SE427556B - Forfarande for framstellning av 16r- och 16s-alkylsubstituerade prost-5-en-13-ynsyraderivat - Google Patents

Description

1803849-9 L 2 l h genom användning av t ex 1,5-2,5 mol Wittig-reagens per mol laktol, om kortare reaktionstider önskas, är det nödvändigt att använda ett stort överskott av Wittig-reagens (minst 5 mol Wittig- -reagens per mol laktol för reaktionstider av ca 30 min).

Det har konstaterats att ersättning av kloratomen med en broms eller jodatom, företrädesvis en bromatom, i den såsom ut- gângsmaterial använda laktolen,medför att enbart 9,ll,l5-trihydroxi- -13,14-dehydro-prostaglandinderivat kan erhållas i praktiskt taget kvantitativa utbyten, oberoende av reaktanternas molförhâllanden, htt molförhållande av 1:2 är tillräckligt) och även mycket kortare reaktionstider (t ex 10-20 min) kan användas utan bildningen av 9,11,l5-trihydroxi-14-halogen-13,l4-etenderivat.

Föremål för uppfinningen är ett förfarande för framställning av nya optiskt aktiva eller racemiska föreningar med den följande allmänna formeln (I) (I) |J>~ IO\ CEC- ßinqmlw kn 'JOn-.Onum \l där R är en väteatom, en Cl-C12-alkylgrupp eller en katjon av en farmaceutisk acceptabel bas; symbolen - - - - - representerar en enkel- eller dubbelbindning, i vilken när symbolen :_:_¿ är en dubbelbindning, Rl är en väteatom och R2 samt R3 tillsammans bildar en oxogrupp, medan när symbolen :_:_: är en enkelbindning, Rl är hydroxi och en av R2 och R3 är väte, och den andra är hydroxi- eller R2 och R3 bildar tillsammans en oxogrüppí en av R4 och RS är en väteatom och den andra är hydroxi; en av R6 och R7 är väte, och den andra är en l6(S)- eller l6(R)-Cl-C4-alkyl; n är ett heltal av 3-6; och i vilken kedjorna som är bundna till kolatomerna i 8- och 12-positionerna har en trans-konfiguration.

I denna beskrivningsformler anger de brutna linjerna (IH'l'"') att substituenterna är i a-konfiguration, dvs är under ringens eller kedjans plan, medan de_ tjocka heldragna linjerna (--I) anger att '78088læ9-9 3 substituenterna är 6-konfiguration, dvs över ringens eller kedjans plan; våglinjeanslutningen ( É) anger att grupperna antingen kan vara i d-konfiguration, dvs under ringens plan, eller i ß-konfigura- tion, dvs över ringens plan.

Såsom ovan angivits måste kedjorna som är bundna till kolatomer- na i 8- och 12-positionerna ha en trans-konfiguration, dvs dessa ked- jor kan inte båda vara i u-konfiguration eller båda i 8-konfigura- tion; när en av dem är i a-konfiguration är den andra i ß-konfigura- tion och vice versa.

Såsom framgår av formel (I) kan hydroxigruppen som är bunden till kolatomen i 15-position antingen vara i u-konfiguration 15 ( -Q; : l5S-oler) eller i B-konfiguration ( -ç- : 15R-oler). l s* H *on - :f on Även alkylgrupperna som är bundna till kolatomen i 16-position kan 16 antingen vara i u-konfiguration ( ;Q¿ : l6R-alkylföreningar); eller H *R 7 16 i B-konfiguration ( ;ß¿7 : l6R~alkylföreningar); med andra ord kan R / 'H alkylgruppen som är gunden till kolatomen i 16-position aldrig vara ett l6(S, R)-derivat, dvsden kan aldrig vara en blandning av de två l6R~ och l6S-diastereoisomererna.

Det är också klart att när symbolen - - - - representerar en dubbelbindning och sålunda Rl är en väteatom, kan denna väteatom, som är bunden till en kolatom vilken inte längre är asymmetrisk, uppenbart endast vara i en fixerad position, dvs i ringens plan, och därför kan den varken vara i d-position (dvs under ringens plan) eller i B-position (dvs över ringens plan)..

Nya föreningar enligt uppfinningen är därför antingen optiskt aktiva föreningar med de allmänna formlerna 122 :a “ - R R cooR s 'ff/f .caz-â-ššmr: ) -cn _ Ön _ I 1 2 n 3 Rskï 78088139-9 4 ' och deras racemat, där Rå är hydroxi och R3 är där R2 är väte och R3 är hydroxi väte eller R2 och R3 bildar eller R2 och R3 bildar tillsammans tillsammans en oxogrupp, en OXOQIIJPP , _ eller optiskt aktiva föreningar med de allmänna formlerna COÖR \\ ° \=/\/\cooR å¿ëó( , 5436 ec-c-c- cH _ I _ = = á é 2)n CH3 /lcec-lc-í:_(cflz)n_ç;fl3 .5 7 ' "sRv ' och deras racemat.

När R är en Cl-C12-alkylgrupp, är den företrädesvis en metyl-, etyl- eller heptylgrüpp; Q är företrädesvis 3 eller 4. Alkylgrup- perna kan vara förgrenade eller raka kedjor. _ Exempel på katjoner av farmaceutiskt acceptabla baser är an- tingen metallkatjoner, såsom natrium, kalium, kalcium och aluminium, eller organiska aminkatjoner, såsom trialkylaminer.

Exempel på föredragna föreningar enligt uppfinningen är föl- jande: l6S-metyl-5c-9-oxo-lld,l5S-dihydroxi-prost-5-en-13-ynsyra (eller 165-metyl-13,14-dehydro-PGE); l6R-metyl-Sc-9-oxo-lla,l5S-dihydroxiÅprost-5fen-l3-ynsyra (eller l6R-metyl-13,14-dehydro-PGE2); 168-metyl-5c-9-oxo-lla,l5R-dihydroxi-prost-5-enfl3-ynsyra (eller l6S-metyl-13,14-dehydro-15-epi-PGE2); l6Rfmetyl-5c-9-oxo-lla,15R-dihydroxi-prost-5-en-l3-ynsyra (eller l6R-metyl-13,14-dehydro-15-epi-PGE2); 165-metyl-Sc-9-oxo-lla,l5S-trihydroxi-8,l2-diiso-prost-5-en-l3- -ynsyra (eller l6S-metyl-l3,l4-dehydro-ent-ll,l5-epi-PGE2). m-homoföreningar är de där n är 4, medan m-dihomoföreningar är de där n är 5. __... -.._ ....--_...._.».......__..._...-..- -- ”www- i där 11,2, R'4, R'5, RS, 7808849-9 Föreningarna med den allmänna formeln (I) framställes genom ' ett förfarande som inbegriper att en optiskt aktiv förening, eller en racemisk blandning av föreningarna med den allmänna formeln (II) I *E llw O\ i I 1 (11) N l f\ šë N xæ n _cH3 a» V! >i_šnII-n där B är -CšC- eller -CH=è-, varvid X' är brom, klor eller jod, och där R6, R7 samt n är samma som ovan definierats och en av R'4 och R'5 är en hydroxi eller en känd skyddsgrupp bunden till kedjan genom en etersyreatom och den andra är en väteatom, Y är en hydroxi eller en känd skyddsgrupp bunden till ringen genom en etersyreatom, varvid laktolringen är i trans-konfiguration med avseende på den alifatiska sidokedjan, bringas att reagera med ett Wittig-reagens som inbegriper en grupp med formeln -(CH2)4-COOR, i vilken R är en väteatom eller en Cl-C12-alkylgrupp, för att ge en förening med den allmänna formeln (III) 33 = \e==,/^\«/*\cooR, 2.4 26 _ .(111) cac-(šl- š-(cuz) -CHS 7- R7 och n är samma som ovan definierats, och där en av R2 och R3 är en hydroxigrupp och den andra är en väteatom, varefter utföres avetring av den resulterande föreningen med for- meln (III), där Y är en känd skyddsgrupp såsom ovan definierats och/ eller en av R'4 och R'5 är en känd skyddsgrupp såsom ovan definierats och den andra är en väteatom, för att ge en förening med formeln (I), där Rl är en hydroxigrupp, en av R2 och R3 är en hydroxigrupp _... __...__.._ ...... _.............__-...... _ - . r-'w~"v 7808849~9 och den andra är en väteatom, symbolen - - - - är en enkelbindning och en av R4 och R5 är en hydroxigrupp och_den andra är en väteatom, eller,om så önskas, utföres oxidation av 9-hydroxigruppen i före- ningen med formeln (III), där Y är en känd skyddsgrupp såsom ovan definierats och en av R'4 och R'5 är en känd skyddsgrupp såsom ovan definierats och den andra är en väteatom, för att ge en förening med den allmänna formeln (IV) cooR u' I - R _ -36 i - " r ° . ' (iv) E=(cH2)n-cH3 . » R1 där R, R6, R7 och n är samma som ovan definierats, Y" är en känd skyddsgrupp såsom ovan definierats och en av R"4 och R"5 är en känd skyddsgrupp, såsom ovan definierats och den andra är väte, vilken i sin tur avetras vid ll- och 15-positionerna för att ge, beroende på de använda reaktionsbetingelserna, antingen en före- .ning med den allmänna formeln (I), i vilken R2 och R3 tillsammans bildar en oxogrflpp, symbolen - - - är en enkelbindning och Rl är hydroxi, eller en förening med den allmänna formeln (I), i vilken R och R tillsammans bildar en oxogrupp, symbolen - - H - är en 2 3 dubbelbindning och R1 är väte, och därefter, om så önskas, bringas en förening med den allmänna formeln (I), där R är en väteatom, att reagera med en bas för att ge en förening med den allmänna formeln (I), där R är en katjon, eller förestring av en förening med den allmänna formeln (I), där R är en väteatom, för att ge en förening med den allmänna formeln (I), där R är Cl-Cl2~alkyl, eller hydrolys av en förening med den allmänna formeln (I), där R är en Cl-C12-alkyl för att ge en förening med den allmänna for- meln (I), där R är en väteatom.

Hydrolys av en förening med formeln (I), där R2 och R3 till- sammans bildar en oxogrupp och där R är en Cl-C12-alkyl, för att ge en förening med formeln (I), där R2 och R3 tillsammans bildar en oxogrupp och R är väte, kan också utföras på enzymatisk väg, dvs genom användning av ett jästesteras. ____.____-_._'_...._.__-.,.._-...--_,,..~ ,,. 7808849-9 I föreingarna med formlerna (II) - (IV), vilka antingen kan vara optiskt aktiva eller racemiska föreningar, är kedjorna som är bundna till kolatomerna i 8-positionen och 12-positionen alltid i trans-konfiguration., Konfigurationen för laktolen med formeln (II) är densamma som för laktolen med formeln (A) i SE-patentet 7509607-3.

XI När i laktolen med formeln (II) B är -CH=ê-, där X' är brom, klor eller jod, kan väteatomen bunden till kolatomen i 13-position och halogenatomen bunden till kolatomen i 14-position antingen vara i trans-position (geometriska trans-isomerer) eller i cis- -position (geometriska cis-isomerer). Företrädesvis är de i trans- -position.

När det använda utgângsmaterialet är en laktol med formeln (A'), i ovan angivna SE-patent, där Z är gruppen “ I I f” "rf erhålles ett nat-derivat med formeln (III), där R2 är väte och Q R3 är en hydroxigrupp, medan när det använda utgàngsmaterialet är halogenlaktol med formeln (A“), i det ovan angivna SE-patentet, där Z är samma som ovan definierats, erhålles ett ent-derivat med formeln (III), där R2 är en hydroxigrupp och R3 är väte.

Reaktionen mellan laktolen med formeln (II), där B är -C:C- XI eller -CH=è- och X' är brom eller jod, och Wittig-reagenset ut- föres under samma betingelser som den i SE patentet 7509607-3 angivna reaktionen mellan halogenlaktolen med formeln (A) och Wittig-reagenset.

När X' är klor, är det såsom ovan sagts, nödvändigt att för- länga reaktionstiden (upp till 10 h) då 1,5-2,5 mol Wittig~reagens användes per mol laktol, medan det är nödvändigt att använda minst mol Wittig-reagens per mol laktol då kortare reaktionstider, t ex 30 min, användes. ~ -------~-----~------- --- ~.....__.- ',.....,,.. 7808849-9 Oxidationen av 9-hydroxigruppen för att åstadkomma en oxo-grupp kan utföras med t ex Jones'reagens. V Såsom ovan angivits kan avetringen av föreningen med formeln (IV) ge,beroende på de använda reaktionsbetingelserna, antingen en förening med den allmänna formeln (I), där R2 och R3 tillsammans bil- dar en oxogrupp, symbolen :_:_: är en enkelbindning och Rl är hydroxi, eller en förening med formeln (I), där R2 och R3 tillsammans bildar en oxogrupp, symbolen :_:_: är en dubbelbindning och Rl är väte.

Föreningen med formeln (I), där R2 och R3 tillsammans bildar en oxogrupp, symbolen - ~'- - är en enkelbindning och R är hydroxi, erhålles såsom den enda produkten då man arbetar vid 25åC-40°C, medan då man arbetar vid högre temperaturer, t ex vid återflödes- temperatur i ca 3 h erhåller föreningen med formeln (I), där R2 och R3 belbindning och Rl är väte, såsom den enda produkten. De övriga tillsammans bildar en oxogrupp, symbolen - - - - är en dub- reaktionsbetingelserna vid avetringssteget är samma som ovan angivits; De valfria saltbildnings-, förestrings- och förtvålningsstegen kan utföras på konventionellt sätt, genom att följa vanliga metoder inom organisk kemi.

X.

