SE430160B - Forfarande for framstellning av 2?721-hydroxi-2-(5-isoxazolylmetyl)-6,7-bensomorfaner och deras syraadditionssalter - Google Patents
Forfarande for framstellning av 2?721-hydroxi-2-(5-isoxazolylmetyl)-6,7-bensomorfaner och deras syraadditionssalterInfo
- Publication number
- SE430160B SE430160B SE7804260A SE7804260A SE430160B SE 430160 B SE430160 B SE 430160B SE 7804260 A SE7804260 A SE 7804260A SE 7804260 A SE7804260 A SE 7804260A SE 430160 B SE430160 B SE 430160B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- hydroxy
- isoxazolylmethyl
- benzomorphan
- formula
- acid
- Prior art date
Links
- -1 5-ISOXAZOLYLMETHYL Chemical class 0.000 title claims description 46
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 17
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DKBISLDZVNXIFT-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-1,2-oxazole Chemical compound BrCC1=CC=NO1 DKBISLDZVNXIFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 7
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXRHRPGYYNOBHO-QGZVFWFLSA-N (2r)-4-(2-benzoyl-1,2-diazepan-1-yl)-4-oxo-1-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-2-amine Chemical compound C([C@H](N)CC=1C(=CC(F)=C(F)C=1)F)C(=O)N1CCCCCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 XXRHRPGYYNOBHO-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- NSLKFRGZLUIUKO-QWRGUYRKSA-N 6,7-benzomorphan Chemical compound C1C2=CC=CC=C2[C@H]2CCN[C@@H]1C2 NSLKFRGZLUIUKO-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N ethylphosphonic acid Chemical compound CCP(O)(O)=O GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-ethylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(CC)C1CCCCC1 XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- UGKSITLWMZJTHC-UHFFFAOYSA-N tribromo-$l^{3}-bromane Chemical compound BrBr(Br)Br UGKSITLWMZJTHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Isaazea-3 vari R; betecknar metyl, etyl eller propyl och KR2 betecknar väte, metyl eller etyl, samt deras syraadditicnssalter.
När R2 betecknar en alkylgrupp, föreligger tvâ diastereomera serier. I M-serien är grupperna Rl och R2 anordnade i cis-ställning, i ß-serien däremot i trans-ställning. Föremål för uppfinningen är -endast de genom skrivsättet av formeln I betecknade föreningarna av drserien. _ I V _ Föreningarna med formeln I kan föreligga i form av racematen eller de vänster- och högervridande optiska antipoderna.
Föredragna är 5,9-urdialkyl-2'-hydroxí~(5-isoxazolylmetyl)- 6,7-bensomcrfanerna och deras syraadditionssalter. Särskilt föredrages '5,9-d;dimetyl-2'-hydroxi-2%5-isoxazolylmetyl)+6,7-morfan och dess syraadditionssalter. Av de sistnämnda föreningarna är de vänstervri- dande derivaten alldeles särskilt föredragna. I H' Föreningarna med formeln I kan enligt uppfinningen framstäl- las genom att man a) vid en temperatür av 50 e l50°C i närvaro av ett inert lösningsmedel eller en lösningsmedelsblandning omsätter en norbenso- morfan med formeln F-N-H II H0 2 vari Rl och R har ovan angiven betydelse, med ett 5-isoxazolylmetyle p i III x - eng O) vari X betecknar en halogenatom, företrädesvis en klor-, brom eller derivat med formeln_ jodatom, en arylsulfonyloxi- eller alkylsulfonyloxigrupp.
På grund av sin lättillgänglighet föredrages särskilt 5-brommetyl-isoxazol som alkyleringsmedel. 7394. 2-60 ~ 3 För att utnyttja det relativt dyra utgångsmaterialet med formeln II så väl som möjligt använder man alkyleringsmedlet med for- meln III företrädesvis i beräknad mängd eller i överskott, varvid man i allmänhet uppnår önskad effekt med 10 % av det molära överskottet.
När aciditeten för den vid reaktionen bildade syran H-X räcker för saltbildning med norbensomorfaner med formeln II, är det med avseende på en fullständig omsättning fördelaktigt att genomföra reaktionen i närváro av ett syrabindande medel. För detta ändamål kan olika oorganiska eller organiska baser användas. Lämpliga är t.ex. karbona- ter, vätekarbonater, oxider, hydroxider eller aminer, Tertiära aminer, såsom trietylamin, dicyklohexyletylamin och oorganiska ämnen, speciellt natriumvätekarbonat, föredrages. Fastän användningen av ett lösnings- medel inte är oundgängligt, är det bekvämt och fördelaktigt att genomföra omsättningen i ett inert lösningsmedel. Lämpliga lösnings- medel är t.ex. kolväten och vissa halogenerade kolväten, säsom alko- holer, ketoner, etrar och aprotiska lösningsmedel, såsom dimetyl- formamid och dimetylsulfoxid. Lösningsmedel, vilkas kokpunktsomrâde ligger vid en gynnsam reaktionstemperatur, föredrages, så att omsätt- ningen kan genomföras vid återflödestemperatur. Blandningar av dimetyl- formamid och tetrahydrofuran har visat sig vara särskilt lämpliga.
Reaktionstemperaturen kan varieras inom vida gränser, vilka i det nedre området är givna genom för låg omsättningshastighet och i det övre omrâdet genom störande bireaktioner.
