[go: up one dir, main page]

SA98181124B1 - سيغ سائلة تحتوي على منشط تناسلي - Google Patents

سيغ سائلة تحتوي على منشط تناسلي Download PDF

Info

Publication number
SA98181124B1
SA98181124B1 SA98181124A SA98181124A SA98181124B1 SA 98181124 B1 SA98181124 B1 SA 98181124B1 SA 98181124 A SA98181124 A SA 98181124A SA 98181124 A SA98181124 A SA 98181124A SA 98181124 B1 SA98181124 B1 SA 98181124B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
gonadotropins
reproductive
stimulant
liquid
liquid formulation
Prior art date
Application number
SA98181124A
Other languages
English (en)
Inventor
ارنولد تيتوس فيليب سكرابانجا
بيتريوس جوهانيس ماريا فان دين اوتيلار
Original Assignee
أكزو نوبل ان.في.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by أكزو نوبل ان.في. filed Critical أكزو نوبل ان.في.
Publication of SA98181124B1 publication Critical patent/SA98181124B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/24—Follicle-stimulating hormone [FSH]; Chorionic gonadotropins, e.g. HCG; Luteinising hormone [LH]; Thyroid-stimulating hormone [TSH]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع بصيغة سائلة liquid تحتوي على منشط تناسلي gonadotropins (للخصيةأو المبيض) حيث تحتوي الصيغة على منشط تناسلي gonadotropins وعلى كميات للتثبيت الكيميائي من حمض عديد الكربوكسيل polycarboxylic acid أو ملح منه ومركب ثيو إيثر thioether. ويتم خلط البروتينات proteins الخاصة (مثل أو TSH أو FSH أو HCG) مع المثبتات الخاصة في محلول مائي. وتحتوي المستحضرات على كمية كافية من أحماض acid أو أملاح salt متعدد الكربوكسيل polycarboxylic ، ويفضل سيترات الصوديوم sodium citrate ، وكمية كافية من مركب الثيو إيثر thioether، ويفضل مثيونين methionine من أجل تثبيت البروتين protein. و يفضل أن تحتوي المستحضرات أيضا على أحد السكريدات الثنائية disaccharide غير الاختزالية مثل السكروز sucrose ، وعلى مادة غير أيونية non-ionic خافضة للتوتر السطحي .surfactant