Laktolen med formeln (II), där B är -CH=é och X' är brom eller jod, kan framställas genom samma metoder som beskrivits för framställning av laktolen med formeln (A) i SE-patentet 7509607-3, för att ge Z-symbolen med följande betydelse: O: | mI~n|mw - (CH2)n - CH3 Q och utbyte av Ra samt RS mot R'4 och R'5. Laktolen med formeln Cl (II) ¿är B är _CH=è kan framställas utgående från laktonen med formeln (Q) i SE-patentet, där Z har följande betydelse: O\ - (CH2)n ~ CH3 | wlvrunflw \l . ._, _, . ,. ..-.._ _--- V--« ----~-»- ___-w" w..,.',.. '78088149-9 s genom reaktion med ett halogeneringsmedel, såsom t ex en sulfonyl- klorid, företrädesvis S02Cl2, för att erhålla en lakton med formeln: ås -C~C - CH CH _ A ( 2)!! ' O n I ' 1 . där Y', R och R är samma som ovan definierats. 6 7 I föreningen som resulterar från halogeneringen kan väteatomen som är bunden till kolatomen i 13-position och halogenatomen som är bunden till kolatomen i 14-position antingen vara i trans-posi- tion (geometriska trans-isomerer: 92-95 %) eller i cis-position (geometriska cis-isomerer: 5-8 %). Reaktionen kan utföras i ett lösningsmedel företrädesvis valt bland pyridin, aceton, ättiksyra, toluen, dietyleter, bensen, vatten eller blandningar därav; och därefter fortsättes såsom angivits på sidorna 5, 6 och 7 i det svenska patentet 7509607-3 med avseende på föreningar, där X är brom eller jod. Densamma laktonen med den närmast föregående formeln kan även erhållas genom att en aldehyd med formeln (H) i nämnda svenska patent bringas att reagera med fosfonatet med formeln Rd 3 91 56 <+> P "' C _ C “ C _ (CH ) °' CH M / u å 2 n 3 RdÛ Û 7 (+) 7 detta fall erhålles ett litet utbyte av geometriska cis-isomerer (5-8 %). Klorfosfonatkarbanjonsaltet med den ovan angivna formeln kan erhållas från motsvarande icke-halogenerade karbanjonsalt genom behandling med t ex N-kloracetamid eller N-klorsuccinimid. Laktolen med formeln (II), där B är -CšC- kan framställas genom dehydrohalo- X» genering av laktolen med formeln (II), där B är -CH=¿, medelst en bas, t ex kalium-tert-butylat eller metylsulfinylkarbanjon i ett organiskt lösningsmedel såsom dimetylsulfoxid.

Det är klart att ur ekonomisk synpunkt B i laktolformeln (II) X1 företrädesvis är en -CH=è-grupp, eftersom både dehydrohalogeneringen där R , R6, R och M är samma som ovan definierats. Också i V . _-- ___. .__ __v.-..-.._---»~- - - I.......,.. ?8@83ë9°9 och alkyleringen med Wittigreagenset sker samtidigt, i endast ett steg. ' X' när B är -cH=c"-, där x' är brons, klor eller jod, i laktolen med formeln (II), under reaktionen med Wittig-reagenset, sker de- -hydrohalogeneríngen lika lätt då väteatomen bunden till kolatomen i 13-position och halogenatomen bünden till kolatomen i 14-position är i trans-position som när de är i cis-position. Även Wittig-reagenset som inbegriper en grupp med formeln -{CH2}¿-COOR, kan framställas såsom ovan beskrivits.

De nya prostaglandinderivaten med formeln (I) kan användas för samma terapeutiska indikationer som naturliga prostaglandiner, I förhållande till dessa naturliga prostaglandiner erbjuder de emeller- tid fördelen att de inte är substrat för enzymet l5-prostaglandinde- hydrogenas, vilket såsom är känt snabbt inaktiverar naturliga prostag- landiner, och ytterligare karaktäriseras föreningarna enligt uppfin- ningen av en selektiv terapeutisk verkan.

Farmakologiska test har t ex visat att föreningen l6S-metyl- -l3,l4-dehydro-ent-ll,15-epi-PGE2 har en utmärkt spasmogen verkan in vitro i uterus hos råttor, medan den praktiskt taget saknar all aktivitet in vitro i magen hos råttor och i ileum hos marsvin.

Råttuterustestet bestod av ett lO ml vid 29°C termostaterat bad, i vilket östrogenbehandlade råttuteri under 0,5 g traktion karboxygenerades i en fysiologisk saltlösning enligt Dejalon. Pre- paratet lämnades att stabiliseras i 30 min innan föreningarna och standarden testades. Respons mättes med användning av en iso- tonisk fronthävstång, tillräckligt lång för att förstora respon- sen 4,5 ggr. ' Marsvinsileumtestet bestod av ett lO ml vid 3500 termostaterat bad, som innehöll ileum av ett hanmarsvin, under 0,5 9 traktion, karboxygenering i en Tyrode-lösning; denna lämnades i 30 min för att stabiliseras före föreningarna testades. Responsen registrera- des med användning av en isotonisk frontalhävarm, tillräckligtlâng för att förstora responsen 4,5 ggr. ' Både föreningen l6S-metyl-l3,l4-dehydro-PGE2 och föreningen 16R-metyl-13,14-dehydro-PGE2 uppvisar mycket god antibronkospastisk verkan när de testatsin vivo och in vitro på marsvin, jämfört med den naturliga PGEå (histamin- och anafylaktisk chock-inducerad bronko- spasm), med avseende på vilken de är 4-6 ggr aktivare och är därför användbara vid behandling av astma. _: '21898849-9 Antibronkospastisk (anti-astmatisk) verkan bestämdes på mar- svin som indelades i två grupper och behandladesmed en histamin- spray (0,2 % vattenlösning av histaminhydroklorid). Tidpunkten då djuren uppvisade bronkospasm registrerades. Fyra timmar senare behandlades samma djur med en spray av testföreningar vid olika lösningar i fysiologisk saltlösning, och med en spray av standard PGE9-lösning. De gavs en annan histaminspray (0,2 %) och återigen antecknades den tid det tog för bronkospasm att uppträda.

Ytterligare besitterföreningarna enligt uppfinningen en utmärkt antiulcusverkan samt en stark gastrisk antisekretorisk effekt, såsom visas i tabellerna l och 2; där de konventionella värdena av 1 ges för anti-ulcusverkan och anti-sekretorisk verkan av PGE2, och där föreningarna enligt uppfinningen även jämförts med l3,l4-dehydro- -PGE2,l6S-metyl-PGE2 och 16(S,R)-metyl-l3,l4-dehydro~PGE2.

I tabellerna visas att 155-hydroxi-derivaten (antingen l6S-metyl- derivaten eller l6R-metylderivaten) besitter en Mkne föreningarna och tabellerna l och 2 visar att l5R-hydroxiderivaten (dvs l6S-metyl-13,14-dehydro-15-epi-PGE2 och motsvarande l6R-derivat), besitter oväntade egenskaper, i det att,sâsom är känt,l5R-hydroxi- derivat av prostaglandiner hitintills har visat sig vara alltmänt inaktiva vid av olika författare gjorda farmakologiska test.

Föreningarna med den allmänna formeln (I) kan administreras oralt, parenteralt eller intravenöst, genom rektalsuppositoria eller genom inhalation. Be kan t ex administreras genom intravenös infusion av en steril isotonisk fysiologisk saltlösning i en mängd av 0,01-10, företrädesvis 0,05-l, ng/kg av däggdjurskroppsvikt per minut. Uppfin- ningen åstadkommer därför även en farmaceutisk komposition som inbe- griper en förening med den allmänna formeln (I) och en farmaceutisk acceptabel bärare eller spädmedel.

Kompositionerna kan framställas genom konventionella förfaran- den och kan t ex vara i form av t"'letter, kapslar, piller, supposi- torer eller bougier,eller i vätskeform, t ex lösningar, suspensioner eller emulsioner. Exempel på substanser som kan tjäna som bärare eller spädmedel är vatten, gelatin, laktos, stärkelse, magnesium- stearat, talk, vegetablisk olja, bensylalkohol och kolesterol. __ -_._..,,._...,...._..._ ___..- _ ”vn-ya Üppfinningen belyses med följande exempel där förkortningarna THP, DIOX, THF, DMSO, PHT och DIBA hänför sig till tetrahydropyranyl, dioxanyl, tetrahydrofuran, dimetylsulfoxid, pyrrolidon-2-hydrotri- bromid resp diisobutylaluminiumhydrid.

EXEMPEL 1 _ En lösning av 0,26 g dl-56-hydroximetyl-2a,4a-dihydroxicyklo- pentan-la-ättiksyra-y-lakton-4-acetat i 8 ml diklormetan sattes på en gång till en lösning av pyridin-kromanhydridkomplex framställt från 0,8 g Cr03 Efter omröring i 15 min späddes lösningen med 50 ml bensen. Den och 1,34 ml vattenfri pyridin i 23 ml diklormetan. organiska fasen tvättades med 7 ml 40 % citronsyra och därefter ggr med 3 ml per gång av en mättad ammoniumsulfatlösning, varefter den torkades och koncentrerades för att ge en lösning av ca 0,25 g dl- ~5ß-formyl-Zd,4a-dihydroxicyklopentan-la-ättiksyra-y-lakton-4-acetat i 10 ml bensen.

En lösning av 0,31 ml dimetyl-(2-oxo-heptylyfosfonat i 4 ml bensen sattes droppvis till en suspension av 43 mg 80 % natriumhydrid i 5 ml torr bensen, tills kvävgasutvecklingen hade upphört. En timme därefter tillsattes 0,255 g N-bromsuccinimid och blandningen omrördes i 15 min,varvid karbanjonen av dimetyl-(l-brom-2-oxo~heptyl%fosfonat erhölls. Aldehyden tillsattes därefter och omröringen fortsattes i ytterligare 15 min. Den organiska fasen tvättades med vatten, en % net var neutralt och den organiska fasen indunstades till torrhet. vattenlösning av NaI-EZPOA och återigen med vatten tills tvättvatt- Ãterstoden, 0,6 g, kromatograferades på 20 g silikagel för att ge 0,335 g dl-5ß-(2'-brom-3“-oxo-okt-l“-trans-1"-enyl)-2a,4a-dihydroxi- cyklopentan-la-ättiksyra-y-lakton~4-acetat, smp 121-12300; Å Meoh = max 241 pm, s= 11,700 (72 % utbyte), genom eluering med bensen-etyleter (9o= lo) .

EXEMPEL 2 En lösning av 7,04 g (0,02 mol) SB-hydroximetyl-Za,4a-dihydroxi- cyklopentan-la-ättiksyra-y-lakton-4-p-fenylbensoat i 25 % LHSO i bensen (100 ml) behandlades vid rumstemperatur med dicyklohexylkarbo- diimid (l2,5 g) och pyridintrifluoracetat (1 ml) i 25 ml 25 % DMSO i bensen, ...... .__-w M - - --- --\....._-n_--.-.- 7808849-9 13 Blandningen omrördes i 4 h vid rumstemperatur,varefter den späddes med en lösning av oxalsyra (5,46 g) i metanol (30 ml), för att förstöra överskottet karbodiimid. Efter ytterligare 45 min omröring späddes reaktionsblandningen med vatten (100 ml) och ben- sen (150 ml). Fällningen avlägsnades genom filtrering och den orga- niska fasen indunstades och tvättades med vatten till neutralitet, varefter den torkades på MgSO4 och indunstades till ca 30 ml, var- vid en lösning av ca 0,02 mol 58-formyl-2a,4a-dihydroxi-cyklopentan- -la-ättiksyra-y-lakton-4-p-fenylbensoat erhölls.

Under inert gas tillsattes en lösning av 5,67 g dimetyl-(2-oxo- -as-mety1hapty1>-fosfanat (kp 1os-11o°c; ¿"a_7b = +2o,3 ¿"a_73650 = +ll4,3° (CHCl3)) i bensen (20 ml) droppvis till en omrörd suspen- sion av 0,72 g 80 % natriumhydrid (NaH), i 90 ml bensen.

När vätgasutvecklingen hade upphört (ca l h) tillsattes 4,28 g N-bromsuccinimid och blandningen omrördes i 30 min för att ge en lösning av karbanjcnen avdimetyl-(l-brom-2-oxo-3S-metylheptyl)fosfo- nat-natriumsalt, till vilket den ovan framställda aldehydlösningen tillfördes.

Efter ytterligare omöring i 20 min späddes reaktionsblandningen med vatten och den organiska fasen tvättades med 10 % NaH2P04 och sedan med vatten till neutralitet, torkades på Na2S04 och indunsta- des till torrhet. Återstoden (14 g) kromatograferades på silikagel (280 g) för att ge, genom eluering med metylenklorid, 7,42 g 5ß-(2'- -brom-3'-oxo-4'S-metyl-okt-1'-trans-l'-enyl)-2a,4a-dihydroxicyklo- pentan-la-ättiksyra-y-lakton-4-p-fenylbensoat, smp 72-74°C; ¿_a_7D = fll3° (kloroform).

EXEMPEL 3 Under torra betingelser och i mörker tillsattes en suspension av natriumsaltet av dimetyl-(2-oxo-heptylkfosfonat i torr dimetoxi- etan (framställd från 43 mg 80 % NaH och 0,31 ml fosfonat under samma betingelser som beskrevs i exempel l), 0,355 g bromdioxan i 3 ml åimGt0Xi@tafl tillsattes- Sedan omrördes i 10 min varefter ytterliga- re 43 mg 80 % NaH tillsattes och omröringen fortsattes i ytterligare min, tills kvävgas ej längre utvecklades. Efter tillsats av 1,2 x 1o“3 syra-Y-lakton-4-acetat och upparbetning av reaktionsblandningen så- som i exempel l, erhölls 185 mg dl-5B-(2'-brom-3'-oxo-okt-l'-trans- mol dl-58-formyl-2d,4d-dihydroxicyklopentan-la-ättik- 7808849-9 14 -l'-enyl)-Za,4a~dihydroxicyklopentan-lm-ättiksyra-y-lakton-4-acetat (xma¿ vid 250 pm 2 = 10.050).

EXEWPEL 4 En lösning av dimetyl~(2-oxo-oktyl)-fosfonat (3,24 g) i 8 ml bensen sattes till en suspension av 0,415 g 80 % NaH (dispersion i mineralolja) i 60 ml bensen. Omröring fortsattes tills vätgas ej längre utvecklades,varefter 1,9 g N-bromacetamid tillsattes för att åstadkomma karbanjonen av dimetyl-(l-brom-2-oxo-oktyl)~ ~fosfonat. Omröringen fortsattes i 45 min, varefter en lösning av 4 g 58-formyl-20,4a-dio1-cyklopéntan-a-ättiksyra-y-lakton-4-p- -fenylbensoat,framställd genom en av de två metoderna som beskrivits i exemplen l och 2,tillsattes.

