SA93140373B1 - البنيمز 6- (بديل الميثلين) والمركبات الوسيطية 6- (substitutes - methylene) penems - Google Patents

Abstract

الملخص: يتعلق هذا الاختراع بمركب الصيغة (I):حيث أن R1 هي hydrogen أو مجموعة بدائلعضوية ،r2 هي نظام حلقي غير متجانس الحلقات ومزدوج الحلقات ومذاب وفقا للصيغة العامة :hydrogen و cation group مكونة للأملاح أو مجموعة مكونة للاستر، وحيث يشير الرمز = / = إلي الرابطة الكيميائية المزدوجة والتي يمكن أن تكون إما E أو Z .حيث تمثل r4 ، r5 كل على حدة hydrogen أو واحد أو أكثر من البدائل التي تستبدل ذرات hydrogen في النظام الحلقي الموضع، m تكون ٢ أو ٣ ، P تكون صفر ، ١ أو ٢ ، R3 يمثل كل منهم

Description

‎Y —‏ — البنيمز + - ( بديل الميثيلين ) والمركبات الوسطية ‎(substituted - methylene)‏ -6 ‎penems‏ ‏الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمركبات كيميائية جديدة؛ وبالتحديد مركبات = ‎hi)‏ به استبدال) ‎(substituted - methylene) penems‏ -6) ومشتقامًاء والي تتميز بأنما مضادة ‎SU.‏ يا ومثبطة لإنريم ‎B-lactamase‏ كما يتعلق الاختراع بطرق لتحضير تلك المر كبات وبتركيبات صيدلانية (دوائية) تحتوي عليها وباستخدامها. ‎٠‏ ‏| ويتم وصف مركبات من النوع العام في الطلب الدولي رقم 87/00525 ‎lly WO.‏ لها الصيغة ْ البناثية ‎(A)‏ التالية: - ‎c‏ ‎R‏ : ‎d a‏ ‎R \ 5‏ ‎N TT b‏ ٍ ‎CO,R‏ 5 ‎A)‏ ‎٠‏ ا ‎Em‏ تكون ‎RP‏ و85 وك ‎ROY‏ بجموعات استبدال مختلفة. وتكضف ‎Bel‏ الاختراع الأوربية رقم ‎BP 0 154 132 A‏ وبراءة الاختراع الأوربية رقم ‎BP 0210065 A‏ عن مركبات ض لها الصيغة ‎(A)‏ تكون فيها واحدة من ‎RY) R®‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ والأخرى تكون على الترتيب حلقة عطرية متجانسة ‎heteroaromatic ring‏ أو بجموعة حلقية عطرية غير متجانسة ‎non-aromatic heterocyclyl group‏ با © ذرات. ‎Gb yo‏ للاختراع الحالي؛ يتم توفير مركبات ‎penems‏ جديدة ‎Wb‏ الصيغة )1( التالية : رفي

م الي فيها: - 2 : > #8 هر ‎N 3‏ ‎CO,R‏ 5 )0 لي عبارة عن ‎hydrogen‏ أو بجموعة استبدال عضوية كما سيتم تحديد ذلك لاحقاء ‎R?‏ عبارة عن نظام حلقى غير متجانس ثنائى الحلقات مندمج له الصيغة التالية:- ‎٠‏ ‏4 ‏,)0 8 ‎CH, a‏ ‎NON‏ ‏ْ : : 5 ‎R | o‏ حيث أن ‎R?‏ و85 كل على حدة عبارة عن ‎hydrogen‏ أو ‎ae sas‏ استبدال كما سيتم تحديد ذلك لاحقاء ‎m‏ تكون ؟ أو ‎OY‏ © تكون صفر أو ‎١‏ أو ‎oY‏ وق تكون ‎hydrogen‏ أو ‎caytoon‏ مكون للملح ‎salt - forming catuon‏ أو ‎ie sash‏ مكونة للإستر ‎ester - forming‏ ‎group‏ كما سيتم تحديد ذلك فيما يلي؛ ويدل الرمز =/= على أن الرابطة المزدوجة يمكن أن ‎٠‏ تاخذ الشكل ع أو الشكل ‎Z‏ ‏| يمكن أن يكون مركب الصيغة )0 وأملاحه و ‎esters‏ الي توجد 3 ‎As‏ من الأشضكال المتماكبة ‎(isomeric)‏ والي يحتوي كل منها على أشكال راسيمية ‎racemic‏ وم ر ‎LS‏ ‏مزدوجات تجسيم ‎«diastereoisomeric‏ ضمن ‎Ji‏ الاختراع الحالي : فض

— $ — علاوة على ما سبق؛ يمكن أن توجد مركبات الصيغة (1) في اثنين من ‎isomeric J& ay!‏ و المتماكبة) في ‎methylene group‏ في الموضع أ أي الأضكا ‎.Z 3 E isomeric J‏ و ‎Sy‏ ‏عام يفضل ‎isomeric‏ ) المتماكب ( ‎Z‏ كشكل أكثر فعالية عموما. وبالتالي فإن الأشكال المفضلة من مركبات الاختراع الحالي يكون لا الصيغة البنائية ‎(IA)‏ ‏° التا لية .= 2 ‎R‏ ‏1 ’ 8 ناي ‎TT‏ ‎COR‏ ص ‎(IA)‏ ‏: في الصيغة العامة ‎(I)‏ ‎R!‏ تمثل ‎sf hydrogen‏ (ود©) ‎alkyl‏ أو ‎alkylthio (Cii0)‏ أو ‎alkyl (Cro)‏ به استبدال أو ‎alkylthio (Ci-10)‏ به استبدال » حيث يمكن أن يتم الاستبدال بمجموعة ‎hydroxy‏ أو )1-6 ‎(C‏ ‎alkoxy ٠‏ أو ‎alkanoyloxy (Ci.)‏ أو ‎halogen‏ أو ‎mercapto‏ أو ‎alkylthio (Cis)‏ أو ‎hetero‏ ‎cyclythio‏ أو ‎amino‏ أو ‎alkylamino (Ci) (mono or di)‏ أو )1-6 ‎alkanoylamino (C‏ أو ‎carboxy‏ أو ‎.alkoxy carbonyl (Ci)‏ تحتوي أمثلة ‎ole gest‏ ايز العضوية المناسبة على بجموعات ‎mathyl‏ ¢ و ‎ethyl‏ « و ‎propyl‏ « و ‎methylthio‏ ¢ و ‎ethylsulphinyl 3 ١ methylsulphenyl 3 «¢ ethylthio‏ « و ‎methoxymethyl 5 chydroxymethyl ٠‏ » و ‎ethoxymethyl‏ ¢ و ‎acetoxymethyl‏ و )2 ‎(I or‏ ‎acetamidomethyl 3 ¢ 2-aminoethyl + « aminomethyl acetoxyethyl‏ « و -2 ‎acetamidoethyl‏ » و ‎carboxymethyl‏ ¢ و ‎hydroxyethylthio‏ - 2 ¢ و ‎methoxymethylthio‏ « و ‎2-methoxyethylthio‏ يو ‎acetoxymethylthio‏ ¢ و ‎2-aminoethylthio‏ ¢ متف

- ‏ده‎ ‎2 ‏و-‎ « carboxymethlthio ‏و‎ » 2 - acetamido ethylthioy » acetamidomethylthio iol ‏و منطااوة » (بصفة‎ «(phenyl ‏(بصفة خاصة‎ aryl ‏و‎ » carboxyethylthio tetrazolythio ‏و‎ » pyrimidylthio s «¢ isoxazolyl ‏و‎ «¢ pyrimidyl ¢ pyridyl ¢ (phenylthio .pyridylthio groups 4s gest 9 . hydrogen ‏يمكن أن تكون نج‎ (dds ‏بشكل‎ ° 2,3 - dihydroimidazo[2,1 - b] thiazol - 6 - yl ‏المناسبة على مجموعات‎ R? ‏تحتوي بمجموعات‎ 2,3 - ‏و - 1,1 - لي‎ » 2,3 dihydro -1- (R,S) - oxoimidazo[2,1-b] thiazol - 6 - yl ‏و‎ ¢ 67 - dihydro - 511 - imidazo [2,1-b] - thiazin 1 2 « dioxoimidazo[2,1-b] thiazol - 6 - yl ~ .6K7 - dihydro - 8,8 - dioxo - 5H - imidazo [2,1 - b] [1,3] thiazin-2 - yl ¢ -yl = scalkanoyl ‏مرع)‎ RHR Ju aloe, os ten, ‏ض‎ ١ ‏و‎ alkanoylamino ‏وبمجموعة حلقية غير متجانسة 3 ومير0)‎ « alkanoyloxy (Cie) ‏ض‎ ‏و‎ ¢ alkoxy (Cig)s « hydroxy ‏ر‎ « (mono or di) - alkylamino ‏--من©)‎ ‎(C16) 9 alkylsulphinyl (Ci) ‏ر‎ alkylthio (Ci) 3 « mercapto ‏و‎ « sulpho ‏و‎ ¢ sulphamoyl ‏رو‎ carylthio ‏و‎ ¢ heterocyclythio ‏و‎ « alkylsulphonyl « carboxy s « halogen ‏و‎ « nitro ‏و‎ ¢ guanidino ‏و‎ « amidion sy « carbamoyl eo ‏مقبولة‎ A ‏قابلة للتحلل بالماء في الكائن‎ ¢ carboxy esters ‏و‎ «carboxy salts ‏ر‎ ١ (Cig) ‏و كذلك مجموعات‎ chexerocyclycarbonyl ‏و‎ » arylcarbonyl ‏صيدلانياً ب‎

Og alkyl (Cy) aryl s aryl ‏و‎ alkynyl (Co) 3 alkynyl (Cy) s alkyl ‏استبدال أو بها استبدال.‎

-0 + - تتمثل الاستبدالات الاختيارية بالنسبة لمجموعات الاستبدال ‎alkenyl (Cas) 3 alkyl(Cig)‏ و ‎arylalkyl (Cis) 3 aryl 3 alkynyl (Cys)‏ الي سبق ذكرما ‎alkanoyl(Ci6) Q‏ و ‎alkanoyloxy (Ci)‏ وبجموعة حلقية غير متجانسسة ‎heterocyclyl‏ و ‎amino‏ و ‎alkanoylamino (Ci)‏ و ‎(mono or di)- (Cis)‏ و ‎hydroxy‏ و ‎(C16)‏ الإسمتطملن؟انللة و ‎alkylsulphonyl (Cis) ©‏ و ‎heterocyclylthio‏ و ‎arylthio‏ و ‎sulphamoyl‏ و ‎carbamoyl‏ و ‎amidino‏ و ‎guanidino‏ و ‎nitro‏ و ‎halogen‏ و ‎carboxy salts s carboxy‏ و ‎carboxy esters‏ قابلة للتحلل بالماء في الكائن الحي مقبولة صيدلانيا 3 ‎.heterocyclylcarbonyl arylcarbonyl‏ وبشكل مناسب تكون ‎hydrogen Rs rR‏ . تحتوي الأملاح المناسبة المقبولة صيدلانيا لمجموعة الحمض ‎SO‏ و كسيلي-؟ لمركب الصيغة ‎٠‏ () أو بجموعات الحمض الكرب و كسيلي الأخرى الي يمكن أن توجد كاستبدلات اختيارية على تلك الأملاح الي تكون فيها 183 عبارة عن أيون فلز» على سبيل المثال أملاح ألومنيوم ‎aluminium salts‏ و ‎alkali metal salts‏ (على سبيل المثال ‎lithium 3 sodium‏ و ‎(potassium‏ و ‎alkaline earth metal salts‏ (علسى سبيل ‎(Jl‏ أملاح ‎«(magnesium 3 calcium‏ و ‎ammonium salts‏ الي بها استبدال» على سبيل المثال تلك الق ما مجموعات ‎lower‏ ‎de) alkylamines ٠‏ سبيل ‎hydroxy-lower alkylamines 3 (triethylamine Jbl)‏ (على سبيل القثال » ‎di(2-hydroxyethyl)amine s » 2-hydroxyethylamine‏ © ور ‎bis-(2-hydroxyethyl)amine s tri(2-hydroxyethyl)amine)‏ ¢ و ‎tris-(2-hydroxyethyl)amine‏ ‏| و وعصتصداوللة صغيرة (على سبيل المثال ‎«(dicyclohexyl-amine‏ أو مع ‎procaine‏ ¢ و ‎yyy‏

‎Vv -‏ - ‎[Il-ephenamine s N,N-dibenzyl-thylenediamine dibenzylamine‏ + و ‎N-‏ ‎methylmorpholine‏ و ‎N-benzyl-B-phenethylamine s ¢ N-ethylpiperidine‏ + و ‎dehydroabietylamine‏ ¢ و ‎«N,N'-bishydroabietylethylenediamine 9 ¢ ethylenediamine‏ والقواعد من نوع ‎pyridine‏ (على ‎pyridine JL Jw‏ ¢ و ‎(quinoline 3 collidine‏ و ‎amines ٠‏ أخرى تم استخدامها أو يمكن استخدامها لتشكيل ‎quaternary ammonium salts‏ مع أنواع من ‎.penicillins‏ ‏ويمكن أن تكون الأملاح المقبولة صيدلانيا أيضا أملاح إضافة حمضية لأي ‎amino groups‏ أو ‎amino groups‏ ما استبدال يمكن أن توجد كاستبدال اخحتياري 3 مركب الصيغة ‎«(DH‏ أو أي ذرات ‎nitrogen‏ يي ‎heterocyclic group ring nitrogen atoms‏ . وتحتوي | لأملاح المناسبة ا ‎١‏ على سبيل المثال على م ركبات ‎hydrochlorides‏ » و ‎sulphates‏ ¢ و ‎hydrogen sulphates‏ ¢ و : ‎acetates :‏ و ‎phosphates‏ وغيرها و كذلك أملاح مقبولة صيدلانيا أخرى تكون معروفة لذوي : الخبرة في هذا الججال. وتتمثل أملاح الإضافة المناسبة في أملاح ‎hydrochlorides‏ و ‎hydrogen‏ ‎.sulphates‏ ‏تعتبر ‎zl‏ الصوديوم هي الأملاح المفضلة. ‎vo‏ عندما تكون 83 مجموعة مكونة واو يمكن أن تكون بجموعة ‎carboxylate‏ حامية (فقط في حالة المركبات الوسيطة) أو ‎ester‏ يمكن ‎alld‏ بالماء في الكائن الحى مقبول صيدلانيا. تتمثل بجموعات ‎carboxyl‏ الحامية المكونة لل ‎ester‏ المناسبة على تلك الى يمكن نزعهاقي ظروف عادية. وتحتوي جموعات 83 هذه على ‎p-methoxybenzyl 3 ¢ benzyl‏ « و ‎benzoylmethyl‏ > و ‎2-trichloroethyl 3 + 4-pyridylmethyl 3 p-nitrobenzyl‏ 2.2 + و

م - « diphenylmethyl ‏يي‎ ١ ‏وايللة‎ <t-amyl ‏رو‎ ¢ t-butyl ‏»و‎ 2,22-tribromoethyl ‏و‎ + 4-methylthiophenyl ‏و‎ ¢ 2-benzyloxyphenyl 3 adamantyl ‏و‎ » triphenylmethyl s cacetonyl ‏و‎ >» pentachlorophenyl 3 » tetrahydropyran-2-yl ‏و‎ «¢ tetrahydrofur-2-yl

SF ‏أو بجموعة‎ stannyl ‏و‎ ¢ silyl ‏و‎ ¢ methoxymethyl ‏و‎ ¢ p-toluenesulphonylethyl ‎٠‏ على ‎phosphor‏ وشق ‎oxime‏ له الصيغة 11-01185-حيث ‎RS‏ تكون ‎aryl‏ أو بجموعة حلقية غير متجانسة أو شق ‎ester‏ يتحلل بالماء في الكائن الحي وز وز مثل ما سيتم تعريفه فيا ‏| يلي . يمكن إعادة تحضير ‎carboxyl group‏ من أي من ال ‎esters‏ المذكورة عاليه بإتباع طرق عادية مناسبة لمجموعة 83 الخاصة؛ على سبيل المثال التحلل ‎JU‏ المحفز بحمض أو قاعدة ‎acid-and‏ ‏ض ‎base- catalysed hydrolysis ٠‏ « أو التحلل المائي ‎as!‏ إترعكيا ‎enzymically-catalysed‏ ‎. ‏بشكل فعلي‎ A ‏تحت ظروف لا يتأثر فيها الجزء المتبقي من‎ SW ‏أو التحلل‎ hydrolysis 1 Vas ‏المناسبة والقابلة للتحلل بالماء في الكائن الحي والمقبولة‎ ester ‏تحتوي أمثلة بجموعات‎ ‏على تلك المجموعات الي تتحلل بسهولة في الجسم البشري وتترك‎ RP ‏الي يمكن أن تحتويها‎ ‏المناسبة من هذا النوع على المجموعة‎ ester ‏الحمض الأصلي» أو ملحه. وتحتوي مجموعات‎ ‎٠‏ الي لا الصيغ الجزئية )1( ‎(Ms (I)‏ و(17) ‎(Vy‏ التالية:- ‎. 0) —C0,CH-OCOR’

d (ii)

J R co, -A" -N_

Thy <1 - . 8 f (iii)

J —CO,CH, —0OR 4 8 ١ 9 9 | Q—CO—CH—R (iv) ‏ي0©--‎ —CH © NH, :

Wee ‏م‎ ‎: : 0 4 i (v) —CO, R h ‏أو‎ methyl ‏أو‎ ¢ cycloalkyl (C37) ‏أو‎ ¢ alkyl (Cr) ‏أو‎ hydrogen ‏م حيث 128 تكون‎ (Cs) ‏أو‎ benzyl ‏أو‎ ¢ phenyl ‏أو‎ ¢ alkoxy (Ci) ‏أو‎ 6 alkyl (Ci) ‏تكون‎ R® s¢ phenyl ‏أو‎ ¢ cycloalkyl (C37) « alkyl (Cis) ‏أو‎ ¢ cycloalkyloxy (Cs.7) ‏أو‎ ¢ cycloalkyl ‏ممتصسدر اولقن )-1 ¢ أو تكون 12و25 معا‎ alkyl (Ci.¢) ‏أو‎ » 1-amino ‏(ه©)‎ alkyl ‏تمثل‎ Rs » methoxy ‏بها استبدال اختياري بمجموعة أو بجموعتين‎ 1,2-phenylene is post ‏تمثل كل حدة‎ Ry ‏وق‎ ethyl ‏أو‎ methyl ‏به استبدال اختياري بمجموعة او‎ (Cri) alkylene) - : ‏به استبدال اختياري‎ phenyl ‏أو‎ hydrogen ‏تمثل‎ RE ‏بجموعة الكيل‎ RM ‏وتمثل‎ » (Cp) alkyl (Ci) alkoxy ‏أو‎ ¢ (Cp) alkyl ‏أو‎ halogen ‏بعدد يصل إلي ؟ بمجموعات يتم اختيارها من‎

YYyv

- ١٠١- (Ci.6) 3 hydrogen ‏ونج‎ ¢ (Cie) alkyl ‏أو‎ hydrogen ‏وقلع تكون‎ «(NH ‏أو‎ oxygen ‏ون تكون‎ ‏أو‎ aryl ‏أو‎ ¢ (Cy) alkoxycarbonyl ‏أو‎ ¢ (Cy) alkenyl ‏أو‎ halogen ‏به استبدال ب‎ alkyl (Cie) ‏أو‎ hydrogen ‏م ولع تثل‎ alkylene ‏تشكلان‎ Las ‏أو أي‎ R" ‏أو‎ heteroaryl (Ci.¢)alkoxy ‏أو‎ (Cis) alkoxy ‏(ير0ن) أو‎ alkyl ‏تمثل‎ R* ¢ (Ci) alkoxycarbonyl ‏أو‎ alkyl .aryl ‏أو‎ °

Jl ‏المناسبة القابلة للتحلل بالماء في الكائن الحي» على سبيل‎ ester ‏تحتوي أمثلة مجموعات‎ ‏و‎ « pivaloyloxymethyl ‏و‎ ¢ acetoxymethyl Je acyloxyalkyl ‏على #موعات‎ ١ 1-(cyclohexylcarbonyloxy)prop-1-yl ‏و‎ ¢ a-pivaloyloxyethyls ¢ a-acetoxyethyl

J——— = ¢ alkoxycarbonyloxyalkyl 3 ¢ 1 _aminoethyl)carbonyloxymethyl propoxycarbonyloxyethy] 9 ¢ a-ethoxycarbonyloxyethyl ‏و‎ ethoxycarbonyloxymethyl ٠ ٠ . J——=» di-loweralkylamino alkyl ‏مجموعات‎ ol > ‏وبشكل‎ dialkylaminoalkyl ‏و‎ ٠ ‏أو‎ diethylaminomethyl ‏أو‎ ¢ dimethylaminoethyl ‏أو‎ ¢ dimethylaminomethyl ‏و ض‎ ¢ 2-(alkoxycarbonyl)-2-alkenylgroups ‏و‎ diethylaminoethyl ‏وبجموعات‎ » 2-(ethoxycarbonyl)but-2-enyl ‏و‎ » 2-(isobutoxycarbonyl)pent-2-enyl second ‏حيوي‎ Slat. ‏مرتبطة‎ ester ‏و‎ ¢ dimethoxyphthalidyl s phthalidyl ‏مثل‎ lactone ٠ . B-lactamase inhibitor i B-lactam ‏أخرى تذدوب في الماء في الكائن > مناسبة ومقبولة صيدلانيا في‎ ester 45 gost ‏وتتمثل‎ ‎— JU ‏المجموعة الي لما الصيغة‎ 0

- ١١ - -CO,CH, 5 ‏بلا‎ ‏م‎ ‎I

حيث ‎RE‏ تكون ‎hydrogen‏ أو مر ‎alkyl‏ أو ‎.phenyl‏

يعي التعبير ‎aryl”‏ عند استخدامه في هذه الوثيقة ‎naphthyl 3 phenyl‏ بكل منها امستبدال

بعدد من المجموعات يصل إلي خمسة ويفضل ‎DW‏ بجموعات يتم اختيارما من ‎halogen‏ ‏° أو ‎mercapto‏ أو ‎alkyl (Ci)‏ أو ‎alkoxy (Cro) sl phenyl‏ أو ‎alkyl (Ci)hydroxy‏ أو carboxy ‏أو‎ nitro ‏أو‎ amino ‏أو‎ hydroxy ‏أو‎ alkyl (Cis) halo ‏أو‎ alkyl (Ci) mercapto

(Cie) ol chez ‏أو‎ formyl ‏أو‎ alkoxycarbonyl ‏أو‎ alkylcarbonyloxy ‏أو (م0)‎

ّ . alkylcarbony]

يعي التعبير ‎heterocyclic" 3 " heterocyclyl”‏ " كما 5 استخدامها هنا حلقات عطرية وغير ‎٠‏ عطرية فردية ومندبحة تتضمن بشكل مناسب حي أربع ذرات غير متجانسة في كل حلقة

يتم اختيارها من ‎oxygen‏ و ‎sulfur y nitrogen‏ ¢ ويمكن أن تكون تلك الحلقات بدون

استبدال أو ‎Us‏ استبدال بعدد من مجموعات الاستبدال يصل إلي ثلاثة يتم اختيارما من

‎hydroxy s alkyl (Ci) halos ¢ alkoxy (Cie) alkyl (Ci) ¢ halogen‏ و ‎carboxy‏ و

‎carboxy esters 3 carboxy salts‏ قابلة للتحلل المائي في ‎invivo‏ مقبولة صيدلانيا ثل

‎١٠‏ بجموعات ‎alkoxycarbonyl (Cig)‏ أو ‎aryl‏ ؛'أو ‎0x0 Sle gust‏ وتحتوي كل حلقة غير

‏متجانسة على عدد من الذرات يتراوح من 4 إلي ‎١‏ ومن المفضل ‎٠‏ أو 6 ذرات في الحلقة.

