FI70020B - Som mellanprodukter vid framstaellning av 15-hydroxi-imino-e-homoeburnanderivat anvaendbara 15-halogen-e-homoeburnanderivat foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning - Google Patents

Description

-1 ΓΒ1 M) KUULUTUSjULKAISU rennon

SLBJ (11) UTLÄGGNI NGSSKRIFT /UU^U

1 C (45) Patentti yϋ:.ηo Lty j Patent r.eMsltt 1C 09 1900 (51) Kv.ik.4/lnt.ci.4 C 07 D 471 /22 * (21) Patenttihakemus — Patentansökning 802175 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 07.07.80 (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 07-07-80 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 14.01 .81

Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. - 31.01.86

Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 13.07-79

Unkari-Ungern(HU) RI-719 (71) Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R.T., 19, Gyömröi ut. Budapest X,

Unkari-Ungen r(HU) (72) Csaba Szäntay, Budapest, Lajos Szabö, Budapest, György Kalaus, Budapest, Lajos Dancsi, Budapest, Tibor Keve, Budapest, Ferenc Drexler, Budapest, Unkar i-Ungern(HU) (74) Oy Koister Ab (54) 15”hydroks i-imino-E-homoeburnaanijohdannaiSten valmistuksessa välituotteina käyttökelpoiset 15~ha1ogeeni-E-homoeburnaanijohdannaiset, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö - Som mel1anprodukter vid fram-ställning av 15_hydroxi-imino-E-homoeburnanderivat användbara 15-halogen--E-homoeburnander ivat, förfarande för deras f ramstä1)ning och deras användn i ng

Keksinnön kohteena ovat uudet 15-hydroksi-imino-E-homoe-burnaanijohdannaisten valmistuksessa, välituotteina käyttökelpoiset 15-halogeeni-E-homoeburnaanijohdannaiset, joilla on yleinen kaava III

/ I ^111)

x2 H

Λ // C 07 D 461/00, (C 07 D 471 /22, 209:00 , 221:00, 223:00)_- 2 70020 jossa R on C,_6~alkyyli, X1 on vety tai halogeeni ja χ2 on halo- geeni, ja niiden epimeerit, happoadditiosuolat ja optisesti aktiiviset johdannaiset.

Edullisia kaavan III mukaisia yhdisteitä ovat (+)-3(3), 17(S)-ll-bromi-14-okso-15-kloori-E-homoeburnaani ja sen 15-epi- meerit.

Keksinnön mukaisesti raseemista tai optisesti aktiivista 15-hydroksi-E-homoeburnaanijohdannaista, jolla on yleinen kaava II

x1 -VV ,0 / 1 (ii)

0 \ L J

OH H

jossa R ja X1 merkitsevät samaa kuin edellä, käsitellään, mahdollisesti 15-epimeerien erottamisen ja/tai resoluution jälkeen, halogenointiaineella, ja haluttaessa saatu raseeminen tai optisesti aktiivinen 15-halogeeni-E-homoeburnaanijohdannainen, jolla on 1 2 yleinen kaava III, jossa R, X ja X merkitsevät samaa kuin edellä, muutetaan happoadditiosuolaksi, resolvoidaan ja/tai 15-epimeerit erotetaan.

Kaavan III mukaisia 15-halogeeni-E-homoeburnaanijohdannaisia voidaan käyttää välituotteina valmistettaessa 15-hydroksi-imi-no-E-homoeburnaanijohdannaisia, joilla on yleinen kaava I

J I J 111 / ^*

NOH

3 70020 jossa R ja X"*· merkitsevät samaa kuin edellä, ja niiden happoaddi- tiosuoloja ja optisesti aktiivisia johdannaisia, jolloin raseemi- nen tai optisesti aktiivinen kaavan III mukainen yhdiste, jossa 1 2 R, X ja X merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan, mahdollisesti 15-epimeerien erottamisen ja/tai resoluution jälkeen, alkalinitriitin kanssa hapon läsnäollessa, ja haluttaessa saatu yleisen kaavan I mukainen 15-hydroksi-imino-E-homoeburnaanijoh-nainen muutetaan happoadditiosuolaksi ja/tai resolvoidaan.

