SE430155B - SET TO MAKE 2-ARYLPROPIONIC ACIDS - Google Patents
SET TO MAKE 2-ARYLPROPIONIC ACIDSInfo
- Publication number
- SE430155B SE430155B SE7801648A SE7801648A SE430155B SE 430155 B SE430155 B SE 430155B SE 7801648 A SE7801648 A SE 7801648A SE 7801648 A SE7801648 A SE 7801648A SE 430155 B SE430155 B SE 430155B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- solution
- acid
- complex
- reaction
- magnesium
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title abstract description 8
- -1 6-methoxy-2-naphthyl Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 10
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoic acid Chemical compound CC(Br)C(O)=O MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 21
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 17
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 8
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-2-naphthalenyl)propanoic acid Chemical compound C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M magnesium;benzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C1=CC=[C-]C=C1 IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical compound [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYOFXPLHVSIHS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C(C)C=C1 KDYOFXPLHVSIHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFJBMBVXWNYLT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-methoxynaphthalene Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 AYFJBMBVXWNYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- YBPFQOFSPMWGKA-UHFFFAOYSA-M [Cl-].CC1=CC=C([Mg+])C=C1 Chemical compound [Cl-].CC1=CC=C([Mg+])C=C1 YBPFQOFSPMWGKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
- C07C53/19—Acids containing three or more carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C63/14—Monocyclic dicarboxylic acids
- C07C63/15—Monocyclic dicarboxylic acids all carboxyl groups bound to carbon atoms of the six-membered aromatic ring
- C07C63/24—1,3 - Benzenedicarboxylic acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
79891 64-8 '-2 CH3CH(X)C0M, där X betecknar brom och M betecknar OLi, ONa, O(Mg)š eller 0(Ca)š (jfr tabell II i US patentskriften 3 959 364). 79891 64-8 '-2 CH 3 CH (X) COM, where X represents bromine and M represents OLi, ONa, O (Mg) š or 0 (Ca) š (cf. Table II in U.S. Pat. No. 3,959,364).
Det har dock visat sig, att framställningen av 2-arylpropionsyror, i synnerhet den värdefulla föreningen 2-(6-metoxi-2-naftyl)propion- lsyra, medelst detta förfarande lider av ett flertal inherenta nack- delar inkluderande framställning av halopropionatsalt i det lämpli- öga lösningsmedelmediet, som man måste använda för kopplingsreaktio- nen, vilket medför dåliga resultat vid framställningar i fabriks- skala.However, it has been found that the preparation of 2-arylpropionic acids, in particular the valuable compound 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid, by this process suffers from a number of inherent disadvantages including the preparation of halopropionate salt in the suitable solvent medium, which must be used for the coupling reaction, which results in poor results in production on a factory scale.
Det skulle därför vara ytterst värdefullt att ha tillgång till ett kopplingsförfarande, där man använder en aryl-Grignard-reaktionskom- ponent och ett lämpligt halopropionsyraderivat, varvid man erhöll de önskade 2-arylpropionsyrorna på ett lätt sätt och med reprodu- cerbart högt utbyte och renhet och som lätt kunde anpassas till kom- mersiell produktion i fabriksskala.It would therefore be extremely valuable to have access to a coupling process using an aryl-Grignard reactant and a suitable halopropionic acid derivative, obtaining the desired 2-arylpropionic acids in a light manner and with reproducibly high yield and purity. and which could easily be adapted to commercial production on a factory scale.
Uppfinningen hänför sig till ett nytt sätt att framställa kända an- tiinflammatoriskt värdefulla 2-arylpropionsyror, där aryl utgöres av 6-metoxi-2-naftyl,-4-(C1-C4)alkylfenyl eller 4'-fluor-4-bifenyl, som beskrives i US patentskriften 3 904 682.The invention relates to a new process for the preparation of known anti-inflammatory valuable 2-arylpropionic acids, in which aryl consists of 6-methoxy-2-naphthyl, -4- (C1-C4) alkylphenyl or 4'-fluoro-4-biphenyl, which described in U.S. Patent 3,904,682.
Föreliggande uppfinning avser ett direkt kopplingsförfarande, vari- genom en önskad arylmagnesiumbromid kopplas med ett blandat magne- siumhalogenidkomplex av alfa-brompropionsyra, så att man erhåller motsvarande 2-arylpropionsyra med högt utbyte. Varje hänvisning till 2-arylpropionsyror i beskrivningen och i patentkraven avser den racemiska formen för dessa föreningar.The present invention relates to a direct coupling process, in which a desired arylmagnesium bromide is coupled with a mixed magnesium halide complex of alpha-bromopropionic acid, so as to obtain the corresponding 2-arylpropionic acid in high yield. Any reference to 2-arylpropionic acids in the specification and claims refers to the racemic form of these compounds.
Sättet enligt uppfinningen kännetecknas av att man a) bringar en ca 0,5 - 2,0-molar lösning av en arylmagnesiumbromid, där aryl har ovan angiven betydelse, i kontakt med en ca 1,0 - 2,0- molar lösning av ett komplex, CH3CH(Br)COOMgX, där X betecknar klor eller brom, i ett aprotiskt, organiskt lösningsmedelmedium, innefat- tande en eter, vid en temperatur mellan ca O och 100°C och g b) avbryter reaktionen genom att surgöra reaktionsblandningen från steg a).The process according to the invention is characterized in that a) bringing an approximately 0.5 - 2.0 molar solution of an arylmagnesium bromide, where aryl has the meaning given above, into contact with an approximately 1.0 - 2.0 molar solution of a complex, CH 3 CH (Br) COOMgX, where X represents chlorine or bromine, in an aprotic, organic solvent medium, comprising an ether, at a temperature between about 0 and 100 ° C and gb) interrupts the reaction by acidifying the reaction mixture from step a ).
Såsom angivits här ovan beskrives i US patentskriften 3 959 364 fram- ställning av arylalkansyror genom direkt koppling av en aryl-Grig- 78016lf8-2 nard-reaktionskomponent med Na-, Li-, Caš- och Mg;-salter av alfa- -brompropionsyra.As noted above, U.S. Patent 3,959,364 discloses the preparation of arylalkanoic acids by directly coupling an aryl-Grig- 78016fl8-2 nard reactant with Na-, Li-, Caš- and Mg; salts of alpha--bromopropionic acid .
