[go: up one dir, main page]

SA98181116B1 - مثبطات بروتياز protease inhibitors فيروس نقص المناعه البشرية HIV - Google Patents

مثبطات بروتياز protease inhibitors فيروس نقص المناعه البشرية HIV Download PDF

Info

Publication number
SA98181116B1
SA98181116B1 SA98181116A SA98181116A SA98181116B1 SA 98181116 B1 SA98181116 B1 SA 98181116B1 SA 98181116 A SA98181116 A SA 98181116A SA 98181116 A SA98181116 A SA 98181116A SA 98181116 B1 SA98181116 B1 SA 98181116B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
compound
purity
group
alkyl
salt
Prior art date
Application number
SA98181116A
Other languages
English (en)
Inventor
كيم اف . البيزاتي
ميكائيل دي . فامي
سيجفريد ريش
تاكيو كوباياشي
كانوين اي. زهانج
Original Assignee
جابان توباكو، انك.
أجورون فارماسيوتكالز انك
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by جابان توباكو، انك., أجورون فارماسيوتكالز انك filed Critical جابان توباكو، انك.
Publication of SA98181116B1 publication Critical patent/SA98181116B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/22—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بمثبطات بروتياز protease inhibitors فيروس نقص المناعة البشرية HIV من الممكن الحصول عليها بواسطة التصنيع الكيميائي لتثبيط أو حصر النشاط البيولوجي لأنزيم بروتياز protease enzyme فيروس نقص المناعة البشرية HIV مسببا إنكفاء لفيروس نقص المناعة البشرية HIV لإنهاء النشاط المذكور . تعد هذه المركبات ، علاوة على تركيبات صيدلية التي تحتوي على هذه المركبات واختباريا عوامل مضادة للفيروس أخرى باعتبارها مواد فعالة، ملائمة لعلاج أمراض أو عوائل مصابة بفيروس نقص المناعة البشرية HIV الذي من المعروف أنه يسبب مرض.

Description

‎Y —_‏ — مثبطات بروتياز ‎protease inhibitors‏ فيروس نقص المناعة البشرية ‎HIV‏ ‏الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بسلسلة جديدة من المركبات الكيميائية المفيدة باعتبارها مثبطات فيروس نقص المناعة البشرية ‎HIV‏ وباستخدام ‎Ja‏ تلك المركبات باعتبارهما عوامل مضادة للفيروسات . إن متلازمة نقص المناعة المكتسبة (المعروفة اختصاراً ب ‎(AIDS‏ عبارة عن مرض أو ‎Ala‏ مرضية تم التعرف عليه حديثاً نسبياً + يسبب الإيدز ‎AIDS‏ انهياراً تدريجياً لجهاز المناعة بالجسم بالإضافة للتدهور المتزايد بشكل تصاعدي للأٌجهزة العصبية المركزية والمحيطة . متذ التعرف المبدئي عليه في أوائل الثمانينات ؛ انتشر الإيدز بسرعة ووصل الآن إلى نسب وبائية داخل قطاع محدود نسبياً من السكان ؛ لقد أدى البحث المكثف إلى اكتشاف العامل المسئول . ‎Human T-lymphotropic retrovirus IT (HTL 7-1190 ٠‏ يشار إليه الآن على نحو أكثر شيوعاً بفيروس نقص المناعة البشرية أو 1117 . إن فيروس ‎HIV‏ هو جزء من فئة فيروسات معروفة بأنها فيروسات ارتجاعية . تتألف المجموعة الوراثية الفيروسية الارتجاعية من ‎RNA‏ الذي يتحول إلى ‎DNA‏ بواسطة النسيج العكسي ثم يكون ‎DNA‏ الفيروس العكسي هذا مدمج بشكل ثابت داخل كروموسوم ‎chromosome‏ ‎\o‏ خلية العائل واستخدام عمليات متكررة لخلايا وإتثاج جسيمات فيروسية ارتجاعية جديدة وإصابة خلايا أخرى بالعدوى . على ما يبدو أن فيروس ‎HIV‏ له آلفة محددة لخلية ‎T- 4 lymphocyte‏ بشرية التي تلعب دور حيوي في جهاز المناعة بالجسم . إن عدوى فيروس ‎HIV‏ التي تصيب خلايا الدم البيضاء هذه تستنفذ تكاثر الخلايا البيضاء هذه في نهاية الأمر يصبح جهاز المناعة
دسم - غير مؤثر وغير فعال ضد الأمراض النفعية المتنوعة مثل ؛ من بينها ؛ الالتهاب الرئوي ‎Pneumocystic carini‏ وسركوما ‎Kaposi's‏ وسرطان الجهاز الليمفاوي . على الرغم من أن آلية تشكيل وعمل فيروس ‎HIV‏ غير مفهومة إلا أن التعرف على الفيروس قد أدى إلى بعض التقدم في السيطرة على المرض .
° مثلاً وجد أن عقار ‎(AZT) azidothymidine‏ فعال في تثبيط النسخ العكسي ‎GL) gall‏ الفيروسية الارتجاعية كفيروس ‎HIV‏ ¢ ومن ثم إعطاء قياس تحكم ؛ يعتقد أنه غير دقيق ؛ للمرضى المصابين بالإيدز . يستمر البحث عن عقاقير تستطيع أن تشفي من فيروس ‎HIV‏ ‏المميت أو على الأقل توفير طريقة محسنة للسيطرة عليه .
على نحو متكرر يصور الانكفاء الفيروسي الارتجاعي معالجة نسخية تالية للبروتينات
‎٠‏ المتعددة . يتم انجاز هذه المعالجة بواسطة انزيم بروتياز ‎protease enzyme HIV‏ مشفر فيروسيا.
‏ينتج عن هذا متعدد ببتيدات ‎polypeptides‏ تامة النمو التي سوف تساعد ‎Lad‏ بعد تشكيل و عمل
‏فيروس معدي. فإذا تمت إعاقة المعالجة الجزيئية هذه ؛ فإن الإنتاج المعتاد ل ‎HIV‏ يجري
‏إيقافه. لذلك قد تعمل مثبطات بروتياز ‎protease inhibitors HIV‏ باعتيارها عوامل مضادة فيروسية ‎HIV‏ .
‎\o‏ إن بروتياز ‎protease HIV‏ هو أحد المنتجات المنسوجة من جين ‎Pol‏ البروتين التركيبي
‎HIV‏ يعمل على البروتياز ‎protease‏ الفيروسي الارتجاعي بصفة خاصة على انشقاق متعدد
‏ببتيدات ‎polypeptides‏ تركيبتة أخرى من مواقع متميزة لتحرير هذه البروتينات والانزيمات
‏التركيبية المنشطة حديثاً ؛ وبهذه الطريقة يجري تقديم مكون تكرار ‎virion‏ في حد ذاته قد يمنع
‏تثبيط بروتياز ‎protease HIV‏ بواسطة مركبات فعالة الاندماج ‎Proviral‏ للخلايا الليمفاوية ‎T‏
‏© المصابة أثناء الطور الميكروبي لدورة حياة 1117-1 ؛ علاوة على تثبيط الإعداد ‎Jad‏ للبروتين
‏الفيروسي أثناء مرحلته المتأخرة ؛ إضافة إلى ذلك ؛ قد تتميز مثبطات بروتياز ‎protease‏
- بمميزات كونها متوفرة بسهولة أكبر وتعطيش لمدة أطول في الفيروس وأقل سمية من العقاقير المتاحة ‎Ulla‏ ومن المحتمل أن يجري هذا إلى تخصصها النوعي للبروتياز ‎protease‏ ‏الفيروسي الارتجاعي . وصف عام للاختراع وفقاً لهذا الاختراع ؛ يتم توفير فئة جديدة من المركبات الكيميائية التي تستطيع أن تثبط و/أو تسبب انحصار لنشاط بروتياز ‎HIV protease‏ ؛ الذي يوقف تكاثر فيروس ‎HIV‏ وتركيبات صيدلانية تحتوي على هذه المركبات واستخدام المركبات باعتبارها مثبطات بروتياز ‎protease inhibitors HIV‏ . يتعلق الاختراع الحالي بمركبات تقع ضمن الصيغة )9( أدناه وأملاح وعقاقير خاملة مقبولة ‎٠‏ صيدلياً وتذاوبات مقبولة صيدلانياً منها ؛ التي تثبط البروتياز ‎protease‏ المشفر بواسطة فيروس ‎ali‏ المناعة ‎HIV‏ نوع ‎(HIV-1) ١‏ أو نوع ؟ ‎(HIV-2)‏ . تعد هذه المركبات مفيدة في علاج عدوى 1117 وعلاج متلازمة نقص المناعة المكتسبة الإيدز من الممكن استخدام المركبات وأملاحها المقبولة ‎Wasa‏ وتركيبات الاختراع ‎Mad)‏ بمفردها أو في صورة اتحاد مع مضادات فيروسية أخرى ومعدلات مناعية ومضادات حيوية ولقاحات . كذلك من الممكن استخدام مركبات ‎ve‏ الاختراع الحالي على هيئة عقاقير خاملة ؛ لقد تم اكتشاف طرق علاج للإيدز وطرق علاج عدوى ‎HIV‏ وطرق تثبيط بروتياز ‎protease HIV‏ . مركبات الاختراع الحالي لها الصيغة (9) : ‎R‏ ‎nC,‏ بك ‎e ° SPh‏ 1 = بس طرخ ‎OH‏ ‏| 0
حب ‎QO‏ —_— حيث : ‎RR‏ على وحدة يتم اختيارهما من 11 ؛ ومجموعة 1101-0181 بها استبدال أو ليس بها استبدال» أو مجموعة ‎cycloalkyl‏ بها استبدال بواسطة مجموعة ‎alkyl‏ (و0-0) أو مجموعة ‎(Cy -Cg)alkyl-OH‏ 0 مجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال بواسطة مجموعة ‎alkyl‏ ‎(CC) ٠‏ أو مجموعة ‎(C-Cealkyl-OH‏ + أو ‎RSRoN- alkyl ic gana‏ « أو مجموعة ‎Ry(Y)(X) S- alkyl‏ ¢ ‎Ry‏ هي ‎H‏ « 0 مجموعة ‎alkyl‏ بها استبدال أو ليس بها استبدال ؛ أو ‎acyl de gana‏ ¢ ‎JS‏ من ‎Ry‏ وي على حدة يتم اختيارهما من ‎H‏ ؛ ومجموعات ‎alkyl‏ بها استبدال أو ليس بها استبدال ؛ و ‎cycloalkyl‏ ء و مجموعات حلقية غير متجانسة ‎aryl 5 « aryl 5 « heterocycle‏ ‎٠‏ غير متجانسة ؛ ومجموعات ‎sulfonyl acyl‏ ؛ ‎Ry‏ هي ‎JH‏ مجموعة ‎alkyl‏ استبدال أو ليس بها استبدال + أو ‎cycloalkyl‏ ¢ أو ‎dc gana‏ حلقية غير متجانسة ؛ أو ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ غير متجانسة . يتم اختيار 3 و7 كل على حدة من 0= أو لا شئ . أو عقار أولي مقبول صيدلانياً ‘ أو ملح ¢ أو ذوابة منه . ‎he‏ حيث ‎H Rs‏ + أو ‎lo alkyl‏ استبدال أو لبس بها استبدال + أو ‎cycloalkyl‏ ¢ أو مجموعة حلقية غير متجانسة أو مجموعة ‎acyl‏ أو ‎sulfonyl‏ . ومن المفضل في مركب للصيغة 4 ؛ © تكون عبارة عن ‎H‏ ؛ وعلى نحو أكثر تفضيلا »© عبارة عن 11 و2 عبارة عن ‎cycloalkyl de sane‏ المختارة من : ‎frie‏
‎5١ _‏ — ‎CH,0H,‏ ‏77 ‎and > 2 CH,OH‏ خب ومن المفضل في مركبات الصيغة 4 عندما تكون واحد على الأقل من ‎RUS R‏ عبارة عن مجموعة ‎salkyl -OR;‏ 1 عباره عن 11 ؛ وبصفه خاصه عندما يكون واحد على الاقل من © ؛ ‎Ry‏ عباره عن مجموعة ‎alkyl -OR,‏ « ويثم اختيار ‎alkyl‏ 0167- من : ‎-C(CH3), CH,0H, -CH(CH;)CH,0H, -CH,CH,0H, -0) 01( (CH;PH),, -C(CH3), ~O- °‏ ‎-C(CHj), CH,- O- CH,- O-CHs, and ~C(CHs3), CH;- O- acly‏ 0112-0-05 أو عقار في صورة خاملة ‎"Prodrug’‏ مقبول صيدلانياً أو ملح أو تذاوب منه . على نحو مفضل عندما يكون واحد على الأقل من ‎SR‏ 8 عبارة عن ‎alkyl Ae seme‏ حلقي مستبدل بواسطة مجموعة ‎(C1-Ce) alkyl‏ أو مجموعة ‎alkyl‏ (و0-)- تم ‎٠‏ > يثم اختيار مجموعة ‎cycloalkyl‏ من :
‎oY -‏ ‎CH,‏ 7 > يبر ‎CH,;0H‏ ‎CH,OH CH,OH‏ ‎and 7‏ من المفضل أن يكون واحد على الأقل من 18 و8 عبارة عن ‎de gene‏ حلقية غير متجانسة مستبدلة بمجموعة ‎(Ci-Co) alkyl‏ أو مجموعة ‎OH -)0,-00 alkyl‏ يتم اختيار مجموعة حلقة غير متجانسة من : ‎Hj Hj Hj‏ ,5 ,0 ‎CH, H, CH,‏ ,0 ‎S, 0,‏ 11-6 ‎N—R3, and‏ ‎HC,‏ ‏مالا ‏° حيث أن مع عبارة عن ‎H‏ أو ‎alkyl ic sana‏ مستبدلة أو غير ‎dade‏ أو ‎cycloalkyl ic gana‏ أو مجموعة حلقية غير متجانسة أو مجموعة ‎aryl‏ ‘ أو ‎acyl ic jana‏ أو ‎sulfonyl de gana‏ . يوجد شكل مفضل للصيغة )9( هو :
‎A —_‏ — ‎[3[2(2S*,3S*),3 alpha,4a beta,8abeta]]-N-(1,]-dimethyl-2- hydroxyethyl) decahydro-2-‏ ‎[2-hydroxy-3- [(3-hydroxy-2- methylbenzoyl)amino]-4-(phenylthio)butyl]-3-‏ ‎isoquinolinecarboxamide‏ ‏ ‎SPh 0 N‏ ‎e Nd‏ ‎or LA : WS‏ ‎HO. 0‏ ‎N N‏ ‎H H‏ ‎OH‏ ‎oS‏ ‏© وأملاحها المقبولة صيدلياً ¢ ونظائرها من العقار الخامل ؛ من الممكن الحصول على العقاقير الخاملة المفضله بواسطة إحلال ‎hydrogen‏ في واحد من مجموعات ‎alcohol‏ مع مجموعة ‎cacyl‏ ‏وبدرجة أكثر تفضيلاً مجموعة ‎acyl‏ حمض ‎amino‏ . يوفر الاختراع الحالي ؛» بشكل ؛ إضافي ‎٠»‏ صياغات صيدلية متضمنة » كمية فعالة من مركب صيغة )3( أو ملح مقبول صيدلياً منه؛ في اتحاد مع حامل مقبول صيدلياً ؛ مثل مخفف أو سواغ. ‎٠‏ يوفر الاختراع الحالي ؛ علاوة على ذلك + طريقة علاج الإيدز المتضمنة إعطاء إلى عائل أو مريض ؛ مثل وأحد الرئيسات ؛ كمية فعالة من مركب الاختراع الحالي . يوفر الاختراع الحالي ؛ إضافة إلى ذلك ؛ طريقة تثبيط ثكرار ‎HIV‏ متضمنة إعطاء خلية مصابة ب ‎HIV‏ أو خلية عرضة للإصابة ب أو عائل أو مريض مثل وأحد الرئيسات ؛ كمية فعالة من مركب الاختراع الحالي .
الوصف التفصيلى : يوفر الاختراع الحالي مركبات جديدة تقع ضمن الصيغة )9( ؛ كما هو موصوف ‎Alay‏ ‏التي تعد مفيدة لعلاج الإصابة ب 1117 و/أو الإيدز . يدمج مقدمي طلب الاختراع الحالي مع الإشارة لطلب براءة الاختراع الأمريكية رقم ‎SEALANT‏ ‏وطلبات براءة الاختراع الأمريكية ارقام ‎VAT Vo AG Vo AEN) [0A‏ وطلبات براءة الاختراع اليابانية 1478177 / 905 و ‎geo 5 [ YEAVAE‏ توضيح أن تعريفات أرقام الإشارة والمصطلحات والمتغيرات والتوضيحات أو ما شابه المستخدمة في كل مطبوعة تكون قابلة للتطبيق على الاكتشاف المناظر فقط من ذلك الطلب . وعلى وجه التخصيص ؛ طالما أن كل واحد من المطبوعات المعروفة ‎Adley‏ مدمجة بواسطة ‎٠‏ - الإشارة يتم إعدادها على نحو منفصل ؛ من الممكن استخدام المطبوعات الأصلية في بعض الأمثلة نفس المصطلح أو التوضيح أو المتغير لكي يعني شيئاً ما مختلف . على سبيل المثال ؛ يستخدم المتغير 7" في كل مطبوعة ؛ لكن كل مطبوعة لها معناها المتميز الخاص بها للبديل أو الشق الممثل بواسطة هذا المتغير ‎٠‏ سوف يكون واضحاً لهؤلاء ذو المهارة في هذا المجال أن المصطلحات والتوضيحات والمتغيرات في كل مطبوعة مدمجة بواسطة الإشارة مقصورة فحسب ‎١‏ على الاكتشاف من تلك المطبوعة ؛ ومن الممكن إحلالها بواسطة مصطلحات وتوضيحات ومتغيرات ملائمة أخرى او ما شابه ممثلة لبدائل وشقوق معينة . طبعاً ؛ سوف يدرك هؤلاء ذو المهارة في هذا المجال أنه من الممكن استخدام أي مجموعة ملائمة من المصطلحات والتوضيحات والمتغيرات من الناحية العملية أو بدرجة أكثر تحديداً موضوع المناقشة الذي تم الكشف عنه في المطبوعة الحالية ؛ متضمناً المصطلحات والتوضيحات والمتغيرات وما شابه © القابلة للتطبيق عالمياً على الاكتشافات المدمجة للتطبيقات التي تم التعرف عليها بعاليه وكذلك الاكتشاف التالي .
- ١.
