NO150117B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive prostaglandinderivater - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte

for fremstilling av terapeutisk virksomme optisk aktive eller racemiske forbindelser med den generelle formel (I)

hvori R er et hydrogenatom, en C^-C^ alkyl-

gruppe eller et kation av en farmasøytisk for-

dragelig base,

symbolet - - - - representerer en enkel eller

en dobbelt binding, når - - - - betyr en dobbelt-

binding, er et hydrogenatom, og R^ og R^

danner sammen en oksogruppe,

mens når - - - - betyr en enkeltbinding, er R^

hydroksy og en av R2 og R^ er hydrogen, og den andre er hydroksy, eller R2 og R, danner sammen en oksogruppe,

en av R^ og R,, er et hydrogenatom og den andre er hydroksy,

en av Rg og R^ er hydrogen, og den andre er en 16 (S) eller 16 (R) Cj-C^ alkyl,

n er et heltall fra 3-6,

"og hvor kjeden som er knyttet til karbonatomene i 8- og 12-stillingene, har trans-konfigurasjon.

Det tyske " Of fenlegungsschrift" nr. P 23.18785.1 beskriver

en generell fremgangsmåte for fremstilling av nye 9,11,15-trihydroksy-13,14-dehydro-prostaglandiner (9<x-hydroksy-derivater av de naturlige seriene og 9p-hydroksy-derivater av enantio-

iseriene) ved reaksjon av et klor-laktol-derivat av formelen

hvor en av Rg og R, er hydrogen og den andre hydroksy eller en kjent beskyttelsesgruppe bundet til kjeden med et eteroksygenatom, og "'

Y er hydroksy eller en kjent beskyttelsesgruppe bundet til ringen med et eteroksygenatom med et hittig reagens som inneholder de onskede substituenter.

_Denne reaksjonen innebærer imidlertid visse ulemper i at det, for å unngå dannelsen av 14-klor-/\^ -etylen-prostaglanding-analoger, er nødvendig^ å anvende f.eks. 1,5 til 2,5 mol Wittig reagent pr. mol laktol, å forlenge reaksjonstiden opp til 10 timer eller, hvis det er ønskelig å bruke kortere reaksjonstider, er det nødvendig å anvende stort overskudd av Wittig reagent (minst 5 mol Wittig reagens pr. mol laktol for reaksjonstider på omtrent 30 min.).

Som forut fastslått har kjedene knyttet til karbonatomene

i 8- og 12-posisjonene trans-konfigurasjon, dvs. disse kjedene kan ikke være begge i a-konfigurasjonen eller begge i p-konfigurasjonen, hvis en av dem er i a-konfigurasjonen, er den andre i p-konfigurasjonen og vica versa.'

Det er åpenbart fra formel (I) at hydroksygruppen som er bundet til karbonatomet i 15-oosisionen kan være enten i oc-

konfigurasjonen

: 15S-oler) eller i p-konfigurasjonen : 15R-oler). Også alkylgruppen knyttet til karbonatomet i 16-posisjon kan enten være i a-konfigurasjon ( L !_

I

~16S-alkylforbindelse) eller i p-konfigurasjon

( -i- : 16R-alkylforbindelse), med andre ord alkylgruppen

knyttet til karbonatomet i 16-posisjonen kan aldri være

et 16(S,R)derivat, dvs. det kan aldri være en blanding av

de to 16R- og 16S-diasteroisomere.

-Det er også åpenbart at når symbolet -------- representerer en dobbeltbinding og derfor R^ er et hydrogenatom kan dette hydrogenatomet som er bundet til et karbonatom som ikke lenger er asymmetrisk åpenbart være i bare en fastlåst stilling, dvs. på ringens plan og derfor kan det verken være i a-posisjon (dvs. under ringens plan) eller i p-posisjon (dvs. over ringens plan). De nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er derfor enten optisk aktive forbindelser med den generelle formel

hvor R2 er hydrogen og

R^ er hydroksy eller

R2 og R3 sammen danner en okso-gruppe eller hvor er hydroksy og <.1>

R^ er hydrogen eller

R2 og R^ sammen danner en oksogruppe

og deres racemater,

eller optisk aktive forbindelser med den generelle formel

og deres racemater.

Når R er en c±~ c±2 alkylgruppe,er den fortrinnsvis metyl, etyl eller heptylgruppe,

n er fortrinnsvis 3 eller 4. Alkylgruppene kan være forgrenet eller rettkjedet.

Eksempler på kationer av farmasoytisk akseptable baser er

_ enten metalliske kationer, såsom natrium, kalium og kalsium og aluminium eller organiske aminkationer, såsom trialkylamer.

Eksempler på foretrukne forbindelser

er de folgende: 16S-metyl-5c-9-okso-lla,15S-dihydroksy-prost-5-en-karboksylsyre (eller 16S-metyl-13,14-dehydro-PGE2),

16R-metyl-5c-9-okso-lla, 15S-dih<y>droksy—prost-5-en-13-karboksylsyre

(eller 16R-metyl-13,14-dehydro-PGE2)

16S-metyl-5c-9-okso-lla,15R-dihydroksy-prost-5-en-13-karboksylsyre 3..'.!. !C.C«

(eller 16S-metyl-13,14-dehydro-15-epi-PGE2),

16R-metyl-5c-9-okso-lla,15R-dihydroksy*prost-5-en-13-karboksylsyre (eller 16R-metyl-13,14-dehydro-15-epi*PGE2),

16S-metyl-5c-9-okso-lla,15S-trihydroksy-8,12-diiso-prost-5-en-13-karboksylsyre

(eller 16S-metyl-13,14-dehydro-ent-ll,15-epi-PGE2). ■ _-

uu-homoforbindelsene er de hvor n er 4, mens uu-dihomofocfbindelsene er de hvor hvor n er 5.

Forbindelsene med den generelle formel (I) kan fremstilles ved

en fremgangsmåte som omfatter omsetting av en optisk aktiv forbindelse eller en racemisk blanding av forbindelser med den generelle formel (II)

hvor B kan være -C=C- eller -CH =

hvor X' er brom, klor eller jod og hvor

Rg, R^ og n er som ovenfor angitt,

en av R'4 og R'g er en hydroksy eller en kjent beskyttelsesgruppe knyttet til kjeden med et eteroksygenatom, og det andre er et hydrogenatom,

Y er en hydroksy eller kjent beskyttelsesgruppe knyttet til ringen med et eteroksygenatom,

og laktolringen er i trans-figurasjon med hensyn til den alifatiske sidekjeden, med et Wittig-reagens som inneholder en gruppe med formel -(CH2)^-COOR, hvor R er et hydrogenatom eller en C^-C^2_ alkylgruppe, hvilket gir en forbindelse med den generelle formel

hvor R, Y, R'4/ R'5, Rg, R7 og n er som ovenfor

angitt,

og hvor en av R2 og R^ er en hydroksygruppe og den andre et hydrogenatom og deretter .eterspaltes den resulterende forbindelsen med formel (III) hvor Y er en kjent beskyttelsesgruppe som ovenfor angitt og/eller en av R1^ og R'^ er en kjent beskyttelsesgruppe som ovenfor angitt og den andre er et hydrogenatom for å gi en forbindelse av formelen

(I) hvor R^ er en hydroksygruppe, en av R_ og R^ er en hydroksygruppe og det andre er hydrogen, symbolet ------ er en enkeltbinding og en av R^ og R^ er en hydroksygruppe og den andre er hydrogen, eller om bnsket, oksydasjon av 9-hydroksy-gruppen i forbindelsen med formel (III), hvor Y er en kjent beskyttelsesgruppe som ovenfor angitt og en av R<1>^ og R<1>^ er en kjent beskyttelsesgruppe som ovenfor angitt og den andre er et hydrogenatom under dannelsen av en forbindelse med den generelle formel (IV)

hvor R, R.,, R„ og n er som ovenfor angitt,

b /

Y" er en kjent beskyttelsesgruppe som ovenfor angitt og en av R"^ og R"^ er en kjent beskyttelsesgruppe som ovenfor angitt, og den andre er hydrogen, som i sin tur blir eterspaltet i 11- og 15-posisjonene,

hvilket gir, avhengig av benyttede reaksjonsbetingelser, enten en forbindelse ned den generelle formel (I) hvor og R^ tilsammen danner en okspgruppe, symbolet ------ er enkélt-.binding og R^ er hydroksy eller en forbindelse med den generelle formel (I) hvor R2 og R, tilsammen danner en oksogruppe, symbolet er en dobbeltbinding og er hydrogen bg så,;.

om bnsket, omsettes en forbindelse med den generelle formel (I) hvor R er et hydrogenatom med en base og gir en forbindelse med den generelle formel (I) hvor R er et kation, eller esterifisering av en forbindelse med den generelle formel (I) hvor R er et hydrogenatom, hvilket.gdT en forbindelse med den generelle formel (I) hvor R er C^-C^-slkyl, eller hydrolyse av en forbindelse med generell formel (I) hvori R er en C^-C^-alkyl / hvilket gir en forbindelse med generell formel (I) hvor R er et hydrogenatom.

Hydrolysen åv en forbindelse med formel (I) hvor R2 og R3 sammen danner en oksogruppe og hvor R er en Cj-C^-alkvl/ for å

gi en forbindelse med formel (I) hvor R2 og R^ tilsammen danner en oksogruppe og R er hydrogen, kan også utfores på enzymatisk vis, f.eks. ved å anvende én gjæresterase.

I forbindelsene med formlene (II)tid, (IV), som kan være enten optiske aktive eller racemiske forbindelser, or kjedene knyttet til karbonatomene i 8-posisjonen og i 12-posisjonen

alltid i trans-konfigurasjon.

Når i laktolet med formel (II)B er hvor X<1> er brom, klor eller jod, kan hydrogenatomet knyttet til karbonatomet i 13-posisjon og halogenatomet knyttet til karbonatomet i 14-posisjonen være enten i trans-posisjonen (geometrisk trans-isomere) eller i cis-posisjonen ( geometriske cis-isomere). Fortrinnsvis er de i trans-posisjonen) Som ovenfor stadfestet, når det anvendte utgangsmateriale er laktolet med ovenfor angitte formel (A<*>) hvor Z er resten oppnås et nat-derivat av formel (III), hvor R2 er hydrogen og R2 er en hydroksygruppe, mens når utgangsmateriale som anvendes er halo-laktolet med den ovenfor angitte formel (A") hvor Z

er som ovenfor angitt, oppnås et ent-derivat av formel (III) hvor R2 er en hydroksygruppe og R^ er hydrogen.

Reaksjonen mellom laktolet med formel (II) hvor B er -C=C - eller _cjj=c_ og X' er brom eller jod med Wittig-reagenset, utfores under samme betingelser som reaksjonen ovenfor mellom halogenlaktolet. med formel (A) med Wittig-reagensen.

Når X' er klor, er det nodvendig, som ovenfor angitt, å forlenge reaksjonstiden (opptil lo timer) når 1,5 - 2,5 mol Wittig-reagens anvendes pr. mol laktol, mens, ved anvendelse av kortere reaksjonstider, f.eks. 3o min., er det nodvendig å anvende minst 5 mol Wittig-reagens pr. mol laktol.

Oksydasjonen av 9-hydroksygruppen til en okso-gruppe

kan f.eks. utfores med Jones reagens.

Som ovenfor angitt kan " eterspaltningen av forbindelsen med formel (IV) som folge av anvendte reaksjonsbetingelser,

enten gi en forbindelse med generell formel (I), hvor R2 og R^ tilsammen danner en oksogruppe, symbolet ------ er en enkeltbinding og R1 er hydroksy eller en forbindelse med formel (I), hvor R2 og R^ sammen danner en oksogruppe, symbolet

------ ,er en dobbeltbinding og R^ er hydrogen.

I

'Forbindelsen med formel (I) hvor R2 og R3 sammen danner en oksogruppe, symbolet - t er en enkeltbinding, og R^

er hydroksy, oppnås som eneste produkt, ved å operere ved 25 - 4o°C, mens høyere temperaturbetingelser, f.eks. tilbakelops-temperatur i omkring 3 timer, gir forbindelsen med formel (I), hvor R2 og R^ sammen danner en okso-gruppe, symbolet ------

er en dobbeltbinding og R.^ er hydrogen som eneste produkt.

De andre reaksjonsbetingelsene for esterspaltningstrinnet

er de samme som ovenfor angitt. De eventuelle saltdannelses-r,

foresterings- og forsåpningstrinnene kan utfores på konvensjonell måte ved å folge vanlige metoder for organisk

Laktolet med formel (II), hvor B er

og X' er brom

eller jod, kan fremstilles ved beskrevne fremgangsmåter.

"Laktolet med formel (II) hvor B er

ved å omsette laktonet

■ kan fremstilles med et halogeneringsmiddel, som f.eks. et sulfonylklorid, fortrinnsvis S02C12, og slik oppnå et lakton av formelen

I

hvori Y', R& og R? er som ovenfor angitt.