Man kan även b) vid en temperatur av ZOOC - l0O°C alkaliskt eller företrädesvis surt hydrolysera en förening med formeln l, Ü N-CHZ- I O) __ H2 Iv H50 vari Rl och R2 har ovan angiven betydelse och R3 betecknar en acylgrupp, företrädesvis acetyl eller bensoyl, till en förening med formeln I. ?;39i|.26fl 7 7 Esterspjälkningen kan genomföras enligt olika metoder.
Enklast är en alkalisk eller företrädesvis sur hydrolys av fenolester- grupperingen.Den.genomföres företrädesvis i vattenhaltig eller vatten- alkoholhaltig lösning.
Dessutom kan.man c) genom eterspjälkning överföra en förening med formeln ...N-cuz-l 0/ ~ _- R2 V Rl Rho i 'vari Rl och R2 har ovan angiven betydelse och RQ betecknar en alkylgrupp, i en förening med formeln I. 7 R4 kan företrädesvis beteckna metyl, bensyl eller metoxi- metyl. ' I Eterspjälkningen kan genomföras enligt en mångfald förfaran- den, som varierar beroende på naturen hos gruppen R4 och skall väljas så att isoxazolringen förblir kvar. Metoximetylgrupper kan t.ex. avspjälkas redan med utspädd mineralsyra. Metylgrupper spjälkas först genom koncentrerad mineralsjra, t¿ex. bromvätesyra. Särskilt lämplig är eterspjälkning med bortribromid. _ i De enligt ett av förfarandena a) till c) erhållna reaktions- :produkterna kan isoleras, renas och kristalliseras i form av_baser eller deras salter med användning av kända laboratoriemetoder; Utgångsföreningarna med formlerna II och III är kända.
Utgångsföreningarna med formlerna IV och V kan erhållas genom alkyle- ring av en O-acyl-nor-bensomorfan eller O-alkyl-nor-bensomorfan med en förening med formeln III. 7694260 *3 De enligt uppfinningen erhållna föreningarna med den allmänna formeln I är baser och kan på sedvanligt sätt överföras i sina fysiolo- giskt fördragbara syraadditionssalter. För saltbildning lämpade syror är exempelvis mineralsyror såsom saltsyra, bromvätesyra, jodvätesyra, fluorvätesyra, svavelsyra, fosforsyra, salpetersyra eller organiska syror såsom ättiksyra, propionsyra, smörsyra, valeriansyra, oxalsyra, malonsyra, bärnstenssyra, maleinsyra, fumarsyra, mjölksyra, pyrodruv- syra, vinsyra, citronsyra, äppelsyra, bensoesyra, p-hydroxibensoesyra, salicylsyra, p-aminobensoesyra, ftalsyra, kanelsyra, askorbinsyra, 8-klorteofyllin, metansulfonsyra eller etanfosfonsyra.
De enligt uppfinningen erhållna föreningarna med formeln I och deras syraadditionssalter utövar en terapevtisk användbar effekt på det centrala nervsystemet. Speciellt framträdande är den analgetiska samt den morfinantagonistiska effekten, som t.ex. kan demonstreras på möss i Writhing-testet och i Haffner-testet. En sådan agonistisk anta- gonistisk verkningsbild tyder erfarenhetsmässigt på att missbruks- potentialen saknas eller är mycket låg. I samma riktning visar upp- gifterna att 5,9~urdimetyl-2'-hydroxi-2-(5-isoxazolylmetyl)-6;7~ bensomorfan inte förmår undertrycka abstinenssymptomen hos morfinbe- roende råttor och apor. De just nämnda föreningarna är överlägsna i jämförelse med de strukturellt mest liknande 2-furfuryl-2'-hydroxi-5,9- firdimetyl-6,7-bensomorfanerna med avseende på analgetisk effekt- styrka och terapevtisk bredd. Detta gäller likaså för en jämförelse mellan föreningarna enligt uppfinningen med den tidigare kända 2-(3- metylfurfuryl)-2'-hydroxi-5,9-drdimetyl-6,7-bensomorfanen, som dess- utom inte besitter den önskade antagonistiska komponenten. Av de på marknaden förefintliga analgetiska medlen ifrågakommer Pentazocin speciellt som jämförelsesubstans. Den besitter samma bensomorfangrund- kropp som föreningarna enligt uppfinningen och en liknande agonistisk antagonistisk verkningsbild men är emellertid underlägsen i terapev- tisk bredd.- I följande tabell är relevanta farmakologiska data sammanställda som visar att föreningarna enligt uppfinningen är över- lägsna de tidigare kända föreningarna. ï-åafiíefizsoe-i-s e 6 -e;;N 4 R' F' ' f -- CH j/i \ \,_ 3 Xx “\ \___.
CH3 HO som metansulfonat R' = 7 HEC a a Ü | zocln ~-.2C 2 “HZC Analgetisk effekt , Writhing-test 0:6 18 Û»° 114 > Mus s.c.
ED50 mg/kg Morfinantago- _ ~ nistísk effekt 0,1 1 ' inaktiv 0,025 Mus (Nalorfinàl) -æoxi¿ïtet e Mus s.c. 1080 292 505 220 LD50 mg/kg Index - 1800 16 508 157 Lnso/EDso 739 #260 " 3 De enligt uppfinningen erhållna föreningarna med den all- männa formeln ï samt deras syraadditionssalter kan användas enteralt eller även parenteralt. Doseringen för den enterala och parenterala an- vändningen ligger vid ungefär 0,5 - 100 mg, företrädesvis l - 20 mg.