Det har nu på ett överraskande sätt visat sig, att en förbättrad kopplingsreaktion erhålles, om man i stället för ett av de ovan nämn- da salterna använder ett blandat magnesiumhalogenidkomplex av alfa- -brompropionsyra, nämligen en substans med formeln CH3CH(Br)COOMgX, där X betecknar klor eller brom. En direkt jämförelse mellan magne- siumsaltet av alfa-brompropionsyra (framställt medelst de båda förfa- randena som beskrives i US patentskriften 3 959 364) och det nya komp- lexet enligt uppfinningen, visar faktiskt en anmärkningsvärd skill- nad ifråga om utbyte av de erhållna slutprodukterna (ca tvåfaldig skillnad), såsom beskrives mera detaljerat i exemplen. Det är en yt- terligare fördel med föreliggande kopplingsförfarande, att dess utby- ten icke påverkas genom framställningen av det blandade magnesiumha- logenidkomplexet i den utsträckning som utbytena av kopplingsförfaran- det enligt US patentskriften 3 959 364 påverkas genom framställninge- sättet för 2-brompropionatsaltet (jfr US patentskriften 3 959 364, spalt 3, rad 1o och 11). i Det blandade magnesiumhalogenidkomplexet av alfa-brompropionsyra kan framställas genom behandling av den fria syran med en lämplig Grig- nard-reaktionskomponent. Ehuru beskaffenheten av kolvätedelen i Grig- nard-reaktionskomponenten icke är kritisk, så föredrager man att det fria kolväte, som bildas vid reaktionen mellan alfa-brompropion- syra och Grignard-reaktionskomponenten, icke inkräktar på kopplings- steget eller upparbetningen. Som följd härav är Grignard-reaktions- komponenter, som härrör från kolväten, som är gasformiga eller fly- tande vid reaktionstemperaturerna, särskilt lämpliga, exempelvis al- kylmagnesium-Grignard-reaktionskomponenter med 1-12 kolatomer eller arylmagnesium-Grignard-reaktionskomponenter med 6-9 kolatomer. Speci- fika Grignard-reaktionskomponenter, som kan användas för detta ända- mål, är metylmagnesiumklorid, metylmagnesiumbromid, etylmagnesiumklo- rid, etylmagnesiumbromid, isopropylmagnesiumklorid, fenylmagnesium- klorid och o-, m- och p-tolylmagnesiumklorid etc. Man föredrager isynnerhet metylmagnesiumklorid och metylmagnesiumbromid, enär de är lätt kommersiellt tillgängliga, billiga och leder till bildning av metangas, som avgår från reaktionsblandningen och sålunda icke in- kräktar under reaktionen eller upparbetningen. 7«8~»016l+8~2 Det har på ett överraskande sätt visat sig, att additionen av en av de här ovan nämnda Grignard-reaktionskomponenterna till alfa- -brompropionsyra primärt resulterar i bildning av det här ovan nämn- da komplexet. Addition av Grignard-reaktionskomponenten tvärs över íkarbonsyrans karbonyldel, vilken reaktion man normalt skulle vänta sig äga rum i stor utsträckning, synes vara av minimal omfattning, även då man använder ett molärt överskott av Grignard-reaktionskom- _ponent.It has now surprisingly been found that an improved coupling reaction is obtained if, instead of one of the above-mentioned salts, a mixed magnesium halide complex of alpha-bromopropionic acid is used, namely a substance of the formula CH 3 CH (Br) COOMgX, where X represents chlorine or bromine. A direct comparison between the magnesium salt of alpha-bromopropionic acid (prepared by the two methods described in U.S. Pat. No. 3,959,364) and the novel complex of the invention, in fact, shows a remarkable difference in the yield of the obtained the end products (about twice the difference), as described in more detail in the examples. It is a further advantage of the present coupling process that its yields are not affected by the preparation of the mixed magnesium halide complex to the extent that the yields of the coupling process of U.S. Pat. No. 3,959,364 are affected by the preparation of the 2-bromopropionate salt (cf. U.S. Patent 3,959,364, column 3, lines 10 and 11). The mixed magnesium halide complex of alpha-bromopropionic acid can be prepared by treating the free acid with a suitable Grignard reactant. Although the nature of the hydrocarbon moiety in the Grignard reactant is not critical, it is preferred that the free hydrocarbon formed in the reaction between alpha-bromopropionic acid and the Grignard reactant does not interfere with the coupling step or work-up. As a result, Grignard reactants derived from hydrocarbons which are gaseous or liquid at the reaction temperatures are particularly suitable, for example, alkylmagnesium Grignard reactants having 1 to 12 carbon atoms or arylmagnesium Grignard reactants having 6 to 12 carbon atoms. 9 carbon atoms. Specific Grignard reactants which may be used for this purpose are methylmagnesium chloride, methylmagnesium bromide, ethylmagnesium chloride, ethylmagnesium bromide, isopropylmagnesium chloride, phenylmagnesium chloride and o-, m- and p-tolylmagnesium chloride. , since they are readily commercially available, inexpensive and lead to the formation of methane gas, which leaves the reaction mixture and thus does not interfere with the reaction or work-up. 7 «8 ~» 016l + 8 ~ 2 It has surprisingly been found that the addition of one of the above-mentioned Grignard reactants to alpha-bromopropionic acid primarily results in the formation of the above-mentioned complex. Addition of the Grignard reactant across the carbonyl moiety of the carboxylic acid, which reaction would normally be expected to occur to a large extent, appears to be minimal, even when using a molar excess of the Grignard reactant.
Framställningen av det blandade magnesiumhalogenidkomplexet utföres vanligtvis i ett aprotiskt lösningsmedelmedium innefattande en eter, t.ex. dietyleter, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoxietan, di-(n-butyl)eter etc. Lösningsmedelmediumet kan inkludera andra aprotiska lösningsme- del, exempelvis aromatiska kolväten, t.ex. bensen och toluen. Ett föredraget lösningsmedelmedium för framställning av komplexet är tetrahydrofuran. Ehuru ordningsföljden för tillsättning av reaktions- komponenterna icke är stängt kritisk, så föredrager man vanligtvis att sätta Grignard-reaktionskomponenten till alfa-brompropionsyran.The preparation of the mixed magnesium halide complex is usually carried out in an aprotic solvent medium comprising an ether, e.g. diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, di- (n-butyl) ether, etc. The solvent medium may include other aprotic solvents, for example aromatic hydrocarbons, e.g. benzene and toluene. A preferred solvent medium for the preparation of the complex is tetrahydrofuran. Although the order of addition of the reactants is not closed critically, it is usually preferred to add the Grignard reactant to the alpha-bromopropionic acid.
Grignard-reaktionskomponenten i lösningen är företrädesvis ca 1-4 molar, alldeles särskilt från ca 2 till ca 3-molar. En slutlig komp- lexlösning för användning i det direkta kopplingssteget är från ca 1 till ca 2-molar och särskilt önskvärd är från ca 1,0 till 1,5-molar.The Grignard reactant in the solution is preferably about 1-4 molar, most particularly from about 2 to about 3 molar. A final complex solution for use in the direct coupling step is from about 1 to about 2 molars and is particularly desirable from about 1.0 to 1.5 molars.