! I forbindelsen som resulterer av halogeneringen kan hydrogenatomet knyttet til karbonatomet i 13-posisjonen og halogenatomet knyttet til karbonatomet i 14-posisjonen være enten i trans-posisjon ( geometriske trans-isomere: 92-95%) eller i cis-posisjonen (geometriske cis-isomere: 5 - 8%). Reaksjonen kan utfores i et opplosningsmiddel fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av pyridin, aceton, eddiksyre, toluen, dietyleter, benzen, vann eller blandinger av disse - og deretter, ved

å gå frem som indikert på sidene 7, 8 og 9 i den foreliggende beskrivelse med hensyn til forbindelsene hvor X er brom eller jod. Det samme laktonet med umiddelbart foregående formel kan oppnås også ved reaksjon av aldehydet av formel (H) med fosfonatet med formel

hvor R,, R-, R_ og M er som ovenfor angitt,

ab/

Også i dette tilfellet oppnås en liten del geometriske cis-isomere ( 5 - 8%). Klorfosfonatkarbanionsaltet med oven-stående formel kan fremstilles fra tilsvarende ikke-halogenerte karbanionsalt ved behandling med f.eks. N-kloracetamid eller N-klorsukkinimid. Laktolet med formel (II) hvor B er -C=C-kan fremstilles ved dehydrohalogenering av laktolet med formel (II) hvor B er -CH=C, ved hjelp av en base, f.eks. kalium-tert. butylat eller metylsulfinylkarbanion i et organisk opplosningsmiddel slik som dimetylsulfoksyd.

Det er åpenbart, av okonomiske grunner, i laktolet med formel (II), er B fortrinnsvis en -CH^- gruppe, siden både dehydro-halogenereingen og alkylering med Vfittig-reagenset finner sted på samme tid, i bare ett trinn."

Når i laktolet med formel (II) B er

hvor X' er brom,

klor eller jod, finner dehydrdialogeneringen under reaksjonen

i med Wittig-reagenset sted like lett når hydrogenatomet knyttet I til karbonatomet i 13-posisjonen og halogenatomet knyttet til

jkarbonatomet i 14-posisjonen er i trans-posisjonen som når

de er i cis-posisjonen.

Også Wittig-reagenset omfattende en gruppe med formelen

-(CH2)4-COOR kan fremstilles som ovenfor beskrevet.

Blandt mellomproduktene som er beskrevet i denne beskrivelsen er de folgende forbindelser ifdlge oppfinnelsen

1) fosfonatet av formel

hvor X' , Rd< R6, R7 og M (+' er som ovenfor angitt,

2) laktolet med formel

hvor Y, B, R'4, R,5/ R6* R7 °9 n er som oven angitt,

3) laktonet med formel

hvor Y<1>, B, Rg, R^ og n er som oven angitt,

4) en forbindelse med formel

hvor Y<1>, Rg, R^ og n er som ovenfor angitt, og en av R"1 og R"' er hydroksy og den andre er hydrogen, eller R"'4 og R"'^ sammen danner en oksogruppe,

5) en forbindelse med formel

hvor en av R2 og R^ er hydrogen og den andre er hydroksy eller R^ og R^ sammen danner en oksogruppe,

R er hydrogen eller C^-C^-alkyl,

Y", R"4, R"5' Rfi/ R7 °9 n er som ovenfor angitt.

Alle de nevnte mellomproduktene under de foregående punkter

1) til 5) er optiske aktive eller racemiske forbindelser.

De nye prostaglandin-derivatene med formelen (I) kan anvendes ved samme terapeutiske indikasjoner som naturlige prostaglandiner l sammenlignet med hvilke imidlertid de gir fordelen av å ikke <!> i være substrater for enzymet 15-prostaglanding-dehydrogenase, som, som kjent, raskt inaktiverer naturlige prostaglandiner og videre er karakterisert ved en mer selektiv terapeutitA virkning.

Farmsoytiske forsok har f.eks. vist- at forbindelsen 16S-metyl-13,14-dehydro-ent-ll,lS-epi-PGE^ har en fremragende spasmogenisk aktivitet in vitro i livmoren hos rotter, mens den er praktisk fri for enhver virkning in vitro i rottemager og i ilemm hos guinea-griser.

Rottelivmorsforsoket besto av et lo ml termostatisk bad

holdt ved 29°C, hvor ostrogenisert rottelivmor under o,5 g strekk ble karboksygenert i en Degalon saltopplosning. Preparatet ble latt stå for å stabilisere seg i 3o min. for forbindelsene og standarden ble testet. Responsen ble målt "ved bruk av en isoton frontal vektstang, lang nok til å forsterke responsen 4,5 ganger.

Guinea gris ileum-fofsbket besto av et lo ml termostatisert bad holdt ved 35°c inneholdende ileum av en mannlig guinea gris, under o,5 g strekk, karboksygenert i en Tyrode opplosning, denne ble latt stå i 3o min. for stabilisere seg for forbindelsene ble testet. Responsen ble målt ved bruk av en ioton frontal vektstang, lang nok til å forsterke responsen 4,5 ganger.

Både forbindelsen 16S-metyl-13,14-dehydro-PGE2 og forbindelsen 16R-metyl-13,14-dehydro-PGE2 viser seg å ha meget gode antibronkospastisk aktivitet ved testing in vivo og in vitro i guinea griser, om sammenlignet med det naturlige PGE2 - Ihistamin- og enafylaktisk sjokk-indusert bronkospasmer) i forhold til hvem de er fire til seks ganger mer aktive og er derfor nyttige i behandling av astma.

Antibronkospastisk (anti-astmatisk) virkning ble bestemt

■ hos guine-griser inndelt i grupper og behandlet med en ihistaminsspray [ o,2% vandig losning av histaminhydroklorid),

tiden da dyret viste bronkospasmer ble så målt. Fire timer senere ble de samme dyrene behandlet med en spray av forsoksforbindelsene i forskjellige oppløsninger i koksalt,

og med en spray av standard PGE2-oppl6sning. De ble så gitt en annen histaminspray (o,2%) og igjen ble det notert tiden det tok for bronkospasmene viste seg.

Videre er forbindelsene ifolge foreliggende oppfinnelse utstyrt med et fremragende anti-sårdannende virkning så vel som med en sterk gastrisk anti-sekretorisk virkning, som vist i de folgende tabeller* hvor den konvensjonelle verdi for 1 er gitt for den anti-sårdannende og anti-sekretoriske virkning av PGE2 og hvor forbindelsene ifolge oppfinnelsen også sammen-lignes med 13,14-dehydro-PGE2, 16S-metyl-PGE2 og 16(S,R)-metyl-13,14-dehydro-PGE2.

Tabellene viser at 15S-hydroksy-derivatene (enten 16S-metyl-derivatet eller 16R-metylderivatet) har en hbyere aktivitet enn referansesubstansene idet tabellene viser aktiviteten som overraskende besittes av 15R-hydroksy-derivatene (f.eks. 16S-metyl-13,14-dehydro-15-epi-PGE2

og det tilsvarende 16R-derivatet) idet 15R-hydroksyderivatene av prostaglandiner opp til nå har vist seg å være generelt ~inaktive i de farmakologiske forsokene til forskjellige forfattere.

Forbindelsene med den generelle formel kan gis oralt, patenteralt eller intravenost, ved rektale suppositorier eller ved inhala-sjon. F.eks. kan de gis inn som intravenos infusjon av en steril isoton saltopplosning med en hastighet på o,ol til lo, fortrinnsvis o,o5 til 1 M-g/kg pattedyrvekt pr.min.

Oppfinnelsen frembringer derfor en farmsbytisk komposisjon som omfatter en forbindelse med generell formel (I) og en farmsbytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.

Komposisjonene kan fremstilles ved konvensjonelle metoder

og kan være f.eks. i form av tabletter, kapsler, piller, suppositorier eller bougies eller i flytende form, f.eks. opplbsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eksempler på substanser som kan tjene som bærere eller fortynningsmidler er vann, gelatin, laktose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilsk olje, benzylalkohol og kolesterol.

Oppfinnelsen illustreres ved fblgende eksempler hvor

forkortelsene THP, DIOX, THF, PHT og DIBA refererer seg til tetrahydropyranyl, dioksanyl, tetrahydrofuran, dimetylsulfoksyd, pyrrolidon-2-hydrotribromid og diisobutylaluminium-

hydrid, respektive.

EKSEMPEL 1

En opplosning av o, 26 g av dl-5|3-hydroksymetyl-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddisyre-^-lakton-4-acetat i 8.-ml diklormetan ble på en gang satt til en opplosning av pyridin-kromsyreanhydrid kompleks fremstilt av o,8 g CrO og 1,34 ml torr pyridin i. 23 ml diklormetan. Etter omroring i 15 min. ble den fortynnet med 5o ml benzen. Den organiske fasen ble vasket med 7 ml 4o%'ig sitronsyre og deretter 5 ganger med 3 ml hver av en mettet opplosning ammoniumsulfat, så torket og konsentrert til å gi en opplosning på omkring o,25 g dl-5(3-2a, 4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre-^ -lakton-4-acetat i lo ml benzen.

En opplosning av o,31 ml dimetyl- (2-oksy-hepty.l)-fosfonat i 4 ml benzen ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av 43 mg 8o%'ig natriumhydrid i 5 ml torr benzen inntil det ikke var mer hydrogenutvikling. En time senere ble o,255 g N-brom-sukkinimid tilsatt og blandingen rort i 15 minutter og gå karbanionet av dimetyl-(l-brom-2-okso-heptyl)-fosfonat. Aldehydet ble så tilsatt og roringen forsatt i videre 15 minutter. Den organiske fasen ble vasket med vann, en 5% vandig opplosning av Nal^PO^

og igjen med vann inntil vaskevannet var noytralt og den organiske fasen ble inndampet til torrhet. Resten, o,6 g, ble kromatografert på 2o g silikagel og ga o,335 g dl-5(3-(2'-brom-3'-okso-oct-1'-trans-11-enyl)-2a,4a-dihydroksycyklopentan-la-eddiksyre- ^-lakton-4-acetat, smp. 121-123°C, /\ maks 241 mli>t 11' 7o°

(72 % utbytte) ved eluering med benzen-etyleter ( 9o:lo).

EKSEMPEL 2

Ved romtemperatur ble en opplosning av 7,o4 g (o,o2 mol)

av 5j3-hydroksymetyl-2a, 4a-dihydroksycyklopentan^la-eddiksyre-Nj^-lakton-4-p-fenylbenzoat i 25% DMSO i benzen (loo ml) behandlet med dicykloheksylkarbodiimid (12,5 g) og pyridintrifluoracetat (1 ml) i 25 ml 26% DMSO i benzen.

Blandingen ble omrort i 4 timer ved romtemperatur og så fortynnet med en opplosning av oksalsyre (5,46 g) i metanol (3o ml),

for å odelegge overskudd av karbodiimid. Etter videre 45 minutters roring ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann (loo ml) og benzen (15o ml). Bunnfallet ble fjernet ved filtrasjon og den organiske fasen inndampet og vasket med vann inntil noytralt,

så torket over MgSO^ og inndampet til omkring 3o ml, idet den ga en opplosning på omkring o,o2 mol 5|3-formyl-2a, 4<x-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre-^ -lakton-4-p-fenylbenzoat.

Under inertgass ble en opplosning av 5,67 g dimetyl-(2-okso-3S-metylheptyl)-fosfonat (kokep. lo5-llo°C, /a7D = +2o,3 /a/365o = +114,3° (CHC13)) i benzen (2o ml) ble tilsatt dråpevis til en rort suspensjon av o,72 g 8o% natriumhydrid (NaH) i 9o ml benzen.

Da det ikke lenger var noen hydrogenutvikling (omkring en

time) ble 4,28 g N-brom-sukkinimid tilsatt og blandingen rort i 3o min., for å gi en opplosning av karbanionet av dimetyl-(l-brom-2okso-3S-metylheptyl)-fosfonat, natriumsalt,

som den ovenfor fremstilte aldehydopplosningen ble satt til.

Etter videre roring i 2o minutter, ble reaksjonsblandingen

fortynnet med vann, det organiske sjiktet vasket med lo%

Nal^PO^ og så med vann til noytralt, torket over Na2S04

og inndampet til torrhet. Resten (14 g) ble kromatografert på silikagel (28o g) til å gi ved eluering med metylenklorid 7,42 g 5p-(2,-brom-3,-okso-4'S-metyl-oct-l,-trans-l,-enyl)-2a, 4a-dihyroksycyklopentan-la-eddiksyre- ^-lakton-4-p-fenylbenzoat, smp. 72-74°C, = -113° (kloroform).

EKSEMPEL 3

Under arbeid ved torre betingelser og i morke ble o,335 g bromdioksan i 3 ml dimetoksyetan satt til en omrort suspensjon av natriumsaltet av dimetyl-(2-okso-hetpyl)-fosfonat i torr dimetoksyetan ( fremstilt fra 43 mg 8o% NaH og o,31 ml fosfonat, under betingelsene som beskrevet i eksempel 1).