‏ويشير التعبير ‎heteroaryl"‏ 7 إلي ‎heterocyclic‏ أو ‎heteroaromatic‏ أو نظام حلقي ‎ring system‏

— أ ‎١‏ - ؛ يحتوي بشكل مناسب على ه أو + ذرات في الحلقة الواحدة. وبمكن ‎OF‏ يحوي نظام الحلقات المندبحة غير المتجانسة ‎fused heterocyclic ring system‏ على حلقات كربو كسيلية ‎carbocyclic rings‏ ويجب أن يحتوي على حلقة غير متجانسة واحدة فقط. ويمكن أن توجد مر ‎ols‏ الاختراع الحالي الي تحتوي على ججموعة حلقية غير متجانسة ‎heterocyclyl‏ في © صورتين متمائلتين ) صنوان ( كيميائيا ‎tautometric‏ أو أكثر اعتمادا على طبيعة ‎i ees‏ الحلقية غير المتجانسة ‎heterocyclyl‏ » ويتم تضمين كل تلك الصور التمائلة كيميائيا ‎tautometric‏ داخل بحال الاختراع الحالي. . تحتوي التعبيرات ‎"alkoxy y "alkynyl" " alkenyl” y "alkyl"‏ عندما تستخدم هنا على : بجموعات ذات سلاسل مستقيمة ومتفرعة تحتوي من ‎١‏ إلى + ذرات كربون» مثل ‎methyl‏ ‎٠‏ و ‎ethyl‏ و ‎butyl y propyl‏ 9 2 يفضل ‎methyl‏ كمجموعة ‎alkyl‏ خحاصة. يشير التعبير ‎halogen"‏ " عند استخدامة هنا إلى ‎fluorine‏ و ‎chlorine‏ و ‎bromine‏ و ‎iodine‏ . سيتم إدراك أن ‎Jig‏ الاختراع يحتوي أيضا على أملاح ومشتقات ‎Las carboxy‏ تححوي على ‎AG esters‏ للتحلل بالماء في الكائن الحي لأي مجموعة ‎carboxy‏ بمكن أن توجد ‎yo‏ يمكن أن نحتوي مر كبات معينة ‎Wb‏ الصيغة 0 على ‎amino groups‏ يمكن أن تكون ‎As‏ ‏وتتمثل ‎amino groups‏ حامية مناسبة في تلك المجموعات الشائعة في هذا ‎Gly J‏ يكن نزعها تحت الظروف العادية إذا تطلب الأمر دون تحطيم ‎disruption‏ الجزء المتبقى من الجرئ ‎.the remainder of the molecule‏ ‎YYV‏

د9١‏ تحتوي ‎amino groups‏ الحامية على ‎alkanoyl (Crs)‏ ¢ و ‎benzoyl‏ © و ‎benzyl‏ به استبدال اختياري في حلقة ‎phenyl‏ بمجموعة استبدال واحدة أو بجموعتين تم اختيارهما من ‎alkyl (Ci)‏ أو (مر0ن) ‎alkoxy‏ أو ‎trifluoromethyl‏ أو ‎halogen‏ ¢ أو ‎nitro‏ ¢ و ‎(Cia)‏ ‎alkoxycarbonyl‏ « أو ‎benzyloxycarbonyl‏ ¢ أو ‎trityl‏ به استبدال كما في ‎Benzyl‏ السابق ° أو ‎allyloxycarbonyl‏ ¢ أو ‎trichloroethoxycarbonyl‏ ¢ أو ‎.chloroacetyl‏ ‏يمكن بلورة أو إعادة بلورة بعض مركبات الصيغة )1( والصيغة ‎(1A)‏ من ‎de‏ ثل المذييات العضوية. وفي هذه الحالات يمكن تكون النبحلات ‎solvates‏ . ويحختوي ذلك الاختراع ضمن بجحاله على منحلات معايرة أو مقايسة ‎stoichiometric solvates‏ تحتوي على هيدرات إلي جانب مركبات تحتوي على كميات مختلفة من المذييات مثل الماء والي كن ‎٠‏ إنتاجها | بعملية مثل التجفيف بالتجميد ‎lyophilisation‏ ويمكن تحضير مركبات لا الصيغة ض )( و(ها) في صورة متبلورة عن طريق إذابة المركب في الماء على سبيل المثال» ومن ‎Cadi‏ ‏3 أقل كمية ممكنة منه» ويتبع ذلك مزج ذلك المحلول ‎SU‏ مع مذيب عضوي قابل للامتزاج في الماء مثل كيتون دهي أليفاي صغخير ‎lower aliphatic ketone‏ مفسسسل ‎di-( C;.6) alkyl ketone‏ أو (م0) ‎alcohol‏ ¢ مثل ‎acetone‏ أو ‎.ethanol‏ ‎ve‏ وتكون مركبات الصيغة ‎(JA) 5 (I)‏ مثبطة لإنزيم ‎prlactamase‏ و/أر تعمل كمضاد حيوي ويتم إعدادها للاستخدام في تركيبات صيدلانية. وبالتالي يصبح من السهل إدراك أنه من المفضل توفيرها في صورة نقية بشكل فعلى» على سبيل المثال تكون درجة النقاء 750 على ا الأقل» ومن المناسب أكثر 79775 على الأقل ومن المفضل ‎ae‏ على الأقل وبشكل خاص 0 على الأقل وبشكل ‎van sas‏ على الأقل (النسبة المغوية تكون على أساس وزني). ‎٠ |‏ ومن المعتقد أن مركبات الصيغة (1)» وبشكل محدد الى لها الصيغة ‎(IA)‏ تكون مثبطات لإنزيم 8لا كتاماز كما يعتقد ‎Wl‏ تتميز بحركيات دواء ‎pharmacokinetics‏ محسنة.

- ١ ‏طبقا لما سبق تحتوي مركبات خاصة لها الصيغة ([) على الأملاح المقبولة صيدلانيا التالية:‎ - Sodium (5R)-6-[(2)-(2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl) methylene]penem-3- carboxylate.

Sodium (5R)-6-[(£)-(2,3-dihydro-1(R,S)-oxoimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl) methylene - penem-3- carboxylate. °

Sodium (5R)-6-[(£)-(2,3-dihydro-1,1-dioxoimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl) methylene ] - penem-3-carboxylate. - Sodium (5R)-6-[(2)-(6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][ 1,3 ]Jthiazin-2-yl)methylene] penem -3-carboxylate. - Sodium (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,1-b][ 1,3] thiazin-2-yl) yo methylene [ penem-3-carboxylate. ‏التالية:-‎ (I) ‏حيث تشتمل تلك العملية على إحضاع مركب له الصنيغة‎ 2 “Fr ‏مآ‎ ‏ا‎ R 5 8 7 58 COR (II)

X 9 « carboxy-protecting group ‏تكون‎ R¥y ‏و82 كما م تعريفهما سابقاء‎ R! ‏ا حيث تكون‎ ‏أو‎ acetpxy ‏أو مجموعة‎ hydroxy is se ‏أو‎ halogen ‏ذرة‎ J! ‏و2 تشير‎ halogen ‏ل تكون ذرة‎ ior ‏أو ؟ وتكون‎ ١ ‏صفر أو‎ q ‏بجموعة 58)0(,87- أو مجموعة 88)0(187-) حيث تكون‎ ‏لتفاعل‎ Cheterocyclyl ‏أو بجموعة حلقية غير متجانمسة‎ hydrogen ‏ذرة‎ R’ ‏وتكون‎ ١ ‏أو‎ ‎7 9X ‏وذلك لاقصاء عناصر المجموعتين‎ reductive elimination reaction ‏استبعاد إختزالي‎ ‏وبعد ذلك إذا تطلب الأمر أو حسب الرغبة يتم إجراء ما يلي:-‎

Yyv

‎Yo —‏ — تحويل المجموعة ‎(J RY‏ مجموعة ‎RY‏ مختلفة مثل ‎de post‏ الاستبدال ‎RP‏ ‏تحويل المجموعة 83 إلي مجموعة مختلفة ‎(R?‏ ‏تحويل المركب إلي ملح مقبول صيدلانيا. يمكن إجراء تفاعل الاستبعاد الإختزالي بطريقة معروفة في حد ذاتقمقا بالنسبة لتفاعلات ‎o‏ الاستبعاد الملذكورة» على سبيل المثال كال تم وصفها في براءة الاختراع الأوربية رقم ‎EP 0232966 A‏ ويمكن إجراء الاستبعاد على سبيل المثال عن طريق التفاعل مع ‎Je metal‏ ‎zine‏ ¢ أو ‎magnesium‏ ¢ أر ‎aluminium‏ » أو الحديد على سبيل المثال» في وجود ‎A‏ ‏«على سبيل ‎acetic acid (Jz‏ أو ‎mineral acid‏ ) أو بالتفاعل مع مر كب ‎ctriorganophosphorus‏ على سبيل المثال ‎tripheyl phosphine‏ وبشكل مناسب عند درجة ‎٠‏ حرارة تقع في الحدود من ( 707 م ) إلي (407 م )» ومن المفضسل من صفر ‎dlp‏ ‏( 70 م ) . وتيمكن إجراء التفاعل في وجود مذيب عضوي قطبي تدادم أو غير قطبي ‎non-polar‏ قابل أو حيادي ( لا يقبل ولا يعطي ) ‎protic or aprotic‏ للبروتونات» على سبيل المثال ‎dioxane‏ أو ‎dimethoxyethane‏ أو ‎tetrahydrofuran‏ . وينتج عن هذا التفاعل بشكل عام مزيج من الأيرومرات ‎isomers‏ ) الزمراء » المماكبات ) ‎١‏ من النوع 8 و2 الي لها ‎(DB‏ ويمكن عزل الأيزومر المرغوب فيه الذي له الصيغة العامة (1) وتتم تنقيته بطريقة تقليدية» على سيل المثال بإتباع تقنيات التبلور أو الكروماتو جراف المعروفة . علاوة على ‎Le‏ سبق يمكن نزع حماية ‎carboxy — ie gost‏ 000 - )عي تحويله ‎carboxy J‏ 1016 أو ‎carboxy salt‏ أو مجمورعة ‎—COOR’‏

— \ +4 _

‎(carboxy ester)‏ بطريقة تقليدية» على سبيل ‎JU‏ كما تم وصف ذلك في براءة الاختراع

‎EP 0232966 A ‏الأوربية رقم‎

‏عند الرغبة في الحصول على ملح؛ وحمض حر للأيزومر ‎isomer‏ ( للزمير ‎(Salli‏

‏المفضل ‎penem‏ من الصيغة ‎OD‏ من ‎ols‏ من الزمراء ) المماكبات 4 الملذكورة؛ ‎ols‏ ذلك ‎٠‏ يمكن أن يتم بالفصل الكروماتوجراقي للمنتج وبعد ذلك نزع الحماية عن الزمير المرغوب

‏فيه للحصول على الملح أو الحمض ‎BU A‏ وفي بعض الحالات» وجد من ناحية أخرى

‏أن يتم أولاً نزع ‎dla‏ خليط ‎isomers‏ ( المماكبات ( بشكل ممحدد بطريقة ملائمة

‏للحصول على مزيج ‎isomers‏ ) مماكبات للملح أو الحمض ‎Jes‏ الذي له الصيغة ‎«D‏

‏ويتبع ذلك إعادة التبلور ‎recrystallisation‏ التجزيثي للحصول على الحمض أو ‎isomer‏ — ‎٠‏ المطلوب. 0

‏يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎(Il)‏ الي فيها 2 تكون بجموعة ‎hydroxy‏ بتفاعل م ركبات

‏معروفة (ارجع إلي براءة الاختراع الأوربية رقم 0232966 ‎Lb (EP‏ الصيغة ‎=a JU) (II)‏

‏و . 0 ‎COR‏ 8 7 00 حيث تكون ‎X‏ وا و18 كما تم تعريفها في الصيغة (11)» مع ‎aldehyde‏ له الصيغة ‎(IV)‏ ‎Yo‏ التالية :- ‎R*-CHO (IV)‏ بحب

‎١ -‏ - حيث 2 تكون كماتم تعريفها في الصيغة ‎(I)‏ وبذلك يتم تكوين ‎BU halohydrin‏ له الصيغة ‎(II)‏ ‏ويمكن إجراء التفاعل بين المركب ‎(I)‏ و ‎(IV) aldehyde‏ بشكل مناسب في وجود قاعدة؛ من المفضل قاعدة غير محبة للنواة » ومن المفضل أيضاً قاع دة ‎oo‏ قوية وتحتوي القواعد ‎deci Wl‏ سبيل الخثال ‏ على ‎lithium amide bases‏ ¢ على سبيل ‎lithium dicyclohexlamide 3 ¢ lithium bistrimethylsilylamide « JL‏ ¢ و ‎lithium diphenylamide 3 ¢ lithium 2,2,6,6-tetramethylpiperidide s lithium diisopropylamide‏ ¢ ‎butyllithium‏ . : ‎١‏ تتمثل ‎SLA‏ المناسبة للتفاعل في مذيبات عضوية حيادية جاه ‎aprotic‏ (الي يمكن أن تكون ‎٠‏ قطبية أو غير قطبية)» على سبيل ‎tetrahydrofuran JL)‏ ¢ و ‎toluene‏ » و ‎dimethoxyethane‏ ‏و ‎dimethylformamide‏ ومخاليط من اثنين أو أكثر من تلك المذيبات. 0 ْ ويمكن إجراء التفاعل بشكل مناسب عند درجة حرارة في الحدود من ‎JG VT)‏ ض درجة الحرارة المحيطة» ومن المفضل من( -25 م) إلى صفر م وبشكل خاص من ‎Cee) dG Ae)‏ ‎ve‏ يمكن إضافة ‎aldehyde‏ الذي له الصيغة ‎(IV)‏ والقاعدة إلي ‎(III) halo -penem‏ بأي ترتيب. ِ من المرغوب فيه عزل ‎halohydrin-penem‏ الذي له الصيغة العامة ‎(II)‏ الي تمل فيها2 بجموعة ‎hydroxy‏ » ويمكن بشكل ملائم إحماد مزيج التفاعل بإضافة عامل كيميائي قابل ‎protic ٍ‏ للبروتونات» على سبيل المثال حمض؛ مثل ‎acetic acid‏ » أو ‎citric acid‏ » أو ماء . ف

- ١

Jal ‏من مركبات معروفة (على سبل‎ (IV) ‏الصيغة‎ UW aldehyde pad ‏يمكن‎ ‏وبراءة الاختراع الأمركية رقم 2541924( ها الصيغة‎ Reuben 6. Jones, CA: )45( 56 ‏التالية:-‎ (vy

SH

A

HN rR 7 08 11 ‏تكون كما تم تعريفها من قبل بالتفاعل مع مركبات‎ Rj alkyl (Ci) ‏تكون‎ R ‏حيث‎ 0 : ‏التالية:-‎ (VI) ‏معروفة لها الصيغة‎ ‏ممت‎ (VI) | ‏ض‎ ‎chlorine ‏من المفضل‎ « halogen ‏وكا ولا كل منها‎ «Jd ‏كما تم تعريفها من‎ m ‏حيث تكون‎ ‏وكسم‎ . bromine ‏والآخر‎ chlorine ‏يكون واحد من ولا‎ OF ‏ومن المفضل‎ bromine ‏أو‎ : =: JW (VID) ‏تكوين مركب له الصيغة‎ ٠

S-CH,), ‏لح‎ ‎A ‎HN ‎R ML CO,R (VID) ‏ب‎

‎١١ -‏ - يمكن إجراء التفاعل بين المركبات ‎(V)‏ و(آلا) في مذيب عضوي؛ على سبيل ‎DMF «JL‏ في وجود قاعدة» مثل ‎triethylamine‏ . يمكن جعل الم ركب ‎(VID)‏ حلقيا على سبيل المثال بمعالجته ب ‎alkali metal hydride‏ مثشل ‎sodium hydride‏ في ‎ude‏ مثل ‎(THF‏ لتكوين مركب الصيغة ‎(VII)‏ التالية:- 8 ‎cH |‏ ‎N‏ > ارم < وو ‎R : °‏ ‎(VII)‏

‏ويمكن بعد ذلك تحويل مر كبات لما الصيغة ‎(VII)‏ إلي مر كبا ت لها الصيغة ‎(IV)‏ بإتباع إجراءات مختلفة. » ‏على سبيل الال يمكن اختزال بجموعة ‎COR‏ في المركب ‎((VIIT)‏ باستخدام ‎di-isobutylaluminium hydride‏ على سبيل ‎JEU‏ لتكوين ‎aldehyde‏ المناظر ‎(IV)‏ حيث تكون

‎٠‏ © صفرا. ويمكن بالتالي تحضير ‎(IV) BU aldehyde‏ الذي فيه © تكون ‎١‏ أو ؟ عن طريق

‎. chloroperbenzoic acid J peroxy acid ‏أكسدة الذرة 5 باستخدام‎

‏بشكل تبادلي يمكن معالحة المركب ‎(VII)‏ على سبيل المثال باستخدام ‎peroxy acid‏ » كما تم ذكره من ‎(Jd‏ لأكسدة الذرة 5 وتكوين ال ‎sulphoxide‏ أو نظير ‎sulphone‏ للمر كب (717)» ويلي ذلك اختزال مجموعة ‎COR‏ إلي مجموعة 2100706 » كما سبق على سيل

‏: م المثال» لتكوين ‎(IV) aldehyde‏ به 0 تكون ‎١‏ أو 7. ‎yyy‏

‎Y . —‏ — وبشكل بديل يمكن بشكل جزئي اختزال مجموعة ‎COR‏ في المركب ‎(VII)‏ على سبيل المثال لتكوين مركب ‎hydroxymethyl‏ المناظر ‎(IX)‏ التالي 1