Efter 20 min filtrerades reaktionsblandningen och den organiska fasen tvättades med vatten, 5 % NaHPO4 och återigen vatten, torkades över MgSO4 och indunstades till torrhet. Äterstoden kristalliserades ur etyleter för att ge 3,25 g 58-(2'~brom-3'-oxo~non-l'~trans-l'- -enyl)-Za,4u-dihydroxicyk1opentan-la-ättiksyra-y-lakton-4-p-fenyl- bensoat, amp 137-140°c, ¿f@_jD = -102° (cHc13), ¿fa_73650 = -514° (cac13). ' Beräknat; 64,66 5 c 5,84 % H 14,88 % Br Funnet 64,56 % C 5,78 % H 14,81 % Br Exßmæzr 5 Utgående från 4 g 58-formyl-Za,4a-dihydroxicyklopentan-la- -ättiksyra-Y-lakton-4-p~fenylbensoat gav reaktionen med natrium- saltet av dimetyl-(2-oxo-oktyl)-fosfonat (1,2 ekvivalenter) i Kbensen, 4,2 g 58-(3'-oxo-non-trans-l'-enyl)-2a,4a-dihydroxi-cyklo- Pentan-1q-ättiksyra-y-lakton-p-fenylbensoat, smp 60-610; ¿fq_7D = -1450 (cHc13).

En lösning av denna förening i vattenfri etyleter (37 ml) sattes droppvis till en omrörd 0,05M Zn(BH4)2-lösning i eter (200 ml).

Efter l5 min fullbordades rcduktíonon av trans~ennn-lnktnnen och överskottet reagens sönderdclades genom LillsaLs av un mättad NaCl-lösning och 2 n HCl. Den organiska fasen separerades, tvätta- des till neutralitet, torkades och indunstades till torrhet för att _., , _,.. »- I --- 5-~-----~----- --f~ 'gr- 7808849-9 ge en rå blandning av de två 3'S och 3'R epimera alkoholerna: SB-(3'f -hydroxi-non'-trans-1'-enyl)-2u,4a-dihydroxi-cyklopentan- -la-ättiksyra-y-lakton-p-fenylbensoat (4,2 g). Efter torkning med bensen löstes denna produkt i torr THF (60 ml) och behandla- des med 9,95 g pyrrolidonhydrotribromid (PHT). Detta reagens löstes sig fullständigt. Efter att ha äktstå över natten under omröring, lutföll den under reaktionen bildade pyrrolidonhydrobromiden och filtre- rades. Den organiska fasen späddes med bensen, tvättades med mät- tad NaCl-lösning till neutralitet, torkades och indunstades till torrhet. Det resulterande råa 58-(l'f ,2'{ -dibrom-3'f -hydroxi- nonyl)-Zd,4a-dihydroxi-cyklopentan-lu-ättiksyra-y-lakton-4-p-fenyl- bensoatet (6,1 g) löstes i 220 ml aceton. Lösningen kyldes till -50 och under en tidsperiod av 5 min tillsattes 11,2 ml Jones'rea- gens. Blandningen fick stå vid -50 i ytterligare 8 min,varefter den späddes med 7 volymdelar bensen. Den organiska fasen tvättades med mättad ammoniumsulfatlösning till neutralitet och torkades över MgS04 för att ge en bensen-acetonlösning av 58-(l'f ,2'f -di- brom~3'-oxo-nonyl)-2a,4a-dihydroxicyklopentan-la-ättiksyra-y-lakton- -4-p-fenylbensoat. Till denna lösning, ur vilken produkten inte isolerades, sattes 3,3 ml trietylamin och lösningen lämnades att stå 8 h vid rumstemperatur.

Bensenfasen tvättades med citronsyra, vatten, mättad NaHCO3 och vatten. Den torkades över Na2SO4 och indunstades till torrhet, varvid 4,3 g av den råa bromketonen erhölls. Efter kristallisation ur etyleter erhölls 2,3 g 58-(2'-brom-3'-oxo-non-l'-trans-l'-enyl)- -2a,4d-dihydroxicyklopentan-la-ättiksyra-y-lakton-4-p-fenylbensoat, smp 13s-14o°; [ajD = -1o2,5° (cnci3).

EXEMPEL 6 En lösning av 58-(2'-brom-3'-oxo-non-l'-trans-l'-enyl)-2u,4a- -dihydroxi-cyklopentan-ld-ättiksyra-y-lakton-4-p-fenylbensoat (3,5 g) i DME (80 ml) sattes droppvis till en omrörd 0,05 M Zn(BH4)2-lösning i eter (300 ml). Efter 20 min sönderdelades överskottet reagens med 2 n HZSO4 och en mättad lösning av NaCl.

Den organiska fasen separerades och tvättades till neutralitet med mättad NaCl, torkades och indunstades till torrhet. Återstoden kromatograferades på 750 g SiO2, med användning av diklormetan såsom eluent, för att ge 2,24 g 5B-(2'-brom-3'S-hydroxi- -non-1'-trans-l'-enyl)-2a,4u-dihydroxicyklopentan-la-ättiksyra-Y-lak- ton-4-p-fenylbensoat; ¿_a_7D = -630; ¿-a_7365o = -3060 och 1,23 g av 3'R-hydroxiisomeren, med smp 97-990 (frân isopropyleter ¿_u_7b = *83°; s 7803811-9-9 16 [ajæso = -373°.

Den omrörda lösningen av 3'S-hydroxi-p-fenylbensoatisomeren (2,2 g) i 30 ml torr metanol behandlades med 620 mg vattenfritt KZCO3. 3 Efter 2 h neutraliserades den med 15 % ättiksyravattenlösning, varefter den koncentrerades under vakuum till en liten volym och togs åter upp i bensen. Den organiska fasen tvättades till neutrali- tet och därefter indunstades den till torrhet för att ge den råa 56-(2'-brom-3'S-hydroxi-non-l'-trans-l'-enyl)-2a-4a-dihydroxicyklo- pentan-la-ättiksyra-y-laktonen (l,45 gL vilken löstes i vattenfri bensen och bringades att reagera med 1,45 ml 2,3-dihydropyran och mg p-toluensulfonsyra vid rumstemperatur.

Efter 2 h tvättades bensenfasen med 5 % vattenhaltig KHCO3, sedan vatten, torkades och koncentrerades till en liten volym. Återstoden kromatograferades på silikagel för att ge, genom eluering med cyklohexan och cyklohexan-etylacetatblandningar, 2,1 g 5ß-(2'- -brom-3'S-hydroxi-non-l'-trans-l'-enyl)-2a,4a-dihydroxicyklopentan- -la-ättiksyra-Y-lakton-4,3'-bis-THP-eter, en olja, ¿fd_7b = -16,9; [hjasso = -3s,s° (cHc13).

På samma sätt, utgående från 3'R-isomeren,framställdes 5ß-(2'- -brom-3'R-hydroxi-non-l'-trans-1'-enyl)-2a,4u-dihydroxi-cyklopentan- -la-ättiksyra-Y-lakton-3'4-bis-THP-eter, en olja, ¿*a_7b = +l6,9°; - - _ o Å a_/3650 - +56,6 (CHCl3).

QçEnmEL 7 En lösning av 1,5 g 5a-hydroximetyl-26,4a-dihydroxicyklopentan- -lß-ättiksyra-y-lakton-4-p-fenylbensoat i 22 ml bensen-DMSO (75:25) behandlades vid rumstemperatur under omröring i 3 h med 2,66 g di- cyklohexylkarbodiimid och 4,35 ml av en lösning av pyridintrifluor- -acetat i bensen-DMSO (75:25),framställd genom spädning av 1 ml tri- fluorättiksyra och 2 ml pyridin till 25 ml med bensen-DMSO (75:25). överskottet reagens förstördes genom tillsats av en lösning av oxalsyradihydrat, 1,62 g, i metanol (3,5 ml). Efter 30 min späd- des reaktionsblandningen med vatten (58 ml) och bensen (25 ml) samt filtrerades. Den organiska fasen tvättades till neutralitet, torkades över Na2SO4, varefter den koncentrerades till en liten volym, och gav en benslösning av ca 1,5 g 5a-formyl-28,4a~dihydroxi-cyklopentan- -lß-ättiksyra-y-lakton-4-p-fenylbensoat, smp 158-1600 ¿fá_7D= -18,60 (CHCI3) (kallad aldehydlösning).

Till en bensensuspension av 194 mg 80 % NaH i mineralolja sat- tes en lösning av l,62 g dimetyl-(2-oxo-oktylrfosfonat i 5 ml bensen 7803849-9 _17 droppvis och under kontinuerlig omröring tills vätgas ej längre utvecklades. 1,24 g N~bromkaprolaktam tillsattes för att bilda karban~ jonen av dimetyl-(1~brom~2-oxo-oktyl)-fosfonat. Efter 15 min tillsat- tes aldehydlösningen, framställd enligt ovan, och reaktionsblandningen omrördes i 15 min.

Den organiska fasen filtrerades och tvättades med 5 % NaH2P04 och vatten till neutralitet, samt indunstades till torrhet. Återstoden kromatograferades på silikagel för att ge,genom eluering med cyklo- hexan-etylacetat (80:20),l,l g 5a-(2'-brom~3'-oxo-non-l'-trans-l'- -yl)-28,4d-dihydroxicyklopentan-lß-ättiksyra~y-lakton-4-p-fenylbensoat, amp 108-1o9°.

På liknande sätt och med användning av bromsuccinimid såsom bromeringsmedel och ett fosfonat valt bland: dimetyl-(2-oxo-heptyl)-fosfonat; dimetyl-(2-oxo~3S-metylheptyl)-fosfonat; dimetyl-(2-oxo-3S-metyloktyl)-fosfonat och dimetyl-(2-oxo-nonyl)-fosfonat i stället för dimetyl-(2-oxo-oktyl)-fosfonat framställdes följande a-brom-a,B-omät- tade keton-4-p-fenylbensoater; .

Sd-(2'-brom-3'-oxo-okt-l'-trans-l'-enyl)-28,4d-dihydroxicyklopentan- -16-ättiksyra-Y-lakton (l'H 6,94 6,JAB = 9 Hz); Sa-(2'-brom-3'-oxo-4'S~metyl-okt-l'-trans-l'-enyl)-2ß,4a~dihydroxi- -cyklopentan-lß-ättiksyra-y-lakton (l'H 6,9l6,JAB = 9 Hz); Sa-(2'-bromf3'-oxo-4'-metyl~non-l'-trans-l'-enyl)-2ß,4a-dihydroxi- -cyklopentan-16-ättiksyra-y-lakton (l'H 6,92 ê,JAB = 9 Hz); Sd-(2'-brom-3'-oxo-non-l'-trans-l'-enyl)-25,4a-dihydroxi-cyklopentan- -lß-ättiksyra-Y-lakton (l'H 6,94 6,JAB = 9 Hz), smp 108-lO9°C; Sa-(2'-brom-3'~oxo-dek-l'-trans-l'~enyl)-28,4u-dihydroxi-cyklopentan- -lß-ättiksyra-y-lakton (l'H 6,92 6,JAB = 9 Hz).

EXEMEL 8 En lösning av 3,72 g 53-(3'-oxo-4'-S-metyl-okt-l'-trans-l'- -enyl)-2a,4a-dihydroxicyklopentan-la-ättiksyra-y-lakton-4-p-fenyl- bensoat (smp 1050, ¿fà_7D = -l29° (CHCl3)) i 75 ml metanol sattes droppvis till en lösning av 290 mg NaBH4 i 30 ml metanol,kylé till -l5°C,vid en sådan hastighet att reaktionstemperaturen hölls mellan -8 och -SOC.

Efter att ha fått stå i 30 min vid -SOC neutraliserades bland- ningen genom tillsats av 25 % ättiksyravattenlösning och metanolen avdrevs under vakuum. Återstoden togs upp i díkloretan, tvättades 7soss@9-9 1? till neutralitet, torkades och indunstades till torrhet. Återstoden (3,7 g),som bestod av 56-(3'f -hydroxi-4'S-metyl-okt- -l'-trans-l'-enyl)-2a,4d-dihydroxi-la-ättiksyra-y-lakton-4-p-fenyl- bensoat (en blandning av de två isomera alkoholerna 3'S och 3'R), löstes efter aaeotropisk vattenavlägsning med bensen i 55 ml torr THF och behandlades med 8,8 g pyrrolidon-2-hydrotribromid (PHT) över natten och under omröring. Den bildade fällningen separerades, tvät- tades med etyleter, vilken åter tvattades till den organiska fasen.

De kombinerade organiska faserna tvättades med en mättad lösning av ammoniumsulfat till neutra1itet,varefter indunstades till torrhet för att ge 5 g SB-(l'š ,2'š'-dibrom-3'É -hydroxi-4'S-metyl-oktan- l'-yl)-Za,4a-dihydroxicyklopentan-la-ättiksyra-y-lakton-p-fenylben- soat.

En lösning av denna råprodukt i 42 ml bensen-DMSO 75:15 behandla-. des med 5 g dicyklohexylkarbodiimid och 7,26 ml av en lösning av pyridintrifluoracetat i bensen-DMSO 75:É5. Efter 3 h förstördes över- skottet reagens genom tillsats av en lösning av 3,18 g oxalsyradihyd- rat i 7 ml metanol. Blandningen omrördes i 30 min vid rumstemperatur, varefter den späddes med vatten och bensen. Efter filtrering sepa- rerades den organiska fasen, tvättades med vatten till neutralitet och indunstades till torrhet för att ge 4,8 g rå SB-(l'š ,2'f -di- brom-3'-oxo-4'S-metyl-oktan-1'-yl)-Za,4a-dihydroxicyklopentan-la- -ättiksyra-y-lakton-p-fenylbensoat. En lösning av denna förening i torr bensen (30 ml) behandlades med torr pyridin (2,5 ml) i 8 h % vid rumstemperatur. Därefter tvättades den organiska fasen med 40 citronsyra, vatten, natriumvätekarbonat och återigen vatten till neutralitet, varefter den indunstades till en liten volym. Återstoden kromatograferades på silikagel och efter eluering med metylenklorid erhölls 1,98 g 58-(2'-brom-3'-oxo-4'S-metyl-okt-l'-trans-l'-enyl)- -2a,4a-dihydroxicyklopentan-la-ättiksyra-y-lakton-p-fenylbensoat, smp 71-73°c.