Det ble rort i lo minutter, så ble ytterligere 43 mg 8o%

NaH tilsatt og roringen fortsatt i 2o minutter til inntil

intet mer hydrogen ble utviklet. Etter tilsetning av 1,2 x lo_ 3

mol dl-5p~formyl-2a,4a-dihydroksycyklopentan-la-eddiksyre--lakton-4-acetat og opparbeiding av reaksjonsblandingen som beskrevet i eksempel 1, ble det oppnådd 185 mg av dl-5(3-(2'-brom-3<1->okso-oct-1'-trans-1<1->enyl)-2a,4a-dihydroksycyklopentan-la-eddiksyre -lakton-4-acetat ( ^ maks ved 25o m(i £, = lo,o5o)

EKSEMPEL 4

En opplosning av dimetyl-(2-okso-oktyl)-fosfonat (3,24 g) i

8 ml benzen ble tilsatt til en suspensjon av o,415 g 8o%

NaH (dispersjon i mineralolje) i 6o ml benzen. Roringen ble fortsatt inntil intet mer hydrogen ble utviklet, så ble 1,9 g N-bromacetamid tilsatt for å gi karbanionet av dimetyl-(l-brom-2-okso-oktyl)-fosfonat. Roringen ble fortsatt 1 45 minutter, så ble en opplosning av 4 g 5|3-formyl-2a, 4a-diol-cyklopentan-a-eddiksyre- ^-lakton-4-p-fenylbenzoat fremstilt ved en av de to metodene fremlagt i eksemplene 1 og 2 tilsatt.

Etter 2o minutter ble reaksjonsblandingen filtrert og den organiske fasen vasket med vann, 5%NaHP04, og vann igjen,

torket over MgSO^ og inndampet til torrhet. Resten ble krystallisert fra etyleter for å gi 3,25 g 50-(2'-brom-31 - okso-non-1<1->trans-1<1->enyl)-2a,4a-dihydroksycyklopentan-la-eddiksyre-^-lakton-4-p-fenylbenzoat, smp. 137-14o°C,

/o7D=- lo2° (CHC13), /q/365o - 514° (CHC13).

Funnet % : C 64,66, H 5,84, Br 14,88,

Beregnet%: C 64,56, H 5,78, Br 14,81.

EKSEMPEL 5

Ved å starte med 4 g 5|3-formyl-2a, 4a-dihydroksycyklopentan-la-eddiksyre-^ - lakton-4-p-fenylbenzoat ga reaksjonen med natriumsaltet av dimetyl-(2-okso-oktyl)-fosfonat (1,2 ekvivalenter)

i benzen ga 4,2 g 5(3- (31 -okso-non-trans-11 -enyl)-2a, 4a-dihvdcok.sy-cyklopentan-la-eddiksyre- J -lakton-p- f enylbenzoat, smp. 6o-61°, f~ aJD = -145° (CHC13) .

En opplosning av denne forbindelsen i torr etyleter (37 ml)

ble dråpevis tilsatt til en omrort o,o5M Zn(BH^)2~opplbsning i eter (2oo ml).

Etter 15 minutter var reduksjonen av trans-enon-laktonet fullstendig og overskudd av reagens ble spaltet ved tilsetning av en mettet! NaCl-opplbsning og 2N HCl. Den organiske fasen ble atskilt, vasket til nbytral, torket og inndampet til torrhet for å gi en rå blanding av de to 3<1>S og 3<1>R-epimere alkoholene 5(3- (3 '^-hydroksy-non' -trans-11 -enyl) -2a, 4a-dihydrooksy-

cyklopentan-la-eddiksyre-^j-lakton-p-f en<y>lbenzo<at> (4,2 g).

Etter fjerning av vann med benzen ble dette produktet opplost

i torr THF (60 ml) og behandlet med 9,95 g pyrrolidonhydrotribromid (PHT). Reagenset loste seg fullstendig. Etter å ha stått natten over under roring falt det dannede pyrrolidonhydrobromidet fra reaksjonen ut og frafiltrert. Den organiske fasen ble fortynnet med benzen, vasket med mettet natriumklorid (NaCl)-opplosning til nbytral, torket og inndampet til torrhet.

Det resulterende rå 5p-(l' ;, 21^-dibrom-3'^hydroksy-nony1)-2a, 4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre- ^-lakton-4-p-fenylbenzoat (6,1 g) ble opplost i 22o ml aceton. Oppløsningen ble avkjblt til -5° og 11,2 ml Jones reagens ble tilsatt over en periode på 5 min. Den ble latt stå ved -5° for ytterligere 8 minutter,

så fortynnet med 7 volumer benzen. Den organiske fasen ble vasket med en mettet ammoniumsulfatopplbsning til nbytral og torket over MgS04 for å gi en benzen-aceton-opplbsning av 5p-(l' j, 2'^ -dibrom-31 -okso-nonyl) -2a, 4a»-dihydroksycyklopentan-la-eddiksyre- lakton-4-p-f enylbenzoat. Til denne opplbsningen hvorfra produktet ikke ble isolert, ble 3,3 ml trietylamin tilsatt og opplbsningen latt stå 8 timer ved romtemperatur.

Benzenfasen ble vasket med sitronsyren, vann, mettet NaHC03

og vann. Den ble torket over Na2S04 og inndampet til torrhet og ga 4,3 g rått bromketon. Etter krystallisasjon fra etyl-

eter ble oppnådd 2,3 g 5|3- (21 -brom-3 1 -okso-non-11 -trans-1' - enyl)-2a,4a-dihydroksycyklopentan-la-eddiksyre-^-lakton-4-p-fenylbenzoat, smp. 138-14o°,/q/D= lo2,5° (CHCl3).

EKSEMPEL 6

En opplosning av 5(3-(21 -brom-3 ' -okso-non-11 -trans-11 -enyl)-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre-^-lakton-4-p-fenylbenzoat (3,5 g) i DME (80 ml) ble dråpevis tilsatt til en omrbrt o,o5 M Zn(BH42-opplbsning i eter (3oo ml). Etter 2o minutter ble overskuddet av reagens spaltet med 2N H2S04

og men mettet opplosning av NaCl.

Den organiske fasen ble atskilt og vasket til nbytral med mettet NaCl, torket og inndampet til torrhet. Resten ble kromatografert over 75o g Si02, ved anvendelse av diklormetan som eluent, og ga 2,24 g 5p-(2 •-brom-3' S-hydroksy-non-1'-trans-*-1'-enyl)-2a,4a-dihydroksycyklopentan-la-eddiksyre- ^-lakton-4-p-f enylbenzoat, /a/D = -6<3>°, Zq/^^ o = 3o6° og 1,23 g av 3' R-hydroksy-isomer, med smp. 97-99° (fra isopropyleter) Z^7D= -83°,

^365° = 3<73>°-

En omrort opplosning av 3'S-hydroksy-p-fenylbenzoat-isomeren

(2,2 g) i 3o ml torr metanol ble behandlet med 62o mg torr K2C03.

Etter to timer ble den noytralisert med 15% eddiksyre, konsentrert i vakumm til et lite volum, og opptatt i benzen igjen. Den . organiske fasen ble vasket til nbytral og så inndampet til torrhet og ga det rå 5(3-(2<1->brom-3'S-hydroksy-non-1'-trans-1 J_-enyl)-2 a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre-^lakton

(1,45 g) som ble opplast i torr benzen og omsatt ved romtemperatur med 1,45 ml 2,3-dihydropyran og 15 mg p-toluensulfonsyre.

Etter 2 timer ble benzenfasen vasket med 5% vandig KHCO^,

så vann, torket og konsentrert til et lite volum. Resten ble kromatografert på silikagel og ga ved eluering med cyklo-

heksan og cykloheksan-etylacetat-blandinger 2,1 g 5(3-421 -brom-3'S-hydroksy-non-1<1->trans-1'-enyl)-2a,4—dihydroksycyklopentan-la-eddiksyre-^-lakton-4,3<1->bis-THP-eter, en olje,/q/D = -16,9, Zq7365o = -38,8° (CHC13)..

På samme måte ved å starte fra den ' 3'R-dsomere ble 5(3-(2'-brom-3'R-hydroksy-non-1'-trans-1<1->enyl)-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre- ^-lakton-31,4-bis-THP-eter,

olje, fremstilt, /a7D = + 16,<9>°, <Zc&/>365°=+ 56,6° (CHCl3) .

EKSEMPEL 7

En opplosning av l,5.g 5a-hydroksymetyl-2|3, 4a-dihydroksy-cyklopentanvlf3-eddiksyre-||-lakton-4-p-fenylbenzoat i 22 m benzen-DMSO (75:25 ble behandlet m ved romtemperatur og rort

i 3 timer med 2,66 g dicykloheksylkarboddimid og 4,35 ml av en opplosning av pyridintrifluoracetat i benzen-DMSO (75:25) fremstilt ved å fortynne 1 ml trifluoreddiksyre og 2 ml pyridin til 25 ml med benzen-DMSO (75:25).

Overskuddet reagens ble odelagt ved tilsetning av en opplosning av oksalsyredihydrat 1,62 i metanol (3,5 ml). Etter 3o minutter ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann (58 Ml) og benzen (25 ml) og filtrert.

Den organiske fasen ble vasket til nbytral, torket over Na2S04, så konsentrert til et lite volum, å ga en benzenopplbsning av omtrent 1, 5 g 5a-formyl-2{3, 4a-dihydroksy-cyklopentan-l(3-eddiksyre-^ -lakton-4-p-fenylbenzoat, smp. 158-16o° /a7D

-18,6° (CHC13) (kalt aldehydopplbsningen).

Til en benzenopplbsning av 194 mg 8o% NaH i mineralolje

ble en opplosning av 1,62 g dimetyl-(2-okso-oktyl)-fosfonat i 5 ml benzen tildatt dråpevis og kontinuerlig rort til det ikke var mer utvikling av hydrogen. 1,24 g N-brom-kaprolaktam ble tilsatt for å danne karbanionet av dimetyl-(1-brom-2-okso-oktyl-fosfonat. Etter 15 minutter ble opplbsningen av aldehydet, fremstilt som ovenfor beskrevet, tilsatt og reaksjonsblandingen rort i 15 minutter.

Den organiske fasen ble filtrert og vasket med 5% Na^PO^ og vann til noytralt, inndampet til torrhet.

Resten ble kromatografert over silikagel og ga ved eluering , med cykloheksan-etylacetat (8o:2o) 1,1 g 5a-(2'-brom-3'-okso-non-1 1 -trans-11 -yl) -2(3, 4a-dihydroksycyklopentan-l{l-eddiksyre->^-lakton-4-p-fenylbenzoat, smp. 1o8-1o9°.

På lignende måte ved å anvende en brom-sukkinimid som bromerings-middel og et fosfonat valgt fra gruppen bestående av: dimetyl-(2-okso-heptyl)-fosfonat, dimetyl-(2-okso-3S-metylheptyl-fosfonate, dimetyl- (2-okso-3S-metyloktyl)-fosfonat og dimetyl-(2-okso-nonyl)-fosfonate i stedet for dimetyl-(2-okso-oktyl)-fosfonat ble fblgende a-brom-a,p-umettede keton-4-p-fenylbenzoater fremstilt: 5a-(21-brom-3'-okso-okt-1<1->trans-1'-enyl)-20,4a-dihydroksy-cyklopentan-ip-eddiksyre-^-lakton (3L'H 6,94c5jab = 9 Hz),

5a-(2'-brom-3<1->okso-4<1>S-métyl-okt-1'-trans-1<1->enyl)-20, 4a-dihydroksycyklppentan-l-0-eddiksyre-^-lakton (l'H 6,9lé JAB = 9 Hz),

5a- (21 -brom-3' -okso-4' -metyl-non-1' -trans-1' -enyl) -2(3, 4a-dihydroksycyklopentan-l-0-eddiksyre-^ -lakton (l'H 6, 92 S

JAB 7 9 Hz),

5a-(2'-brom-3'-okso-non-1'-trans-1'-enyl)-20,4a-dihydroksy-cyklopentan-l-Ø-eddiksyre-^-lakton (l'H 6,94<5 J AQ = 9 Hz),

smp. 1o8-1o9°C, 5a-(2'-brom-3'-okso-dec-1<1->trans-1<1->enyl)-20,4a-dihydroksy-cyklopentan-l-Ø-eddiksyre-^-lakton (l'H 6,92 & <J>AB<=><9>Hz).

EKSEMPEL 8

En opplosning av 3,72 g 50-(3'-okso-4'-S-metyl-okt-1'-trans-1'-enyl)-2a,4a-dihydroksycyklopentan-la-eddiksyre- - lakton-4-p-fenylbenzoat (smp. lo5°, fq7D = 129° (CHC13))

i 75 ml metanol ble tilsatt dråpevis til en opplosning av 29o mg NaBH^ i 3o ml metanol, avkjblt til -15°C, med en slik hastighet at temperaturen til reaksjonsblandingen ble holdt mellom -8 og -5°C.