‎CH |‏ ‎AN N‏ > ‎s “CH,-OH‏ ‎R‏ ‎(IX)‏ ‏على سبيل ‎(JE‏ باستخدام ‎lithium aluminium hydride‏ . ويمكن أن يتم كذلك أكسدة هه مركب ‎(IX) hydroxymethyel‏ باستخدام ‎Mn (IV)‏ على سبيل المثال» مثل ‎MnO;‏ لتكوين 8106706 المناظر ‎(IV)‏ الذي تكون فيه 8 صفرا والذي يمكن أكسدته بعد ذلك أيضضا باستخدام ‎peroxy acid‏ لتكوين ‎POSS (IV) aldehyde‏ أو ‎.١‏ 0 : يمكن بشكل بديل أكسدة مركب ‎(IX) hydroxymethyel‏ باستخدام ‎peroxy acid‏ » على سبيل المثال كما سبق لتكوين ‎sulphoxide‏ أو ‎sulphone‏ ©17) المناظر» ويمكن بعد ذلك ‎٠‏ أكسدة هذا ‎sulphoxide‏ أو ‎sulphone‏ أيضا » على سبيل المثال باستخدام ‎Mn (IV)‏ كما سبق لتحويل جمرعة ‎J (IX) hydroxymethyel‏ بجموعة ‎aldehyde‏ لتكوين ‎(IV) aldehyde‏ فيه ‎P‏ ‏تكون ‎١‏ أو ؟. وبشكل تبادلي يمكن حمضلة ( أسيلة ‎acylation‏ ) مركب ‎(IX) hydroxymethyel‏ على سبيل المثال لتكوين المر كب ‎(xX)‏ التالي:- ل

‎7١ -‏

‎CH |‏ ا ب ‎N‏ ‎i “CH,0 A‏ ‎R‏ ‎X)‏ ‏حيث م ‎OST‏ مجموعة ‎(Cr)‏ حمضيل ‎(acyl)‏ مثل ‎acetyl‏ يمكن إجراء عملية الحمضلة (الأسيلة) باستخدام مشتق حمضلة ( أسيلة) ‎acylating derivative‏ من ‎(A‏ على سبيل القفقال ‎acyl halide as‏ أو ‎anhydride‏ 8010. ويمكن بعد ذلك أكسدة المر كب ‎(X)‏ باسستخدام ‎peroxy acid ©‏ لتكوين ‎sulphoxide‏ أو ‎sulphone‏ المناظر. ويمكن بعد ذلك إعادة إنتاج مجموعة ‎hydroxymethyl‏ » على سبيل المثال عن طريق المعالجة باستخدام ‎methanolic ammonia‏ ويلي ذلك إضافة مجموعة ‎hydroxymethyl‏ » على سبيل المثال باستخدام ‎Mn (IV)‏ كما سبق لتكوين ‎aldehyde is gost‏ المناظرة في ‎(IV).‏ ‏يتم تحضير مركبات الصيغة ‎Leb GAD)‏ 7 تكون مجموعة ‎acetoxy‏ أو مجموعة لها الصيغة ‎SORT ٠‏ أو ‎=Se (O)R7‏ من مركبات لها الصيغة ‎(I)‏ فيها 2 تكون ‎hydroxy‏ بطرق معروفة؛ على سبيل ‎JU‏ كالي تم وصفها في براءة الاختراع الأوربية رقم ‎.EP 0232966 A‏ عندما تكون ‎carboxylate ie set RX‏ حامية مثل ‎4-methoxybenzyl‏ ¢ يمكن نرزع - المجموعات الحامية المذكورة لتكوين الحمض الأصلى بطرق معروفة جيدا في هذا المجال» على سبيل المثال في حالة ‎4-methoxybenzyl idles‏ باستخدام ‎Lewis acid‏ مثل ‎ethyl aluminium‏ ‎dichloride ٠ )‏ أو ‎aluminium chloride‏ . يمكن تحضير أملاح مقبولة صيدلانيا من تلك ‎١‏ لأحماض ف

‎Y Y —‏ — بمعالحتها ‎Gaels‏ بعد المرج التقليدي ]13 تطلب الأمر. وتحتوي القواعد المناسبة على ‎sodium‏ ‎becarbonate‏ لتكوين ‎sodium salts‏ . يمكن تحضير الصور المتبلورة لمركبات الصيغة )1( على سبيل المثال بإذابة المركب () في أقل قدر ممكن من الماء» بشكل مناسب عند درجة الحرارة المحيطية» ثم إضافة مذيب عضوي قابل ° للمزج 3 الماء مثل ‎alcohol (Cig)‏ أو ‎ketone‏ مثل ‎ethanol‏ أو 66106 حىئ تتكون البلورات والي يمكن تحفيزها على سبيل المثال بالتبريد أو الطحن ‎trituration‏ ‏يعتقد أن مركبات الصيغ ‎(X) 5 (IX) 5 (VII 3 (VID) 3 (IV) 3 (ID)‏ والسلف و كسيدات 065 والسلفونات ‎sulphones‏ المناظرة الخاصة ‎Ls‏ تكون جديدة وتشكل مظاهر هذا الاختراع. ‎Co‏ ‎٠‏ يوفر الاختراع الحالي أيضا تركيبا صيدلانيا يشتمل على م ركب له الصيغة 0 وبشكل ‎(IA) Shs‏ أو ملحه المقبول صيدلانيا ومادهة حاملة مقبولة صيدلانيا. ويكون لمر ‎ols‏ الصيغة (1) خواص ضد البكتريا وتثبيط إنزيم 8-1386 وتكون مفيدة في علاج الحيوانات > المصابة وبصفة خاصة الثدبيات يما فيها ‎Olas)‏ وبشكل محدد الإنسان والدواجن (بمافي ذلك المزارع). ويمكن استخدام المركبات» على سبيل ‎JU‏ في علاج الإصابات الخاصة ب ‎inter alia ٠‏ وبالقناة التنفسية ‎respiratory tract‏ والقناة البولية ‎urinary tract‏ والأنسجة ‎J‏ > 5 ‎tissues‏ خاصة في الإنسان» وذلك ضمن أشياء أخرى. يمكن استخدام المركبات في علاج الإصابات الي يتسبب فيها على سبيل الأمثال» البكتريا العنقودية ‎Staphylococcus aureus‏ البرتقالية والكلبسية الغازية ‎Klebsiella aerogenes‏ والإشريشية القولونية ‎Escherichia coli‏ والمتقلبة ‎proteussp‏ من النوع ‎SP‏ والعصوانية المشضة ‎YYv‏

Coy ‏ومن المفضل بشكل عام استخدام مركب طبقاً للاختراع في خليط مع‎ Baoteoides fragillis ‏آخر ويمككن‎ B-lactam ‏أو أي مضاد حيوي‎ cephalosporin sl penicillin ‏أو بالاشتراك مع‎ fl ‏نتيجة لخواص تثبيط‎ synergistic effect ‏أن يؤدي ذلك في الغالب إلي تأثير مؤازر‎ ‏الي تتميز بها مركبات الاختراع الحالي . وفي هذه الحالات. يمكن إعطاء‎ B-lactamase ‏بشكل منفصل أو في صورة‎ Belactam ‏والمضاد الحيوي‎ (1A) ‏أو‎ (I) ‏المركب الذي له الصيغة‎ 6 ‏تركيب فردي يحتوي على كل من المكونين الفعالين كما يتضح ذلك من الشرح التفصيلي‎ ‏وتحتوي تركيبات الاختراع على تلك الي تكون في صورة مهيأة للإعطاء عن طريق‎ JU ‏الفم أو موضعياً أو عن غير طريق القناة المضمية وبمكن استخدامها في علاج الإصابات‎ aa) ‏وبشكل ممحدد‎ (I) ‏البكتيرية في الثدييات بما فيها الإنسان. وتكون مركبات الصيغة‎ ‏مناسبة بشكل خاص للإعطاء عن طريق القناة المضمية.‎ ٠ 0 ‏أو )14( للإعطاء بأي طريقة ملائمة للاستخدام في‎ (I) ‏صياغة المركبات الي لها الصيغة‎ Ss

علاج الإنسان أو & العلاج البيطري؛ بالقياس على المضادات الحيوية الأخرى. ‎Ss‏ صياغة التركيبة للإعطاء بأي طريقة؛ مثل الإعطاء عن طريق الفم أو موضعياً أو عن طريق القناة المضمية. ويمكن أن تكون التركيبات في صورة أقراص أو كبسولات أو ‎٠‏ مساحيق أو حبيبات ‎granules‏ أو قريصات دوائية ‎lozenges‏ أو كريمات أو مستحضرات

سائلة » مثل محاليل تعطي عن طريق الفم أو بالحقن المعقمة أو التحاميل.

يمكن أن توجد المستحضرات الموضعية طبقاً للاختراع الحالي» على سبيل المثال» في صورة مراهم ‎ointments‏ أو كرعات ‎creams‏ أو غسولات ‎lotions‏ ومراهم عيون ونتق_ط للعين والأنف» وضمادات مُشَرّبة ورذاذات؛ ويمكن أن تحتوي على مواد إضافة تقليدية مناسبة مثل وف

ل المواد الحافظة والمذييات لمساعدة العقار على التغلعل ومساعدة المرطبات في المراهم والكريمات على القيام بدورها. يمكن أن تحتوي أيضاً المستحضرات على مواد حاملة تقليدية متوائمة مثل ‎Scream‏ ‎ointment bases‏ و ‎ethanol‏ أو ‎oleyl alcohol‏ المستخدم كغسول. ويمعكن أن توجد تلك 6 المواد الحاملة في حدود من حوالي ‎١‏ إلي حوالي ‎AA‏ من المستحضر. وفي الغالب سوف تبلغ حوالي ‎fA‏ من المستحضر.

ض يمكن أن تكون الأقراص والكبسولات الي تُعطى عن طريق الفم في صورة جرعة واحدة ويمكن أن تحتوي بشكل تقليدي على سواغات مثل عوامل الربط ‎binding agents‏ « على سيل ‎Jl‏ شراب ‎syrup‏ أو ‎acacia‏ أو ‎gelateen‏ أو ‎sorbitol‏ أو ‎tragacanth‏ أو

‎polyvinylpyrollidone ٠‏ » أو ‎«ol pi‏ مثل على سبيل المثال 18461088 أو سكر أو نشا الذرة

‎JL zl ‏على سبيل‎ ¢ tableting lubricants ‏أو‎ glycine ‏أو‎ sorbitol ‏أو‎ calcium phosphate ‏أو‎

‎magnesium stearate‏ أو ‎talc‏ أو ‎polyethylene glycol‏ أو ‎silica‏ ¢ أو ‎disintegrants‏ ¢ مفلل

‏على سبيل المثال ‎Les‏ البطاطاء أو عوامل ترطيب ‎wetting‏ مقبولة مقثل ‎sodium lauryl‏

‎sulphate‏ ويمكن تغليف الأقراص طبقاً لطرق معروفة جيداً في ‎JU‏ صناعة الأدوية العادي.

‎ve‏ يمكن أن تكون المستحضرات ‎WL‏ الى تُعطى عن طريق الفم في صورة معلقات مائية أو

‏ِّ زيتية أو محاليل أو مستحلبات أو ‎syrups‏ أو ‎elixirs‏ سبيل المثال» أو يمكن أن توجد كمنتج جاف يعاد تكوينه مع الماء أو أي مادة ناقلة مناسبة أخرى قبل الاستخدام. ويمفكن

‏ض أن تحتوي تلك المستحضرات المائية على موارد إضافة تقليدية؛ مثل عوامل تعليق 10028 على سبيل امال ‎sorbitol‏ أو ‎methyl cellulose‏ أو ‎glucose syrup‏ أو

‎aluminium stearate gel ‏أو‎ carboxymethyl cellulose ‏أو‎ hydroxyethyl cellulose ‏أو‎ gelatin ٠

اجا -

أو مواد دهنية مستساغة معالخة بال ‎hydrogen‏ ¢ أو عوامل استحلاب» على سبيل ‎(Jl‏

‎lecithin‏ أو ‎sorbitan monooleate‏ أو صمغ عربي » أو مواد ناقلة مائية (الي يمكن أن تححوي

‏على زيوت مستساغة)»؛ على سبيل المثال» زيت اللوز أو ‎oily esters‏ مل ‎glycerine‏ أو

‎propyl ‏أو‎ methyl ‏على سبيل المثال‎ (abil ‏أو مواد‎ ¢ ethyl alcohol ‏أو‎ propylene glycol ‏ومن المرغوب فيه وجود عوامل تقليدية لاكساب‎ sorbicacid ‏أو‎ p-hydroxybenzoate ٠

‏النكهة أو اللون. سوف تحتوي التحاميل على أساسات تحاميل ‎di‏ على سبيل المثال» زبدة كاكاو أو ‎glyceride‏ آخر . ٍ ض بالنسبة للإعطاء عن غير طريق القناة المضمية؛ يتم تحضير صور الجرعات ‎dl‏ الفردية ‎٠‏ باستخدام المركب وناقل معقم» ويفضل المشمع ه». ويمكن أن يكون المركب» اعتماداً على الناقل والتركيز المستخدمين» إما معلقاً أو مذاباً في الناقل. في تحضير التحاميل» مككن إذابة المركب ي الماء لتجهيزة للحقن ويتم تعقيمه بالترشيح قبل ‎td‏ في قارورة لقا أو ض أمبول ‎ampoule‏ مناسب وإحكام ‎Lalas‏

‏وبشكل مميز» يمكن إذابة عوامل مثل عوامل التخدير والحفظ وتنظيم الأس الهيدروجيي ‎PH‏ ‏في الناقل. لتحسين الثبات؛ يمكن تجميد التركيبة بعد تعبثتها في القارورة ويتم نزع الملء في : وسط مفرّغ. ويتم بعد ذلك إحكام قفل المسحوق الجاف والذي تم تحفيفه ب_التجميد ‎lyophilized‏ في القارورة ويتم توفير قارورة مصاحبة من الماء لأغراض الحقن حيث يتم إعادة

‏| تكوين السائل قبل الاستخدام. ويتم تحضير المعلقات الي تعطي عن غير طريق القناة المضمية بنفس الطريقة ‎led‏ | ماعدا أن المركب يتم تعليقه في الحامل بدلاً من إذابته ولا يمكن إجراء

‏ف

التعقيم عن طريق الترشيح. وبمكن تعقيم المركب بتعريضه ل ‎ethylene oxide‏ قبل تعليقه في الناقل المعقم. وبشكل مميز» يتضمن التركيب عامل خافض للتوتر المطحي ‎surfactant‏ أر عامل ترطيب لتسهيل التوزيع المنتظم للم ركب.

يمكن أن تتضمن التركيبات من١‏ ,70 بالوزن» ويفضل من ‎7760-٠١‏ بالوزن من المادة

‎٠‏ الفعالة» اعتماداً على طريقة الإعطاء. حيث تشتمل التركيبات على وحدات جرعة» فإن كل

‏وحدة يفضل أن تتضمن من .5020-8 ملجم من المكون الفعال. وبشكل مفضل سوف تتراوح الجرعة الي تستخدم لعلاج شخص بالغ من ‎٠٠١‏ إلي 70060 ملجم في اليوم» على"

‏سبيل المثال ‎١60٠0‏ ملجم في اليوم اعتماداً على طريقة ومعدل الإعطاء. تناظر تلك الجرعة

‏من ‎١,5‏ إلي ‎#٠‏ ملجم/كجم في اليوم..وبشكل مناسب تكون الجرعة من ه إلي ‎٠١‏

‏ض ‎٠‏ ملجم/كجم في اليوم.. ض

‏ل تظهر أي آثار دالة على وجود سموم عند إعطاء مركب الصيغة ‎(TA)‏ أو ملحه المقبول

‏صيدلانياً أو ‎ester‏ القابل للتحلل بالماء في الكائن الحي الخاص به؛ بجرعة في الحدود السابق

‏ذكرها. ض

‏يمكن أن يشتمل التركيب طبقاً للاختراع على مركب الصيغة (0 أو )18( كمكون ‎Jini‏ ‎1s‏ فردي أو عامل دوائي» أو يمكن أن يشتمل أيضاً على واحد أو أكثر من المكونات الفعالة أو ‎fol yal) َ‏ الدوائية الإضافية؛ على سبيل المثال» ‎pencelien‏ أو ‎cephalosporin‏ أو مضاد حيوي ‎Bolactam‏ آخر أو العقار المنتج له. إن التركيب الذي يشتمل على مركب طبقاً الاختراع ومكون فعال آخر أو عامل دوائي» بصفة خاصة؛ ‎pencelien‏ أو ‎cephalosporin‏ أو مضاد بل

الا ‎Y‏ — حيوي ‎B-lactam‏ آخر أو العقار المنتج له يمكن أن يظهر فعاليات محسنة؛ وبشكل محدد يمكن أن يظهر تأثيرا مؤازرا . تحتوي أنواع ‎penicillins‏ و ‎cephalosporins‏ والمضادات الحيوية ‎B-lactam‏ المناسبة للإعطاء ‎٠‏ تركيبات طبقا للاختراع-كل من تلك المعروفة بإظهار عدم الثبات أو الي تكون يمعي آخر شديدة التأثر بإنزيمات ‎Blactam‏ وكذلك تلك المعروفة بأن لها درجة مقاومة لإنزبممات ‎B-lactamases‏ . ا تحتوي أنواع ال ‎penicillin‏ المناسبة للإعطاء المشترك مع مر كبات الاختراع على ‎benzylpenicillin‏ ¢ و ‎phenoxymethylpenicillin‏ « و ‎carbenicillin‏ ¢ و ‎azidocillin‏ + و ‎propicillin ٠‏ » و ‎ampicillin‏ و ‎amoxycillin‏ و ‎ticarcillin 3 epicillin‏ و ‎cyclacillin‏ 6 و ‎pirbenicillin‏ و ‎azlocillin‏ و ‎mezlocillin‏ و ‎piperacillin sulbenicillin‏ وأنواع أخرى معروفة من ال ‎penicillin‏ ويمكن استخدام أنواع ال ‎penicillin‏ في صورة العقارات المنتجة ‎cd‏ على سبيل المثال ‎esters‏ تتحلل بالماء في الكائن الحي ¢ مثل ‎acetoxymethyl‏ و ‎pivaloyloxymethyl‏ » و ‎o-cthoxycarbonyloxyethyl‏ © و ‎phthalidyl esters‏ لل مد ‎ampicillin‏ و ‎benzylpenicillin‏ » و ‎amoxycillin‏ » مثل ‎aldehyde‏ أو مواد إضافة ‎known‏ ‏خاصة بال ‎penicillin‏ تحتوي على سلسلة جانبية ‎6-0-aminoacetamido‏ ¢ (على سيل ‎hetacillin JE‏ » و ‎metampicillin‏ » ومشتقات مناظرة لل ‎«(amoxycillin‏ 33 صورة ‎ca-esters of carbenicillin‏ و ‎ticarcillin‏ ¢ على سبيل ‎.phenyl and indany! a-esters Jl!‏ تحتوي أنواع ‎cephalosporins‏ الي يمكن أن تُعطى بالاشتراك مع المركبات طبقا للاختراع ا ‎٠‏ على ‎cefatrizine‏ « و ‎cephaloridine‏ ¢ ر ‎cephalothin‏ « ر ‎cephalexin 3 ¢ cefazolin‏ « ري ‎١ cephamandole nafate 3 ١ cephapirin 3 + cephacetrile‏ ر ‎cephradine‏ « و ‎yyy‏

— Y A —

ceftazidime ‏رز‎ ccefsulodin 3 » cefoperazone 3 ¢ cephaloglycin ‏و‎ 4-hydroxycephalexin cephalosporins ‏وأنواع‎ ceftriaxone ‏و‎ ¢ cefotaxime 4 cefmetazole ‏و‎ ¢ cefuroxime ‏و‎ ‏معروفة أخرى كلها يمكن استخدامها في صورة عقاقيرها المنتجة.‎ ‏والى‎ cephalosporin ‏أو‎ penicillin ‏بخلاف أنواع‎ B-lactam ‏تحتوي أمثلة المضادات الحيوية‎ latamoxef aztreonam ‏على‎ JL ‏يمكن أن تُعطى بالاشتراك مع م ركبات الاختراع‎ ٠ ‏معروفة أخرى»؛ وكلها بمك. أن‎ B-lactam ‏علامة تجارية) ومضادات حيوية‎ - Moxalactam) . wb ‏المنتجة‎ pala) ‏تستخدم 3 صورة‎

. تحتوي أنواع ‎penicillin‏ المناسبة بشكل محدد للإعطاء المشترك مع مركبات الاختراع على .