Föreningarna med formeln I resp. deras syraadditionssalter kan kombine- ras med andra smärtstillande medel eller med andra aktiva substanser, t.ex. sedativa, trankiliseringsmedel eller hypnotika. Lämpliga galeniska beredningsformer är exempelvis tabletter, kapslar, suppositoria, lös- ningar, suspensioner, pulver eller emulsioner; för framställningen kan sedvanligen använda galeniska hjälp-, bärar-, desintegrerings- eller smörjmedel eller substanser för ernâende av en depåeffekt användas.
Framställningen av sådana galeniska beredningsformer sker på sedvan- ligt sätt enligt kända beredningsmetoder. _ Tabletterna kan bestå av flera skikt. På motsvarande sätt kan dragêer framställas genom att man överdrar analogt med tabletterna framställda kärnor med sedvanliga inom dragëbeläggningen använda medel, exempelvis polyvinylpyrrolidon eller schellack, gummi-arabikum, talk, titandioxid eller socker.
För ernående av en depåeffekt eller för att undvika inkompa- tibilitet kan kärnan även bestå av flera skikt. På samma sätt kan även dragêhöljet för att åstadkomma en depåeffekt vara uppbyggt av flera skikt varvid de ovan för tabletterna omnämnda hjälpsubstanserna kan an- vändas.
Safter av de aktiva substanserna resp. kombinationer av de' aktiva substanserna enligt uppfinningen kan ytterligare innehålla ett sötningsmedel såsom sackarin, cyklamat, glycerin eller socker samt ett smakförbättrande medel, t.ex. aromämnen såsom vanilj eller orange- extrakt. De kan dessutom innehålla suspenderhjälpmedel eller förtjock- ningsmedel såsom natriumkarboximetylcellulosa, vätmedel, exempelvis kondensationsprodukter av fettalkoholer med etylenoxid eller skydds- ämnen såsom p-hydroxibensoater.
Injektionslösningar framställes på sedvanligt sätt, t.ex. under tillsats av konserveringsmedel såsom p-hydroxibensoater eller stabilisatorer såsom komplexoner och fylles i injektionsflaskor eller ampuller.
Kapslar innehållande den aktiva substansen resp. kombinationer av de aktiva substanserna kan exempelvis framställas genom att man blandar den aktiva substansen med inerta bärare såsom mjölksocker eller sorbits och inkapslar i gelatinkapslar.
Lämpliga suppositoria kan exempelvis framställas genom bland- ning av därför avsedda aktiva substanser resp. kombinationer av aktiva ”frestande substanser med sedvanliga bärarmedel såsom neutralfetter eller poly- etylenglykol resp. dess derivat. g _ 7 Uppfinningen âskâdliggöres närmare medelst följande exempel vari temperaturen avser Celsius-grader.
'Exempel¿l .
I I 5,9-drdimetyl-2'-hydroxi-2-(5-isoxazolylmetyl)-6,7- morfan 7 , 7 '(Hydrobromid, bas,-metansulfonat och hydroklorid). 19,6 g (0,09 mol) 5,9-drdimetyl-2'-hydroxi-6,7*bensomorfan ll,8 g (0,l35 mol) natriumvätekarbonat och 16,2 g (0,l0 mol) 5-brom- metyl-isoxazol kokades i en blandning av l20 ml dimetylformamid och 200 ml tetrahydrofuran 3,5 timmar under omrörning och âterflöde. Där~ efter indunstades lösningsmedelsblandningen i vakuumer av en vatten- etrålpump, till sist vid en badtemperatur av 00 - 900. Indunstningsåter- stoden skakades med 250 ml kloroform.och 150 ml vatten. Efter separa- tion i skiljetratt tvättades kloroformfasen ytterligare två gånger med vardera 150 ml vatten, torkades med natriumsulfat, behandlades med 5 g aktivt kol, filtrerades och indunstades_i vakuum såsom ovan beskrivits.
Man-erhöll en brunaktig sirupös indunstningsåterstod (38 g), som löstes med 35 ml etanol och 7,0 ml 68%-ig bromvätesyra. Under den kristallisa- tion av hydrobromiden av titelföreningen som genast skedde omrördes blandningen tills en tjock kristallgröt bildades, som förvarades över natten vid 00. Därefter avsögs kristallisatet, tvättades med en liten mängd iskall etanol och torkades först vid luft, därefter i torkskåp med luftcirkulation vid 80°. Man erhöll 31,7 g (92,9%) 5,9-ëräi~ metyl-2'-hydroài-2~(5~isoxazolylmetyl)-6,7-bensomorfan-hydrobromid med *en smältpunkt av l66°. Omkristallisation ur 100 ml etanol och 20 ml vatten (blandningen förvarades vid -200 över natten, avsögs och torka- des på ovan angivet sätt) erhölls 28,8 g substans med en smältpunkt av 1e7°. i Hydrobromiden (28,8 g, 0,076 mol) löstes i en blandning av 120 ml metanol och 30 ml vatten. Lösningen försattes successivt under omrörning (till att börja med dronpvis) med 10,5 ml koncentrerad ammoniak varvid basen utfälldes i kristalliserad form. Därefter till- satte man under fortsatt omrörning ytterligare 90 ml vatten och lät blandningen stå över natten vid 00. Därefter_avsög man och tvättade först gundligt med vatten, därpå med 50%-ig metanol. Blandningen torka- des därefter efter noggrann avsugning i torkskåp med luftcirkulation vaauzeo-s vid 800. Man erhöll 21,4 g (94,4%, beräknat på använd hydrobromid) 5,9-drdimetyl-2'-hydroxi-2-(5-isoxazolylmetyl)-6,7-bensomorfan med en smältpunkt av 145 - 1470, som inte ändrade sig efter omkristallisa- tion. _ Basen (21,4 g, 0,072 mol) löstes i 48 ml etanol under till- sats av 7,2 g (0,075 mol) metansulfonsyra. Ur lösningen kristallisera- des genast metansulfonatet. Man omrörde tills en tjock kristallgröt bildats, som man förvarade över natten vid Oo. Denna avsögs, tvättades med etanol/eter 1:1 och torkades först med luft, därefter i torkskåp med luftcirkulation vid 800. Man erhöll 28,0 g (98,6%, beräknat på använd bas) 5,9-Mädimetyl-2'-hydroxi-2-(5-isoxazolylmetyl)-6,7- bensomorfan-metansulfonat med en smältpunkt av 190 - l92°, som inte ändrade sig efter omkristallisering. A Basen (1,5 g, 0,005 mol) löstes i 5 ml etanol under tillsats av 2,5 ml 2,5 n etanolhaltig HCl. Lösningen försattes med absolut eter tills en fällning precis skedde. Ur lösningen kristalliserades 5,9-mrdimetyl-2'~hydroxi-2-(5-isoxazolylmetyl)-6,7-bensomorfan- hydroklorid, som isolerades på samma sätt som beskrivits för metan- sulfonatet. Utbyte 1,5 g (89,5%, beräknat på använd bas), smältpunkt 2140, oförändrad efter omkristallisering ur etanol/eter.