قد تكون مركبات الصيغة (9) عقاقير خاملة ¢ التي قد تساعد على تحسين الخواص الصيدلية
للمركبات ؛ مثل خواص الحركيات الدوائية ؛ مثلاً اتاحية حيوية أو ‎ALE‏ للذوبان محسنة . من
الممكن إجراء التحضير للعقاقير الخاملة بواسطة الطرق المعيارية المعروفة لهؤلاء ذوي المهارة
في هذا المجال . يمكن الحصول على عقار خامل بواسطة ‎acylation‏ أو الكلة كحول بدء التفاعل
© حيث أن و8 عبارة عن ‎CH(CH;),CH,OH‏ .
كل درجات الحرارة المبينة درجة عد:هاء0(©) كما أن كل وحدات القياس المستخدمة في فذا
السياق وحدات وزن ماعدا السوائل فهي بوحدات حجم .
يشير المصطلح ‎alkyl’‏ " كما هو مستخدم إلى مجموعات بسلسلة مستقيمة أو متفرعة ؛ يفضل
بعدد من واحد إلى ثمانية من ذرات الكربون ؛ على نحو أكثر تفضيلاً بعدد من واحد إلى ستة ‎SIS ٠‏ كربون ؛ وبالدرجة الأكثر تفضيلاً من واحد إلى أربعة من ذرات الكربون . يمثل
المصطلح ‎alkyl’‏ -م0,0 " سلسلة مستقيمة أو متفرعة بعدد من واحد إلى ستة من ذرات الكربون
¢ تتضمن مجموعات ‎alkyl‏ -م0:0 ¢ على ‎Jaa‏ المثال ¢ ‎methyl‏ و ‎ethyl‏ و ‎n- propyl‏ و pentyl 5 butyl —t ‏و‎ sec-butyl 5 isobutyl 5 butyl 5 isobutyl 5 butyl 5 isopropyl
و ‎ isohexyl 5 hexyls neo-pentyl‏ « وما شابه ؛ يشتمل المصطلح ‎C1Cq- alkyl‏ ضمن ‎٠‏ تعريفه المصطلح ‎.CiCi- alkyl‏ mono- or poly-carbocylic ‏أحادية § متعددة‎ carbocycle ‏حلقة‎ " cycloalkyl" ‏يمثل المصطلح‎
‎ring‏ مشبعة أو جزئياً مشبعة ؛ من المفضل بعدد من © إلى ‎VE‏ ذرة كربون حلقية . تتضمن
‎cyclopentyl ‏و‎ cyclobutyl ‏و‎ cyclopropyl ‏مسن ذرات الكربون . معل‎ cycloalkyl
‎Jad ‏على سيل‎ » cycloalkyl ‏وما شابه . إن‎ cycloheptyl ‏و‎ cyclohexyl ‏مشبع محتوي على عدد‎ hydrocarbon ring ‏الذي يكون عبارة عن تركيب‎ ¢ Cs-Cy cycloalkyl ٠
‏من خمسة إلى سبعة ذرات كربون .
‎١١ -‏ - المصطلح ‎alkyl =O - alkoxyl‏ . إن مثال ‎alkoxyl‏ عبارة عن ‎Ci-Cs alkoxyl‏ ؛ التي ‎Jas‏ ‏سلسلة ‎alkyl‏ المستقيمة أو المتفرعة بعدد من واحد إلى ستة ذرات كربون مرتبطة بذرة . تتضمن مجموعات ‎alkoxyl‏ -,.© ¢ على سبيل المثال: ‎methoxyl, ethoxyl, propoxyl, isopropoxyl, butoxyl, sec-butoxyl, t-butoxyl, pentoxyl,‏
‎hexoxyl ©‏ وما شابه . يتضمن ‎CiCq- alkoxyl‏ « ضمن تعريقة ‎C1C4 alkoxyl‏ . يشير المصطلح ‎aryl"‏ " كما هو مستخدم في هذا السياق إلى حلقة ‎carbocyclic‏ أو حلقة غير متجانسة أو عطرية أو حلقية أحادية ‎monocyclic‏ بعدد من © إلى ‎VE‏ أو حلقية متعددة
‎: ‏على سبيل المثال‎ caryls ‏تتضمن‎ . polycyclic ring phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, furyl, isothiazolyl, furazanyl, isoxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, ye pyridazinyl, triazinyl, benzo[b]thienyl, naphtho[2,3-b]thianthrenyl, isobenzofuranyl, chromenyl, xanthenyl, phenoxathienyl, indolizinyl, isoindolyl, indolyl, indazolyl, purinyl, isoquinolyl, quinolyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, quinoxyalinyl, quinzolinyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, tetrahydroquinolinyl, cinnolinyl, pteridinyl, carbazolyl, beta-carbolinyl, phenanthridinyl, acridinyl, perimidinyl, phenanthrolinyl, phenazinyl, \o isothiazolyl, phenothiazinyl, and phenoxazinyl. aryl -0- ‏يمثل‎ " aryloxyl" ‏إن المصطلح‎ ‏تكون مرتبطة‎ Laie ‏ويكون المصطلح "مجموعة قابلة للتحلل بالماء" عبارة عن مجموعة ؛ التي‎ ‏؛ الذي من الممكن تحلله بالماء في الجسم الحي للحصول على‎ ester ‏؛ تشكل استر‎ oxygen ‏ب‎ ‏تتضمن المجموعات القابلة للتحلل بالماء على سبيل المثال ؛ التي تكون‎ . hydroxyl ‏مجموعة‎ ٠ , ll ‏ووظيفة كبريتات ؛ مثلاً ؛ تتضمن مثل المجموعات القابلة‎ acyl ‏مستبدلة اختيارياً ؛ وظيفة‎
‎١١7 -‏ - بالماء جزء حمض ‎amino‏ على هيئة كتل أو ليست على ‎Ad‏ كتل وجزء ‎hemisuccinate‏ ‏وجزء نيكوتينات . يمثل المصطلح ‎chlorine " halogen"‏ أو ‎bromine 4 fluorine‏ أو ‎iodine‏ . يمثل المصطلح ‎chlorine " halo"‏ أو ‎bromo fluoro‏ أو ‎iodo‏ . يمثل ‎had‏ "8000716 " حلقة عطرية أو مشبعة أو مشبعة جزئياً أحادية حلقية أو متعددة ‎Ala‏ عند من ‎١5-8‏ جزء ؛ مثل حلقة أحادية حلقية بأجزاء من © إلى 7 أو حلقة ثنائية حلقية بعدد من الأجزاء من 7 إلى ‎٠١‏ ؛ حيث أن كل أجزاء الحلقة عبارة عن ذرات كربون . يمثل المصطلح ‎heterocycle"‏ " حلقة عطرية أو مشبعة أو مشبعه جزئياً بعدد أجزاء من © إلى ‎٠4‏ أحادية حلقية أو متعدد حلقية ؛ مثل حلقة أحادية حلقية بأجزاء من © إلى 7 وثائية حلقية ‎٠‏ بأجزاء من 7 إلى ‎٠١‏ ؛ تتميز بوجود عدد من واحد إلى ثلاثة ذرات غير متجانسة مختارة من ‎oxygen s nitrogen‏ و ‎«sulfur‏ وحيث أن أي ذرات غير متجانسة من ‎sulfur s nitrogen‏ من الممكن ؛ على نحو اختياري ؛ أكسدتها ؛ ومن الممكن بصورة اختيارية تقسيم أي ذرة ‎nitrogen‏ ‏غير متجانسة إلى أربعة أقسام . من الممكن ربط أي حلقة غير متجانسة حلقية في أي ذرة غير متجانسة مناسبه أو ذرة كربون . ‎ve‏ تتضمن أمثلة الحلقات الغير متجانسة هذه : ‎decahydroisoquinolinyl,octahydro-thieno[3,2-c]pyridinyl, piperidinyl, piperazinyl,‏ ‎azepinyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, isobenzofuranyl,‏ ‎furazanyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl,‏ ‎oxazolyl, oxazolidinyl, isoxazolyl, thianthrenyl, triazinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl,‏ ‎thiazolyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, quinuclidinyl, isothiazolidinyl, indolyl, quinolinyl, Y.‏ ‎ghropmenyl, xanthenyl, 1soquinolinyl, benzimidazolyl, thiadiazolyl, benzopyranyl, |‏ \
١س‎ benzothiazolyl, benzoazolyl, furyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, thienyl, benzothienyl, benzo[b]thienyl,naphtho [2,3-b] thienyl, thiamorpholinyl, thiamorpholinylsulfoxide, thiamorpholinylsulfone, oxadiazolyl, triazolyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydrisoquinolinyl, phenoxathienyl, indolizinyl, isoindolyl, indazolyl, purinyl, isoquinolyl, quinolyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, quinoxyalinyl, ° quinzolinyl, tetrahydroquinolinyl, cinnolinyl, pteridinyl, carbazolyl, beta-carbolinyl, phenanthridinyl, acridinyl, perimidinyl, phenanthrolinyl, phenazinyl, isothiazolyl, phenothiazinyl, and phenoxazinyl. ‏حيث‎ heterocycle ‏و5-‎ naphthylthio ‏مثل و‎ ¢ aryl -5 " thioether" ‏يتضمن المصطلح‎ ‏مثل‎ ¢ alkyl -5 ‏و‎ cycloalkyl —=(Cs-C7) ‏مشبعة أو مشبعة جزئياً و5-‎ heterocycle ‏تكون‎ ٠ s—aryl = ‏الممكن ؛ على نحو اختياري ؛ استدال‎ eo thioether ‏في‎ ¢ Ci-Ce alkylthio -02- alkylthio ‏عبارة عن‎ thioether ‏وأتوللة . ويكون مثال‎ — cycloalkyl s — heterocycle ‏مستقيمة أو متفرعة بعدد من واحد إلى ستة ذرات الكربون مرتبطة‎ alkyl ‏الذي يمثل سلسلة‎ : ‏؛ على سبيل المثال‎ ©,-©, alkylthio ‏بذرة كربون . تتضمن مجموعات‎ methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, secbutylthio, t-butylthio, ١
. ‏وما شابه‎ pentylthio, hexylthio
—SH " mercapto" ‏المصطلح‎ Jia ‏و مآ من المفضل أن يتم اختيارهما على نحو‎ Lp ‏أن‎ Cus NLL, amino’ ‏يمثل المصطلح‎ ‏او‎ « hydrogen ‏و‎ sulfonyls ‏واأكللة‎ heterocycle y carbocycle ‏و‎ oxygen ‏مستقل ¢ مسن‎ ‏أو‎ hydrogen ‏أو‎ alkoxyl ‏أو‎ alkyl ‏عبارة عن‎ Ly ‏من المفضل أن تكون‎ Cua « ‏م10)01(31‎ ٠٠ ‏وأحد‎ . alkoxyl alkylsaryl ‏آل . على نحو اختياري من الممكن استبدال مجموعات‎
- ١ ‏مستقيمة أو متفرعة بعدد واحدة‎ alkyl ‏ب©-؛ الذي يمثل سلسلة‎ alkylamino ‏هو‎ amino Akl ‏بيه‎ alkylamino ‏تتضمن مجموعات‎ . amino group ‏إلى أربعة ذرات كربون مرتبطة ب‎ ‏و‎ isopropylamino ‏و‎ propylamino ‏و‎ ethylamino ‏و‎ methylamino ‏على سبيل المثال ؛‎ . ‏وماشابه‎ . secbutylamino ‏و‎ butylamino ‏مستقيمة أو‎ alkyl ‏هو مصنسداوللة(0-,21)0 ¢ الذي يمثل سلسلتين‎ amino ‏ل‎ al ‏وهناك مثال‎ © amino ‏متفرعة ؛ كل واحدة منها تتميز بوجود عدد من واحدإلى أربعة ذرات كربون مرتبطة ب‎ : ‏على نحو تمثيلي‎ «di )01- C4) alkylamino ‏مشتركة . تتضمن مجموعات‎ group dimethy lamino, ethylmethylamino, methylpropylamino, ethylisopropylamino, . ‏وما شابه‎ « butylmethylamino, sec-butylethylamino ‏مستقيمة أو‎ alkyl ‏الذي يتميز بوجود سلسلة‎ C-C4 alkylsulfonylamino ‏هو‎ amino ‏ومثال ل‎ ٠ ‏تتضمن‎ . sulfonylamino ‏متفرعة بعدد من واحد إلى أربعة ذرات كربون مرتبطة بشق‎ : ‏ي©-,© ؛ على نحو تمثيلي‎ alkylsulfonylaminocile see methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, propylsulfonylamino, isopropylsulfonylamino, butylsulfonylamino, secbutylsulfonylamino, t- butylsulfonylamino Vo . ‏وما شابه‎ ‏وعلى نحو‎ NS -0 ‏عبارة عن رابطة أحادية أو‎ Lg Cua LeC(O)Ls " acyl’ ‏يمتل المصطلح‎ ‏أو‎ alkoxyl ‏أر‎ hydroxyl ‏أو‎ amino ‏أو‎ alkyl ¢ ‏إضافي في مآ عبارة عن نحو مفضل‎ acyl ‏إن‎ . alkoxyly alkyl ‏على نحو اختياري من الممكن استبدال مجموعات‎ . hydrogen ‏مستقيمة أو متفرعة‎ alkoxyl ‏الذي يعد سلسلة‎ ¢ alkoxyl ‏على نحو تمثيلي ؛ عبارة عن ب©-,©‎ © (C1-Ca) ‏تتضمن مجموعات‎ . carbonyl ‏بعدد من واحد إلى أربعة ذرات كربون مرتبطة بشق‎ 0" : ‏على نحو تمثيلي‎ «carbonyl alkoxyl ْ
‎o —‏ \ — ‎methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl,‏ ‎butoxycarbonyl‏ وما شابه و ‎Jal acyl‏ ؛ على نحو تمثيلي: ‎carboxy‏ حيث ‎Lg‏ عبارة عن رابطة أحادية وآ عبارة عن ‎hydrogen § alkoxyl‏ أو ‎acyl . hydroxyl‏ اضافي ؛ على نحو تمثيلي ¢ عبارة عن ‎Lg) (Ci-C4) alkylcarbamoyl -N‏ م عبارة عن رابطة أحادية وآ عبارة عن ‎(amino‏ ؛ الذي يكون عبارة عن سلسلة ‎alkyl‏ ‏مستقيمة أو متفرعة بعدد من واحد إلى أربعة ذرات كربون مرتبطة بذرة ‎nitrogen‏ من ‎carbamoyl moiety‏ . على نحو تمثيلي تتضمن مجموعات ‎alkylcarbamoyl -N‏ (0-) كل من : ‎N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl,N-propylcarbamoyl, N-isopropylcarbamoyl, N-‏ ‎butylcarbamoyl, and N-t-butylcarbamoyl ٠١‏ وما شابه . علاوة على ذلك يكون الام آخر ؛ على نحو تمثيلي ؛» عبارة عن : الإمصسددا:ة1171ه(2,21-01)01-04 ¢ الذي يتميز بوجود سلسلتين للكيل مستقيمة أو متفرعة + كل منها به عدد من واحد إلى أربعة ذرات كربون مرتبطة بذرة ‎carbamoyl moiety — nitrogen‏ ‎Ve‏ . تتضمن مجموعات ؛ على نحو تمثيلي: ‎N,N-di (C1-C4) alkylcarbamoyl groups includeN,N-dimethylcarbamoyl, N,N-‏ ‎ethylmethylcarbamoyl, N,Nmethylpropylcarbamoyl, N,N-ethylisopropylcarbamoyl,‏ ‎N,Nbutylmethylcarbamoyl, N,N-sec-butylethylcarbamoyl‏ وما شابه .
‎١١ -‏ - ‎Jia‏ المصطلح ‎sulfinyl’‏ ' مركب م80-1- « حيث ‎Ls‏ ¢ على نحو مفضل ¢ عن ‎alkyl‏ أو ‎aryl‏ ‏و ‎heterocycle cycloalkyl‏ . يمثل المصطلح ‎sulfinyl”‏ " مركب ‎=SO-Ls‏ « حيث ‎Ls‏ ؛ على نحو مفضل « ‎be‏ 3 عن ‎alkyl‏ ‎heterocycle of cycloalkyl J aryl 4‏ أو ‎amino‏ . على نحو اختياري من الممكن استبدال ‎o‏ كل ‎heterocycle 5 cycloalkyl y aryls alkyl‏ . يكون مثال ‎sulfonyl‏ عبارة عن ‎alkyl‏ ‏يع ‎sulfonyl‏ ؛ الذي يعد بسلسلة ‎alkyl‏ مستقيمة أو متفرعة بعدد من واحد إلى أربعة ذرات كربون مرتبطة بشق 9010071 . تتضمن مجموعات ‎sulfonyl alkyl‏ . على نحو تمثيلي : ‎methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, sec-‏ ‎butylsulfonyl, tbutylsulfonyl‏ ؛ وما شابه . كما هو مشار بعاليه ؛ على نحو اختياري من الممكن استبدال العديد من المجموعات . في الواقع؛ إذا لم يلاحظ على نحو محدد ؛ من الممكن استبدال أو عدم استبدال المجموعات المعرفة بواسطة المصطلحات المعرفة في هذا الطلب . فمثلاً ؛ ‎Lexie‏ يتم استخدام المصطلح "نولل " ؛ يجب أن يفهم انه يتضمن كلا ‎alkyl‏ المستبدل وغير المستبدل إذا لم يستثتى على نحو محدد أحدها أو الآخر مبين بشكل قاطع . تتضمن أمثلة البدائل الخاصة ب ‎aryl s alkyl‏ كل من ‎thioether s mercapto ٠‏ و شرو (0اح) ‎hydroxyl s halogens aryloxyls amino‏ ‎acyls alkoxyl‏ ؛ علاوة على ذلك ‎cycloalkyl 5 aryl‏ و ‎heterocyles‏ مشبع ومشبع جزئياً . تتضمن ‎abil‏ البدائل الخاصة ‎cycloalkyl 5 heterocyle‏ تلك المركبات المدونة بعاليه الخاصة ب ‎alkyl‏ و ‎sole garyl‏ على ‎alkyl saryl‏ . تتضمن ‎aryls‏ مستبدلة ؛ على نحو تمثيلي ؛ حلقة ‎naphthyl phenyl‏ مستبدلة بواحد أو أكثر © _من البدائل ؛ على نحو مفضل واحد إلى ثلاثة بدائل ؛ على نحو مستقل مختارة من ‎halo‏ أو : ‎hydroxy‏ أو ‎carbonyl alkoxyl (C;-C4) morpholino‏ أو ‎alkoxyl pyridyl (C1-Cy)‏ ‎carbonyl‏ أى ‎alkyl (C;-Cs) halo‏ أو ‎(Ci-Cs) alkoxyl d (C1-Cs) alkyl‏ أو ‎carboxy‏ أو ‎carbamoyl of (Cy-C4) carbonyl alkoxyl‏ أو ‎١ Es amino 0 carbamoyl alkyl (C;-C4) —N‏
‎١١ -‏ — (ي-0) ‎amino alkyl‏ أو مستصة 1 لعللدر0- )1ل أو مجموعة ‎—(CH,),-Ry dasa ll‏ حيث ‎a‏ ‏عبارة عن ‎١‏ أو 7 أو ‎JY‏ ؛ وبع عبارة عن ‎hydroxy‏ أو ‎alkoxyl (C;-Cs)‏ أو ‎carboxy‏ أو (ي-0) ‎carbonyl alkoxyl‏ أو ‎amino‏ أو ‎carbamoyl‏ أو ‎alkylamino‏ (ين-0) أو ‎.di(C;-Cy)alkylamino‏
‎alkyl ©‏ مستبدل آخر ‎ke‏ 3 عن ‎alkyl (C-Ca) halo‏ ؛ الذي يمثل سلسلة ‎alkyl‏ مستقيمة أو متفرعة بعدد من واحد إلى أربعة ذرات كربون بعدد ذرات ‎halogen‏ من ‎١‏ إلى ؟ مرتبطة بها . تتضمن مجموعات ‎Jeo alkyl (C1-Cs) halo‏ نحو تمثيلي: ‎chloromethyl, 2- bromoethyl, 1-chloroisopropyl, 3-fluoropropyl, 2,3-dibromobutyl, 3-‏ ‎chloroisobutyl, iodo-t-butyl, trifluoromethyl‏ وما شابه .