Temperaturen vid komplexbildningssteget hålles vanligtvis.mellan ca -zo och 30%, företräaesvis mellan car-w och 2o°c.The temperature in the complexing step is usually kept between about -zo and 30%, preferably between car-w and 20 ° C.
Själva kopplingsreaktionen utföres lämpligen genom att man bringar- en lösning av det blandade magnesiumhalogenidkomplexet av alfa-brom- propionsyra i kontakt med arylmagnesiumbromiden i ett vattenfritt, aprotiskt organiskt lösningsmedelmedium. Lämpliga lösningsmedelmedia för reaktionen inkluderar organiska etrar och blandningar av organis- ka etrar med aromatiska kolväten såsom anges här ovan för komplex- bildningssteget. Ett särskilt föredraget lösningsmedelmedium för kopp- lingsreaktionen är tetrahydrofuran. Man föredrar att arylmagnesium- bromidlösningen är mellan 0,5 och 2-molar, alldeles särskilt ca 1,0 molar.The coupling reaction itself is conveniently carried out by contacting a solution of the mixed magnesium halide complex of alpha-bromopropionic acid with the arylmagnesium bromide in an anhydrous, aprotic organic solvent medium. Suitable solvent media for the reaction include organic ethers and mixtures of organic ethers with aromatic hydrocarbons as set forth above for the complexation step. An especially preferred solvent medium for the coupling reaction is tetrahydrofuran. It is preferred that the arylmagnesium bromide solution be between 0.5 and 2 molars, most particularly about 1.0 molar.
Själva kopplingsförfarandet kan utföras inom ett temperaturområde från ca 0 till ca 100°C, företrädesvis mellan ca 10 och 60°C. Man föredrar alldeles särskilt att låta temperaturen så småningom stiga under tillsättningssteget upp till ca 40-60°C och därefter låta tem- peraturen återgå till rumstemperatur till dess den önskade reaktions- 7-"8916118 " 2 graden har uppnåtts.The actual coupling process can be performed in a temperature range from about 0 to about 100 ° C, preferably between about 10 and 60 ° C. It is very particular preferable to allow the temperature to rise gradually during the addition step up to about 40-60 ° C and then to allow the temperature to return to room temperature until the desired degree of reaction has been reached.
Ehuru kopplingsreaktionen kan utföras med användning av varierande proportioner av reaktionskomponenterna till varandra, föredrar man att använda ungefär ekvimolära mängder av det blandade magnesiumha- logenidkomplexet och aryl-Grignard-reaktionskomponenten. Lämpliga förhållanden är från ca 0,9:1,1 till 1,1:09 komplex : Grignard-reak- tionskomponent.Although the coupling reaction can be carried out using varying proportions of the reactants to each other, it is preferred to use approximately equimolar amounts of the mixed magnesium halide complex and the aryl-Grignard reactant. Suitable ratios are from about 0.9: 1.1 to 1.1: 09 complex: Grignard reactant.
Reaktionen kan utföras genom att man konventionellt bringar de båda reaktionskomponenterna i kontakt med varandra i lösningsmedelmediumet på vilket som helst konventionellt sätt. Man föredrar emellertid att sätta det blandade magnesiumhalogenidkomplexet till Grignard~reak- tionskomponenten och hålla dessa reaktionskomponenter i intim bland- ning tills den önskade reaktionen är i huvudsak fullständig." Den tid, som är nödvändig för utförandet av den önskade reaktionen, pâverkas givetvis genom det speciella valet av reaktionskomponenter, lösningsmedel och reaktionstemperatur och inställes vanligtvis av fackmannen, så att man erhåller en optimal produktion av den önskade föreningen. Dylika reaktionstider ligger dock vanligtvis inom området från ca 10 minuter till ca 20 timmar, vanligen inom omrâdet från ca 1 till ca 5 timmar.The reaction can be carried out by conventionally bringing the two reactants into contact with each other in the solvent medium in any conventional manner. However, it is preferred to add the mixed magnesium halide complex to the Grignard reactant and keep these reactants in intimate mixing until the desired reaction is substantially complete. "The time required to carry out the desired reaction is, of course, affected by the special choice of reactants, solvents and reaction temperature and is usually adjusted by those skilled in the art to obtain an optimal production of the desired compound, however, such reaction times are usually in the range of from about 10 minutes to about 20 hours, usually in the range of about 1 to about 5 hours.
Sedan kopplingsreaktionen har fortskridit till det önskade stadiumet av fullbordan, så avbryter man reaktionen genom att till reaktions- blandningen innehållande det kopplade komplexet âïylOH(CH3)COOMgX sätta en utspädd syra, företrädesvis en utspädd vattenhaltig mineral- syra, t.ex. klorvätesyra eller svavelsyra, på det för Grignard-reak- tioner konventionella sättet. Den fria 2-arylpropionsyraföreningen kan därefter isoleras och renas från den med syra tillsatta reaktions- blandningen medelst konventionella förfaranden, exempelvis extraktion med alkalivattenlösning, t.ex. vattenlösning av natrium- eller kali- umhydroxid, separering av den vattenhaltiga alkaliska fasen från den organiska fasen och surgöring av den vattenhaltiga alkaliska fasen för att frigöra den önskade syran, som eventuellt kan extraheras till ett organiskt lösningsmedel eller direkt renas på vanligt sätt, exempelvis genom tvättning och/eller kristallisering.After the coupling reaction has proceeded to the desired stage of completion, the reaction is stopped by adding to the reaction mixture containing the coupled complex αylOH (CH 3) COOMgX a dilute acid, preferably a dilute aqueous mineral acid, e.g. hydrochloric acid or sulfuric acid, in the conventional manner for Grignard reactions. The free 2-arylpropionic acid compound can then be isolated and purified from the acid-added reaction mixture by conventional methods, for example extraction with alkaline aqueous solution, e.g. aqueous solution of sodium or potassium hydroxide, separating the aqueous alkaline phase from the organic phase and acidifying the aqueous alkaline phase to release the desired acid, which may optionally be extracted into an organic solvent or directly purified by conventional means, for example by washing and / or crystallization.
Den råa reaktionsprodukten kan, om så önskas, direkt omvandlas till ett farmaceutiskt godtagbart derivat av karbonsyran, exempelvis ett salt, en ester eller amid därav, eller resolveras i optiska isomerer. ?aa16#s-2 Sättet enligt uppfinningen utföres lätt och bekvämt i fabriksskala och ger utbyten av renad produkt inom området 50-75%. 7 Följande exempel belyser sättet enligt föreliggande uppfinning. Exemp- len är icke avsedda att på något sätt begränsa uppfinningens andeme-- ning eller omfång.The crude reaction product may, if desired, be directly converted into a pharmaceutically acceptable derivative of the carboxylic acid, for example a salt, an ester or amide thereof, or resolved into optical isomers. ? aa16 # s-2 The method according to the invention is carried out easily and conveniently on a factory scale and gives yields of purified product in the range 50-75%. The following examples illustrate the method of the present invention. The examples are not intended to limit the spirit or scope of the invention in any way.