Kaavan I mukaiset tunnetut yhdisteet ovat arvokkaita välituotteina valmistettaessa edullisia, farmakologista tehoa omaavia yhdisteitä, kuten apovinkaamihappoetyyliesteriä, vinkamiinia, 11-bromivinkamiinia jne. Esimerkiksi sellaiset yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Xx on vety, ja R on etyyli, voidaan muuttaa apovinkamiinihappoetyyliesteriksi yhdessä ainoassa reaktio-vaiheessa saattamalla se reagoimaan hapon läsnäollessa etanolin kanssa (JA-hakemusjulkaisu 53-147 100). Sellaiset yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X^ on bromi, ja R on etyyli, voidaan muuttaa 11-bromivinkamiinijohdannaiseksi deoksimoimalla ja käsittelemällä saatua yhdistettä emäksellä alkoholin läsnäollessa (DE-hakemusjulkaisu 2 928 187). Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X^" on bromi, ovat biologisesti aktiivisia.

Sellaiset yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X1 on vety, ja R on etyyli, on ensimmäistä kertaa kuvattu HU-patent-tijulkaisussa 163 769 välituotteena syntetisoitaessa biologisesti aktiivisia yhdisteitä. Tämän patenttijulkaisun mukaan näitä yhdisteitä valmistetaan syklisoimalla sopivasti substituoitu 1-metoksi-karbonyylietyylioktahydrokinolitsiini vahvan emäksen, kuten alka-lihydridin tai alkaliamidin läsnäollessa, ja nitrosoimalla saatu oksoeburnaanijohdannainen alkyylinitriilillä vahvan emäksen, kuten alkalihydridin länsäollessa.

Tällä menetelmällä on kuitenkin useita haittoja varsinkin sitä sovellettaessa suureen mittakaavaan. Edellytyksenä onnistuneelle reaktiolle alkalihydridin ja alkaliamidin kanssa on, että reaktiossa ei ole läsnä lainkaan vettä, mikä saattaa aiheuttaa lukuisia ongelmia ja vaatii erityisen suurta huolellisuutta ja voi olla epäonnistumisen aiheuttaja. Nitrosointivaiheessa käytetyt 4 70020 alkyylinitriilitit ovat terveydelle vaarallisia, joten tässä mene-telmävaiheessa tulee olla erityisen varovainen.

Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta ja käyttöä välituotteina on lisäksi kuvattu mm. DE-hakemusjulkaisuissa 2 115 718, 2 167 043 ja 2 167 044 sekä EP-patenttijulkaisussa 1021 ja JA-hakemusjulkaisussa 54-24987.

Kaavan III mukaiset yhdisteet, joissa X^ ja R merkitsevät 2 samaa kuin edellä, ja X on halogeeni, kuten fluori, kloori tai jodi, ovat uusia yhdisteitä. Nämä uudet yhdisteet ovat arvokkaita välituotteita valmistettaessa kaavan I mukaisia tunnettuja välituotteita .

Yleisen kaavan III mukaiset yhdisteet muutetaan yleisen kaavan I mukaisiksi tuotteiksi saattamalla ne reagoimaan, mahdollisesti 15-epimeerien erottamisen ja/tai resoluution jälkeen, hapon läsnäollessa alkalinitriilin kanssa. Tämä reaktio voidaan suorittaa liuottimen läsnäollessa, mutta myös ylimäärin käytetty happo voi toimia reaktioväliaineena. Alkalinitriitti, kuten kalium-tai natriumnitriitti voidaan lisätä vesiliuoksena. Sopivia happoja käytettäviksi tässä reaktiovaiheessa ovat esimerkiksi orgaaniset hapot, kuten etikkahappo, ja nimeraalihapot sekä lisäksi niiden vesiliuokset (esim. 1-n HCl-liuos). Reaktioväliaineena voidaan yhtä hyvin käyttää veden kanssa sekoittuvaa liuotinta, kuten alkoholeja, dimetyyliformamidia, dimetyylisulfoksidia, dioksaania, tet-rahydrofuraania, tai veden kanssa sekoittamatonta liuotinta, kuten dikloorimetaania, ja reaktio voidaan myös suorittaa ylimäärin käytetyssä happoliuoksessa.