‎alkyl ‏؛ الذي يمثقل سلسلة‎ alkyl (Ci-Cq) hydroxy ‏عن‎ 3 be Lal ‏مستبدل‎ alkyl ‏يكون‎ ٠ . ‏مرتبطة به‎ hydroxy ‏مستقيمة أو متفرعة بعدد من واحد إلى أربعة ذرات كربون من مجموعة‎ : ‏كل من‎ alkyl ‏(و0-.0)‎ hydroxy ¢ ‏تتضمن مجموعات ؛ على نحو تمثيلي‎
‎hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl,2hydroxy isopropyl, 4-hydroxybutyl . ‏وما شابه‎
‎١‏ علاوة على ذلك يكون ‎alkyl‏ مستبدل عبارة عن ‎(C1-Ca)‏ (من-0)منطااولاة ‎«alkyl‏ الذي يكون عبارة عن مجموعة ‎(C1-Cy) alkyl‏ مستقيمة أو متفرعة مع مجموعة ‎alkylthio(Ci-Cs)‏ ‏مرتبطة به . تتضمن مجموعات ؛ على نحو تمثيلي : ‎Ci-Caalkylthio (C;-C4) alkyl groups include methylthiomethyl, ethylthiomethyl,‏ ‎propylthiopropyl, sec-butylthiomethyl‏ وما شاأبه .
‎(C1-C4) heterocycle ‏مستبدل ؛ على نحو تمثيلي ؛ عبارة عن‎ alkyl ‏علاوة على ذلك يكون‎ ٠ ‏مستقيمة أو متفرعة بعدد من واحد إلى أربعة ذرات كربون‎ alkyl ‏الذي يكون سلسلة‎ «alkyl ‏نحو تمثيلي ؛‎ Jeo alkyl (Ci-Cy) heterocycle ‏مرتبطة به . كما يتضمن‎ heterocycle ١9١6 ‏كل من : ض‎
‎VA =‏ - ‎pyrrolylmethyl, quinolinylmethyl, 1-indolylethyl, 2-furylethyl, 3-thien-2-ylpropyl,‏ ‎limidazolylisopropyl, 4-thiazolylbutyl‏ وما شابه . علاوة على ذلك يكون ‎alkyl‏ مستبدل ‎LAT‏ عبارة عن ‎(CoC)‏ ؛ الذي يكون سلسلة مستقيمة أو © متفرعة بعدد من واحد إلى أربعة ذرات كربون مع مجموعة ‎aryl‏ مرتبطة به ؛ على نحو تمثيلي « تتضمن مجموعات (و©-,©0) ‎alkyl aryl‏ كل من : ‎phenylmethyl, 2-phenylethyl, 3-naphthyl-propyl, l-naphthylisopropyl, 4-phenylbutyl‏ وما شابه . من الممكن استبدال ‎heterocycle‏ مثل ؛ بواسطة ‎١‏ أو ؟ أو ؟ من البدائل التي يتم اختيارهما ‎٠‏ على نحو مستقل من ‎halo‏ أو ‎alkyl (C,-C4) halo‏ أو (ين-0) ‎alkyl‏ أو ‎alkoxyl (C;-Cy)‏ أو ‎carboxy‏ أو (ن-ر)) ‎carbonyl alkoxyl‏ أو ‎carbamoyl‏ أو ‎alkyl (C;-Cy)-N‏ ‎amino 0 carbamoyl‏ أو ‎alkylamino‏ (ن-ن) أو ‎di(C,-Cy)alkylamino‏ أو مجموعة بتركيب ‎(CHR,‏ حيث ‎a‏ عبارة عن ‎١‏ أو ؟ أو ¥ أو 4 وب عبارة عن ‎hydroxy‏ أر ‎(C1-Cs)‏ ‎carboxy 0 alkoxyl‏ أو ‎carbonyl alkoxyl (C;-Cy)‏ أو ‎carbamoyl 0 amino‏ أو ‎(Ci-Cy)‏ ‎amino alkyl ٠‏ أو ‎.di(Cy-Cs)alkylamino‏ ‏تتضمن أمثلة ‎heterocycle‏ مستبدلة: ‎3-N-t-butyl carboxamide decahydroisoquinolinyl, 6-N-t-butyl carboxamideoctahydro-‏ ‎thieno([3,2-c]pyridinyl, 3-methylimidazolyl, 3-methoxypyridyl, 4-chloroquinolinyl, 4-‏ ‎aminothiazolyl, 8-methylquinolinyl, 6-chloroquinoxalinyl, 3-ethylpyridyl, 6-‏ ‎methoxybenzimidazolyl, 4-hydroxyfuryl, 4-methylisoquinolinyl,6, 8-dibromoquinolinyl, Y.‏ ‎2-methyl,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl, N-methyl-quinolin-2-yl,2-t-butoxycarbonyl-‏ ‎1,2,3,4-isoquinolin-7‏ ‏ض وما شابه . 6 ض
‎١ -‏ - تتضمن نظم حلقة غير متجانسة ؛ على نحو تمثيلي ممثلة بواسطة ‎A‏ أو ‎)١( B‏ مجموعات حلقية أحادية حلقية بخمس أجزاء مثل : ‎thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, furyl, isothiazolyl, furazanyl, isoxazolyl,‏ ‎thiazolyl‏ وما شابه ‎(Y)‏ مجموعات أحادية حلقية بأجزاء خمسة مثل : ‎pyridyl, pyrazinyl,‏ ‎pyrimidinyl, pyridazinly, triazinyl °‏ وما شابه ؛ 5 )¥( مجموعات حلقات متعددة حلقية غير متجانسة ¢ ‎decahydroisoquinolinyl, octahydro-thieno [3,2-c] pyridinyl, : J— fe‏ ‎benzo[b]thienyl, naphtho[2,3-b]thianthrenyl, isobenzofuranyl, chromenyl, xanthenyl‏ ونظائر منها مشبعة كلياً أو جزئياً . من الممكن على نحو اختاري استبدال الكليل حلقي باستخدام ‎١٠‏ 7 أو “ من البدائل المختارة ‎٠‏ على نحو مستقل من ‎halo‏ أو ‎halo‏ (©-ن©) ‎alkoxyl )©-©( § alkyl )©-© sl alkyl‏ أو ‎carboxy‏ أو ‎carbonyl alkoxyl (C;-Cy)‏ أو ‎carbonyl alkyl (C,-C4)-Ns carbamoyl‏ أى ‎amino‏ أو ()©-ر©) ‎amino alkyl‏ أو مصتنسهاولله(ه0-:01)0 أو مجموعة بتركيب -.(032) ‎Ry‏ حيث أن ‎a‏ عبارة عن ‎١‏ أو ؟ أو ¥ أو ؟ وبع عبارة عن ‎hydroxy‏ أو ‎alkoxyl (C1-Cs)‏ أو ‎carboxy‏ أو ‎amino of carbonyl alkoxyl (C;-Cy)‏ أو ‎carbamoyl‏ أو ‎alkyl (C-Cy)‏ ‎amino eo‏ أو ‎di(Ch-Cy)alkylamino‏ ؛ تتضمن مجموعات ‎alkyl‏ حلقي مستبدلة ؛ على نحو ‎3-methylcyclopentyl, 4-ethoxycyclohexyl, 5-carboxycyclo-heptyl, 6-chlorocyclohexyl‏ وما شابه. تتضمن مجموعات ‎ALE‏ للتحلل بالماء مستبدلة ؛ على نحو تمثيلي : ‎N-benzyl glycyl, N-Cbz-L-valyl, and N-methyl nicotinate ~~ ¥ -‏ تتميز مركبات الاختراع الحالي بوجود خمسة على الأقل من المراكز الغير متماثلة مشار إليها بواسطة نجمة في الصيغة )3( أدناه .
Cy. a
SH on 8 كنتيجة لهذه المراكز الغير متماثلة ؛ قد توجد مركبات الاختراع الحالي في أي واحد من الصور الايسومرية المجسامية ‎stereoisomeric‏ ؛ ومن الممكن استخدامها في خلائشط ايسومرات مجسامية ‎«stereoisomers‏ التي قد تكون فعالة ‎racemic o‏ بصرياً أو من الممكن استخدامها 0 بمفردها باعتبارها ايسومرات مجسامية ‎stereoisomers‏ نقية بشكل جوهري ؛ أي بنقاوة 790 على الأقل وتقع كل هذه الصور الغير متمالة و الايسومرات المجسامية ‎stereoisomers‏ المستقلة واتحادات منها داخل مجال الاختراع الحالي . من الممكن تحضير الايسومرات المجسامية ‎stereoisomers‏ المستقلة من مواد مناظرة خلامسة بها تشكل منها ‎sale‏ أخرى بواسطة الطرق الموصوفة بعاليه ؛ بواسطة إحلال الخلائقط ال ‎racemic ٠‏ « أو بواسطة فصل ‎diastereomers‏ من الممكن إجراء الإحلال في وجود عامل إحلال « بواسطة الفصل الكروماتوجرافي او بواسطة تبلور مكرر أو بواسطة اتحاد من هذه الأساليب التقنية التي تعد موصوفة في هذا المجال ؛ من الممكن إيجاد تفاصيل إضافية تتعلق بأنواع ‎Pla)‏ في كاجوز وآخرين اينانتيومرات وراسيمات وأنواع إحلال ؛ جون ويلي 8 سونز 1981 . من المفضل أن تكون مركبات الاختراع الحالي نقية ؛ أي أكبر من نسبة ‎To‏ نقاوة . بدرجة ‎vo‏ أكثر تفضيلاً ؛ تعد المركبات بنقاوة 775 على الأقل . حتى على مستوى أكثر تفضيلا ؛ تكون المركبات نقاوة أكبر من 748 ؛ حتى على مستوى أكثر تفضيلاً ؛ تكون المركبات بنقاوة 740 على الأقل ؛ على نحو أكثر تفضيلا ؛ على الأقل 7997 نقاوة وبالدرجة الأكثر تفضيلا بنقاوة 4 على الأقل . كما هو مذكور بعاليه ؛ يتضمن الاختراع أملاح مقبولة صيدلياً للمركبات المعرفة بواسطة © الصيغة )3( . قد يتميز مركب هذا الاختراع بوجود مجموعة حمضية بدرجة كافية أو قاعدية
‎7١ -‏ - بدرجة كافية أو قاعدية بدرجة كافية أو كلا المجموعات الوظيفية ؛ وبالتالي تتفاعل مع أي عدد من قواعد غير عضوية وعضوية ؛ وأحماض غير عضوية وأحماض عضوية ؛ لتشكيل ملح مقبول صيدلياً . يشير المصطلح "ملح مقبول صيدلياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ " وفقاً لما هو مستخدم ‎٠‏ في هذا السياق ؛ إلى أملاح مركبات الصيغة بعاليه التي تكون غير سامة بشكل جوهري للكائنات الحية . تتضمن الأملاح المقبولة صيدلياً على نحو تمثيلي هذه الأملاح المحضرة بواسطة تفاعل مركبات الاختراع الحالي مع حمض معدني أو عضوي أو قاعدة غير عضوية . بصفة عامة يتم اتحاد المفاعلات (المواد الداخلة في التفاعلات) في مذيب تبادلي مثل ‎ether ethyl SL‏ أو بنزين ؛ لأملاح إضافة حمض » او ‎ele‏ أو ‎alcohols‏ الأملاح إضافة قاعدة . من المعتاد أن ‎٠‏ تترسب الأملاح من المحلول خلال حوالي ساعة إلى حوالي عشرة أيام ومن الممكن عزل هذه الأملاح بواسطة ترشيح أو طرق تقليدية أخرى . مثل هذه الأملاح معروفة باعتبارها أملاح إضافة حمض أو أملاح إضافة قاعدة. تعد الأحماض التي من الممكن الإستعانة بها لتشكيل أملاح إضافة حمض هي أحماض غير عضوية مثل : م ‎hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid‏ وما شابه ؛ وأحماض عضوية ‎Jie‏ : ‎p-toluenesulfonic, methanesulfonic acid, oxalic acid, p-bromophenylsulfonic acid,‏ ‎carbonic acid, succinic acid, citric acid, benzoic acid, acetic acid‏ وما شابه . ومن أمثلة الأملاح المقبولة صيدلياً أملاح : ‎sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, phosphate, monohydrogenphosphate, ٠‏ ‎dihydrogenphosphate, metaphosphate, pyrophosphate, chloride, bromide, iodide, acetate,‏ ‎propionate, decanoate, caprylate, acrylate, formate, isobutyrate, caproate, heptanoate,‏ ‎propiolate, oxalate, malonate, succinate, suberate, sebacate, fumarate, maleate, butyne-‏ \
- لال ‎1,4-dioate, hexyne-1,6-dioate, benzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate,‏ ‎dinitrobenzoate, hydroxybenzoate, methoxybenzoate, phthalate, sulfonate,‏ ‎xylenesulfonate, phenylacetate, phenylpropionate, phenylbutyrate, citrate, lactate, g-‏ ‎hydroxybutyrate, glycollate, tartrate, methane-sulfonate, propanesulfonate, naphthalene-‏ ‎1-sulfonate, napththalene-2-sulfonate, mandelate °‏ وما شابه . إن أملاح إضافة حمض مقبولة صيدلياً مفضلة هي تلك المشكلة بواسطة أحماض معدنية مثل ‎hydrochloric acid‏ وتلك الأملاح المشكلة بواسطة أحماض عضوية مثل ‎maleic acid‏ ‎methanesulfonic acid‏ . ‎٠‏ تتضمن أملاح إضافة قاعدة تلك الأملاح المشتقة من قواعد غير عضوية وقواعد عضوية ؛ مثل ‎ammonium‏ و ‎alkali alkaline earth metal hydroxides‏ أو ‎carbonates‏ و ‎bicarbonates‏ وما شابه وهكذا تتضمن مثل هذه القواعد المفيدة في تحضير أملاح هذا الاختراع : ‎sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonium hydroxide, potassium carbonate,‏ ‎sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, calcium hydroxide,‏ ‎calcium carbonate Vo‏ وما شابه . إن الغرض من "عقار خامل مقبول صيدليا ” إن يعنى مركب الذي من الممكن تحويله تحت ظروف فسيولوجية أو تحلل بالمذيب إلى مركب للصيغة 4 . إن الغرض من "تذاوب مقبول صيدلياً" تذاوب الذي يحتجز فاعلية وخواص بيولوجية لمكونات فعالة من الناحية البيولوجية خاصة بمركبات الصيغة 4 . © تتضمن أمثلة تذاوبات مقبولة صيدلياً ؛ لكن ليست محدودة بها ؛ مركبات الصيغة 9 بالاتحاد مع ماء أو ‎isopropanol‏ أو ‎ethanol‏ أو ‎methanol‏ أو ‎DMSO‏ أو ‎ethyl acetate‏ أو حمض اسيتيك ‎acetic acid‏ » أو إيثانو لامين ‎ethanolamine‏ . ض ‎١9١6‏
‎YY —‏ - يجب الاهتراف بأن ‎Counterion‏ محدد مشكلاً جزء من أي ملح هذا الاختراع غير ذات طبيعية حاسمة ؛ طالما أن الملح يعتبر كله مقبول من الناحية الدوائية وطالما أن ‎Counterion‏ لا تساهم بكميات غير مرغوبة بالنسبة للملح ككل . مركب مفضل هو مركب ‎TY‏ ‏ ‎Me © 5 Ny >on‏ : ْ " لبلب ‎OH‏ ‎H‏ ‎[3S-[2(2S*,3S%*),3 alpha,4a beta,8abeta]]-N-(1,1-dimethyl-2- hydroxyethyl)decahydro-2-‏ ‎[2-hydroxy-3- [(3-hydroxy-2- methylbenzoyl)amino]-4-(phenylthio)butyl]-3-‏ ‎1soquinolinecarboxamide.‏ ‏5 توفير عملية خاصة بصناعة مركب ‎7١‏ أدناه . يتم الحصول على مركب ١؟‏ أيضاً ‎٠‏ باعتباره ميتابوليت من بلازما المرضى اللذين تم إعطائهم. ‎(3R,4aR* 8aR* 2'S* 3'S*)]-2-[2'-hydroxy-3'-phenylthiomethyl- 4'-aza-5-0x0-5'-(2' '-‏ 3[ ‎methyl-3' '-hydroxyphenyl)pentyl] decahydroisoquinoline-3-N-t-butylcarboxamide‏ ‎methanesulfonic acid salt‏ ؛ الذي تم الكشف عنه في براءة الاختراع الأمريكية رقم 04844975 . ‎Ga Vo‏ الممكن تحضير مركبات الصيغة 9 وفقاً لنظام التفاعل التالي 1 . ض ‎١"‏
— Y $ _
I ‏نظام التفاعل‎ ‏ومستحقاته‎ 9b ‏نظام 1 : مسار الاصطناع العام لإنتاج‎
CONH-t-Bu
H ~
N aqueous
H hydrolysis ——
Step Ia
H la
COOH
H v ~
N
H Amine Protection . ee rer enn teres
Step Ib
H
2a ‏وبي‎ H
Rp 8 R_ ~~ R' 0 ٍ
H H
Amide coupling
H Step 2 2b Ry, = amine protecting group
R a ~~ ~ R'
Rr :
Pa ~N
H Amine
Deprotection
H Step 3 3 0 SPh oN N. Rr i. z CbzHN cl ~
N on °°
H Chloroalcohol epoxide
H close-open sequence
Step 4 4
‎Y o —‏ — ‎SPh oN NL 2‏ ‎CbzHN N‏ ‎Cbz removal‏ 8 ‎Step 5‏ 08 ‎H‏ ‏6 ‏ ‎Me‏ ‎NG 8‏ ذه ‎SPh‏ ‎AcO.