Etter å ha stått 3o minutter ved -5°C ble den nøytralisert

ved tilsetning av 25% vandig eddiksyre og metanolen.avdampet under vakuum. Resten ble tatt opp i dikloretan, vasket til nbytral, torket og inndampet til torrhet.

Resten (3,7 g) 50-(3 ' ij-hydroksy-4• S-metyl-okt-1'-trans-11 -enyl)-2a,4a-dihydroksy-la-eddiksyre- f-lakton-4-p-fenylbenzoat ( en blanding av de to isomere alkoholene: 31S og 3'R) ble etter azeotrop fjerning av vann med benzen, opplost i 55 ml torr THF og behandlet med 8,8 g pyrrolidon-2-hydrotribromid (PHT) natten over, under omrbring. Presipiteringen som ble dannet ble atskilt, vasket med etyleter, som ble tilsatt tilbake til den organiske fasen. De kombinerte organiske fasene ble vasket med en mettet opplosning av ammoniumsulfat til nbytral, så inndampet til torrhet for å gi 5 g 50—(l<1> ,2'^ -dibrom-3<1> - hydroksy-4'S-metyl-oktan-1'-yl)-2a,4a-dihydroksycyklopentan-la-eddiksyre-^ -lakton-p-fenylbenzoat.

En opplosning av dette råproduktet i 42 ml benzen-DMSO 75:25 ble behandlet med 5 g dicykloheksylkarbodiimid og 7,26 ml av en opplosning av pyridintrifluoracetat i benzen-DMSO 75:25. Etter

tre timer ble overskudd reagens odelagt ved tilsettning av en opplosning av 3,18 g oksalsyredihydrat i 7 ml metanol.

Dette ble rort i 3o minutter ved romtemperatur, så fortynnet med vann og benzen. Etter filtrasjon ble den organiske fasen atskilt, vasket med vann til nbytral og inndampet til torrhet og ga 4,8 g rått 50-(1'^, 2' ^-dibrom-3 ' -okso-41 S-metyl-oktan-l'-yl)-2a,4a-dihydroksycyklopentan-la-eddiksyre-^ -lakton-p-fenylben,zoat. En opplosning av denne forbindelsen i torr

benzen (3o ml) ble behandlet med torr pyridin (2,5 ml) i 8 timer ved romtemperatur. Den .organiske fasen ble vasket med 4o% sitronsyre, vann, natriumbikarbonat og vann igjen til nbytral,

så ble den inndampet til et lite volunu» Resten ble kromatografert over silikagel og etter eliering med metylenklorid ble det

oppnådd 1,98 g 50-(2<1->brom-3'-okso-4'S-metyl-okt-1<1->trans-1'-enyl)-2a,4a-dihydroksycyklopentan-la-eddiksyre -Y-lakton-p-fenylbenzoat, smp. 71-73 o.

En opplosning av denne forbindelsen i metanol ble tilsatt

dråpevis til en opplosning av 4oo mg av NaBH^ i 3o ml metanol, forkjblet til -15°C. Den ble holdt ved .denne temperaturen i 3o minutter og så nbytralisert med 15% vandig eddiksyre, inndampet til torrhet og resten kromatografert på 25o g silikagel. Eluering med metylenklorid ga 1,3 g 50-(2'-brom-3'S-hydroksy-4' S-metyl-okt-1' -trans-11 -enyl) -2a, 4a<4-dihydrocyklopentan-la-eddiksyre-^-lakton-4-p-fenylbenzoat /a/D = 74,6°, fctJ~ -338° (CHC13), og o,38 g 50-(2'-brom-3'R-hydroksy-4'S-metyl-okt-l^-trans-l'-enyl)-2a,4a-dihydroksycyklopentan-la-eddiksyre-^ -lakton-4-p-fenylbenzoat, /a/D = 91,6°, /a/365<0><= >-416° (CHC13).

EKSEMPEL 9

Til en suspensjon av o,31 g NaH i torr benzen ble dråpevis

tilsatt en opplosning av 2,65 g dimetyl-(2-okso-3'R-metylheptyl)-fosfonat (kp = 122-126°/lmmHg, /q7D = 2o,5°, /i7365o = -114°

(CHC13). Blandingen ble rort i en time inntil intet mer hydrogen ble utviklet. Så ble 1,83 g N-brom-sukkinimid tilsatt for å

danne karbanionet av dimetyl-(1-brom-2-okso-3'-R-metylheppyl)-

fosfonatnatriumsalt. Omroringen ble fortsatt i 15 minutter,

så ble en opplosning av 3 g 5(3-formyl-2a, 4a-dihydroksycyklopentan-la-eddiksyre - j^-lakton-p- f enylbenzoat i 2o ml benzen tilsatt.

Etter 25 minutter ble det filtrert og den organiske fasen

vasket med 5% Naf^PO^, så vann igjen til nbytral og inndampet til torrhet. Resten ble kromatografert over 8o g silika-

gel og eluert med metylenklorid og ga 2,22 g 5(3-(21-brom-3<1->okso-4'R-metyl-okt-l<1->trans-1<1->enyl)-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre-^-lakton-p-fenylbenzoat som ble krystallisert fra metanol, smp. llo-lll oC, /a7D _ _i0<q>°<c >(CHC13).

På samme måte ble fremstilt ved å starte fra en av 4-esterene (format, acetat, propionat, p-fenylbenzoat) av 50-formyl-2a,4a-dihydroksycyklopentan-la-eddiksyre-^ -lakton, en av 4-esterene (spesielt 4-p-fenylbenzoatet) av de fblgende 2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre- <x>^ -laktonene:

53-(2'-brom-3'-okso-4'S-metyl-non-1<1->trans-1'-enyl), smp.

100 - 102°C,

53-(2'-brom-3'-okso-4'R-metyl-non-1'-trans-1'-enyl), M<+> m/e 554, 552,

-53-(2'-brom-3'-okso-4'S,R-metyl-non-1'-trans-1'-enyl), M<+>

m/e 554, 552,

53-(2'-brom-3'-okso-4'S,R-metyl-okto-1'-trans-1'-enyl),

[o]D = -92°(CHC13),

53-(2'-brom-3'-okso-dec-1'-trans-1'-enyl), M<+> m/e 554, 552, 53-(2'-brom-3'-okso-4'S,R-metyl-dec-1'-trans-1'-enyl), M<+ >m/e 568, 566,

53-(2'-brom-3<1->okso-okt-1'-en-1'-enyl), M<+> m/e 526, 524.

Strukturen ble karakterisert ved NMR-spektra:

l'H (proton) 6,92 - 6,96 CS (d) JAB = 9 Hz.

EKSEMPEL lo

En opplosning av 3,8 g 50-(3'-okso-41R-metyl-okt-1'-trans-11 -

L i ein<y>l)-2a,4a-dih<y>droks<y>c<y>klo<p>entan-la-eddiksyre-^ -lakton-p-fenylbenzoat ( smp. 75-77 , fa/^ = -152 ) i metanol ble tilsatt dråpevis til forkjolet opplosning (-15°) av o,8 g NaBH^ i metanol. Etter roring i 15 minutter ble en mettet lbsning av NaH2P04 helt i for å odelegge overskudd reagens. Så ble det ekstrahert med CHC13 for å erholdte 3,82 g 50-(3' ^-hydroksy-41R-metyl-okt-1' - trans-1' -enyl) -2a, 4a-dihydroksycyklopentan-la-eddiksyre- -lakton-p-fenylbenzoat ( en blanding av de to epimere 3'S og 3'R alkoholene.

Tre gram av denne blandingen, torket over benzen, ble opplost

45 ml vannfri THF og behandlet med 7,13 g PHT over natten ved romtemperatur.

Det faste som utskilles etter fortynning med etyleter ble filtrert og filtratet vasket til noytralt med en mettet opplosning av (NH^) 2S<-*4 0<3 vann, og så inndampet til torrhet. 4,o5 g 50-(1"*, 2'\-dibrom-3'£ -hydroksy-4'R-metyl-oct-11 - trans-1'-enyl)-2oc, 4a-dihydroksycyklopentan-loc-eddiksyre-Y - lakton-4-p-fenylbenzoat ble torket over benzen og opplost i 35 ml benzen-DMSO 75:15, så ble 4,o5 g dicykloheksylkarbodiimid og 6,6 ml av en opplosning av pyridin trifluoracetat i benzen:DMSO 75:25 tilsatt.

Etter 3 timer ved romtemperatur ble overskudd reagens odelagt ved tilsetning av en opplosning av 2,47 g oksalsyredihydrat i 5,4 ml metanol. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom 9o ml vann og 45 ml benzen, filtrert, den organiske fasen vasket til nbytral, torket og inndampet til torrhet og ga 4,1 g rått 50-(1'^, 2'j-dibrom-3'-okso-4'R-metyl-oct-1'-trans-11 -enyl)-2a, 4a-dihydroksycyklopentan~la-eddiksyre-s^ -lakton-4-fenylbenzoat.

Dette produktet ble opplost i benzen og behandlet med 1,68 g tort trietylamin i 6 timer ved romtemperatur. Det ble så vasket med 4o%'ig vandig sitronsyre og så med vann til noytralt og inndampet til torrhet og ga 3,5 g rått 50-(2<1->brom-3'-okso-4'R-metyl-oct-1'-trans-1'-enyl)-2a,4a-dihydroksycyklopentan-la-eddiksyre-^-lakton-p-fenylbenzoat.

Etter krystallisasjon ble det oppnådd 2,6 g produkt med smeltepunkt på lo7-llo°C.

Den samme forbindelsen ble oppnådd ved behandling av 50-(3'-okso-4'R-metyl-okt-1'-trans-1'-enyl)-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre- X -lakton (2,3 g, o,5 x lo 3M) i torr THF (3o ml)med pyrrolidonhydrotritoromid (2,85 g,

o,5 x lo<-3>M) ved romtemperatur i 3 timer. Etter fortynning med torr eter og fjerning av pyrrolidonhydrobromid ved filtrasjon, ble det organiske sjiktet vasket til noytralt med en mettet vandig opplosning av (NH^) 2S04 0<3 torket over Na2S04.

De organiske opplosningsmidlene ble fjernet i vakuum og ga 3,42 g rått 50-(31-okso-12'j -dibrom-4'R-metyl-oktan-1'-yl)-2a,4a-dihydroksycyklopentan-la-eddiksyre-^-lakton,

som ble opplost i 15 ml torr benzen og så behandlet med o,1

- g torr pyridin ved romtemperatur i 3 timer.

Reaksjonsblandingen ble fortynnet med benzen, vasket med

IN H2So4, vann, 5% NaHCO^ og vann igjen til noytralt,

torket, så inndampet til torrhet i vakuum. Etter krystallisasjon fra metanol, ble oppnådd 2,21 g 4'R-metyl-2'-brom-trans-enon, med smeltepunkt lo9,5-lll°C i 82,3% utbytte.

EKSEMPEL 11

Til en opplosning forkjolet til -15 - -2o C av 3oo mg NaBH^

i 35 ml metanol ble tilsatt en opplosning av 4,3 g 50-(2'-brom-3<1->okso-4<1>R-metyl-oct-1'-trans-1<1->enyl)-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre- ^-lakton-4-p-fenylbenzoat i 3o ml metanol. Reduksjonen var fullstendig etter 3o min., overskudd reagens ble odelagt ved tilsetning av 3,3 ml 15%'ig vandig eddiksyre. Etter konsentrering i vakuum til 5 - 8 ml ble blandingen fordelt mellom vann og dikloretan. Den organiske fasen ble atskilt, vasket til nbytral, torket og etter konsentrasjon til 7 - 8 ml ble resten kromatografert over 8oo g silikagel og eluert med metylenklorid:etyleter (95:5).

>Den fbrste oppnådde fraksjon inneholdt 2,72 g 50-(2'-brom-3 t-S-hydroksy-4'R-metyl-oct-1' -trans-1' -enyl) -2a, 4a-dihydroksy-L t. - .

cyklopentan-la-eddiksyre- N/ - lakton- 4-p- f enylbenzoat £bj = 59 (CHC13) og den andre var 1,24 g av den tilsvarende 3'R-epimere (etter krystallisasjonen fra isopropyleter, smp. 87-88°, /q/D 7 -82°(CHC13)).