‎ampicillin‏ + و ‎amoxycillin‏ ¢ و ‎carbenicillin‏ ¢ و ‎azlocillin 3 ¢ piperacillin‏ + و

‎mezlocillin ٠‏ » و ‎ticarcillin‏ ويمكن استخدام تلك الأنواع من ال ‎penicillin‏ في صورة

‏| أملاحها المقبولة صيدلانيا» على سبيل المثال ‎sodium salts‏ الخاصة بها. وبشكل ‎(Jobs‏ بمكن ; استخدام ‎ampicillin‏ أو ‎amoxycillin‏ في صورة جسيمات دقيقة على شكل أيونات ثنائية )

‎(amoxycillin trihydrate ‏أو‎ ampicillin trihydrate ‏مثل‎ dol ‏«(بصفة‎ zwitterionic Awd) ‏للاستخدام في معلق قابل للحقن أو قابل للتسريب؛ على سبيل المثال بالطريقة الى يتم‎

‏0 وصفها لاحقا بالنسبة لمركبات الاختراع. ويفضل بشكل محدد استخدام ‎ampicillin‏ على سبيل المثال في صورة ‎sodium salt‏ أو 56 » في تركيبات مؤازرة طبقا للاختراع. تحتوي أنواع ‎cephalosporin‏ الي تعطى بالاشتراك مع مركبات الاختراع على ‎cefotaxime‏ ‏و ‎ceftazidime‏ ¢ الي يمكن استخدامها في صورة أملاحها المقبولة صيدلانيا على سبيل المثال

‎4 ‏الخاصة‎ sodium salts ‏رفن‎

- va ‏إعطاء مركب الصيغة )1( أو )14( لمريض بكمية فعالة كمضاد حيوي» أو عندما يتم‎ Ss ‏أو أي مضاد‎ cephalosporin ‏أو‎ penicillin ‏للاختراع بالاشتراك مع‎ Gb ‏استخدام مركب‎ ‏تستخدم بكمية فعالة بشكل تأزري.‎ BLT 8-126180( ‏حيوي‎ ‏إلي‎ ١. ‏يمكن إعطاء مركبات الصيغة (1) 5 )14( بشكل مناسب لمريض بجرعة يومية من‎ (Lt ‏كجم‎ ١ ‏ملحم/كجم من وزن الجسم. بالنسبة للشخص البالغ (وزن جسمه‎ 56 ٠ ‏ملجم» من مركب‎ ٠٠٠١ ‏إلى‎ ٠٠١ ‏ملجم» ومن المفضل من‎ 700٠ ‏إلى‎ ٠٠ ‏تتراوح من‎ ‏إلى + ملجم ومن المفضل من‎ ١ ‏وبشكل مناسب تكون الجرعات من‎ cla ‏للاختراع‎ ab ‏ومن ناحية ثانية؛ يمكن استخدام جرعات أكبر وأصمغر‎ Jain ‏إلى 4 ملجم بشكل‎ " ْ' | ١ ‏للحالة السريرية‎ GL ‏عندما توجد تركيبات الاختراع حالي 3 صورة جرعة فردية فإن كل جرعة فردية يمكن أن‎ ٠

Lib ‏إلى 500 ملجم من مركب‎ © ٠ ‏ملجم» ومن المفضل من‎ ٠٠٠١ ‏إلى‎ Yo ‏تتضمن من‎ ٠٠١ ‏أن تحتوي كل جرعة فردية وبشكل مناسب على 77,5 أو‎ Say ‏للاختراع الحالي.‎ ‏للاختراع.‎ Gb ‏ملجم من مركب‎ You ‏أو 700 أو‎ ١٠٠١ ‏أو‎ ١78 ‏أو‎ ‎cephalosporin ‏أو‎ penicillin x—s ‏بالاشتراك‎ (1A) ‏عندما يتم إعطاء مركبات الصيغة (1) أو‎ ‏آخرء فإن نسبة كمية م ركب الاختراع إلى كمية أنواع‎ B-lactam ‏أو أي مضاد حيوي‎ yo ‏الأخرى تتغير داخل نطاق واسع. ويمكن أن تكون تلك النسبة‎ Belactam ‏المضاد الحيوي‎ - ‏وبشكل أكثر تحديدا يمكن أن‎ ٠0١ :١ ‏إلى‎ ١ :1٠٠١ ‏المذكورة» على سبيل المثال من‎

Ney ‏إلى‎ ١ ‏من ؟:‎ JE ‏تكون على سبيل‎ ْ ‏ورف‎

الا وبشكل طبيعي تكون كمية ال ‎penicillin‏ أو ‎cephalosporin‏ أو أي نوع من المخادات الحيوية ‎prlactam‏ الأخرى في تركيب مؤازر طبقاً للاختراع ‎Jie‏ تقريباً للكمية الي يستخدم ْ فيها ممفرده بشكل تقليدي؛ على سبيل ‎JU‏ من حوالي ‎٠‏ 5 ملجم» ومن المفضل من حوالي 8 ملجم؛ إلي حوالي ‎©00٠١‏ ملجم لكل جرعة فردية؛ وفي العادة أكثر حوالي ‎١١©‏ أو ‎٠٠٠١ Sloe fiver‏ ملجم لكل جرعة فردية. يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة )1( أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ لاستخدامه كعامل دوائي» إما بمفرده أو في توليفة مع مضاد حيوي ‎Brlactam‏ ‏يوفر الاختراع الحالي علاوة على ذلك مركباً له الصيغة () أو ملحه المقبول صيدلانياء لاستخدامه في علاج الإصابات البكترية» إما بمفرده أو في توليفة مع مضاد حيوي ‎.B-lactam ©.‏ : : يحتوي الاختراع الحالي على طريقة لعلاج إصابات بكترية في الإنسان والحيوان وتحتوي تلك الطريقة على إعطاء كمية فعالة علاجياً من مركب الصيغة )1( أو ملحه المقبول صيدلانيا؛ إما بمفرده أو في توليفة مع مضاد حيوي 8-1801800 . يحتوي أيضاً الاختراع الحالي على استخدام مركب الصيغة )1( أو ملحه المقبول صيدلانياء؛ ‎vo‏ في تصنيع دواء لعلاج إصابات بكتيرية ¢ إما ممفرده أو في توليفة مع 81261800 . يحتوي أيضاً الاختراع الحالي على استخدام مركب الصيغة )1( أو ملحه ‎Jl‏ صيدلانياً كمثبط لإنزيم ‎lactamase‏ - 8 . ب

— \ - تكون مركبات الاختراع الحالي فعالة ضد إنزبمات ‎B - lactamase‏ الي تنتج بواسطة نطاق واسع من الكائنات الحية تحتوي على كل من الكائنات ‎ad‏ السالبة ‎pl A‏ والكائنات ‎A‏ ‏الموجبة ‎pA‏ ‏الوصف التفصيلي ‎٠‏ توضح الأمثلة التالية مركبات الاختراع الحالي والمركبات الوسيطة في تحضيرها. المر كب ‎2,3-Dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-6-carboxaldehyde‏ ‏طريقة رقم (1):- ‎d :‏ المر كب ‎Ethyl 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-6-carboxylate‏ تمت إذابة ‎AI‏ كب ‎١ YY) Ethyl 2-mercaptoimidazole-4(or 5)-carboxylate‏ جي ‎٠١‏ ملي ‎(J se ٠١‏ 3 أقل حجم يمكن من ‎of (DMF) N,N-dimethylformamide‏ معالحته با ‎pl‏ ‎٠١ ١١( triethylamine‏ جم » ‎VY‏ ملي مول). تمت إضافة هذا المحلول قطرة قطرة إلي محلول مقلب بشكل سريع من ‎1,2-dibromoethane‏ (4 ,4 جم © ملي مول) في ‎DMF‏ )© مل). وبعد مرور نصف ساعة؛ تم صب مزيج التفاعل يي مزيج من ‎V+ +) ethyl acetate‏ مل) وماء ) 04 مل) . 5 غسل الطور العضوي بالماء )0 ‎X‏ .5 مل ‎Agr‏ فوق ‎anhydrous‏ ‎magnesium sulphate ٠٠‏ وبحخر حي ‎OU‏ تحت ضغط مخفض للحصول على زيت برتقالي. وبعد التنقية كروماتوجرافيا على ‎silica gel‏ والتصفية التتابعية باستخدام مخاليط من ‎ethyl‏ ‎hexane (3 acetate‏ ¢ الحصول على ‎A‏ كب -)5 ‎ethyl 2-(2-bromoethylthio)imidazole-4(or‏ ‎carboxylate‏ كمادة صلبة ‎١ 7( slay‏ جم ا ملي ‎(LY J ge‏ تمت إضافة المادة الصلبة البيضاء السابقة جزء جزء إلي ‎Glas‏ مقلب من ‎sodium hydride‏ ‎Y+H "7٠‏ ملجم من 7596 مشتت في زيت؛ ‎GLY‏ ملي مول) في ‎tetrahydrofuran‏ جاف معاد تقطيره ‎(THF)‏ 3 جو من ‎argon‏ 3 درجة حرارة الغرفة. وبعد نصف ساعة؛ تمت ‎idles‏ ‏فض

- "سم - مزيج التفاعل بحرص بالماء )0 ‎(Jo‏ وتم ترشيح المزيج خلال ‎Celite‏ وتم تبخير ناتج الترشيح حي الحفاف تحت ضغط مخفض وأعيد تبخيره (مرتين) باستخدام ‎ethanol‏ وتمت تنقيته كروماتوجرافياً على ‎«silica gel‏ وتصفيته تتابعياً باستخدام ‎ethyl acetate‏ ؛ للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء ‎(VAN (ox +, VY)‏ درجة الانصطهار ١٠ح‏ 7 ‎.(dichloromethane-hexane) ٠‏ ‎(Found: C, 48.25; H, 4.87; N, 14.17; S, 16.34%; 11 198.0465. CgH;oN,0,S requires C,‏ ‎H, 5.05; N, 14.14; S. 16.16%; 198.0463); vmax (CH2CL) 1722, 1703, 1270 and‏ ;48.48 ‎(250MHz; CD;0D) 1.33 (3H, t, J THz), 3.92 (2H, t, J7THz), 4.24-4.38 (4H,‏ وة ‎cm™‏ 1260 ‎m), 7.81 (1H, s). | |‏ 0 <<( المر كب ‎2,3-Dihydro-6-hydroxymethylimidazo[2, 1-b]thiazole‏ تم تعليق ‎YA +) Lithium aluminium hydride‏ ملجي؛ 2 ‎١,‏ ملي مول) في ‎Ol THF‏ أعيد تقطيره ‎Ye)‏ مل) في جو من 0 وتمت معالحته قطرة قطرة باستخدام مغلول ‎٠١ (THF)‏ مل) من المر كب ‎١7 7( ethyl 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-6-carboxylate‏ جسم ‎LY‏ مل). وبعد مرور ساعتين؛ ثمت إضافة الماء بحرص حي انتهاء الفعالية تم ترشيح المزيج خلال ‎Celite‏ » وتم غسل الحشوة المرشحة باستخدام ‎THF‏ وماء ثم دمج ناتج الترشيح ‎١‏ ونواتج الغسيل وبخرت حي ‎OU‏ تحت ضغط منخفض. تم تبخير المتبيقي مرتين من ‎ethanol‏ للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء ‎VY)‏ جي ‎(Nr‏ ‎dn (250MHz; CD3;0D) 3.37-3.95 (2H, m), 4.06-4.30 (2H, m), 4.42 (2H, s), 7.04 (1H, s).‏ رلا

¢( - المر ‎2,3-Dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-6-carboxaldehydeS‏ ‏تمت إذابة المر كب ‎¢V) 2,3-Dihydro-6-hydroxymethylimidazo[2,1-b]thiazole‏ ,1 جحي 4 ملى مول) في ‎١( acetonitrile‏ 7 مل لتر عن طريق إضافة الماء (أقل حجم مكن. وثمت إضافة ‎Manganese dioxide‏ (41 جم ثلاثة مكافقفات وزنية) وتم تقليب المزيج عند و درجات الحرارة المحيطة لمدة ‎١,5‏ ساعة. وتم ترشيح المزيج خلال ‎Keiselguhr‏ ¢ وتم غسل الحشوة المرشحة بالماء وتم تبخير ناتج الترشيح المتحد مع نواتج الغسيل حي الخفاف تحت ضغط ‎aise‏ وتم طحن المتبقي تحت ‎diethyl ether‏ » وتم ‎aad‏ المادة الصلبة بالترضيح وتحفيفها في المواء ‎VT)‏ جي 57)). ّ ‎(90MHz; CD30D)-3.84- |‏ بزة ‎and 1152em™1;‏ 1260 ,1272 ,1528 ,1685 (و220لت) ‎vimax‏ ‎(2H, m), 4.20-4.50 (2H, m), 7.97 (1H, 5), 9.52 (1H, 5). ١‏ 4.10 } | طريقة رقم (7):- ‎d‏ المر كب ‎2,3-Dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-6-carboxaldehyde‏ ‏تمت إذابة المر كب ‎¢,Y) Ethyl 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-6-carboxylate‏ جسي ‎7٠7١‏ ملي مول) في ‎dichloromethane‏ جاف ‎Vor)‏ مل) وتبريده إلي ‎Vem)‏ م) تحت ‎Vo‏ تأثير تيار من 21801 الجاف . وتمت ‎idles‏ ذلك المحلول بامستخدام محلول أخر من ‎Ys V,0) toluene diisobutylaluminium hydride -‏ 77,5 مل؛ مكافئ) لمدةء؛؟؛ دقيقة عند > ‎dr‏ حرارة تبلغ ) ص 7 ¢ 4 ‎٠.‏ وتم تقليب مزيج التفاعل عند درجة ) ‎[a‏ 7 ¢( لمدة نصف ساعة أخرى . تت إضافة الماء ) أ مل) وتم تقليب المزيج عند درجة الحرارة امحيطة لمدة نصف ساعة. وتم تحميض المزيج باستخدام ‎HCL‏ بتركيز © مولار ورشح خلال را

ديمس - حشوة ‎celite‏ وتم غسل الحشوة كذلك باستخدام ‎dichloromethane‏ . وتم ‎Chis‏ نواتج الاستخلاص العضوية المتحدة فوق ‎anhydrous magnesium sulphate‏ وبخرت حي الحفاف. وبعد التنقية الكروماتو جرافية على ‎silica gel‏ والتصفية التتا بعية باستخدام ‎ethyl acetate‏ ¢ 3 الحصول على مركب العنوان (؛ا جم ‎(LEY‏ ‎٠‏ عملية التحضير رقم (7):- المر كب ‎2,3-Dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-6-carboxaldehyde-1(R,S)-oxide‏ ‏| طريقة رقم (1):- المر كب ‎2,3-Dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-6-carboxaldehye-1(R, S)-oxide‏ تمت إذابة المر كب ‎٠١ ( 2,3-Dihydroimidazo[2, 1-b]thiazole-6-carboxaldehyde‏ ملجىي ض ‎١ ٠‏ ملي مول) في ‎dichloromethane‏ (أقل حجم يمكن) وبرد ‎Sd sds‏ صفر ‎Le Com‏ وتمت إضافة ‎YAY, cl 7/7 +) m-Chloroperbenzoic acid‏ ملجمء؛ ‎١‏ ملي مول) قب المريج عند صفر --ه م لمدة نصف ساعة. وتمت إضافة ‎diethyl ether‏ » مما أدي إلى إذابة المادة المترسبة الموجودة وتم بشكل تقليدي إنتاج مادة مترسبة جديدة»؛ وتم تجميع المادة المترسبة الجديدة بالترشيح وتم غسلها باستخدام ‎diethyl ether‏ وتم تحفيف الناتج في المواء ‎AYA) oe‏ ملجي ‎(Le‏ ‎(CHCl) 1697, 1268, }‏ مون ;)170.0150 ‎(Found: 1/17 170.0149 C¢HeN>O,S requires M,‏ ‎and 1259 cm™ 8x (250MHz; CD;0D) 3.69-3.88 (1H, m), 3.49-4.11 (1H, m), 4.50- 4.90‏ ‎(2H, m), 8.20 (1H, s), 9.81 (1H, s).‏ ‎yyy‏

‎Yo -‏ - طريقة رقم (7):- ‎i‏ ( - المر كب ‎,3-Dihydro-6-hydroxymethylimidazo[2,1-b]thiazole-1(R,S)-oxide‏ ‏م تبريد المر كب ‎2,3-Dihydro-6-hydroxymethylimidazo[2,1-b]thiazole‏ )1,9 جسم ‎٠١‏ ‏| ملي ‎(Js‏ في ‎dichloromethane‏ )+ © مل) إلي صفر —0 ‎po‏ وتمت معالخجته باستخدام م ‎Y,AAN «& 7/1 +) m-chloroperbenzoic cid‏ جم ‎٠.‏ ملي مول) . وبعد مرور ‎١١‏ دقيقة؛ تم نزع المواد المتطايرة تحت تأثير ‎bo ao‏ منخفض وتم طحن المتبقي باستخدام ‎.diethyl ether‏ وتنمت تصفية الملذيب وكررت العملية مرتين. وتمت إذابة المادة الصلبة المتبقية في ‎methanol‏ وأقل حجم يمكن) ‎CE‏ وخر ناتج الترشيح حي الحفاف تحت تأثير ضغط منخفض للحصول على مادة رغوية ذات لون أبيض ضارب ‎J‏ الصفرة )1,18 جم ‎٠‏ 59)). : ‎[250MHz;‏ يرة ;)172.0306 ‎requires M‏ كوم ولايلاو . .172.0308 117 ‎(Found:‏ إ: ل ا ‎(CD3)7S0] 3.58-3.67 (1H, m), 3.89-4.01 (1H, m), 4.39-4.63 (4H, m), 5.14 (1H,‏ ‎6Hz), 7.41 (1H, s). |‏ <( المر كب ‎2,3-Dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-6-carboxaldehyde-1(R, S)-oxide‏ ‎\o‏ £ تعليق المر كب ‎2,3-Dihydro-6-hydroxymethylimidazo[2, 1-b]thiazole-1(R,S)-oxide‏ ‎(pera V‏ 4 ملي مول) في ‎acetonitrile‏ )+ \ مل) وتمت إضافة ماء للحصول على محلول رائق. تمت إضافة ‎Manganese dioxide‏ )¥ 1,1 جئ ثلاثة مكاففات وزنية) وتم تقليب المزيج ‎olin‏ عند درجحات الحرارة المحيطة ‎ol‏ ؛؟ ساعة. وثمت إضافة ‎NEY‏ من ‎١( Manganese dioxide‏ جم) وتم تقليب ‎=A‏ لمدة ‎Ye‏ ساعة أخرى . وتم ترشيح مزيسج 3 التفاعل خلال ‎Celite‏ وغسلت الحشوة المرشحة بالماء ‎Toy‏ ناتج الترشيح حي ‎OU‏ تحت ض ‎iG‏ ضغط منخفض للحصول على مادة صلبة بيضاء ‎YE)‏ ملجي ‎(AN‏ ‏رحج

و - عملية التحضير رقم (7):- المر كب ‎2,3-Dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-6-carboxaldehyde-1,1-dioxide‏ ‎d‏ المر كب ‎6-Acetoxymethyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole‏ ‏تم تعليق المر كب ‎YY) 2,3-Dihydro-6-hydroxymethylimidazo[2,1-b]thiazole‏ ملجي ‎Y‏ ‏ملي مول) في ‎٠١( dichloromethane‏ مل) وثمت معالحته باستخدام ‎١١46 pyridine‏ ملجي 7 ملي مول) و ‎YY 4( acetic anhydride‏ ملي جرام» ‎YoY‏ ملي مول). تنمت إضافة ‎(ele ٠١( 4-Dimethylaminopyridine‏ وتم تقليب المزيج عند درجة الخحرارة المحيطة لمدة أربع ساعات. وتم نزع المواد المتطايرة بالتبخير حي ‎Obl‏ تحت تأثير ضغط منخفض وتم ض طحن المتبقي تحت ‎oof y ¢ hexane‏ تصفية ‎hexane‏ (مرتين) وتمت تنقية المتبقي ‎Ve |‏ كر ,5157 ‎Ul‏ على ‎silica gel‏ وتصفيته باستخدام مزيج مسن ‎hexane 3 ethyl acetate‏ للحصول على المنتج ‎TV EY‏ ملجم» 7/94 كمادة صلبة بيضاء. ‎and‏ 1734 (202ل01) ‎(Found: 1 198.0465. CsHoN,0,S requires M 198.0463); Vmax‏ م72 ‎(250MHz; CDCl3) 2.08 (3H, s), 2.80 (2H, t, J7Hz), 4.15 (2H.,t,‏ يرة ‎cm’;‏ 1258 ض ‎(2H, 5), 7.11 (1H,9).‏ 4.97 م بح ‎Ml‏ كب ‎6-Acetoxymethyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-1,1-dioxide‏ ‏تمت إذابة المر كب ‎meds Yo A) 6-Acetoxymethyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole‏ ارا ملي مول) في ‎(Jo ٠١( dichloromethane‏ وتمت ‎ankles‏ عند درجة حرارة الغرفة باستخدام ‎m-chloroperbenzoic acid‏ )+77 نقاى 77 ملجي //ا, 7 ملي مول). وبعد اكتمال عملية الإدخال الأولي لل ‎ sulphoxidation‏ تم تسخين مزيج التفاعل عند الإرجاع © ا لمدة أربع ساعات ثم ثرك ليبقى عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎VY‏ ساعة. وتم نزع المواد