Description

‎Y -—‏ _ صيغ سائلة تحتوي على منشط تناسلي ‎gonadotropin‏ ‏الوصف الكامل خلفية الإختراع يتعلق الاختراع بصيغة سائلة ‎liquid‏ تحتوي على منشط تناسلي ‎cgonadotropins‏ وبطريقة لتحضير الصيغة المذكورة؛ وبخرطوشة تحتوي على الصيغة المذكورة؛ وبجهاز للتناول يشتمل على الخرطوشة المذكورة.
‏م المنشطات التناسلية تكوّن عائلة من هرمونات البروتين السكري المرتبطة في بنيتها الكيميائية. وتشتمل أعضاء العائلة النمطية على المنشط التناسلي المشيمي ‎human chorionic gonadotropin‏ ‎«(CG)‏ والهرمون المنشط للجريب ‎«FSH)‏ فوليتروبين ‎follitropin‏ ( والهرمون المنشط لخروج البويضة من الجريب ‎(LH)‏ ليوتروبين ‎(lutropin‏ والهرمون المنشط للغدة الدرقية ‎(TSH)‏ ‏ثيروتروبين ‎(thyrotropin‏ تتواجد الهرمونات ‎FSH‏ و ‎LH‏ و ‎TSH‏ في معظم الفقاريات ويتم
‎٠‏ تخليقها وافرازها بواسطة الغدة النخامية. أما هرمون ‎CG‏ فقد تم اكتشافه حتى الآن في الرئيسيات (الكائنات الراقية) فقطء ومنها الإنسان؛ وفي الأحصنة ويتم تخليقه بواسطة النسيج السخدي. ويعتبر ‎FSH‏ و ‎IH‏ هما هرمونا الغدة النخامية الضروريان للنضج الجريبي ولخروج البويضة 3 المنقى الذي يتناول بمفرده أو في توليفة مع منشطات تناسلية بشرية لانقطاع الحيض
‏10 نصف منقاة تحتوي على خليط من ‎FSH‏ و ‎(LH‏ من بين هرمونات أخرى؛ لحث تنشيط جريبات المبيض؛ كما هو مطلوب في أساليب التخصيب المنشط؛ كما في طريقة ال ‎IVF‏ (التخصيب في المختبر). يتم استخدام ‎FSH‏ البشري المنقى جزئياً من البول ‎Lad‏ سريرياً لحث النضج
‎AAA
الجريبي في إمرأة عديمة التبويض تعاني من متلازمة عدم التبويض المزمنة أو تعاني من عيب في الجسم الأصفر في المبيض. أما في الذكور فقد تم استخدام توليفة من 17811و ‎LH‏ في مجموعة من الحالات المتنوعة المتعلقة بعقم الذكور. وفي الأعوام الأخيرة؛ أصبح هناك العديد من المستحضرات النقية ‎daa‏ للمنشطات التناسلية المتوفرة من خلال استخدام تقنية ‎DNA‏ الناتجة عن عودة الارتباط (راجع على سبيل المثال؛ ‎Boime et al., Seminars in Reproductive Endocrinology 10, 45-50, 1992: "Expression‏ ‎of recombinant human FSH, LH and CG in mammalian cells".‏ وتتميز المنشطات التناسلية الناتجة عن عودة الارتباط بأنها ذات نوعية ثابتة؛ أي ذات خواص كيمائية حيوية وخواص حيوية تخصيبية. ولقد تم تحضير كميات من ‎cDNA‏ والعوامل الوراثية ‎٠‏ المستنسخة لكل الوحدات الفرعية وتم تحليل بنيتها الأوّلية. علاوة على ذلك؛ فإنه تم نقل جينات وحدة فرعية بشرية منشطة للتناسل إلى خلايا مبيض همستر صيني ‎(CHO) Chinese Hamster‏ ولقد اتضح أن هذه الخلايا قادرة على إفراز أزواج سليمة ‎(e.g.
Keene et al (1989), J.Biol.Chem., 264, 4769-4775; Van Wezenbeek et al (1990),‏ ‎in From clone to Clinic (eds Crommelin D.
J.
A. and Schellekens H.), 245-251)‏ ‎١‏ ولقد تم توضيح أن الصفات الكيميائية الحيوية و الحيوية ل ‎FSH‏ الناتجة عن عودة الارتباط مثلاً هي تقريباً مماثلة لتلك الخواص الطبيعية ل : ‎et al (1991), Endocrinology, 129, 2623-2630). FSH‏ 818ع0ة0/1. علاوة على ‎(ld‏ فإنه قد حدث حمل بعد التبويض الفائق للمبيض باستخدام 1 الناتجة عن عودة الارتباط ‎TAA‏
(Germond et al (1992), Lancet, 339 ,1170; Devroey et al (1992), Lancet, 339, 1170-
1171).
ومن حيث البنية فإن المنشطات التناسلية هي عبارة عن أزواج غير متجانسة مكونة من وحدات
فرعية غير متشابهة؛ تسمى » و 8 حيث تكون مرتبطة بروابط غير تساهمية. وفي داخل أحد
الأجناس؛ نجد أن الوحدة الفرعية ‎or‏ مشابهة إلى حد كبير لكل عضو من عائلة المنشطات
التتاسلية وهي تكون محفوظة إلى حد كبير أيضاً من جنس إلى جنس. أما الوحدات الفرعية م
فتختلف من عضو إلى ‎«AT‏ أي ‎CG‏ و ‎FSH‏ و ‎TSH‏ و ‎IH‏ ولكنها تكون متماثلة بدرجة معقولة
في البنية. علاوة على ‎eld‏ فإن الوحدات الفرعية 8 ‎Lad‏ تكون محفوظة إلى حد كبير من جنس
إلى جنس. في البشر؛ تتكون الوحدة الفرعية ‎or‏ من ‎AY‏ راسب حمض أمينو ‎camino acid‏ بينما
‎٠‏ تتغير الوحدة الفرعية 8 في الحجم من عضو إلى أخر: ‎١١١‏ راسب في 107511 و ‎١١١‏ _راسب
‏في 1115 و ‎VIA‏ راسب في 11785 و £0 راسب في :
‎(Combamous, Y. (1992), Endocrine Reviews, 13, 670-691; Lustbader, J.
W. hCG
‎et al. (1993), Endocrine Reviews, 14, 291-311).
‏وتكون الوحدة الفرعية 8 ل 1:00 أكبر بدرجة كبيرة من الوحدات الفرعية 8 الأخرى التي
‎١‏ تحتوي تقريباً على ‎VE‏ حمض أمينو ‎amino acid‏ إضافي عند الطرف © الذي يشار إليه في هذا الطلب ببروتين الكربوكسي الطرفي ‎.(CTP) carboxy terminal protein‏
‏مستحضرات المنشطات التناسلية النقية نسبياً متوفرة تجاريا. على سبيل ‎Jal‏ فإن التركيات
‏التي تحتوي على المنشطات التناسلية البشرية لانقطاع الطمث المشتقة طبيعياً (0340)؛ التي
‏تتمتع بنشاطات ‎FSH‏ و ‎TH‏ بنسبة ‎١ : ١‏ تقريباًء والمنشط التناسلي المشيمي البشري ‎human‏
‎chorionic gonadotropin ٠٠‏ المشتق طبيعياً؛ متوفرة طبيعياء ‎Sle‏ في صورة مستحضرات مجففة
‎AAA
اج بالتجميد تحمل الأسماء التجارية ‎Humegon®‏ و ‎Pregnyl®‏ ؛ على الترتيب؛ من 7 .11 ‎.Organon, Oss, The Netherlands‏ أي مستحضر ‎FSH‏ بشري الناتج عن عودة الارتباط ‎(recFSH)‏ مجفف بالتجميد يكون؛ على سبيل المثال؛ متوفراً تحت الاسم التجباري ‎Puregon®‏ ‏من نفس الشركة. ويستخدم ‎FSH‏ الناتج عن عودة الارتباط كذلك في حث التبويض وفي الحث هه الفائق المقنن للمبيض. ويعتبر ثبات البروتينات في الصيغ السائلة بصفة عامة مشكلة موجودة في الصناعة الصيدلانية. وكذلك فإن ثبات المحاليل المائية للمنشطات التناسلية يكون غير كاف للسماح بتخزينها لفقرات طويلة. وهذا الكلام ينطبق بصفة خاصة على المستحضرات التي تحتوي على المنشطات التتاسلية النقية ‎dos‏ التي يتم تحضيرها باستخدام طرق ‎DNA‏ لإنتاج عن عودة الارتباط ة» في ‎٠‏ صورة محاليل مخففة نسبياً. ولهذاء ‎salad‏ ما يتم تخزين تلك المستحضرات في صورة جافة؛ أي في صورتها التي نحصل عليها بعد التجفيف بالتجميد. ولقد تم الكفشف عن منشط تناسلي ‎<ul gonadotropins‏ كيمائياً يحتوي على صيغة صيدلانية مجففة بالتجميد في براءة الاختراع ض الأوروبية رقم :
‎(AKZO N. 7.( 6‏ هذه المستحضرات تحتوي على أحماض كربوكسيلية ‎carboxylic‏ ‎acids ١٠‏ عضوية ؛ وبصفة خاصة حمض الستيريك ‎acid‏ 1016 ؛ وسكر غير اختزالي ‎non-‏ ‎reducing sugar‏ بشكل اختياري ‎Jie‏ السكروز ‎sucrose‏ كما تم الكشف عن منشط ‎lt‏ ‎gonadotropins‏ صلب يحتوي على تركيبة صيدلانية تحتوي على السكروز ‎sucrose‏ كمثبت
‎: ‏كيميائي؛ في الطلب البراءة الدولي رقم‎ (Applied Research Systems ARS Holding N.
V).) WO 93/11788
‎AAA
- qo ‏على الرغم من أن هذه المستحضرات المجففة بالتجميد ثابتة كيميائياً بدرجة كافية لضمان‎ ‏عمر تخزين كاف إِلاّ أن لها سلبية وهي أنه من الضروري إعادة صياغتها قبل تتاولها‎ ‏المجفشف‎ gonadotropins ‏صياغة المنشط التناسلي‎ sale} ‏مباشرة. أي أنه يجب على المريض‎ ‏في مذيب قبل استخدامه؛ وهذه سلبية غير مريحة للمريض. علاوة على ذلك؛ فإنه يجب‎ ‏الإمداد بالمذيب سوياً مع مستحضر المنشط التناسلي المجفف بالتجميد.‎ ٠ ‏بالنسبة لأي مريضء يحتاج للحقن بمنشط تناسلي على فترات منتظمة؛ مثل مريضة تتناول‎ ‏فإنه من الأهمية بمكان أن تكون صيغة‎ «my sill ‏من أجل تنشيط‎ recFSH ‏جرعة يومية من‎ ‏المنشط التناسلي سهلة التداول؛ ليسهل تشكيلها في صورة جرعة وكذلك ليسهل حقن المريض‎ ‏بها. إعادة صياغة المنشط التناسلي المجفف بالتجميد تتطلب الحذر والحرص ويجب تجنبها إن‎ ‏أمكن. من الأمور التي تسهل استخدام المنشطات التناسلية؛ هو أن يمكن إنتاجها وتوزيعها على‎ ٠ ‏حيث يمكنه تناول الدواء عن طريق الحقن مباشرة‎ (Lilie ‏المريض في صورة محلول ثابت‎ ‏بدون إعادة صياغته. علاوة على ذلك؛ فإن عملية التجفيف بالتجميد عملية مكلفة وهي خطوة‎ ‏وسيكون من المفيد إن أمكن تجنب هذه الخطوة عند تحضير صيغة منشط‎ Slagle ‏تستغرق وقتاً‎ ‏الاستخدام ويتمتع بثبات كيميائي كاف لضمان عمر‎ Jem ‏لمستحضر حقن‎ dala ‏ولهذاء فإن هناك‎ 1 ‏تخزيني معقول.‎ ‏تم الكشف عن‎ (COR Therapeutics Inc.) WO 93 /22335 ‏في الطلب الدولي رقم‎ ‏نقية إلى حد كبير؛‎ polypeptides ‏مستحضرات سائلة ثابتة أثناء التخزين من مركبات بولي ببتيد‎ ‏منظم‎ citrate ‏في محلول سيترات‎ polypeptides ‏حيث يتم تحضيرها عن طريق إذابة البولي ببتيد‎ liquid ‏عن صيغ سائلة‎ ISH ‏يتراوح رقمه الهيدروجيني 11م من 0 إلى 05 . ولقد تم‎ ٠