Edullisesti yleisen kaavan III mukaista yhdistettä käsitellään natriumnitriitin ja etikkahapon vesiliuoksella. Reaktio suoritetaan edullisesti huoneen lämpötilassa.

Edellä kuvatussa reaktiossa saadaan kaavan I mukaista tuotetta vapaana emäksenä. Haluttaessa vapaa emäs voidaan muuttaa happoadditiosuolaksi käyttäen edellä mainittuja orgaanisia tai epäorgaanisia happoja ja/tai se resolvoidaan. Suolat ovat yleensä kiteisiä kiinteitä aineita, jotka on helppo identifioida.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi voidaan käyttää lähtöaineina joko yleisen kaavan II mukaista rasemaattia tai optisesti aktiivisia yhdisteitä.

70020 5

Kun yleisen kaavan II mukainen yhdiste muutetaan vastaavaksi yleisen kaavan III mukaiseksi 15-halogeenijohdannaiseksi, niin käytetään halogenointiainetta, joka pystyy vaihtamaan alkoholi-tai fenoli-OH-ryhmän halogeeniksi ilman, että aromaattinen rengas samalla halogenoidaan. Tällaisista halogenointiaineista voidaan mainita esimerkkeinä fosforin tai rikin halogenidit ja oksihaloge-nidit, kuten fosforioksikloridi, fosfortrikloridi, fosforipenta-kloridi, tionyylikloridi, fosforipentabromidi, fosforitribromidi ym.

Halogenointi suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimes-sa, edullisesti mahdollisesti substituoidussa aromaattisessa hiilivedyssä. Edullisesti liuottimista voidaan mainita esimerkkinä klooribentseeni.

Halogenointi suoritetaan korotetussa lämpötilassa, edullisesti reaktioseoksen kiehumapisteessä. Tällaisissa olosuhteissa reaktioon kuluu joitakin tunteja, edullisesti 1-5 tuntia.

Tässä halogenointivaiheessa saadaan yleisen kaavan III mukainen yhdiste, joka on raseeminen vastaavien 15-epimeerien seos tai optisesti aktiivinen yleisen kaavan III mukainen yhdiste. Eri epimeerejä ei välttämättä tarvitse erottaa toisistaan tässä vaiheessa, sillä seuraavassa synteesivaiheessa asymmetrikeskus asemassa 15 häviää. Haluttaessa epimeerit voidaan kuitenkin erottaa toisistaan preparatiivisella ohutkerroskromatografiällä, koska niillä on erilaiset R^-arvot.

Lähtöaineina käytetyt yleisen kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa X^" on vety, ja R on etyyli, ja niiden valmistus on kuvattu julkaisussa Tetrahedron 33 (1977) 1803. Sellaisia johdannaisia, joissa R on jokin muu alempi alkyyliryhmä, voidaan valmistaa samalla menetelmällä.

Sellaiset yleisen kaavan II mukaiset lähtöaineet, joissa X^ on 9- tai 11-asemassa oleva halogeeni, ja R on C^_g-alkyyli, ovat uusia yhdisteitä, joilla on arvokkaita biologisia ominaisuuksia. Näitä yhdisteitä voidaan valmistaa halogenoimalla vastaavista yleisen kaavan II mukaisista yhdisteistä, joissa X^ on vety, ja R on C1_g-alkyyli. Lisää tämän menetelmän yksityiskohtia on esitetty hakijan samanaikaisesti vireillä olevassa FI-patentti-hakemuksessa 804 410.

6 70020

Sellaisia yleisen kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa on 10-asemassa oleva halogeeni, ja R on C^_g-alkyyli, voidaan valmistaa hakijan samanaikaisesti vireillä olevassa FI-patenttihake-muksessa 802 535 kuvatulla menetelmällä.

Yleisen kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää keksinnön mukaisessa menetelmässä puhdistamattomana suoraan edellä olevissa menetelmissä saatuina 15-epimeerien seoksina. 15-epimee-rien epäpuhdas seos voidaan kuitenkin haluttaessa ensin jakaa epi-meereiksi epimerointivaiheessa, joka käsittää myös jonkinasteisen puhdistuksen, jonka jälkeen keksinnön mukainen menetelmä voidaan suorittaa käyttäen jompaakumpaa puhdasta epimeeriä.