Exemgel la 5,9-Wrdimetyl-2'-hydroxi-2-(5-isoxazolylmetyl)-6,7-benso- morfan-hydrobromid. _ ' Ur 2,17 g (o,o1 mel) sßa-:x-aimetyl-:r-hyarexi-eJ-benee- morfan erhöll man analogt med exempel l under användning av 1,29 g (0,0ll mol) 5-klormetyl-isoxazol titelföreningen i ett utbyte av 3,3 g (szoe) med emältpunktenisä. ' Exemgel lb _ 1 5,9-Q-dimetyl-2'-hydroxi-2-(5-isoxazoly1metyl)-6,7- bensomorfan-hydrobromid.
Ur 2,17 g (0,0l mol) 5,9-mrdimetyl-2'-hydroxi-6,7-benso- morfan erhöll man analogt med exempel 1 med användning av etanol som reaktionsmedium titelföreningen i ett utbyte av 3,1 g (81,9%) och emälepunkten 1ao°, sem efter emkrietellieetien höjdes till 1e7°.
Exemgel lo I 5,9-drdimetyl-2'-hydroxi-2-(5-isoxazolylmety1)-6,7- bensomorfan~hydrobromid.
Ur 2,17 g (0,0l mol) 5,9-firdimetyl-2'-hydroxi-6,7- bensomorfan erhöll man analogt med exempel 1 med användning av 0,8 g natriumkarbonat (i stället för natriumvätekarbonat) titelföreningen i ett utbyte av 3,3 g (87,2%) och smältpunkten 159 1 1600, som efter ?80¿§260~3 1 t 1 10 ~ 0nkrista111ser1ng höjdes t111 166 - 1e7°.
Exemgel 2 _ 7 I _(-)-5,9-ßtdimetyl-2'-hydroxi-2-(5-isoxazolylmetyl)-6,7- bensomorfan~metansulfonat. g 13,9 g (o,o64 mo1)_(-)-5,9-ufaimetyi-2'-hyaroxi-6,7-benso~ morfan, 8,1 g (0,096 mol) natriumvätekarbonat och 11,4 q (0,070 mol) 5-brometyl-isoxazol omsattes analogt med exempel 1. Reaktionsbland- -ningen isolerades på det sätt som beskrivits där. Den sirupösa indunst- ningsåterstoden av kloroformextraktet (25 g) löstes med 40 ml etanol under tillsats av 6,8 g (0,07“mol) metansulfonsyra och lösningen för- sattes med §0 ml eter. En kristallisation av metansulfonen skedde genast, vilket man understödde genom omrörning och gjordes fullständig genom att.kristallsuspensionen fick stå över natten vid 00. Därefter avsög man, tvättade med etanol/eter 1:1 och torkade först med luft,d därefter i torkskåp vid 800. Man erhöll 19,8 g (78,4%) (-)~5,9-d- dimetyl¿2'-hydroxi-2-(5-isoxazolylmetyl)-6,7-bensomorfan-metansulfonat med en smältpunkt av 188 - 1900. Efter omkristallisering ur 40 ml etanol och 30 ml eter smälte substansen (17,8 g) vid 189 - 1909.
/G/zdn = -95,o° (C = 1, meon).
Exemgel 3 1 9-dretyl-2'-hydroxi-2-(5-isoxazolylmetyl)-5-metyl-6,7f bensomorfan-metansulfonat. 1 _ 1,74 g (o,oo7s mol) 9-æeetyl-2'-hydroxi-5-metyl-6,7-benso- morfan, 0,95 g (0,0l13 mol) natriumvätekarbonat och 1,34 g (0,0083 mol) 5-brommetyl-isoxazol omsattes analogt med exempel l. Reaktionsprodukten isolerades på det sätt som beskrivits där. Den sirupösa indunstnings- 'återstoden av kloroformextraktet behandlades med 50 ml eter och eter- lösningen avdekanterades från olösliga biprodukter. Eterlösningen in* dunstades och återstoden kristalliserades analogt med exempel 2 som . metansulfonat. Man erhöll 2,0 g (65,4%) 9-dëetyl-2'-hydroxi~2#(5- f isokazolylmetyl)-5-metyl-6,7-bensomorfan-metansulfonat med en smält- punkt av 188 ~ 1900. Efter omkristallisering ur metanol/eter smälte substansen (1,7 g) vid 188 - 191°.
