SE438504B - 15-halogen-e-homoeburnanderivat och forfarande for deras framstellning - Google Patents

Description

8005127-9 10 l5 20 25 30 (II) där R och X1 har ovan angivna betydelser och behandlar detta, eventuellt efter separation av 15-epimererna och/eller uppdelning, med etthalogeneringsmedel, som utgöres av halogenider eller oxihalogenider av fosfor eller svavel, varpå man om man så önskar, omvandlar den så erhållna föreningen med den ovan definierade allmänna formeln (III) till ett syraadditionssalt därav, uppdelar det och/eller separerar 15-epimererna.

Föreningarna med formeln (I) ovan framställes genom att man omsätter en ny mellanprodukt enligt uppfinningen med formeln (III) (III) 10 15 20 25 30 8005127-9 där R, X1 och X2 har ovan angivna betydelser, eventuellt efter separation av 15-epimererna och/eller uppdelning, med ett alkali~ metallnitrit i närvaro av en syra, varpå det så erhåll- na 15-hydroxiimino-E-homoeburnanderivatet I omvandlas till ett syraadditionssalt därav och/eller uppdelas.

Föreningarna I är också värdefulla mellanproduk- ter,som kan användas för framställning av föreningar med egenartade farmakologiska effekter, såsom apovinkaminsy- ractylester, vinkamin, 11-bromvinkamin etc. Sålunda kan exempelvis föreningarna som faller under den allmänna formeln I, där X1 representerar väte och R etyl, i ett enda steg omvandlas till apovinkaminsyraetylester genom omsättning med etanol i närvaro av en syra (den publi- cerade japanska patentansökningen 53-147,100). Förening- ar med den allmänna formeln I, där X1 är brom och R etyl, kan omvandlas till ett 11-bromvinkaminderivat genom desoximering och behandling av den så erhållna föreningen med en bas i närvaro av en alkohol (den publicerade tyska patentansökningen 2.928.187). De föreningar som faller under den allmänna formeln I, där X1 är brom , är bio- logiskt aktiva.

När X1 representerar en halogenatom i för- eningarna med den allmänna formeln I, kan denna halogen- atom vara fluor, klor, brom eller jod. De av R represen- terade alkylgrupperna med l-6 kolatomer kan vara rakked- jiga eller förgrenade och som exempel pä sådana grupper kan nämnas metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t- -butyl och isobutyl.

Föreningarna med den allmänna formeln I, där X1 representerar väte och R etyl,har första gången beskri- 8005127-9 10 15 20 25 30 35 40 vits i HU-PS 163.769 som mellanprodukter vid syntes av biologiskt aktiva föreningar. Enligt patentskriften fram- ställes dessa föreningar genom att lämpligt substituerat 1-metoxikarbonyl-etyl-oktahydrokinolisin underkastas ring- slutning i närvaro av en stark bas, exempelvis en alkali- metallhydrid eller en alkalimetallamid, varpå det så er- hållna oxoeburnanderivatet underkastas nitrosering med ett alkylnitrit i närvaro av en stark bas, exempelvis en alkalimetallhydrid.

Detta förfarande har emellertid många nack- delar, i synnerhet när det genomföres i stor skala. En förutsättning för framgångsrik omsättning med alkalime- tallhydrider och alkalimetallamider är absolut uteslut- ning av vatten. Detta innefattar ett stort antal problem och erfordrar specifik omsorg och kan utgöra källa till ett flertal bristfälligheter. Alkylnitriterna som använ- des vid nitroseringen är hälsoskadliga och följaktligen måste man under förfarandet vidtaga speciella försiktig- hetsåtgärder.