ا المتطايرة تحت تأثير ‎bas‏ منخفض وتم طحن المتبقي تحت ‎ci diethyl ether‏ تصفية الذيب. وتم تكرار العملية (مرتين) وأذييت المادة الصلبة البيضاء المتبقية في ‎methanol‏ وتم امتصاصها على ‎silica gel‏ وبعد التنقية الكروماتو جرافية على ‎silica gel‏ والتصفية التتابعية باستخدام مزيج من ‎ethyl acetate‏ و ‎hexane‏ « ¢ الحصول على مركب العنوان كمادة صلب هه بيضاء )© ‎A‏ ملجي؛ ‎(VY‏ (Found: 117 230.0361. CgH{N204S requires M 230.0361); ‏يروو‎ )011202( 1739, 1336, 1272, 1264 and 1258-1: Sy (250MHz; CDCl3) 2.08 (3H, s), 3.94 (2H, t, J 6Hz), 4.55 (2H, t, J 6Hz), 5.07 (2H, s), 7.16 (1H, s). 2,3 Dirydro-6-lydronymeiylinidas [2,1-b]thiazole-1,1-dioxide ‏لمر كب‎ | c 6-Acetoxymethyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-1,1-dioxide ‏كب‎ A ‏تمت معالحة‎ ٠٠ ‏تحضيرهما بيجعل‎ ¢) methanolic ammonia ‏ملجي؛ ال ملي مول) بامستخدام‎ Yo) ‏مل)‎ Y +) methanol ‏مم تحفيف الناتج تمزيد من‎ ammonia ‏بغاز‎ (Jo Y +) ‏الميثانول مشبعا‎ ‏ساعة؛ تم نزع المواد المتطايرة تحت تأثير ضغط‎ Y,0 ‏عند درجة حرارة الغرفة. وبعد مروز‎ ‏وتم تجميع المادة الصلبة الناتنجة بالترشقيح‎ diethyl ether ‏مخفض وتم طحن المتبقي باستخدام‎ (LAY ‏ملجي‎ Yo) ‏وجحفيفها في اطواء‎ diethyl ether ‏وغسلها باستخدام‎ ١ (Found: M* 188.0256. CgHgN>O3S requires M 188.0256); via (nujol) 3354, 1377, 1325 and 1133cm™1; ‏يرة‎ [250MHz; (CD3),S0] 4.14 (2H, t, J 6Hz), 4.40 (2H, d, J 6Hz), 4.54 (2H, t, J 6Hz), 5.20 (1H, t, J 6Hz, exchangeable), 7.36 (1H, s). )

Yyv

‎YA —‏ — د المر كب ‎2,3-Dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-6-carboxaldehyde-1,1-dioxide‏ ‏تمت إذابة المر كب ‎2,3-Dihydro-6-hydroxymethylimidazo[2,1-b]thiazole-1,1-dioxide‏ ‎١١ ele YOY)‏ ملي مول) في ‎acetonitrile‏ (أقل حجم ‎(SC‏ وتمت معالحته باستخدام ‎١( manganese dioxide‏ 7 ملجي ثلاثة ‎Sls‏ وزنية) وتم تقليب المزيج بشضدة عند و درجة الحرارة المحيطة. وبعد مرور ساعة تمت إضافة المزيد من ‎1Y\) Manganese dioxide‏ ملجم) ‎Ls‏ المزيج لمدة ‎YA‏ ساعة © . £3 ترشيح المزيج خلال ‎Celite‏ ¢ وتم غسل ‎A ab‏ = باستخدام ‎acetonitrile‏ » وتم دمج ناتج الترشيح ونواتج الغسيل © ‎Com‏ ‏الخفاف تحت تأثير ضغط منخفض. وتم طحن المتبقي نحت ‎dichloromethane‏ وتم تجميع المادة الصلبة النائجة بالترشيح؛ وتم غسلها باستخدام ‎dichloromethane‏ وتم تجفيفها في المواء ‎Ve Ay.‏ ملجبء 57)/). ‎(Nujol) 1691, 1320 and‏ مون ;)186.0099 ‎٠ (Found: 117 186.0103. CeHeN2O3 5 requires M‏ ‎em™ 84 [250MHz; (CDs), SO] 4.25 (2H, 2, 77112, 4.68 (2H, t, J7Hz), 8.32 (1H, s),‏ 1132 . ‎(1H,s).‏ 9.81 عملية التحضير رقم (4):- ‎Vo‏ المر كب ‎6,7-Dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazine-2-carboxaldehyde‏ ‏0 المر كب ‎Ethyl 6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazine-2-carboxylate‏ تمت إذابة المر كب ‎(AT +) Ethyl 2-mercaptoimidazole-4(or 5)-carboxylate‏ ملجي © ملي مول) في ‎DMF‏ (أقل حجم يمكن) يحتري على ‎triethylamine‏ )000 ملجى 0,0 ملي - مول) . تمت إضافة ذلك المحلول قطرة قطرة للم ركب ‎1,3-dibromopropane‏ مقلب بشكل ‎Ye‏ سريع )0 مل). وبعد مرور نصف ساعة تمت تجحزئة مزيج التفاعل بين ‎ethyl acetate‏ وماء. ‎magnesium sulphate‏ لا مائية وخر حي الجفاف تحت تأثير ‎Jai‏ منخفض. وبعد التنقية الكروماتو جرافية على ‎silica gel‏ والتصفيسة باستخدام ‎hexane— ethyl acetate Yo‏ 3 ف

دوم - الحصول على المر كب ‎2-(3-bromo-1-propylthio)imidazole-4(or 5)-carboxylate ow J}‏ الذي تمت إذابته في ‎THF‏ جاف أعيد تقطيره (أقل حجم ممكن) وأضيف الناتج قطرة قطرة ‎Glas Ji‏ مقلب من ‎sodium hydride‏ (710 تشتت في زيت» 10 ملجي + ملي ‎(Jo‏ في ‎THF‏ جاف أعيد تقطيره )0 ‎Y‏ مل) في جو من ‎argon‏ وبعد مرور ‎٠١‏ دقائق؛ تمت إضافة ‎٠‏ ماء بحرص إلى مزيج التفاعل الذي تم ترشيحه من خلال ‎Celite‏ وتم غسل طبقة الترشضيح باستخدام ‎THF‏ وتم دمج ناتج الترشيح ونواتج الغسيل وبخرت حي الحجفاف تحت تأثير ضغط منخفض. وبعد التنقية الكروماتوجرافية على ‎silica gel‏ والتصفية التتابعية بامستخدام ‎hexane (3 ethyl acetate 7,© »‏ « ¢ الحصول على مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء ‎V0)‏ ‏ملجي؛ ‎٠‏ ) درجة الغليان 4 ‎Voom‏ م ‎.(dichloromethane-hexane)‏ ‎١‏ ‎(Found: C, 50.86; H, 5.74; N, 13.14: S, 15.0796:117 212.0619. CoH 12N2O9S requires‏ ‎H, 5.66; N, 13.21; S, 15.09% 212.0619); viyax (CHoClp) 1720, 1212 and‏ ;50.94 © ‎1198cm-1; dH (250MHz; CDCl3) 1.34 (3H, t, J7Hz),2.29-2.38 (2H, m), 3.13-3.17‏ ‎(2H, m), 4.09 (2H, t, J 6Hz), 4.33 (2H, 4, J THz), 7.53 (1H, 3).‏ ‎ae‏ ب) المركب : ‎6,7-Dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazine-2- carboxaldehyde‏ تمت إذابة المر كب ‎Ethyl 6,7-dihydro-5H-imidazo[2, 1-b][1,3]thiazine-2-carboxylate‏ ‎٠ (ow ,١١(‏ ملي مول) في ‎dichloromethane‏ جاف (40 مل) في جو من ‎argon‏ وبرد إلى درجة ‎Ves)‏ م ( . ومت إضافة ‎V,0) Diisobutylaluminium hydride‏ مولار في ‎VY » toluene ٠‏ مل» ‎VA‏ ملي مول) عند درجة أقل من ‎(TA)‏ وتم تقليب مزيج التفاعل عند درجة ( - ‎7١‏ أم) لمدة ساعة واحدة. تمت إضافة الماء بحرص وتم إنماء حالة التبريد. وتم تقليب مزيج التفاعل بشدة عند درجة الحرارة المحيطة ‎٠١ sul‏ دقيقة وأضيف ‎(oY) Celite‏ وتم ترشيح المزيج من خلال ‎Celite‏ » وتم غسل طبقة الترشيح باستخدام ‎dichloromethane‏ وماء» وتم دمج ناتج الترشيح ونواتج الغسيل وبخرت > ‎Old‏ نحت

تأثير ضغط منخفض. وتم تبخير المتبقي من ‎ethanol‏ (مرتين) للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء ‎١7 ١(‏ جي ‎(INA‏ ‎(250MHz; CDCl3) 2.34-2.43 (2H, m),‏ يرة بأخحصس1453 ‎Vmax )1202( 1685, 1543 and‏ ‎J 6Hz), 4.17 (2H, t, J 6Hz), 7.58 (1H, 5), 9.75 (1H, s).‏ ا ‎(2H,‏ 3.20 ‎٠‏ عملية التحضير رقم (5):- المر كب ‎6,7-Dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazine-2-carboxaldehyde-8,8-dioxide‏ ‏أ المركب : ‎Ethyl 6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazine-2-carboxylate-8,8-dioxide‏ تمت معالخة المر كب ‎Ethyl 6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazine-2-carboxylate‏ ‎١ (pds Yvy) ٠‏ ملي مول)في ‎dichloromethane‏ )+ ¥ ملي) بامستخدام ض ‎m-chloroperbenzoic ٍ‏ )+ 70 نقاء» 146 ‎(ole‏ ؟ ملي مول). وكان تفاعل إدخال ض ‎sulphoxidation‏ بشكل ‎Jf‏ سريعاً وطارداً للحرارة ‎exothermic‏ وعند اكتمال تفاعل إدخال ‎sulphoxidation‏ » تم تسخين المزيج عند الإرجاع لمدة ساعتين. وتم نزع المواد المتطايرة تحت تأثير ضغط منخفض وتم طحن المتبقي تحت ‎diethyl ether‏ . وتم تجميع المادة ‎٠‏ الصلبة البيضاء الناتحة بالترشيح ‎dy‏ باستخدام ‎diethyl ether‏ وتم تحفيفها في الحواء ‎YY)‏ ‏ملجم؛ ال ‎(Found: 117 244.0521. 0و1112112045‎ requires M 244.0518); Vax (CH,ClIp) 1735,‏ ‎(250MHz; CDCl) 1.36‏ يرة ‎and 1120cm-1;‏ 1167 ,1198 ,1218 ,1257 ,1270 ,1331 ,1717 ‎J THz), 2.71-2.80 (2H, m), 3.54-3.59 (2H, m), 4.28-4.42 (4H, m), 7.65 (1H, s).‏ ما ‎(3H,‏ ‎yyy‏

‎4١ -‏ - ب) المركب : ‎6,7-Dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazine-2-carboxaldehyde-8,8-dioxide‏ ‏ثمت إذابة ‎Ethyl 6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazine-2-carboxylate-8,8-dioxide‏ ‎AY coords Yu)‏ ملي مول) في ‎dichloromethane‏ جاف (أقل حجم يمكن) في جو من ‎argon ©‏ وتم تبريده ‎J‏ درجة ( 07م ). وثمت إضافة ‎Diisobutylaluminium hydride‏ ‎V,0)‏ مولار في ‎١ ctoluene‏ مل» ‎٠#‏ ملي مول) عند درجة أقل من )= ‎Ea(p Ve‏ تقليب المزيج عند درجة ‎VT)‏ حي أظهر كروماتوجراف الطبقة الرقيقة ‎thin layer‏ ‎chromatography‏ والتحليل الطيفي بالأشعة تحت الحمراء وجود متبقي ‎J‏ أو عدم وجود أي مادة بدء تفاعل. تمت إضافة الماء )0 مل) بحرص تبريد المزيج وتقليبه عند درجة الحوارة ‎٠‏ المحيطة لمدة ساعة واحدة. تمت إضافة ‎Celite‏ إلي المزيج وتم ترشيح المزيج الناتج خلال حشوة ‎.Celite‏ وتم غسل حشوة ‎Celite‏ باستخدام ‎dichloromethane‏ وماء وتم دمج ناتج الترشيح ونواتج الغسيل ‎STR)‏ حي الخفاف تحت تأثير ضغط منخفض. وتمت إعادة تبخير المتبقى باستخدام ‎ethanol‏ (مرتين) وتم طحنه تحت ‎diethyl ether‏ وتم تجميع المنتج بالترشيح وغسله باستخدام ‎diethyl ether‏ وتم تحفيفه في الحواء )8 ‎YY‏ ملجي ‎١0‏ 7/). مد ,1316 ,1678 ‎(Found: MT 200.0256. 7111120325 requires M 200.0253); vax (Nujol)‏ ‎and 1191cm-1; dy [250MHz; (CD3)»S0] 2.50-2.57 (2H, m), 3.81-3.85 (2H, m),‏ 1161 ‎(2H, t,J 6Hz), 8.27 (1H, s), 9.80 (1H, s).‏ 431 مثال رقم (1):- المر كب . ‎Sodium (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl) methylene]penem-3- Y.‏ ‎Carboxylate‏ ‎yyy‏

7م أ المركب : ‎4-Methoxybenzyl [SR,6RS,8RS]-6-[acetoxy(2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-6-‏ ‎yl)methyl]-6-bromopenem-3-carboxylate‏ ‏ثمت )415 ‎Diphenylamine‏ ب +1 ‎(ponds‏ ااه أ ملي مول) في ‎THF‏ جاف أعيد تقطيره ‎TO) ٠‏ مل) في جو من ‎argon‏ وتم تويده إلي درجة ‎Ye)‏ م . تمت إضافة ‎ne‏ ‎¢A) Butyllithium‏ ,\ مولار في ‎combs Yo A ¢ hexane‏ * 7,7 ملي مول) وتم تقليب المزيج عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎٠١‏ دقائق. وتم تبريد المزيج إلي درحة ‎(p Vom)‏ وتمت معالجته قطرة قطرة باستخدام ‎Jost‏ من ‎A‏ كب ‎4-methoxybenzyl (SR,6R)-6-‏ ‎\,Y) bromopenem-3-carboxylate‏ جمء ‎7.١‏ ملي مول) 3 ‎THF‏ جاف أعيد تقطيره ‎(eV) ٠‏ وتم تقليب المزيج الناتج عند درجة )7 ‎Vv.‏ م) لمدة ‎٠١‏ دقائق ثم معالجته باستخدام بحلول من ‎2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-6-carboxaldehyde‏ }+ +« © ملجم» ‎Yo‏ ملي مول) في ‎DMF‏ جاف )0 مل). وتم تقليب المزيج الناتج عند درجة ص 7 6 ‎7٠ oll‏ دقيقة م تمت ‎alee‏ باستخدام ‎١( acetic anhydride‏ 77 ملجي؛ ‎v ,Yo‏ ّ ملي مول) ‎٠٠١( 4-dimethylaminopyridine‏ ملجم). عندما تم تحويل كل المر كب الوسيْط ‎bromohydrin ٠٠‏ إلي مركب العنوان» تم تركيز مزيج التفاعل إلي حجم قليل تحت تَأثِْر ضغط منخفض وتم تقسيمه بين ‎dichloromethane‏ وماء. وتم فصل الطور العضوي وغسله بشكل متكرر بالماء )0 مرات) و ‎sodium hydrogencarbonate‏ مائية مخففة وماء ومحلول ملحي مشبع ‎saturated brine‏ وتم ‎“iis‏ فوق (148504) وتبخيره حي ‎Oud‏ تحت تأثير ‎Lao‏ ‏منخفض للحصول على زيت بي. وبعد التنقية الكروماتو جرافية على ‎gel‏ 511168 والتصفية ‎ov.‏ التتابعية باستخدام ‎hexane (3 ethyl acetate 7.0 ٠‏ تم الحصول على مركب العنوان كمادة رغوية ذات لون بي زجي 7.00( ‎Umax (CH2CL2) 1801, 1753and 1715 cm™.‏ ف

داس ب) المركب : ‎4-Methoxybenzyl (5R)-6-(2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)methylene]penem-3-‏ ‎carboxylate‏ ‏تمت إذابة المر كسب : ‎4-Methoxybenzyl [5R,6RS,8RS]-6-[acetoxy(2,3-‏ ‎dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)methyl]-6-bromopenem-3-carboxylate ٠‏ )+ 17 ملجي؛ 59 ملي مول) في 701117 مل) وتمت معالحته باسستخدام المر كب ‎£VA (TMEDA) NN,N'N'-tetramethylethylenediamine‏ ملجي ‎5,١‏ ملي مول) وتبسع . ذلك المعالجة باستخدام مسحوق ‎(pole Y14) zine‏ ١ر4‏ جرام ذرة). وتم تقليب ‎A‏ ‏بشدة ومعالحته باستخدام ‎EV) glacial acetic acid‏ ؟ ‎4,١ ele‏ ملي مول). وبعد مرور ‎($F6> ٠١ 0 ٠‏ تمت إضافة المزيد من ‎(ponds Y £V) glacial acetic acid‏ 5,1 ملي ‎(Je‏ وبعد مرور ‎٠١‏ دقائق أخرى» تمت 4 5 مزيج التفاعل بين ‎ethyl acetate‏ وماء وتم ترشيح الملزريج الناتج خلال ‎Celite‏ . وتم فصل الأطوار وتم غسل الطور العضوي باستخدام ‎potassium‏ ‎hydrogensulphate‏ بتركيز ‎١‏ مولار (؟ مرات) ومحلول ملحي ‎saturated brine at‏ و ‎sodium hydrogencarbonate‏ مشبعة (مرتين) ومحلول ملحي مشقبع؛ وتم ‎lg iid‏ فوق ‎٠٠‏ 04880 وتبخيرها حي الخفاف تحت تأثير ضغ ط منخفض وتمت تنقية المتبقي كروماتو جرافياً على ‎silica gel‏ وتصفيته تتابعياً باستخدام 0 7/5 ‎ethyl acetate‏ في ‎hexane‏ ‏للحصول على = كمادة رغوية صفراء )£09 ملجي 15)). ‎and 0‏ 1252 ,1709 ,1773 (01202) رمو ‎in acetonitrile);‏ 0.1% = ¢( 5229 + ودناره] 7 ما ‎1232em-1; 8 [250MHz; (CD3)2CO] 3.79 (3H, 5), 3.93 (2H, t, J THz), 4.34 2H,‏ ‎12.5Hz), 6.55 (1H, d, J 1Hz), 6.91-6.96 (3H, m), 7.40 (2H, d,J 0٠‏ ل ‎7Hz), 5.16 (2H, ABq,‏ ‎7Hz), 7.45 (1H, s), 7.61 (1H, s).‏ وف

ج) المركب : ‎Sodium (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl) methylene]penem-‏ ‎3-carboxylate‏ ‎o£‏ إذابة ‎٠4 «Jo V,0Y) Anisole‏ مل مول) في ‎dichloromethane‏ جاف ‎(JY)‏ في جو م من 2800 وتم تبريد المحلول ‎J‏ درجة ( --. ‎y‏ م) . ثمت إضافة ‎ethyl aluminium dichloride‏ ‎VLA)‏ مولار في ‎VEY Ctoluene‏ ملجم» ‎VT‏ ملي مول) وتم ‎CE‏ المزيج عند درجة ‎oY a)‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق قبل التبريد إلي درجة ‎(Vem)‏ وتمت معالحة ذلك المزيج قطرة قطرة باستخدام محلول من المر كب ‎4-methoxybenzyl (5R)-6-[(2)-(2,3-dihydro-‏ ‎١ 17) imidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)methylene]penem-3-carboxylate‏ ملجي؛ د ملي ‎٠‏ مول)قي ‎dichloromethane‏ جاف )© مل). بعد مرور ‎Vo‏ دقيقة عند درجة ‎PT)‏ 7 م تمت معالخحة المزيج باستخدام كمية زائدة من ‎aqueous trisodium citrate‏ بت ركيز ©,. مولار وتم إلغاء التبريد. وعند وصول مزيج التفاعل مرة أخرى إلى درجة حرارة الغرفة؛ تمت معالحته باستخدام ‎diethyl ether‏ و ‎acetone‏ وماء حي تم الحصول على طورين صافيين مع ض مواد قليلة جد على الوصلة البينية. وتم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور ‎Cad‏ ‎١٠‏ باستخدام ‎sodium hydrogencarbonate‏ مخففة. وتم تحميض نواتج الاستخلاص المائية المتحدة حي وصول أسها الهيدرو ‎(oer‏ إلي ؟ ‎(pH2)‏ باستخدام ‎hydrochloric acid‏ بتركيز © مولار في وجود ‎ethyl acetate‏ وتم فصل الأطوار. وتم بعد ذلك استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات إثيل وتم غسل نواتج الاستخلاص المتحدة بشكل متكرر بالماء (ه مرات). وتم تقليب الطور العضوي المغسول في وجود الماء وتم ضبط الأس الهيدروجين للطور المائي عند ‎(pH) ٠‏ 1,7 بإضافة ‎sodium hydrogencarbonate‏ مائية مخففة وتم فصل الأطوار . وتم استخلاص الطور العضوي أيضاً بالماء وتم دمج نواتج الاستخلاص المائية وجففت بالتجميد ‎freeze-dried‏ وتمت تنقية المسحوق البرتقالي الناتج كروماتوجرافياً على راتتج ‎HP20SS resin‏ 01200 وتمت تصفيته تتابعياً باستخدام مزيج من ‎THF‏ وماء للحصول بعد التخفيف على مركب العنوان كمادة صلبة صفراء ‎071,Y)‏ ملح 44/). رض

نم -

vmax (KBr) 1741, 1670, 1597, 1394, 1304 and 1268cm=1; A pay (HO) 325 6 dm3 mol-lem-1 13,514) and 237 (9768) nm; 8 (250MHz; D>0) 3.86 (2H, d, J 7Hz), 4.22 (2H, t,J 7Hz), 6.46 (1H, s), 6.86 (1H, 5), 7.01 (1H, 5), 7.47 (1H, s).