Exemgel 4 1 ' 7 _5-etyl-2-'-hydroxi-2-(5~isoxazolylmetyl)-9~u-metyl-6,7-' bensomorfan-metansulfonat. ' 7 1,74 g (0,0075 mol) 5-etyl~2Y-hydroxi-9-dkmetyl-6,7-benso- morfan, 0,95 g (0,0ll3 mol) natriumvätekarbonat och 1,34 g (0,0083 mol) 5-brommetyl-isoxazol omsattes analogt med exempel 3. Reaktionsprodukten 7319M60 ~ 3 ll isolerades på det sätt som beskrivits där och kristalliserades som metansulfonat. Man erhöll 2,2 g (7l,9%) 5~etyl-2'-hydroxi-2-(5-isoxa- zolylmetyl)-6,7-bensomorfan-metansulfonat med en smältpunkt av 211 - 2130. Efter omkristallisering ur metanol/eter smälte substansen (2,0 g) oförändrat vid 211 - 213°.
Exemgel 5 5,9-aëdietyl-2'-hydroxi-2-(5-isoxazolylmetyl)-6,7- bensomorfan-metansulfonat. 1,84 g (0,0075 mol) 5,9-M-dietyl-2'-hydroxi-6,7-benso- morfan, 0,95 g (0,0ll3 nml) natriumvätekarbonat och 1,34 g (0,0083 mol) 5-brommetyl-isoxazol omsattes analogt med exempel 3. Reaktionsprodukten isolerades såsom beskrivits där och kristalliserades såsom metansul- fonat. Man erhöll 2,0 g (63,l%) 5,9-Q-diêtyl~2'-hydr0Xi~2-(5- isoxazolylmetyl)-6,7-bensomorfan-metansulfonat med en smältpunkt av 180 - 1820, som inte ändrade sig efter omkristallisering ur metanol/ eter.
Exemgel 6 2'-hydroxi~2-(5~isoxazolylmety1)-5-metyl-6,7-bensomorfan- hydroklorid.. 1,53 (0,0075 mol) 2'-hydroxi-5-metyl-6,7-bensomorfan, 0,95 g (0,0l13 mol) natriumvätekarbonat och 1,34 g (0,0083 mol) 5-brommetyl- isoxazol omsattes analogt med exempel 1. Reaktionsprodukten isolerades såsom beskrivits där. Den sirupösa indunstningsåterstoden av kloroform- extraktet löstes med 5 ml etanol under tillsats av 3 ml 2,5 n etanol- haltigt HCl och lösningen försattes med eter tills grumling just skedde.
Ur lösningen utkristalliserades 2'-hydroxi-2-(5-isoxazolylmetyl)-5- metyl-6,7~bensomorfan-hydroklorid (1,7 g = 94,4%) med en smältpunkt av 2110, som inte ändrade sig efter omkristallisering.
Exemgel 7 5-etyl-2'-hydroxi-2-(isoxazolylmetyl)-6,7-bensomorfan. 1,63 g (0,0075 mol) 5~etyl-2'-hydroki-6,7-bensomorfan, 0,95 g (0,01l3 mol) natriumvätekarbonat och 1,34 g (0,0083 mol) 5-brom- metyl-isoxazol omsattes analogt med exempel 1. Reaktionsprodukten isole- rades såsom beskrivits där. Indunstningsåterstoden av kloroformextrak- tet kristalliserades ur 10 ml eter + l ml aceton. Man erhöll efter torkning av kristallisatet vid 800 1,5 g 5-etyl-2'-hydroxi-2-(5-isoxa- zolylmetyl)-6,7-bensomorfan. Substansen löstes för ytterligare rening i cirka 80 ml etylacetat och lösningen behandlades med aktivt kol.
Efter avfiltrering av kolen indunstades filtratet till cirka 10 ml. r den koncentrerade lösningen utkristalliserades den rena substansen ?sa426o+s 0 12 (l,l5 g, 54,0%) med smältpunkt 186 - l88°.