AAA
‎gonadotropin‏ تحتوي على ‎hCG‏ - الناتج عن عودة الارتباط للمنشط التناسلي مع سكر غير اختز الي ‎٠‏ يفضل مانيتول ‎mannitol‏ » في محلول ماني في محلول فوسفات ‎phosphate‏ منظم رقمه الهيدروجيني ‎pH‏ ل في الطلب الدولي رقم : ‎(Applied Research Systems ARS Holding N.
V) ) WO 96 /29095‏ المحاليل التي تحتوي على المنشطات التناسلية وملح لحمض كربوكسيلي ‎carboxylic acids‏ « معروفة في براءة الاختراع الأوروبية رقم 448146 ‎(Akzo N.
V)‏ وتحتوي هذه المحاليل على سبيل المثال على حمض ‎citric acid Sh‏ ¢ وثم وصفها لتحضير صيغ منشط تناسلي مجففة بالتجميد وثابتة كيميائيا. عند تخزين هذه المحاليل السابق وصفها لفترات طويلة (عدة أشهر عند درجة حرارة الغرفة) ‎٠‏ تكون المنشطات التناسلية غير ثابتة كيميائياً بدرجة كافية. وصف عام للاختراع يتعلق الاختراع بصيغة سائلة ‎liquid‏ تحتوي على منشط تناسلي حيث تحتوي على منشط تناسلي وكميات تثبيت كيميائي ‎stabilizing‏ من حمض متعدد الكربوكسيل ‎polycarboxylic‏ أو ملح منه ومركب ‎sf‏ إيثر ‎thioether‏ وتتمتع الصيغ المحتوية على المنشط التناسلي الخاصة بالاختراع بثبات كيميائي ‎uae‏ خلال فترات التخزين الطويلة مقارنة بالصيغ غير المحتوية على مركب الثيو إيثر ‎.thioether‏ ‏تعبير 'حمض عديد الكربوكسيل عديد الكربوكسيل ‎polycarboxylic‏ " كما هو مستخدم في هذا الطلب؛ يقصد به حمض عضوي يحتوي على شقين أو أكثر من حمض كربوكسيلي ‎carboxylic acid‏ الأحماض عديدة الكربوكسيل ‎polycarboxylic‏ النمطية هي حمض السيتريك ‎AAA‏
م -
‎citric acid‏ وحمض الأيزوسيتريك ‎isocitric acid‏ وحمض الطرطريك ‎tartaric acid‏ وحمض
‏الأسبارتيك ‎aspartic acid‏ وحمض الجلوتاميك ‎glutamic acid‏ أو مخلوطات ‎mixtures‏ من هذه الأحماض. وقد يتم استخدام أي ملح مقبول صيدلانياً؛. وبصفة خاصة أملاح فلزات الأقلاء أو فلزات الأقلاء الأرضية؛ ‎Jie‏ الصوديوم ‎sodium‏ والبوتاسيوم ‎potassium‏ والكالسيوم ‎.calcium‏
‏م الملح المفضل هو ملح الصوديوم ‎sodium salt‏
‏تعبير "مركيب ثيو إيثر ‎thioether‏ " يقصد به أي مركب يقوم بوظيفة ألكيل ‎alkylthioalkyl‏ له الصيغة ‎(R—5—R,—‏ حيث ‎Rl‏ هي مجموعة ألكيل صغرى ‎slower alkyl‏ 102 هي مجموعة ألكيلين صغرى ‎Lower alkylene‏ تعبير مجموعة ألكيل صغرى ‎lower alkyl‏ يقصد به ‎dc gene‏
‎alkyl J‏ متفرعة أو غير متفرعة بها من ‎١‏ إلى 7 ذرة كربون ‎Jie carbon‏ هكسيل ‎hexyl‏ ؛
‎٠‏ أو بنتيل ‎pentyl‏ أو بيوتيل ‎butyl‏ أو +- بيوتيل ‎tert-butyl‏ أو بروبيل ‎propyl‏ أو أيزوبروبيل ‎isopropyl‏ أو ‎ethyl Jiu‏ أو ميثيل 0601. مجموعة الألكيل الصغرى ‎lower alkyl‏ المفضلة
‏ض هي الميثيل ‎methyl‏ أما تعبير مجموعة الكيلين صغرى ‎lower alkylene‏ فيقصد به مجموعة ألكيلين ‎alkylene‏ بها من ‎١‏ إلى ‎١‏ ذرة كربون ‎carbon‏ مثل ‎١‏ 6 هكسان داي يل ‎1,6-hexanediyl‏ أو ‎=o ١‏ بنتتان داي يل ‎1,5-pentanediyl‏ أو ١ء‏ 4- بيوتان داي يل
‎١ ‏أو‎ propylidene ‏أو بروبيلين‎ 1,3-propanediyl ‏بروبان داي يل‎ -' A ‏أو‎ 1,4-butanediyl ٠ ‏يفضل أن‎ methylene ‏أو ميثيلين‎ ethylidene ‏أو إيثيليدين‎ 1,2-ethanediyl ‏إيثان داي يل‎ -"
‏يكون لمركب الثيو إيثر 010606 وظيفة ألكيل ثيو ألكيل ‎alkylthioalkyl‏ مناظر للسلسلة الجانبية لحمض نه - أمينو 0تتتتة» كما يحدث في مثيونين ‎methionine‏ وهومويشثيونين ‎homo‏ ‎methionine‏ أحماض الأمينو وأحماض الأمينو ‎amino acids‏ التي لا تحتوي على ميثيونين
‎٠٠‏ عصنصمنط»” ؛ إما في صورة المتشاكل © أو ]؛ أو في صورة خليط راسمي. مركب الثيو إيثر
‎AAA
‎thioether ٍ‏ المفضل هو ميثيونين حمض الأمينو ‎amino acid methionine‏ رخآ هي ‎methyl‏ ¢ و ‎Ry‏ هي ‎١‏ 7- إيثان داي يل ‎.(1,2-ethanediyl‏ ‏الوصف التفصيلي تشتمل الصيغ المحتوية على المنشط التتاسلي الخاصة بالاختراع على المنشط التناسلي في خليط ° مع المثبتات الكيميائية الخاصة في صورة محلول . وسوف تحتوي الصيغة على كمية كافية من حمض عديد الكربوكسيل ‎polycarboxylic‏ » أو ملح منهء؛ ومركب ثيو إيثر ‎thioether‏ لتثبيت المنشط التناسلي كيميائيا في صورة محلول لفترة زمنية مرغوب فيها عند درجة حرارة مرغوب فيها. المنشط التناسلي أو مشتقات المنشط التناسلي؛ كما تم استخدامه في تعريف الصيغة الخاصة ‎ARYL ٠‏ الحالي؛ هي عبارة عن البروتينات التي سبق وصفهاء مثل الهرمون المنشط للجريب ‎(FSH)‏ والهرمون المنتشط للغدة الدرقية (1511) والمنشسط التناسلي المشيمي البشري ‎(hCG) human chorionic gonadotropin‏ والهرمون المنشط لخروج البويضة من الجريب ‎(LH)‏ ‏أو مشتقاتها أو نظائرها أو مخلوطات منهاء مع وجود أو عدم وجود مكونات بروتين أخرى. قد يتم ‎Je‏ المنشط التناسلي من المصادر الطبيعية؛ مثل بول ‎Gad‏ أو قد يتم تحضير المنشط ‎\o‏ التناسلي بطريقة تخليق حيوية؛ مثل أساليب ‎DNA‏ الناتج عن ‎Base‏ الارتباط. وقد يتم تحضير المنشطات التناسلية الناتجة عن عودة الارتباط مثلاً طبقاً لما تم وصفه في : ‎Keene et al. (1989), "Expression of Biologically Active Human Follitropin in Chinese‏ ‎Hamster Ovary Cells", The Journal of Biological Chemistry, 26, 4769-4775, or as‏ ‎AAA‏
- ١١. described by Reddy et al. in the International Patent Application WO 86/04589 -(Applied Research Systems ARS Holding N. V). ‏هو مستخدم في هذا الطلب؛ فإن أي منشط تناسلي مثل الهرمون المنشط للجريب‎ LS ‏(5577)؛ يشتمل على نظائر المركب؛ وعلى صورة الناتجة عن عودة الارتباط والطبيعية‎ unglycosylated ‏وغير المحتوية على الجليكوسيل‎ deglycosylated ‏المنزوعة الجليكوسيل‎ © ‏وصوره الأخرى. كمثال» فإن‎ modified glycosylated ‏والمحسنة المحتوية على الجليكوسيل‎ ‏للبروتين‎ carboxy ‏الصور المحمتّنة للمنشطات التناسلية ؛ هي التي يمتد فيها طرف الكربوكسي‎ ‏تشتق متواليته من‎ Cus «carboxy terminal peptide (CTP) ‏باستخدام ببتيد كربوكسي طرفي‎ ‏(متوالية‎ human chorionic gonadotropin ‏الوحدة الفرعية 8 للمنشط التناسلي المشيمي البشري‎ ‏للوحدة‎ ٠428 ‏إلى‎ ١١8 ‏إلى‎ ١١" ‏مضتنتةه من‎ acid ‏تعبر عن رواسب حمض الأمينو‎ CTP ‏ال‎ ‏أو أي متغير منها)؛ طبقاً لما تم وصفه في براءة الاختراع الأوروبية‎ hCG ‏الفرعية 8 للمنشط‎
Jie ‏رقم 0461200 (جامعة واشنطن)؛ حيث تم إدخالها ضمن تعريف المنشط التناسلي. أملة‎ ‏للإنتاج عن‎ CTP - LH ‏الناتجة عن عودة الارتباط و‎ CTP - FSH ‏هذه الصور المحسنة هي‎ .recombinant ‏عودة الارتباط‎ ‎yo‏ المنشط التناسلي الأكثر تفضيلاً هو ‎FSH‏ الناتج عن طريق استخدام أساليب ‎DNA‏ الناتج عن عودة الارتباط ‎(recFSH) recombinant‏ إما بمفرده أو في مخلوط مع ‎LH‏ أن ‎FSH .hCG‏ المنقى من المصادر الطبيعية يكون بصفة عامة منقى جزئياً فقط. وتبدو الشوائب (البروتينية) على أنها تعمل على تثبيته بدرجة ما. ‎oad YJ‏ عند استخدام 07811» فإن الشوائب تكون غير موجودة وبالتالي فإن ال ‎FSH‏ المتواجد بتركيز منخفض نسبياً على أساس البروتين الموجود؛ ‏© يكون أكثر عرضة للتحلل السريع. ‎AAA