Bland de för framställning av syraadditions- salter av föreningarna I användbara syrorna kan exempel- vis följande nämnas: mineralsyror, såsom vätehalogenider (exempelvis saltsyra, bromvätesyra etc), svavelsyra och fosforsyra, organiska karboxylsyror, såsom myrsyra, ättik- syra, propionsyra oxalsyra, glykolsyra, maleinsyra, fumar- syra, bärnstenssyra, vinsyra, askorbinsyra, citronsyra, äpplesyra, salicylsyra, mjölksyra, bensoesyra och kanel- syra, alkylsulfonsyror, såsom metansulfonsyra, arylsul- fonsyror, såsom p-toluensulfonsyra, vidare cyklohexylsul- fonsyra, asparaginsyra, glutaminsyra, N-acetylasparagin- syra, N-acetylglutaminsyra etc. _ Saltbildningen kan genomföras i närvaro av ett inert lösningsmedel, exempelvis en alifatisk alkohol med 1-6 kolatomer, genom att man löser den racemiska eller optiskt aktiva basen I i nämnda lösningsmedel och till lösningen sätter den valda syran eller en lösning därav i samma lösningsmedel, till dess att blandningen blir svagt sur (pH ca 5 - 6). Därefter isoleras det utfällda syraad- ditionssaltet ur reaktionsblandningen exempelvis genom filtrering. 10 15 20 25 30 35 40 8005127-9 Utgångsföreningarna med den allmänna formeln II, där X1 representerar väte och R är etyl liksom även framställning av dessa, beskrives i Tetrahedron 33, 1803 (1977). Derivaten som innehåller andra lägre alkylgrup- per representerade av R kan framställas enligt samma för- farande.

Utgångsmaterialen som faller under den all- männa formeln II, där X1 representerar en halogenatom i 9- eller 11-ställningen och R representerar en alkylgrupp med 1-6 kolatomer, är nya föreningar och har värdefulla biologiska effekter. Dessa föreningar kan framställas ge- nom halogenering av respektive föreningar med den allmän- na formeln II, där X1 är väte och R är en alkylgrupp med 1-6 kolatomer. Ytterligare detaljer beträffande detta för- farande återfinnes i HU-PA RI-721. Föreningarna som faller under den allmänna formeln II, där X1 är en halogenatom i 10-ställningen och R en alkylgrupp med 1-6 kolatomer, kan framställas på sätt som beskrives i HU-PA RI-723.

Föreningarna II kan vid sättet enligt upp- finningen direkt användas som blandningar av 15-epimererna, som bildas vid de ovan angivna förfarandena och utan rening.

Man kan emellertid också först underkasta den råa blandning- en av 15-epimerer för epimerisation, som också innefattar en viss grad av rening, och därefter genomföra förfarandet enligt uppfinningen med någon av de rena epimererna.

Epimeriseringen kan åstadkommas genom omkris- tallisation av den råa blandningen av 15-epimerer i meta- nol. Detta tjänar ocksâ som rening, ty förutom den icke önskvärda epimeren avlägsnas eventuellt andra förorening- ar, såsom utgångsmaterial, mellanprodukter, sönderdelnings- produkter etc. Den fasta omkristallisationsprodukten är en av epimererna. Den andra epimeren kan avskiljas från moder- luten genom preparativ skiktkromatografering med användning av kiseldioxidgel som adsorbtionsmedel och en blandning av bensen och metanol (14:3) som elueringsmedel.

Racemiska och optiskt aktiva föreningar II kan vid sättet enligt uppfinningen likaledes användas som utgångsmaterial.

När föreningarna II omvandlas till respekti- ve 15-halogenderivat III användes halogeneringsmedel som 8005127~9 10 15 20 25 30 35 40 kan utbyta en alkohol- eller fenolhydroxylgrupp mot halo- gen utan att samtidigt halogenera den aromatiska ringen.

Sådana halogeneringsmedel är ha- logenider och oxihalogenider av fosfor eller svavel, så- som fosforoxiklorid, fosfortriklorid, fosforpentaklord, tionylklorid, fosforpentabromid, fosfortribromid etc.

Halogeneringen genomföres i närvaro av ett inert organiskt lösningsmedel, företrädesvis i ett even- tuellt substituerat aromatiskt kolväte. Bland föredragna lösningsmedel kan klorbensen nämnas.

Halogeneringen genomföres vid förhöjd tem- peratur, företrädesvis vid reaktionsblandningens kokpunkt.

Under sådana betingelser slutföres reaktionen inom loppet av några timmar, företrädesvis 1 - 5 timmar.

De vid halogeneringen erhållna föreningarna III utgör också blandningar av respektive 15-epimerer. Det är icke nödvändigt att separera de enskilda epimererna från varandra i detta steg, ty i det påföljande syntesste- get elimineras asymmetricentrum i ställningen 15. Om så önskas kan emellertid de enskilda epimererna separeras från varandra genom preparativ skiktkrpmatografering, ty de har inbördes olika Rf-värden. _ _ De föreningar som faller under den allmänna formeln III, där X1 och R har ovan angivna betydelser och X2 representerar halogen, såsom fluor, klor, brom eller jod, är nya substanser och har biologiska aktiviteter.