En lösning av denna förening i metanol sattes droppvis till en lösning av 400 mg NaBH4 i 30 ml metanol, förkyld till -l5°C.

Blandningen hölls vid denna temperatur i 30 min varefter den neutra- liserades med 15 % ättiksyravattenlösning, indunstades till torrhet och återstoden kromatograferades på 250 g silikagel. Eluering med metylenklorid gav l,3 g 56-(2'-brom-3'S-hydroxi-4'S-metyl-okt-1'- -trans-l'-enyl)-2a,4a-dihydrocyklopentan-la-ättiksyra-y-lakton-4- -p-fenylbensoat ¿fa;7D = -74,60, ¿fa_7365o = -3380 (CHCl3); och 0,38 g 56-(2'-brom-3'R-hydroxi-4'S-metyl-okt-1'-trans-1'-enyl)- n 19 7808849-'9 -2a,4a-dihydroxicyklopentan-la-ättiksyra-Y-lakton-4-p-fenylbensoat, ¿'u_7D = -91,s°,-¿'a_7365o = -416° (cHc13).

EXEMPEL 9 " Till en suspension av 0,31 g NaH i torr bensen sattes droppvis en lösning av 2,65 g dimetyl-(2-oxo-3'R-metylheptylrfosfonat (kp = 122-12s°/1 mm Hg, ¿'a_7b= -2o,s°; ¿fa_7365o = -114° (cHc13)). Bland- ningen omrördes i l h tills kvävgas-utvecklingen hade upphört. Där- efter tillsattes 1,83 g N-bromsuccinimid för att bilda karbanjonen av dimetyl-(l-brom-2-oxo-3'R-metylheptyl)-fosfonat-natriumsaltet.

Omröringen fortsattes i 15 min,varefter en lösning av 3 g 5ß-formyl- -2a,4a-dihydroxicyklopentan~la-ättiksyra-y-lakton-p-fenylbensoat i ml bensen tillsattes. _ Efter 25 min filtrerades och den organiska fasen tvättades med % NaH2PO4 och sedan åter med vatten till neutralitet samt indunsta- des till torrhet. Återstoden kromatograferades på 80 g silikagel och eluerades med metylenklorid för att ge 2,22 g 5B-(2'-bromr3'-oxo- 4'R-metyl-okt-l'-trans-1'-enyl)-2a,4a-dihydroxicyklopentan-la-ättik- syra-y-lakton-p-fenylbensoat, vilket kristalliserades ur metanol, smp 110-11Pc, ¿"«_7D = -1os°c (cHc13>.

På samma sätt och utgående från en av 4-estrarna (formiat, ace- tat, propionat, p-fenylbensoat) av 56-formyl-2a,4u-dihydroxicyklo- pentan-la-ättiksyra-Y-lakton, framställdes 4-estrarna (särskilt 4-p-fenylbensoat) från följande Za,4d-dihydroxi-cyklopentan-la-ättik- syra-Y-laktoner: SB-(2'-brom-3'-oxo-4'S-metyl-non-l'-trans-l'-enyl); smp lOO-2°C 58-(2'-brom-3'-oxo-4'R-metyl~non~l'-trans-l'-enyl); M+ m/e 554, 552 SB-(2'-brom-3'-oxo-4'S,R-metyl-non-l'-trans~l'-enyl); M+ m/e 554, 552 56-(2'-brom-3'-oxo-4'S,R-metyl-okt-1'-trans-1'-enyl); [a]D = -92° KHCl§ 56-(2'-brom-3'-oxo-dek-l'-trans-l'-enyl); M+ m/e 554, 552 58-(2'~brom-3'-oxo-4'S,R~metyl-dek~l'-trans-1'-enyl); M+ m/e 568, 566 56-(2'-brom-3'-oxo-okt-l'-en-l'-enyl), M+ m/e 526, 524.

Strukturerna karaktäriserades genom NMR spektra: l'H (proton) 6,92 - 6,96 5 (d) JAB = 9 Hz.

EXEMPEL lO En lösning av 3,8 g 58-(3'-oxo-4'R-metyl-okt-l'~trans-l'-enyl)- -2u,4d-dihydroxicyklopentan-ld-ättiksyra-y-lakton-p-fenylbensoat (smp 75-77°, ¿"@_7D = -1s2°) 1 metanol sattes aroppvis till en för- kyld lösning (-150) av 0,8 g NaBH4 i metanol. Efter omröring i 15 min 7808849-9 2° hälldes en mättad lösning av NaH2PO4 till blandningen för att sönder- dela överskottsreagent, varefter blandningen extraherades med CHCl3 för att ge 3,82 g SB-(3'É -hydroxi-4'R-metyl-okt-l'-trans-l'-enyl)- -2a,4u-dihydroxicyklopentan-la-ättiksyra-y-lakton-p~fenylbensoat (en blandning av de två epimera 3'S och 3'R alkoholerna).

I 3 g av denna blandning, torkad över bensen, löstes i 45 ml vattenfri THF och behandlades med 7,13 g PHT över natten vid rums- temperatur.

Fastämnet som separerades efter spädning med etyleter filtrera- des och filtratet tvättades till neutralitet med en mättad lösning av (NH4)2SO4 och vatten, varefter indunstades till torrhet. 4,05 g 56-(l'É ,2'f -dibrom-3'f -hydroxi-4'R-metyl-okt-l'~trans-l'-enyl)- -2d,4drdihydroxicyklopentan-la-ättiksyra-y-lakton-4-p-fenylbensoat torkades över bensen och löstes i 35 ml bensen-DMSO 75:15, varefter 4,05 g dicyklohexylkarbodiimid och 6,6 ml av en lösning av pyridin- trifluoracetat i bensen:DMSO 75:25 tillsattes.

Efter 3 h vid rumstemperatur sönderdelades överskottet reagens genom tillsats avenlösmürïav 2,47 g oxalsyradihydrat i 5,4 ml meta- nol. Reaktionsblandningen fördelades mellan 90 ml vatten och 45 ml bensen, filtrerades, den organiska fasen tvättades till neutralitet, torkades och indunstades till torrhet för att ge 4,1 g rått 56-(l'š ,- 2'Eg-dibrom-3'-oxo-4'R-metyl-okt-l'-trans-l'-enyl)-2a,4a-dihydroxi- cyklopentan-ld-ättiksyra-y-lakton~4-p-fenylbensoat.

'Denna produkt löstes i bensen och behandlades med 1,68 g vat- tenfri trietylamin i 6 h vid rumstemperatur. Därefter tvättades den med 40 % vattenhaltig citronsyra och sedan med vatten till neu- tralitet samt indunstades till torrhet,varvid 3,5 g rått 5ß-(2'-brom- -3'-oxo-4'R-metyl-okt-l'-trans-1'-enyl)-2d,4u-dihydroxicyklopentan- -la-ättiksyra-y-lakton-p-fenylbensoat erhölls.

Efter kristallisation erhölls 2,6 g produkt med en smp av 107- 11o°c . _ Samma förening erhölls genom behandling av 5ß-(3'-oxo-4'R- -metyl-okt-1'-trans-l'-enyl)-2d,4d-dihydroxicyklopentan-ld-ättik- syra-Y-lakton (2,3 g, 0,5 x lO_3M) i torr THF (30 ml) med pyrroli- donhydrotribromid (2,85 g, 0,5 x lO_3M) vid rumstemperatur i 3 h.

Efter spädning med vattenfri eter och avlägsning av pyrrolidonhydro- bromid genom filtrering, tvättades det organiska skiktet till neu- tralitet med en mättad vattenlösning av (NH4)2SO4 och torkades över Na2SO4. 21 7808849-9 Det organiska lösningsmedlet avlägsnades i vakuum och gav 3,42 g rå se-<3'-oxo-1' {,2' É-dibrom-4'R~mety1-oktan-1'-y1)-2a,4«- ~dihydroxicyklopentan-la-ättiksyra-Y-lakton, vilken löstes i 15 ml vattenfri bensen och behandlades därefter med 0,1 g torr pyridin vid rumstemperatur i 3 h.

Reaktionsblandningen späddes med bensen, tvättades med l n HZSO4, vatten, 5 % NaHCO3 torkades, varefter den indunstades till torrhet i vakuum. Efter kristallisation ur metanol erhölls 2,21 g 4'R-metyl-2'-brom-trans- -enonen i ett utbyte av 82,3 %, smp 109,5-l1l°C. och återigen med vatten till neutralitet, EXEMPEL ll Till en -15 - -20°C förkyld lösning av 300 mg NaBH4 i 35 ml metanol sattes en lösning av 4,3 g SB-(2'-brom-3'-oxo~4'R-metyl- -okt-l'-trans-l'-enyl)~2a,4a-dihydroxicyklopentan-ld-ättiksyra- -y-lakton-4-p-fenylbensoat i 30 ml metanol. Reduktionen hade full- bordats efter 30 min,varefter överskottet reagens förstördes genom tillsats av 3,3 ml 15 % ättiksyra-vattenlösning. Efter koncentra- tion under vakuum till 5-8 ml fördelades blandningen mellan vatten och dikloretan. Den organiska fasen separerades, tvättades till neutralitet, torkades och efter koncentrering till 7-8 ml kromato- graferades återstoden på 800 g silikagel och eluerades med metylen kloridzetyleter (95:S). Den första fraktionen som erhölls innehöll 2,72 g 56-(2'-bromr3'S-hydroxi~4'R-metyl-okt-l'-trans-l'-enyl)- -2a,4a-dihydroxicyklopentan~la-ättiksyra~y~lakton-4-p-fenylbensoat ¿fa_7D = ~59° (CHCl3), och den andra utgjordes av 1,24 g av den motsvarande 3'R-epimeren (efter kristallisation ur isopropyleter, smp av-sa°, ¿'a_7D = -a2° EXEMPEL 12 Utgående från de'motsvarande 2'-brom-3'-oxoderivaten, såsom i exemplen l-ll, genom reduktion med zinkborhydrid i eter, såsom beskrevs i exempel 6 eller genom reduktion med natriumborhydrid såsom beskrevs i exempel ll framställdes, efter kromatografisk separation på silikagel (med användning av förhållanden mellan alkoholblandninga: och silikagel av l/100 - l/250, och antingen metylenklorid eller metylenklorid:etyleterblandning för eluering), följande alkoholer: dl-5ß~(2'-brom-3'S-hydroxi-okt-1'-trans-l'-enyl)-2a,4a-dihydroxi- N . + m cyklopentan-la-attiksyra-y-lakton-4-acetat; M /6 390, 333 dl-5ß-(2'-brom-3'R-hydroxi-okt-l'-trans-l'-enyl)-2u,4a-dihydroxi- 78Ü88ë9-9 22 cyklopentan-larättiksyra-Y-lakton-4-acetat; M* m/e 390, 388 följande 2a,4ardihydroxi-cyklopentan-la-ättiksyra-Y-lakton-4-p- -fenylbensoater; 53-(2'-bromf3'5-hydroxi-okt-l'-trans-l'-enyl) och dess 3'R epimer; ll SB-(2'-bromr3'S-hydroxi-4'S-metyl-okt-l'-trans-1'-enyl) [a]D -74,60 (CHCl3) och dess 3'R epimer [a]D = -9l°C (CHCl3); 56-(2'-bromr3'S-hydroxi-4'R-metyl-okt-l'-trans-1'-enyl) [a]D -59° (cac13) och dess 3'R spimsr; smp sv-as°c, [a1D = -s2° (cHc13) SB-(2'~bromr3'S~hydroxi-4'S-metyl-non-l'-trans-l'~enyl) [a]D = -7s° (CHC13) och dess 3'R epimsr [a]D = -96° (cuc13); 5ß-(2'-brom-3'S-hydroxi-4'R-metyl-non-1'-trans-l'-enyl) [a]D = -640 (CHCI3) och dess 3'R epimer [a]D = -880 (CHCl3); 56-(2'-bromr3'S-hydroxi-dek-1'-trans-l'-enyl) [a]D = -98° (CHCI3) och dess 3'R epimer; ' och följande 4-p-fenylbensoater av 25,4afdihydroxicyklopentan- ~lB-ättiksyra-Y-laktoner; sar(2'-brsmfs's-hyarsxi-okt-1'-trans-1'-snyl) M* m/s 526, 526 och dess 3'R epimer M* m/e 528, 526; Scé(2'-bromr3'S-hydroxi-4'S-metyl-okt-l'-trans-1'-enyl) M* m/e 542, 540 och dess 3'Rfspimsr; M* mys 542, 540 Sar(2'-bromr3'S-hydroxi-non-1'-trans-1'-enyl), [a]D = -l66° (CHCl3) och dess 3'R epimer, [a]D = -l67° (CHCl3); Sar(2'-bromr3'S-hydroxi~4'S-metyl-non-l'-trans-l'-enyl) M+ m/e 556, 554 och dess 3'R spimer; mf m/s 556, 554 5ar(2'-bromr3'-hydroxi-dek-l'-trans-l'-enyl) M+ m/e 556, 554 och dess 3'R epimer mf m/e 556, 554.

Alla dessa föreningar karaktäiiseras i IR-spektrum av 3250 cm_l hydroxylband; 1710 cmfl (estergrupp); 1760 cm_l: Y-lakton EXEMPEL 13 Vattenfritt K2C03 (0,5 g) sattes till en omrörd lösning av 1,66 g 55-(2'-brom-3'S-hydroxi-4'S-metyl-okt-1'-trans-l'- -enyl)-Za,4a-dihydroxi-cyklopentan-larättiksyra-Y-lakton-p-fenyl~ bensoat i torr metanol (50 ml). 78088119-9 23 Efter 2 h neutraliserades blandningen med en mättad lösning av NaH2P04, filtrerades och filtratet indunstades till torrhet. Återstoden togs upp i etylacetat, varefter den tvättades till neutralitet, torkades och lösningsmedlet avlägsnades under vakuum. Återstoden kromatograferades på 10 g silikagel, eluerades med cyklohexan:ety1acetat 80:20, för att ge 1,1 g 5ß-(2'~brom- -3'S-hydroxi-4'S-metyl-okt-1'-trans-1'-enyl)-2a,4a-dihydroxi- -cyklopentan-lu-ättiksyra-y-lakton.