EKSEMPEL 12

Ved å starte med de tilsvarende 2<1->brom-3<1->okso-derivatene som i eksemplene 1-11 ble folgende alkoholer fremstilt ved reduksjon med sinkborhydrid i eter, som beskrevet i eksempel 6 eller ved reduksjon med natriumborhydrid, som beskrevet i

■■ 'eksempel 11, etter kromatografisk atskillelse på silikagel (ved bruk av forholdet av blandinger av alkohol til silikagel fra 1/100 'til 1/250 og enten metylenklorid eller metylen-kloridetyleterblandinger til eluering) 1 dl-5|3- (2 1 -brom-3'S-hydroksy-oct-1<1->trans-1<1->enyl)-2a,4a-dihydroksycyklo-pentan-la-eddiksyre-j^-lakton-4-acetat, M+ m/e 390, 388 dl-5B-(2'-brom-3'R-hydroksy-oct-1'-trans-1'-enyl)-2a,4a-dihydroksycyklopentan-lcL-eddiksyre- ^-lakton-4-acetat, M<+ >m/e 390, 388, de følgende 2a,4a-dihydroksycyklopentan-la-eddiksyre- ^-lakton-4-p-fenylbenzoater: 56-(2'-brom-3'S-hydroksy-oct-1'-trans-1'-enyl) og dens 3'R epimer,

58-(2'-brom-3'S-hydroksy-4<1>S-metyl-oct-1'-trans-1'-enyl)

[a]D= -74,6° (CHC13) og dens 3'R epimer [a]D<=> -91°C (CHCl3)f ta]D = -59° (CHC13),

53-(2'-brom-3'S-hydroksy-4'R-metyl-oct-1'-trans-1'-enyl)

og dens 3'R epimer, smp. 87-88°C, [a]D = -82° (CHC13).

5(3- (2' -brom-3' S-hydroksy-4' S-metyl-non-11 -trans-1' -enyl) fqj = -78° (CHC13) og dens 3'R epimer fqj^ = -96° (CHCl3) , 50-(2<1->brom-3'S-hydroksy-4'R-metyl-non-1'-trans-1'-enyl) /q7 = -64°(CHC1,) og dens 3'R epimer fqj = -88° (CHC13),

/—• —» o 5p-(2'-brom-3'S-hydroksy-dec-l'-trans-l,-en<y>l) /<q>t/D<=> -<98 >(CHC13) og dens 3'R epimer,

og de folgende 4-p-fenylbenzoater av 20,4a-dihydroksycyklo-pentan-10-eddiksyre-^-laktoni

i : i

I

5a-(2'-brom-3'S-hydroksy-oct-1'-trans-1'-enyl) M<+> m/e

52 8, 526, og dens 3'R epimer, M<+> m/e 528, 526,

5a-(2'-brom-3'S-hydroksy-4'S-metyl-oct-1'-trans-1<1->enyl) M+ m/e 542, 540 og dens 3'R-epimer, M<+> m/e 542, 540, 5a-(2'-brom-3'S-hydroksy-non-1'-trans-1'-enyl), [a]D -166°

(CHCl3) og dens 3'R epimer, [a]D = -167° (CHC13), 5a-(2'-brom-3'S-hydroksy-4'S-metyl-non-1<1->trans-1'-enyl) M+ m/e 556, 554 og dens 3'R epimer, M<+> m/e 556, 554, 5a-(2'-brom-3'-hydroksy-dec-1'-trans-1'-enyl) M+ m/e 556, 55 4, og dens 3'R epimer, M<+> m/e 556,554.

Alle disse forbindelser har karakteristiske I.R. spektre med 3250 cm 1 hydroksylbånd, 1710 cm 1 (estergruppe),

1760 cm 1: y-lakton.

EKSEMPEL 13

Tort K2C03(o,5 g) ble tilsatt en omrort opplosning av 1,66 g 50-(2'-brom-3'S-hydroksy-4•S-metyl-oct-1<1->trans-1'-enyl)-. 2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre-^ -lakton-p-fenylbenzoat i torr metanol (5o ml).

Etter 2 timer ble blandingen noytralisert med en mettet opplosning av NaH2P04,filtrert og filtratet inndampet til torrhet. Resten ble tatt opp i etylacetat, som ble vasket til noytralt, torket og opplosningsmiddelet fjernet i vakuum.

Resten ble kromatografert på lo g silikagel, eluert med cykloheksan:etylacetat 8o:2o, og ga 1,1 g 50-(2'-brom-3'S-hydroksy-4'S-metyl-oct-1<1->trans-1<1->enyl)-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre-^-lakton.

En alikvot omkrystallisert fra etyleter ga et smeltepunkt på 71-73°C, /q7D = 13,7°, fqj' = -4o° (CHCI3) . En opplosning av denne forbindelsen (1,1 g) i torr benzen (25 ml) ble behandlet med 1,4-DIOX-2-en (o.45 g) og med en opplosning av p-toluensulfonsyre (6 mg) i benzen i 3 timer ved romtemperatur <p>g så vasket med 3% vandig K2C03 og med vann til noytralt. Etter fjerning av opplosningsmiddelet ; i vakuum oppnås 1,52 g 50-(2<1->brom-3<1>S-hydroksy-4'S-metyl-oct-1'-trans-1'-enyl)-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre- ^lakton-2, 4-bis-DIOX-eter, /a7D = -2o,3° (CHC13) .

EKSEMPEL 14

Ved å starte med 4-esterene av alkoholene beskrevet i eksempel 12 og bruk av fremgangsmåten beskrevet i eksemplene 6 og

13, forsåpning i torr metanol med 1,2 ekvivalent K2C03 oppnås de rå fri alkoholer som omsettes med en vinyleter valgt fra 2,3-dihydropyran og 1,4-DIOX-2-en (2,5 - 3 mol/mol alkohol) i benzen i nærvær av en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre ( 1 x lo mol/mol av alkohol) som gir tilsvarende 3',4-bis-THP-etere og 3',4-bis-DIOX-etere av de folgende 2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre- V-laktoner: dl-50-(2•-brom-3'S-hydroksy-okt-1<1->trans-1'-enyl) I.R. Y-lakton: 1760 cm 1240,940 cm acetaleter og dens 3'R-epimer, 1760 cm : Y-lakton, 1240,940 cm acetaleter, 53-(2<1->brom-3<1>S-hydroksy-oct-1'-trans-1'-enyl) [a]D = +19°

(CHC13) og dens 3'S-epimer, [a]D = -21° (CHC13), 56-(2'-brom-3'S-hydroksy-4'S-metyl-oct-1<1->trans-1'-enyl), [a]D = -21,3° (CHC130) og den 3'R epimer, [a]D = +20°

(CHC13),

53_(2'-brom-3'S-hydroksy-4'R-mety1-oct-l'-trans-1'-enyl) 1765 cm 1: Y-lakton og dens 3'R epimer, 1240 ,945 cm acetaleter,

53- (2 *-brom-3'S-hydroksy-41(R,S)-metyl-oct-1'-trans-1'-enyl) M<+> m/e 530, 528 og dens 3'R epimer, M<+> -168: m/e 362, 360,

53-(2'-brom-3'S-hydroksy-non-1'-trans-1'-enyl) [a]D = -17°

(CHC13) og dens 3'R epimer, [a]D = +17°(CHC13), 53-(2'-brom-3'S-hydroksy-4'S-metyl-non-1<*->trans-1<*->enyl)

og dens 3'R epimer, I.R. Y-lakton 1759 cm ^, acetaleter 1248 cm"<1>,

53-(2,-brom-3'S-hydroksy-4<1>R-metyl-non-1'-trans-1'-enyl)

og dens 3'R epimer, I.R. Y-lakton 1759 cm ^, acetaleter 1248 cm"<1>,

53-(2'-brom-3'S-hydroksy-dec-1'-trans-1<1->enyl)og dens 3'R epimér, I.R. Y-lakton 1762 cm ^, acetaleter 1254,945 cm ,

i 53-(2'-brom-3'S-hydroksy-4'(R,S)-mety1-dec-l'-trans-1'- j

i — i i i enyl), og dens 15R epimer, I.R. Y-lakton 1761 cm <-1> , acdtal*

eter 1248 cm \

og også de følgende 2 3, 4ct-dihydroksy-cyklopentan-lB-eddiksyre-laktoner:

5a- (2 '-brom-3 'S-hydroksy-oct-1'-trans-1'- trans-11-eny 1)

M<+> m/e 520, 518 og dens 3'R epimer, M<+> -2 x 86 m/e 348,346, 5a-(2'-brom-3'S-hydroksy-4'S-metyl-oct-1<1->trans-1'-enyl)

og dens 3'R epimer, I.R. 1760 cm ^ : y-lakton,

5a-(2'-brom-3'S-hydroksy-non-1'-trans-1'-enyl) og dens 3'R epimer, I.R. 1254,952 cm 1 acetaleter,

5a-(2'-brom-3'S-hydroksy-4'S-metyl-non-1'-trans-1<1->enyl)

og dens 3'R epimer, I.R. 1759 cm"<1>: y-lakton; 1254,952

cm acetaleter, 5a-(2'-brom-3'S-hydroksy-dec-1'-trans-1'-enyl) M<+> m/e 544, 542 og dens 3'R epimer M<+> -84° m/e 460, M<+> -2 x 84 m/e 376.

Alle disse forbindelsene ble karakterisert ved fravær av

OH-bånd i I.R.-spektrene og ved intense absorpsjoner

mellom 1250-950 cm<-1> forårsaket av eterbindinger og ved

-nærvær av 1760 cm 1 y-laktonbånd.

EKSEMPEL 15

Under utelukkelse av fuktighet i en nitrogenatmosfære ble

en opplosning av 5|3-(2 1-brom-3 ' S-hydroksy-non-11-trans-1 ■-enyl)-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre- '^-lakton-3',4-bis-THP-eter ( o,57 g) i torr toluen (lo ml) avkjolt til -7o°C

og deretter ble o,5 M DIBA opplosning i toluen ( 4,6 ml) tilsatt dråpevis, over en periode 2o min., hvorved temperaturen holdes under -6o°C i reaksjonsblandingen. Etter videre roring ved -7o°C i 2o min tilsettes 5 ml av 2M isopropanol i toluen.

Blandingen varmes i 15 min. ved 0°C, så tilsettes 1 ml vann,

3 g natriumsulfat og 3 g kiselgur. Etter roring i 4 timer

ved romtemperatur filtreres det og inndampes til torrhet, og man får o,56 g 5(3-(2 '-brom-3 ' S-hydroksy-non-11 -trans-1 ■ -enyl) - 2a,4a/dihydroksy-cyklopentan-la-etanal-^ -laktol-3',4-bis-THP-eter, I.R. 3300 cm"<1> (OH); 1252,940 cm"<1> acetaleter.

EKSEMPEL 16

I nitrogena trnos f ære ved utelukkelse av fuktighet ble en blanding av toluen (8 ml) og en 7o%'ig opplosning av natrium-bis-(2-metoksyetoksy)-aluminiumhydrid i benzen (2,22 ml) tilsatt dråpevis til en opplosning av 50-(2'-brom)- 3lS-hydroksy-4'S-metyl-oct-1'-trans-1<1->enyl)-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre-^ -lakton-3',4-bis-DIOX-eter (2,56 g) i tort toluen (6o ml) avkjolt til -6o - -65°C.

Etter omroring i 3 timer ble overskudd reagens odelagt ved forsiktig tilsetning av en 5%'ig opplosning av aceton i toluen.

Etter lo min. ble blandingen varmet til 0 - 2°C og behandlet

med 3 ml av en mettet opplosning av NaH^PO^. Den krystallinske fellingen ble filtrert fra og filtratet inndampet til torrhet i vakuum og ga 2,5 g 50-(2<1->brom-3'S-hydroksy-4<1>S-metyl-oct-11-trans-11-enyl)-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-etanal- Y-ldtol-3',4-bis-DIOX-eter, I.R.spektrum 3300 cm-1 OH; 1246/948

cm acetaleter.

EKSEMPEL 17

En opplosning av o,54 g 50-(21-brom-3'S-hydroksy-okt-11-trans-11 - enyl)-2a,4«-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre-Y-lakton-4-p-fenylbenzoate i 18 ml toluen kjolt til -7o°C ble Behandlet som fremlagt i eksempel 15 med 8 ml av en opplosning av o,5 ml DIBA i toluen. Etter å ha stått 3o min. ved -7o°C blir den behandlet med en 2M opplosning av isopropanol i toluen for å odelegge overskudd reagens.

Det oppvarmes til 0°C, så tilsettes 1,5 ml vann, 5 g natriumsulfat og 5 g kiselgur. Etter filtrering blir filtratet inndampet til torrhet og kromatografert på 6 g kiselgel med cykloheksan-etylacetat (6o:4o) som eluent og gir o,36 g 50-(2<1->brom-3<1>S-hydroksy-4'S-metyl-oct-1<1->trans-1'-enyl)-2a, 4a-dihydroksy-cyklopentan-la-etanal-^ -laktol.

Det samme produktet ble oppnådd ved å starte med 3', 4-bis-DIOX-eter (27o mg), som ble opplost i loml aceton og tilbakelbps-behandlet med 6 ml av en opplosning av o,2N oksalsyre i vann i 9o min. Acetonet ble fjernet i vakuum og resten ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske fasene ble vasket til noytralt og inndampet til torrhet og ga o,17 g 5(3-(2'-brom-31 S-hydroksy-4'S-metyl-oct-1'-trans-1'-enyl)-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-etanal-"^-laktol. I.R. 3180, 3330 cm'<1> (OH) ; 1150,950 cm"<1>

acetaleter.