Föreningarna III omvandlas till slutproduk- terna I genom omsättning med alkalimetallnitrit i närvaro av en syra. Denna reaktion kan genomföras i närvaro av ett lösningsmedel, men ett överskott av syralösning kan också fungera som reaktionsmedium. Alkalimetallnitrit, såsom kalium- eller natriumnitrit, kan införas i form av en vat- tenlösning. Bland vid detta steg användbara syror kan näm- nas organiska syror, såsom ättiksyra, och mineralsyror, vidare vattenlösningar därav (exempelvis 1N-HCl). Med vatten blandbara lösningsmedel, såsom alkoholer, dimetyl- formamid, dimetylsulfoxid, dioxan, tetrahydrofuran etc och med vatten icke blandbara lösningsmedel, såsom diklormetan, 10 15 20 30 35 40 8Û05127~9 kan likaledes användas som reaktionsmedium, och reaktionen kan också genomföras i ett överskott av den sura lösningen.

Enligt en föredragen utföringsform behandlas föreningarna III med en vattenlösning av natriumnitrit i ättiksyra. Reaktionen genomföres lämpligen vid rumstempera~ turen.

Vid ovannämnda reaktioner erhålles slutpro~ dukterna I i form av de fria baserna. Om så önskas kan man med användning av de ovan uppräknade organiska eller 0orga~ niska syrorna omvandla de fria baserna till motsvarande sy- raadditionssalter. Dessa är i allmänhet kristalliniska, fasta substanser, som är lätta att identifiera.

Om så önskas kan föreningarna I underkastas ytterligare rening, exempelvis omkristallisation i ett lämpligt valt lösningsmedel. Som lösningsmedel kan man exempelvis använda en dialkyleter, såsom dietyleter.

Om så önskas kan de racemiska föreningarna I uppdelas på i och för sig känt sätt.

Både mellanprodukterna III och slutprodukterna I kan enligt uppfinningen framställas i lätt identifierbar form. Analysdata, IR-spektra och mass-spektra för de fram- ställda föreningarna står i överensstämmelse med de antag~ na strukturformlerna.

Uppfinningen skall i närmare detalj belysas i följande icke begränsande exempel.

Exempel 1 (+)-3(S),17(S)-14-oxo-15-klor-E-homoeburnan (blandning av 15-epimerer) En blandning av 4,20 g (13 mmol) (+)-3(S),- 17(S)-14-oxo-15-hydroxi-E-homoeburnan (blandning av 15-epi- merer), 100 ml klorbensen och 4,2 g fosforoxiklorid kokades under omrörning och âterflöde i 3 timmar. Reaktionsbland- ningen kyldes, utspäddes under omrörning med 100 g isvat~ ten och den så erhållna blandningen injusteras med en 5% vattenlösning av natriumkarbonat på pH 8,5. Blandningen hälldes i en skiljetratt och skakades väl, varpå faserna fick separera. Den undre fasen avskildes och den övre vat- tenhaltiga fasen extraherades med diklormetan (2 x 50 ml).

De organiska lösningarna kombinerades, torkades över mag~ nesiumsulfat, filtrerades och filtratet indunstades till _. .n-...M -..__ 8005127-9 10 15 20 25 30 35 torrhet i vakuum. Man erhöll som en indunstningsåterstod 3,50 g av rubrikföreningen (med "rubrikföreningen" avses här och i fortsättningen den i rubriken till ifrågavaran~ de avsnitt angivna föreningen). Denna substans kan infö- ras i det efterföljande syntessteget utan någon rening.

Utbyte 81%. smältpunkt 140 - 152°c.

Vid preparativ skiktskromatografering av råprodukten (adsorbtionsmedel: kiseldioxidgel, kvalitet KG-PF25t+356 , lösningsmedel: en blandning av bensen och metanol 14/3, elueringsmedel: aceton), kan två stereoiso- mera klorföreningar separeras.

Isomeren med högre Rf-värde hade smältpunkt 155OC (efter omkristallisation i metanol). IR-spektrum (KBr): 1700 cm_1 (laktam-CO). Mass-spektrum: m/e (%): 342 (M+, 100), 279 (26), 252 (37), 251 (21), 250 (17), 249 (48), 237 (13), 223 (13), 194 (16), 180 (27), 169 (27).