COQ‏ 3 ‎H,N N‏ ‎H 8‏ ‎amide coupling‏ 08 ‎H Step 6a‏ 7 ‎Me ° SPh ~~ N 2‏ ‎AcO. : acetate‏ ‎NH N removal‏ ‎OH 8 Step 6b‏ ‎H‏ ‎9a‏ ‏ ‎SPh 0 N‏ ‎Me 0 ~N RY‏ ‎Nr 1‏ ‎NH N‏ ‎H‏ ‎OH‏ ‎os‏ ‎9b‏ ‏يخضع مركب ١أ ‎perhydroisoquinoline ٠‏ « المتاح على المستوى التجاري من 1156 ‎Technologies‏ (مدينة شيكاغو ؛ ولاية الينوي) أو بروسيس شركة ذات مسئولية محدودة (ميلان ‎٠ ٠‏ إيطاليا) للتحلل بالماء الحمض الممتد فى خطوة ١أ‏ للحصول على مركب ‎IY‏ . من الممكن استخدام عدد متنوع من أحماض غير عضوية سواء في خليط مذيب مائي/,عضوي أو في الماء فقط في درجة حرارة أكبر من ‎٠٠‏ م . من أمثلة ذلك الحمض الغير عضوي ‎hydrochloric acid‏ thioestersic ‏اب و‎ estersib 1) ‏معياري . تتضمن البدائل الخاصة بمركب‎ ١ ‏بتركيز‎ Sle : د١ ‏اجأو 40 أخرى‎ 002
NY :
H
H
1c
COSZ
HO 8 11
H
1d
CONZ,Z,
Hy :
H
H
‏ثم‎ « heterocycle ‏أو‎ cycloalkyl ‏أو‎ alkyl ¢ ‏؛ :2 و22 قد تكون ؛ على نحو مستقل‎ Z ‏حيث‎ ‎. ‏أمين للحصول على مركب "ب فى خطوة اب‎ nitrogen ‏في‎ IY ‏يتم حماية مركب‎ ٠ ‏باعتبارها مجموعة تقارن بشكل ملائم لتجنب تحلل غير‎ Re ‏يتم تعريف مجموعة الحماية‎ ‏؛ منشطة لمركب "ب في خطوة ؟ . يمكن أن تكون مجموعات‎ carbocycle ‏مرغوب لمشتقات‎ : ١١ ‏في الأصل ؛ ذات التركيب العام للصيغة‎ carbamate « ‏الحماية هذه ؛ بشكل نموذجي‎ 11 0 ‏إلى‎ ‎٠١ “6 aryl ‏أو‎ alkyl ‏أو‎ alkyl ‏عبارة عن‎ ١١ ‏من الممكن أن تكون هوية "8 في الصيغة‎ ‏تتضمن‎ . ١ ‏الذي من الممكن إزالته بسهولة في خطوة إزالة الحماية في خطوة‎ heterocycle : ‏غير محدودة بذلك‎ SIR" AL methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl or higher branched or unbranched alkyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2trimethylsilylethyl, allyl, phenyl, substituted ° phenyl, benzyl, substituted benzyl, 9-fluorenylmethyl, 9anthrylmethyl ‏من الممكن‎ . higher polycyclic aromatic ring system ‏ونظام حلقة عطرية متعددة حلقية أعلى‎
Sigma ( Aldrich Chemical Co ‏الحصول على المواد التالية ؛ كما هو معرف أدناه ؛ من‎ . (Aldrich Fluka 7 2,2,2-trichloroethyl = Te
Cl \ 2-trimethylsilylethyl = —— CH, Tr
H CH; allyl= ——CH,—CH==CH, benzyl = —ad ( 9-flourenylmethyl = ‏نر‎ ‎9-anthrylmethyl = "9+6
من الممكن ‘ على نحو نموذجي » ‎Alaa)‏ بمجموعات ‎Alas‏ مثل هذه بو اسطة تفاعل ‎acylation‏ ل ‎haloformate ester‏ المناظرة ‎Y‏ 11 أو ‎dicarbonate‏ ١١ب‏ : ‎12a‏ ‏0 ‎R"O X‏ ‎X = halogen‏ 125 0 ‎R"O Y‏ ‎Y = OCOR”‏ © في وجود قاعدة ملائمة في مذيبات عضوية مثالية لهذه الأنواع من التفاعل مثل مذيبات مهلجنة ‎ethers 5 halogenated solvents‏ و ‎hydrocarbons‏ وتعد ‎(Jie‏ هذه القواعد غير عضوية بشكل نموذجي ؛ ‎metal hydroxides fia‏ و ‎bicarbonates‏ و ‎carbonates‏ أو قواعد عضوية ‎Je‏ : ‎amines like triethylamine, diethylamine, diethyl isopropylamine,‏ ‎1,8diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO) or related di- or trialkyl-amines‏ ‎٠‏ ذات الصلة ¢ بالإضافة إلى ‎amidine bases amidine bases‏ مثل : ‎1,8diazabicyclo[5.4.0] undec-7-ene (DBU) and 1,8diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene(DBN‏ . من الممكن الحصول على المواد التالية ¢ كما هو موصوف بعاليه ¢ من ‎Aldrich Chemical Co‏ ‎(Sigma Aldrich Fluka)‏ :
DABCO = N,N,
LN
N x
N
N x
N
‏على نحو نموذجي تجرى هذه التفاعلات في أي مكان من درجة حرارة الغرفة أدناه لتصل إلى‎ . ‏درجة تقريبا‎ ٠ ‏من الممكن انجاز خطوة تقارن أميد خطوة ؟ بأي عدد من الأساليب المعتمدة على كيفية تنشيط‎ ‏"اب"‎ carboxylic acid ‏بواسطة تفاعل‎ ١ ‏تجرى مجموعة "ي" في خطوة‎ . carbocycle ‏مجموعة‎ o : ‏"اج"‎ ve ‏اع‎ zy
الس خطوة ‎Y‏ ‎Step 2‏ ‎COOH‏ ‎R 5‏ ‎PX‏ ‎N a‏ ‎H activation of the‏ ‎carboxyl group‏ —_— ‎H‏ ‎2b‏ ‎amine protecting group‏ = مك ‎J‏ 0 7 ‎i R R‏ ص ~ ‎R A‏ ‎AN N N‏ 8 ‎base‏ ‎H‏ ‎2c‏ ‎J = leaving group‏ ‎N.‏ 0 يمح ‎NX‏ ‎R :‏ ‎PNG N‏ ‎H‏ ‎H‏ ‏3 ‎rng‏
_ 7 ١ _ ‏يمكن أن تكون مجموعة (ي) أي عدد من مجموعة متنوعة من المجموعات المغادرة مثل‎ ‏و‎ cyanide ‏و‎ azide ‏(مت_ضمنا‎ pseudohalogen ‏أو‎ halogen § hydroxy ‏أو‎ alkoxyl ‏و‎ arenesulfonate ‏أو‎ alkyl ‏أو‎ ( isothiocyanate isocyanate ‏متضمنا‎ ¢ N-hydroxyheterocycle ‏(مترابط عبر ذرة غير متجانسة) و‎ aromatic heterocycle ‏تتطبق التعريفات على المصطلحات‎ hydroxybenzotriazole ester ‏أو‎ hydroxysuccinimide ° ‏بعاليه:‎ ‎azide —N—N=N cyanide —C=N isocyanate —N=—/C=0 isothiocyanate —N—C=—=S i alkylsulfonate oT 0 i arenesulfonate I i 0
N-hydroxyheterocyclic Ho—~_) where ‏؟‎ ( = nitrogen heterocyle 0
N-hydroxysuccinimide ~) 0 ‏أ“‎ ‎hydrobenzotriazole 5 N /
OH
"1+4
دسم - من الممكن تحضير ‎acyl halides‏ (7ج « ‎(halogen =J‏ باستخدام عوامل هلجنة غير عضوية مثل : ‎thionyl chloride or bromide, phosphorous trichloride or bromide, phosphorous‏ ‎sipentachloride or bromide‏ عوامل عضوية مثل : م ‎trichlorisocyanuric acid oxalyl chloride‏ ثم يمكن تحضير ‎R" ) OR" =J « —aY)Esters‏ يتم تعريفه بعاليه) بعدد متنوع من الطرق بدء من ‎Cua —aYacid chloride‏ أن [ عبارة عن ‎CI‏ ‏بواسطة الاتحاد مع ‎alcohol‏ المرغوب في وجود قاعدة عضوية أو غير عضوية مذكورة من قبل خاصة — ‎acylation‏ مركب ‎fy‏ أو مركب ١١ب‏ . على نحو بديل ؛ من الممكن إنتاج ‎ester‏ بواسطة ‎esterification‏ معززة بحمض في وجود ‎alcohol‏ مرغوب ؛ على نحو نموذجي ‎Vo‏ من الممكن صناعة ‎sulfonates‏ ) "ج + ‎=J‏ 0502177 ؛ حيث أن ‎W,‏ عبارة عن ‎alkyl‏ أو ‎aryl‏ ( بواسطة تفاعل ‎carboxylic acid‏ آب مع ‎alkyl‏ أو ‎sulfonyl aryl‏ في وجود ‎amine base‏ عضوية ‎triethylamine Jie‏ في مذيب غير قطبي في درجات حرارة أقل من درجة صفر مئوية. يتم تعريف ‎alkyl‏ و ‎arylsulfonyl‏ كالآتي : 0 امال = ‎alkylsulfonylchloride‏ ‏0 ‏اله = ‎arenesulfonyl chloride‏ ‎I‏ ‏10 على نحو نموذجي يتم صناعة مشتقاتة "جب ‎pseudohalogen =J)‏ ( من ‎=J)—=Y acid halides‏ ‎halogen‏ ) بواسطة تفاعل مع ‎pseudohalide‏ غير عضوي في وجود قاعدة تتضمن مثل هذه
‎vy —‏ - القواعد ¢ لكن ليست محدودة ب ‎metal hydroxides‏ و ‎bicarbonates‏ و ‎carbonates‏ أو قواعد عضوية ‎Jw amines Jie‏ : ‎amines like triethylamine, diethylamine, diethyl isopropylamine,1,8-diazabicyclo [2.2.2]‏ ‎octane (DABCO) or related di- or trialkylamines, as well as amidine bases likel,8-‏ ‎diazabicyclo[5.4.0Jundec-7-ene (DBU) and 1,8diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene (DBN). °‏ .ويعد ‎triethylamine‏ 320 مفضلة على وجه الخصوص . علاوة على ذلك يتم صناعة مشتقات عطرية غير متجانسة من ‎(halogen =J) ج١ acid halides‏ مستخدمين مركب عطري غير متجانس معين في وجود ‎amine base‏ في مذيب غير قطبي . من الممكن صناعة مشتقات 17- ‎hydroxy‏ حلقية غير متجانسة ل 7ج من ‎acid halides‏ كما ‎٠‏ هو بعاليه ومن الممكن علاوة على ذلك التوليد باستخدام : ‎alkyl) alkyl carbodiimides‏ - ‎«alkyl 77 -© =N‏ حيث من الممكن أن تكون مجموعات ‎alkyl‏ متشابهة أو مختلفة) أو ‎aryl‏ ‎=C =aryl 2)carbodiimides‏ آ<- ‎٠ aryl‏ حيث من الممكن أن تكون مجموعات ‎aryl‏ متشابهة 0 مختلفة) ‎amine base y‏ باعتبارها عوامل تكثيف . قد يدمج أمين أولي أو ثانوي ‎primary or secondary amine‏ (مبين أعلى السهم في خطوة ؟ من ‎yo‏ النظام 1) مستخدم في عملية التقارن مجموعات حماية ملائمة ؛ اعتماداً على الوظيفة الحالية في الأمين وأسلوب التقارن المستخدم . يمكن إجراء أسلوب التقارن ل ١ج‏ مع أمين أولي أو ثانوي بعدد متنوع من الطرق اعتماداً على هوية ‎J‏ عند استخدام حمض حر (اج « ‎(OH =J‏ يمكن أن يجرى التقارن باستخدام طرق بأساس من ‎carbodiimide-based‏ بالإستعانة بأي مفاعلات شائعة من هذه الفئة ¢ متضمنة ‎dicyclohexylcarbodiimide‏ أو ‎dialkylcarbodiimides‏ ‏.¥ ذات صلة أو ‎EDC‏ (أملاح ‎1-(dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide)‏ أو مفاعلات قابلة للذوبان في الماء ؛ ذات ‎dla‏ ؛ بالإضافة إلى ‎amine base‏ عضوي في مذيبا عضوية
دوس - قطبية ‎DMF 5 dioxane J— “a‏ و1111 و ‎acetonitrile‏ في وجسود مركب ‎N-‏ ‎hydroxyheterocyclic‏ مثل ‎N-hydroxysuccinimide‏ أو ‎3-hydroxybenzotriazole‏ « على نحو بديل ؛ من الممكن استخدام ‎haloformate esters‏ « مثل ‎12d‏ للتنشيط للحمض ‎Ja all‏ على ‎anhydrides‏ مختلطة للصيغة العامة ‎2d‏ : ‎2d‏ ‎OR”‏ 0 ‎J‏ ‎Rp :‏ ‎Ny :‏ : ‎12d‏ 5 ‎A‏ ‎X = halogen 80 * o‏ على نحو نموذجي تعد ‎haloformate esters‏ هذه كما هو موضح في ‎12d‏ بعاليه وتتضمن ‎methyl‏ ‎butyl =n s— isobutyl s - isopropyl s - ethyl 5 -‏ - و ‎alkyls - phenyl‏ ذو السصلة و ‎aryl chloroformates‏ ¢ المعرف بعاليه . 0 ‎alkyl chloroformate = re‏ 0 الى = ‎aryl chloroformate‏ ‎٠‏ إن الصيغة 20 تعد مركب وسيط محتمل في الخطوة من الصيغه 20 إلى الصيغة 3 إن الصيغة 0 عبارة عن مركب وسيط ؛ لكن تنشاً العملية الموصوفة هنا صيغة 3 ؛ دون عزل الصيغة ‎2d‏
دوس -
بشكل نموذجي يتم إنجاز هذه التفاعلات بعدد متنوع من المذيبات العضوية الغير قطبية مثل diisopropyl ether ‏و‎ methyl t-butylether ‏و‎ diethyl ether ‏مطقل‎ ethers s hydrocarbons amine base ‏و1117 في درجات الحرارة الأقل من صفر مئوية مصحوباً ب‎ dioxane di- or ‏أو‎ DABCO diethyl isopropylamine ‏و‎ diethylamine triethylamine (fia ‏عضوية‎ ‎. ‏و0311‎ DBU (Ji amidine bases ‏ذات صلة إضافة إلى‎ trialkylamines ‏هه‎
عندما يكون [آ في مركب ‎2c‏ عبارة ‎alkyl‏ أو ‎arenesulfonate‏ ([- 050 أو ‎(0SO, Ar‏ «
من الممكن إنجاز التقارن بعدد متنوع من المذيبات العضوية الغير قطبية مثل ‎halocarbons‏ dioxane 5 « diisopropyl ether ‏و‎ » methyl t-butylether ¢ diethyl ether ‏مقل‎ » ethers s
‎THF‏ في درجات حرارة أقل من صفر مئوية ¢ مصحوبة ب ‎amine base‏ عضوية مثل ‎diethylamine » triethylamine ٠‏ » و ‎DABCO diethyl isopropylamine‏ أو
‎. DBN 3 DBU ‏مثل‎ amidine bases ‏ذات صلة « علاوة على‎ di- or trialkylamines
‏إذا كان [ في مركب 2¢ عبارة عن ‎halogen‏ أو ‎pseudohalogen‏ ؛ من الممكن إجراء التقارن
‎methyl - ‏أر‎ dioxane § diethyl ether § THF Jw le pa ‏في المذيبات العضوية الأكثر‎
‎butyl ether‏ أو ‎ethers‏ أخرى و ‎acetone‏ و ‎cyclohexanone‏ و ‎methyl isobutylketone‏ و م ‎ketones « 5 yal ketones‏ مقثل ‎methyl s ethyl‏ و ‎isopropyl acetate‏ و مذيبات مهلجنة
‎. ethanes ‏و‎ halogenated methanes ‏مهلجنة‎ methanes ‏مثل‎ halogenated solvents
‏و ‎chlorobenzene‏ و بنزينات مهلجنة ‎halogenated benzenes‏ أخرى + ‎nitriles‏ مفل
‎t-butanol ‏و‎ isopropanol ‏و‎ ethanol ‏مثل‎ lower alcohols « propionitrile ‏وى‎ » acetonitrile
‏و ‎alcohols‏ ذات صسلة ؛ ومذيبات عضوية قطبية ‎dimethylformamide J—3e‏ + و ‎dimethylsulfoxide ٠٠‏ « و ‎N-methyl-2pyrrollidone‏ « ومذيبات تحتوي على أميد ذات صلة
‏تستخدم قاعدة على نحو متكرر ومن الممكن أن تكون بأي عدد من القواعد الغير عضوية مثل
اسم -
‎metal hydroxides‏ و ‎carbonates s bicarbonates‏ أو قواعد عضوية مقثل ‎amines‏ مقل
‎triethylamine‏ أو ‎diethylamine‏ أو ‎1sopropylamine‏ أو ‎DABCO‏ أو
‎. DBN ‏و‎ DBU (fie maidino bases ‏ذات صلة ¢ بالإضافة إلى‎ dior trialkylamines
‏سوف يكون واحداً من ذوي المهارة في هذا المجال قادراً على إنجاز تقارن ‎amide‏ بخطوة ‎Y‏ ‏م من مجموعات [ أخرى ممكنة .