‎١١ -‏ - ‎LS‏ هو مستخدم في هذا الطلب؛ فإن تعبير "يقوم بالتثبيت الكيميائي ‎"stabilize‏ هو تعبير نسبي. تثبيت صيغة سائلة تحتوي على منشط تناسلي باستخدام عامل أو مركب تثبيت كيميائي ‎aay stabilizing‏ به القدرة على منع أو تأخير النقص في فعالية المنشط التناسلي باستخدام المثبت الكيميائي. على سبيل المثال؛ قد يمكن وصف مستحضر على أنه 'ثابت كيميائياً ‎stabilize‏ ‎٠‏ * إذا استغرق فترة أطول (مثل أسبوعين بدلاً من أسبوع واحد) ليتحلل عند درجة حرارة معينة؛ وبالتالي يفقد بعضاً من فعاليته في الجسم الحي و/أو في المختبر مقارنة بالمستحضر الذي لا يحتوي على المثبت الكيميائي. ‏قد يتم تحديد فعالية المنشطات التناسلية باستخدام الطرق المعروفة المتعلقة بالمنتشط التناسلي الخاص. ويمكن القيام بأحد القياسات الممكنة للفعالية عن طريق تحديد كمية الأوليجومرات (غير ‎٠‏ الفعالة)؛ أو المونومرات ‎monomers‏ المعدلة (المؤكسدة مثلاً) للوحدات الفرعية » و 8؛ التي ‎OSD‏ مع الوقت. ويمكن تحديد تكون الأوليجومر ‎oligomer‏ عينة ما باستخدام ‎HPSEC‏ ‏(كرماتوجراف عالي الأداء حصري للحجم). وهناك طرق أخرى لتحديد ‎Aled)‏ المتبقيية ل ‎ta recFSH‏ تشتمل على اختبار النشاط المناعي للإنزيم ‎(EIA)‏ كما تم وصفه في براءة ‎: ‏الاختراع الأمريكية المعاد إصدارها برقم 32696 التي تخص‎
Schuurs et al.; a kit available under the trade designation FSHEIA from BioMerieux Vo of Marcy 11210116 69260 Charbonnieres-les-Bains, France for FSH; and in vitro bio- assay of both FSH , FSH-CTP and LH as described in Mannaerts et al, Applications of in vitro Bioassays for Gonadotropins, Neuroendocrinology of Reproduction, pp. 49-58 .(Elsevier Science Publishers BV, Amsterdam, NL 1987) ‎AAA
‎١7 -‏ - في نموذج مفضل للاختراع تشستمل الصيغة السائلة المحتوية على المنشط التناسلي ‎gonadotropins‏ على كمية كافية من ملح لحمض السيتريك ‎citric acid‏ كمثبت كيميائي» يفضل ملح سيترات الصوديوم وكمية كافية من مثيونين ‎methionine‏ لمركب شيو إيثر ‎thioether‏ ‏(مخلوط ‎DL‏ الراسمي ‎racemic‏ ). ‎o‏ عندما يثم اختيار سيترات الصوديوم ‎sodium citrate‏ والمثيونين ‎methionine‏ كمثبتات كيميائية
‏في صيغة سائلة طبقاً للاختراع؛ فإن التركيز المناسب لسيترات الصوديوم ‎sodium citrate‏ يتراوح من ‎YO‏ إلى ‎٠٠١‏ ملي مولار 4 ويتراوح التركيز المناسب للمثيونين ‎methionine‏ من ‎١‏ إلى ‎٠١‏ ملي مولار ‎mM‏ ‏ولقد وجد أن تضمين داي سكريد ‎disaccharide‏ غير إختزالي؛ مثل السكروز ‎«sucrose‏ أو
‎٠‏ التريهالوز ‎trehalose‏ في الصيغة؛ التي تحتوي بالفعل على حمض متعدد الكربوكسيل ‎polycarboxylic‏ أو ملح ‎dia‏ وعلى مركب ‎thioether Ji off‏ كمثبتات كيميائية؛ يزيد أيضاً من الثبات الكيميائي للمنشط التناسلي ‎gonadotropins‏ في الصيغة السائلة. ويعتبر السكروز ‎sucrose‏ ‏هي الداي سكريد ‎disaccharide‏ المفضل في الصيغ الخاصة بالاختراع. ومن المناسب أن يتراوح تركيز السكروز ‎sucrose‏ تقريباً من © إلى 900 ملي مولار ‎mM‏ . ويفضل بشكل خاص
‎١‏ الصيغ السائلة المحتوية على المنشط التناسلي ‎cgonadotropins‏ التي تحتوي على ‎FSH‏ الناتج عن عودة الارتباط أو ‎(dia Filia‏ وسيترات الصوديوم ‎sodium citrate‏ و مثيونين ‎methionine‏ ‏كمثبتات كيميائية وكمية إضافية من السكروز ‎sucrose‏ عندما يكون ‎recFSH‏ عبارة عن - ‎CTP‏ ‏3 وهو المنشط التناسلي ‎gonadotropins‏ المراد تثبيته كيميائياً في صيغة سائلة؛ فإن كمية السكروز ‎sucrose‏ المفضلة تكون ‎8٠‏ نصد/يت.
‎IAA
ويفضل أن تحتوي الصيغة الخاصة بالاختراع أيضاً على مادة غير أيونية ‎non-ionic‏ واحدة أو أكثر خافضة للتوتر السطحي ‎surfactant‏ وتعمل هذه المواد الخافضة للتوتر السطحي ‎surfactant‏ كعوامل مضادة للامتصاص وتمنع فقد المنشط التتاسلي 0585 تتيجة لامتصاص البروتين في جدران الحاوية التي تحفظ فيها الصيغ. إضافة عامل مضاد هه للامتصاص إلى الصيغ الخاصة بالاختراع تكون مطلوبة بشكل خاص عندما تحتوي الصيغ على منشط تناسلي الناتج عن ‎sage‏ الارتباط بتركيزات منخفضة. المواد غير الأيونية ‎nonionic‏ المفضلة هي البولي سوربات ‎NF ٠١ Polysorbate‏ (توين ‎٠١ 8‏ متوفر لدى شركة ‎(Atlas Chemical‏ وبولي سوربات ‎NF «A+ Polysorbate‏ (توين ‎A+ Tween‏ متوفر ‎(sal‏ شركة ‎(Atlas Chemical‏ و 35 ‎Brij‏ (متوفر لدى ‎ICT‏ للمركبات ‎٠‏ الصيدلانية ‎(Pharmaceuticals‏ و ‎Pluronic F123‏ (متوفر من ‎(BASF‏ ويفضل من بينها بولي سوربات ‎NF 7٠١ Polysorbate‏ (توين ‎)٠١ Tween‏ بشكل خاص. ويجب أن يفهم أن البولي سوربات ‎Polysorbate‏ هو أي بولي سوربات ‎Polysorbate‏ يحقق مواصفات ‎«NF XX11/USP‏ التي صدرت في صورة : ‎and p. 1967, Official from 1 Jan. 1990 (22nd ed.,‏ 1763 .م ‎"The National Formulary",‏ ‎US Pharmacopeial Convention, Inc. 1989). Vo‏ وتتواجد العوامل (العامل) المضادة للامتصاص بكميات تقلل من امتصاص البروتين في جدران الحاوية أو جدران الأوعية أو الإناء الزجاجي المستخدم أثناء المعالجة. وللتوضيح؛ ‎aly‏ يفضخل استخدام كميات من البولي سوربات ‎٠١ Polysorbate‏ كافية لتكوين تركيز يتراوح من حوالي ‎٠,١‏ إلى ‎٠,‏ مجم / مل في الصيغة النهائية. ‎AAA‏
و١‏ - الصيغة السائلة الخاصة بالاختراع الحالي لها رقم هيدروجين يتراوح من ‎١‏ إلى ‎A‏ ويفضل من 8 إلى 7,لا. والأكثر تفضيلاً محلول له رقم هيدروجيني حوالي ‎.7,٠‏ ولقد وجد أن الصيغ السائلة الخاصة بالاختراع تكون أكثر ثباتاً عند هذه المعدلات للرقم الهيدروجيني ‎PH‏ ‏ويمكن تحضير الصيغة الثابتة الخاصة بالاختراع ‎Jal‏ عن طريق مزج المنشط التناسلي ‎ o‏ 0#:م80080000 المختار في محلول مائي مع كمية مناسبة مع حمض متعدد الكربوكسيل ‎polycarboxylic‏ أو ملح منه كمثبت ومركب ثيو إيثر ‎thioether‏ كمثبت من أجل تثبيت البروتين»؛ وبعد ذلك تتم بشكل اختياري إذابة كمية من داي سكريد غير اختزالي و/أو مادة غير أيونية ‎non-ionic‏ خافضة للتوتر السطحي ‎surfactant‏ في المخلوط. ومن ثم يتم ضبط الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ للمحلول الناتج عن قيمة تتراوح بين 7,9 و 7 ثم يتم ترشيح المحلول ‎٠‏ بمرشح معقم. كما هو مستخدم في هذا الطلب؛ فإن أي محلول مائي هو عبارة عن محلول يحتوي على الماء؛ ويفضل ماء بنوعية مناسبة للتناول عن طريق غير القناة الهضمية (ماء للحقن ‎(USP‏ كمذيب أساسي؛ وليس الوحيد بالضرورة. وقد تتواجد كميات صغيرة من مذيبات قابلة للإمتزاج مع الماء ومقبولة صيد ‎Lay‏ مثل الإيثانول ‎ethanol‏ ؛ كمذيب مشترك. ‎Vo‏ .في نموذج مفضل للاختراع الحالي؛ تم تقديم طريقة لتحضير صيغة سائلة تحتوي على منشط تناسلي تتضمن مزج؛ في محلول مائي؛ منشط تناسلي واحد على الأقل مع كمية من سترات الصوديوم بتركيز يتراوح من ‎٠٠١ (NYO‏ ملي مولار؛ وكمية من مثيونين ‎methionine‏ بتركيز يتراوح من ‎١‏ إلى ‎٠١‏ ملي مولار؛ واختيارياً؛ إذابة كمية من السكروز 5000086 في المخلوط المذكور بتركيز يتراوح من ‎YO‏ إلى ‎Woo‏ ملي مولار؛ واختيارياً إذابة مادة غير أيونية ‎non-‏ ‎٠‏ 0116م خافضة للتوتر السطحي ‎surfactant‏ ؛ ويفضل بولي سوربات ‎Polysorbate‏ ١٠؛‏ في ‎AAA‏
اج ‎١‏ — المخلوط المذكور؛ وضبط الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ للمحلول الناتج عند قيمة تتراوح من 6.59 إلى ‎Y‏ (/اء وبعد ذلك قد يتم ترشيح المحلول في مرشح معقم . الطرق العامة المستخدمة في تحضير الصيغ التي تؤخذ عن طريق غير القناة الهضمية؛ وخصوصاً ما يتعلق منها بالقياسات التي يجب القيام بها لجعل الصيغ معقمة؛ معروفة في المجال؛ على سيل المثال طبقاً لما تم وصفه في : ‎Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences (18th Edition, Mack Publishing °‏ ‎Company, 1990, see part 8 "Pharmaceutical Preparations and their Manufacture", and‏ ‎especially the chapter on "Parenteral Preparations” at pp 1545-1569).‏ ومن المفضل أن يتواجد أي منشط تناسلي مستخدم؛ في الصيغ بكمية كافية لتكوين تركيز مفيد علاجياً من البروتين و يناسب التتاول عن طريق غير القناة الهضمية (مثل الحقن تحت الجلد أو ‎٠‏ الحقن في العضل أو الحقن في الوريد). ‎Sle all‏ المستخدمة من المنشطات التناسلية معروفة لدى الممارسين للطب؛ وتعتمد الكمية الموجودة في ‎if‏ جرعة بشكل عام على الحالة المرضية والمريض الخاص الخاضع للعلاج. على سبيل المثال؛ بالنسبة ل ‎FSH‏ فإن الجرعات المفيدة تتراوح من حوالي 7*8 إلى ‎Youu‏ ‏وحدة دولية (نا1)؛ و خصوصاً من ‎٠٠‏ إلى 775.وتقريباً تعتبر ‎TUVO‏ كمية علاجية. ‎١‏ وللتوضيح؛ فإنه نصح بتناول كميات تصل إلى ‎٠٠٠٠١‏ وحدة دولية كحد أقصى 105 وحدة دولية كحد أدنى من ‎HCG‏ كما تم استخدام ‎dle ja‏ حقن تتراوح من ‎٠١‏ إلى ‎YYo‏ وحدة دولية من ‎LH‏ ‏ويعتمد تركيز المنشط التناسلي ‎gonadotropins‏ في الصيغ السائلة الخاصة بالاختراع على قابلية المنشط التناسلي للذوبان وعلى الكمية العلاجية التي يجب تواجدها في جرعة معينة. ‎AAA‏