Isomeren med det lägre Rf-värdet hade smält- punkt 14206 (efter omkristallisation i metanol). IR-spekt- rum (KBr): 1720 cm_1 (laktam-CO). Mass-spektrum: m/e (%): 342 (M+, 71), 307 (63), 308 (100), 280 (22), 252 (45), 249 (34), 223 (18), 169 (20). [d]É° = +63,3° (c = 1,01%, i kloroform).

Exemgel 2 (+)-3(S),17(S)-14-oxo-15-hydroxiimido~E- -homoeburnan 0,20 g (0,58 mmol) (+)-3(S),17(S)-14-oxo-15- -klor-E-homoeburnan (en blandning av 15-epimerer framställd på sätt som angives i exempel 1) löstes i 4 ml ättiksyra.

Lösningen utspäddes med 1 ml vatten och en lösning av 1,2 g natriumnitrit i 4 ml vatten sattes droppvis till den under omrörning hållna reaktionsblandningen vid rumstemperaturen.

Den så erhållna lösningen fick stå vid rumstemperaturen i 24 timmar, varpå den under iskylning injusterades med en koncentrerad vattenlösning av ammoniak på pH 9. Den så er- hållna alkaliska blandningen extraherades med diklormetan (3 x 5 ml). Diklormetanlösningarna kombinerades, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och filtra- tet indunstades till torrhet i vakuum. Den oljeartade återstoden, som vägde 0,19 g, renades genom preparativ skiktkromatografering (adsorbtionsmedel: kiseldioxidgel, 10 15 25 30 40 8005127-9 kvalitet: KG-PF25l+g66, lösningsmedel: blandning av bensen och metanol 14/3, elueringsmedel: blandning av diklormetan och metanol 20/5). Utgångsmaterialets Rf-värde är högre än rubrikföreningens. Eluatet indunstades och man erhöll 0,13 g (68%) av rubrikföreningen. Smältpunkt 190OC (efter om- kristallisation i eter). [d}É° 2 +61O (c = %, i diklorme- tan).

IR-spektrum (KBr). 3200 (OH), 1705 (laktam- co), 1642 (c=N) cnfl.

Analys: % C % H % N beräknat för C20H;3N3O2 71,19 6,87 12,45 (molekylvikt 337,4) funnet: 71,30 6,60 12,65 För framställning av hydrokloriden löstes den på ovan angivet sätt erhållna fria basen i 1 ml meta- nol, lösningen surgjordes till pH 5 med en metanollösning av H01, det utfällda saltet avfiltrerades och torkades.

Man erhöll 0,13 g av hydrokloriden. Smältpunkt 256 - 257OC (efter omkristallisation i metanol).

Exemgel 3 (+)-3(S),17(S)~11-brom-14-oxo~15-klor-E-ho- moeburnan (blandning av 15-epimerer) En lösning av 0,85 g fosforoxiklorid i 1 ml klorbensen sattes till en under omrörning hållen lösning av 1,00 g (2,48 mmol) (+)-3(S),17(S)-11-brom-14-oxo-15- -hydroxi~E-homoeburnan (blandning av 15-epimerer) i 19 ml klorbensen, och den så erhållna blandningen kokades under äterflöde i 2 timmar. Reaktionsblandningen skakades under iskylning med 15 ml av en 5% vattenlösning av natriumkar- bonat och den undre organiska fasen avskildes. Den vatten- haltiga alkaliska fasen extraherades med en blandning av diklormetan och metanol 99:1 (3 x 10 ml). De organiska fa- serna kombinerades, torkades över vattenfritt magnesium- sulfat, filtrerades och filtratet indunstades till torr- het i vakuum. Man erhöll 1,00 g av en oljeartad substans utgörande en blandning av 15-epimerer. Denna kan användas i efterföljande syntessteg utan föregående rening.

Blandningen av 15-epimerer kan underkastas preparativ skiktkromatografering (adsorbtionsmedel: kisel- dioxidgel, kvalitet:KG-PFg5@+3;;, lösningsmedel: en bland- 8005127-9 10 15 20 25 30 35 40 10 ning av bensen och metanol 14/3, elueringsmedel: en bland- ning av aceton och diklormetan 2/1), för separation av de enskilda isomererna.

Man erhöll 0,32 g (30,5%) av en isomer med lägre Rf-värde (isomer A). Denna hade smältpunkt 215 - 216°C (efter omkristallisation i acetaon). IR-spektrum (KBr): 1705 cm_l (laktam-CO).