Framställning 1 Framställning av 2-(6-metoxinaftyl)magnesiumbromid 23,7 g (0,1 mol) 2-brom-6-metoxinaftalen löses i 30 ml toluen och '40 ml tetrahydrofuran med upphettning. Denna lösning sättes därefter under en period av 10-15 minuter till ett överskott av 3 g (O,12 mol) magnesiummetall, 15 ml toluen och 15 ml tetrahydrofuran under kväv- gasatmosfär. Reaktionsblandningen kyles därefter och omröres en yt- terligare timme vid 25-30°C. Blandningen överflyttas därefter från överskottet av magnesium till ett rent, torrt kärl under kvävgas och får stå vid 10°C för bildning av en 1,0-molar Grignard-reaktions-I komponent.Preparation 1 Preparation of 2- (6-methoxynaphthyl) magnesium bromide 23.7 g (0.1 mol) of 2-bromo-6-methoxynaphthalene are dissolved in 30 ml of toluene and 40 ml of tetrahydrofuran with heating. This solution is then added over a period of 10-15 minutes to an excess of 3 g (0.12 mol) of magnesium metal, 15 ml of toluene and 15 ml of tetrahydrofuran under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is then cooled and stirred for a further hour at 25-30 ° C. The mixture is then transferred from the excess magnesium to a clean, dry vessel under nitrogen and allowed to stand at 10 ° C to form a 1.0 molar Grignard reaction-I component.
Grignard-reaktionskomponenten kan framställas på ett liknande sätt genom att man använder tetrahydrofuran som enda lösningsmedel.The Grignard reactant can be prepared in a similar manner using tetrahydrofuran as the sole solvent.
På samma sätt kan man genom att använda en mindre mängd lösningsmedel framställa en mera koncentrerad Grignard-reaktionskomponent, exem- wpelvis 1,5-molar. rramstäiining 2 Blandat magnesiumhalogenidkomplex av alfa-brompropionsyra ,3 g (0,1 mol) alfa-brompropionsyra och 40 ml toluen kyles till °C och därtill sättes långsamt en lösning av 50 ml 2-molar metyl- magnesiumbromid i tetrahydrofuran/toluen (1:1), varvid man håller temperaturen vid 10-20OC under en tillsättningstid av 15-20 minuter.In the same way, by using a smaller amount of solvent, a more concentrated Grignard reaction component can be prepared, for example 1.5 molar. Mixed magnesium halide complex of alpha-bromopropionic acid, 3 g (0.1 mol) of alpha-bromopropionic acid and 40 ml of toluene is cooled to ° C and to this is slowly added a solution of 50 ml of 2-molar methylmagnesium bromide in tetrahydrofuran / toluene (1: 1), keeping the temperature at 10-20 ° C for an addition time of 15-20 minutes.
Reaktionsblandningen omröres därefter vid 5°C under ytterligare 20 minuter, varvid man erhåller en 1,1-molar lösning av komplexet.The reaction mixture is then stirred at 5 ° C for an additional 20 minutes to give a 1.1 molar solution of the complex.
Det blandade magnesiumhalogenidkomplexet kan framställas på ett lik- nande sätt genom att man använder tetrahydrofuran som enda lösnings- medel.The mixed magnesium halide complex can be prepared in a similar manner by using tetrahydrofuran as the sole solvent.
På samma sätt kan man byta ut metylmagnesiumbromid mot andra Grig- nad-reaktionskomponenter, t.ex. metylmagnesiumklorid, iso-propylmag- nesiumklorid, fenylmagnesiumklorid etc, i koncentrationer varieran- 'TCfO-'I 648 ~ 2 de från ca 1 till ca 4 molar.In the same way, methylmagnesium bromide can be exchanged for other Grignad reactants, e.g. methylmagnesium chloride, iso-propylmagnesium chloride, phenylmagnesium chloride, etc., in concentrations ranging from about 1 to about 4 molars.
Det blandade magnesiumkloridkomplexet av alfa-brompropionsyra (fram- ställt sâsom beskrives här ovan med användning av 3-molar CH3MgCl i tetrahydrofuran) isoleras i kristallinisk form som dess tetrahydro- furanmonoeterat efter destillering av tetrahydrofuran från en tetra- hydrofuranlösning och analyserades. Smp.: 147-155°C. IR (KBr): 1625, 1450, 1372, 1291, 1200, 1070, 1o3o, saa och 890 01151; NMR (D20) delta 1,8 (multiplett, 7) 3,7 (multiplett, 4) och 4,35 ppm (kvartett, J = 7).l Elementaranalys för C7H12BrClMgO3: _ 4 Mg Cl Beräknat, %: 8,57 12,49 Funnet; %: 8,63 12,97 Eramställning 3 Framställning av arylmagnesiumbromider 0,025 mol arylbromid löses i 18 ml tetrahydrofuran. Denna lösning sättes därefter under kvävgasatmosfär till ett överskott 3 g (0,02 mol) av magnesiummetall och 7 ml tetrahydrofuran. Man håller tempera- turen vid 50-60oC medelmzkylning under en tillsättningsperiod av -15 minuter. Reaktionsblandningen överflyttas därefter från över- skottet av magnesium till ett rent, torrt kärl under kvävgas och får stå vid 10°C för bildning av en 1,0-molar Grignard-reaktionskomponent.The mixed magnesium chloride complex of alpha-bromopropionic acid (prepared as described above using 3 molar CH 3 MgCl in tetrahydrofuran) is isolated in crystalline form as its tetrahydrofuran monoetherate after distillation of tetrahydrofuran from a tetrahydrofuran solution and analyzed. Mp: 147-155 ° C. IR (KBr): 1625, 1450, 1372, 1291, 1200, 1070, 1030, saa and 890 01151; NMR (D 2 O) delta 1.8 (multiplet, 7) 3.7 (multiplet, 4) and 4.35 ppm (quartet, J = 7) .1 Elemental analysis for C 7 H 12 BrClMgO 3: _ 4 Mg Cl 12.49 Found; %: 8.63 12.97 Preparation 3 Preparation of arylmagnesium bromides 0.025 mol of aryl bromide is dissolved in 18 ml of tetrahydrofuran. This solution is then added under a nitrogen atmosphere to an excess of 3 g (0.02 mol) of magnesium metal and 7 ml of tetrahydrofuran. The temperature is maintained at 50-60oC on average cooling for an addition period of -15 minutes. The reaction mixture is then transferred from the excess magnesium to a clean, dry vessel under nitrogen and allowed to stand at 10 ° C to form a 1.0 molar Grignard reactant.