—_ ١ 1 —
الصيغ السائلة المفضلة الخاصة بالاختراع الحالي هي الصيغ التي تحتوي بروتينات ‎crecFSH‏
الموحدة أو مشتقات ‎recFSH - CTP‏ منها كمنشط تناسلي. وقد يتراوح التركيز المناسب ل
3 :من حوالي ‎٠١‏ إلى ‎de [TU ٠٠٠١‏ وهي تقريبا تناظر تركيز يتراوح من ؟ إلى
‎Yao‏ ميكرو جر ‎Ja / al‏ ) بالنسبة لمستحضر ذي فعالية ‎FSH‏ محددة قدرها ‎TU ٠٠‏ / مجم
‏° بروتين) . وهناك مدى مفضل من ‎Own‏ إلى =[ \ ‎IU‏ / مل ‎٠‏
‏في أحد النماذج المفضلة؛ تتم إذابة توليفة من ‎FSH‏ و ‎LH‏ أو ‎FSH‏ و ‎HCG‏ سوياً لتكوين صيغة
‏بها كميات علاجية من كل من المنشطين المختارين.
‏قد يتم تخزين الصيغ السائلة المحتوية على المنشط التناسلي في الحالة السائلة عند درجات
‏الحرارة المختلفة لفترات زمنية طويلة مع الحفاظ على الفعالية الحيوية والثبات الكيميائي الطبيعي ‎٠‏ للمنشط التناسلي. يفضل أن تكون درجة حرارة التخزين عند ‎AY‏ وتزيد عن درجة التجمد.
‏تتراوح درجة حرارة التخزين المفضله من 5 إلى هم .
‏كما يمكن تجفيف الصيغ السائلة المحتوية على المنشط التناسلي؛ بالتجميد؛ عند الرغبة في ذلك.
‏وفي سمة أخرى للاختراع؛ تم تقديم خرطوشة تحتوي على صيغة سائلة معقمة طبقاً للاختراع.
‎LS‏ هو مستخدم في هذا الطلب فإن تعبير "خرطوشة" يقصد به حاوية مقفلة. مثل أمبولة أو ‎\o‏ وعاء أو قارورة 0 عبوة.
‏وقد تحتوي الخرطوشة على كمية من صيغة المنشط التناسلي السائلة تتاظر جرعة علاجية
‏واحدة أو أكثر من المنشط التناسلي.
‏وفي سمة أخرى للاختراع؛ تم تقديم جهاز للتناول يشتمل على خرطوشة تحتوي على صيغة
‏سائلة معقمة طبقاً للاختراع. الجهاز المفضل للتناول عبارة عن محقنة في شكل قلم حبر؛ تشتمل
‎GAA
- yy -
على وسيلة لتسهيل ضبط كمية الصيغة التي يجب حقنها. و هذه المحقنات التي على شكل قلم
حبر معروفة من قبل؛ مثل نظام حقن الإنسولين الذي في شكل قلم حبر من طراز ‎B-D‏
.(a trademark of Becton Dickinson and Company) ‏المعروف جيداً‎
وطبقاً لما سبقت الإشارة إليه؛ فإن صيغة المنشط التناسلي السائلة التي يقدمها الاختراع الحالي؛
‎٠‏ تحل المشكلة قائمة في المجال؛ أل وهي ‎Led‏ تقدم مستحضر يمكن ‎dia‏ مباشرة؛ أي بدون أن
‏تكون هناك ضرورة لقيام المريض بإعادة صياغة منتج مجفف قبل استخدامه. وبهذا الخصوص؛
‏فإن الاختراع يهتم باستخدام منشط تناسلي في تصنيع دواء سائل يمكن حقنه مباشرة لعلاج العقم.
‏وحيث أن مثل هذه المستحضرات لا هي موجودة ولا يمكن أن تتضح من مستحضرات الحقن
‏المعقدة الحالية؛ فإن الاستخدام المذكور لم يكن متوقعاً من وجهة نظر الفن السابق؛ كما أن له ‎٠‏ مزايا واضحة في علاج المرضى.
‏قد تتم تعبئة الدواء السائل القابل للحقن مباشرة في حاوية ‎Jie‏ وعاء أو امبولة » أي حاوية من
‏النوع التي يمكن تفريغها مباشرة أو امتصاص ما فيها بواسطة جهاز حقن وقد تتم تعبئته أيضاً
‏في خرطوشة من النوع الذي يمكن وضعه في جهاز مناسب لاحتواء ‎Jie‏ هذه الحاوية»؛ ومن
‏أمثلته المحقنة التي على شكل قلم حبر من النوع الذي سبقت الإشارة إليه. ويجب ملاحظة أنه ‎١‏ توجد ميزة إضافية للاختراع ؛ وهي أن الدواء السائل يمكن أن يكون في صورة خرطوشة
‏متعددة الاستعمال. وباستخدام جهاز حقن به تدريج واضح مناسب؛ يمكن للمريض أن يقوم
‏ببساطة بالحقن بالكمية المحتاج إليها في كل مرة. جهاز الحقن الذي على شكل قلم ( - 8 الذي
‏سبق ذكره؛ المستخدم عادة للحقن بالانسولين 1090110 ؛ به نظام مقبول الضبط الكمية المراد
‏حقنهاء ويمكن تزويده؛ بشكل سهل نسبياً؛ بتدرج مناسب لتناول الدواء السائل المحتوي على ‎٠‏ المنشط التناسلي.
‏م
‎A —‏ \ _ وبناءًاً على ما سبق؛ فإن الاختراع يقدم ‎Lad‏ طريقة لعلاج العقم عن طريق تتاول منشط تناسلي؛ حيث يتم التناول عن طريق الحقن بالمنشط التناسلي السائل مباشرة من جهاز ‎(Js‏ ‎Jie‏ جهاز حقن على شكل قلم ‎cm‏ يشتمل على خرطوشة تحتوي على صيغة سائلة ثابتة كيمائيا للمنشط التناسلي. ‎٠‏ سيتم شرح الاختراع بمزيد من التفصيل بالاستعانة بالأمثلة الآتية. مثال رقم ‎:1١‏ ‏صيغ تحتوي على ‎FSH‏ الناتج عن عودة الارتباط ‎recombinant‏ . تم تحضير صيغ سائلة تحتوي على ‎FSH‏ الناتج عن عودة الارتباط ؛ ذات تركيبات كما هو مبين في جدول رقم ١؛‏ ويشار إليها بالأحرف من أ إلى ي. وتم تخزين كميات كل منها ‎١,6‏ مل من ‎٠‏ كل تركيبة؛ في وعاء مغلق سعته ‎de ١‏ لمدة تصل إلى شهرين عند درجات حرارة 7م و ‎٠‏ 1" م و ‎٠‏ $ م على الترتيب. بعد ذلك تم قياس الفعالية الحيوية في المختبر لعينات ‎TecFSH‏ المخزنة؛ عن طريق تحديد مدى حث خلية بها تعبير للمستقبل ‎FSH‏ البشري. تم قياس الفعالية في صورة كمية ‎AMP‏ الحلقي الذي ينطاق بعد ارتباط الل ‎Jie FSH‏ مستقبل الل ‎FSH‏ وفي جدول رقم ‎Al‏ ثم التعبير عن الفعالية ‎١‏ الحيوية لعينات ال ‎(FSH‏ التي تم تخزينها للفترات الزمنية المشار إليها وعند درجات الحرارة المشار إليها في صورة نسبة فعالية عينة مشابهة عند الزمن صفر. وتوضح البيانات المدونة في الجدول رقم أن صيغة ال ‎recFSH‏ بدون مثيونين ‎methionine‏ مركب الفيى إيقر ‎thioether‏ : تكون اقل ثباتاً عن صيغ ال ‎recFSH‏ المحتوية مثيونين» وبصفة خاصة عقب التخزين عند درجات حرارة تزيد عن درجة حرارة الغرفة ولفترات زمنية طويلة. ‎AAA‏
مثال رقم ‎.١‏ صيغ تحتوي على ‎FSH- CTP‏ الناتج عن عودة الارتباط ‎recombinant‏ . تم تحضير صيغ سائلة تحتوي على ‎FSH - CTP‏ الناتج عن عودة الارتباط ؛ ذات تركيبات كما © هو مبين في جدول رقم ‎oF‏ ويشار إليها بالأحرف من أ إلى ي. وتم تخزين كميات كل منها £10 مل من كل تركيبة؛ في وعاء مغلق سعته ؟ مل؛ لمدة تصل إلى شهرين عند درجات حرارة لم و ‎Ye‏ م و١‏ م و 56 م على الترتيب؛ بعد ذلك تم قياس الفعالية الحيوية في المختبر كما وصفه في المثال رقم 3 وثم تدوينها في الجدول رقم 0 وتوضح البيانات المدونة في الجدول رقم © أن صيغة — ‎CTP‏ - 1607811 بدون مثيونين ‎methionine ٠‏ مركب الثيو إيثر ‎thioether‏ تكون اقل ‎bla‏ عن صيغ ال ‎recFSH - CTP‏ المحتوية مثيونين ‎methionine‏ ء وبصفة خاصة عقب التخزين عند درجات حرارة تزيد عن درجة حرارة؛ أكبر من أو تساوي درجة حرارة الغرفة.
AAA
ول - جدول , قم ‎١‏ ‏صيغ ‎recFSH‏ ذات التركيبات من أ إلى ي. ‎ee‏ اام .ار يعار ‎Sucrose‏ ‎IU IU IU IU IU IU JU IU IU IU‏ ‎dihydrate‏ ‎١ YEY‏ أرق ‎١‏ لا ‎١‏ ارا ‎١‏ ارال ‎١|‏ لاقل ‎١‏ لامكل ‎١‏ لامكل ‎VEY | YEY ١‏ ‎A‏ ‏الهيبدروجينىي ا 7 7 7 7 / 7 7 7 7 ‎v‏ ‏11 ‏ماء (مل) * الكمية مقاسة بالملي جرام إلا إذا تم النص على خلاف ذلك. ‎AAA‏
‎yy —‏ - التركيات من ب إلى ه؛ ومن ز إلى ي = خاصة بهذا الاختراع؛ و التركيبتان (أ) و )9( هي تركيبات مرجعية. الجدول رقم ‎(Y)‏ ‏الحفاظ على الفعالية الحيوية في المختبر لتركيبات ‎FSH‏ من أ إلى ي بالنسبة للزمن * شهر واحد | شهر واحد | شهر واحد | شهر واحد | شهر واحد | شهر ‎aly‏ ‎oA af os oA‏ م كم ‎Te Te Te Te Te‏ او ‎Te Te Te ee‏ * تم التعبير عن الفعالية الحيوية في صورة نسبة الفعالية عند الزمن صفر. ‎TAA‏
جدول رقم ‎Y‏ ‏صيغ ‎recFSH — CTP‏ ذات التركيبات من أ إلى ي. ل sodium citrate ‎Vey‏ لأ و لاب ‎VEY YE,V AR AY Vey VEY‏ ارا ‎Polysorbate‏ ‎oY ٠ 0 ٠, ٠ ٠ ٠, ‏ا‎ ٠ LY
Yu oy ‏7 7 7 7 7 7 ل 7 7 7 الهيدروجيني ‎pH‏ ‏* الكمية مقاسة بالملي جرام إلا إذا تم النص على خلاف ذلك. التركيات من ب إلى ه؛ ومن ز إلى ي = خاصة بهذا الاختراع؛ و التركيبتان (أ) و (و) هي ‎oo‏ تركيبات مرجعية. ‎AAA‏
انر - الجدول رقم 4 . الحفاظ على الفعالية الحيوية في المختبر لتركيبات ال ‎recFSH CTP‏ من أ إلى ي مع الزمن * ‎how |u| daw ba]‏ ‎ele le ef‏ ‎EEN‏ ‎le ee‏ ‎٠‏ تم التعبير عن الفعالية الحيوية في صورة نسبة الفعالية عند الزمن صفر. ‎AAA‏