EKSEMPEL 18

Ved å starte fra ^-laktonalkoholene og deres acetaliske etere (3<1>,4-bis-THP-etere og bis-DIOX-etere), som i eksempel 14,

eller med deres 4-estere, som i eksempel 12, ved anvendelse av fremgangsmåter beskrevet i eksemplene 15, 16 og 17, ble det fremstilt som frie alkoholer og deres tilsvarende 3',4-bis-THP-etere og 3<1>,4-bis-DIOX-etere de folgende 2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-etanal-^-laktoler: dl-5B-(2'-brom-3'S-hydroksy-oct-1'-tran+ s-1'-enyl) M<+> -H z~0 m/e 500, 498 og dens 3'R hydroksyepimer, M -H20 m/e 500, 498;

M<+>"H20-2 x 84 m/é 332,330,

53-(2'-brom-3'S-hydroksy-oct-1'-trans-1'-enyl), 3'R epimer M<+> -H20 m/e 500, 498,

"58-(2'-brom-3'S-hydroksy-4'S-metyl-oct-1'-trans-1'-enyl),

[a]D = 29° (CHC13) (som THP-eter) og dens 3'R epimer,

[a]D = +4° (CHC13) (som THP-eter),

53-(2<1->brom-3'S-hydroksy-4'R-metyl-oct-1'-trans-1'-enyl)

og dens 3'R epimer, M<+>~H20 m/e 514, 512 som THP-eter, 58-(2'-brom-3'S-hydroksy-4'(R,S)-metyl-oct-1'-trans-1'-

enyl) og dens 3'R epimer, M<+> -H20 m/e 518, 516 som DIOX-

eter,

58-(2'-brom-3'S-hydroksy-non-1<*->trans-1'-enyl) og dens 3'R epimer, M<+> -H20 m/e 514, 512 som THP-eter,

53-(2'-brom-3'S-hydroksy-4'S-metyl-non-1'-trans-1'-enyl)

og dens 3,R epimer, M<+>"H20 m/é 528, 526 som THP-eter, 58-(2'-brom-3'S-hydroksy-4'R-metyl-non-1'-trans-1'-enyl)

og dens 3'R epimer, M<+>~H20 m/e 5 32, 5 30 som DIOX-eter, 58- (2 ' -brom-3 ' S-hydroksy--dec-l'-trans-1 '-enyl), og dens 3'R epimer, M<+> -H20-2 x 84 (dihydropyran) m/e 360, 358 som THP-eter,

58-(2'-brom-3'S-hydroksy-4'(R,S)-metyl-dec-1'-trans-1'-

enyl) og dens 15R epimer, M<+> -H20 m/e 542, 540 som THP-

L eter,

og de følgende 2B,4a-dihydroksy-cyklopentan-18-etanal-Y-laktoler: 5a-(2'-brom-3'S-hydroksy-oct-1'-trans-1'-enyl) og dens 3'R epimer, M<+>~H20 m/e 500, 498 som THP-eter,

5a-(2'-brom-3'S-hydroksy-4'S-metyl-oct-1'-trans-1'-enyl)

og dens 3'R epimer, M+ -H20 m/e 514, 512 som THP-eter, 5a-(2'-brom-3'S-hydroksy-non-1'-trans-1'-enyl) og dens 3'R epimer, M<+> -H20 m/e, 518, 516 som DIOX-eter,

5a-(2'-brom-3'S-hydroksy-4<1>S-metyl-non-1'-trans-1'-enyl)

og dens 3'R epimer, M ~H20 m/e 528, 526 som THP-eter, 5a-(2'-brom-3'S-hydroksy-dec-1'-trans-1<1->enyl) og dens 3'R epimer, M<+> -H_0 m/e 5 32, 5 30 som DIOX-eter.

Alle disse forbindelser har 3250 cm -1 OH-bånd og mangler

1760 cm y-laktonbåndet.

EKSEMPEL 19

Ved å arbeide under torre betingelser i en nitrogenatomsfære

ble en suspensjon av 232 mg 8o%'ig natriumhydrid (dispersjon i mineralolje) i 6 ml DMSO varmet til 58 - 65° til intet mer ^hydrogen ble utviklet. Den ble kjolt til 4 * 8°C, så ble 1,7 g trifenyl-(4-karboksybutyl)-fosfoniumbromid tilsatt på en gang og rort til fullstendig opplosning under dannelse av en morke-rod opplosning av ylidet. Deretter ble en opplosning av o,3 g 5(3- (21 -brom-3'R-hydroksy-non-11 -trans-11 -enyl)-2a, 4a-dihydroksy-cyklopentan-la-etanal-^-laktol-3',4-bis-THP-eter i 4 ml DMSO tilsatt. Blandingen ble rort i 45 minutter med temperaturen holdt på omtrent 15°C, så fortynnet med 12 ml vann og den alkaliske blandingen ble ekstrahert 12 ganger med 3 ml etyleter. De forenede eterekstraktene ble tilbakevasket 4 ganger med 2 ml IN NaOH og kastet. De alkaliske vandige fraksjonene ble samlet, surgjort til pH 4,5 med 2N H2S04 og ekstrahert med etyleter-pentan 1:1.

Disse organiske ekstraktene ble samlet, vasket til noytralt, torket over Na2S04 og inndampet til torrhet for å gi 288ng 5c-9a, lia, 15R-trihydroksy-2oo)-homo-prost-5-en-13-ynonsyre-11,15-bis-THP-eter, fa/^ = +18,4° (EtOH). Dette produktet ble opplost i 15 ml aceton og etter at losningen var kjolt til -2o°C ble o,9 ml Jones' reagens tilsatt. Etter å ha stått 4o min. ved -15 - -lo°C ble den fortynnet med 3 volumer benzen. Denne ble gjentatt vasket med mettet ammoniumsulfatopplosning til noytralt, torket over MgS04 og inndampet til torrhet. Resten inneholdt 27o mg 5c-9-okso-lla,15R-dihydroksy-2oØ-homo-prost-5-en-13-ynonsyre-11,15-bis-THP-eter som ble opplost i 12 ml aceton og behandlet med 15 ml o,2N oksalsyre ved 4o°C i 6 timer.

Acetonet ble fjernet i vakuum ( på et vannbad ved en temperatur ikke over 4o°C), og den vandige fasen ble gjentatt ekstrahert med etyleter.

De samlede organiske fasene ble vasket til noytralt, torket

og opplosningsmiddelet fjernet ivvakuum. Resten ble kromatografert på 2 g kiselsyre og eluert med metylenklorid og CI^C^-etylacetat 8o:2o og ga 92 mg rent 5c-9-okso-lla,15R-dihydroksy-.2ow-homo-prost-5-en-13-ynonstre, /o7D = 17° (1% etanol), (15-epi-13,14-dehydro .-2ow-PGE2) .

EKSEMPEL 2o

Under torre betingelser i nitrogenatmosfære ble en suspensjon

av o,39 g NaH (8o% dispersjon i mineralolje) i 12 ml torr dimetylsulfoksyd varmet til 6o - 62°C inntil intet mer hydrogen ble utviklet.

Opplbsningen ble så kjolt til 5 - lo°c og 2,83 g trifenyl-(4-karboksybutyl)-fosfoniumbromid ble tilsatt på en gang. Blandingen ble holdt på 13 - 14°C og rort inntil alt reagenset var opplost. En sterk rodfarget opplosning av ylidet oppsto. På det tids-punkt ble en opplosning av o,375 g 50-(2'-brom-3'S-hydroksy-dec-1' - trans-1' -enyl) -2a, 4a-dihydroksycyklopentan-la-etanal-laktol i 3 ml DMSO tilsatt og blandingen rort i 6 timer.

Blandingen ble kjolt til omtrent 15 - 16°C og fortynnet med

15 ml vann, så ekstrahert 15 ganger med 3 ml etyleter for

å fjerne trifenylfosfoksyd dannet under reaksjonen. De samlede organiske ekstraktene ble tilbakevasket med o,5N NaOH (3x4 ml)

i og kastet.

I

Alle de vandige fasene ble samlet, surgjort til pH 5oog ekstrahert 5 ganger med lo ml etyleter og 2 ganger med lo ml etyleter-etylacetat ( 7o:3o). De samlede organiske fasene ble vasket med mettet (NH^)2S04~opplbsning, torket og opplosningsmidlet fjernet ved inndamping, og ga o,56 g av et rått produkt som ble kromatografert over 4 g kiselsyregel og eluert med metylenklorid og blandinger av okende mengder av etylacetat i metylenklorid. Fra fraksjonen eluert med CB^Cl,,:etylacetat 6o:4o,ble o,25 g av rent 5c-9a, lia, 15S-trihydroksy-2ouu-di-homo-prost-5-en-13-yononsyre erholdt, /a/D = +26° (EtOH), (13,14-dehydro-2oo)-dihomo-PGF2a) .

EKSEMPEL 21

I en nitrogenatomsofære ble en suspensjon av 1,49 g NaH (8o%'ig dispersjon i mineralolje) i 4o ml DMSO varmet til 6o-65°C

under roring og utelukkelse av fuktighet i 3 timer inntil

intet mer hydrogen ble utviklet. Den ble kjolt til 5 - 8°C og lo,93'

g trifenyl-(4-karboksybutyl)-fosfoniumbromid ble tilsatt på en gang. Materialet ble holdt ved 15°C og rort inntil all reagens. var opplost, og ga en DMSO-opplbsning av ylidet (C-W} P-CH-(CH2) 3cW~!

Til opplbsningen av ylidet ble satt en opplosning av 1,75 g 58-(2'-brom-3'S-hydroksy-4'S-metyl-oct-1<1->trans-1'-enyl)-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-etanal-^-laktol-3',4-bis-DIOX-eter /a/D = - 28° (CHC13) i 5 ml DMSO. Denne ble latt

stå ved romtemperatur 4 timer, så fortynnet med 45 ml vann og ekstrahert med etyleter for å fjerne trifenylfosfoksyd. Eterekstraktene ble samlet, tilbakevasket med o,5N NaOH og

kastet.

De vandige alkaliske fasene ble samlet, surgjort til pH 4,5 med

2N svovelsyre og ekstrahert med etyleter-pentan 1:1. De organiske ekstraktene ble samlet, vasket med mettet (NH4)2S04 til noytralt, torket og opplosningsmidlet avdampet. Resten veide 1,82 og

bestå av rått 5c-9a,lia,15S-trihydroksy-16S-metyl-prost-5-en-13-

1 ynonsyre-lla,15S-bis-dioksanyl-eter, /a7D = + 7 (CHClj).

i

L i—.

Ved bruk av framgangsmåtene beskrevet for eksemplene 19,2o og 21 og start fra ^-laktol-3' S, 4-bis-THP-etere og ^-laktol- ;

3'S,4-bis-DIOX-etere, på hvilket eksempel 18 er et, oppnås lia,15S-bis-THP-eterene og lia,15S-bis-DI0X-eterene av de folgende prostanonsyrene:

dl-5c-9a,lia,15S-trihydroksy-prost-5-en-13-ynonsyre, 5c-9a,lia,15S-trihydroksy-prost-5-en-13-ynonsyre, /a7D = -18° (CHC13),

5c-9a, lia,15S-trihydroksy-16S-metyl-prost-5-en-13-ynonsyre,

[a]D= +8° (aceton), 5c-9a,lia,15S-trihydroksy-16R-metyl-prost-5-en-13-ynonsyre,

/a/D = +9° (CHC13) ,

5c-r9a, lia, 15S-trihydroksy-2ou)-homo-prost-5-en-13-ynonsyre,

/"a7D =+7° (CHC13) ,

5c-9a, lia, 15S-trihydroksy-2ou)-homo-16S-metyl-prost-5-en-13-ynonsyre, /a/D = +12° (CHC13),

5c-9a, lia, 15S-trihydroksy-2oa)-16R-prost-5-en-13-ynonsyre,

/q/D = +11° (CHC13),

5c-9a, lia, 15S-trihydroksy-2oa)-dihomo-prost-5-en-13-ynonsyre,

[a]D = +4° (aceton),

5c-98,lia,15S-trihydroksy-8,12-diiso-prost-5-en-13-ynonsyre,

[a]D = -3° (aceton),

5c-96,lia,15S-trihydroksy-16S-metyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-ynonsyre, [a]D = -8,2° (aceton),

5c-9B,lia,15S-trihydroksy-2oB-homo-8,12-diiso-prost-5-en-13-yononsyre, /a7D = -12 (CHC13),

5c-9B, lia, 15S-trihydroksy-16S-metyl-2ou)-homo-8,12-diiso-prost-5-en-13-ynonsyre, [a]D = -14° (aceton),

5c-9p, lia, 15S-trihydroksy-2ou)-dihomo-8,12-diiso-prost-5-en-13-ynonsyre, [a]D = -9,4° (aceton).