En ur etyleter omkristalliserad alikvot visade en smp av 71-13°c, ¿Tn_7D = -13,7°, ¿fn_7365o = -4o° (cHc13). En lösning av denna förening (1,1 g) i torr bensen (25 ml) behandlades med 1,4-DIOX-2-en (O,45 g) och med en lösning av p-toluensulfonsyra (6 mg) i bensen, i 3 h vid rumstemperatur och därefter tvättades med 3 % vattenhaltig KZCO3 och med vatten till neutralitet. Efter avlägsning av lösningsmedlet i vakuum erhölls 1,52 g 5ß-(2'-brom- -3'S-hydroxi-4'S~mety1-okt-1'-trans-1'-enyl)¥2u,4a-dihydroxi- -cyk1opentan-la-ättiksyra-y-lakton-2,4-bis-DIOX-eter, 1_a_7D = -2o,3° (cHc13).

§§EMPEL 14 _ Utgående från 4-estrarna av alkoholerna som beskrivits i exempel 12 och med användning av förfarandet som beskrevs i exemplen 6 och 13, gav förtvålning i torr metanol med 1,2 ekvivalenter KZCO3 de råa fria a1koholerna,vilka bringades att reagera med en vinyl- eter vald bland 2,3~dihydropyran och 1,4-DIOX-2-en (2,5-3 mol/mol alkohol) i bensen, i närvaro av en katalytisk mängd p-toluensul- fonsyra (1 x 10-2 mol/mol alkohol) för att ge motsvarande 3'4-bis- -THP-etrarna och 3',4-bis-DIOX-etrarna av följande- 2a,4a-dihydroxi-cyklopentan-lurättiksyra-Y-laktoner: dl-5ß-(2'-brom-3'S-hydroxi-okt-1'-trans-1'-enyl) IR: Y-lakton; 1760 cm_l, 1240, 940 cm-1 acetaleter och dess 3'R epimer; 1760 cm-1: Y-lakton; 1240, 940 cm_l acetaleter; SB-(2'-brom-3'S-hydroxi-okt-1'-trans-1'-enyl) [a]D = +l9° (CHCI3) och dess 3'R epimer [a]D = -21° (CHC13): SB-(2'-brom-3'S-hydroxi-4'S-metyl-okt-1'-trans-1'-enyl), [a]D = -21,3° (cnc13) och dess 3-R epimer; tn1D = +2o° (cHc13>; SB-(2'-brom-3'S-hydroxi-4'R-metyl-okt-l'-trans-l'-enyl) 1765 cm_l: Y-lakton och dess 3'R epimer; 1240, 945 cmfl acetaleter; 7808849-9 24 SB-(2'-bromr3'S-hydroxi-4'(R,S)-metyl-okt-1'-trans~1'~enyl) Mf m/e 530, 528 och aess 3'R epimer; M* -les; mye 362, 350 SB-(2'-bromr3'S-hydroxi-non-I'-trans-l'-enyl) [a]D = -l7° (CHCl3) och dess 3'R epimer [a]D = +l7° (CHCl3); SB-(2'-brom-3'S-hydroxi-4'S-metyl-non-1'-trans-1'-enyl) och dess 3'R epimer; IR: Y-lakton 1759 cm-1; acetaleter 1248 cm-1; SB-(2'-bromf3'S-hydroxi-4'R-metyl-non-1'-trans-l'-enyl) och dess 3'R epimer; IR: Y-lakton 1759 cm-1; acetaleter 1248 cm-1; SB-(2'-brom-3'S-hydroxi-dek~1'-trans-1'-enyl) och dess 3'R epimer; IR: yèlakton 1762 cm'1; acetaleter 1254, 945 cm'1¿ SB-(2'-brom-3'S-hydroxi-4'(R,S)-metyl-dek-l'-trans-1'-enyl) och dess l5R epimer; IR: Y-lakton 1761 cmfl; acetaleter 1248 cm_l och även följande 2B,4a-dihydroxi-cyklopentan-lB-ättiksyra-Y-lak- toner; - , ' 5 5u%}2'-brom-3'S-hydroxi-okt-1'-trans-1'-enyl) M+ m/e,520, 518 och dess 3'R epimer M+ -2x86 m/e 348, 346; 5a-(2'-brom-3*S-hydroxi-4'S-metyl-okt-1'-trans-1'-enyl) och dess 3'R epimer; IR: 1760 cm-1; Y-lakton; Sur(2'-bromf3'S-hydroxi-non-1'-trans-l'-enyl) och dess 3'R epimeq IR:I254, 952 cm_1 acetaleter; Sur(2'-bromr3'S-hydroxi-4'S-metyl-non-1'-trans-l'-enyl) och dess l -1 3'R epimer; IR: 1759 cm- : Y-lakton; 1254, 952 cm acetaleter; Saw(2'-brom-3'S-hydroxi-dek-1'-trans-1'-enyl) M+ m/e 544, 542 och dess 3'R epimer M* -ß4° m/e 450, nl -2xs4 m/e 376.

Alla dessa föreningarna karaktäriserades av frånvaro av OH-band i IR-spektra och av den intensiva absorptionen mellan 1250-950 cm_l, beroende på eterbindningarna, samt av närvaron av 1760 cm_l Y-lakton- bandet.

EXEMPEL 15 I frånvaro av fukt och under kvävgasatmosfär kyldes 5ß-(2'- -bromr3'S-hydroxi-non-l'~trans-l'-enyl)-2a,4a-dihydroxi-cyklopentan- -la-ättiksyra-y-lakton-3',4-bis-THP-eter (0,57 g) i torr toluen (10 ml) till -7000 och därefter tillsattes O,5M DIBA-lösning i toluen (4,6 ml) droppvis under en tidsperiod av 20 min, varefter reaktionsblandningens temperatur hölls under -6000. Efter ytter- __ ___... i ,. ._ v. 7808849-9 ligare omröring vid -70°C i 20 min tillsattes 5 ml 2M isopropanol.

Blandningen värmdes i 15 min vid O°C,varefter l ml vatten, 3 g natriumsulfat och 3 g kiselgur tillsattes. Efter omröring i 4 h vid rumstemperatur filtrerades blandningen och indunstades till t0rrhet,Varvid 0,56 g SB-(2'~brom-3'S-hydroxi-non-l'-trans-l'-enyl)- -Za,4a-dihydroxi-cyklopentan-la-etanol-y-laktol-3',4-bis-THP-eter, erhölls IR 33a>em'1 (oH)'; 1252, 94ø em'1 eeeteieter, 0 EXEMPEL 16 _ Under kvävgasatmosfär i frånvaro av fukt sattes droppvis en blandning av toluen (8 ml) och en 70 % lösning av natrium-bis-(2- -metoxietoxi)-aluminiumhydrid i bensen (2,22 ml) till en lösning av 53+(2'-bromr3'S-hydroxi-4'S-metyl-okt-l'-trans-l'~enyl)-2d,4u-di- hydroxi-cyklopentan-la-ättiksyra-y-lakton-3',4-bis-DIOX-eter (2,56 g) i vattenfri toluen (60 ml), kyld till -60 - 6500.

Efter omröring i 3 h förstördes överskottet reagens genom försiktig tillsats av en 5 % lösning av aceton i toluen.

Efter 10 min värmdes blandningen till O-2°C och behandlades med 3 ml av en mättad lösning av NaH2P04. Den kristallina fäll- ningen frånfiltrerades och filtratet indunstades till torrhet i vakuum för att ge 2,5 g 56-(2'-bromf3'S-hydroxi-4'S-metyl-okt-l'- -trans-1'-enyl)-2a,4d-dihydroxi-cyklopentan-la-etanal-y-laktol- -3' ,4-bis-DIOX-eter, IR-spektrum 3300 cm-l (OH); 1246, 948 cm-l acetaleter.

EXEMPEL 17 En lösning av 0,549 SB-(2'-brom-3'S-hydroxi-okt-l'-trans-1'- -enyl)-Za,4u-dihydroxi-cyklopentan-la~ättiksyra-y-1akton-4-p-fenyl- bensoat i 18 ml toluen, kyld till -70°C, behandlades såsom beskrevs i exempel 15, med 8 ml av en lösning av 0,5 ml DIBA i toluen.

Efter ett ha fått stå 1 so min vid -7o°c behandlades den med en 2M lösning av isopropanol i toluen för att förstöra överskottet reagens.

Den värmdes till 0°C, varefter 1,5 ml vatten, 5 g natriumsulfat och 5 g kiselgur tillsattes. Efter filtrering indunstades filtratet till torrhet och kromatograferades på 6 g silikagel med cyklohexan- -etylacetat (60:40) såsom eluent, för att ge 0,36 g 5ß-(2'-brom- -3'S-hydroxi-4'S-metyl-okt-l'-trans~1'-enyl)~2u,4a-dihydroxi-cyklo- pentan~la-etanal-Y-laktol. 7808849-9 26 Samma produkt erhölls utgående från 3',4-bis-DIOX-eter (270 mg), åvilken hade lösts i 10 ml aceton och återflödeskokades med 6 ml av en lösning av O,2n oxalsyra i vatten i 90 min. Acetonen avlägsnades i vakuum och återstoden extraherades med etylacetat, De kombinerade organiska faserna tvättades till neutralitet och indunstades till torrhet för att ge 0,17 g ss-(2'-br0mf3'séhyar0xi-4's-mety1-0kt- -1'-trans-l'-enyl)-Za,4a-dihydroxi-cyklopentan-la-etanal-y-laktol.

IR 3180, 3380 cm“l (0H)= 1150, 950 cm'1 acetaleter.

EXEMPEL 18 Utgående från Y-laktonalkoholer och deras acetaletrar (3',4- -bis-THP-etrar och bis-DIOX-etrar) såsom i exempel 14, eller med deras 4-estrar såsom i exempel 12 och med användning av förfarandena vilka beskrivits i exemplen 15, 16 och 17, framställdes såsom fria alkoholer och deras motsvarande 3',4-bis-THP-etrar och 3',4-bis- -DIOX-etrar följande 2a,4u-dihydroxi-cyklopentan-la-etanal-Y-laktoler: dl-5B-(2'-bromr3'S-hydroxi-okt-l'-trans-l'~enyl) M+ -H20 m/e 500, 498 och dess 3'R-hydraxiepimer; M* -H20 mye 500, 498; M* -H20 -2xa4 m/e 332, 330; 5B-(2'-brom-3'S-hydroxi-okt-1'-transfil'-enyl) och dess 3'R-epimer M* -H20 mye 500, 498; 55-(2'-bromf3'S-hydroxi-4'S-metyl-okt-1'-trans-1'-enyl), [u]D = -290 (CHC1á) (såsom THP-eter), och dess 3'R-epimer; [u]D = +40 (CHCI3) (som THP-eter); 53-(2'-bromr3'S-hydroxi-4'R-metyl-okt-l'~trans-1'-enyl) och dess 3'R-epimer; 11+ -HZO m/e 514, 512 som THP-eter; SB-(2'-brom-3'S-hydroxi-4'(R,S)~metyl~okt-l'-trans-1'-enyl) och dess 3'R-epimer; M+ -H20 m/e 518, 516 som DIOX-eter: 58-(2'-brom-3'S-hydroxi~non-1'-trans-1'-enyl) och dess 3'R-epimer M+ -H20 m/e 514, 512 som THP-eter; 55-(2'-brom-3'S~hydroxi-4'S-metyl-non-1'-trans-l'-enyl) och dess 3'R-epimer; M+ -HZÖ m/e 528, 526 som THP-eter; SB-(2'-brom-3'S-hydroxi-4'R-metyl-non-l'-trans~l'-enyl) och dess 3'R-epimer; M+ -H20 m/e 532, 530 som DIOX-eter; 5B-(2'-bromf3'S-hydroxi-dek-1'-trans-1'-enyl) och dess 3'R-epimer + en -H20 -2xa4 (dihyarøpyran) mye 360, ass som TH?-eter; '7808849-9 27- 5B-(2'-brom-3'S-hydroxi-4'(R,S)-metyl-dek-l'-trans-1'-enyl) och dess l5R-epimer; M+ -H20 m/e 542, 540 som THP-eter; och följande 26,4a-dihydroxi-cyklopentan-lß-etanal-B-laktoler; sa-(2'-brom-3's-hyaroxi-okt-1'-trans-1'~eny1) och dess 3'R-epimer M+ -H o m/e 5oo, 498 som THP-eter; 2 Sar(2'-brom-3'S-hydroxi-4'S-metyl-okt-l'-trans-1'-enyl) och dess 3'R-epimer; M+ -H20 m/e 514, 512 som THP-eter; Sdf(2'-brom-3'S-hydroxi-non-1'-trans-1'-enyl) och dess 3'R-epimer m* -Hzo m/e 518, 516 sem Drox-stsr; Sdf(2'-brom-3'S-hydroxi-4'S-metyl-non-l'-trans-1'-enyl) och dess 3'Rrepimer; M+ -H20 m/e 528, 526 som THP-eter; Su-(2'-brom-3's-hydroxi-dek-1'-trans-1'-enyl) och dess 3'R-epimer M+ -H2Om/e 532, 530 som DIOX-eter.

Alla dessa föreningar karaktäriseras av närvaron av ett ' -1 . - 3250 cm OH-band och franvaron av 1760 cm 1: Y-laktonbandet.

EXEMPEL 19 , Under torra betingelser och under kvävgasatmosfär värmdes en suspension av 232 mg 80 % natriumhydrid (dispersion i mineralolja) i 6 ml DMSO till 58-65°C tills ingen kvävgas längre utvecklades.

Blandningen kyldes till 4-8°C,varefter 1,7 g trifenyl-(4-karboxi- Ibutyl)-fosfoniumbromid tillsattes på en gång och omrördes tills den fullständigt löst sig, varvid bildades en mörkröd lösning av yliden. Därpå tillsattes en lösning av 0,3 g 5ß-(2'-brom-3'R-hydroxi- -non-l'-trans-l'-enyl)-2a,4o-dihydroxicyklopentan-la-etanal-y-laktol- -3',4-bis-THP-eter i 4 ml DMSO. Blandningen omrördes i 45 min,var- vid temperaturen hölls vid ca l5°C och därpå späddes med 12 ml vatten och den alkalíska lösningen extraherades 12 ggr med 3 ml etyleter. De kombinerade eterextrakten tvättades därefter 4 ggr med 2 ml ln NaOH och kasserades. De alkaliska vattenfraktionerna kombinerades, surgjordes till pH 4,5 med 2n HZSO4 och extraherades med etyleter-pentan 1:1.