Exemgel S , " I 2'fhydroxi-2-(5-isoxazolylmetyl)-5-(n-propyl)-6,7-benso- morfan. f g Ur 1,74 g (0,0075 mol) 2'-hydroxi-5-(nepropyl)-6,7-benso- morfan, 0,95 g (0,0ll3 mol) natriumvätekarbonat och l,34 g (0,0083 mol) 5-brommetyl-isoxazol erhöll man analogt med exempel 6 2'-hydroxi-2-(5- isoxazolylmetyl)#5-(n-propyl)-6,7-bensomorfan (1,2 g, 53,8%) med en smältpunkt av l78°. _ Exempel 9 _ I 5,9-flëdimetyl-2'-hydroxi~2-(5-isoxazolylmetyl)-6,7-benso- morfan-metansulfonat. _ a) ' 2'-bensoyloxi-5,9-Nrdimetyl-2-(5¥isoxazolylmetyl)-6,7- _ dbensomorfan.g 7 . ' Genom omsättning av 2'-bensoyloxi-5,9-ebdimetyl-6,7-benso- morfan med 5-brommetyl-isoxazol analogt med exempel 1 erhöll man titel- föreningen som isolerades på det där beskrivna sättet som indunst- ningsâterstod av kloroformextraktet och kristalliserades ur aceton/ petroleumeter och smälte vid 1380. f * 5 " b) A 5,9-W%dimetyl-2'-hydroxi-2-(5-isoxazolylmetyl)-6,7* bensomorfan-metansulfonat. «0,4 g 2'~bensoyloxi-5,9-W-dimetyl-2-(5-isoxazolylmetyl)- 6,7-bensomorfan (1,0 mmol) löstes i 30 ml metanol. Den med 0,75 ml 2 n NaOH-försatta lösningen kokades 30 minuter under återflöde. Där- efter índunstar man i.V. och skakade återstoden med 25 ml vatten, 5 ml 7 2 n ammoniumklorid och 25 ml kloroform. Efter separation av faserna i separertratt extraherade man vattenlösningen ytterligare en gång med 10 ml kloroform. De förenade kloroformextrakten tvättades med vatten, torkades med natriumsulfat och indunstades i vakuum. Indunstningsåter- stoden kristalliserades analogt med exempel 2 som metansulfonat. Man derhöll titelföreningen i ett utbyte.av 0,21 9 (53,3%) med smältpunkt 1s8.s°. 5 Exemgel 10 5,9-w-dimetyl-2'-hydroxi-2-(5-isoxazolylmetyl)-6,7-, bensomorfan. a) 2'-acetoxi-5,9-ä-dimetyl-2-(5-isoxazolylmetyl)~6,7-benso- morfan-metansulfonat. , _ Genom omsättning av 2'-acetoxi-5,9-mrdimetyl-G,7-benso- morfan med 5-brommetyl-isoxazol och kristallisation av reaktionsproduk- ten erhöll man analogt med exempel 2 titelföreningen med en smältpunkt av 22o°. 7384260 *3 13 bl 5,9-qrdimetyl-2'-hydroxi-2-(5-isoxazolylmetyl)-6,7-benso- morfan. _ 0,2 g (0,46 mmol) 2'-acetoxi-5,9-drdimetyl~2-(5~isoxazolyl- metyl)-6,7~bensomorfan-metansulfonat kokades med 10 ml 2 n HCI 30 minu- ter under återflöde. Efter kylning spädde man med 8 ml metanol och för- satte under omrörning droppvis med konc. ammoniak. Därvid utkristalli- serades titelföreningen. Efter att ha stått över natten vid 00 avsög man, tvättade med vatten och torkade vid 800. Man erhöll 0,12 g (87,6%) 5,9-Q-dimetyl-2'-hydroxi-2-(5-isoxazolylmetyl)~6,7-bensomorfan med smältpunkt l44°, som efter omkristallisering ur vattenhaltig metanol höjdes till 145 - 146°.
Exempel ll 5,9-drdimetyl-2'-hydroxi-2-(5-isoxazolylmetyl)-6,7- bensomorfan-hydrobromid. a) 5,9-&fdimetyl-2-(5-isoxazolylmetyl)-2'-metoxi-6,7- bensomorfan~hydroklorid.
Genom omsättning av 5,9-u-dimetyl-2'-metoxi-6,7-benso- morfan med 5-brommetyl-isoxazol analogt med exempel 1 erhöll man titelföreningen, som kristalliserades som hydroklorid och efter om~ kristallisering ur metanol/vatten/eter smälte vid 1920. b) 5,9-mrdimetyl-2'-hydroxi-2-(5-isoxazolylmetyl)-6,7- bensomorfan-hydrobromid. 0,2 g (O,58 mmol) 5,9-Mrdimetyl-2-(5-isoxazolylmetyl)- 2'-metoxi~6,7-bensomorfan-hydroklorid löstes i 2,5 ml kloroform. Lös- ningen försattes vid 200 under omrörning med 1,0 g bromtribromid och reaktionsblandningen fick stå 15 minuter vid rumstemperatur. Därefter försatte man med 20 g is och 2 ml konc. ammoniak samt 25 ml konc. ammoniak och separerade efter omskakning i separertratt. Vattenfasen extraherades ännu en gång med 10 ml kloroform. Efter tvättning med vatten och torkning med natriumsulfat indunstades de förenade kloro- formextrakten i vakuum. Återstoden kristalliserades på det sätt som beskrivits i exempel l som hydrobromid. utbyte: 0,16 g = 72,7%, smältpunkt 1e7°. 7 I ää-ë2íáüF-š l4 IB) Beredningseggmgel Exemgel A: Tabletter _Äktiv substans enligt föreliggande uppfinning 20,0 mg Mjölksocker l20,0 mg Majsstärkelse 50,0 mg Kolloidal kiselsyra 2,0 mg Löslig stärkelse 5,0 mg Magnesiumstearat 3,0 mg ~ 200,0 mg Éramställning: _ _ Den aktiva substansen blandades med en del av hjälpsubstan- sen och granulerades med en lösning av löslig Stärkelsê i Vatten- Efter torkning av granulatet tillblandades resten av hjälpsubstansen -och blandningen pressades till tabletter.
Exemgel B: Dragëer Äktiv substans enligt föreliggande uppfinning l5,0 mg gmjölksfocker i 100,0 mg I Majsstärkelse 95,0 mg Kolloidal kiselsyra 2,0 mg Löslig stärkelse 5,0 mg Magnesiumstearat 3,0 mg 220,0 mg Éramställning: 7 Den aktiva substansen och hjälpsubstansen pressades såsom beskrivits i exempel A till tablettkärnor som dragêrades på sedvanlig: sätt med socker, talk och gummi-arabicum.