Claims (1)

  1. - ٠ ‏عناصر_الحماية‎
    ‎-١ ١‏ صيغة سائلة ثابتة كيميائياً ‎stabilized‏ تحتوي على منشط تناسلي ‎gonadotropins Y‏ معبأة في خرطوشة مغلقة مناسبة ‎op pall‏ حيث تحتوي و الصيغة المذكورة على منشط تناسلي ‎gonadotropins‏ وكميات تثبيت كيميائي ‎stabilizing ¢‏ من حمض متعدد الكربوكسيل ‎polycarboxylic‏ أو ملح منه. ومن ° مركب ثيو إيثر ‎.thioether‏
    ‎١‏ = الصيغة السائلة المحتوية على المنشط التناسلي ‎gonadotropins‏ طبقاً لعنصر ‎Y‏ الحماية رقم ‎١٠‏ حيث يكون مركب الثيو ‎thioether Ji‏ هو الحمض الأميني ‎amino acid 7‏ مثيونين ‎methionine‏
    ‎١‏ *- الصيغة السائلة المحتوية على المنشط التناسلي ‎gonadotropins‏ طبقاً لعنصسر ‎Y‏ الحماية رقم ‎١‏ أو ‎(oY‏ حيث يكون الحمض الكربوكسيلي ‎polycarboxylic acid‏ ل عبارة عن حمض سيتريك ‎citric acid‏ أو ملح الصوديوم ‎sodium salt‏ منه.
    ‎١‏ ؛- الصيغة السائلة المحتوية على المنشط التناسلي ‎gonadotropins‏ طبقاً لعنصر الحماية رقم ؟؛ حيث يتراوح تركيز سيترات الصوديوم ‎sodium citrate‏ من ‎Yo‏ ‏1 إلى ‎٠٠١‏ ملي مولار ‎mM‏ ويتراوح تركيز المثيونين ‎methionine‏ من ‎١‏ إلى ‎٠ ¢‏ ملي مولار ‎mM‏
    ‎—o ١‏ الصيغة السائلة المحتوية على المنشط التناسلي ‎gonadotropins‏ طبقاً لعنصر الحماية رقم ‎١١‏ حيث تحتوي أيضاً على سكر غير إختزالي
    ‎AAA
    - Yo -—
    -non-reducing sugar 3
    ‎١‏ +- الصيغة السائلة المحتوية على المنشط التناسلي ‎gonadotropin‏ طبقاً لعنصر ‎Y‏ الحماية رقم 0 ‎Cus‏ يكون السكر غير الإختزالي ‎non-reducing sugar‏ هو 1 سكروز ‎sucrose‏ بتركيز يتراوح من ‎YO‏ إلى ‎٠١0‏ ملي ‎mM JY ge‏ .
    ‎١‏ #- الصيغة السائلة المحتوية على المنشط التناسلي 80020000005 طبقاً لعغنصر " _ الحماية رقم ‎١‏ حيث تحتوي أيضاً على مادة غير أيونية ‎non-ionic‏ خافضة للتوتر . ‎surfactant saul 7‏
    ‎pal Lal gonadotropins ‏الصيغة السائلة المحتوية على المنشط التناسلي‎ —A ١ NY ‏للصيغة من 5,5 إلى‎ pH ‏الحماية رقم ١ء حيث يتراوح الرقم الهيدروجيني‎
    ‎v
    ‎١‏ +- الصيغة السائلة المحتوية على المنشط التناسلي ‎gonadotropins‏ طبقاً لعنصر الحماية رقم ‎١‏ حيث يتم اختيار المنشط التناسلي ‎gonadotropins‏ من بين الهرمون ¥ المنشط لخروج البويضة من الجريب ‎(LH)‏ والمنشط التناسلي المشيمي البشري ‎human chorionic gonadotropin (hCG) ¢‏ والهرمون المنشط للجريب ‎follicle‏ ‎stimulating hormone (FSH) ©‏ أو مشتقاتها أو مخلوطاتها.
    ‎-٠١ ١‏ الصيغة السائلة المحتوية على المنشط التناسلي ‎lish gonadotropins‏ لعنصر الحماية رقم 4< حيث يكون المنشط التناسلي ‎gonadotropins‏ عبارة عن ‎FSH‏ بشري ‎YF‏ ناتج عن عودة الارتباط ‎(recFSH) recombinant‏ أو ‎FSH-CT‏
    ‎AAA
    دا ‎-١١ ١‏ طريقة لتحضير صيغة منشط تناسلي ‎gonadotropins‏ سائلة ثابتة كيميائياً ‎stabilized |‏ ¢ حيث تتضمن: " - خلطء في محلول مائي؛ منشط تناسلي ‎gonadotropins‏ واحد على الأقل مع كمية ؛ ‏ ثثبيت كيميائي ‎stabilizing‏ من حمض كربوكسيلي ‎polycarboxylic acid‏ أو ملح ‎salt ©‏ منه؛ وكمية تثبيت كيميائي ‎stabilizing‏ من مركب ثيو إيثر ‎thioether‏ ‏1 اختيارياء إذابة كمية من داي سكريد ‎disaccharide‏ غير اختزالي في المخلوط الناتج ل واختيارياًء إذابة مادة غير أيونية ‎non-ionic‏ خافضة للتوتر السطحي ‎surfactant‏ ‎A‏ المخلوط المذكور؛ 4 ضبط الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ للمحلول الناتج عند قيمة تتراوح من 57,0 3 ‎٠‏ وضع المحلول ذي الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ المضبوط في خرطوشة محكمة الإغلاق ‎١‏ صالحة لتخزين المحلول بها. ‎-١ ١‏ طريقة لتحضير صيغة منشط تناسلي ‎gonadotropin‏ سائلة ثابتة كيميائياً ‎Cua «stabilized Y‏ تتضمن: ¥ خلطء في محلول مائي؛ منشط تناسلي ‎gonadotropin‏ واحد على الأقل مع كمية من ؛ ‏ سيترات الصوديوم ‎citrate‏ «07له: بتركيز يتراوح من ©؟ إلى ‎٠٠١‏ ملي مولار © ل« ؛ وكمية مثيونين ‎methionine‏ بتركيز يتراوح من ‎١‏ إلى ‎٠١‏ ملي مولار ‎mM‏ ‎a‏ اختيارياً؛ إذابة كمية من السكروز ‎sucrose‏ في المخلوط الناتج بتركيز يتراوح من ©؟ إلى ‎Fer‏ ملي مولار ‎mM‏ واختيارياًء إذابة مادة غير أيونية ‎non-ionic‏ خافضة ‎A‏ للتوتر السطحي ‎surfactant‏ في المخلوط المذكور؛ 4 ضبط الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ للمحلول الناتج عند قيمة تتراوح من 1,9 و ‎YY‏ و ‎٠‏ وضع المحلول ذي الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ المضبوط في خرطوشة محكمة الإغلاق ‎١١‏ صالحة لتخزين المحلول بها.
    AAA
    ‎-١ ١‏ طريقة لعلاج العقم ‎infertility‏ عند مريض؛ تتضمن إعطاء المريض كمية ‎Y‏ فعالة ‎Ladle‏ من صيغة ‎lid‏ لعنصر الحماية رقم ‎.١‏ ‎١‏ 6- الصيغة السائلة المحتوية على المنشط التناسلي ‎gonadotropins‏ طبقا لعنصسر ‎Y‏ الحماية رقم ‎Cus A‏ يكون الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ هو 7. ‎AAA‏
SA98181124A 1997-01-15 1998-04-22 سيغ سائلة تحتوي على منشط تناسلي SA98181124B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97200099 1997-01-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA98181124B1 true SA98181124B1 (ar) 2006-07-10