Dessa organiska extrakt kombinerades, tvättades till neutra- litet, torkades på Na2S04 och indunstades till torrhet för att ge 288 mg 5c-9a,lla,l5R-trihydroxi-20w-homo-prost-5-en-13-ynsyra-ll,15- -bis-'raP-stsr, [ajn = +1e,4° (ston) . Denna produkt löstes i 15 m1 7808849-9 28 aceton och efter att lösningen hade kylts till -20°C tillsattes 0,9 ml Jones'reagens. Efter att ha fått stå i 40 min vid -l5 - -lO°C späddes den med 3 volymdelar bensen. Denna blandning tvättades upp- repade gånger med mättad amoniumsulfatlösning till.neutralitet, torkades på MgS04 och indunstades till torrhet. Återstoden innehöll 270 mg Sc-9-oxo-lla,l5R-dihydroxi-20w-homo-prost-5-en-l3-ynsyra- -ll,l5-bis-THP-eter, vilken löstes i 12 ml aceton och behandlades med 15 ml O,2n oxalsyra vid 40°C i 6 h. Acetonen avlägsnades under vakuum (pâ ett vattenbad vid en temperatur av högst 40°C) och vatten- fasen extraherades upprepade gånger med etyleter.

De kombinerade organiska faserna tvättades till neutralitet, torkades och lösningsmedlet avdrevs i vakuum. Återstoden kromato- graferades på 2_g kiselsyra och eluerades med metylenklorid samt CH2Cl2-etylacetat 80:20 för att ge 92 g.ren 5c-9-oxo-lla,l5R-di- hydroxi-2Ow-homo-prosteš*en-13-ynsyra,,[-d_7D = -l7° (l % etanol) (15-epi-13,14-dehydro-20w-PGE2).

EXEMPEL 20 Vid torra betingelser och under kvävgasatmosfär värmdes en suspension av 0,39 g NaH (80 % dispersion i-mineralolja) i 12 ml torr dimetylsulfoxid till 60-62°C tills kvävgas ej längre ut- vecklades.

' 'Lösningen kyldes sedan till 5-l0°C och 2,83 g trifenyl-(4- -karboxibutyl)-fosfoniumbromid tillsattes på en gång. Blandningen hölls vid 13-l4°C och omrördes tills reagenset hade lösts. En kraf- tigt färgad röd lösning av yliden bildades. Därefter tillsattes en lösning av 0,375 g 56-(2'-brom-3'S-hydroxi-dek-l'-trans-l'-enyl)- -2a,4a-dihydroxicyklopentan-la-etanal-Y-laktol i 3 ml DMSO och bland- ningen omrördes i 6 h. I Blandningen kyldes till ca 15-l6°C och späddes med 15 ml vatten, varefter den extraherades 15 ggr med 3 ml etyleter för att avlägsna vid reaktionen bildad trifenylfosfoxid. De kombinerade organiska extrakten tvättades därefter med 0,5n7Na0H (3 x 4 ml) och kasserades.

Alla vattenfaserna kombinerades, surgjordes till pH 5 och extra- herades 5 ggr med 10 ml etyleter och 2 ggr med 10 ml etyleter-etyl- acetat (70:30). De kombinerade organiska faserna tvättades med mättad (NH4)2S04-lösning, torkades och lösningsmedlet avlägsnades genom avdunstning, varvid 0,56 g av en rå produkt erhölls, vilken _kromatograferades på 4 g kiselsyragel och eluerades med metylen- ?aøea49-9 029 klorid och blandningar av ökande mängder etylacetat i metylenklorid.

Ur den med CH2Cl2:etylacetat 60:40 eluerade fraktionen erhölls 0,25 g ren 5c-9u,llu,l5S-trihydroxi-20w-di-homo-prost-5-en-13- -ynsyra, ¿_u_7fi = +26° (Et0H), (13,l4-dehydro-20m-dihomo-PGFZÜ). §3EMPEL 21 Under en kvävgasatmosfär värmdes en suspension av l,49 g NaH (80 % dispersion i mineralolja) i 40 ml DMSO till 60-6500, under omröring och i frånvaro av fukt i 3 h, tills ingen kvävgas längre utvecklades. Blandningen kyldes till 5-800 och 10,93 g trífeny1_ -(4~karboxibutyl)-fosfoniumbromid tillsattes allt på en gång.

Materialet hölls vid l5°C och omrördes tills allt reagens hade lösts, och gav en DMSO-lösning av yliden (C6H5)3P:E?*(CH2)3c00(*)_ Till lösningen av yliden sattes en lösning av 1,75 g 5B-(2'- -brom-3'S-hydroxi-4'S-metyl-okt-1'-trans-l'-enyl)-2a,4a-dihydroxi- -cyk1opentan-1a-etana1-y-iaktol-3',4-bis-Dïox-eter ¿fu_7D = -2s° (CHCI3) i.5 ml DMSO. Denna fick stå vid rumstemperatur i 4 h, varefter den späddes med 45 ml vatten och extraherades med etyleter för att avlägsna difenylfosfoxiden. Eterextrakten kombinerades, och tvättades med O,5n Na0H och kasserades. ' De vattenhaltiga alkaliska faserna kombinerades, surgjordes till pH 4,5 med 2n svavelsyra och extraherades med etyleter-pentan l:l. De organiska extrakten kombinerades, tvättades med mättad (NH4)2SO4 till neutralitet, torkades och lösningsmedlet avdunstades. Återstoden vägde 1,82 g och bestod av rå 5c-9a,lla,l5S-trihydroxi- ~ -l6S-metyl-prost-5~en-l3-ynsyra-lla,l5S-bis-dioxanyl-eter, ¿_a_7D = +7° (CHC13).

Med användning av förfarandena som beskrevs i exemplen 19, 20 och 21 och utgående från Y-laktol-3'S,4-bis-THP-etrar och v-laktol- -3'S,4-bis-DIOX-etrar, av vilka exemnel 13 är en, erhölls lla,l5S- -bis-THP-etrar och l1d,l5S-bis-DIOX-etrar av följande prostansyror: dl~5c-9u,lla-l5S-trihydroxi-prost~5-en-13-ynsyra; 5c-9a,lla,l5S-trihydroxi-prost-5~en-13-ynsyra, ¿_m_7D = -18° (CHC13); Sc-Bcylla,l5S-trihydroxi-l6S-mety1-prost-5-en-13-ynsyra; [d]D = +8° (aceton); 5c-9a,llu,l5S-trihydroxi-16R-metyl-prost-5-en-13-ynsyra, [c]D = +9° (cHc13); 5c-9d,l1a,l5S-trihydroxi-20w-homo-prost-5-en-13-ynsyra, [a]D = +7° (cHc13); ~ ' ß” ~~'“"--~-~---~ ”www-q” 7808849-9 3° 5c-9a,lla,158-trihydroxi-20w-homo-16S-metyl-prost-5-en-l3~ynsyra, _ 0 _ [aJD _. +12 (CHci3) , 5o~9d,lla,l5S-trihydroxi-20w-homo-l6R-prost-5-en-13-ynsyra, [QJD = +11° (cnc13n 5c-9a,lla,l5S-trihydroxi-20w-dihomo-prost-5-en-13-ynsyra, [G]D = +40 (aceton); 5c-9B,lla,158-trihydroxi-8,12-diiso-prost-5-en-13-ynsyra; [a]D = -3° (aceton); 5c-9B,1lu,l5S-trihydroxi-l6S-metyl-8,12-diiso-prost-5-en-l3-yn- syra; [a]D = -8,20 (aceton) 5c~9B,lla,l5S-trihydroxi-2Ow-homo-8,l2¥diiso-prostF5-en-l3-yn- syra, [alá = -120 (CHC13); 0 5c-9ß,lla,l5S-trihydroxi-l6S-metyl-20m-homo-8,l2-diiso-prost-5- -en-13-ynsyra; [a]D = -140 (aceton) 5c-9B,lla,l5S-trihydroxi-20w-dihomo-8,12-diiso-prost-5-en-l3-yn- syra [a]D = -9,40 (aceton).

Alla dessa föreningar karaktäriseras av de karaktäristiska banden för -coon (3300 - 31oo cm'1); bred (oH); 1705 cm'l karbo- nyl.' EXEMPEL 22 Under kvävgas, i frånvaro av fukt, sattes en lösning av 0,54 g (1 x 10-3 mol) Sa-(2'-brom-3'R-hydroxi-dek-l'-trans-l'-enyl)-2ß,4a- -dihydroxi-cyklopentan-lu-etanal-y-laktol-3'R,4-bis-THP-eter i 3 ml DMSO till en DMSO-lösning av-karbanjonen av yliden (C6H5)3P-CH- *(CH2)3-C0(-) , vilken erhållits genom reaktion mellan 120 mg NaH (4 x 10-3 mol) såsom en 80 % dispersion i mineralolja och 890 mg trifenyl-(4-karboxibutyl)-fosfoniumbromid (2 x 10-3 beskrivits i exemplen 19-21. Efter leh 45 min, späddes blandningen med 10 ml vatten och extraherades med eter för att avlägsna tri- mol), såsom fenylfosfoxiden.

Eterextrakten avtvättades med O,5n NaOH och kasserades. De vattenhaltiga alkaliska faserna kombinerades, surgjordes till pH 4,7 och extraherades med etyleter-pentan l:l. De kombinerade organiska faserna tvättades till neutralitet och indunstades till torrhet för att ge 0,49 g 5c-9B,lla,15R-trihydroxi-20w-dihomo-8,l2- -aiiso-prost-5-en-13-ynsyra-11,15-bis-THP-eter, ¿“u_7D = -14° (Bron). _ --« » ..----------V--- --»>---r.....w 78088h9-9 31 Med användning av den metodik som angivits i exemplen 19-22 och utgående från Y-laktol-3'R,4~bis-THP-etrar och Y-laktol-3'R,4- -bis-DIOX-etrar, såsom visades i exempel 18, erhölls ll,l5R-bis- -THP-etrar och ll,l5R-bis-DIOX-etrar av följande prostansyror: dl-5c-9a,lla,15R-trihydroxi-prost-5-en-13-ynsyra; M+ m/e 520; 5c-Sa,lla,15R-trihydroxi-prost-5-en-13-ynsyra; [a]D = -30 (aceton); 5c-9a,lla,15R-trihydroxi-l6S-metyl-prost-5-en-13-ynsyra; [a]D = +20 (aceton); 5c~9a,lla,l5R-trihydroxi-l6R-mety1-prost-5-en-13-ynsyra; [a]D +12° (aceton); 5c-9a,1la,l5R-trihydroxi-20urhomo-prost-5-en-13-ynsyra; [a]D = +6° (aceton); Sc-9a,lla,15R-trihydroxi-l6S-metyl-20w~homo-prost-5-en-13-ynsyra; Ia] = +40 (aceton); D 5c-9a,lla,15R-trihydroxi-l6R-metyl-20w-homo-prost-5-en-l3-ynsyra; [a]D = +60 (aceton). 5c49d,lla,l5R-trihydroxi-20vrdihomo-prost-5-en~13-ynsyra; [a]D = +80 (aceton); 5c-9ß,lla,l5R-trihydroxi-8,12-diiso-prost-5-en-13-ynsyra; [al -1,20 (aceton); D 5c-Bß,lla,l5R~trihydroxi-l6S-metyl-8,l2-diiso-prost-5-en-l3-yn- syra; [d]D = -120 (aceton); 5c~9ß,lla,l5R-trihydroxi-20m-homo-8,12-diiso-prost-5-en-l3-yn- syra; [a]D = -140 (aceton); Sc-96,lla,l5R-trihydroxi-l6S-metyl-20m-homo-8,l2-diiso-prost- -5-en-13-ynsyra; [a]D = -7° (aceton); 5c-9B,lla,l5R-trihydroxi~20w-dihomo-8,l2-diiso-prost~5-en-l3- -ynsyra [a]D = -80 (aceton).

Alla dessa föreningar karaktäriseras av närvaron av de karaktäristiska banden för -coon (aaoo - 31oo cnfl) bred (om , 1705 cm_l karbonyl. 7808849-9 32 EXEMPEL 23 pTill en DMSO-lösning av yliden framställd från 120 g Na0H (80 % dispersion i mineralolja) och 890 mg trifenyl-(4-karboxi- butyl)-fosfoniumbromid, framställd såsom beskrivits i exempel 20, under kvävgasatmosfär och skyddad från fukt sattes en lösning av 0,18 g SB-(2f-bromf3'Rfhydroxi-4'S-metyl-okt~l'-trans-l'-enyl)- -2a,4a-dihydroxicyk1opentan-la-etanal-y-laktol i 1,5 ml DMSO.

Denna omrördes i 5 h, varefter den späddes med 5 ml vatten. Den alkaliska vattenfasen tvättades upprepade gånger med eter för att avlägsna trifenylfosfoxiden.

De organiska extrakten avtvättades med O,5n Na0H och kasse- rades. De kombinerade vattenfaserna surgjordes till pH 4,8 och extraherades med etyleter. Eterextrakten från denna extraktion kombinerades, tvättades till neutralitet och indunstades till tcrrhet. Återstoden kromatograferades på kiselsyragel och elu- erades med diklormetan-etylacetat för att ge 0,12 g 5c-9a,lla,l5R- -trihydroxi-l6S-metyl-prosts5-en-l3-ynsyra, 1fa_7D = +28° (Et0H) (13,l4-dehydro-l6S-metyl-lö-epi-PGF2u).

EXEMPEL 24 En lösning av 0,25 g 5c~9u,lla,l5S-trihydroxi-16S-metyl-prost- -5-en-l3-ynsyra-ll,15-bis-DIOX-eter i 10 ml aceton och 8 ml 0,2n oxalsyra âterflödeskokades i'l h. Acetonen avlägsnades under vakuum och återstoden fördelades mellan vatten och etyleter.

Eterextraktet tvättades till neutralitet, torkades och indunstades till torrhet. Återstoden kromatograferade på 1,2 g kiselsyragel, eluerades med CH2Cl2-etylacetat 60:40, för att ge 132 mg 5c-9a,lla,l5S- -trihydroxi-l6S-metyl-prost-5-en-13-ynsyra, ¿_a;7D-= +30° (EtOH) (13,l4-dehydro-l6S-metyl-PGF2a).