Alle disse forbindelsene har karakteristiske I.R.-bånd:

-COOH(3300-3100 cm"<1>): bredt (OH), 1705 cm"<1> karbonyl.

EKSEMPEL 22

. Under nitrogen ved utelukkelse av fuktighet blir en opplosning

av o,54 g ( 1 x lo _ 3 mol) 5dT(2<1->brom-3'R-hydroksy-dec-1'-trans-

I l'-enyl)-28,4a-dih<y>droks<y-cy>klo<p>entan-la-etanal-^-laktol-3'R, 4-

j bis-THP-eter i 3 ml DMSO tilsatt til en DMSO-opplbsning av

karbanionet av ylidet (C^H^)3P-CH-(CH2)3-C0^ oppnådd ved å

omsette 12o mg NaH ^

(4 x lo _ 3 mol) av en 8o%'ig dispersjon i mineralolje med 89o mg trifenyl-(4-karboksybutyl)-fosfoniumbromid ( 2 x lo<-3>)mol), som beskrevet i eksempelene 19 - 21. Etter 1 time og 45 min. ble blandingen fortynnet med lo ml vann og ekstrahert med eter for å fjerne trifenylfosfoksyd.

Eterekstraktene ble tilbakevasket med o,5 N NaOH og kastet. De vandige alkaliske fasene ble samlet, surgjort til pH

4,7 og ekstrahert med etyléter-pentan 1:1. De samlede organiske fasene ble vasket til noytralt og inndampet til torrhet og ga o,49 g 5c-9B,lia,15R-trihydroksy-2ow-dihomo-8,12-diiso-prost-5-en-13-ynonsyre-ll, 15-bis-THP-eter, Z~ q7D = -14° (EtOH) .

Ved bruk av metodikken fremlagt i eksemplene 19-22 og starte med ^-laktol-3'R74-bis-THP-etere og ^-laktol-3'R,4-bis-DIOX-etere, som vist i eksempel 18, ble oppnådd 11,15R-bis-THP-eterene og 11,15R-bis-DI0X-eterene av de folgende prostanon-syrer:

dl-5c-9a,lia,15R-trihydroksy-prost-5-en-13-ynonsyre, M+

m/e 520,

5c-9a,lla,15R-trihydroksy-prost-5-en-13-ynonsyre, [a]D =

-3° (aceton),

5c-9a,lla,15R-trihydroksy-16S-metyl-prost-5-en-13-ynonsyre [<x]D = +2° (aceton) ,

5c-9a,lla,15R-trihydroksy-16R-metyl-prost-5-en-13-ynonsyre [a]D = +12° (aceton),

5c-9a,lia,15R-trihydroksy-2ow-homo-prost-5-en-13-ynonsyre [a]D = +6° (aceton),

5c-9a, lia, 15R-trihydroksy-16S-metyl-2ou*-homo-prost-5-en-13-ynonsyre, [a]D = +4 (aceton),

5c-9a, lla,15.R-trihydroksy-16R-metyl-2o8-homo-prost-5-en-13-ynonsyre, [a]D = +6° (aceton),

5c-9a, lla,15R-trihydroksy-2o*»*-dihomo-prost-5-en-13-ynonsyre, [a]D = +8° (aceton),

5c-9a,lla,15R-trihydroksy-8,12-diiso-prost-5-en-13-ynonsyre, ,[a]D = -1,2° (aceton), ^

5c-96,lia,15R-trihydroksy-16S-metyl-8,12-diiso-prost-5-en-13-ynonsyre, [a]D = -12° (aceton),

5c-96, lla»il5R-trihydroksy-2ou)-homo-8,12-diiso-prost-5-en-13-ynonsyre, [a]D = -14°(aceton),

5c-96, Ha, 15R-trihydroksy-16S-metyl-2ou)-homo-8,12-diiso-prost-5-en-13-ynonsyre, [o]D = -7° (aceton),

5c-9B,lla, 15R-trihydroksy-2ou)-dihomo-8,12-diiso-prost-5-en-13-ynonsyreT [a]D = -8° (aceton).

Alle disse forbindelser har de karakteristiske I.R.-bånd: -COOH (3300-3100 cm"<1>) bredt (OH), 1705 cm"<1> karbonyl.

EKSEMPEL 23

Til en DMSO-opplbsning av ylidet fremstilt fra 12o g NaH (8o% dispersjon i mineralolje) og 89o mg trifenyl-(4-karboksybutyl)-fosfoniumbromid, fremstilt som beskrevet i eksempel 2o, under nitrogen og beskyttet mot fuktighet ble tilsatt en opplosning av o,18 g 56-(21-brom-3'R-hydroksy-41S-metyl-oct-11 - trans-1'-enyl)-2a,4a-dihydroksycyklopentan-la-etanal- ^-laktol i 1,5 ml DMSO. Dette ble rort i 5 timer, så fortynnet med 5 ml vann. Den vandige alkaliske fasen ble gjentatt ekstrahert med eter for å fjerne trifenylfosfinoksydet.

De organiske ekstraktene ble tilbakevasket med o,5 N NaOH

og kastet. De samlede vandige fasene ble surgjort til pH

4,8 og ekstrahert med etyleter. Eterekstraktene fra denne ekstraksjonen ble samlet, vasket til noytralt og inndampet til torrhet. Resten ble kromatografert på kiselsyregel og eluert med diklormetan-etylacetet og ga o,12 g 5c-9a,lia,15R-trihydroksy-16S-metyl-prost-5-en-13- ynonsyre, /a7D = +28°

(EtOH) ( 13,14-»dehydro-16S-metyl-15-epi-PGF2a) .

EKSEMPEL 24

En opplosning av o,25 g 5c-9a,lia,15S-trihydroksy-16S-metyl-prost-5-en-13-ynonsyre-ll,15-bis-DIOX-eter i lo ml aceton og 8 ml o,2N oksalsyre ble tilbakelopsbehandlet i 1 time. Acetonet ble fjernet i vakuum og resten fordelt mellom vann og etyleter. Etersjiktet ble vasket til noytralt, torket og i inndampet til torrhet.

L L.

Resten ble kromatografert over 1,2 g silikasyregel, eluert

med CH2Cl2-etylacetat 6o:4o og ga 132 mg av 5c-9a,lia,15S-trihydroksy-16S-metyl-prost-5-en-13-ynonsyre, /a/D = +3o°

(EtOH) (13,14-dehydro-16S-metyl-PGF2a).

EKSEMPEL 25

Ved å bruke fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 2o og 23

og starte med de fri 3'S,4-dihydroksy-^-laktolene som i eksempel 18, ved reaksjon med ylidet i DMSO oppnådd med trifenyl-(4-karboksy-butyl)-fosfoniumbromid, ble folgende forbindelser fremstilt:

13,14-dehydro-PGF2Q,, /t?7D = +28° (EtOH og dens racemater,

smp. 81-82°C,

13,14-dehydro-16S-metyl-PGF2a, /a7D = +3o° (EtOH), 13,14-dehydro-16R-metyl-PGF2a, fij = + 28,9° (EtOH), 13,14-dehydro-16(S,R)-metyl-PGF2a, /q/D = +29° (EtOH), 13,14-dehydro-2ou)-homo-PGF2a, /q7D=+3o,7° (EtOH), 13,14-dehydro-16S-metyl-2ouj-homo-PGF2a, /a7D = +31° (EtOH),

..13,14-dehydro-16R-metyl-2ou)-homo-PGF2a, /a7D = + 3o, 2° (EtOH), 13,14-dehydro-2ou)-dihomo-PGF2a, faj^ = + 26 (EtOH), 15-epi-13,14-dehydro-PGF2a, f<qJ>B<=><+> 31,6° (EtOH) og dens racemater (olje), Ii<+> -H20 m/e 334, 15-epi-13,14^-dehydro-16S-metyl-PGF2a, / Tq7d <=><+><2>8° (EtOH), 15-epi-13,14-dehydro-16R-metyl-PGF2a, /a7D = + 3o,4° (EtOH), 15-epi-13,14-dehydro-16(S,R)-metyl-PGF2a, /a7D = + 29°, 15-epi-13,14-dehydro-2ouj-homo-PGF2a, /a7D = + 33,8° (EtOH), 15-epi-13,14-dehydro-16S-metyl-2ou)-homo-PGF2a, /a7D =+26° (EtOH), 15-epi-13,14-dehydro-16R-metyl-2ou)-homo-PGF2a,/a7 =+ 31° (EtOH), 15-epi-13,14-dehydro-2ocu-dihomo-PGF2a,/a7 = + 32 (EtOH), 13,14-dehydro-8,12-diiso-PGF2p, /q7D = -2 (EtOH), 13,14-dehydro-16S-metyl-8,12-diiso-PGF2p, [a]D = -4° (0HG13) 13,14-dehydro-2ou)-homo-8,12-dii<s>6-PGF2p, [a]D = -5,5° (CHCLj), 13,14-dehydro-16S-metyl-2ouJ-homo-8,12-diiso-PGF2p, [<x]D=-7,l° (CHCl3) , 13,14-dehydro-2oæ-dihomo-8,12-diiso-PGF2p, /«7D = -6° (CHC13), 15-epi-13,14-dehydro-8,12-diiso-PGF2p, [a]D = -2,5° (CHC13), 15-epi-13,14-dehydro-16S-metyl-8,12-diiso-PGF2p, [alD = -2,8° (CHC13) , 15-epi-13,14r-dehydro-2ooi-homo-8,12-diiso-PGF2gT [a]D = -3° (CHC13) , I I I 1 15-epi-13,i4-dehydro-16S-metyl-2ow-homo-8,12-diiso-PGF2p, i [o]D = -2° (CHCI3),

15-epi-13,14-dehydro-2ow-dihomo-8,12-diiso-PGF2<p>,<[>a]D =

-4° (CHC13).

Disse forbindelsene kan også fremstilles ved å starte fra acetaliske (THP og DIOX)-eterene i eksempel 21 og å folge frem-i gangsmåten beskrevet i eksempel 24:

EKSEMPEL 26

Til en opplosning av o,54 g 5c-9a,lia,15S-trihydroksy-16S-metyl-prost-5-en-13-ynonsyre-ll,15-bis-DIOX-eter i 1,5 ml heksametylenfosforamid ble tilsatt o,l ml 5o%'ig NaOH (w/v)•

og blandingen ble rort i en time. Så ble 14o ml propylbromid tilsatt og blandingen rort natten over. 8 ml vann ble så

tilsatt og blandingen ble surgjort til pH 4,5 med 2N H2S04

- og ekstrahert med etyleter. Eterekstraktene ble vasket til noytralt og inndampet til torrhet og ga o,57 g 5c-9a,lia, 15S-trihydroksy-16S-metyl-prost-5-en-13-ynonsyre-ll,15-bis-DIOX-eterpropylester, M m/e 580.

Ved å bruke denne samme fremgangsmåten og starte med 11,15-bis-acetaliske etere (11,15-bis-THP-etere og 11,15-bis-DIOX-eterne), som i eksemplene 21 og 22, og erstatte propylbromid med annet „ alkylhalid ( f.eks. metyljodid, etyljodid, butylbromid, oktyl-; bromid, decylbromid)fremstiltes metyl-, etyl-, propyl-, butyl-, oktyl- eller decylesterene av prost-5-en-13-ynonsyrene.

Disse forbindelsene ble alle karakterisert ved sine IR-

spektre som viste karakteristiske esterbånd ved 172o cm-1.

EKSEMPEL 27

o,72 g 5c-9a,lia,15S-trihydroksy-16S-metyl-prost-5-en-13-ynonsyre-propylester-11,15-bis-DIOX-eter ble opplost i 14 ml aceton, kjolt til -18°C og så tilsatt i lopet av 4 min.

1,4 ml Jones' reagens.

I Denne ble latt oppvarme til -12 - - lo°C og latt ved den |^ temperaturen i 2o min. Det ble så fortynnet med 45 ml benzen,

a,^ .v. te.000 !'.&:<<.>

, I

så vasket en gang med lo ml og 8 ganger med 3 ml av en mettet opplosning av (NH^) til den viste noytralt, torket og opplosningsmidlet avdampet. På denne måten oppnåddes o,67 g 5c-9-okso-lla,15S-dihydroksy-16S-mety1-pros t-5-en-13-ynonsyre-propylester-11,15-bis-DIOX-eter, som ble opplost i 3o ml aceton. Til denne opplbsningen ble satt 4o ml o,IN oksalsyre og blandingen latt stå 6 timer ved 36 - 38°C. Acetonet ble avdestillert under vakuum ved ca. 4o°C, og den vandige fasen ble ekstrahert med eter, som igjen ble inndampet til torrhet. Resten ble kromatografert på silikagel ( lo g) med cykloheksan-l etylacetat 75:25 som eluent, og ga 0,43 g 16S-metyl-5c-9-okso-lla,15S-dihydroksy-prost-5-en-13-ynonsyre-propylester (13,14-dehydro-16S-metyl-PGE2-propylester, [a]D = -14,2° (EtOH).