Exempel C: Suppositoria Aktiv substans enligt föreliggande uppfinning l0,0 mg Mjölksocker ' 'l50,0 mg _Suppositoriemassa q.s. ad l,7 g 7395; hå ä.. s» C) 5 Od 15 Framställnino: Den aktiva substansen och mjölksockret blandades med varandra och blandningen suspenderades jämnt i den smälta supposi- toriemassan. Suspensionen uthälldes i kylda formar till suppositoria av 1,7 g:s vikt.
Exemgel D; Amguller Aktiv substans enligt föreliggande uppfinning 1,0 mg Natriumklorid 10,0 mg Bidestillerat vatten q.s. ad 1,0 ml Framställninq: Den aktiva substansen och natriumkloriden löstes i bidestil- _ lerat vatten och lösningen fylldes steril i ampuller.
Exemgel E: Drognar Aktiv substans enligt föreliggande uppfinning 0,70 g p-hydroxibensoesyrametylester 0,07 g n-hydroxibensoesyrapropylester 0,03 g Demineraliserat vatten q.s. ad 100,0 ml Framställning: Den aktiva substansen och konserveringsmedlet löstes i de- mineraliserat vatten och lösningen filtrerades och fylldes i flaskor till varaera 100 m1.
Claims (3)
1. -J GQ Q3 .S7- I\3 GW G3 n Om 16 PATENTKRAV l¿ .'o_ Förfarande för framställning av 2'-hydroxi-2-(5-isoxazolyl- metyl)-6,7-bensomorfaner med den allmänna formeln A-- R I H0 vari _ Rl betecknar metyl, etyl eller propyl och R2 betecknar väte, metyl eller etyl, och deras syraadditionssalter, k ä n n e¶t e c k n a t därav, att man a) vid en temperatur av 50°C - l50°C i närvaro av ett inert lösningsmedel eller en lösningsmedels- blandning omsätter en norbensomorfan med formeln --N>H - 2 -~-R 11 \Rl H0 vari R; och R2 har ovan angiven betydelse, med ett 5-oxazolylmetyl-l derivat med formeln 7 ' X -~ C112 O vari X betecknar en halogenatom, företrädesvis en klor-, brom- eller jodatom, eller en arylsulfonyloxi- eller alkylsulfonyloxigrupp; eller Hd 39 G9 ä. G1 Cu ä (N 17 b) vid en temperatur av 20°C - l00°C förtvålar en bensomorfan med formeln N - CH - '_ 2 O/N Iv vari Rl och R2 har ovan angiven betydelse och R3 betecknar en acylgrupp, företrädesvis acetyl eller bensoyl, med t.ex. alkali eller syror; eller c) underkastar en bensomorfan med formeln 2 vari Rl och R R4 betecknar en alkylgrupp, företrädesvis metyl, bensyl eller metoxi- har ovan angiven betydelse och metyl, eterspjälkning med syror eller Lewis-syror och att man even- tuellt överför föreningarna med den allmänna formeln I i deras fysio- logiskt fördragbara syraadditionssalter.
2. Förfarande enligt patentkravet l för framställning av 5,9-ardimetyl-2'-hydroxi-2-(5-isoxazolylmetyl)-6,7-bensomorfan och dess syraadditionssalter.
3. Förfarande enligt patentkravet l för framställning av (-)-5,9-M-dimetyl~2'-hydroxi-2-(5-isoxazolylmetyl)-6,7-bensomorfan och dess syraadditionssalter. '
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19772716687 DE2716687A1 (de) | 1977-04-15 | 1977-04-15 | 2'-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7benzomorphane, deren saeureadditionssalze und diese enthaltende arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7804260L SE7804260L (sv) | 1978-10-16 |
| SE430160B true SE430160B (sv) | 1983-10-24 |
Family
ID=6006359
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7804260A SE430160B (sv) | 1977-04-15 | 1978-04-14 | Forfarande for framstellning av 2?721-hydroxi-2-(5-isoxazolylmetyl)-6,7-bensomorfaner och deras syraadditionssalter |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4133888A (sv) |
| JP (1) | JPS53130671A (sv) |
| AT (3) | AT358192B (sv) |
| AU (1) | AU514938B2 (sv) |
| BE (1) | BE866013A (sv) |
| CA (1) | CA1079726A (sv) |
| CH (1) | CH638519A5 (sv) |
| DE (1) | DE2716687A1 (sv) |
| DK (1) | DK144678C (sv) |
| ES (3) | ES468798A1 (sv) |
| FI (1) | FI63399C (sv) |
| FR (1) | FR2387228A1 (sv) |
| GB (1) | GB1575156A (sv) |
| GR (1) | GR64819B (sv) |
| IE (1) | IE46722B1 (sv) |
| IL (1) | IL54509A (sv) |
| IT (1) | IT1102595B (sv) |
| LU (1) | LU79430A1 (sv) |
| NL (1) | NL7803977A (sv) |
| NO (1) | NO148418C (sv) |
| NZ (1) | NZ186971A (sv) |
| PH (1) | PH13854A (sv) |
| PT (1) | PT67907B (sv) |
| SE (1) | SE430160B (sv) |
| ZA (1) | ZA782149B (sv) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1575009A (en) * | 1976-06-21 | 1980-09-17 | Acf Chemiefarma Nv | 6,7-benzomorphan derivatives |
| NL7907800A (nl) | 1979-10-23 | 1981-04-27 | Acf Chemiefarma Nv | Nieuwe 6,7-benzomorfanderivaten en zuuradditiezouten daarvan, farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen en de farmaceutische preparaten. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3499906A (en) * | 1966-05-20 | 1970-03-10 | Merck & Co Inc | 5,9-diethyl-2'-hydroxy-2-substituted-6,7-benzomorphans |
| CS166801B2 (sv) * | 1971-02-08 | 1976-03-29 | Boehringer Sohn Ingelheim | |
| US3853889A (en) * | 1973-07-18 | 1974-12-10 | Bristol Myers Co | 3,14-substituted-8-oxamorphinans |