EXEMPEL 25 Med användning av de förfaranden som beskrivits i exemplen och 23 och utgående från de fria 3'S,4-dihydroxi-7-laktolerna, såsom i exempel 18, genom reaktion av yliden i DMSO, erhållen med trífenyl-(4-karboxibutyl)-fosfoniumbromid, framställdes följande föreningar: 13,14-dehydro-PGF2u, Ä_a;7D = +28° (Et0H) och dess racemat, smp 81-82°C; '7808849-'9 33 13,14-aenyaro-les-metyi-PGFZU, ¿“a_7D = +3ø° (Eton); 13,14-aehyaro-1sR-metyi-PGFZÜ, ¿"a_7 = +2s,9° (EtoH); 13,14-aenyaro-16(s,R)-metyi-PeF2a, ¿ a_7D = +z9° (EtoH); 13,14-dehydro-zow-homo-PGF2u, ¿"a_7¿ = +3o,7° (EtoH); 13,14-aehyaro-16s-mety1-zon-homo-Perza, ¿"u_7D = +31° (Eton); 13,14-aehyar0-16R-metyi-zow-homo-PGFZQ, ¿'a_7D +3o,2° (Etoa); 13,14-aehydrø-gow-aihomo-PGF2 , ¿Éu_7D = +2e° (EcoH); -epi-13,14-dehydro-PGF2u, ¿_q;7D = ¥3l,6° (EtOH) och dess racemat (o1ja>; M+ -H20 m/e 334; , -epi-13,14-aehyaro-les-metyi-PGFZÜ, ¿ffi_7b = +2s° (Eton); -epi-13,14-aehyaro-1eR-metyi-PGF2a, ¿'a_7D = +3o,4° (EtoH; -epi-13,14-dehyaro-16(s,R)-metyi-PGFZÜ, ¿“a_7D = +29°; -epi-13,14-dehyar0-zon-homo+PGF2a, ¿"q_7D = +33,8° (EtoH); -epi-13,14-aehyaro-les-metyi-zow-homo-PGPzu, ¿T@_7D = +z6° (Eton); -epi-13,14-dehydro-16R-mety1-zow-nemo-Penzu, ¿'@_7D = +31° (Et0H); -epi-13,14-dehyaro-zon-dihomo-PGFza, ¿"u_7D = +32° (mton); 13,14-dehydro-a,12-aiiso-Perza, ¿"u_7D = -2° (Etoa); 13,14-dehyar0~1ss-metyl-a,12-aiiso-PGFZB; [a]D = -4° (cnc13); 13,14-aehyaro-zow-homo-s,12-diiso-Peazß; [a]D = ~s,s° (cHc13); 13,14-aehyaro-1ss-mety1-zow-homo-s,12-aiiso-Perzß; fa] = -7,1° (CHC1 13,14-aehyaro-zon-aihomo-8,12-aiiso-PGFZB, ¿'q_7D = -6 (cHc13); -epi-13,14-dehyaro-s,12-aiiso-PGF2ß; [a]D = -2,5°s(cHc13), -epi-13,14-dehyaro-les-metyi-a,12-diiso-PGFZB; [a1D = -2,a° (cac13); -epi-13,14-dehydro-2Ow-homo-8,12-diiso-PGF28; IGID = -3° (CHCl3); -epi-13,l4-dehydro-l6S-metyl-2Ou-homo-8,12-diiso-PGF23; [a]D = -2° (cnc13) 5 -epi-13,14-dehydro-2Ow-dihomo-8,l2-diiso-PGFZB [u]D = -40 (CHCl3).

IU Q; Dessa föreningar kan också erhållas utgående från acetal- -(THP och DIOX)-ettarna enligt exempel 21 och genom att följa för- farandet som beskrevs i exempel 24.

EXEMPEL 26 Till en lösning av 0,54 g 5c-9a,lla,l5S-trihydroxi-l6S-metyl- -prost-5-en-13-ynsyra-ll,15-bis-DIOX-eter i 1,5 ml hexametylen- fosforamid sattes O,l ml 50 % NaOH (vikt/vol) och blandningen om~ rördes i l h. Därefter tillsattes 140 mg propylbromid och bland- ningen omrördes över natten. Sedan tillsattes 8 ml vatten och bland- ningen surgjordes till pH 4,5 med 2n H2SO4 och extraherades med '78Û8849r9 34 etyleter. Eterextrakten tvättades till neutralitet och indunstades till torrhet för att ge 0,57 g 5c-9u,llu,l5S-trihydroxif&6S-metyl- ~prost-5-en-13-ynsyra-ll,15-bis-DIOX-eterpropylester, M m/e 580, Med användning av samma förfarande, utgående från ll,lS-bis- -acetaletrarna (ll,l5-bis-THP-etrar och ll,l5-bis-DIOX-etrar), som i exemplen 21 och 22 och genom att utbyta propylbromid mot en annan al- kylhalogafid (t ex metyljodid, etyljodid, butylbromid, oktylbromid, dekylbromid), framställdes metyl-, etyl-, propyl-, butyl-, oktyl- eller dekylestrarna av prost-5-en-13-ynsyrorna.

Dessa föreningar karaktäreserades alla av IR-spektra, vilka visade detkaraktäristiska esterbandet vid 1720 cm_l.

EXEMPEL 27 0,72 g 5c-9a,lla,l5S-trihydroxi-l6S-metyl-prost-5-en-l3-yn- syra-propylester-ll,l5~bis-DIOX~eter löstes i 14 ml aceton, kyld till -1800 och därefter tillsattes under en tidsperiod av 4 min 1,4 ml Jones'reagens. :iBlandningen fick värmas upp till -12 - -lO°C och lämnades vid denna temperatur i 20 min. Därefter späddes den med 45 ml bensen, tvättades l gång med 10 ml och 8 ggr med 3 ml mättad lösning av (NH4)2S04 till neutralitet, torkades och lösningsmedlet avdunstades.

På detta sätt erhölls 0,67 g 5c-9-oxo-lla,l5S-dihydroxi-16S-metyl- -prost-5-en-l3-ynsyra-propylestertll,15-bis-DIOX-eter, som löstes i 30 ml aceton. Till denna lösning tillsattes 40 ml O,ln oxalsyra och blandningen lämnades att stå i 6 h vid 36-38°C. Acetonen av- destillerades under vakuum vid ca 40°C, och vattenfasen extrahe- rades med eter, som återigen indunstades till torrhet. Återstoden kromatograferades på silikagel (lO g) med cyklohexan-etylacetat 75:25 såsom eluent, för att ge 0,43 g Sc-9-oxo-llu,l5S-dihydroxi- -l6S-metyl-prost-5-en-l3-ynsyra-propylester-(l3,l4-dehydro-l6S-metyl- Jesz-Qpropylester), [ujn = -14,z° (ston).

EXEMPEL 28 En lösning av 1,4 g l6S-metyl-13,14-dehydro-PGF2u-ll,l5-bis- -dioxanyleter i 28 ml aceton behandlades vid -l8°C med 2,8 ml Jones' reagens,vi1ket tillsattes under en tidsperiod av 5 min.

Blandningen hölls vid -10 - -l2°C i 20 min varefter den späddes med 80 ml bensen, tvättades med en mättad lösning av ammoniumsulfat till neutralitet och torkades, varvid 1,35 g l6S-metyl-l3,l4-dehydro- -PGE2-ll,15-bis-DIOX-eter erhölls. _ En lösning av denna förening i 60 ml aceton fick reagera i 8 h vid 40-42°C med en O,2n lösning av citronsyra. É m¶es,,¿,. ?soas49-9 » x Acetonen avdunstades och Vattenblandningen extraherades 4 ggr *fmeê-etxleter»>?eïk9mb¿nßr§de=Qrs§niskasextrakt@ßsterkeâeësoch lösningsmedlei aVlägsnades_i¿Vqkuumf Återst9dep_grçmašpgyeferade H fl:,på:K;§el§y;ggels9ch_elueredes_me§ CH2C12-e;§ïàçetat ɧ;3§ för att “ ge 0,7 g les-metyl-13,14-aehydro-PGE2, ¿fa;7D g ;;§,§?c:¿3ton). *ff EXEMPEL- 29,: __-¿~-¿;_-¿ i. _ '_ . ' _ __ _ L ...få ,_> -Ütgåenàe från en av 11,15-bis-acetaletrarna (l1,i5;bis-THP- -eçp§;_eLler¿ll,l5:bisfQIOX-et;ar)Aay>l3,14-§ebyd:Q7§GF2¿framställd såsom beskrivits i exemplen 21 eller 23,_e;1e;¿§rå9¿em¿ey deras estrar såsom i exempel 26, genom oxidation med Jones'reageps¿iweçeton och seemeê-aayän§ninq¿e¥1dsyföëfiaxanden S°w:angivitS i_éXè¿5ïëñk?7 °°h 28: e; 1"?r§m§¥äl1ds§~ll;1âfP§§:@9etal@t;êrna êv<1ß-l4f@@b¥dfl°:?§ß2f både ef_.»1sê§9m~fr;flUSxr9f;9°h;Sem-s§trêrLvi1k@-Ssdanmêfiaßetêlisßrfldes genom ' f eevïêê Förfëäë9@s§=S°m@맧KFev$ i sësmvëefl 27 Och 28«.?å ¿@¥tfi Sätt »ß ffëflsåällë§à;šëliëßêsfäëreninøêä.Såësm årifl_S¥f°¥as;.,.~» -Ifl*íasal4-aehyarø~PGE¿;f¿*a¿/5==ï+1s;19-(ztouy een dess racemat (o1ja); ¶ 13¿ï4~aehyar°=æes@fieey1LPcsä,fl2F;75 = >16;39 (EtoHr;f -'vw 13;144aehydrø+16R~mefiyl~PGE2;~¿?«¿75 = ~1a44Qf(EfiøH)4 2Éu¿7365o = 1 ;155°>1cHC1à);s1, 1 L - ; 7 "Y »¿ - s.“ xwz*»-..~~;;~¿¿ »=:¿A135laßaehyaäb-zom-hbmo~PsE2;¿¿?q§7b-=~~14;29~4z:oH9¿»smp¥42°; ;3;144aehyar@§16s1metyï#2ow~50m6+PcE¿;*¿?a¿7b =,+16,6°f1cHc13); 13,14-dehydro416R-metylT2Ow-homo-PGE2, ¿_aà7D = ɧ81§95ÅÉHCl3); e fla;11+aëhyaro-zow-ainomo-PGE2; ¿"a;7b = =15° KEtofi);ï 13ï14+aehyaæO;ß;1§;a1iso-PcÉ¿ï“¿*q,7¿ e +11°1(cHc1¿)%' *'” se»=-13;14~aehyar0=1ës~mety14s,lzßaíisø-peE2;e¿*u_7B”= +ïá°= -~13;14>aehyaf0l2ow-fiamclš,12; *¥¿(ïgj736¿ö“=-+143°ïtégc13); "_s e' fe "=f/*' -= -ï"f“eee 13,14-aehyar°+les-méäylèzom-homo-s,12Lai1šo«pGE2yta]b_= +12° (cHc13); _15-epi-13,144aehyaro-PGE2,_¿"q;7D = -13,3° (cnc1¿1, och dess -raeemat (u1ja)¿ -~” *P2 ~fï; f ' ' "=fï'fe -* "-f ~=1sfièpí-13;144aehyarb-L6s4mecy1+PGnè,'¿"u¿7¿ '1s+epi-13;14~aenyarb-1eR-metylsvcnz, ¿Éa;7b- '* ["a;7š¿5d~ë1<16I9ïIèHcI¿)%'e"'“ íï * ~“?" ~H --~ 1§+epi+13,14~aehyarb-2øm4homo#PGE¿; ¿Éhj7¿fi='~17°e(cHcæ¿); is-ëpil13;14-äehydró+16s#mecy1+2Ow-homo+PGE2f ta]D'=V+9° (CHCI3) -epi-13,14-açhyaro-1sR-metyl-zow-nomø-§Ga2, ¿Éa¿7D = ~1e° -epi-13,14~aëhyaro~2øw+aihom0-PGE2, ¿f@¿7D = >14° (cnc13); e *15-epi-13,14~dehyaro-sei:-aiisp-Pcmáfia]5-= +9q4e(cHc13ï; :_>ï 15-epi-13,14»aehyaro-lssëmety1¿ß;1z-aiis0=PGE¿; Lqïn-=<+s,s° ; H-19°f 1+15,3° 1cHc13); 7808849-9 36 -epi-13,14-dehydro-2Ow-homo~8,l2-diisofPGE2, [u]D = -ll,5° . m13650 = +94° (cHc13n l5-epi-13,14-dehydro-l6S-metyl-2Ow-homo-8,l2-diiso-PGE2, [a]D = +7° (cHc13); -epi-13,14-dehyaro-zon-dihomo-s,12-aiiso-Pçßz, [a]D = +e,s° (CHCl3); och deras estrar (metyl, etyl, propyl, n-oktyl, n-dekyl) samt deras 11,15-bis-acetalderivat.

EXEMPEL 30 En lösning av 0,29 g 5c-9-oxo-lla,l5S-dihydroxi-l6S~metyl- -prost-5-en-l3-ynsyra-n-propylester-ll,15-bis-DIOX-eter, ¿_a_7D = -9,70 (THF),i 20 ml aceton och 17 ml O,25n oxalsyravattenlösning återflödeskokades i 6 h,varefter acetonen avlägsnades i vakuum och vattenfasen extraherades flera gånger med eter-CH2Cl2 5:1. De kom- binerade organiska faserna tvättades med mättad ammoniumsulfat till neutralitet, avvattnades och indunstades till torrhet. Åter- stoden renades genom preparativ tunnskiktskromatografi (eluent cyklohexan-eter) för att ge 5c~9-oxo~l5S-hydroxi-l6S-metyl-prosta- -5,lO=dien-13-ynsyra-n-propylester (O,l3 g), l3,l4-dehydro-l6S- ~metyl-PGA2. Masspektrum (M+ m/e 388), (M+ -H20 m/e 370).

EXEMPEL 31 I förfarandet enligt exempel 30, när prostenderivatet ersattes med 5c-9-oxo-llu,l5S-dehydro-20m-homo-prost-5-en-l3-ynsyra-ll,l5- -bis-THP-eter (O,2l 9),erhölls produkten,efter silikagelkolonn- kromatografi med cyklohexan-eter (70:30),5c~9-oxo-15S-hydroxi-20m- -homo-prosta~5,lO-dien-13-ynsyra (2Ow-homo~l3,14-dehydro-PGA2).