مثال رقم ():- ه المركب : ‎Sodium (5R)-6-[(£)-(2,3-dihydro-1(R,S)-oxoimidazo {2,1-b] thiazol-6-yl)‏ ‎methylene]penem- 3-carboxylate‏ ‎do‏ المركب : ‎4-Methoxybenzyl (5R)-6-[(£)-(2,3-dihydro-1(RS)-oxoimidazo[2,1-b]thiazol-6-‏ ‎yDmethylene [penem-3-carboxylate ٠١‏ تمت إذابة ‎Y) diphenylamine‏ 2 ملجم»؛ 7,7 ملي مول) في ‎THF (Jo ٠١(‏ جاف أعيد تقطيره في جو من ‎argon‏ وتم تبريده إلي درجة ) لل م ). ‎«Ly‏ إضافة ‎n-Butyllithium‏ ‎Y,0)‏ مولار في ‎١ 7" ¢ hexane‏ ملجم؛ ‎Y‏ ملي مول) وتم تقليب الملزيج عند درجحات الحرارة المحيطة لمدة ‎٠١‏ دقائق. وتم تبريد مزيج التفاعل الناتج إلي درجة ‎Vem)‏ م) ومعالحته ‎١‏ قطرة قطرة باستخدام محلول من المر كب ‎4-methoxybenzyl (5R,6R)-6-bromopenem-3-‏ ‎ponds VE) carboxylate‏ ؟ ملي مول) في ‎٠١(‏ مل ) ‎THF‏ جاف أعيد تقطيره . وبعد مرور عشرين دقيقة عند درجة (-70 م)؛ ‎CE‏ معالجة مزيج التفاعل باستخدام محلول من ) المر كب ‎(panel ١ +) 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-6-carboxaldehyde-1(RS)-oxide‏ " ملي مول في )0 ‎DMF (Je‏ جاف » وتم تقليب الناتج عند درجة ‎Yam)‏ م) لمدة م ‎٠‏ ساعة ثم معالحته باستخدام ‎Lacetic anhydride‏ وتم إلغاء التبريد وتقليب المزيج عند درجلت حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة قبل جزئته بين ‎ethyl acetate‏ وماء . وتم غسل الطور رض

العضوي جيداً باستخدام ماء )0 مرات) ومحلول ملحي مشبع ‎brine‏ وتم جفيفه فوق ‎(MSOs)‏ وتبخيره حي درجة ‎OU‏ تحت تأثير ضغط منخفض. وتمت تنقية المتبقي كروماتوجرافيا على ‎silica gel‏ وتصفيته تتابعيا باستخدام ‎ethyl acetate‏ للحصول على المر كب ‎-methoxybenzyl [5R,6RS,8RS]-6-[acetoxy(2,3-dihydro-1(RS)- bo‏ ‎YV) oxoimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)methyl]-6-bromopenem-3-carboxylate ٠‏ © ملجىي ‎ , 0‏ ملي مول). تمت إذابة ‎bromoacetates =A‏ السابق ذكره (5 ‎٠‏ ملي مول) في ‎(Jo ٠١( THF‏ وتمت معالحته باستخدام ‎YY) TMEDA‏ ملجم» 7,7 ملي مول) وتبع ذلك معالجته ممسحوق زنك عمد ‎V&A)‏ ملجم؛ ؟, > ‎ol‏ ذرة) ثحت إضافة ‎(ls VY) glacial acetic acid‏ ‎YLT‏ ملي مول) وتم تقليب المزيج بشدة لمدة ‎٠١‏ دقائق قبل إضافة المزيد من ‎glacial acetic‏ ‎ele VY) acid‏ 3,7 ملي مول). وبعد مرور ‎٠١‏ دقائق أخرى تم ‎Gif‏ اللزريج ض باستخدام ‎ethyl acetate‏ والماء وترشيحه خلال ‎Celite‏ . وتم فصل الأطوار في ناتج الترشيح؛ وتم استخلاص الطور ‎SU‏ أيضاً باستخدام ‎ethyl acetate‏ ¢ وتم دمج نواتج الامستخلاص وغسلها باستخدام ‎potassium hydrogensulphate‏ بتركيز ‎١‏ مولار )¥ مرات) ومحلول ملحي ‎١‏ مشبع و ‎sodium hydrogencarbonate‏ مشبعة (مرتين) ومحلول ملحي وتم تجغيفها قوق ,14850 وتبخيرها حي ‎Old‏ تحت تأثير ضغط منخفض. وتمت تنقية المتبقي ا كروماتو جرافياً على ‎silica gel‏ وتصفيته تتابعياً باستخدام ‎ethyl acetate‏ ¢ مزيج من ‎ethanol‏ ‎ethyl acetate (3‏ ¢ للحصول على مزيج من ‎isomeric‏ متماكبات ‎(B)‏ و(2) بالإضافة ‎Jl‏ ‎isomeric‏ مماكب 2 النقي. وتمت تنقية مزيج الزمائر كروماتوجرافياً على ‎silica gel‏ وتم ‎٠‏ دمج جزئي ‎isomeric‏ ( المماكب) النقي (2) ‎YY)‏ ملجي ‎(IVY‏ ‏ضفن

ا -

‎(KBr) 1772, 1703, 1233 and 1057-1‏ روم ‎(c = 0.1% in acetonitrile);‏ 4099 + ووثأزه]

‎8H [250MHz; (CD3),CO] 3.67-3.76 (1H, m), 3.81 (3H, 5), 4.00-4.14 (1H, m), 4.62- 4.87 (2H, 2m), 5.18 (2H, 5), 6.60 (1H, d, J 1Hz), 6.65 (1H, d, J 1Hz), 6.91-6.97 (2H, m),

‎7.14 (IH, s), 7.38-7.43 (2H, m), 7.51 and 7.52 (1H, 2s), 7.89 and 7.90 (1H, 2s); m/z (F.A.B., positive ion xenon, NOBA sodium) 482 (MNa™). °

‏ب) المركب :

‎Sodium (5R)-6-[(£)-(2,3-dihydro-1(RS)-oxoimidazo[2,1-b] thiazol -6-yl)methylene ] penem-3-carboxylate

‏ض تمت إذابة أنيسول ‎tools £44) Anisole‏ 5 ملي مسول) في ‎dichloromethane‏ جاف ‎0٠‏ 87+ مل) في جو من ‎argon‏ وتمت معالجته باستخدام ‎aluminium trichloride‏ ).11 ملحي 46 + ملي مول). وعند الحصول على محلول كابل» ثم تبريد المزينج إلي درجحة ‎Eom)‏ م وتمت معالحته ‎los‏ من المر كب ‎4-methoxybenzyl (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-‏ ‎1A) 1(RS)-oxoimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)methylene]penem-3-carboxylate‏ ملجم ¢ ب ملي ‎(Jo ) dichloromethane (3 (Js‏ وبعد مرور ‎V0‏ دقيقة عند درحة

‎G 1 5 ١‏ + تمت إضافة ‎trisodium citrate‏ بتركيز ‎١#‏ مولار ‎(Jo ٠١(‏ وتم إلغاء التبريد وتم تقليب المزيج عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎Vo‏ دقيقة وفصلت الأطوار. تمت إذابة الطور المائي وغسله باستخدام ‎dichloromethane‏ ثم تم تحميضه إلي أس هيدروجيبي ؟ ‎(PH)‏ ‏باستخدام ‎hydrochloric acid‏ بتركيز © مولار في وجود ‎ethyl acetate‏ وتم فصل الأطوار £3 استخلاص الطور ‎SU‏ علاوة على ذلك بامستخدام ‎ethyl acetate‏ وتم دمج نواتج ‎vy.‏ الاستخلاص وغسلها بالماء )0 مرات) ثم تقليبها بشدة في وجود ماء بينما تم ضبسط الأس ٍ الهيدروجيي للطور ‎SU‏ عند 8/, باستخدام ‎sodium hydrogencarbonate‏ مخففة. وتم فصل الأطوار واستخلاص الطور العضوي باستخدام الماء» وتم دمج ناتج الاستخلاص وتحفيفه

‏| بالتجميد للحصول على المنتج ‎YT)‏ ملجم» ‎(LEY‏ ‎YYv‏

م - ‎(KBr) 1751,‏ برمومء ‎‘max (H20) 370.5 (¢ dm3 mol-lem-1 1761) and 301.5 (18,005) nm;‏ ‎and 1047cm-1; 8p (250MHz; D0) 3.83-3.91 and 4.01-‏ 1090 ,1139 ,1268 ,1383 ,1598 ‎(each 1H, 2m), 4.57-4.66 (1H, m), 6.55 and 6.60 (each 1H, 2d, J 1H), 7.00 (1H, s),‏ 4.18 ‎(1H, s), 7.77 and 7.80 (each 1H, 2s).‏ 7.09 مثال رقم ‎(YM)‏ .- المر كب : ‎Sodium (5R)-6-[(2)-(2,3-dihydro-1,1-dioxoimidazo[2,1-b]thiazol-6- yl)methylene]penem-‏ ‎3-carboxylate‏ ‎d‏ المر كب : ‎4-Methoxybenzyl (SR)-6-[(2)-(2,3-dihydro-1,1-dioxoimidazo[2,1-b]thiazol-6- ٠١‏ ‎yl) methylene]penem-3 -carboxylate -‏ : ثمت )43 ‎(ponds Y'VY) diphenylamine‏ ١د‏ ملي مول) في ‎Yo)‏ مل) ‎THF‏ جاف أعيد تقطيره 3 وسط من ‎argon‏ وتم تبريده ‎J‏ درجحة ( ‎١-7‏ م) ومعالجته باممبتخدام : ‎Y,0) n-butyllithium‏ مولار في ‎١7 ¢ hexane‏ ملجي؛ ‎Y‏ ملي مول) . ؟ وتم تقليب المريج ‎\o‏ عند درجة )5 ا محيطة ‎٠ aud‏ \ دقائق 5 برد ‎J‏ درجة ) 7« ل ¢( . ‎o£‏ إضافة ‎Jy d=‏ من ‎I‏ كب ‎Y ¢ +) 4-methoxybenzyl (5R,6R)-6-bromopenem-3-carboxylate‏ ملجىي ‎Y‏ ‏ملي مول) في )© ‎THF (Jo‏ جاف أعيد تقطيره قطرة قطرة وبعد مرور ‎٠١‏ دقائق أخرى عند درجة ‎Vi)‏ م) » تمت إضافة محلول من المر كب ‎2,3-dihydroimidazo[2,1-‏ ‎YVY) blthiazole-6-carboxaldehyde-1,1-dioxide‏ ملجم» 7 ملي مول) في ‎DMF‏ جاف إلي ‎٠ ِ‏ مزيج التفاعل. وتم ‎CE‏ ذلك المزيج عند درجة ‎Ve)‏ م) لمدة نصف ساعة ثم نمت ‎azd las‏ باستخدام ‎٠١ £) acetic anhydride‏ ملجم؛ ‎Y‏ ملي ‎(Js‏ .£3 إلغاء التبريد وقلب ‎=A‏ عند درجة الحرارة المحيطة ‎١7 © sul‏ ساعة قبل 455% بين ‎ethyl acetate‏ وماء .تم غسل الطبقة العضوية بالماء ) ¢ مرات) ومحلول ملحي مشبع؛ وتم تجفيفها على ‎(MgSOy4)‏ ‎oA,‏ حى ‎Old‏ تحت تأثير ضغط منخفض للحصول على مادة رغوية بنية اللون. وبعد ل

‎q —‏ ¢ - التنقية الكروماتو جرافية على ‎silica gel‏ والتصفية التتابعية باستخدام مزيج من ‎ethyl acetate‏ في ‎hexane‏ ¢ ثم الحصول على المركب الوسيط ‎TS bromoacetate‏ من المماكبات مزدوجات التجسيم ‎(ponds © « §) diastereoisomers‏ كا ملي 5 ‎(J‏ . تمت إذابة مزيج ‎OLS‏ مزدوجات التجسيم من 01010036618165 )¢ « © ملجي ‎AE‏ ‏© ملى مول) في )0 مل) ‎THF‏ وتمت معالحته باستخدام ‎١,5 eds YT) TMEDA‏ ملي مول). تمت إضافة مسحوق ‎VY) Zine‏ ملجم» ‎١,4‏ جرام ذرة)» وتم تقليب المزيج بشدة وتمت معالحته باستخدام ‎١١١( glacial acetic acid‏ ملجم» ‎٠,5‏ ملي مول). وبعد مرور ‎٠‏ دقائق»؛ تمت إضافة المزيد من ‎eds VAY) glacial acetic acid‏ 5 ملي مول) وبعد ا مرور نصف ساعة أخرى؛ تمت ‎Bi‏ المزيج بين ‎«sles ethyl acetate‏ وتم ترشيحه خلال ‎Celite ٠‏ وتم فصل الأطوار وتم غسل الطور العضوي ‎potassium phlei wl‏ ‎hydrogensulphate‏ بتر كيز ‎١‏ مولار (؟ مرات) وبحلول ملحي و ‎sodium‏ ‎hydrogencarbonate‏ مشبعة ومحلول ملحي؛ وتم ‎ad id‏ فوق ‎pag (MgSO4)‏ حي الجقفاف تحت تأثير ضغط منخفض. وبعد تنقية المتبقي كروماتوجرافياً على ‎silica gel‏ وتصفيته تتابعيل باستخدام مزيج من ‎ethyl acetate‏ في ‎hexane‏ » تم الحصول على مر كب العنوان ‎Yoo)‏ ‎yo‏ ملجم؛ ‎(/YV‏ ‎(CHoClp) 1770, 1714, 1274 and‏ رمم ‎[aDs5 +464° (c = 0.1% in acetonitrile);‏ ‎1256cm-1; oH [250MHz; (CD3)CO] 3.81 (3H,s), 4.18 (2H, t,J THz), 4.87 (2H, t, J‏ ‎7Hz), 5.19 (2H, brs), 6.57 (1H, 5), 6.95 (2H, d, J 8Hz), 7.41 (2H, d, J 8Hz), 7.65 (ILL, 5),‏ ‎(1H, s); m/z (F.A.B., +ve ion xenon, NOBA sodium) 482 (MNa™).‏ 8.39 ررض

مه (ب ) المركب :

Sodium (5R)-6-[(£)-(2,3-dihydro-1,1-dioxoimidazo[2,1-b] thiazol-6- yDmethylene]penem-3-carboxylate تمت إذابة ‎Anisole‏ (خما ملجىي ريا ملي مول) في ‎dichloromethane‏ جحاف (ke Y\ A) aluminium trichloride ‏وتمت معالجته باستخدام‎ argon ‏جو من‎ SY) o ) ‏ملي مول). وعند الحصول على محلول كاملء تم تبريد المزيج إلي درجة ( 40م‎ dihydro-1,1- 4-methoxybenzyl (SR)-6-[(2)-(2,3- ‏كب‎ A ‏وتمت معالجته بمحلول من‎ +٠, +6 ‏ملجم‎ Y © +) dioxoimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)methylene]penem-3-carboxylate ملي مول) في ‎Y) dichloromethane‏ مل). وبعد مرور ‎٠١‏ دقائق عند درجة ( رع 6 ‎٠‏ تمت المعالجة باستخدام ‎aqueous trisodium citrate‏ بتركيز 0,+ مولار ‎V0)‏ مل) وتم إلغاء ' التبريد. وبعد 0 ‎١‏ دقيقةتم تخفيف المزيج؛ باستخدام ‎ether‏ الإطاعتل و ‎acetone‏ وماءٍ حق € الحصول على طورين صافيين. وتم فصل الأطوار وغسل الطور المائي باستخدام ‎diethyl‏ ‏ض ‎ether‏ ثم تم تحميضه إلي أس هيدروجيي ‎(pH)‏ ؟ باستخدام ‎hydrochloric acid‏ بتركيز م ‏مولار في وجود ‎ethyl acetate‏ . وتم فصل الأطوان وتم إستخلاص الطور المائي علاوة على ‎vo‏ ذلك باستخدام ‎ethyl acetate‏ وتم دمج نواتج الاستخلاص. وتم غسلها جيداً بالماء 4 مرات) ثم تقلييها بشدة في وجود ماء بينما تم ضبط الأس الهيدروجيي للطور ‎JU‏ عند 8 باستخدام ‎sodium hydrogencarbonate‏ مخففة. وتم فصل الأطوار واستخلاص الطور العضوي باستخدام الماء» وتم دمج نواتج الاستخلاص وبحفيفها ب التجميد ثم تنقيتها كروماتو جرافياً على ‎Diaion 1102055 resin‏ وتصفيتها تتابعياً باستخدام مزيج من ‎THF‏ في ‎cle. ِ‏ للحصول على مركب العنوان (4 ‎١١‏ ملجم ‎(JON‏ ‎Amax (H20) 370 (¢ dm3mol-lem-1 2127) and 296.5 (25,942) nm; ‏جرورم‎ (KBr) 1755, 1599, 1389, 1322, 1269 and 1136cm-1; dH (KBr) 1755, 1599, 1389, 1322, 1269 and ‎yy

- ١ه‏ - ‎(250MHz; D0) 4.20 (2H, t, J THz), 4.66 (2H, t, J THz), 6.47 (1H, d, J‏ برة 1136-1 ‎1Hz), 6.98 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.64 (1H, s).‏ مثال رقم (4):- المر كب : ‎Sodium (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazin-2-yl)methylene]penem- ©‏ ‎3-carboxylate‏ ‏| أ) المركب : ‎4-Methoxybenzyl (5R,6RS,8RS)-6-[acetoxy(6,7-dihydro-5SH-imidazo[2,1-b][1,3]‏ ‎thiazin-2-yl) methyl]-6-bromopenem-3-carboxylate‏ ‎٠‏ تمت إذابة ‎©A9) diphenylamine‏ ملجم؛ ‎Y,o‏ ملي مول) ‎THF (Ya‏ جاف أعيد تقطيره في وسط من ‎argon‏ وتم تبريده إلي درجة ‎«df. (p Yo)‏ إضافة ‎n-Butyllithium‏ ‎Y,0)‏ مولار في ‎YoY hexane‏ ملجي؛ 3,7 ملي مول) وتم تقليب المزيج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق قبل تبريده إلى ) ‎Ve‏ ¢( وتمت إضافة محلول من المر كب ‎V, VV) 4-methoxybenzyl (5R,6R)-6-bromopenem-3-carboxylate‏ جم 5 ملي مول) ‎THF 3 Yo‏ جاف أعيد تقطيره ) ‎١‏ مل) قطرة قطرة عند درجة ) ص لا ¢( وتم تقليب المريج الناتج عند درجة ( +7 م) لمدة ‎٠١‏ دقائق. وقمت إضافة محلول من المركب ‎0YY) 6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazine-2-carboxaldehyde‏ ملجم» ‎7,١7‏ ملي مول) في ‎THF‏ جاف أعيد تقطيره ‎(Ju Yo)‏ قطرة قطرة عند درجة ‎Ve)‏ م ) وتم تقليب َ المزيج الناتج عند ‎Vom)‏ م ) لمدة ‎Yo‏ دقيقة. وثمت إضافة ‎(pombe 777( acetic anhydride‏ ‎v.‏ 2,7 ملى مول) ثم ‎٠١( 4-dimethylaminopyridine‏ ملجم) وتم إلغاء التبريد. وبعد مرور ساعة واحدة عند درجة الحرارة المحيطة تم نزع المواد المتطايرة تحت تأثير ضغط مخفض وتمت تجزئة المتبقي بين ‎ethyl acetate‏ وماء. وتم غسل الطور العضري باستخدام ‎sodium‏ ‎hydrogencarbonate‏ مشبعة وماء ومحلول ملحي وتم تجفيفه فوق ‎(MgS0,)‏ وبُحخخر حق لل