‏في خطوة ¥ من الممكن إنجاز إزالة لمجموعة الحماية باستخدام أي واحده من الطرق المعيارية
‏الخاصة بإزالة حماية فئة معينة من مجموعة الحماية . من الممكن إزالة ‎alkyl carbamates‏
‏البسيط والمستبدل بواسطة محاليل مائية للقاعدة في درجات حرارة حتى حوالي ‎٠٠١‏ درجة
‎Jie hydroxides (Jie ‏غير عضوية شائعة‎ metal hydroxides ‏مستخدمين أي واحد من‎ ¢ A gia . ‏الفلزات الأخرى بكميات متكافئة‎ barium hydroxide ‏أى‎ potassium lithium sodium ٠
‏من الممكن إزالة مجموعات حماية ‎carbamate‏ التي تحتوي مجموعات ‎benzyl‏ مرتبطة بالل
‎platinum palladium ‏من‎ catalyst ‏مع مادة حفازة‎ hydrogen — ‏بواسطة التحلل‎ oxygen
‏على نحو بديلاً من الممكن استخدام التحلل بالماء لقاعدة مائية في درجات حرارة تصل إلى
‏حوالي ‎٠٠١‏ درجة ‎cde‏ بالاستعانة بأي واحد من ‎metal hydroxides‏ غير عضوية شائعة ‎Vo‏ مثل ‎hydrolysis sodium‏ أو ‎lithium‏ و ‎potassium‏ أو ‎metal hydroxides 0 barium‏ أخرى
‏بكميات متكافئة على الأقل . كذلك من الممكن استخدام عدد متنوع من الأحماض الغير مائية
‎. HI 3 HBr 5 NCI ‏متضمناً‎ « benzyl ‏بقاعدة من‎ carbamates ‏لإزالة حماية‎
‏علاوة على ذلك تعد ‎Lewis acids‏ لكل من ‎boron‏ و ‎aluminum‏ مثل يلعلف عقق ‎BCl;‏
‏في مذيبات غير قطبية فعالة . كذلك يتم استخدام مجموعات ‎benzyl‏ أو ‎aryl‏ أو ‎alkyl‏ مستبدلة © معينة فيها يجري اختيار نموذج استبدال معين لقدرتها على أن يتم إزالتها في ظل ظروف معينة
‏. مثلاً + تعد ‎trimethylsilylethylcarbonyl group (Teoc)‏ 2 عبارة عن مجموعة حماية مصممة
الس لتحقيق ميزة فاعلية محددة لمجموعة ‎2-trimethylsilylethyl‏ في عملية إزالة حماية . من الممكن استخدام ‎amine nitrogen Ales) 2-Trimethylsilylethylcarbonyl chloride‏ ومن الممكن إزالة .tetraalkylammonium fluoride salts ‏أى‎ NF ‏مثل‎ fluoride ion ‏الأخير باستخدام مصادر‎ في خطوة 4 ؛ يتم وصل جزء ‎perhydroisoquinoline‏ للصيغة ¢ ب ‎alcohol chlorine‏ ‎Chloroalcahol ©‏ (مركب © ؛ نظام ‎(I‏ عن طريق مركب ‎epoxide‏ وسيط ‎(VY)‏ متولد عن طريق إغلاق مستحث بقاعدة لوظيفة ‎chlorine‏ هيدرين مجاور . 13
SPh
A
0 يتم إنتاج مركب © بواسطة ‎Kaneka Industries‏ « اليابان ؛ من الممكن استخدام العديد من أساليب إغلاق - فتح في التوصيل من مركب © إلى مركب ‎VW‏ ومركب ‎١‏ . يمكن عزل ‎١“ epoxide ٠‏ أو تفاعله مع ؛ بإضافة أحدهما بالتتابع لتشكيل مركب ‎١“‏ أو قد يوجد مركب ؛ من بداية التسلسل . من الممكن توليد ‎١“ epoxide‏ باستخدام قواعد غير عضوية مثل ‎metal‏ methanol ethanol Jie alcohols Jie ‏في مذيبات‎ bicarbonates ‏و‎ carbonates 5 hydroxides أو ‎ethers s isopropyl alcohol‏ مثل ‎dioxane 3 THF‏ أو خلائط من اثنان . كذلك من الممكن إنتاج ‎epoxide!‏ في نظام مذيب ثنائي الأطوار مكون من ماء ومذيب ‎halocarbon‏ مثل ‎dichloromethane \o‏ =& القاعدة من الممكن استخدام مادة حفازة محوله للأطوار مقل ‎tetraalkylammonium salt‏ لتسهيل العملية . يتم إنجاز عملية كشف ال ‎VY epoxide‏ بواسطة ‏مركب 4 ‎ammonium‏ لتسهيل العملية . يتم إنجاز ‎Adee‏ الكشف ‎١١ epoxide‏ بواسطة مركب ‏؛ في مذيبات ‎alcohol‏ أو خلائط من ‎alcohol‏ ومذيب آخر الذي من الممكن أن يكون ‎ether‏ ‏أو مذيب ‎aprotic‏ ثنائي قطبي ‎dimethylformamide Jia‏ أو ‎dimethylsulfoxide‏ . على نحو
رس مثالي يتم إجراء كشف ‎١١“ epoxide‏ بواسطة مركب ؛ للحصول على مركب ‎١‏ خلال فترة 7- ‎١‏ ساعات في ‎٠٠‏ إلى ‎١‏ درجة مئوية . في خطوة © ؛ من الممكن إزالة مجموعة ‎carbobenzyloxy‏ للحصول على أمين حر ‎١7‏ . من الممكن إجراء الإزالة هذه باستخدام ‎HBr‏ في ‎acetic acid‏ باستخدام مذيبات مساعدة مثل ‎halocarbons ©‏ . كذلك من الممكن إجراء ذلك باستخدام ‎J boron halides‏ 88# و ‎BCl;‏ أو ‎boron lla‏ مستبدلة ب ‎alkyl‏ مثل ‎dimethylboron bromide‏ في مذيبات ‎halocarbon‏ مثل ‎dichloromethane 5 chloroform‏ في درجات حرارة تتراوح من صفر مئوية حتى درجة الحرارة المحيطة . على نحو بديل ؛ من الممكن إزالة مجموعة ‎carbobenzyloxy‏ بواسطة التحلل بالماء باستخدام محاليل مائية/ ‎alcoholic‏ من ‎metal hydroxides‏ مثل ‎barium‏ أو ‎sodium ٠‏ أو ‎lithium‏ أو ‎potassium‏ درجات حرارة أكبر من المحيطة لمدة فترات زمنية لمدة ساعات . الخطوة + عبارة عن تقارن مشتقات حمض بنزويك للصيغة ‎A‏ للحصول على + . في صياغة ‎A‏ يمكن أن تكون © عبارة عن مجموعة مغادرة ومن الممكن أن تكون © أي واحدة من المجموعات المغادرة التي نقشت بعاليه للمجموعة ‎J‏ . تعد مركبات الصيغة ‎A‏ ؛ حيث ‎OH = Q‏ ‎١٠‏ أو ‎Cl‏ ؛ متوفرة على المستوى التجباري مسن ‎EMS Dottikon, Lenzburg,‏ ‎Switzerland and Sugai Chemical Industries, Ltd. in Japan‏ من الممكن إجراء التقارن بعدد متنوع من الطرق ؛ اعتماداً على © . عند استخدام حمض حر ‎(Q = OH)‏ يتم إنجاز التقارن باستخدام طرق بقاعدة من ‎carbodiimide based‏ مستخدمين أي واحد من المفاعلات الشائعة لهذه الفئة متضمناً ‎dicyclohexylcarbodiimide‏ أى ‎dialkylcarbodiimides‏ ذات الصلة أو ‎(salts of 1 -(dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide) EDC Y.‏ أو مفاعلات للذوبان في الماء ذات صلة مع ‎amine base‏ عضوي في مذيبات عضوية قطبية ‎DMF 5 dioxane ie‏ 9+6"
وم و ‎NMP‏ و ‎acetonitrile‏ في وجود ‎hydroxy =N‏ حلقية غير متجانسة متضمناً ‎N-‏ ‎pseudohalogen sf halogen = Q 13 .3-hydroxybenzotriazole shydroxyheterocyclic‏ ¢ من الممكن إجراء التقارن في المذيبات العضوية الأكثر شيوعاً مثل ‎THF‏ أو ‎diethyl ether‏ أو ‎dioxane‏ أو ‎methyl t-butyl ether‏ أو ‎ethers‏ أخرى ‎methyl 5 cyclohexanone s acetone g‏ ‎ketones sisobutylketone °‏ أخرى « ‎ethers‏ مثل ‎ethyl‏ و ‎«isopropyl acetate methyl‏ مذيبات مهلجنة ‎methanes Jie halogenated solvents‏ و ‎ethanes‏ مهلجنة 5 ‎chlorobenzene‏ وأنواع بنزين مهلجن ‎halogenated benzenes‏ أخرى « ‎nitriles‏ مقثل ‎acetonitrile‏ و ‎propionitrile‏ « ‎lower alcohols‏ مثل ‎ethanol‏ و ‎propionitrile‏ و ‎alcohols 5 t-butanol‏ ذات صلة ومذيبات عضوية قضبية مقثل ‎dimethylsulfoxide 3 dimethylformamide‏ ى ‎N-methyl-2pyrrollidone‏ ‎٠‏ ومذيبات تحتوي على أميد ذو علاقة ؛ على نحو متكرر يتم استخدام قاعدة وقد تكون من أي عدد من القواعد الغير عضوية ‎bicarbonatess metal hydroxides Jie‏ أو قواعد عضوية مثل ‎amines‏ على سبيل المثال ‎diethyl isopropylamine J triethylamine‏ أى ‎dior 5 DABCO‏ ‎trialkylamines‏ ذات صلة ؛ علاوة على قواعد ‎amidine bases‏ مثل ‎DBN ys DBU‏ . يجرى إنجاز إزالة ‎acetate‏ في خطوة “ب بواسطة محاليل مائية أو ‎alcohol‏ من قواعد غير ‎Vo‏ عضوية مثل ‎metal hydroxides‏ وأنواع ‎carbonates‏ وأنواع ‎bicarbonates‏ في درجات حرارة محيطة تصل إلى ‎٠‏ درجة مئوية إذا كانت هناك وظيفة محمية على مجموعة ‎carboxamide‏ ‏مرتبطة بنظام حلقة ‎٠ perhydroisoquinoline‏ من الأفضل إزالته عند هذه النقطة (أثناء أو عبر خطوة 1<( . تعتمد طبيعة هذه المرحلة على الهوية الدقيقة لمجموعة الحماية . وتظهر طريقة مفضلة خاصة بإنجاز العملية بالكامل المبينة في نظام 1 في نظام ‎TT‏ يتم تقارن .؟ الحمض ال ‎Yo amino acid‏ المحمي — ‎Cbz‏ بواسطة ‎YYamine‏ للحصول على ‎١١ amide‏ يتم إزاللة مجموعة 72 بواسطة هدرجة ‎hydrogenation‏ السى ‎Schemel1. Svnthesis of Amide 1‏
.وا ‎Scheme IL‏ ‎Synthesis of Amide 21‏ ‎CONH-t-Bu‏ ‎H 8‏ ‎N‏ > ‎H 1 6Nag HCl‏ ا#إإ_مبسمسس ‎CbzCl‏ .2 ‎q STEP A‏ ‎Perhydroisoquinoline‏ ‎COOH‏ ‎z Me, Me‏ ‎Cbz :‏ #8 له بج ‎go HN‏ 22 ‎Za‏ - ‎EDC, HOBt-H,0‏ ‎STEP B‏ 11
‎N.‏ 0 ‎Chz 1 Me Me‏ ‎N H,‏ ‎H 5% Pd/C‏ بيب ‎EtOH‏ ‎q STEP ©‏ 16 ‎SPh‏ ‎N‏ ~~ ‎H : Md Me CbzHN Cl‏ ‎N‏ > ‎OH‏ 8 ‎Chloroalcohol‏ ‎i od‏ ‎NaOH, IPA‏ ‎H STEP D‏ 17 71+46
— \ $ — ‎-continued‏ ‎hi‏ ‎SPh ~N OX on‏ ‎Me Me‏ : ‎ChzHN N‏ ‎ut 50% aq.
NaOH‏ ‎rrr‏ 011 ‎PA‏ ° : ‎H STEP IE‏ 18 ‎N Me‏ 0 م ‎hd en AC coc‏ ‎i ME Me‏ ‎HAN N‏ ‎H 20‏ ‎THE, FLOH:‏ نخست ‎ot‏ ‎then 5096 aq.
NaOH‏ 181 ‎STEP F‏ 19 ‎MeO NK on‏ ‎Me‏ كيد 1 ‎HO‏ ‎N 5‏ ‎i 8‏ ‎OH‏ ‎u‏ ‏21 ‏يتقارن هذا مع ‎alcohol chlorine‏ عن طريق ‎epoxide‏ مستخدمين الأساليب ‎٠»‏ في الموقعء للحصول على مركب تضمين . تسبب إزالة الحماية التقليدية بواسطة قاعدة وتقارن ‎free primary amine‏ مع ‎٠١ acid chloride‏ © زيادة مستوى إنتاج ‎amide‏ ١؟‏ . تفاصيل هذه العملية مذكور أدناه في الأمثلة من (١أ)‏ إلى (١و)‏ تناظر الحروف (أ) إلى (و) في نظام 17 الأمثلة (١أ)‏ إلى (١و)‏ أدناه . تشرح الأمثلة التالية مظاهر الاختراع . أن هذه الأمثلة خاصة بالأغراض التوضيحية وليس القصد منها الحد من مجال الاختراع .
- ogy ‏إن الاختصارات الخاصة بمصطلحات نقطة الانصهار وأطياف الرنين المغنطيسي النووي‎ ‏قذف ذرة‎ AES ‏للمجال وأطياف‎ (desorption) ‏المج‎ ALS ‏وأطياف كتلة تصادم الالكترون وأطياف‎ ‏سريعة وأطياف تحت الحمراء وأطياف فوق البنفسيجي والتحليل العنصري الكيميائي والفصل‎ ‏بالطرد المركزي للسائل عالي الأداء والفصل بالطرد المركزي ذو الطبقة الرقيقة هي على‎ . TLC 5 HPLC « ‏وتحليل‎ UV ‏و‎ IR 5 MS (FAB) ‏و‎ MS (FD) ‏و‎ EIMS s NMR s mp ‏التوالي‎ © ‏الامتصاص المدونة الخاصة بأطياف الأشعة تحت الحمراء هي‎ ad ‏علاوة على ذلك ؛ إن أقصى‎ . ‏موضوع الاهتمام إلا أنه لا يتم ملاحظة كل القيم القصوى‎ ‏؛ يتم استخدام الاختبارات التالية : ترابط اسهامي أحادي للإلكترونيات‎ NMR ‏يتعلق بأطياف‎ Lag ‏وترابط اسهامي زوجي للإلكترونيات وترابط‎ (d) ‏وترابط اسهامي زوجي للإلكترونيات‎ )5( ‏وترابط اسهامي ثلاثي للإلكترونيات (0) وترابط اسهامي‎ (dd) ‏اسهامي زوجي للإلكترونيات‎ ٠ ‏وترابط زوجي ومتعدد‎ (m) ‏وترابط اسهامي متعدد للإلكترونيات‎ (q) ‏رباعي للإلكترونيات‎ ‏وترابط اسهامي زوجي عريض‎ (brs) ‏وترابط اسهامي للإلكترونيات عريض‎ (dm) ‏للإلكترونيات‎ ‏وترابط اسهامي متعدد عريض‎ (br. 1) ‏ترابط اسهامي عريض للإلكترونيات‎ (br. d) ‏للإلكترونيات‎ ‏إذا لم يذكر خلافاً تشير بيانات‎ (HZ) ‏إلى ثابت تقارن بالهرتز‎ T ‏وتشير‎ (br. m) ‏للإلكترونيات‎ ‎. ‏إلى القاعدة الحرة للمركب موضوع النقاش‎ NMR ١٠ ‏يتم التعبير‎ ¢ General Electric QE-300 300MHz ‏على جهاز‎ NMR ‏يتم الحصول على أطياف‎ ‏كما يجرى الحصول على أطياف‎ (ppm) ‏عن التغيرات الكيميائية بقيم دلتا بجزء لكل مليون‎ ‏ولاية‎ « Scripps Research Institute, La Jolla, ‏لدى‎ VG ZAB- 3 ‏الكتلة على مقياس الطيف‎
Midac ‏كاليفورنيا الأمريكية ؛ تسجل أطياف الأشعة تحت الحمراء على مقياس أطياف من‎ . Varian,Cary 3E ‏يتم الحصول على أطياف الأشعة فوق البنفسجية على جهاز‎ Corporation 3٠ ‏المتوفر لدى أي ميرك‎ silica ‏يجري الفصل الكروماتوجرافي ذو الطبقة الرقيقة باستخدام صفائح‎ . ‏غير صحيحة‎ Mettler 17026 ‏وتكون نقاط الأنصهار المقاسة على جهاز‎
مثال ‎١‏ ‏الأساليب الخاصة بتصنيع الصيغة ‎YY‏ ‎alpha,4a beta,8abeta]]-N-(1,I-dimethyl-2- hydroxyethyl) decahydro-2-‏ 2(25%*,35*),3[-35[ ‎[2-hydroxy-3- [(3-hydroxy-2- methylbenzoyl)amino]-4-(phenylthio)butyl]-3-‏ ‎isoquinolinecarboxamide °‏ 21 ‎SPh © N‏ ‎Me © 7 OH‏ ‎LA : =‏ ‎HO :‏ ‎N N‏ ‎H H‏ ‎OH‏ ‎H‏ ‏{ يتم تعليق ‎Y1,£) Perhydroisoquinoline‏ جرام ‎١١٠‏ مليمول) متاح تجارياً من : ‎NSC Technologies (Chicago, IL)‏ أو ‎Procos SpA (Milan, Italy))‏ في ماء ) ‎Yoo‏ مل) و ‎hydrochloric acid‏ مائي مركز ‎(Ja Yo)‏ . يسخن الخليط إلى الانحسار والتحريك لمدة © أيام ‎١-٠‏ أثناء ذلك الوقت يتحول إلى محلول . تزال المذيبات تحت ضغط منخفض للحصول على ‎sale‏ ‏صلبة بلون أصفر فاتح ؛ تتحول المادة الصلبة إلى ملاط رقيق القوام في ‎(Ja Y+ +) 2-propanol‏ ثم الترشيح . يتم تبخير ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض للحصول على زيت . يضاف ‎EtOac‏ ‎٠٠١(‏ مل) وماء ‎٠٠١(‏ مل) يجعل التركيز الهيدروجيني ‎pH‏ يصل إلى + ‎A,‏ بإضافة ‎chlorine‏ ‏فورمات ‎KOH benzyl‏ مائي بتركيز ؟ معياري ‎١١١ de VOM)‏ مول) على هيئة قطرات ‎١‏ خلال ‎Ye‏ دقيقة ‎Pug‏ المحافظة على التركيز الهيدروجيني 11م لكي يكون بين 7 ‎Ag‏ بإضافة ‎KOH.‏ مائى ‎Y OS‏ معياري يحرك الخليط فى درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YA‏ ساعة . يضاف ‎Ve‏