EKSEMPEL 28

En opplosning av 1,4 g 16S-metyl-13,14-jdehydro-PGF, -11,15-bis-dioksanyleter i 28 ml aceton ble behandlet ved -18 C

med 2,8 ml Jones' reagens, tilsatt over en periode på 5 minutter.

Blandingen ble holdt ved -lo - -12°C i 2o min., så fortynnet med 80 ml benzen, vasket med en mettet opplosning av ammoniumsulfat til noytralt og torket, og ga 1,35 g 16S-metyl-13,14-de-hydro-PGE2-ll,15-bis-DIOX-eteren.

En opplosning av denne forbindelsen i 60 ml aceton ble

latt reagere i 8 timer ved 4o - 42°C med en o,2N opplosning sitronsyre.

Acetonet ble avdampet og den vandige blandingen ble ekstrahert flere ganger med etyleter. De samlede organiske ekstraktene ble torket og opplosningsmiddelet fjernet i vakuum. Resten ble kromatograf ert over kiselsyregel og eluert med CHjClj-etylacetat 65:35 og ga o,7 g 16S-metyl-13,14-dehydro-PGE2,

/q/D = - 16,3°C (EtOH).

EKSEMPEL 29

Ved å starte med en av 11,15-bis-acetaliske eterne ( 11,15-bis-THP-etere eller 11,15-bis-DIOX-etere) av 13,14-dehydro-PGF2 fremstilt som beskrevet i eksemplene 21 eller 23, ellar ' fra en. av deres estere som i. eksempel 26, ved oksydering med Jones' reagens i aceton og bruk av fremgangsmåtene fremstilt

i eksemplene 27 og 28 ble fremstilt 11,15-bis-acetaliske etere av 13,14-dehydro-PGE2, både som frie syrer og som estere som så ble deacetalisert ved fremgangsmåtene i eksemplene 27 og 28. På denne måten ble folgende forbindelser fremstilt som frie syrer: 13,14-dehydro-PGE2, /<a>7D = -15,1° (EtOH) og dens racemater (olje ),

13,14-dehydro-16S-metyl-PGE2, /"<q>7D = -16,3° (EtOH), 13,14-dehydro-16R-metyl-PGE2, fttj^ = 19,4° (EtOH),

/a7365o = -165° (CHC13),

13, l4-dehydro-2ou)-homo-PGE2, / a/ Q = -14,2° (EtOH),

■smp. 42°,

13,14-dehydro-16S-metyl-2ou)-homo-PGE2, /a7D = -16,6°

(CHC13), ~ 13,14-dehydro-16R-metyl-2ou)-homo-PGE2, /q7D = -18,8o°

(CHC13),

13,14-dehydro-2ou)-dihomo-PGE2, /<q>7D = -15° (EtOH), "13,14-dehydro-8,12-diiso-PGE2, / a7£-) = + 11° (CHC13) , 13,14-dehydro-16S-metyl-8,12-diiso-PGE2, /q/D = /13°

(CHC13),

13,14-dehydro-2oiu-homo-8,12-diiso-PGE2, /a7D = +9,9°

(CHC13), /q7365° = +143° (CHC13),

13,14-dehydro-16S-metyl-2ou)-homo-8,12-diiso-PGE2, [a]D = +12° (CHCLj), 15-epi-13,14-:dehydro-PGE2, /q/D = -13,3° (CHC13) og dens racemat (olje),

15-epi-13,14-dehydro-16S-metyl-PGE2, faj^ = -19° (CHC13), 15-epi-13,14r-dehydro-16R-metyl-PGE2, /a7D = + 15,3° (CHC13) , <_>/q7365o = -161° (CHC13), 15-epi-13,14-dehydro-2ouj-homo-PGE2, /a7D = -17° (CHCl3) , 15-epi-13,14-dehydro-16S-me ty 1-2ouj-homo-PGE 2, 15-epi-13,14-)dehydro-16R-metyl-2ouj-homo-PGE2, /a7D = -16°

(CHC13), 15-epi-13,14-dehydro-2ouj-dihomo-PGE2, /a/D = -14° (CHC13) , 15-epi-13,14-dehydro-8,12-diiso-PGE2, [a]D= +9,4° (CHC13),

15-epi-13,14^dehydro-16S-metyl-8,12-diiso-PGE2, [a]D = +8,8° (CHC13) , i 15-epi-13,14-dehydro-2ou)-homo-8,12-diiso-PGE2, Zq7D= -11,5°

L (CHC13), /a7365o = + 94° (CHC13),

l5-epi-13,14-dehydro-16S-metyl-2ow-homo-8,12-diiso-PGE2,

[olD = +7° (CHC13) ,

l5-epi-13,14-dehydro-2o**^-dihomo-8,12-diiso-PGE2, [o]D =

+6,5° (CHClj),

og deres estere (metyl, etyl, propyl, n-oktyl, n-decyl) såvel som deres 11,15-bis-acetaliske derivater.

EKSEMPEL 3o

En opplosning av o,29 g 5c-9-okso-lla,15S-dihydroksy-16S-metyl-prost-5-en-13-ynonsyre-n-propylester-11,15-bis-DIOX-eter /q7D = - 9,7° (THF), i 2o ml aceton og 17 ml o,25N vandig oksalsyre ble tilbakelopsbehandlet i 6 timer og etter fjerning av acetonet i vakuum ble den vandige fasen ekstrahert flere ganger med eter-CH2Cl2 5:1. De samlede organiske fasene ble vasket med mettet ammoniumsulfat til noytralt, dehydrert og inndampet til torrhet. Resten ble renset ved preparativ tynn-- sjiktskromatografi (lopemiddel cykloheksan-eter) og ga 5c-9-okso-15S-hydroksy-16S-mety1-prosta-5, lo-dien-13-ynonsyre-n-propylester (9,13 g), 13,14wdehydro-16S-metyl-PGA2. Massespektrum (M<+> m/e 388), (M+ -H20 m/e 370).

EKSEMPEL 31

I fremgangsmåten i eksempel 3o, når prostenonderivatet ble erstattet av 5c-9-okso-lia, 15S-dehydro-2oio-homo-prost-5-en-13-ynonsyre-ll,15-bis-THP-eter (o,21 g), var produktet som ble oppnådd etter kiselgelkolonnekromatografi med cykloheksan-eter (7o:3o) 5c-9-okso-15S-hydroksy-2ou)-«homo-prosta-5, lo-dien-13-yononsyre (2ou)-homo-13,14-dehydro-PGA2) . Massespektrum (M<+> m/e 346/, (M<+> -H20 m/e 328).

EKSEMPEL 32

Ved å bruke metodene fremlagt i eksempåéne 3o og 31 ble eter-gruppene fjernet fra 13,14-dehydro-9-okso-prostadienonsyre-ll,15w bis-eterene i eksempel 29, enten som fri syrer eller som estere ved tilbakelopstemperaturer med aceton-o,2N vandig oksalsyre,

og ga esterene (métyl, etyl, propyl, n-butyl) n-oktyl og n-decyU eller fri syrer av de folgende optiske aktive forbindelser: 13,14-dehydro-PGA2 og dens 15R-epimer, M<+> m/e 346, 13,14-dehydro-16S-metyl-PGA2 og dens 15R-epimer, M<+> -H^O m/e 342,

_13,14-dehydro-16R-metyl-PGA2 og denB 15R-epimer, M -H-O m/3 342, 13,14-dehydro-16(R,S)-metyl-PGA2 og dens 15R-epimer,M -H20 m/e 342, 13,14-dehydro-2ouj-homo-PGA2 og dens 15R-epimer, M<+> -H20 m/e 342,

.13,14-dehydro-16S-metyl-2ow-homo-PGA2 og dens 15R epimer,

M<+> -H20 m/e 356,

13,14-dehydro-16R-metyl-2ow>-homo-PGA2 og dens 15R epimer,

M<+> -H20 m/e 356,

13,14-dehydro-2ow-dihomo-PGA2 og dens 15R epimer, M<+> -H.,0

m/e 356,

13jl4-dehydro-16 (R,S) -dimetyl-2ouU-dihomo-PGA2 og dens 15R

epimer, M<+> -H20 m/e 370,

13,14-dehydro-8,12-diiso-PGA2 og dens 15R epimer, M<+> -H20

m/e 328, 13,14-dehydro-16S-metyl-8,12-diiso-PGA2 og dens 15R epimer,

M<+> -H20 m/e 342,

13,14-dehydro-2ow-homo-8,12-diiso-PGA2 og dens 15R epimer,

—M<+> -H20 m/e 342,

13,14-dehydro-16S-metyl-2oiw-homo-8,12-diiso-PGA„ og dens

15R epimer, M -H2° m/e 356,

—13,14-dihydro-2aw-dihomo-8,12-diiso-PGA2 og dens 15R epimer,

M<+> -H20 m/e 356..

Alle disse forbindelser har karakteristiske UV-maksima ved

222 mu. Massespektradata vedrører deres metylestere.

EKSEMPEL 33

En opplosning av dimetyl-(2-okso-heptyl)-fosfonat (3,32 g) i benzen (lo ml) ble satt til en bmrort suspensjon av 8o%'ig NaH (mineraloljedispersjon) ( o,45)g) i torr benzen ( 4o ml). -Etter videre roring i 1 time ble reaksjonsblandingen i morke behandlet med en jodsukkinimid (3,4 g). Etter 45 min. ble en opplosning av 58-f ormyl- ( 2a, 4<x-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre- ^-lakton-4-p-fenylbenzoat satt til en opplosning av karbanionet av dimetyl-(1-jod-2-okso-heptyl)-fosfonat,

og kjolt til 2 - 4°C.

Roringen varte minst 45 min., så ble reaksjonsblandingen

fortynnet med vann, det organiske sjiktet atskilt, vasket i med 5% NaH2P04, 5% Na2S203, vann til noytralt, torket og i.S.V 10 CO-'.' il K

I inndampet til torrhet i vakuum.

Det rå enonet ble kromatografert på Si02 og ga 2,4 g 58-(2'-jod-3<1->okso-oct-1<1->trans-1'-enyl)-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-' la-eddiksyre- V-lakton-4-p-fenylbenzoat, NMR spektrum:

H, 6,985JAB 9,2 Hz.

Folgende reduksjon med Zn(BH4)2 i eter ga 56-(2<1>-jod-3'S-hydroksy-oct-1' -trans-1'-enyl)-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre-V -lakton-4-p-fenylbenzoat og dens 3'R-isomer, fri OH ved

3250 cm , y-lakton - 1760 cm og ester 1710 cm .

Selektiv forsåpning med I^CO^ i tørr metanol fulgt av acetalisering med 2,3-dihydropyran ga 56-(2'-jod-3'S-hydroksy-oct-1'-trans-1'-enyl)-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre-Y-lakton-3',4-bis-THP-eter I.R.:Y-lakton ved

~1760 cm<-1>, eterbånd ved 1170 cm<-1> og 1020 cm<-1>, som ble

behandlet med 1,2 molarekvivalent DIBA i toluen ved -70°C.

Ved reaksjon av det resulterende 2'-jod-Y~laktol, I.R.:

OH-bånd ved 3250 cm"<1>, eterbånd ved 1170 cm"<1>, 1760 cm"<1 >Y-laktonbånd mangler, med 2,5 molarekvivalenter av di-natriumsaltet av trifenyl-(4-karboksy-butyl)-fosfonium-

bromid i DMSO ble 13,14-dehydro-PGF2a-ll,15-bis-THP-eter erholdt.

. EKSEMPEL 34

En løsning av 5c-16S-metyl-9a,lla, 15S-trihydroksy-prost--5-en-13-ynsyre (16S-metyl-13-dehydro-PGF2a; 0,36 g) i 0,1

N NaOH (10,2 ml) ble fortynnet med en pH 7,4 isotonisk fos-fatpufferløshing (200 ml), så oppdelt i fem deler og lyo-filisert hvilket ga 16S-metyl-13-dehydro PGF natriumsalt.

2a

Pufferløsningen ble fremstilt ved å oppløse: natriumdihydrogenfosfatmonohydrat NaH2P04.H20 1,8 g natriummonohydrogenfosfatbihydrat Na2HP04.2H20 9,55 g natriumklorid 4,40 g

i dobbeltdestillert vann til 1-liters sluttvolum.

i • , I

Claims (2)

1. Tørkeanlegg for vegetabilske høst-ningsprodukter i løs form, hvor luft blåses opp gjennom godset fra en rist i tørkerom-mets gulv, idet der under gulvet er anordnet et fordelingskammer som får tilført luft ved sin ene side og har avtagende tverrsnitt i retning mot den motsatte side, karakterisert ved at det ristfor-mede gulv (1) i tørkerommet skråner jevnt nedover fra lufttilførselssiden mot den motsatte side, hvor tørkerommet er åpent for innlastning.

2. Tørkeanlegg som angitt i påstand 1, karakterisert ved at tørkerommets bakvegg (3) skråner innover i retning ned mot gulvets høyeste sidekant.