Följande Grignard-reaktionskomponenter framställes på detta sätt: 2-(6-metoxinaftyl)magnesiumbromid 4-(4'~fluorbifenyl)magnesiumbromid 1-(4-isopropylfenyl)magnesiumbromid 1-(4-isobutylfenyl)magnesiumbromid och 1-(4-metylfenyl)magnesíumbromid.The following Grignard reactants are prepared as follows: 2- (6-methoxynaphthyl) magnesium bromide 4- (4 '- fluorobiphenyl) magnesium bromide 1- (4-isopropylphenyl) magnesium bromide 1- (4-isobutylphenyl) magnesium bromide and 1- (4-methylphenyl) magnesium bromide.
Framställning 4 A) Framställning av det blandade magnesiumhalogenidkomplexet av alfa-brompropionsyra 3,8 g (0,025 mol) alfa-brompropionsyra löses i 8 ml tetrahydrofuran och lösningen kyles till -10°C. Till denna lösning sätteš 3-molar metylmagnesiumklorid i 8 ml tetrahydrofuran under en period av 15 minuter allt under det man håller temperaturen vid -10 till OOC.Preparation 4 A) Preparation of the mixed magnesium halide complex of alpha-bromopropionic acid 3.8 g (0.025 mol) of alpha-bromopropionic acid are dissolved in 8 ml of tetrahydrofuran and the solution is cooled to -10 ° C. To this solution is added 3 molar methylmagnesium chloride in 8 ml of tetrahydrofuran over a period of 15 minutes, all the while maintaining the temperature at -10 to 0 ° C.
Man erhåller härvid en 1,1-molar lösning av komplexet, som får stå vid OOC till dess den användes.This gives a 1.1 molar solution of the complex, which is allowed to stand at 0 ° C until used.
På samma sätt kan man framställa motsvarande magnesiumbromidkomplex 'Ifsfiafnßh-a-i-z 8 genom att byta ut 3-molar metylmagnesiumklorid mot 1-molar metylmag- nesiumbromid.In the same way, the corresponding magnesium bromide complex 'Ifs' afnßh-a-i-z 8 can be prepared by replacing 3-molar methylmagnesium chloride with 1-molar methylmagnesium bromide.
B) Framställning av magnesiumsaltet av alfa-brompropionsyra 3,8 g (0,025 mol) alfa-brompropionsyra löses i 6 ml metanol och lös- ningen kyles till -10oC. Till denna lösning sättes en 0,5-molar mag- nesiummetoxidlösning i 25 ml metanol under en period av 10 minuter allt under det man häller temperaturen vid -10 till OOC. Därefter av- lägsnas metanolen i vakuum, varvid man erhåller det fasta saltet, som torkas i vakuum vid 50°C under 12 timmar, varvid man erhåller det tor- ra magnesiumsaltet. Utbyte: 4,1 g (0,0125 mol). Renhet: 97,2%. Detta salt löses i 19 ml tetrahydrofuran för kopplingsreaktionen.B) Preparation of the magnesium salt of alpha-bromopropionic acid 3.8 g (0.025 mol) of alpha-bromopropionic acid are dissolved in 6 ml of methanol and the solution is cooled to -10 ° C. To this solution is added a 0.5 molar magnesium methoxide solution in 25 ml of methanol for a period of 10 minutes all while pouring the temperature at -10 to 0 ° C. The methanol is then removed in vacuo to give the solid salt, which is dried in vacuo at 50 ° C for 12 hours to give the dry magnesium salt. Yield: 4.1 g (0.0125 mol). Purity: 97.2%. This salt is dissolved in 19 ml of tetrahydrofuran for the coupling reaction.
Exempel 1 , A) Lösningen av komplexet från framställning 2 sättes långsamt till Grignard-lösningen från framställning 1, allt under det man håller temperaturen vid 15-20°C under en tillsättningstid av 10-15 minuter.Example 1, A) The solution of the complex from Preparation 2 is slowly added to the Grignard solution from Preparation 1, all the while maintaining the temperature at 15-20 ° C for an addition time of 10-15 minutes.
Reaktionsblandningens temperatur får stiga till rumstemperatur och blandningen omröres 2 timmar. Reaktionsblandningen kyldes därefter i ett isbad och en lösning av 20 ml 12-normal klorvätesyra och 150 ml ”vatten tillsättes. Sedan lösningen omrörts 5 minuter, filtrerar man_ tvâfassystemet och tvättar filterkakan med 55 ml toluen och 50 ml vatten. Den organiska fasen extraheras med 10-procentig kaliumhydr- oxidlösning (2 x 150 ml) och de förenade basiska extrakten tvättas med 30 ml toluen och neutraliseras till ett pH-värde av 1 medelst 12-normal klorvätesyra. Den vita, fasta 2-(6-metoxí-2-naftvl)propion- syran avfiltreras i vakuum och torkas i vakuum vid 55°C, varvid man erhåller 15,2 g (66%). smp{= 149,5 - 1s3,s°c.The temperature of the reaction mixture is allowed to rise to room temperature and the mixture is stirred for 2 hours. The reaction mixture was then cooled in an ice bath and a solution of 20 ml of 12-normal hydrochloric acid and 150 ml of water was added. After stirring the solution for 5 minutes, filter the two-phase system and wash the filter cake with 55 ml of toluene and 50 ml of water. The organic phase is extracted with 10% potassium hydroxide solution (2 x 150 ml) and the combined basic extracts are washed with 30 ml of toluene and neutralized to a pH of 1 by means of 12-normal hydrochloric acid. The white solid 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid is filtered off in vacuo and dried in vacuo at 55 ° C to give 15.2 g (66%). mp {= 149.5 - 1s3, s ° c.