Family

ID=8227932

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA98181124A SA98181124B1 (ar) 1997-01-15 1998-04-22 سيغ سائلة تحتوي على منشط تناسلي

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5929028A (ar)
EP (2) EP0853945B1 (ar)
JP (1) JP4353549B2 (ar)
KR (1) KR100498531B1 (ar)
CN (1) CN1165341C (ar)
AR (1) AR011410A1 (ar)
AT (1) ATE237348T1 (ar)
AU (1) AU736339B2 (ar)
BR (1) BR9800323B1 (ar)
CA (1) CA2226803A1 (ar)
CZ (1) CZ297419B6 (ar)
DE (2) DE69813322T2 (ar)
DK (1) DK0853945T3 (ar)
ES (1) ES2196474T3 (ar)
FR (1) FR10C0024I2 (ar)
HK (1) HK1010150A1 (ar)
HU (1) HU227154B1 (ar)
ID (1) ID19499A (ar)
IL (1) IL122732A0 (ar)
LU (1) LU91655I2 (ar)
MX (1) MX9800438A (ar)
NO (3) NO322509B1 (ar)
NZ (1) NZ329572A (ar)
PL (1) PL190103B1 (ar)
PT (1) PT853945E (ar)
RU (1) RU2203086C2 (ar)
SA (1) SA98181124B1 (ar)
TR (1) TR199800062A2 (ar)
TW (1) TW518235B (ar)
ZA (1) ZA9883B (ar)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030166525A1 (en) 1998-07-23 2003-09-04 Hoffmann James Arthur FSH Formulation
NZ508874A (en) * 1998-07-23 2004-03-26 Lilly Co Eli FSH and FSH variant formulations, products and methods of treating infertility.
JP2007204498A (ja) * 1999-03-01 2007-08-16 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤
JP2000247903A (ja) * 1999-03-01 2000-09-12 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤
IL147253A0 (en) * 1999-07-12 2002-08-14 Grandis Biotech Gmbh Growth hormone formulations
KR100808149B1 (ko) * 2000-02-22 2008-02-29 라보라토리스 세로노 에스.에이. 정제된 ｌｈ
US7256184B2 (en) * 2000-10-16 2007-08-14 Rodriguez Victorio C Treatment of aging disorders in humans
US20030104996A1 (en) * 2001-08-30 2003-06-05 Tiansheng Li L-methionine as a stabilizer for NESP/EPO in HSA-free formulations
AU2007200662A1 (en) * 2001-08-30 2007-03-08 Kirin-Amgen, Inc. L-methionine as a stabilizer for NESP/EPO in HSA-free formulations
EP1346843A1 (en) * 2002-03-22 2003-09-24 Fuji Photo Film Co., Ltd. Image forming method
ATE491464T1 (de) 2003-03-04 2011-01-15 Aspenbio Pharma Inc Lh zur verwendung der erhaltung einer oder mehreren schwangerschaften durch induktion der bildung des sekundären gelbkörpers.
NZ542247A (en) * 2003-04-02 2008-03-28 Ares Trading Sa Liquid pharmaceutical formulations of FSH and LH together with a non-ionic surfactant
US20040248784A1 (en) * 2003-06-03 2004-12-09 Marco Filicori Unitary combinations of FSH and hCG
DK1638595T3 (da) * 2003-06-20 2013-04-08 Ares Trading Sa Frysetørrede FSH-/LH-formuleringer
JP4412989B2 (ja) * 2003-12-15 2010-02-10 株式会社日立製作所 複数の記憶システムを有するデータ処理システム
KR100587535B1 (ko) * 2004-02-04 2006-06-08 충남대학교산학협력단 재조합 ｈＦＳＨ 유전자 및 이를 내장하는 발현용 벡터
TWI369401B (en) * 2005-07-05 2012-08-01 Ares Trading Sa Serum-free culture medium for the production of recombinant gonadotropins
KR101105871B1 (ko) * 2005-09-27 2012-01-16 주식회사 엘지생명과학 인 난포자극호르몬의 안정한 용액 제형
US8168206B1 (en) 2005-10-06 2012-05-01 Allergan, Inc. Animal protein-free pharmaceutical compositions
US8137677B2 (en) * 2005-10-06 2012-03-20 Allergan, Inc. Non-protein stabilized clostridial toxin pharmaceutical compositions
WO2007056851A1 (en) * 2005-11-17 2007-05-24 Mount Sinai Hospital Compositions and methods for enhancing ovulation inducing agents
US8048849B2 (en) 2006-02-03 2011-11-01 Modigene, Inc. Long-acting polypeptides and methods of producing same
US8450269B2 (en) * 2006-02-03 2013-05-28 Prolor Biotech Ltd. Long-acting growth hormone and methods of producing same
US9458444B2 (en) 2006-02-03 2016-10-04 Opko Biologics Ltd. Long-acting coagulation factors and methods of producing same
US10221228B2 (en) 2006-02-03 2019-03-05 Opko Biologics Ltd. Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same
US20140113860A1 (en) 2006-02-03 2014-04-24 Prolor Biotech Ltd. Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same
US10351615B2 (en) 2006-02-03 2019-07-16 Opko Biologics Ltd. Methods of treatment with long-acting growth hormone
US20150038413A1 (en) 2006-02-03 2015-02-05 Opko Biologics Ltd. Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same
US9249407B2 (en) 2006-02-03 2016-02-02 Opko Biologics Ltd. Long-acting coagulation factors and methods of producing same
US8946155B2 (en) 2006-02-03 2015-02-03 Opko Biologics Ltd. Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same
CN101517883B (zh) * 2006-09-25 2012-07-04 国立大学法人东京农工大学 超声波操作装置和微细管内检查系统
KR20080106636A (ko) * 2007-06-04 2008-12-09 동아제약주식회사 사람 융모성 성선자극호르몬 함유 즉시 사용형 주사 용액
CA2692165A1 (en) * 2007-06-25 2008-12-31 Amgen Inc. Compositions of specific binding agents to hepatocyte growth factor
DK2170942T3 (da) 2007-06-28 2013-11-04 Biogenerix Ag Fsh-producerende celleklon
AU2008320844B2 (en) * 2007-11-01 2013-08-29 Merck Serono S.A. LH liquid formulations
PL2249869T3 (pl) * 2008-02-08 2012-02-29 Theramex Hq Uk Ltd Ciekły preparat FSH
TWI488640B (zh) 2008-04-16 2015-06-21 Ferring Int Ct Sa 藥學製劑
CN102309745B (zh) * 2008-09-17 2013-05-08 上海天伟生物制药有限公司 一种卵泡刺激素冻干针剂
CN101347613B (zh) * 2008-09-17 2011-10-26 上海天伟生物制药有限公司 几乎不含亚基的糖蛋白的组合物及其制备方法
ES2548378T3 (es) 2008-11-04 2015-10-16 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Composición acuosa que contiene hormona foliculoestimulante
US9663778B2 (en) 2009-07-09 2017-05-30 OPKO Biologies Ltd. Long-acting coagulation factors and methods of producing same
US12203113B2 (en) 2009-07-09 2025-01-21 Opko Biologics Ltd. Long-acting coagulation factors and methods of producing same
TWI532495B (zh) * 2009-10-05 2016-05-11 菲瑞茵國際中心股份有限公司 藥學製劑
EP2325194A1 (en) 2009-11-24 2011-05-25 Glycotope GmbH Process for the purification of glycoproteins
EP2417982A1 (en) * 2010-07-30 2012-02-15 Ferring B.V. Stabilization of gonadotropins
WO2012127500A2 (en) * 2011-03-11 2012-09-27 Sanzyme Limited Composition for spermatogenesis
WO2012127501A2 (en) * 2011-03-11 2012-09-27 Sanzyme Limited Composition for improving endometrial thickness during ovarian stimulation
CN103619358B (zh) 2011-03-31 2017-02-15 辉凌公司 药物制剂
US20120265129A1 (en) 2011-04-15 2012-10-18 Neuralight Hd, Llc Methods for Chronic Pain Management and Treatment using HCG
US8680086B2 (en) 2011-04-15 2014-03-25 Neuralight Hd, Llc Methods for chronic pain management and treatment using HCG
JP2014520869A (ja) 2011-07-18 2014-08-25 アルツ バイオロジクス アクティーゼルスカブ 長期作用性で生物学的活性が有る黄体形成ホルモン（ｌｈ）化合物
JO3092B1 (ar) 2011-08-08 2017-03-15 Ferring Bv مركب لتحفيز مسيطر عليه للمبيض
SG11201406671RA (en) 2012-04-19 2014-11-27 Opko Biolog Ltd Long-acting oxyntomodulin variants and methods of producing same
MX2015004940A (es) 2012-10-18 2015-12-09 Neuralight Hd Llc Tratamiento de depresion y ptsd.
SG10202010383YA (en) 2012-11-20 2020-11-27 Opko Biologics Ltd Method of increasing the hydrodynamic volume of polypeptides by attaching to gonadotrophin carboxy terminal peptides
JP6294868B2 (ja) 2013-03-12 2018-03-14 大日本住友製薬株式会社 液体水性組成物
US20160024181A1 (en) 2013-03-13 2016-01-28 Moderna Therapeutics, Inc. Long-lived polynucleotide molecules
US20150158926A1 (en) 2013-10-21 2015-06-11 Opko Biologics, Ltd. Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same
MX356383B (es) 2013-11-12 2018-05-24 Cadila Healthcare Ltd Formulación líquida de gonadotropina estabilizada con polietilenglicol.
RS62386B1 (sr) * 2014-10-21 2021-10-29 Hexima Ltd Postupak za lečenje gljivičnih infekcija
CN113289009A (zh) 2015-06-19 2021-08-24 Opko生物科学有限公司 长效凝固因子及其产生方法
GB201603280D0 (en) 2016-02-24 2016-04-13 Ferring Bv Stable liquid gonadotropin formulation
KR102618424B1 (ko) 2016-07-11 2023-12-26 옵코 바이오로직스 리미티드 지속성 응고 인자 vii 및 그 제조 방법
KR20240023684A (ko) 2016-09-13 2024-02-22 알레간 인코포레이티드 안정화된 비단백질 클로스트리듐 독소 조성물
US11110063B2 (en) 2017-08-25 2021-09-07 MAIA Pharmaceuticals, Inc. Storage stable sincalide formulations
EP3969026A1 (en) 2019-05-16 2022-03-23 Ceva Santé Animale Compositions and methods for increasing reproduction performance in non human mammals using recombinant luteinizing hormone
CN114404575A (zh) * 2020-12-07 2022-04-29 苏州智核生物医药科技有限公司 一种重组人促甲状腺素注射液
CN117783545A (zh) * 2023-12-28 2024-03-29 深圳市新产业生物医学工程股份有限公司 经封闭剂封闭的软质材料、容器、液态校准品及检测试剂盒