Analys: % C % N % H beräknat för C20H22N2OBrCl 56,95 6,64 5,25 (molekylvikt 421,77) funnet: 56,70 6,45 5,35 [ajšs = +s5,s° (c = 1,02%, i kloroform).

Genom separationen erhölls 0,45 g (43%) av isomeren med det högre Rf-värdet (isomer B) i form av en oljeartad substans. Denna behandlades med en metanollös- ning av HCl och den så erhållna hydrokloriden kristallise- rades i aceton. Hydrokloriden hade smältpunkt 269OC (sön- derdelning). IR-spektrum (KBr): 1705 cm_1 (laktam-CO).

Analys: % C % H % N beräknat för C20H23N2OBrClz 52,41 5,05 6,11 (molekylvikt 458,23) funnet: 52,34 5,27 6,20 [øqåß = o° (c = 1,05%, i aikiormetan).

Exempel 4 (+)-3(S),17(S)-11-brom-14-oxo-15-hydroxi- imino-E-homoeburnan 0,50 g (1,18 mmol) (+)~3(S),17(S)~11~brom- -14-oxo-15-klor-E-homoeburnan (blandning av 15-epimerer, framställd på sätt som angives i exempel 3) löstes i 11 ml isättika, en lösning av 2,70 g natriumnitrit i 9 ml vat- ten sattes droppvis till den under omrörning hållna bland~ ningen vid rumstemperaturen och den så erhållna blandning- en fick stå vid rumstemperaturen i 30 timmar. Blandningen hälldes därefter i 20 g isvatten och injusterades med en koncentrerad vattenlösning av ammoniak på pH 9. Den alka- liska lösningen extraherades med diklormetan (3 x 10 ml) och den organiska fasen avskildes, torkades över vatten- fritt magnesiumsulfat, filtrerades och filtratet induns- tades. Den oljaartade indunstningsâterstoden, som vägde 0,50 g, renades genom preparativ skiktkromatografering 10 15 20 25 30 35 40 8005127-9 ll (adsorbtionsmedel: kiseldioxidgel, kvalitet KG-PF254+366, lösningsmedel: en blandning av bensen och metanol 14/3, elueringsmedel: en blandning av diklormetan och metanol 20/4). Den som utgângsmaterial använda föreningens Rf~vär- de är högre än slutproduktens.

Man erhöll 0,32 g (60,5%) av rubrikförening- en i form av en oljeartad substans. Denna behandlades med en metanollösning av HCl och man erhöll ifrågavarande hyd- roklorid i form av en kristallinisk fast substans med smältpunkt 235 - 236oC (efter omkristallisation i metanol).

IR-spektrum (KBr): 3460 (OH), 1710 (laktam-CO), 1622 (C=N) cnfl. ikna-spektrum; m/e (m: 415 (MÅ 62). [af-i = +44,9° D (c = 1,10%, i dimetylformamid).

Claims (3)

8005127-9 10 15 20 25 30 \l PATENTKRAV

1. 15-halogenäßhomoeburnanderivat med den allmänna formeln (III) där X1 representerar väte eller halogen, R en alkylgrupp med 1-6 kolatomer och X2 halogen, liksom även epimerer, syra- additionssalter och optiskt aktiva derivat därav.

2. (+)-3(S),17(S)-11-bromf14-oxo-15-klor-E-homoeburnan och 15-epimerer därav.

3. Sätt att framställa ett 15-halogen-E-homoeburnanderivat med den allmänna formeln (III) - xfln där X1 representerar väte eller halogen, R en alkylgrupp med 1-6 kolatomer och X2 halogen, liksom även epimerer, syraaddi- tionssalter och optiskt aktiva derivat därav, k ä n n e - t e c k n a t av att ett racemiskt eller optiskt aktivt 15-hydroxi-E-homoeburnanderivat med den allmänna formeln. 8005127-9 (II) där R och X1 har ovan angivna betydelser, behandlas, even- tuellt efter separation av 15-epimererna och/eller uppdel- ning, med ett halogeneringsmedel, som utgöres av halogeni- der eller oxihalogenider av fosfor eller svavel, varpå man, om man så önskar, omvandlar den så erhållna föreningen med den ovan definierade allmänna formeln (III) till ett syra- additionssalt därav, uppdelar det och/eller separerar 15- epimererna.