B) Den organiska fasen kan alternativt efter filtrering extraheras med en 10-procentig kaliumhydroxidlösning (2 x 150 ml), som tvättas med 30 ml toluen och filtreras} 15 ml metanol och 12 ml toluen till- sättes och därefter en tillräcklig mängd 12-normal klorvätesyra för att hringa blandningens pH-värde till mellan 4 och 5. Den bildade uppslamningen upphettas därefter med âterflöde 1 timme, kyles och filtreras. Fällningen tvättas med 20 ml vatten och 2 x 3 ml toluen och 2 x_3 ml hexan och torkas i vakuum vid 55°C, varvid man erhåller ,0 g Exempel 2 _ , '67.ml av en 1,5-molar lösning av det blandade magnesiumkloridkompkäæk av alfa-brompropionsyra i tetrahydrufuran (framställt med användning 'FÛ91=648'2 av 3 mol metylmagnesiumklorid) sättes långsamt till en till 10°C kyld 1,5-molar lösning av 2-(6-metoxinaftyl)magnesiumbromidWi~67 ml tetrahydrofuran med en hastighet, sådan att temperaturen hålles vid 55°C eller därunder. Den bildade uppslamningen omröres 1 timme vid 50°c øch upphettas därefter till àterflöae, varvid man iater -40% av tetrahydrofuranen avdestillera. Reaktionsblandningen ky- les till 50°C, 30 ml toluen tillsättes och blandningen dämpas med klorvätesyra och upparbetas såsom beskrives i exempel 1B, varvid man erhåller 2-(6-metoxi-2-naftyl)propionsyra. Utbyte: 73%. Smp.: 156-157°c.B) Alternatively, after filtration, the organic phase can be extracted with a 10% potassium hydroxide solution (2 x 150 ml), which is washed with 30 ml of toluene and filtered. hydrochloric acid to ring the pH of the mixture to between 4 and 5. The resulting slurry is then heated at reflux for 1 hour, cooled and filtered. The precipitate is washed with 20 ml of water and 2 x 3 ml of toluene and 2 x 3 ml of hexane and dried in vacuo at 55 ° C to give .0 g of Example 2 .67 ml of a 1.5 molar solution of the precipitate. mixed magnesium chloride composites of alpha-bromopropionic acid in tetrahydrufuran (prepared using 'FÛ91 = 648'2 of 3 moles of methylmagnesium chloride) are slowly added to a 1,5-molar solution cooled to 10 ° C of 2- (6-methoxynaphthyl) magnesium bromideWi ~ 67 ml tetrahydrofuran at a rate such that the temperature is maintained at 55 ° C or below. The resulting slurry is stirred for 1 hour at 50 ° C and then heated to reflux, leaving -40% of the tetrahydrofuran to distill off. The reaction mixture is cooled to 50 ° C, 30 ml of toluene are added and the mixture is quenched with hydrochloric acid and worked up as described in Example 1B to give 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid. Yield: 73%. Mp: 156-157 ° c.
Exempel 3 A) Magnesiumsaltet av alfa-brompropionsyra, dvs ¿§H3CH(Br)COq72Mg, framställes genom att man bringar syran att reagera med 1/2 molek- vivalent av magnesiumkarbonat, varefter man torkar saltet i vakuum vid eo°c.Example 3 A) The magnesium salt of alpha-bromopropionic acid, i.e. β §H3CH (Br) COq72Mg, is prepared by reacting the acid with 1/2 molar equivalent of magnesium carbonate, then drying the salt in vacuo at e ° C.
Ett utbyte av det blandade magnesiumkloridkomplexet, som användes' i exempel 2, mot detta salt resulterar i ett utbyte av 34,7% av för- eningen.A yield of the mixed magnesium chloride complex used in Example 2 against this salt results in a yield of 34.7% of the compound.
B) Saltet i del A framställes även med användning av 1/2 molekviva- lent magnesiummmxmid, varvid metanol avlägsnas som en azeotrop.B) The salt in Part A is also prepared using 1/2 molar equivalent of magnesium hydroxide, removing methanol as an azeotrope.
En användning av saltet i förfarandet enligt exempel 2 ger ett ut- byte av 43,0% av föreningen. §š2EB§l_â Man upprepar exempel 3A med undantag av att man sätter 1/2 molekvi- valent vattenfri magnesiumklorid till magnesiumsaltet före kopplings- reaktionen. Man erhåller ett utbyte av 5,1% av föreningen.A use of the salt in the procedure of Example 2 gives a yield of 43.0% of the compound. §Š2EB§l_â Example 3A is repeated except that 1/2 molar equivalent of anhydrous magnesium chloride is added to the magnesium salt before the coupling reaction. A yield of 5.1% of the compound is obtained.
Exempel 5 Man upprepar förfarandet enligt exempel 3B med undantag av att man använder ekvimolära mängder av alfa-brompropionsyra och magnesium- metoxid. Man erhåller ett utbyte av 35,1% av föreningen.Example 5 The procedure of Example 3B is repeated except that equimolar amounts of alpha-bromopropionic acid and magnesium methoxide are used. A yield of 35.1% of the compound is obtained.
Exempel 6 Jämförande kopplingsreaktioner med användning av blandade magnesium- halogenidkomplex och Mg1/2-salter Följande kopplingsreaktioner (med den här nedan angivna skalan) ut- föres med användning av både det blandade magnesiumkloridkomplexet av alfa-brompropionsyra (framställt såsom i framställning 4A) eller 'raofišifs-z ,10 magnesiumsaltet av alfa-brompropionsyra (framställt såsom i fram- ställning 4B), och motsvarande Grignard-reaktionskomponent (fram- ställd såsom i framställning 3). Förfaringssättet (belyst för en 0,025-molskala) är följande. d En 1,0-molar lösning av arylmagnesiumbromid kyles till 10°C och en lösning av antingen magnesiumsaltet eller magnesiumkloridkomplexet i tetrahydrofuran tillsättes under en period av 5 minuter, allt un-D der det man håller temperaturen vid 10-5500. Reaktionsblandningen omröres därefter 2 timmar vid 25-30°C. Reaktionsblandningen kyles därpå till 10°C och en lösning av 10 ml 12~normal klorvätesyra och 50 ml vatten tillsättes. Därpå tillsättes 50 ml toluen och vattenfa- sen avskiljes och bortkastas. Den organiska fasen extraheras två Wgånger med 50 ml 10-procentig kaliumhydroxidlösning. De basiska ext- rakten förenas och neutraliseras med klorvätesyra, varvid man erhål- ler en fällning, som man avfiltrerar och torkar vid 50°C.Example 6 Comparative Coupling Reactions Using Mixed Magnesium Halide Complexes and Mg1 / 2 Salts The following coupling reactions (using the scale given below) are performed using both the alpha-bromopropionic acid mixed magnesium chloride complex (prepared as in Preparation 4A) or rao fi šifs-z, the magnesium salt of alpha-bromopropionic acid (prepared as in Preparation 4B), and the corresponding Grignard reactant (prepared as in Preparation 3). The procedure (illustrated for a 0.025 molar scale) is as follows. A 1.0 molar solution of arylmagnesium bromide is cooled to 10 ° C and a solution of either the magnesium salt or the magnesium chloride complex in tetrahydrofuran is added over a period of 5 minutes, all while maintaining the temperature at 10-5500. The reaction mixture is then stirred for 2 hours at 25-30 ° C. The reaction mixture is then cooled to 10 ° C and a solution of 10 ml of 12 ~ normal hydrochloric acid and 50 ml of water is added. Then 50 ml of toluene are added and the aqueous phase is separated and discarded. The organic phase is extracted twice with 50 ml of 10% potassium hydroxide solution. The basic extracts are combined and neutralized with hydrochloric acid to give a precipitate which is filtered off and dried at 50 ° C.