مع — ‎(Je ٠٠١( EtOAc‏ وتغسل الطبقة العضوية بواسطة ‎Al hydrochloric acid‏ بتركيز ‎١‏ ‏معياري ‎٠٠١(‏ مل) ومحلول ملحي ‎٠٠١(‏ مل) . تجفف الطبقة العضوية 04880 والترشيح والتبخير تحت ضغط منخفض للحصول على زيت . ينقى المنتج بواسطة الفضل الكروماتوجرافي بهلام ‎silica‏ والشطف باستخدام ‎١ :١‏ من ‎ether‏ البترول 0-50 ‎EtOAc/‏ ‏م متبوعاً بالشطف ب ‎7٠٠١ EtOAc‏ ؛ تجمع الأجزاء المحتوية على المنتج والتبخير تحت ضغط منخفض للحصول على المركب ‎(AVY مارج ١١,©( Vo‏ على هيئة زيت عدم اللون : ‎(m, 5 H), 5.17 (br s, 2H), 476 (m, 1H), 3.79‏ 7.43-7.28ة (متوط ‎"H NMR (300 MHz,‏ ‎(m, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.88-1.15 (m, 10 H)‏ . ب) يضاف ‎¥V,€ ¢ ol ya £,Y) I-Hydroxybenzotriazole‏ مليمول) 5 ‎ol =) EDC‏ ؛ ‎¥Y, Ey.‏ مليمول) إلى محلول من الحمض ‎AF) V0‏ جرام ¢ 77,7 مليمول) في ‎YYA) DMF‏ مل) في درجة الحرارة المحيطة . يسخن الخليط في ‎8٠0‏ درجة مئوية لمدة ‎٠١‏ دقائق . يضاف ‎7١٠4 al pn 6,١ ) 1,1-Dimethyl-2trimethylsilyloxyethylamine‏ مليمول) محضر -1,1 ‎(Aldrich Chemical Co) dimethyl-2-hydroxyethylamine‏ و ‎hexamethyldisilazane‏ ‎(Aldrich Chemical Co)‏ بواسطة تسخين خليط نظيف تحت الانحسار لعدة ساعات متبوعا ‎vo‏ بالتبخير للمكونات المتطايرة ويسخن المحلول في ‎Ay‏ درجة ‎Lda‏ لمدة ‎١١7‏ ساعة . يصب ‎١7‏ ‏ساعة . يصب المحلول أصفر اللون إلى داخل ‎hydrochloric acids (Je Yo +) EtOAc‏ بتركيز " معياري ‎(Je 7٠١(‏ بعد التحريك لمدة ‎٠١‏ دقائق يضاف 2:06 ‎Vor)‏ مل) ويغسل الخليط باستخدام ماء )1 أحجام بحجم 500 مل) ومحلول ملحي ‎١(‏ حجم » ‎Yor‏ مل) . يجري استخلاص الطبقات المائية المتجمعة بواسطة ‎(Je You X aaa) EtOAc‏ . وتجفف الطبقات © العضوية المتجمعة ‎(NA,SO,)‏ والتنقية بواسطة الفصل الكروماتوجرافي الوميضي ‎EtOAc)‏ ‎hexanes‏ بنسبة ‎٠‏ 50/5) للحصول على مركب ‎١١‏ على هيئة زيت عديم اللون (7,5 جرام ؛ ‎(AVA‏ : ْ
‎o —‏ $ _ ‎'H NMR (300 MHz, CD; OD) & 7.36 (m, 5 H), 5.20 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.10 (m, 1H),‏ ‎(m, 1H), 3.78 (dd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.48 (d, J = 10.7 Hz, 1H),‏ 4.53 ‎(m, 12H), 1.31(s, 3H) 1.29 (s, 3 H)‏ 2.15-1.25 . ج) يهدرج خليط ‎V,9) ١١ carbamate‏ جرام ¢ ‎٠١.4‏ مليمول) و ‎palladium‏ على كربون 759 ‎(Pde) ©‏ )1,) جرام) في ‎Jha) 5٠‏ لكل بوصة مربعة من ‎hydrogen‏ في ‎EtOH‏ مطلق ‎٠١١(‏ ‎(Je‏ في درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎YA‏ ساعة . يرشح الخليط عبر سيليت والتبخير في الفراغ للحصول على أمين ‎١١7‏ على هيئة مادة صلبة بيضاء اللون بلوري : ‎'H NMR (300 MHz, CD; OD) 83.63 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.27 (dd, J =‏ ‎Hz, 1H) 2.91 (m, 1 H), 2.02- 1.15 (m 12H), 1.32 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)‏ 3.3 ,11.8 ‎٠١‏ د يضاف ‎NaOH‏ بتركيز تث ا معياري ) ؛, مل + ‎Yeo‏ مليمول) إلى معلق دافئ (ل7 درجة مثوية) من ‎alcohol chlorine‏ (تم الحصول عليه من ‎Kaneka Industries‏ في يابان) ‎٠١6(‏ ‏جرام ¢ ‎YAN‏ مليمول) في ‎(Je ٠١؛( (IPA) isopropanol‏ مع التحريك الميكانيكي . بعد مرور ‎١‏ ساعة يضاف ‎hydrochloric acid‏ بتركيز ‎١‏ معياري في ‎IPA‏ (محضر بإضافة ‎١‏ ‏مل من ‎hydrochloric acid‏ مائي مركز إلى ‎VY‏ مل من ‎(IPA‏ تقريباً (حوالي ١مل)‏ للتعادل ‎ve‏ (التركيز الهيدروجيني ‎(V = pH‏ . يضاف امين ‎0,Y) VY‏ جرام + ‎٠0.54‏ مليمول) على هينئة محلول في ‎TPA‏ )00 مل) ويسخن المعلق رقيق القوام في ‎٠١‏ درجة مئوية لمدة ‎٠١‏ ساعات . يزال 1 في الفراغ . ويخفف الجزء المتبقي بواسطة ‎Yor) EtOAc‏ مل) والغسل بالماء (7 حجم ‎٠٠١ X‏ مل) 5 ‎NaHCO‏ مائي مشبع ‎١(‏ حجم ‎(do 5٠#‏ ومحلول ملحي ‎١(‏ حجم ‎(door X‏ . يتم استخلاص الطبقات المائية المتجمعة بواسطة 11086 ‎١(‏ حجم ‎YO X‏ مل) . تجفف 2 الطبقات العضوية المتجمعة (,010750 بواسطة الفصل الكروماتوجرافي الوميضي ‎[EtOAC)‏ ‎ARE:‏
- ‎Ye/Vo hexanes‏ ثم ‎(EtOAc‏ للحصول على المركب ‎VA‏ على هيئة صلبة بلون أبيض ‎(AV AAA)‏
White solid (8.98 g, 76%) : 'H NMR (300 MHz, COs0D) & 7.33 (m, 10H), 5.08 (AB,
Jap = 12.2 Hz, A Uap = 12.1 Hz, 2H), 3.96, (m, 2H), 3.56 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.50, (m, 1H) , 3.20 (dd, J= 13.6, 9.2 Hz, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.20-1.20 (m, 14H), 5 . 1.28 (s, 6H) ‏مل + 7,1 مليمول) إلى معلق من‎ VA + ‏جرام‎ YY) 78 ٠ ‏مائي‎ NaOH ‏ه) يضاف‎ ‏مل) في درجة حرارة الغرفة ؛‎ VE) TPA ‏مليمول) في‎ ١١,6 ١ ‏(2لاءة جرام‎ VA carbamate ‏ساعة . بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة ؛ يخفشف‎ VY ‏يسخن الخليط تحت الانحسار لمدة‎
X ‏والغسل بالماء )¥ حجم‎ (Jo ٠٠١( (MTBE) butyl ether — methyl t ‏الخليط باستخدام‎ ٠ ‏يجري استخلاص الطبقات المائية باستخدام‎ . (Je YYO X ‏حجم‎ ١( ‏ومحلول ملحي‎ (Ja © ‏مل) تجفف الطبقات العضوية المتجمعة (ه048:50 والتبخير في الفراغ‎ ١٠5٠١ X aaa V) MTBE للحصول على خليط مركب ‎benzyl alcohols ١9‏ على هيئة ‎sale‏ صلبة بيضاء زيتية . ب 7.20 ‎'H NMR (300 MHz, CD;0D) & 7.53 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.32 (t, J= 7.0 Hz, 2H),‏ ‎J=7.3Hz), 7.06 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8. 1 Hz, 1H), vo‏ ‎(m)‏ 4.42 . و) يضاف ‎YY) triethylamine‏ جرام ¢ 7,؛ مل ؛ ‎YY‏ مليمول) إلى محلول من خليط ‎Cal‏ ‏4 جرام ‎٠١,4‏ مليمول نظرياً من ‎benzyl alcohols (VA‏ في ‎YY) HIOH‏ مل) في درجة الحرارة المحيطة . يضاف محلول من ‎)٠١( 3-acetoxy-2-methylbenzoyl chloride‏ (تم © الحصول عليه ‎Ey‏ للطرق والأساليب المذكورة في مسلسل لطلب براءة الاختراع الأمريكية رقم 7411/04 ؛ مسجلة © سبتمبر ‎١1995‏ ؛ المدمج على نحو محدد بالإشارة المذكورة في هذا
‎sy —‏ - السياق) (؛,7 ‎١١,59 «ala‏ مليمول) في ‎THF‏ (؛ مل). بعد مرور 7 ساعة يضاف ‎NaOH‏ ‏(,؛ جرام ‎٠‏ 7,8 مل ؛ 7,7© مليمول) ويسخن الخليط تحت الإنحسار لمدة ‎١‏ ساعة ؛ بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة ؛ يجري تعادل الخليط إلى التركيز الهيدروحيني ‎pH‏ - لا بواسطة ‎HCL‏ بتركيز ¥ معياري (77 ‎(Jo‏ . يخفف هذا الخليط بواسطة ‎EtOAc‏ )+ © مل) © والغسل بالماء ) ‎١‏ حجم ‎(Jo YOu X‏ و ‎NaHCO‏ مائي مشبع (7 حجم ‎X‏ 75960 مل) وماء ‎١(‏ ‏حجم ‎(Jo YOu X‏ ومحلول ملحي ‎١(‏ حجم ‎(Jo YY0 X‏ . تجفف الطبقة العضوية ‎(N2,804)‏ ‏والتنقية بواسطة الفصل الكروماتوجرافي الوميضي ‎(Vo [Yo hexanes [EtOAC)‏ للحصول على أميد ‎١‏ على هيئة مادة رغوية بيضاء اللون ‎STA)‏ - 1173 + 1,79 جرام 6 777) ويشير الرنين النووي المغنطيسي لل ‎hydrogen‏ إلى وجود ‎7٠١ EtOAc‏ بالوزن الذي قد لا يتم إزالته ‎٠‏ في الفراغ . ‎1H), 4.08 (m, 17H), 3.61 (dd, J = 13.6, 4.0 Hz, 1H), 3.45 (ABJap = 11.0 Hz, AUp =‏ ‎Hz, 2H), 3.29 (dd, J = 13.6, 10.3 Hz 1H), 3.10 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.28 (s, 3H),‏ 18.0 ‎(m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.86- 1.20 (m, 11H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H).‏ 2.22 . ‎NMR (75.5 MHz, CD;0D) 8 175.7, 172.5, 155.9, 138.8, 136.7, 129.8, 128.9, 126.3,‏ هنا ‎\o‏ ,31.1 ,34.1 ,34.2 ,36.5 ,53.0 ,54.9 ,58.8 ,59.3 ,68.2 ,69.9 ,70.3 ,115.9 ,118.4 ,122.4 ,126.0 12.1 ,20.8 ,23.0 ,23.1 ,26.0 ,26.4 ,30.7 . مثال ‎Y‏ ‏نشاط تثبيط بروتياز ‎protease HIV.‏ ونشاط مضاد ‎HIV‏ في مزرعة الخلايا للمركب ‎7١‏ يجري استخدام تحليل حركيات دوائية ترابطية محكمة مقدار قيم ‎Ki‏ لمركب ‎7١‏ . حيث تكون قيمة ‎Ki‏ ‎=v,‏ 00+ 4 ,+ تانومل
الطرق
التعديل الجيني لبروتياز 1 ‎protease HIV-‏
يعزل جين بروتياز 1117-1 ‎protease‏ من بقعة فيروسية 1118 ‎Ratner, L)‏ ؛ ‎(aly‏ نتشر ؛
تن 77ت ‎.))١1858( YAEL‏ لكي نريد من الاستقرار للبروتياز ‎protease‏ المنقى ‎Rose,)‏ ‏م .118 وآخرين ؛ جريدة الكيمياء البيولوجية ¢ ‎YAT‏ ¢ 11474- 11459 )1397( . يتم تحويل
جزء ‎glutamine‏ في موقع ‎(Q7) ١‏ إلى 5) ع«ت»ة)_بواسطة ‎Pla)‏ قطعة ‎YY‏ زوج قاعدي بين
‎NDEL‏ و]35021 لتسلسل جين البروتياز ‎protease‏ مع ‎oligonucleotides‏ اصطناعية مشفرة
‏للتحول 075 . يدخل تسلسل الجين المعدل إلى داخل ناقل بلازميد ‎Menge, K.L.) PGZ‏ «
‏وآخرين ؛ الكيمياء الحيوية ؛ ؛؟: ‎((Y490) 15947 —Y108YE‏ تحت التحكم في معزز عاثية ‎(phage) ٠‏ 27 . يحول البنيان الناتج 1907589 ‎PGZ/HP-‏ إلى سلالة الإشريكية القولونية 3121
‎Novagen, Inc. ‏مشتراه من‎ (DE3)
‏التعديل الجيني ل ‎HIV- 1 RR‏
‏يجري نمو للمزارع في أوساط ‎71,١ Trypticase Pepton) 2Yt‏ » خلاصة الخميرة ‎NaCl 7١‏
‏5 في تركيز هيدروجينيي مبدئي ‎(V,0 pH‏ محتوي على ‎Yoo‏ ميكروجرام من ‎ampicillin‏ ‎Ve‏ في وحدة تخمير سعة ‎٠٠١‏ لتر ‎(Biolafitte SA)‏ في ‎TV‏ درجة مئوية لمدة © ساعات ويلي ذلك
‏الحث بإضافة ‎.(Isopropyl-ss-D- thiogalactopyranoside). 1 mM IPTG‏ ترفع درجة حرارة
‏المزرعه أثناء الحث إلى 7؛ درجة مئوية لزيادة تراكمات ‎protease HIV-1‏ مأشوب باعتبارهما
‏أجسام تضمين غير قابلة للذوبان .
‏بعد مرور ؟ ساعة في ‎¢y‏ درجة مثوية تجمع الخلايا بواسطة الترشيح متقاطع التدفق باستخدام ‎(Millipore) 0.1 um 7170000005810 +‏ وتخزن وتجمد عجينة الخلية في - ‎Ve‏ درجة مئوية.
تنقية بروتياز 1171-1 ‎protease‏ مأشوب تجرى جميع الخطوات ؛ إذا لم يذكر خلافاً لذلك ؛ في ؛ درجات مئوية . تحدد تركيزات البروتين باستخدام محلول معايرة ‎BioRad protein‏ بزلال مصل بقري ) ‎BioRad, Richmond,‏ ‎(CA‏ باعتباره معيار . يتم تحليل خطوات الفصل الكروماتوجرافي ونقاوة ‎HIV RR‏ بواسطة © فصل المواد المذابة ‎sodium dodecylsulfate polyacrylamide gel electrophoresis (SDS-‏ ‎PAGE).‏ . تكون النقاوة النهائية ‎LSTHIV- RR‏ 7948 يكون نتاج نهائي نموذجي من كل زراعة ‎٠‏ لتر حوالي ‎١7١‏ مليجرام . يتم إعادة التعليق عجينة خلية من مزرعة ‎٠٠١‏ لتر في 00" مل من محلول تحليل منظم ‎mM Tris- ©!‏ 50 بتركيز هيدروجيني ‎YO ¢ A, pH‏ مليمول من ‎٠١ « NaCl‏ مليمسول من ‎(2mercaptoethanol ٠‏ والسحن (الطحن لعدة ميكرونات) في وحدة تسييل من ‎microfluidized in‏ 05 1 بمستوى ضغط ‎77٠.٠٠١‏ رطل لكل بوصة مربعة . تنقى نتائج تحلل الخلايا الخام بواسطة الفرز بالطرد المركزي بسرعة ‎١4,0060‏ دورة لكل دقيقة لمدة 70 دقيقة ؛ وجد بشكل سائد ‎RR‏ 1117 في الحبيبة في شكل أجسام تضمين . بعد ذلك تغسل أجسام التضمين عدة مرات في محلول تحليل منظم يحتوي ‎JS‏ إضافي على 100 ‎Trition- X‏ 0.196 و١‏ مول من ‎urea ١‏ وبعد كل إجراء غسل ؛ تشكل أجسام التضمين على هيئة حبيبات بواسطة الفراز بالطرد المركزي بسرعة ‎٠000‏ دورة لكل دقيقة لمدة ‎Yo‏ دقيقة . تجعل أجسام التضمين المتقاة مذابة في المحلول المنظم المحتوي على ‎mM Tris- Cl‏ 50 ؛ بتركيز هيدروجيني ‎Yo 5 8.٠0 pH‏ مليمول من ‎NaCl‏ و١٠‏ مليمول من ‎-mercaptoethanol‏ 2 و مول من ‎urea‏ . ينقى المحلول بواسطة الفرز بالطرد المركزي بسرعة ‎١4,000‏ دورة لكل دقيقة وتوضع في درجة حرارة الغرفة ؛ على ‎Y.‏ عمود ‎(Piscataway, NJ Pharmacia, ) Fast Flow Q-Sepharose column‏ وإحداث توازن بنفس المحلول المنظم . في ظل هذه الظروف لا يرتبط ‎RR‏ 1117 بالعمود ويوجد الأنزيم نقي بصفة جوهرية في أجزاء الذي يتدفق المزيج خلالها . لإعادة البروتين للحالة الطبيعية ؛ يجري الإنتشار
رج - الغشائي للأجزاء من عمود ‎Fast Flow Q-Sepharose column‏ مقابل ثلاث شحنات من المحلول المتظم المحتوي على ‎25mM NaHPO,‏ بتركيز هيدروجيني ‎٠,٠ pH‏ و 11801 بتركيز ‎Yo‏ ‏مليمول 5 ‎mM DTT‏ 10 و جليسرين ‎7٠١‏ » بعد إعادة الطي ؛ يتم إزالة كميات صغيرة من المادة المترسبة بواسطة الفرز بالطرد المركزي ويركز مستحضر الأنزيم الناتج والانتشار الغشائي هه مقابل ‎NaCl‏ بتركيز ‎١,5‏ جزيئي جرامي ‎mM MES‏ 50 بتركيز هيدروجيني ‎mM 9.3 pH‏ 10 7 مع التجميد بأجزاء متكافئة في حوالي ¥ مليجرام/مل والتخزين في ‎Vem‏ درجة مئوية . معايرة وتحليل الحركيات الدوائية للترابط المحكم يتم قياس النشاط الحالي للبروتين الخاص ببروتياز ‎protease HIV-1‏ المنقى باستخدام معايرة ‎chromogenic‏ المعدلة والتي تم تطويرها من فبل ‎Richards‏ وآخرين ‎Richards, A.D.)‏ ¢ ‎٠‏ وآخرين » جريدة لكيمياء البيولوجية ‎«I.