‎oY -‏ - ٍ ‎Caled‏ تحت تأثير ضغط منخفض. وبعد التنقية كروماتو جرافيا على ‎silica gel‏ » وتصفيته تتابعياً باستخدام مزيج من ‎ethyl acetate‏ في ‎hexane‏ ¢ تم الحصول على مر كب العنوان كمادة رغوية ذات لون بي فاتح (4 ‎٠١‏ جي 097):- ‎Vmax (CH2CLy) 1801, 1749, 171601‏ ‎oo‏ ب)المركب : ‎4-Methoxybenzyl (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-SH-imidazo[2,1-b][1,3]thiazin-2-‏ ‎ylD)methylene]penem-3-carboxylate :‏ تممت إذابة الم كب ‎4-Methoxybenzyl (5R,6RS,8RS)-6-[acetoxy(6,7-dihydro-5H-‏ ‎٠٠ ¢) imidazo[2,1-b][1 ,3]thiazin-2-yl)methyl]-6-bromopenem-3-carboxylate‏ جر ‎V, VE ٠‏ ملي مول) في ‎(Jo Yo) THF‏ وثمت معالخته على التععاقب باستخدام ‎TMEDA‏ ‎oY)‏ ملجي 4,48 ملي مول) ‎(eels YAY) zine 3 goes y‏ 5,47 جم ذرة) و ‎els YT) glacial acetic acid‏ 48 .4 ملي مول) مع التقليب الشديد. وبعد مرور ‎٠١‏ ٍ دقائق» تمت إضافة المزيد من ‎glacial acetic acid‏ (115 ملجي» ‎EA‏ ,6 ملي مول وتم تقليب المزيج بشدة لمدة ‎٠١‏ دقائق أخرى. وتمت تجزئة مزيج التفاعل بين ‎ethyl acetate‏ وماء وتم ‎١ ِ‏ ترشيحه خلال ‎Celite‏ . وتم فصل الأطوار وغسلها باستخدام ‎potassium hydrogensulphate‏ بتركيز ‎١‏ مولار (٠مرات)‏ ومحلول ملحي مشيع ‎brine‏ و ‎sodium hydrogencarbonate‏ مشبعة ومحلول ملحي مشبع؛ وتم تحفيفها فوق ‎(MgSO)‏ وتبخيرها حي ‎OU‏ تحت تأثير ضغط منخفض. وتم الحصول على المنتج بالتنقية الكروماتو ‎a) or‏ على ‎silica gel‏ والتصفية ِ التتابعية باستخدام مزيج ‎ethyl acetate‏ في ‎hexane‏ كمادة رغوية صفاراء ‎OYY)‏ ملجىي ‎(AY ٠٠‏ ‎YYyv‏

— ov —

Vmax (CH>Cly) 1773, 1710, 1270 and 1232 cm’ ‏برة‎ [250MHz; CD;),CO] 2.30-2.42 (2H, m), 3.22- 3.33 (2H, m), 3.80 (3H,s), 4.20 (2H, ‏ا‎ J6Hz), 5.16 (2H, brs), 6.55 (1H, d,

J11Hz), 6.88-6.97 (3H, m), 7.38- 7.53 (4H,m). ج) المركب :

Sodium (5R)-6-[(2)-(6,7-dihydro-SH-imidazo[2,1-b][1,3]thiazin-2-yl)methylene]penem- © 3-carboxylate تمت إذابة ‎Y, + Y) anisole‏ جي ‎VA‏ ملي ‎(J s—‏ في ‎dichloromethane‏ جاف ‎GY)‏ في وسط من ‎argon‏ وثمت معالحته باستخدام ‎١ ¢ A) aluminium trichloride‏ ملجي أ ملي مول). عندما تم الحصول على محلول ‎(Jos‏ تم تبريد المزيج إلى درجة ‎t+)‏ ¢( 4-methoxybenzyl (SR)-6-[(2)-(6,7- ‏وتمت معالحته قطرة قطرة باستخدام محلول من المركب‎ ٠٠ ‏ي‎ LJ ‏قي‎ dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazin-2-yl)methylene]penem-3-carboxylate ‎dichloromethane‏ جاف )+ ‎(J Vy‏ . وبعد مرور ‎٠١‏ دقائق عند درجة ‎r=)‏ م) »+ تحت ‎idles‏ مزيج التفاعل باستخدام ‎aqueous trisodium citrate‏ بتركيز 0,+ مولار ‎Vo)‏ مل) وتم ‏إلغاء التبريد . وبعد مرور ‎\o‏ دقيقة عند درجة الحرارة الحيطة م ‎Cad‏ المزيج بامسستخدام ‏م٠ ‎diethyl ether‏ وماء و ‎(o> acetone‏ تم الحصول على طورين إضافيين. وتم فصل الأطوان م غسل الطور ‎JU‏ بامستخدام ‎diethyl ether‏ وتم تحميضه إلى أس هيدروجيي ‎Y (pH)‏ باستخدام ‎hydrochloric acid‏ بتركيز © مولار في وجود ‎ethyl acetate‏ وتم فصل الأطوان وتم استخلاص الطور ‎SU‏ أيضا باستخدام ‎ethyl acetate‏ » وتم دمج نواتج ‎PIs WY‏ وغسلها جيداً بالماء (؛ مرات). وتم تقليب ناتج استخلاص ‎ethyl acetate‏ بشدة 3( وجود ‎JU +.‏ وتم ضبط الأس الهيدر و جيي للطور المائي عند ‎LA (pH)‏ باسستخدام ‎sodium‏ ‎hydrogencarbonate‏ مخففة. وتم فصل الأطوار وتم تجفيف الطور ‎SU‏ بالتجميد. وتمت تنقية المتبقى ‎Cais]‏ بالتجميد كروماتو جرافيا على راتنج 2055 ‎Diaion HP‏ وتصفيته تابعيا ‏رن

— $ م - باستخدام مزيحات من ‎THF‏ في ماء للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة بحففة بالتجميد ذات لون أصفر فاتح )0 ‎VA,‏ ملجي 77/). ‎Amax (Hp0) 328 (ge dm3mol-lem-1 14122) and 247.5 (12142) nm; vpyax (KBr) 1742,‏ ‎(250MHz; D0) 2.18-2.23 (2H, m), 3.17 (2H, t, J 6Hz), 4.04 (2H,‏ يرة ‎1597cml;‏ ,1672 ‎t, J 6Hz), 6.44 (1H, s), 6.86 (1H, s), 6.98 (1H, s), 7.35 (1H, s); m/z (F.A.B., +veion ©‏ ‎xenon, glycerol) 366 (MNa™) and 344 (MH).‏ مثال رقم (5):- المر كب : ‎١‏ ‎Sodium (5R)-6-[(Z£)-(6,7-dihydro-8,8-dioxo-5SH-imidazo[2,1-b][ 1,3] thiazin-2-‏ ا ‎yl)methylene] penem-3-carboxylate. ٠١‏ 0 المر كب : 0 ‎4-Methoxybenzyl (5R,6RS,8RS)-6-[acetoxy (6,7-dihydro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,1-‏ ‎b][1,3]thiazin-2-yl)methyl}-6-bromopenem-3-carboxylate‏ ‏ثمت إذابة ‎VAT) diphenylamine‏ ملجي ‎٠١١‏ ملي مول) في ‎٠١(‏ مل) ‎THF‏ جاف أعيد ‎Vo‏ تقطيره ‎<Q‏ وسط من ‎argon‏ وتم تبريده إلي درجة ‎Ye)‏ م . وتمت إضافة محلول من ‎n-butyllithium‏ في ‎hexane‏ أعيد تقطيره )80 ,3 مولارء ‎6٠١‏ ميك رولتر» ‎١‏ ملي مول) وتم إلغاء التبريد. وبعد مرور ‎٠١‏ دقائق تم تبريد المزيج إلي درجة ‎Vem)‏ م) وتمت ‎atlas‏ ‎plas wl‏ المر كب ‎4-methoxy-benzyl (5R,6R)-6-bromopenem-3-carboxylate‏ )+ لال ملجم» ‎١‏ ملي مول) في )0 مل) ‎THF‏ جاف أعيد تقطيره. وتم تقليب المزيج الناتج عند إن

هه -

درجة ‎(Ve)‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق ثم تمت ‎ables‏ عند درجة ‎Vom)‏ م) باستخدام مخلول

من المر كب ‎6,7-dihydro-5H-imidazo [2,1-b][1,3]thiazine-2-carboxaldehyde-8,8-dioxide‏

(0 0 ملجم؛ ‎١‏ ملي مول) في ‎THF‏ جاف (؟ مل). وتم تقليب هذا المزيج عند درجحة

) ل م) لمدة ‎١0‏ دقيقة قبل معالجته باستخدام ‎١ cele ٠١ Y) acetic anhydride‏ ملي

ه مول)و ممتاضيم ‎4-dimethylamino-‏ (ملجم) . وتم إلغاء التبريد وتقليب مزيج التفاعل عند

درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعة واحدة. وبعد مرور الساعة؛ تم نزع المواد المتطايرة نحت

تأثير ضغط منخفض وتمت ‎Bd‏ المتبقي بين ‎ethyl acetate‏ وماء. وتم غسل الطور العخوي ‎UL‏ (؛ مرات) و ‎sodium hydrogencarbonate‏ المشبعة ‎«Wy‏ ومحلول ملحي مشقبع؛ وتم

‏تحفيفه على (ب50ع14) وتبخيره حي ‎Old‏ تحت تأثير ضغط منخفض. وتمت تنقية المتبقي

‎٠١ :‏ كروماتو جرافياً على ‎silica gel‏ وتصفيته ‎Ls‏ باستخدام مخاليط من ‎ethyl acetate‏ في ‎hexane‏ . للحصول على مركب العنوان ‎YY)‏ ملجي 77,5 ). ‎vmax )01202( 1802, 1758, 1716, 1330, 1275, 1216 and 1680-1.‏ ب ) المركب :

‎4-methoxybenzyl (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-8,8-dioxo-5H- imidazo[2,1-b][1,3] thiazin-

‎2-yl) methylene] penem-3-carboxylate.

Vo

‎4-Methoxy (S5R,6RS,8RS)-6-[acetoxy (6,7-dihydo-8,8-dioxo-5H-imidazo ‏ممت إذابة‎

‎[2,1-b][1,3] thiazin-2-yl) methyl]-6-bromopenem-3-carboxylate -‏ )+ £3 ملجم؛ ‎oY‏ ملي مول) في ‎(Jo ٠١( THF‏ وتمت معالحته على التوالي باستخدام ‎TMEDA‏ )40 \ ملجي

‎VY |‏ ملي مول)» ومسحوق ‎V+ A) zine‏ ملجي 13197 جم ذرة) و ‎glacial acetic acid‏ ‎٠١٠١١‏ ملجي ‎١,217‏ ملي مول). وبعد مرور ‎٠١‏ دقائق» تمت إضافة المزريد من ‎glacial‏ ‎٠١١( acetic acid‏ ملجم/ “ما ملي مول) وتم تقليب مزيج التفاعل لمدة ‎Fld ٠١‏

‏ٍ تف

1ه - أخرى . وتمت جرئة مزيج التفاعل بين ‎ethyl acetate‏ وماء وتم ‎Jo‏ الطور العضوي باستخدام ‎sodium hydrogen sulphate‏ بتركيز ‎١‏ مولار (؟ مرات) ومحلول ملحي مشبع و ‎sodium hydrogen carbonate‏ مشبعة ومحلول ملحي مشبع م جفف فوق ‎(MgS0s)‏ وبخر حي الخجفاف تحت تأثير ضغط مخفض. وبعد التنقية الكروماتو جرافية على ‎silica gel‏ والتصفية ‎٠‏ التتابعية باستخدام ‎ethyl acetate‏ » تم الحصول على مركب العنوان كمادة رغوية ذات لون أصفر فاتح ‎(AY ede YN)‏ ‎[a]D95+4460 (c= 0.1% in acetonitrile); Amax (EtOH) 302.5 (¢ dm3 mol-lem-!‏ ‎and 202 (24,890) nm; vmax (CH)Cly) 3134, 1777, 1732, 1711,‏ )19,073( 227 ,)30,087 ‎and 1235cm-1; OH [250MHz; (CD3)2C0)] 2.68-2.77 (2H, m), 3.67-3.72 (2H, m),‏ 1330 ‎(3H, s), 446 (2H,t,J 6Hz), 5.18 (2H, s), 6.59 (1H, d, J 1Hz), 6.94 (2H, d,J 9Hz), ٠‏ 3.81 ‎(2H, d, J 9Hz), 7.50 (1 H, s), 7.74 (1H, s); m/z (NH3DCl) 474‏ 7.41 ,هلا ‎(1H, d,J‏ 7.11 ‎(MH*) and 491 (MNH4™b). |‏ ج ) المركب : ض ‎Sodium (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-8,8-dioxo-5H-imidazo [2,1-b][1,3]thiazin-2-yl)‏ ‎methylene] penem-3-carboxylate.

Vo‏ تمت إذابة ‎١7( anisole‏ جسم + رلا ملي مول) في ‎dichloromethane‏ جاف ‎SY)‏ وسسط من «8:80 وتمت ‎J dla dls‏ الناتج بامستخدام ‎١٠١١( aluminium trichloride‏ ملجي 8 ملي مول). وعندما تم الحصول على محلول كامل, تم تبريد المحلول إلى درجة ‎(ptm)‏ وتمت معالحته عند درجة أقل من و ‎Ye-‏ م باستخدام محلول من المر كب ‎4-methoxybenzyl (SR)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-8,8-‏ ض ‎A+) dioxo-5H-imidazo [2,1-b][1,3] thiazin-2-yl) methylene] penem-3-carboxylate‏ \ ملجم؛ ‎YA‏ ملي مول) في ‎dichloromethane‏ جاف (* مل). وبعد مرور ‎٠١‏ دقائق؛ ثمت ْ إضافة ‎citrate‏ 015007 بتر كيز ‎١,#‏ مولار ‎٠١(‏ مل)؛ م إلغاء التبريد ومح للمزيج بالعودة مرة أخحرى إلى درجة حرارة الغرفة . وتم ‎Canis‏ مزيج التفاعل باستخدام ‎diethyl ether‏ و ماء ‎vo‏ وعصمءعه » حتق تم الحصول على طورين صافيين. وتم فصل الأطوار وغسل الطور المائي ‎YYyv‏

الام باستخدام ‎diethyl ether‏ م ‎[aa‏ إلي أس ‎١ (pH) (527 JPR‏ باستخدام ‎hydrochloric acid‏ بتركيز © مولار في وجود ‎ethyl acetate‏ . وتم فصل الأطوار وتم أيضا استخلاص الطور ‎Su‏ باستخدام ‎ethyl acetate‏ وتم دمج نواتج الاستخلاص وغسلها بالماء )0 مرات) م تقلييها مع الماء. وتم ضبط الأس الهيدروجيي ‎shall‏ المائي عند ‎A (pH)‏ ,1 بإضافة ‎sodium‏ ‎hydrogen carbonate ٠‏ مخففة وتم ‎Lad‏ الأطوار. £3 ‎(add‏ الطور ‎SU‏ بالتجميد وتمت تنقية المسحوق البرتقالي الناتج كروماتوجرافياً على راتنج 1102088 وتصفيته تتابعيا باستخدام الماء للحصول على م ركب العنوان كمسحوق برتقالي فاتح؛ ) ‎Y‏ , 4 5 ملجم؛ ‎(YA‏ . ‎dm3mol-lem-1 22,425)nm; vmax (KBr) 1750, 1597, 1385, 1317‏ ع 298 ‎(HO)‏ عفسة ‎and 1165 cm-l; dy (250MHz; D0) 2.60-2.77 (2H, m), 3.76-3.80 (2H, m), 4.27 (2H, t,‏ ‎J THz), 6.84 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.56 (1H, s); m/z (F.A.B., +veion ٠‏ ‎xenon, glycerol) 376 (MH™) and 398 (MNa™). |‏ مثال رقم (1):- 7 قمت ]413 ‎Sodium (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo [2,1-b] thiazol-6-yl) methylene]‏ ‎(ponds ¢ £ A) penem-3-carboxylate‏ 77 ملي ‎(Js‏ 2 أقل حجم ‎OSL‏ من الماء 3 د درجة الحرارة المحيطة وتمت إضافة ‎acetone‏ حي تعكر المحلول. 87 المزيج على حاله لمدة ‎YE‏ ساعة عند درجة (4 م) وتم تجميع المادة الصلبة الصفراء الناتحة ذات البللورات الدقيقة ِّ أ ل ‎Gib‏ الترشيح؛ £3 غسلها بال ‎acetone‏ وتحفيفها تحت تأثير ضغط منخفض ‎YYV)‏ ملجي؛ ‎bay‏ ستخلاص). رف

‎OA —‏ - مثال رقم ‎Nv)‏ .- تمت إذابة المر كب (01-6-71عمنط ‎Sodium (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo [2,1-b]‏ ‎٠٠١( methylene penem-3-carboxylate‏ ملجم» ‎١,7‏ ملي مول) في أقل حجم يمكن من الماء عند درجة حرارة الغرفة وتم تخفيفه باستخدام ‎ethanol‏ حي تعكر المحلول. وأعطي الطحن بللورات برتقالية اللون مم تجميعها بالترشيح وغسلها بقليل من ‎ethanol‏ وجففت تحت تأثير ضغط منخفض (47 ملجي ‎EY‏ استخلاص). مثال رقم (8/):- المر كب : ٍ ‎4-methoxybenzyl )37(-6- [(2)-(2 ,3-dihydroimidazo(2,1-b]thiazol-6-yl)-‏ ‎methylene]penem-3-carboxylate | ye‏ تم تبريد ‎J sl‏ من ‎Y,0Y) diphenylamine‏ جم ‎VE,A0‏ ملي مول) مذاب في ‎kis tetrahydrofuran‏ جاف ‎(THF)‏ )© مل) ‎Jl‏ درجة ‎Yo)‏ التقليب ‎cig‏ ‏معالحته ممحلول من ‎n-butyl lithium‏ (0 5 مل من محلول ‎hexanes‏ بت 55 1 مولار). وتم تقليب ‎=A‏ عند درجة ) « ‎Y‏ ¢( لمدة ‎١ ٠‏ دقائق م رد عند أقل من )— ‎Ee (¢ Yo‏ ‎ve‏ تمت إضافة محلول من ‎4-methoxybenzyl 6o.-bromopenem-3- carboxylate CSA‏ )© جم 8 ملي مول) مذاب في ‎THF‏ مقطر جاف (0 ‎(Jo‏ قطرة قطرة»؛ وتمت المحافظة على ‎ea,‏ درجة الحرارة عند أقل من ) سج“ ¢( . واستمر التقليب عند ‎dor p>‏ الحرارة المذذكورة ‎Yo sul‏ دقيقة» حيث تمت إضافة ‎J sds‏ من ‎dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-6-‏ -2,3 ‎(ox 7 9( carboxaldehyde‏ 86ر١‏ ملي مول) مذابة في ‎dimethylformamide‏ جاف ‎Yo) ve‏ مل ‎(LLB‏ في خلال ‎YY‏ دقائق. واستمر التقليب عند درجة أقل من ‎(pom)‏ لمدة ‎٠‏ دقيقة قبل إضافة ‎٠7 4( acetic anhydride‏ مل ‎VEY‏ ملي مول). ثمت إزالة ‎plod‏ ‏البارد وتم نقل وعاء التفاعل ‎J‏ مهام تلج. واستمر التقليب ‎١ ٠ add‏ دقيمة حيث تم إضافة ‎YYv‏

وه -

£+,0 ‏مل‎ Y,YY) glacial acetic acid ‏ملي مول) و‎ 7١1 ‏جم‎ ١7 4( zine ‏مسحوق‎

ملي مول) وأضيف ‎N,N,N N-tetramethylethyl- enediamine‏ )¥ مل ‎٠١١7‏ ملي مول )

وترك التفاعل في درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعة واحدة ‎Lo‏ وبعد ذلك تم تخفيف مزيج

التفاعل باستخدام ‎ethyl acetate‏ )++ © مل ‎(Lis‏ وغل بالماء (؟ مرات بواقع ‎٠‏ مل magnesium sulphate ‏قبل 44:44 فوق‎ (Jo Yoo XV) ‏بمحلول ملحي‎ £ C— ‏في كل‎ :

silica ‏ونتج عن الترشيح والتبخير مادة متبقية ثمت تنقيتها كروماتوجرافياً على‎ . MgSO,

‎gel‏ وتمت تصفينها بالتدرج من 796 ‎J gal hexane/ ethyl acetate / Vo Ji‏ على

‏مركب العنوان ‎Sle‏ في صفاته التحليلية لما تم وصفه في المثال (١ب)‏ كمادة رغوية صفراء

‏)£01 جم 58 1)). ٍ : ‎٠‏ المركب : ‎Sodium (5R)-6-[(Z)-[(2,3-dihydroimidazo[2,1b]thiazol-6-yl)methylene]- penem-3- ‎carboxylate | :