Masspektrum (Mi m/e 346), (M+ -2H20 m/e 328), EXEMPEL 32 Med användning av de förfaranden som beskrevs i exemplen 30 och 31, fflfl exemel 29, antingen som fria syror eller som estrar, sina etergrupper avlägsnade vid återflödestemperaturer,med aceton-O,2n vattenhaltig oxalsyra, vilket gav estrar (metyl, etyl, propyl, n-butyl, n-oktyl och n-dekyl) eller fria syror av följande optiskt aktiva föreningar: 13,14-dehydro-PGA2 och dess l5R-epimer; M+ m/e 346; 13,14-aehyar0-1ss-metyl-PGAZ och dess lsn-epimer; M* -Hzo m/e 342; 13,l4-dehydro-lGR-metyl-PGA2 och dess l5R-epimer; M+ -H O m/e 342; 13,14-dehydro-16(R,S)-metyl-PGA2 och dess l5R-epimer; M -H20 m/e 342; r' W 78Û8849'9 37 13,l4~dehydro-2Ow-homo-PGA2 och dess l5R-epimer; M+ -H20 m/e 342; 13,14-dehydro-l6S-metyl-2Ow-homo-PGA2 och dess l5Rrepimer; M+_-H20 m/e 356; 13,l4-dehydro-l6R-metyl-20w-homo-PGA2 och dess l5R-epimer; M* -H20 m/e ass; c 13,l4-dehydro-2Ow-dihomo-PGA2 och dess l5R-epimer; M+ -H20 m/e 356; 13,14-dehydro-16(R,S)-dimetyl-2Ow-dihomo-PGA2 och dess l5R-epimer mf -H20 mye 370; l3,l4-dehydro-8,l2-diiso-PGA2 och dess l5R-epimer; M+ -H20 m/e 328; 13,l4~dehydro-l6S-metyl-8,12-diiso-PGA2 och dess l5R-epimer; M* -H20 m/e 342; 13,14-dehydro-2Ow-homo-8,l2-diiso-PGA2 och dess l5R-epimer; M* -H20 m/e 342; 13,14-dehydro-l6S-metyl-2Ow-homo-8,12-diiso-PGA2 och dess l5R-epi- mer,M+ 'N20 m/e 356; 13,14-dehydro-2Ow~dihomo-8,l2-diiso-PGA2 och dess l5Rrepimer, M+ -H20 mye 356.

Alla föreningarna karaktäriseras av UV-spektrum vid 222 pm.

- Masspektrumdata hänför sig till deras metylester.

EXEMPEL 33 En lösning av dimetyl-(2-oxo-heptyl)-fosfonat (3,32 g) i bensen (10 ml) sattes till en omrörd suspension av 80 NaH (mineralolje- dispersion) (O,45 g) i torr bensen (40 ml). Efter ytterligare om- röring i l h behandlades reaktionsblandningen i mörker med N-jod- -succinimid (3,4 g). Efter 45 min sattes en lösning av 5ß-formyl- -(2u,4a~dihydroxi-cyklopentan-la-ättiksyra-y-lakton-4-p-fenyl- bensoat till en lösning av karbanjonen av dimetyl-(l-jod-2-oxo- -heptyl)-fosfonat, kyld till 2-4°C.

Omröringen fortsattes i 45 min,varefter reaktionsblandningen späddes med vatten, det organiska skiktet separerades, tvättades med 5 % NaH2PO4, 5 % Na2S2O3, vatten till neutralitet, torkades och indunstades till torrhet i vakuum.

Den råa enonen kromatograferades på SiO2 för att ge 2,4 g 58-(2'-jod-3'-oxo-okt-l'-trans-l'-enyl)-2a,4a-dihydroxi-cyklopentan- -lurättiksyra-y-lakton-4-p-fenylbensoat,NMR JAB 9,2 Hz. - Därefter följde reduktion med Zn(BH4)2 i eter och gav 5B-(2'- -jod-3'S-hydroxi-okt-l'-trans~l'-enyl)-2a,4crdihydroxi-cyklopentan- -larättiksyra-Y-lakton-4-p-fenylbensoat och dess 3'R-isomer, - 780884979 se 1 1 och ester 1710 cm- . fri on vidozso mfl; y-lakton- 1760 cm' Selektiv förtvâlning med KZCO3 i torr metanol efterföljt av acetalbildning med 2,3-dihydropyran gav 5ß-(2'-jod-3'S-hydroxi- -oktël'-trans-1'-enyl)-Zd,4ardihydroxi-cyklopentan-lafättiksyra- -Y-lakton-3',4?bis-THP-eter (Y-lakton vid 1760 cm-1; eterbind- ning vid 1170 cm_l och 1020 cmfl), som behandlades med 1,2 mol- -ekvivalenter DIBA i toluen vid -70°C.

Genom reaktion av den resulterande 2'-jod-Y-laktolen med (0Hëband vid 3250 cmfl; eterbindning vid 1170 cm_l; frånvaro av 1760 cmfl Y-laktonband) 2,5 mol-ekvivalenter av dinatriumsaltet av trifenyl-(4-karboxibutyl)-fosfoniumbromid i DMSO erhölls 13,14- -dehydro-PGF2Gfll,l5-bis-THP-eter.

EXEMPEL 3 4 En lösning av 5c-l6S-metyl-9q,lla,15S-trihydroxi-prost-5-en- -13-ynsyra (l6S-metyl-13-dehydro-PGF2a; 0,36 g) i 0,1 n Na0H (l0,2 ml) späddes med en pH 7,4 isotonisk fosfatbuffertlösning (200 ml).

Buffertlösningen erhölls genom upplösning av: Natriumdivätefosfat-monohydrat NaH2P04.H20 1,8 g Natriummonovätefosfat-dihydrat Na2HP04f2H20 9,55 g Natriumklorid 4,40 g i dubbeldestillerat vatten till en slutlig volym av 1 liter. '78088lf9-9 mx\wm Eom uxuæuuun ^H.H@~|m.~wHv«.o- ^«.m~|@.@væ.m ^«.ßfl|m.N~vo.mH ^æ.w~|H.«Hv~.o~ ^«.mm|ß.ßHv~. ^m.mß|«.«mvo.m@ ^m.ooH1m.~wv«.H@ ^@.H|«.~vn.~ ^ø.H|w.ovm.o ^Hm.~|~m.~vH«.n ^«.mH|~.@Hv~.~H ^m.øm|m.cmvo.n< ^<.m|m~.Hvw.m ^o.Nw~|o.o ^>.Ho~|w.wHvw.~« ^fl.~o~|H.ßfivw.mn ^m.ow|m.wHvc.mn ^o.mfi|m.«vm.m ^m.«|m.~vm.~ ^ø.eø|<.wNv~.me ^~.mo~|«.@ ^~.««|e.o~vw.øm ^m.~H|o.mV@.~H ^@.@|«.~vm.« ^nnv ^womHv .m .MW ..fl0umEhmnm .H .amfi ..flm uu HwmxmB.av mnmxo|mmmxmH uwfifinu øøwouwë uoë uwzwwfiaw M mowmuæu:nG« æumu~D ANV ~uo~|«@w|m~| ^~.m-|o.HoHv~.H«~ ^m.m|H.wv>.w ^@.@H|~.mv~.~ ^~.H~1w. ~mw~-«@w|mH| |o~@>n@@|«H.~H|H>»~a»w@H Nmuml |°~w>=~u|<ñ.m~|H>»~e|m@H ~mwm»°~¶>;w@| |«H.m~|H»u@s|m@~ ~mum|°»@»;~¶| |«~.mH|~>U~a|^m.mv@H ~mw~|H>~@e1m@~ ~mwm|°»@>;@w|«H.mH ^mo.o«@ www Hwmcmpwwwfimumuemwv Axnv nu ummcmuwwwfiwumwämw V wflømfifimspwwmøwuom ^w.o@~|°.~>@Vo.~H~ ^>.o~H|m.@HHVw.@HH H H www» wo Hmm uømunxnsw mo man uømunxnnm Gwwømflwmumoum om Amo cum www ÅNV H Hflüflflà .HOUÉWH WÛÄ MHQUHÜ MvfimH-HUWNU ÜÜMHÜUÜÜQHWMÜHQW >.N GOflNHDHSCH 7808849-9 40 wx\w1 Eom uxuhnuub AMKV ,^«mm~v mom .MN ..uwu:wouummo ..Hw uu >m:m.m uwflfiøu mwuxmmumunø :mxum> mxmwuouwuxumfiucw :mn Axv ~mu~|«@«|mH|°Hfl>;@w| |«H.mH|~>»«e|m@fi ~mwm|°~w>=«@| |«~.mH|~>uma|m@H . _ ~møm|°»v>nww| ^m.w@|æ.oNv~.mm |<~.mH|H>uwe|m@~ ^m.«m|m.HnVw.- ^m.m|~.~Vw.m ^w.~|«.~v@.~ ^@.H>|m.m~vn«w« ^~.@|~.~v~.« ~møm|°~@>:@¶| |«~.@H|H>»@e|^m.mv@H N ^w.w«w.«vw.@ ^@.fl«|~.mHv~.w~ ^m.«H|@.ßv~.HH ^>.m~|m.>vm.mH wum|H>U@a|w@H ^w.m@|o.@«vo.mm ^m.«|«.Hv@.~ ~mw~|°Hw>;~@|«H.mH ^~.@@H|ß.««Hv«.mmfi H Nmøm uømunxßnw ucmunxnnm uwucmflwmumoum ^m0.oum www umwømw@mmHmuæmEmfiv ^mo.oum umw Hwwcmuwwmfionmuëmwv AKNV mm wvflmflfimnuæumfiwuom ^Kv Houumu mos fimxumb xmfiuouwuxwwflufiá N AQHQQB

Claims (1)

1. 7808849-9 41 PATENTKRAV Förfarande för framställning av en optiskt aktiv eller racemisk förening med följande allmänna formel (I) _ R3 U R 3 ~ 2 ~ f' -- oora _- (I) \ R R \ a. ~ 5 CeC-C-C- CH -CH R :Ü 2) r ß 1 : R R ^ 5 7 där R är en väteatom, en Cl-C12-alkylgrupp eller en katjon av en farmaceutiskt acceptabel bas; symbolen - - - - - representerar en enkel eller en dubbelbindning,varvid när symbolen - - - är en dubbelbindning Rl är en väteatom och R2 och R3 bildar tillsammans en oxogrupp, medan när symbolen - - - är en enkelbindning Rl är hydroxi och en av R2 och R3 är väte och den andra är hydroxi eller R2 och R3 väteatom och den andra är hydroxi; en av R6 och R7 är väte och den andra är en l6(S) eller l6(R) Cl-C4-alkyl; n är ett heltal av 3-6; och där kedjorna som är bundna till kolatomerna i 8- och 12- -positionerna har en transkonfiguration, k ä n n e t e c k n a t bildar tillsammans en oxogruPPí en av R4 och R5 är en av att en optiskt aktiv förening, eller en racemisk blandning av föreningarna, med den allmänna formeln (II) a 0 ' _ . få; åß _ (n). .u "fw “i ^ i f “°*.*2)-='°“= _ w R , _ KJ! få 78Û88h9'9 _ Q XI C- eller -CH = å , varvid X' är brom, klor eller jod, där Baär éc och där R6, R7 och n är samma som ovan definierats, en av R'4 och R'5 är hydroxi eller en känd skyddsgrupp bunden till kedjan genom en etersyreatom och den andra är en väteatom, Y är en hydroxi eller en känd skyddsgrupp bunden till ringen genom en etersyreatom, laktol- ringen är i transkonfiguration med avseende på den alifatiska sidoked- jan, bringas att reagera med ett Wittig-reagens,som omfattar en grupp med formeln -(CH2)4-COOR, varvid R är en väteatom eller en Cl-C -alkylgrupp, för att ge en förening med den allmänna formeln där R, Y, R'4, R'5, R6, R7 och n är samma som ovan definierats, och där en av R2 och R3 är en hydroxigrupp och den andra är en väteatom, och därefter avetras den resulterande föreningen med formeln (III), där Y är en känd skyddsgrupp såsom ovan definierats och/eller en av R'4 och R'5 är en känd skyddsgrupp såsom ovan definierats och den andra är en väteatom, för att ge en förening smed formeln (I), där Rl är en hydroxigrupp, en av R2 och R3 är en hydroxigrupp och den andra är väte, symbolen - - - - är en enkel- (bindning och en av R4 och R5 är en hydroxigrupp och den andra är väte, eller eventuellt oxidation av 9-hydroxigruppen i föreningen med formeln (III), där Y är en känd skyddsgrupp såsom ovan defini- erats, och en av R'4 och R'5 är en känd skyddsgrupp såsom ovan definierats och den andra är en väteatom, för att ge en förening med den allmänna formeln (IV). 7808849-9 43 o -- CO0R_ R . :Ö ' ' 1,, :I i " ' (IV) H IIY" ...C i" AC (CHZLI CH3 RS _R7 I.. - där R, R6, R7 och n är samma som ovan definierats, Y" är en känd skyddsgrupp såsom ovan definierats, och en av R“4 och R“5 är en känd skyddsgrupp såsom ovan definierats och den andra är väte, vilken i sin tur avetras i ll- och 15-positionerna för att ge, beroende på de använda reaktionsbetingelserna, antingen en förening med den allmänna formeln (I), där R2 och R3 tillsammans bildar en oxogrupp, symbolen ;_;_: är en enkelbindning och Rl är hydroxi, eller en förening med den allmänna formeln (I), där R2 och R3 till- sammans bildar en oxogrupp, symbolen - - - - är en dubbelbindning och Rl är väte, och därefter eventuellt bringas en förening med den allmänna formeln (I), där R är en väteatom, att reagera med en bas för att ge en förening med den allmänna formeln (I), där R är en katjon, eller förestring av en förening med den allmänna formeln (I), där R är en väteatom, för att ge en förening med den allmänna formeln (I), där R är C -C -alkyl, eller hydrolys av en l 12 förening med den allmänna formeln (I), där R är en Cl-C12-alkyl, för att ge en förening med den allmänna formeln (I), där R är en väteatom. ..._.._.____.....__._._._.............. _...- rp. _. _