| DE2411382C3 (de) * | 1974-03-09 | 1979-09-06 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 2-Tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphane, Verfahren zur Herstellung und deren Verwendung |
| DE2437610A1 (de) * | 1974-08-05 | 1976-02-26 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue 5,9-beta-disubstituierte 2-tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphane, deren saeureadditionssalze, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
-
1977
- 1977-04-15 DE DE19772716687 patent/DE2716687A1/de not_active Ceased
-
1978
- 1978-04-04 FI FI781025A patent/FI63399C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-04-06 AT AT241978A patent/AT358192B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-04-06 GR GR55915A patent/GR64819B/el unknown
- 1978-04-12 CH CH394078A patent/CH638519A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-04-12 US US05/895,631 patent/US4133888A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-04-13 IT IT48887/78A patent/IT1102595B/it active
- 1978-04-13 LU LU79430A patent/LU79430A1/de unknown
- 1978-04-14 JP JP4409178A patent/JPS53130671A/ja active Pending
- 1978-04-14 IE IE742/78A patent/IE46722B1/en unknown
- 1978-04-14 FR FR7811110A patent/FR2387228A1/fr active Granted
- 1978-04-14 PT PT67907A patent/PT67907B/pt unknown
- 1978-04-14 BE BE186818A patent/BE866013A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-04-14 ZA ZA00782149A patent/ZA782149B/xx unknown
- 1978-04-14 IL IL54509A patent/IL54509A/xx unknown
- 1978-04-14 ES ES468798A patent/ES468798A1/es not_active Expired
- 1978-04-14 DK DK163578A patent/DK144678C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-04-14 NZ NZ186971A patent/NZ186971A/xx unknown
- 1978-04-14 GB GB14796/78A patent/GB1575156A/en not_active Expired
- 1978-04-14 SE SE7804260A patent/SE430160B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-04-14 NO NO781310A patent/NO148418C/no unknown
- 1978-04-14 AU AU35098/78A patent/AU514938B2/en not_active Expired
- 1978-04-14 PH PH21010A patent/PH13854A/en unknown
- 1978-04-14 NL NL7803977A patent/NL7803977A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-04-14 CA CA301,198A patent/CA1079726A/en not_active Expired
- 1978-08-07 ES ES472407A patent/ES472407A1/es not_active Expired
- 1978-08-07 ES ES472408A patent/ES472408A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-08-14 AT AT552079A patent/AT360667B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-08-14 AT AT551979A patent/AT360666B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU177408B (en) | Process for preparing new tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphans | |
| PL99819B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych 5,9 beta-dwupodstawionych 2-tetrahydrofurfurylo-6,7-benzomorfanow | |
| DE2354002A1 (de) | Neue n-(methoxymethyl-furylmethyl)6,7-benzomorphane und -morphinane, deren saeureadditionssalze, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu deren herstellung | |
| CA1184910A (en) | Tricyclic cytosine derivatives for combatting circulatory illnesses | |
| CS221809B2 (en) | Method of making the dextrorotary trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indole | |
| CA1154763A (en) | In 5-position substituted 5,10-dihydro-11h- dibenzo[b,e][1,4] diazepine-11-ones, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| SE430160B (sv) | Forfarande for framstellning av 2?721-hydroxi-2-(5-isoxazolylmetyl)-6,7-bensomorfaner och deras syraadditionssalter | |
| Van Tamelen et al. | The Stereochemistry of the Ipecac Alkaloids1 | |
| Herz et al. | Furano (3, 2-c) pyridines1 | |
| US3753992A (en) | Process and intermediates for quinine,quinidine and derivatives thereof | |
| US3322789A (en) | 5, 5-dioxodibenzo[1, 2, 5]thiadiazepines and process | |
| US20010051718A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| DK156068B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(2-methoxyethyl)-noroxymorphon eller syreadditionssalte deraf | |
| US3301866A (en) | Substituted indenopyridines | |
| US2998422A (en) | Bis-(nu-heterocarbocyclic) alkanes | |
| KR810000801B1 (ko) | 2-테트라 하이드로 푸르푸릴-6,7-벤조모르판류의 제조방법 | |
| EP0062068B1 (en) | N-phthalidyl-5-fluorouracil derivatives | |
| US3395152A (en) | Preparation of d, 1-pseudoyohimbanes | |
| JPS58148883A (ja) | ピリドベンゾジアゼピノン化合物 | |
| SE408642B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av n-tienylmettlderivat av morfinaner och bensomorfaner | |
| US3462427A (en) | Novel 1-(cycloalkylidene-ethyl-4-phenyl-piperidines | |
| NO126577B (sv) | ||
| KR810000688B1 (ko) | 2'-하이드록시-2-(5-이소옥사졸일메틸)-6,7-벤조몰판의 제조방법 | |
| SE466150B (sv) | Pilokarpinderivat, foerfarande foer framstaellning av detta och en farmaceutisk komposition | |
| US3536813A (en) | 1-cycloalkenyl-4-phenyl-4-acyl-piperidines as analgesics |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7804260-3 Effective date: 19880822 Format of ref document f/p: F |