De erhållna resultaten är angivna i följande tabell. ?ao1s@s-2 11 wfiflo | mzz umflfinw I won nu ^o~m~ N\~ nflâounšøflwwcmmñ wwš n umzcwuuxdwoum o~Nm mä lfifiæcwuammoumcwfllwvlf HOE mo.o I Uowwnæm ".mEm ^m_m. Ufiäounåuwwwcwmš mm? HwEEwummnmuw>m MZZ N.mm Humä |^a>cwmHæm0Hm0mfi|w.|« H05 mo.o . ^mN~Pv \« vflñounäøfimmcmmñ wwv uoæmvfom. “.mfim w.w~ N ms |^fl>cwwHnuoøHw|.«V|« Hos m~Q.° W HwEEmummcmHw>m MSZ ^ß.mv Ufiäonßfiøflmwcmmñ om. uo~«_1@mP ".mem m.om Hou: |.H>uwmfln~o:Hw|.«.|« Hos m~o.o ææ.mæ Am.-v N\« wfišounšøflmmcmmñ «.ßm u ßwflcwnuxøwonm o.mw mä :^H>vmmcflN0umE|mv1N H05 N~«o æo.mm -.oNv Uflëounäflflmwcmmš oß u vwsnwnvxswcum m.~> Humz _|.H>»wmcfixo»ma|w.|~ Hoa ~F.° w Hmmnflcxmmšcm ^wv xwflmšoxuflumä wummmfiuw|H>u4 flumcmfinw fiøä wpwnws w»>n»ø uwfifim m umfifl lmn w ~\f_ Anmudwco Eoxwcofiuxmwu |xuw> wfimml mä >m uwflmcmä mxmfiuuwëofix lmuw >m m:fl:wGm>:m wwfiv mawxw 71801 643-2 12 Det framgår av ovanstående tabell att i varje fall erhåller man' ett högre utbyte (ungefär tvåfaldigt) av en produkt med större ren-_ hetav det blandade magnesiumkloridkomplexet.The results obtained are given in the following table. ? ao1s @ s-2 11 w fifl o | mzz um flfi nw I won nu ^ o ~ m ~ N \ ~ n fl âounšø fl wwcmmñ wwš n umzcwuuxdwoum o ~ Nm mä l fifi æcwuammoumcw fl lwvlf HOE mo.o I Uowwnæm ".mEm ^ m_m. U fiwounm Mwwm? | w. | «H05 mo.o. ^ mN ~ Pv \« v fl ñounäø fi mmcmmñ wwv uoæmvfom. “.m fi m ww ~ N ms | ^ fl> cwwHnuoøHw |.« V | «Hos m ~ Q. ° W HwEEmummcmHw> m MSZ ^ ß.mv U fi äonß fi ø fl mwcmmñ om. uo ~ «_1 @ mP" .mem m.om Hou: | .H> uwm fl n ~ o: Hw |. «. |« Hos m ~ oo ææ.mæ Am.-v N \ «w fi šounšø fl mmcmmñ «.Ssm u ßw fl cwnuxøwonm o.mw mä: ^ H> vmmc fl N0umE | mv1N H05 N ~« o æo.mm -.oNv U fl ëounä flfl mwcmmš oß u vwsnwnvxswcum m. ~> Humz _ | .H> | wmc fi | Hoa ~ F. ° w Hmmn fl cxmmšcm ^ wv xw fl mšoxu fl umä wummm fi uw | H> u4 fl umcm fi nw fi øä wpwnws w »> n» ø uw fifi m m um fifl lmn w ~ \ f_ Anmudwco Eoxwco fi uxmwu mm uu | >: m ww tab v mawxw 71801 643-2 12 It appears from the above table that in each case a higher yield (approximately twice) is obtained of a product with a higher purity of the mixed magnesium chloride complex.
På samma sätt kan man erhålla jämförbara resultat vid framställ- ning av följande 2-arylpropionsyror: 2-(4-isobutylfenyl)propionsyra och 2-(4-metylfenyl)propionsyra.Similarly, comparable results can be obtained in the preparation of the following 2-arylpropionic acids: 2- (4-isobutylphenyl) propionic acid and 2- (4-methylphenyl) propionic acid.
Då man avbryter ovanstående förfarande innan man dämpar med den vattenhaltiga syran och avlägsnar lösningsmedlet i vakuum, så kan de kopplade magnesiumhalogenidkomplexen, arylCH(CH3)COOMgX, eller eterat därav isoleras.By terminating the above procedure before attenuating the aqueous acid and removing the solvent in vacuo, the coupled magnesium halide complexes, arylCH (CH3) COOMgX, or ether thereof can be isolated.
Det blandade magnesiumkloridkomplexet av 2-(6-metoxi-2-naftyl)pro- pionsyra uppvisar såsom dess tetrahydrofuranmonoeterat med en ren- het av 98,1% följande egenskaper. Smp.: 113°C (sönderdelning).The mixed magnesium chloride complex of 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid, like its tetrahydrofuran monoetherate with a purity of 98.1%, has the following properties. Mp: 113 ° C (dec.).
IR (KBr-platta): 1600, 1450, 1410, 1260, 1210, 1155, 1025, 923, '885, 850, 805 Och 750 Cm_1. NMR (DMSO-d6) delta (TMS) 1,4 (dubblett, ZH), 1,8 (multiplett, 4H), 3,6 (mnltiplett, SH), 3,9 (singlett, 3H), 7,5 (multiplett, 6H), ppm.IR (KBr plate): 1600, 1450, 1410, 1260, 1210, 1155, 1025, 923, 885, 850, 805 and 750 cm -1. NMR (DMSO-d 6) delta (TMS) 1.4 (doublet, ZH), 1.8 (multiplet, 4H), 3.6 (multiplet, SH), 3.9 (singlet, 3H), 7.5 ( multiplet, 6H), ppm.