‏ْ تم تبريد محلول من ‎©4,V) anisole‏ جي 0 مل 00,+ مول) مذاب في ‎dichloromethane‏ ‏جاف ‎1h) [oom]‏ مل) إلي درجة ‎Tm)‏ م) مع التقليب وثمت معالحته بمحلول من

‏د ‎Y'4) ethylaluminium dichloride‏ مل من محلول بتركيز 8 مولار في ‎Y+,Y ¢ toluene‏ ملي مول). وبعد التقليب لمدة 0 دقائق؛ تم تبريد التفاعل إلي أقل من ‎(p00)‏ ومعالجته ‎J sles‏ من المر كب ‎4-methoxybenzyl(SR )-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidayo[2,1-b ]-thiazol-‏

‎6yl)methylene]penem-3-carboxylate‏ )+ جي & ‎YY,‏ ملي مول) مذاب في ‎DCM‏ جاف

‎.) ‏مل) قطرة قطرة»؛ وتمت المحافظة على بقاء درجة حرارة التفاعل أقل من (-. »م‎ ٠٠١ 0+ +) ‏مائية‎ trisodium citrate ‏تمت إضافة محلول من‎ «sl ‏دقيقة‎ Vo ‏وبعد التقليب لمدة‎ ٠ ِ (or) ‏مولار) وتمت إزالة الحمام البارد. وثمت إضافة ماء‎ v0 ‏مل من محلول بتركيز‎

‏وضبط الأس الهيدر وجي لمزيج التفاعل عند ‎V, ١ (Ph)‏ باستخدام ‎sodium hydrogen‏ ‎carbonate‏ لا مائية. وتمت إضافة ‎diethyl ether‏ )+ +0 مل) وفصل الأطوار. وتم ‎Caf‏ ‏استخلاص الطور العضوي باستخدام ماء (مرتين بواقع ‎٠٠١‏ مل في كل مرة)؛ وتم غسل

Coq. ‏مل) قبل التبخير بشضشكل‎ Yoo ‏(مرتين بواقع‎ diethyl ether ‏المندمج باستخدام‎ SU ‏لمحلول‎ ‎om ghd ‏مختصر لإزالة المذيب العضوي المتبقي. وتم بالإضافة إلي ذلك ضبط الأس‎

Dianion HP20SS ‏قبل التنقية الكروماتوجرافية على‎ V,0 (pH) ‏للمحلول المائي ليكون‎ ‏والتصفية التتابعية باستخدام الماء. وتم دمج الأجزاء وتقليل حجمها بالضغط الأوسجموزي‎ ‎٠‏ العكسي ‎J ual) reverse osmosis‏ بعد التجفيف بالتجميد على» مركب العنوان كمادة صلبة صفراءء لها نفس الخواص التحليلية لتلك الي يتميز بها المركب الذي تم وصفه في المثال ‎١‏ ج ‎GAM)‏ جم 5 وتمت بلورة المركب في ظروف ‎alan‏ لتلك السقي وردت في ‎Ju‏ رقم (1). مثال رقم (9):- ‎Jl ‏لمركب‎ Brlactamase ‏النشاط التثبيطي ( الإحباطي ) لإنزيم‎ )١( ‏ين الجدول رقم‎ ٠ 150 ‏المطلوب لتحقيق تثبيط بنسبة‎ )١( ‏معبرا عنه بتركيز مركب المثال رقم‎ )١( ‏رقم‎ ‏ميكرومولار).‎ Tso) 8-1201201286 ‏ممجموعة محددة من إنزيبعات‎ B-lactam ‏ل‎ SUI ‏للتحلل‎ ‎)١( ‏جدول‎ ‏الس ا‎

IsouM ed | w ‏برك‎

Claims (1)

1. ‎Ty -‏ - عناصر الحماية ‎١ \‏ _ م ركب الصيغة ‎D‏ .- 2 ‎R‏ ‏\ ‎R‏ 5 7 ‎١‏ ]ل ‎N 3‏ ‎CO,R‏ 5 0 ‎٠‏ فيها:- 4 لع تمل ‎(Cri) alkyl sf hydrogen‏ أو ‎(Cri0) alkylthio‏ أ ‎(Cri) alkyl‏ به م استبدال ‎substituted‏ أو ‎(Cro) alkylthio‏ به استبدال» حيث يمعكن أن يتم 4 الاستبدال بمجموعة ‎hydroxy‏ أو . ‎alkoxy‏ (مر) أو ‎alkanoyloxy‏ (من) أو ‎halogen V‏ أو ‎mercapto‏ أو ‎alkylthio‏ (مرن) أو ‎heterocyclythio‏ أو ‎amino.‏ أو- ‎(mono or di)- (Cie) alkylamino A‏ أو ‎alkanoylamino‏ (مرن) أو ‎carboxy‏ أو ‎(C1) alkoxy carbonyl 4‏ ‎٠ ٍ‏ 182 عبارة عن نظام حلقي غير متجانس ثنائي الحلقات مندمج ‎fused bicyclic‏ ‎heterocyclic ring system ١‏ له الصيغة العامة: - 4 ‎R @ Jo‏ ‎er VY‏ ‎NON,‏ ‎N‏ ‏1 | 5 8 ‎\V‏ حيث يتم اختيار ‎R*‏ وئع كل على ‎aS‏ من المجموعة المكونة من ‎hydrogen‏ ‎yg‏ والمجموعات ‎alkanoyl‏ مي ‎(Cr) alkanoyloxy sy‏ وجمجموعة حلقية غير م١‏ متجانسة و ‎camino‏ ومعتصهها رمصفعلة ‎(Ci)‏ و ‎mono-or )- (C1-6) alkylamino‏ ف

   - NY -

   alkylthio » cmercapto ‏و‎ «sulpho ‏ومني و‎ alkoxy y chydroxy 5 «(di V1 Aca ‏و‎ (Ci) alkylsulphonyl 3 (Ci) alkylsulphinyl ‏و‎ (C16) VV « amidino ‏و‎ « carbamoyl 3 « sulphamoyl s «¢ arylthio ‏و‎ » heterocyclythio ٠ ‏و‎ ) carboxy salts 9 ¢ carboxy ‏و‎ «¢ halogen 3 ‏متم‎ 3 ¢ guanidino ‏و‎ ٠ 3 ‏قابلة للتحلل بالماء في الكائن الحي مقبولة صصيدلانياً‎ » carboxy esters ٠ ole gost ‏وكذلك‎ » carbonyl ‏ومجموعات حلقية غير متجانسة من‎ arylcarbonyl 7١

   (Cas) alkynyly (Ca) alkenyl ‏و‎ (Cre) alkyl ‏استبدال من‎ Us ‏بدون استبدال أو‎ YY ‏الاستبدالات الاختيارية‎ les ‏حيث يتم‎ aryl (Cre) alkyl ‏و انرة وججموعات‎ YY

   ؛ بالنسبة لمجموعات الاستبدال ‎(Cag) alkenyl (Cre) alkyl‏ واببسوالد .)و : ‎Yo‏ أصد و | ‎aryl (Cis) alkyl‏ الي سبق ذكرها من ‎(Cig) alkanoyl‏ ‎(Cy) alkanoyloxy 071‏ ومجموعة حلقية غير متجانسة ‎heterocyclyl‏ و ‎amino‏ و ‎(mono or di)-(Cr¢) alkylamino 9(Ci6) alkanoylamino YV‏ و ‎hydroxy‏ ‎(Ci) alkylsulphonyl sy (Ci) alkylsulphinyly YA‏ » و ‎heterocyclylthio‏ و ‎arylthio‏ ‎YA‏ و ‎carbamoyl 9 sulphamoyl‏ و ‎amidino‏ و ‎guanidino‏ و ‎halogen nitro‏ 9 ‎carboxy Ye.‏ و ‎carboxy salts‏ وأملاح ‎ccarboxy‏ واسترات ‎carboxy‏ قابلة للتحلل ‎١‏ بالماء في ‎SSI‏ الحي مقبولة صيدلانياً و ‎arylcarbonyl‏ ومجموعات ‎heterocyclylcarbonyl YY‏ ¢ حيث يعي التعبير ‎is ya‏ حلقية غير ‎Cle‏ ‏حلقات عطرية وغير عطرية فردية ومندبحة تتضمن كل منها من 4 إلى ا ذرات ‎Ss Yi‏ أربع ذرات غير متجانسة في كل حلقة يتم اختيارها من ‎oxygen‏ و ‎nitrogen‏ ‎Fo‏ و ‎sulphur‏ » ويمكن ‎of‏ 0,55 تلك الحلقات بدون استبدال أو ‎Us‏ استبدال بعدد - © من مجموعات الاستبدال يصل إلي ثلاثة يتم اختيارها من ‎(Cis) alkyly halogen‏ ‎(Ci) alkoxys ١‏ و ‎halo (Cy) alkyl‏ و ‎hydroxy‏ و ‎carboxy‏ وأملاح ‎carboxy‏ و ‎carboxy esters YA‏ قابلة للتحلل المائي في الكائن الحي مقبولة صيدلانياً » و ‎aryl‏ ‏4 صلاه. حيث يعي التعبير " ‎phenyl " aryl‏ و ‎naphthyl‏ بكل منها استبدال بعدد من ‎٠‏ المجموعات يصل إل خمسة يتم اختيارها من ‎halogen‏ أو ‎mercapto‏ أر ‎alkyl‏ ب

   © )&¢ 6( أو ‎phenyl‏ أو ‎(C16) alkoxy‏ أو ‎hydroxy (Ci) alkyl‏ أو ‎mercapto (Ci)‏ ‎alkyl ¢Y‏ أو ‎halo(Cj.¢)alkyl‏ أو ‎hydroxy‏ أو ‎amino‏ أو ‎nitro‏ أو ‎carboxy‏ أو ‎(C16) alkylcarbonyloxy 7‏ أو ‎(Ci.¢)alkoxycarbonyl‏ أو ‎formyl‏ أو ‎«(Cre)alkylcarbonyl ¢¢‏ ‎to‏ « تكون ؟ أو 7 © تكون صفر أو ‎١‏ أو ؟؛ ؛ ولي تكون ‎hydrogen‏ أو ‎cation‏ مكون للملح أو مجموعة كربو كسيلية حامية ‎carboxylate protecting group £¢V‏ أو ‎ester‏ قابل للتحلل بالماء في الكائن ‎in rivo‏ ‎$A‏ مقبول صيدلانياً» ويشير الرمز =/= أن الرابطة المزدوجة يمكن أن تأخذ الشكل ‎E configuration‏ أو ‎Z‏ : ‎١‏ ؟- مركب طبقاً لعنصر الحماية رقم ‎)١(‏ له الصيغة ‎BL‏ (8):- : 2 : 8 0 : ‎=a‏ ‎NTT No 8‏ 2 ‎(1A)‏ ّم ‎١ |‏ ؟- مركب ‎Gb‏ لعنصر الحماية رقم ‎(Y) of )١(‏ حيث تثل ‎hydrogen R!‏ ‎١‏ 4- مركب ‎Gib‏ لعنصر الحماية رقم )0( أو )1( أو )1( حيث يتم اختيار ‎R‏ ‎"١‏ من ‎2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl‏ » و ‎2,3-dihydro-1-(R,S)-‏ ‎oxoimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl ~~ Y .‏ و ‎2,3-dihydro-1,1-dioxoimidazo[2,1-b]thiazol-‏ ‎6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b]-thiazin-2-yl 3 ¢ 6-y] §‏ »و ‎6,7-dihydro-8,8-‏

   ‎.dioxo-5SH-imidazo[2,1-b][1,3]thiazin-2-yl ©‏ تف

   - 0

   ‎١‏ *- مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية السابقة تكون فيه ‎RY‏ و85 عبارة عن ‎hydrogen 7‏

   ‎sodium ‏لأي من عناصر الحماية السابقة تكون فيه 1 عبارة‎ Gb ‏مركب‎ =1 ١ .don ١

   ‎١‏ 7- مركب طبقا لعنصر الحماية رقم ‎)١(‏ عبارة عن:-

   ‎Sodium (5R)-6-[(2)-(2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl) methylene] - ~~ penem-3-carboxylate. v Sodium (5R)-6-[(£)-(2,3-dihydro-1(R,S)-oxoimidazo[2,1-b]thiazol-6- ¢ yDmethylene]penem-3 -carboxylate . °

   ‎Sodium (5R)-6-[(£)-(2,3-dihydro-1,1-dioxoimidazo[2,1-b]thiazol-6- 1 :

   ‎yDmethylene]penem-3-carboxylate. 7 Sodium (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazin-2- 3 A yDmethylene]penem-3-carboxylate. 4 Sodium (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,1-b][1,3] thiazin-2- ٠ yl)methylene] penem-3-carboxylate. \ .crystaline ‏مركب طبقا لأي من عناصر الحماية السابقة في صورة متبلورة‎ -8 ١

   ‎١‏ 4- عملية لتحضير م ركب له الصيغة (1) طبقا لعنصر الحما ية رقم ‎»)١(‏ يشتمل " على ‎plas]‏ مركب له الصيغة (11):

   ‏تف

   ‎to —‏ - 2 ‎r‏ 0 ‎COR‏ 3 07 ‎ID‏ ‏حيث تكون ‎RR‏ كما تم تعريفهما سابقاً للصيغة ‎RY of‏ تكون مجموعة © كربو كسي حامية ‎carboxy-protecting group‏ « ور تكون ذرة ‎halogen‏ و2 تشير 1 إلي ذرة ‎halogen‏ أو بجموعة ‎hydroxy‏ أو ‎acetoxy 4s sos‏ أو بجموعة ‎~S(0O)R’‏ ‎Y‏ أو بجموعة ‎-Se(O)R‏ حيث تكون ‎q‏ صفر أو ‎١‏ أو ؟ وتكون : صفر أو ‎١‏ ‎A‏ وتكون 7 ذرة ‎hydogen‏ أو بجموعة حلقية غير متجانسة ‎E> cheterocyclyl‏ 1 يعي التعبير "مجموعة حلقية غير متجانسة ‎heterocyclyl‏ حلقات عطرية ‎aromatic ٠٠‏ وغير عطرية ‎non aromatic‏ فردية ومندبحة 10 تتضمن كل منها من ض ‎١١‏ ؛ إلي ‎١‏ ذرات ‎my‏ أربع ذرات غير متجانسة ‎heteroatoms‏ في كل حلقة يتم ل ‎alas‏ من ‎oxygen‏ و ‎nitrogen‏ و ‎csulfar‏ ويمكن أن تكون تلك الحلقات بدون ‎١"‏ استبدال أو بما استبدال بعدد من بجموعات الاستبدال يصل إلي ثلاثة يتم اختيارها كا من ‎hydroxy 3 halo (Ci) alkyl 3 (Cie) alkoxys (Cre) alkyly halogen‏ و ‎carboxy Ve‏ وأملاح ‎carboxy‏ و ‎«((C1-6) alkoxycarbonyl‏ و ‎aryle‏ و 0«0. حيث يعي \ التعبير ‎phenyl "aryle”‏ و ‎naphthyl‏ بكل منها استبدال بعدد من المجموعات يصل ‎Vv‏ إلي خمسة يتم اختيارها من ‎halogen‏ أو ‎mercapto‏ أو ‎phenyl 3 of alkyl 3 (Ci)‏ ‎VA‏ أو ‎(Cie)‏ و ‎alkoxy‏ أو ‎hydroxy‏ وم 0) ‎alkyl‏ أو ‎mercapto‏ أو ‎(Ci) alkyl‏ 4 أو ‎phenyl (Cre) alkoxy‏ أو لولم )ناويدل أو ‎mercapto(C.¢)alkyl‏ أو ‎halo(C,.¢)alkyl ve ’‏ أو ‎hydroxy‏ أو ‎amino‏ أو ‎nitro‏ أو ‎carboxy‏ أو ‎(C16) alkylcarbonyloxy 7‏ أو ‎formyl si(Cre) alkoxycarbonyl‏ أو ‎alkylcarbonyl vy‏ ممرا) ‎YY‏ للتفاعل إلغاء إختزالي ‎reductive elimination reaction‏ لإلغاء عناصر ‎ve‏ الممجموعتين ‎9X‏ 2. برحل

   ‎-٠١ ١‏ مركب له الصيغة ‎(AD)‏ ‏2 ‏6 سعدا ‎R 5 R‏ ‎Y‏ ّ 00 8 7 0 ‎(I)‏ ‎em 7‏ تكون ‎XG RG RHR‏ و7 كما تم تعريفها في عنصر الحماية رقم (25):- 8 مركب له الصيغة (017):- ‎R’>-CHO 5‏ 1 حيث ‎R‏ تكون كما تم تعريفها في عنصر الحماية رقم ‎.)١(‏ ‎VY‏ مركب له الصيغة (711):- ‎S-CH,), Y‏ ‎SN‏ ‎HN N :‏ ‎R ~~ CO,R |‏ ‎(VID)‏ ‏4 حيث ‎R‏ تكرن ‎Ys +» (Cre)alkyl‏ تكون ‎halogen‏ وتكون ‎Ry m‏ كما تم تعريفها ‎٠‏ في عنصر الحماية رقم ‎sulphone sf » )١(‏ أو ‎sulphoxide‏ الخاص بها. ‎١١‏ مركب له الصيغة (7111):- — 687 بر > ‎N N‏ ‎١ ١‏ \ ‎CO,R‏ وا ‎R‏ ‎(VII)‏ ‏ل

   ‎VY -‏ - ‎VY‏ حيث ‎R‏ تكون ‎(Crglalkyl‏ وتكون « و18 ‎LS‏ تم تعريفها في عنصر الحماية رقم ‎«(V) Ve‏ أو ‎sulphone‏ أو ‎sulphoxide‏ الخاص بها. ‎١‏ مركب له الصيغة ‎(IX)‏ = ‎cH,‏ ‏>< ‎N N‏ ‎١‏ / \ ‎CH,-OH‏ و ‎R‏ ‎IX)‏ ‏7 حيث تكون « وئع كما م تعريفها في عنصر الحماية رقم (١)؛‏ أو ‎sulphone‏ أو ‎sulphoxide ٠‏ الخاص 8 ‎v9‏ مر كب له الصيغة ‎=X)‏ :

   5 . ‎Er‏ ‎ANZ‏ ‎N‏ 1 ‎١‏ انا ‎se CH,-0-A‏ ‎R‏ ‎X)‏ ‎YY‏ حيث ‎m‏ تكون 85 كما تم تعريفها في عنصر الحماية رقم ‎Ay ))١(‏ تكون بجموعة ‎«(Crg)acyl YY‏ أو ‎sulphone‏ أو ‎sulphoxide‏ الخاص 8 ‎-١١ ١‏ 5 45 صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة ‎(I)‏ كما تم تعريفه في أي من عناصر الحماية من رقم ‎)١(‏ إلى رقم ‎(A)‏ الذي به ‎R®‏ تكون ‎hydrogen‏ أو ‎cation Y‏ مكون للملح أو ‎ester‏ قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي مقبول صيدلانياء ¢ أو ملحه المقبول صيدلانيا ومادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانيا. ‎yy‏

   - MA )١( ‏مركب له الصيغة )1( كما تم تعريفه في أي من عناصر الحماية من رقم‎ -١١ ١ ‏قابل‎ ester of ‏أو كاتيون مكون للملح‎ hydrogen ‏تكون‎ RY ‏فيه‎ (A ‏إلى رقم‎ " ‏للتحلل بالماء في الكائن الحي مقبول صيدلانياً؛ أو ملحه القبول صيدلانياء‎ + ‏مع المضاد الحيوي‎ combination ‏إما ممفرده أو في توليفة‎ (Jy ‏؛ للاستخدام كعامل‎ .B-lactam antibiotic ‏هه‎ ‎(1) ‏كما تم تعريفه في أي من عناصر الحماية من رقم‎ (I) ‏مركب له الصيغة‎ =F ١ ‏قابسل‎ ester ‏أو‎ a Oy Sa cation si hydrogen ‏تكون‎ R® ‏فيه‎ (M2, dy ‏مقبول صيدلانياً؛ أو ملحه المقبول صيدلانياء‎ A ‏للتحلل بالماء في الكائن‎ ٠» 3 ‏أو‎ 03 ic. ‏إما‎ bacterial infections ‏؛ للاستخدام في علاج الإصابات البكتيرية‎ -B-lactam antibiotic ‏توليفة مع المضاد الحيوي 8-لاكتام‎ oo ‏استخدام مركب له الصيغة (1) كما تم تعريفه في أي من عناصر الحماية من‎ -١4 ١ ester ‏مكون للملح أو‎ cation ‏أو‎ hydrogen ‏تكرن‎ R® ‏فيه‎ (AN) ‏رقم‎ AO ) ‏رقم‎ ‏للتحلل بالماء في الكائن الحي مقبول صيدلانياً أو ملحه المقبول صيدلانياء‎ Jv ‏؛ للاستخدام في تصنيع دواء لعلاج الإصابات البكتيرية؛ إما بمفرده أو في توليفة مع‎ ‏صتقاعة8-1.‎ antibiotic ‏ه المضاد الحيوي‎ ‏خفن‎