Epimerointi voidaan suorittaa kiteyttämällä 15-epimeerien epäpuhdas seos metanolista. Tämä menettely käsittää myös puhdistuksen, sillä ei-toivotun epimeerin ohella muut epäpuhtaudet, kuten lähtöaineet, välituotteet ja hajoamistuotteet poistuvat. Uudelleen-kiteytetty kiinteä tuote on toinen epimeereistä, toinen epimeeri voidaan erottaa emäliuoksesta preparatiivisella ohutkerroskromato-grafialla käyttäen silikageeliadsorbenttia ja eluenttina bentseeni-metanoliseosta 14:3.

Keksintöä valaistaan seuraavien esimerkkien avulla.

Esimerkki 1 ( + )-3(S),17(S)-14-okso-15-kloori-E-homoeburnaani (15-epi- meerien seos)

Seosta, jossa on 4,20 g (13 mmoolia) (+ )-3 (S),17(S)-14-okso-15-hydroksi-E-homoeburnaania (15-epimeerien seos), 100 ml klooribent-seeniä ja 4,2 g fosforioksikloridia, sekoitetaan ja keitetään palautus jäähdyttäen 3 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään, laimennetaan 100 g:lla jäävettä samalla sekoittaen, ja seoksen pH säädetään 5-%:isella natriumkarbonaatin vesiliuoksella arvoon 8,5.

Seos kaadetaan erotussuppiloon, ravistetaan hyvin, ja faasien annetaan erottua. Alempi faasi erotetaan, ja ylempi vesipitoinen faasi uutetaan kahdesti 50 ml :11a dikloorimetaania. Orgaaniset liuokset yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan, ja suodos haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Sitä voidaan käyttää seuraavassa reaktiovaiheessa puhdistamatta. Saanto 81 %. sp. 140-152°C.

7 70020

Kromatografoimalla raakatuote preparatiivisella ohutkerros-kromatografiällä (absorbentti: silikageeli, liuotin: bentseeni-metanoliseos 14:3, eluaatti: asetoni) molemmat stereo-isomeeriset klooriyhdisteet voidaan erottaa toisistaan.

Isomeeri, jolla on suurempi Rf-arvo, sulaa 155°C:ssa (kiteytys metanolista). IR (KBr): 1700 cm 1 (laktaami-CO).

Massaspektri: m/e (%): 342 (M+,100), 279 (26), 252 (37), 251 (21), 250 (17), 249 (48), 237 (13), 223 (13), 194 (16), 180 (27) , 169 (27) .

Isomeeri, jolla on pienempi R^-arvo, sulaa 142°C:ssa (ki- r -n teytys metanolista). IR (KBr): 1720 cm (laktaami-CO).

Massaspektri: m/e (%): 342 (M+,71), 307 (63), 308 (100), 280 (22), 252 (45), 249 (34), 223 (18), 169 (20).

= +63,3° (c = 1,01 %, kloroformi).

D

Esimerkki 2 (+ )-3(S),17(S),-14-okso-15-hydroksi-imino-E-homoeburnaani 0,20 g (0,58 mmoolia) (+)-3(S),17(S),-14-okso-15-kloori-E-homoebumaania (esimerkin 1 mukaisesti valmistettu 15-epimeerien seos) liuotetaan 4 ml:aan etikkahappoa. Liuos laimennetaan 1 ml:11a vettä, ja siihen lisätään sitten tipoittain ja sekoittaen huoneen lämpötilassa 1,2 g natriumnitriittä liuotettuna 4 ml:aan vettä. Liuos saa seistä huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Sitten seoksen pH säädetään väkevällä ammoniakin vesiliuoksella jäillä jäähdyttäen pH-arvoon 9, ja saatu alkalinen seos uutetaan kolme kertaa 5 ml:11a dikloorimetaania. Dikloorimetaaniliuokset yhdistetään, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan, ja suo-dos haihdutetaan kuiviin tyhjössä, öljymäinen jäännös (0,19 g) puhdistetaan preparatiivisella ohutkerroskromatografiällä (adsor-bentti: KG-PF254-366 sili^ageeli · liuotin: bentseeni-metanoliseos 14:3, eluentti: dikloorimetaani-metanoliseos 20:5). Lähtöaineen Rf-arvo on suurempi kuin otsikon yhdisteen R^-arvo. Eluaatti haihdutetaan, jolloin saadaan 0,13 g (68 %) otsikon yhdistettä, sp. 190°C (kiteytys eetteristä).