Biol.
Chem‏ 65 “الال حلا )1494( يستخدم ‎peptide‏ المصنع : ‎His- Lys- Ala- Arg- Val- Leu- Phe- (para NO2)- Glu- Ala-‏ ‎Nle- Ser- NH,‏ ) شركة ‎(American Peptide‏ (حيث يشير الاختصار ‎Nle‏ إلى ‎(norleucine‏ ‏باعتباره مادة متأثره . تجرى المعايرة في ‎NaCl‏ بتركيز ‎١,5‏ جزيئي جرامي » ‎mM MES‏ 50 بتركيز هيدروجيني ‎pH‏ 7,© و 04 5024 و ‎DMSO‏ 216 في درجة ‎VV‏ مئوية . ‎١‏ تجرى معايرة الانشقاق للرابطة القابلة للانشقاق بين ‎leucine‏ و ‎phenyl - paranitro‏ ‎phenylalanine (Phe- para, NO,)‏ بواسطة ‎La yl‏ الفوتوميتري الطيفي ‎spectrophotometric‏ ‏للانخفاض على الامتصاص عند مستوى 05 © نانومتر . يتم تحديد السرعة المبدئية ‎La lies‏ معدل الانخفاض للامتصاص أثناء المائة ثائية الأولى من التفاعل الأنزيمي . في ظل هذه الظروف ؛ وباستخدام بروتياز 1117-1 075 ‎protease‏ ؛ يكوون ثابت ‎Michaelis‏ ‎٠‏ اليذه المعادلة المتأثرة 04 ‎١١7‏ ميكرومول .
‎١ —‏ 0 هم لتحديد تثبيط مركب ‎YY‏ ؛ يتم استخدام تركيز التشبع ‎sal all‏ المتأثرة ‎٠٠١‏ ميكرمول بين التركييزات و او ‎١‏ للمتبطات يجري التقييم كما يتم قياس سرعة التفاعل عند كل تركيز كما هو موصوف بعاليه . يتم تحديد ‎ki‏ الواضحة ‎(Ki app)‏ المبينة بعاليه بواسطة مطابقة البياانات التربيعية الغير خطية المستخدمة بمساعدة الحاسب ‎HY‏ بمعادلة الترابط المحكم لوريسون ‎٠‏ (موريسون ¢ جا أف ‎alas ¢ Biochem.
Biophys.
Acta‏ م 4ت تح ‎YTA‏ 179 )) . مثال ؟ نشاط مركب ‎YY‏ المضاد للفيروس مقابل ‎HIV‏ في مزرعة الخلية بقع خلايا وفيروسات يتم الحصول على ‎CEM- SS‏ وخطوط خلايا ‎T‏ البشرية ‎RFs MT-2‏ و ‎IIB‏ لبقع 1111-1 من ‎٠‏ برنامج أبحاث ومراجع مرض الإيدز ؛ ‎aud‏ الإيدز © ‎NIAID‏ و ‎NIH‏ . معايرة إنتاج الخلايا يتم قياس التأثيرات التثبيطية لكل عامل على تكرار 1117-1 بواسطة طريقة اختزال صبغة ‎MTT‏ ‎Alley, 1.©(‏ وآخرين « أبحاث السرطان ‎Canar Res.‏ ؛ 48: 4 ‎(YAAA) ١١‏ . يتم إذابة المركبات في ‎DMSO‏ بتركيز 560 مليجرام/ مل ثم التخفيف بنسبة ‎٠٠٠ :١‏ في وسط مزرعة ‎RPMI) ١٠‏ ؛ مضاف إليه مصل بقري جيني ‎)7٠١‏ . يضاف من كل مخزون مخفف ‎٠٠١‏ ‏ميكرولتر إلى شريحة تحتوي على 976 وعاء ويتم تحضير تخفيفات بسجل الأداء النصفي . المسلسل في أنابيب منفصلة ؛ يتم تعريض خلايا ‎~MT-2‏ وخلايا ‎CEM-SS‏ للإصابة بأي من ‎HIV-1 8‏ أو تلع 1117-1 بتعدد من العدوى ( ‎(mo.‏ بتركيز ‎١01‏ و07 ؛ على التوالي ؛ بعد فترة امتزاز مدتها أربعة ساعات ؛ تضاف ‎٠٠١‏ ميكرولتر من الخلايا المصابة أو غير © المصابة الخاليه إلى الشريحة المحتوية على العقار للحصول على تركيز نهائي ‎٠١ xy‏ خلية/
الى للوعاء . بعد مرور ستة أيام (خلايا ‎(CEM- SS‏ أو سبعة أيام (خلايا ‎(MT-2‏ ؛ يضاف ‎MTT‏ )0 مليجرام/ مل) إلى شرائح الاختبار ويجري تقدير كمية ‎formazan‏ المنتج بطريقة فوتومتري طيفي ‎spectrophotometrically‏ بمقياس ‎07٠‏ نانومتر يتم التعبير عن البيانات كنسبة ‎Ay she‏ من ‎formazan‏ المنتج في الخلايا المعالجة بالعقار بالمقارنة ب ‎formazan‏ المنتج في أوعية الخلايا ‎٠‏ الغير مصابة الخاليه من العقار . تحسب ‎EDsp‏ باعتبارها تركيز العقار الذي سبب زيادة النسبة المئوية لإنتاج ‎formazan‏ في الخلايا المصابة والعلاج بالعقار إلى ‎75٠‏ من التركيز بواسطة الخلايا الغير مصابة الخالية من العقار . يتم حساب المؤشر العلاجي ‎(TT)‏ بقسمة السمية ‎(TC)‏ ‏على الفعالية المضادة للفيروس ‎(EDs)‏ ‏جدول١‏ ‏مستويات تقييم النشاط المضاد للفيروس والسمية للمركب ‎7١‏ في حالة العدوى الحادة لخلايا ‎CEM- SS‏ ب 1117-1 اسم المركب الجرعة | الجرعة الفعالة | السمية لنسبة | المؤشر العلاجي الفعالة لنسبة لنسبة 795 ‎(uM) ٠‏ ‎(nM) (nM) 8‏
YAY o 41,1 yo, TR 7١ ‏مركب‎ ‎OEY) ov, v azidophymidine (AZT)‏ > م لام > خجلا ‎aA 17,4 ‏ا‎ EAE dideoxycytidine (ddc) ‎ (EDsg) ‏النشاط المضاد للفيروس‎ + (TCsp) ‏المؤشر العلاجي = السمية‎ ٠
‎or -‏ - جدول ؟ تقييم النشاط المضاد للفيروس والسمية للمركب ‎7١‏ في ‎Alla‏ العدوى الحادة لخلايا 22ج ‎HIV-1 [Ib‏ اسم المركب الجرعة الجرعة السمية لنسبة المؤشر الفعالة لتسبة | الفعالة لنسبة | 750 ‎@M)‏ العلاجي ‎(nM) 70 | (mM) 7٠8‏ مركب ‎Ao, YY‏ غير محددة 71 تا ‎¢v.y | azidophymidine (AZT)‏ غير محددة ‎fot yo‏ ‎dideoxycytidine (ddc)‏ 74 غير محددة ارا ‎v.‏ ‏المؤشر العلاجي = السمية ‎(TCs)‏ + النشاط المضاد للفيروس ‎(EDso)‏ . كما لوحظ بعاليه ؛ تعد مركبات الاختراع الحالي مفيدة لتثبيط بروتياز ‎protease HIV‏ ¢ الذي بعد أنزيم مصحوباً بإنتاج وتجميع المكون الفيروسي . إن نموذج الاختراع الحالي عبارة عن طريقة © علاج عدوى ‎HIV‏ متضمنة إعطاء عائل أو مريض ؛ مثل أحد الرئيسات ؛ كمية فعالة من مركب الصيغة )3( أو ملح مقبول صيدلياً منه وهناك نموذج آخر للاختراع الحالي عبارة عن طريقة علاج الإيدز متضمنة إعطاء عائل أو مريض كمية فعالة من مركب الصيغة )3( أو ملح مقبول صيدلياً منه . يعد نموذج آخر للاختراع ‎Jal‏ هو طريقة تثبيط بروتياز ‎protease HIV‏ متضمنة إعطاء خلية مصابة ب ‎HIV‏ أو عائل أو مريض مصاب ب ‎HIV‏ ؛ مثلاً أحد الرئيسات المصابة ‎٠‏ ب 1117 ؛ ‎LS‏ فعالة من مركب للصيغة ‎)١(‏ أو ملح مقبول صيدلياً منه . يعني المصطلح ‎"effective amount Jlad Ans!‏ كمية مركب الصيغة ) 4 ( أو ملح مقبول صيدلياً له يكون فعال لتثبيط إنتاج وتجميع مكون فيروسي متوسط بيروتياز ‎HIV‏ . في الواقع سوف يتم تحديد الكمية الفعالة من المركب المعطى وفقاً للاختراع للحصول على تأثيرات ‎Jide‏ ',
ين - تثبيطية بواسطة الظروف المحيطة المعنية الخاصة بالحالة .متضمنة ؛ مثلاً المركب المعطي وطريقة التعاطي والحالة التي يتم علاجها والعائل أو المريض الفردي الذي يجرى معالجته . وتحتوي جرعة ؛ على سبيل المثال (معطاه بجرعات مفردة أو مقسمة ؛ مستوى معايرة الجرعات من حوالي ‎0٠‏ مليجرام/ كيلوجرام إلى حوالي ‎٠5٠‏ مليجرام/كيلوجرام من وزن م٠‏ .الجسم من مركب هذا الاختراع). وعموماً تكون الجرعات اليومية المفضلة من حوالي © .مليجرام/كيلوجرام إلى حوالي £0 مليجرام/كيلوجرام وبدرجة أكثر تفضيلاً ‎٠‏ من حوالي ‎٠‏ مليجرام/كيلوجرام إلى حوالي ‎Te‏ مليجرام/كيلوجرام . من الممكن تعاطي مركبات الاختراع بواسطة عدد متنتوع من ‎Gohl‏ « متضمناً بطريق لقم ‎oral‏ ‏والمستقيم ‎rectal‏ وعبر الجلد ‎transdermal‏ وتحت الجلد ‎subcutaneous‏ وبداخل الوريد ‎intravenous ٠‏ وداخل العضل ‎intramuscular‏ وبداخل الأنف ‎intranasal routes‏ . ومن المفضل صياغة مركبات الاختراع الحالي قبل التعاطي لذلك يعد نموذج آخر للاختراع الحالي عبارة عن تركيب صيدلي أو صياغة صيدلية متضمناً كمية فعالة من مركب الصيغة )4( أو ملح منه مقبول صيدلياً وحامل مقبول ‎Wasa‏ ؛ مثل مخفف أو سواغ منه . من المفضل أن المادة الفعالة تتضمن من ‎٠١.١‏ 7 إلى 799,9 بالوزن من الصيغة . يقصد ب ‎Jed ١‏ صيدلياً ‎pharmaceutically acceptable‏ " أن الحامل ‎Jie‏ المخفف أو سواغ ‎excipient‏ « متوافق مع مواد فعالة أخرى للصياغة ولا تسبب ضرر للعائل أو المريض . من الممكن تحضير الصياغات الصيدلية من مركبات الاختراع بواسطة الطرق المعروفة باستخدام مواد فعالة معروفة ومتاحة بسهولة . في صناعة تركيبات الاختراع الحالي . من المعتاد أنه سوف يتم مزج المادة الفعالة مع حامل أو تخفف بحامل ؛ أو يتم تضمينه داخل حامل؛
الذي قد يكون بشكل كبسولة أو كيس صغير أو مغلفة بالورق أو وعاء مناسب آخر . عندما يعمل الحامل باعتباره مخفف ؛ قد يكون مادة صلدة أو شبه صلده سائلة التي تعمل باعتبارها ناقل أو سواغ أو وسط للمادة شكل أقراص وحبيبات ومساحيق وأقراص مضاف إليها حلوى لتحسين الطعم ¢ وأكياس صغيرة والكسيرات ومستعلقات ومستحلبات ومحاليل وشرابات وايرسولات 0 (على هيئة وسط صلد أو في وسط ‎Ada‏ سائل) ومر أهم (محتوية على سبيل المتال حتى ‎/٠١‏ ‏بالوزن من المركب الفعال) وكبسولات جيلاتين لينة وصلدة وتحاميل ومحاليل معقمة للحقن ومساحيق معبئة مع التعقيم وما شابه . تعد أمثلة الصياغات التالية توضيحية فقط وليس الغرض منها الحد من مجال الاختراع . يمثل المصطلح 'مادة فعالة" مركب الصيغة )3( أو ملح منه مقبول صيدلياً . ‎ye‏ صياغة ‎١‏ ‏يتم تحضير كبسولات الجيلاتين الصلدة ‎Hard gelatin capsules‏ باستخدام المواد الفعالة التالية الكمية (مليجرام/كبسولة) المادة الفعالة ‎Yo.‏ ‏نشا مجفف ‎Yoo‏ ‎١ Magnesium stearate‏ ‎VY |‏
‎hy _‏ 0 م صياغة ؟ يحضر قرص باستخدام المواد أدناه : الكمية (مليجرام/كبسولة) المادة الفعالة ‎Yo.‏ ‏سليلوز بلوري دقيق الجزيئات ‎Cellulose, microcrystalline‏ ف ‎[Silicon dioxide‏ معالج بالأبخرة ‎١‏ ‎Stearic acid‏ ° يتم مزج وانضغاط المكونات لتشكيل الأقراص لكي تزن كل واحد منها 165 مليجرام . ‎o‏ صياغة ؟ يحضر محلول ايروسول محتوي على المكونات التالية : ا ساسا اننا ‎oe‏ ‏المادة الفعالة ‎Yo‏ ‎Yo, Vo Methanol‏ دافع ‎(Chlorodifluoromethanc) YY‏ 0
الاج يخلط المركب الفعال مع ‎ethanol‏ ويضاف الخليط إلى جزء من الدافع ‎YY‏ والتبريد إلى - ‎3١‏ ‏درجة مئوية والنقل إلى جهاز ملء . ثم تغذى الكمية المطلوبة إلى وعاء فولاذ لا يصداً والتخفيف بالكمية المتبقية من الدافع . ثم تثبيت وحدات الصمام بالوعاء . صياغة ؛ ‎٠‏ يتم صناعة الأقراص ؛ كل منها يحتوي على 60 مليجرام من المادة الفعالة ؛ كالآتي : الكمية (مليجرام/فرص) المادة الفعالة ‎Te‏ ‎to Lis‏ سليولوز بلوري 383( الجزيئات ‎Yo Microcrystalline cellulose‏ ‎Polyvinylpyrrolidone‏ (على هيئة محلول ‎7٠١‏ في الماء) ¢ ‎Sodium carboxymethyl starch‏ م ‎Magnesium stearate‏ - 0« مسحوق ‎Talc‏ ! ‎١‏ ‎ees‏ ‏يتم تحرير المادة الفعالة والنشا و ‎cellulose‏ عبر منخل أمريكي برقم شبكة £0 والخلط التام . يخلط محلول مائي محتوي على ‎polyvinylpyrrolidone‏ مع المسحوق الناتج ثم يمرر الخليط عبر منخل أمريكي برقم شبكة ‎VE‏ . تجفف الحبيبات المنتجة في ‎5٠‏ درجة مئوية وتمرر عبر منخل ‎yo‏ أمريكي شبكة رقم ‎١8‏ . بعد ذلك يضاف ‎sodium methyl carboxy Li‏ و ‎magnesium‏ ‎stearate‏ ومسحوق ‎tale‏ ¢ التي تم تمريرها في السابق عبر منخل أمريكي ‎Sad‏ برقم 20 ؛ إلى الحبيبات التي بعد خلطهما يتم انضغاطهما على آلة أقراص لإنتاج أقراص كل منها يزن م5 ‎١‏ مليجرام .
‎op -‏ - صياغة 6 يتم صناعة الكبسولات ؛ كل منها يحتوي على 80 مليجرام من المادة الفعالة ؛ كالآتي : هق (مليجرام/كبسولة) المادة الفعالة ‎٠‏ مليجرام نشا 04 مليجرام سليولوز بلوري دقيق الجزيئات ‎Microcrystalline cellulose‏ 04 مليجرام ‎magnesium stearate‏ "مليجر ام تمزج المادة الفعالة و ‎cellulose‏ والنشا ‎magnesium stearate s‏ وتمرر عبر منخل أمريكي شبكي رقم ‎fo‏ وتعباً في كبسولات جيلاتين بكميات بوزن ‎٠٠١0‏ مليجرام . صياغة > يتم صناعة تحاميل كل منها تحتوي على ‎YYO‏ مليجرام من المادة الفعالة كالآتي : ‎or‏ ‏المادة الفعالة 8 مليجرام جليسيريدات حمض دهني مشبع ‎Yo een Saturated fatty acid glycerides‏ مليجرام ض ‎١6‏
‎a —‏ مخ تمرر المادة الفعالة عبر منخل أمريكي شبكي رقم ‎٠١‏ والتعليق في جليسيريدات حمض دهني مشبع ‎Saturated fatty acid glycerides‏ تم صهره في السابق باستخدام أدنى حرارة ضرورية . ثم يصب الخليط في قالب تحميلة بسعة أسمية ؟ جرام والسماح لها أن تبرد . صياغة 7 ‎٠‏ يتم صناعة تحاميل ؛ كل منها يحتوي على ‎5٠‏ مليجرام من مادة فعالة لكل جرعة * مل ¢ كالآتي : المادة الفعالة ‎٠‏ مليجرام ‎٠ Sodium carboxymethyl cellulose‏ مليجرام = | . شراب ‎Yo Syrup‏ مل ‎Benzoic acid solution‏ ‎vy i ٠‏ مل
‎Flavor ‏نكهة‎
‏حسب الرغبة لون ‎Color‏
‏حسب الرغبة ماء نقي لجعل الحجم الكلي
‏© مل تمرر المادة الفعالة عبر منخل أمريكي شبكي رقم ©*؛ والخلسط مع سليولوز ‎carboxy‏ ‎sodium methyl‏ وشراب لتشكيل عجينة ناعمة الملمس . يخفف محلول ‎benzoic acid‏ ونكهة ‎٠١٠‏ لون بواسطة جزء من ماء ويضاف مع التحريك . ثم يضاف ماء كافي لإنتاج الحجم المطلوب . ‎١" 46‏
= .1 - صياغة ‎A‏ ‏يتم تحضير صياغة وريدية كالآتي : المادة الفعالة ‎٠‏ مليجرام محلول ملحي متساوي التوتر ‎٠٠٠ Isotonic saline‏ مل 0 بمعدل ‎١‏ مل كل دقيقة .