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4357934A (en) * 1980-07-23 1982-11-09 The Curators Of The University Of Missouri Method of treating male infertility
US4457916A (en) * 1982-08-31 1984-07-03 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Method for stabilizing Tumor Necrosis Factor and a stable aqueous solution or powder containing the same
IT1206302B (it) * 1987-06-26 1989-04-14 Serono Cesare Ist Ricerca Ormone follicolo-stimolante urinario
US5997856A (en) * 1988-10-05 1999-12-07 Chiron Corporation Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins
DE69029799T2 (de) * 1989-02-21 1997-05-28 Washington University, St. Louis, Mo. Modifizierte formen von fortpflanzungshormonen
US5338835A (en) * 1989-02-21 1994-08-16 Washington University CTP-extended form of FSH
US5114948A (en) * 1989-10-19 1992-05-19 Eli Lilly And Company Stabilized pergolide compositions
US5384132A (en) * 1990-03-20 1995-01-24 Akzo N.V. Stabilized gonadotropin containing preparations
IE64738B1 (en) * 1990-03-20 1995-09-06 Akzo Nv Stabilized gonadotropin containing preparations
US5272135A (en) * 1991-03-01 1993-12-21 Chiron Ophthalmics, Inc. Method for the stabilization of methionine-containing polypeptides
IT1250075B (it) * 1991-12-18 1995-03-30 Serono Cesare Ist Ricerca Composizioni farmaceutiche contenenti gonadotropine.
WO1993022335A1 (en) * 1992-04-30 1993-11-11 Cor Therapeutics, Inc. Stable polypeptide composition
US5281198A (en) * 1992-05-04 1994-01-25 Habley Medical Technology Corporation Pharmaceutical component-mixing delivery assembly
BR9510567A (pt) * 1995-03-21 1998-06-23 Applied Research Systems Formulaçoes líquidas de hcg

Also Published As

Publication number Publication date
MX9800438A (es) 1998-11-30
KR19980070493A (ko) 1998-10-26
NO2010013I2 (no) 2015-05-18
TW518235B (en) 2003-01-21
JPH10203997A (ja) 1998-08-04
EP0853945B1 (en) 2003-04-16
NO980177L (no) 1998-07-16
PL324279A1 (en) 1998-07-20
HU227154B1 (en) 2010-08-30
ZA9883B (en) 1998-07-08
ID19499A (id) 1998-07-16
CN1191139A (zh) 1998-08-26
NO322509B1 (no) 2006-10-16
CZ13598A3 (cs) 1998-08-12
FR10C0024I2 (fr) 2011-04-01
NO2021001I1 (no) 2021-01-12
HK1010150A1 (en) 1999-06-17
IL122732A0 (en) 1998-08-16
NZ329572A (en) 1999-05-28
US5929028A (en) 1999-07-27
RU2203086C2 (ru) 2003-04-27
DE69813322T2 (de) 2004-02-19
LU91655I2 (fr) 2010-04-26
NO980177D0 (no) 1998-01-14
PL190103B1 (pl) 2005-10-31
CN1165341C (zh) 2004-09-08
DE69813322D1 (de) 2003-05-22
TR199800062A2 (xx) 1998-08-21
CA2226803A1 (en) 1998-07-15
JP4353549B2 (ja) 2009-10-28
DE122010000011I1 (de) 2010-07-08
EP1285665A1 (en) 2003-02-26
HU9800056D0 (en) 1998-03-02
NO2010013I1 (no) 2010-06-07
PT853945E (pt) 2003-08-29
AU5205998A (en) 1998-07-23
AU736339B2 (en) 2001-07-26
EP0853945A1 (en) 1998-07-22
HUP9800056A2 (hu) 1998-08-28
HUP9800056A3 (en) 2001-01-29
FR10C0024I1 (ar) 2010-05-21
DK0853945T3 (da) 2003-08-04
KR100498531B1 (ko) 2005-09-30
BR9800323A (pt) 1999-06-29
CZ297419B6 (cs) 2006-12-13
ES2196474T3 (es) 2003-12-16
ATE237348T1 (de) 2003-05-15
BR9800323B1 (pt) 2011-04-19
AR011410A1 (es) 2000-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA98181124B1 (ar) سيغ سائلة تحتوي على منشط تناسلي
EP0448146B1 (en) Stabilized gonadotropin containing preparations
AU2008320844B2 (en) LH liquid formulations
RU2553375C2 (ru) Жидкий состав фолликулостимулирующего гормона
US20110201554A1 (en) Hfsh aqueous formulation
EA004761B1 (ru) Стабилизированная жидкая композиция паратиреоидного гормона, флакон с композицией и способы их получения
US5384132A (en) Stabilized gonadotropin containing preparations
US5270057A (en) Stabilized gonadotropin containing preparations
JP4252260B2 (ja) Ｐｔｈの安定化水溶液注射剤
RU2599031C1 (ru) Водная композиция рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона человека (варианты)