/Jx= +61° (c = 1 %, dikloorimetaani) .

IR (KBR): 3200 (OH), 1705 (laktaami-CO), 1642 (C=N) cm”1.

8 70020

Analyysi kaavalle C20H23N3°2 (mol.p.: 337,4) ; laskettu: C 71,19 %, H 6,87 %, N 12,45 % saatu: C 71,30 %, H 6,60 %, N 12,65 %

Hydrokloridin valmistamiseksi 0,13 g edellä saatua vapaata emästä liuotetaan 1 ml:aan metanolia, liuos tehdään happameksi pH-arvoon 5 HCl-metanoliliuoksella, erottunut suola suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 0,13 g hydrokloridia, sp. 256-257°C (kiteytys metanolista).

Esimerkki 3 ( + )-3(S),17(S)-ll-bromi-14-okso-15-kloori-E-homoeburnaani (15-epimeerien seos) (+)-3(S),17(S)-ll-bromi-14-okso-15-hydroksi-E-homoebumaanin (15-epimeerien seos) (1,00 g, 2,48 mmoolia) liuokseen 19 ml:ssa klooribentseeniä lisätään sekoittaen fosforioksikloridin (0,85 g) liuos 1 ml:ssa klooribentseeniä, ja saatua seosta keitetään palautus jäähdyttäen 2 tuntia. Reaktioseosta ravistellaan jäillä jäähdyttäen 5-%:isen natriumkarbonaatin vesiliuoksen (15 ml) kanssa, ja alempi orgaaninen faasi erotetaan. Alkaalinen vesifaasi uutetaan 3 kertaa 10 ml:11a dikloorimetaanimetanoliseosta 99:1. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan, ja suodos haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Saadaan 1,00 g öljymäistä 15-epimeerien seosta, jota voidaan käyttää seu-raavassa reaktiovaiheessa puhdistamatta.

15-epimeerit voidaan erottaa toisistaan preparatiivisella ohutkerroskromatografilia (absorbentti: KG-PFoc„_,, silikageeli, liuotin: bentseeni-metanoliseos 14:3, eluentti: asetoni-dikloori-metaaniseos 2:1).

Saadaan 0,32 g (30,4 % pienemmän R^-arvon omaavaa isomeeriä (isomeeriä "A"), sp. 215-216°C (kiteytys asetonista).

IR (KBr) : 1705 cm *" (laktaami-CO) .

Analyysi kaavalle C20H22N2OBrC^ (mol.p.: 421,77): laskettu: C 56,95 %, N 6,64 %, H 5,25 % saatu: C 56,70 %, N 6,45 %, H 5,35 % /3C7q5 = +55,6° (c = 1,024 %, kloroformi)

Erotuksessa saadaan 0,45 g (43 %) suuremman Rf-arvon omaavaa isomeeriä (isomeeri "B) öljymäisenä aineena. Käsittelemällä sitä HCl-metanoliliuoksella ja kiteyttämällä saatu hydrokloridi 9 70020 asetonista saadaan hydrokloridi, sp. 269°C (hajoaa).

IR (KBr): 1705 cm ^ (laktaami-CO)

Analyysi kaavalle ^Q^^^OBrC^ (mol.p.: 458,23): laskettu: C 52,41 %, H 5,05 %, N 6,11 % saatu: C 52,34 %, H 5,27 %, N 6,20 % — -25 o 1_<XJO =0 (c = 1,05 %, dikloorimetaani)