صياغة 9 يحضر قرص باستخدام المواد الفعالة أدناه
الكمية
(مليجرام/كبسولة) المادة الفعالة 7 مليجرام ‎ilicat‏ 10 ‎calcium silicate‏ £7 1 مليجرام ‎crospovidone‏ ‎magnestumn stearate‏ © مليجرام

Claims (1)

  1. - +١ ‏عناصر_الحماية‎ ‎: )9( ‏مركبات الاختراع الحالي لها الصيغة‎ -١ ١ ‏و ان‎ NS : ‏و حيث‎ ‏بها استبدال أو ليس‎ alkyl-OR1 ‏و 8 على وحدة يتم اختيارهما من 11 ؛ ومجموعة‎ ؛‎ ‏(و©-0)‎ alkyl dc sane ‏استبدال بواسطة‎ cycloalkyl ‏بها استبدال ¢ أو مجموعة‎ © ‏أو مجموعة 191-011لد0م0-,©) ؛ أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها استدال‎ 1 ‏071-0117ادم0-0) ؛ أو مجموعة‎ dc sana ‏و©-©0) أو‎ alkyl ‏بواسطة مجموعة‎ VY ¢ Ry(Y)(X) S- alkyl ‏أو مجموعة‎ » RsRoN- alkyl A acyl ‏بها استبدال أو ليس بها استبدال ؛ أو مجموعة‎ alkyl ‏أو مجموعة‎ cH aR; 9 ‏بها استبدال أو‎ alkyl ‏وي على حدة يتم اختيارهما من 11 ؛ ومجموعات‎ Ry ‏كل من‎ ٠ ¢ heterocycle ‏؛ ومجموعات حلقية غير متجانسة‎ cycloalkyl 5 ¢ ‏ليس بها استبدال‎ ١١ ‏؛‎ sulfonyl s acyl ‏غير متجانسة ¢ ومجموعات‎ arylgc aryl ٠" ¢ cycloalkyl of لادبتسا ‏بها استيدال أو ليس بها‎ alkyl ‏أو مجموعة‎ « H ‏بطآهي‎ VY . ‏غير متجانسة‎ aryl ‏أو‎ aryl ‏أو مجموعة حلقية غير متجانسة ؛ أو‎ 4 : ‏يتم اختيار 5 و57 كل على حدة من 0- أو لا شئ‎ yo . ‏أو عقار أولي مقبول صيدلانياً ؛ أو ملح ؛ أو ذوابة منه‎ 0
    ‎Ty -‏ - ‎=v ١‏ مركب وفقاً للعنصر ¢ حيث أن ‎R‏ عبارة عن ‎H‏ أو عقار خامل أو ملح أو ‎١‏ 0 مركب وفقاً للعنصر ‎+١‏ حيث عندما يكون واحد على الأقل من +1 ‎R's‏ عبارة عن مجموعة -,08 فإن ‎Ry‏ عبارة عن 17 أو عقار خامل أو ملح أو تذاوب منه مقبول ‎١‏ ¢- مركب وفقاً للعنصر 2 حيث أن واحد على الأقل من كلا من +1 ولع عبارة عن ‎OR;- alkyl ic gana Y‏ المذكورة يتم اختيارها من : ‎_C(CHy), CH,OH, -CH(CH:)CH;OH, -CH,CH,OH, -C(CH3) (CH;PH),, -‏ ‎C(CHa3): —O-CH;-O-CHj, -C(CHs)2 CH;- O- CH;- O-CHs, and —C(CHj3)2 ¢‏ ‎and —~C(CHz); CH,-S-acyl ©‏ ,يتان -5 ‎CH;- O- acly- C(CHs); CH,-O- CH;-‏ . 0 أو عقار خامل أو ملح أو تذاوب منه مقبول صيدلياً . ‎١‏ #- مركب وفقا للعنصر ‎١‏ ؛ حيث عندما يكون واحد على الأقل من 18 و8 عبارة ‎Y‏ عن مجموعة ‎Aafiu «cycloalkyl‏ بمجموعة ‎(C1-Co) alkyl‏ أو مجموعة ‎OH- (C1-Co) alkyl 3‏ فإن مجموعة ال ‎cycloalkyl‏ المذكورة يتم اختيارها من : م10 ‎CH,OH‏ عد ,112011 ‎o‏
    ‎MY —‏ - 1 أو عقار خامل أو ملح أو تذاوب منه مقبول صيدلياً . ‎-١ 0١‏ مركب وفقا للعنصر ‎١‏ ؛ حيث عندما يكون واحد على الأقل من ‎RR‏ يكون عبارة عن مجموعة ‎heterocycle‏ مستبدلة بواسطة مجموعة ‎(C1-Ce) alkyl‏ أو ‎V‏ مجموعة ‎(Ci-Cs) alkyl‏ -011 فإنه يتم اختيار مجموعة ‎heterocycle‏ مذكورة من : ‎CHa‏ ندا ند - نام ¢ ? ‎oO 5 , 7 5 ١‏ ‎HaC‏ و 8 ‎HaC C Hi HaC Rs‏ ‎N‏ \ | 5( ‎and N—R, ©‏ ممع ليم , :0 : 2 حيث أن ‎Rs‏ عبارة عن ‎H‏ أو ‎alata alkyl ic jana‏ أو غير مستبدلة أو مجمو ‎i_c‏ ‏ل ‎cycloalkyl‏ أو مجموعة حلقية غير متجانسة ‎heterocycle‏ أو مجموعة ‎aryl‏ أو ‎acyl Ac sana A‏ أو ‎sulfonyl ic sana‏ أو عقار خامل أو ملح أو تذواب منه مقبول ‎١‏ 7- مركب وفقاً للعنصر ‎١‏ ؛ حيث يتميز المركب المذكور بالصيغة ‎7١‏ : ‎N‏ © .نم58 ‎ol Lo Ny > Sou 0‏ ‎HO . ;‏ ‎N N‏ ‎H H‏ ‎Or 1‏ ‎H‏
    ‏؟ . أو عقار خامل ‎of‏ ملح أو تذاوب منه مقبول صيدلياً cycloalkyl ‏عندما 18 تكون عبارة عن مجموعة‎ Cua ‏مركب وفقا للعنصر ؟ ؛‎ A) ‏فإن مجموعة‎ OH- (C 1-Ce) alkyl de ‏(و-ر0) أو مجمو‎ alkyl ic gana ‏مستبيدلة‎ Y : ‏المذكورة يتم اختيارها من‎ cycloalkyl ‏ال‎ ‎CH OH CH; CH, OH CHLOH ¢ WO) . ‏أو عقار خامل أو ملح أو تذاوب منه مقبول صيدلياً‎ 2 : ‏؛ يتميز بأن له الصيغة (4ب)‎ ١ ‏ملح وفقاً للعنصر‎ -4 ١ sph O_N Me © POYNR cso or hob : 3303 v OH 1 ٍ H 9b : ‏تركيبة صيدلية متضمناً‎ -٠١ ١ ‏كمية فعالة من مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية (1-1) ؛‎ (TY . ‏مقبول صيدلياً لذلك الغرض‎ dala ‏؟ _ب)‎ : ‏تركيبة صيدلية متضمناً‎ -١١ ١ ‏كمية فعالة من مركب وفقاً لعنصر الحماية () ؛‎ (IY . ‏مقبول صيدلياً لذلك الغرض‎ dds (2 * ‏تشتمل على إعطاء العائل‎ HIV ‏فيروس‎ protease ‏طريقة لتثبيط إنزيم بروتياز‎ -١١ ١ ‏أو ملح أو ذوابة منه‎ )1-١( ‏من مركب وققاً لأي من عناصر الحماية‎ Ald ‏كمية‎ Y . ‏مقبولة صيدلانياً‎ YF
    ‎qe -‏ ‎-١٠ ١‏ طريقة تثبيط بروتياز ‎٠» protease HIV‏ متضمناً إعطاء عائل كمية فعالة من ‎(S50‏ العنصر 7 ؛ أو عقار ‎Jala‏ أو ملح أو تذاوب منه مقبول صيدلياً . ‎-١4 ١‏ مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية ‎)1-١(‏ له نقاء أكبر من 90 . ‎-١# ١‏ مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية ‎)1-١(‏ له نقاء 740 على الأقل . ‎-١١ ١‏ مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية ‎)1-١(‏ له نقاء 749 على الأقل . ‎-١7 ١‏ مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية ‎)1-١(‏ له نقاء 7949 على الأقل . ‎VA)‏ مركب وفقاً للعنصر 7 الذي يتميز بنقاوة ‎749٠6‏ على الأقل . ‎١‏ 4- مركب وفقاً للعنصر 7 » الذي يتميز بنقاوة 780 على الأقل . ‎-7١ ١‏ مركب وفقاً للعنصر ‎V‏ الذي يتميز بنقاوة ‎TAY‏ على الأقل . ‎١‏ ١؟-‏ مركب وفقاً للعنصر 7 ؛ الذي يتميز بنقاوة 799 على الأقل . ‎١‏ 77- تركيبة صيدلية وفقاً للعنصر ‎٠١‏ ؛ حيث يتميز المركب بنقاوة أكبر من 790 . ‎YY)‏ تركيبة صيدلية وفقاً للعنصر ‎٠‏ ؛ حيث يتميز المركب بنقاوة 798 على الأقل . ا
    ‎١‏ ؛7- تركيبة صيدلية وفقاً للعنصر ‎٠١‏ ؛ حيث يتميز المركب بنقاوة 747 على الأقل . ‎١‏ ©؟- تركيبة صيدلية وفقاً للعنصر ‎٠١‏ ؛ حيث يتميز المركب بنقاوة 744 على "| الأقل . ‎-1١ ١‏ تركيبة صيدلية وفقاً للعنصر ‎VY‏ حيث يتميز المركب بنقاوة 7985 أكبر من
    "1.00 ‎١‏ 7”- تركيبة صيدلية وفقاً للعنصر ‎١١‏ ؛ حيث يتميز المركب بنقاوة 790 على " الأقل . ‎—YA ١‏ تركيبة صيدلية ‎Ga‏ للعنصر ‎١١‏ حيث يتميز المركب بنقاوة 7997 على الأقل . ‎١‏ 19- تركيبة صيدلية وفقاً للعنصر ‎١١‏ ؛ حيث يتميز المركب بنقاوة 754 على ‎ "‏ الأقل .
    ‎. 7960 ‏حيث يتميز المركب بنقاوة أكبر من‎ VY ‏طريقة وفقاً للعنصر‎ Fy . ‏؛ حيث يتميز المركب بنقاوة 790 على الأقل‎ ١7 ‏للعنصر‎ Gp ‏طريقة‎ -*١ ١ ‏يتميز المركب بنقاوة 791 على الأقل يي‎ Cum ‏؛‎ ١١ ‏طريقة وفقاً للعنصر‎ -*”7 ١
    . ‏؛ حيث يتميز المركب بنقاوة 7449 على الأقل‎ VY ‏طريقة وفقاً للعنصر‎ TY)
    . ‏؛ حيث يتميز المركب بنقاوة 7938 على الأقل‎ ١7 ‏؛*- طريقة وفقاً للعنصر‎ ١
    . ‏؛ حيث يتميز المركب بتقاوة 790 على الأقل‎ ١7 ‏طريقة وفقاً للعنصر‎ -*© ١ . ‏؛ حيث يتميز المركب بنقاوة 799 على الأقل‎ VY ‏طريقة وفقاً للعنصر‎ oY
    . ‏؛ حيث يتميز المركب بنقاوة 7949 على الأقل‎ ١“ ‏طريقة وفقاً للعنصر‎ -#7 ١ ‎١‏ - مركبات لها الصيغة ) 9 ( ¢ وعمليات لتحضيرها ‘ وتركيبات صيدلانية تحتوي ‎X‏ عليها أو طرق لتثبيط إنزيم بروتياز ‎protease‏ فيروس ‎HIV‏ باستخدامها ؛ وذلك بشكل ‏* - رئيسي كما ذكر في هذا الطلب من قبل بالرجوع إلى الأمثلة .
SA98181116A 1997-03-13 1998-04-21 مثبطات بروتياز protease inhibitors فيروس نقص المناعه البشرية HIV SA98181116B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81595197A 1997-03-13 1997-03-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA98181116B1 true SA98181116B1 (ar) 2006-10-04

Family

ID=25219265

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA98181116A SA98181116B1 (ar) 1997-03-13 1998-04-21 مثبطات بروتياز protease inhibitors فيروس نقص المناعه البشرية HIV

Country Status (35)

Country Link
EP (1) EP0970055A2 (ar)
JP (1) JP2001516350A (ar)
KR (1) KR100511089B1 (ar)
CN (1) CN1179948C (ar)
AP (1) AP1358A (ar)
AR (1) AR012556A1 (ar)
AU (1) AU743078B2 (ar)
BG (1) BG63540B1 (ar)
BR (1) BR9808867A (ar)
CA (1) CA2284163A1 (ar)
CO (1) CO4940496A1 (ar)
CZ (1) CZ296647B6 (ar)
EA (1) EA002378B1 (ar)
EE (1) EE04114B1 (ar)
GE (1) GEP20022764B (ar)
HR (1) HRP980112A2 (ar)
HU (1) HUP0001380A3 (ar)
IL (2) IL131870A0 (ar)
IS (1) IS5176A (ar)
MX (1) MXPA99008395A (ar)
MY (1) MY117535A (ar)
NO (1) NO315555B1 (ar)
NZ (1) NZ337706A (ar)
OA (1) OA11196A (ar)
PA (1) PA8448801A1 (ar)
PE (1) PE58799A1 (ar)
PL (1) PL192786B1 (ar)
SA (1) SA98181116B1 (ar)
SK (1) SK283636B6 (ar)
SV (1) SV1998000038A (ar)
TR (1) TR199902508T2 (ar)
TW (1) TW200517112A (ar)
UA (1) UA57772C2 (ar)
WO (1) WO1998040357A2 (ar)
ZA (1) ZA982047B (ar)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
SK122299A3 (en) 2000-05-16
HUP0001380A3 (en) 2001-12-28
KR100511089B1 (ko) 2005-08-31
CZ319199A3 (cs) 2000-06-14
GEP20022764B (en) 2002-08-26
EE9900416A (et) 2000-04-17
WO1998040357A2 (en) 1998-09-17
CO4940496A1 (es) 2000-07-24
NZ337706A (en) 2001-04-27
WO1998040357A3 (en) 1998-11-26
JP2001516350A (ja) 2001-09-25
SV1998000038A (es) 1999-02-15
NO315555B1 (no) 2003-09-22
TW200517112A (en) 2005-06-01
CN1179948C (zh) 2004-12-15
PL192786B1 (pl) 2006-12-29
UA57772C2 (uk) 2003-07-15
AR012556A1 (es) 2000-11-08
OA11196A (en) 2003-05-21
IL131870A0 (en) 2001-03-19
SK283636B6 (sk) 2003-11-04
HUP0001380A2 (hu) 2000-09-28
BR9808867A (pt) 2000-07-11
ZA982047B (en) 1998-09-28
EE04114B1 (et) 2003-08-15
IS5176A (is) 1999-09-10
BG63540B1 (bg) 2002-04-30
CZ296647B6 (cs) 2006-05-17
NO994415L (no) 1999-11-10
CA2284163A1 (en) 1998-09-17
HRP980112A2 (en) 1998-12-31
CN1253548A (zh) 2000-05-17
AU6457598A (en) 1998-09-29
TR199902508T2 (xx) 2000-02-21
EA002378B1 (ru) 2002-04-25
MY117535A (en) 2004-07-31
NO994415D0 (no) 1999-09-10
AU743078B2 (en) 2002-01-17
BG103727A (en) 2000-04-28
PE58799A1 (es) 1999-07-12
KR20000076236A (ko) 2000-12-26
AP9901648A0 (en) 1999-09-30
MXPA99008395A (es) 2003-08-12
PA8448801A1 (es) 2000-05-24
IL131870A (en) 2006-04-10
EP0970055A2 (en) 2000-01-12
EA199900823A1 (ru) 2000-04-24
PL335672A1 (en) 2000-05-08
AP1358A (en) 2004-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2681539T3 (es) Compuestos útiles para el tratamiento del SIDA
US5728718A (en) 2,5-diamino-3,4-disubstituted-1,6-diphenylhexane isosteres comprising benzamide, sulfonamide and anthranilamide subunits and methods of using same
RU2232760C2 (ru) Ингибитор сериновых протеаз и фармацевтическая композиция на его основе
JP3732858B2 (ja) Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤としてのｎ−（３− アミノ−２− ヒドロキシブチル）スルホンアミド誘導体
KR19990022450A (ko) 아릴설포닐아미노벤젠 유도체 및 엑스에이 인자 억제제로서의그 이용 방법
EA002740B1 (ru) Производные гуанидина (варианты), способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция для ингибирования протеолиза у млекопитающего, способ лечения, способ ингибирования: протеолиза у млекопитающего, тромбин-индуцированной агрегации тромбоцитов и образования сгустков фибриногена в плазме, тромбина в крови, образования агрегатов тромбоцитов в крови, образования тромбов в крови, устройство для сбора, циркуляции и хранения крови
JPH06234789A (ja) Ａｉｄｓの処置のために有用なｈｉｖ−プロテアーゼ阻害剤
ES2438731T3 (es) Derivados aromáticos como inhibidores de la aspartil proteasa del VIH
CN106892920B (zh) 苦豆碱衍生物、其制备方法及用途
US20230099089A1 (en) Antiviral substances with a wide spectrum of activity
HRP20000304A2 (en) Biphenylamidine derivatives
ES2389300T3 (es) Derivados de ácido 3-alcanoilamino-propiónico como inhibidores de la integrina AVSS6
JPH06234728A (ja) Ａｉｄｓの処置のために有用なｈｉｖ−プロテアーゼ阻害剤
US5763464A (en) Retroviral agents containing anthranilamide, substituted benzamide and other subunits, and methods of using same
SA98181116B1 (ar) مثبطات بروتياز protease inhibitors فيروس نقص المناعه البشرية HIV
US5559150A (en) N,N-disulfonylated aminobenzene carboxlic acids and the use thereof as thrombin inhibitors
US6001851A (en) HIV protease inhibitors
Ekoh et al. New isoleucine derived dipeptides as antiprotozoal agent: Synthesis, in silico and in vivo studies.
KR19980032448A (ko) 경구투여가 가능한 선택적 트롬빈 억제제