Claims (3)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76907077A | 1977-02-16 | 1977-02-16 | |
| US05/863,290 US4144397A (en) | 1977-02-16 | 1977-12-19 | Preparation of 2-aryl-propionic acids by direct coupling utilizing a mixed magnesium halide complex |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7801648L SE7801648L (en) | 1978-08-17 |
| SE430155B true SE430155B (en) | 1983-10-24 |
Family
ID=27118118
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7801648A SE430155B (en) | 1977-02-16 | 1978-02-13 | SET TO MAKE 2-ARYLPROPIONIC ACIDS |
| SE8201459A SE453094B (en) | 1977-02-16 | 1982-03-09 | USE OF A MAGNESIUM HALOGENIDE COMPLEX OF ALFA-BROMOPROPIONIC ACID AS INTERMEDIATE FOR THE PREPARATION OF 2-ARYLPROPIONIC ACIDS |
| SE8201458A SE453093B (en) | 1977-02-16 | 1982-03-09 | PROCEDURE FOR PREPARING A MAGNESIUM HALOGENIDE COMPLEX OF 2-ARYL PROPIONIC ACIDS AND USING THIS FOR PREPARATION OF 2-ARYL PROPIONIC ACIDS |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8201459A SE453094B (en) | 1977-02-16 | 1982-03-09 | USE OF A MAGNESIUM HALOGENIDE COMPLEX OF ALFA-BROMOPROPIONIC ACID AS INTERMEDIATE FOR THE PREPARATION OF 2-ARYLPROPIONIC ACIDS |
| SE8201458A SE453093B (en) | 1977-02-16 | 1982-03-09 | PROCEDURE FOR PREPARING A MAGNESIUM HALOGENIDE COMPLEX OF 2-ARYL PROPIONIC ACIDS AND USING THIS FOR PREPARATION OF 2-ARYL PROPIONIC ACIDS |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (3) | CH640499A5 (en) |
| DD (3) | DD137099A5 (en) |
| DK (1) | DK156898C (en) |
| ES (1) | ES467037A1 (en) |
| FI (1) | FI64571C (en) |
| HK (2) | HK25383A (en) |
| HU (2) | HU179309B (en) |
| IE (1) | IE46614B1 (en) |
| IL (1) | IL54019A (en) |
| IT (1) | IT1107880B (en) |
| MY (2) | MY8400039A (en) |
| NO (1) | NO145435C (en) |
| NZ (1) | NZ186472A (en) |
| PL (1) | PL108144B1 (en) |
| PT (1) | PT67654B (en) |
| SE (3) | SE430155B (en) |
| SU (2) | SU1003749A3 (en) |
| YU (3) | YU41427B (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8915531D0 (en) * | 1989-07-06 | 1989-08-23 | Ass Octel | Alkaline earth,transition and lanthanide metal inorganic salt complexes |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1459084A (en) * | 1973-05-24 | 1976-12-22 | Boots Co Ltd | Preparation of arylalkanoic acid |
-
1978
- 1978-02-09 HU HU78SI1618A patent/HU179309B/en unknown
- 1978-02-09 HU HU802271A patent/HU183210B/en unknown
- 1978-02-09 FI FI780417A patent/FI64571C/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-10 IL IL54019A patent/IL54019A/en unknown
- 1978-02-10 IT IT67279/78A patent/IT1107880B/en active
- 1978-02-13 DK DK064578A patent/DK156898C/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-13 YU YU329/78A patent/YU41427B/en unknown
- 1978-02-13 SE SE7801648A patent/SE430155B/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-14 NZ NZ186472A patent/NZ186472A/en unknown
- 1978-02-14 IE IE320/78A patent/IE46614B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-14 PT PT67654A patent/PT67654B/en unknown
- 1978-02-15 DD DD78203717A patent/DD137099A5/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-15 DD DD78214578A patent/DD148212A5/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-15 DD DD78214577A patent/DD145107A5/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-15 SU SU782580499A patent/SU1003749A3/en active
- 1978-02-15 NO NO780524A patent/NO145435C/en unknown
- 1978-02-15 CH CH167578A patent/CH640499A5/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-16 ES ES467037A patent/ES467037A1/en not_active Expired
- 1978-02-16 PL PL1978204667A patent/PL108144B1/en unknown
- 1978-10-11 SU SU782672198A patent/SU963462A3/en active
-
1982
- 1982-03-09 SE SE8201459A patent/SE453094B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-03-09 SE SE8201458A patent/SE453093B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-09-07 CH CH531782A patent/CH640498A5/en not_active IP Right Cessation
- 1982-09-07 CH CH531882A patent/CH640500A5/en not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-03-10 YU YU588/83A patent/YU42843B/en unknown
- 1983-03-10 YU YU587/83A patent/YU43302B/en unknown
- 1983-08-04 HK HK253/83A patent/HK25383A/en not_active IP Right Cessation
- 1983-08-04 HK HK254/83A patent/HK25483A/en not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-12-30 MY MY39/84A patent/MY8400039A/en unknown
- 1984-12-30 MY MY40/84A patent/MY8400040A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4144397A (en) | Preparation of 2-aryl-propionic acids by direct coupling utilizing a mixed magnesium halide complex | |
| IL31082A (en) | Derivatives of heptenoic acid | |
| JP5782331B2 (en) | Method for producing imidoyl chloride compound and method for producing various compounds using the same | |
| SE430155B (en) | SET TO MAKE 2-ARYLPROPIONIC ACIDS | |
| JP6166996B2 (en) | Method for producing hydrazinoarylcarboxylic acids | |
| JPS60132933A (en) | Manufacture of nitrodiarylamine | |
| US2800485A (en) | Method of making mono- | |
| JP2002179612A (en) | Method for producing 2,3-dibromosuccinic acids | |
| JP2706554B2 (en) | 4-trifluoromethylaniline derivative and method for producing the same | |
| EP0548855B1 (en) | Method for producing dichloromethylpyridines | |
| JP4435447B2 (en) | Method for producing methoxymethyltriarylphosphonium chloride | |
| JP4207270B2 (en) | Method for producing alkyl cyanobenzoate | |
| JP3760253B2 (en) | Process for producing 4-fluorosalicylic acids | |
| JP3526606B2 (en) | Method for producing N-substituted pyrazinecarboxamides | |
| JPH04364175A (en) | Production of nitrogen-containing 6-membered ring compound | |
| JPH051262B2 (en) | ||
| FI82442B (en) | Process for preparing a 2-arylpropionic acid-magnesium halide complex, and its use for preparing 2-arylpropionic acid | |
| JPH09509185A (en) | Process for producing 6-aryloxymethyl-1-hydroxy-4-methyl-2-pyridone | |
| JPH03112966A (en) | Production of 3-alkyl-2,6-diaminopyridine | |
| JPH02138148A (en) | Method for producing optically active 2-phenoxybutanoic acid | |
| SI7810329A8 (en) | Process for obtaining new 2-arylpropionic acid derivatives | |
| JPS6244548B2 (en) | ||
| JPH10130204A (en) | Method for producing 4-halogeno-3-trifluoromethylphenoxybutanoic acid esters | |
| JPS6393748A (en) | Production of 2-(4-substituted phenyl)proponic acid derivative | |
| NO171164B (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF CERTAIN MAGNESIUM HALOGENIDE COMPLEXES OF ALFA BROMOPROPIONIC ACID |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 7801648-2 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7801648-2 Format of ref document f/p: F |