Esimerkki 4 ( + )-3(S),17(S)-ll-bromi-14-okso-15-hydroksi-imino-E-homoe- burnaani 0,50 g (1,18 mmoolia) (+)-3(S),17(S),-ll-bromi-14-okso-15-kloori-E-homoeburnaania (15-epimeerien seos, valmistettu esimerkissä 3) liuotetaan 11 ml:aan jääetikkaa, ja luokseen lisätään tipoittaan sekoittaen huoneen lämpötilassa 2,70 g natriumnitriittiä liuotettuna 9 ml:aan vettä. Saatu seos saa seistä huoneen lämpötilassa 30 tuntia, sitten se kaadetaan 20 g:aan jäävettä, seoksen alkalinen liuos uutetaan 3 kertaa 10 ml:11a dikloorimetaania. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan, ja suodos haihdutetaan. Saatu öljymäinen jäännös (0,50 g) puhdistetaan preparatiivisella ohutkerroskromatografialla (adsorbentti: KG-PF254_366 silikageeli, liuotin: bentseeni-metanoliseos 14:3, eluentti: dikloorimetaani-metanoliseos 20:4). Lähtöaineen R^-arvo on suurempi kuin lopputuotteen R^-arvo.

Saadaan 0,32 g (60,5 %) öljymäistä otsikon yhdistettä. Sitä käsitellään HCl-metanoliliuoksella, jolloin saadaan kiteinen hydro-klorodi, sp. 235-236°C (metanolista).

IR (KBr): 3460 (OH), 1710 (laktaami-CO), 1622 (C=N) cm-1.

Massaspektri: m/e (%): 415 (M+, 62).

= +44,9° (c = 1,10 %, dimetyyliformamidi) .

Claims (4)

10 70020 1. 15-hydroksi-imino-E-homoeburnaanijohdannaisten valmistuksessa välituotteina käyttökelpoiset 15-halogeeni-E-homoeburnaani-johdannaiset, joilla on yleinen kaava (III) x1 ^ ]) ι'ΓΓΊ i (III) / O i J X2 ‘ \ R 1 2 jossa R on C^_g-alkyyli, X on vety tai halogeeni ja X on halogeeni, ja niiden epimeerit, happoadditiosuolat ja optisesti aktiiviset johdannaiset.

2. (+)-3(S),17(S)-ll-bromi-14-okso-15-kloori-E-homoeburnaa-ni ja sen 15-epimeerit.

3. Menetelmä 15-halogeeni-E-homoeburnaanijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (III) jossa R on C. ,-alkyyli, 1 2 1-0 X on vety tai halogeeni ja X on halogeeni, ja niiden epimeerien, happoadditiosuolojen tai optisesti aktiivisten johdannaisten valmistamiseksi, tunnettu siitä, että raseemista tai optisesti aktiivista 15-hydroksi-E-homoeburnaanijohdannaista, jolla on yleinen kaava (II) x1 i|~ ji h i (II) Q-J [ \ R OH H 11 70020 jossa R ja X"*" merkitsevät samaa kuin edellä, käsitellään, mahdollisesti 15-epimeerien erottamisen ja/tai resoluution jälkeen, halo-genointiaineella, ja haluttaessa saatu raseeminen tai optisesti aktiivinen yleisen kaavan (III) mukainen yhdiste muutetaan happoad-ditiosuolaksi, resolvoidaan ja/tai 15-epimeerit erotetaan.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukaisten 15-halogeeni-E-homoebur-naanijohdannaisten käyttö menetelmässä 15-hydroksi-imino-E-homo-eburnaanijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (I) X1--- | H I '1 : N \ (I) ~UJ / E NOH jossa X^· on vety tai halogeeni ja R on C^_g-alkyyli, ja sen happo-additiosuolojen ja optisesti aktiivisten johdannaisten valmistamiseksi, tunnettu siitä, että raseeminen tai optisesti aktiivinen 15-halogeeni-E-homoeburnaanijohdannainen, jolla on yleinen 1. kaava (III) jossa R ja X merkitsevät samaa kuin edellä ja X on halogeeni, saatetaan reagoimaan, mahdollisesti 15-epimeerien erottamisen ja/tai resoluution jälkeen, alkalinitriitin kanssa hapon läsnäollessa, ja haluttaessa saatu yleisen kaavan (I) mukainen 15-hydroksi-imino-E-homoeburnaanijohdannainen muutetaan happoadditiosuolaksi ja/tai resolvoidaan. 70020