KR100295710B1 - 6-(치환메틸렌)페넴및중간체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 R1이 수소 또는 유기 치환기이고, R2가 하기 일반식(a)의 융합 비시클릭 헤테로시클릭 고리계(여기서, R4및 R5는 독립적으로 수소, 또는 고리계 중의 수소 원자를 치환하는 하나 이상의 치환체이고, m은 2 또는 3이며, p는 0, 1 또는 2임)이고, R3이 수소, 염형성 양이온 또는 에스테르 형성기이며, 기호 =/=는 이중결합이 E 또는 Z 배위 중 하나일 수 있음을 나타내는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
Description
[발명의 명칭]
6-(치환 메틸렌)페넴 및 중간체
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 β-락타마아제 억제 특성 및 항생 특성을 갖는 신규 화합물, 특히 6-(치환 메틸렌)페넴 및 그의 유도체에 관한 것이다. 또한 본 발명은 이러한 화합물의 제조 방법, 이를 함유하는 제약 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다.
하기 일반식(A)의 화합물이 국제 특허 공개 제WO87/00525호에 기재되어 있다.
식 중, Ra, Rb, Rc및 Rd는 각종 치환기이다. 유럽 특허 제0154132 A호 및 동 특허 제0210065호는 Rc및 Rd중 하나가 수소이고 다른 하나는 각각 5-원 헤테로방향족 고리 또는 비방향족 헤테로시클릴기인 일반식(A)의 화합물을 기재하고 있다.
본 발명에 따라, 하기 일반식(I)의 신규 페넴을 제공한다.
식 중, R1은 수소 또는 유기 치환기이고; R2는 하기 일반식의 융합 비시클릭 헤테로시클릭 고리계이고;
(여기서, R4및 R5는 독립적으로 수소, 또는 상기 고리계 중의 수소 원자를 치환하는 하나 이상의 치환체이고, m은 2 또는 3이며, p는 0, 1 또는 2임)
R3은 수소, 염 형성 양이온 또는 에스테르 형성기이며, 기호 =/=은 이중 결합이 E 또는 Z 배열 중 하나일 수 있음을 나타낸다.
라세미형 및 부분입체이성질체형을 포함한 다수의 이성질체형으로 존재할 수 있는 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그의 염 및 그의 에스테르 모두가 본 발명의 범주 내에 포함된다.
또한, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 8위치에 있는 메틸렌기에서 두가지 이성질체형, 즉 E- 및 Z-이성질체형으로 존재할 수 있다. 일반적으로 보다 활성 형태로서 Z-이성질체가 바람직하다.
따라서, 바람직한 형태의 본 발명의 화합물은 하기 일반식(IA)를 갖는다.
일반식(IA)에서, R1은 수소, 또는 적합하게는 황 또는 탄소 원자를 통해 연결될 수 있는 유기기를 나타낸다. 예를 들면, R1은 수소, 또는 R5가 비치환 또는 치환된(C1-10)탄화수소 또는 헤테로시클릴기를 나타내는 일반식 -R5또는 -SR5기를 나타낼 수 있다.
바람직하게는, R1은 수소, (C1-10)알킬 또는 (C1-10)알킬티오, 또는 치환된 (C1-10)알킬 또는 치환된 (C1-10)알킬티오를 나타내고, 여기서 치환체는 히드록시, (C1-6)알콕시, (C1-6)알카노일옥시, 할레겐, 메르캅토, (C1-6)알킬티오, 헤테로시클릴티오, 아미노, (모노 또는 디)-(C1-6)알킬아미노, (C1-6)알카노일아미노, 카르복시 또는 (C1-6)알콕시 카르보닐일 수 있다.
적합한 유기기 R1의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 아세톡시메틸, (1 또는 2)-아테톡시에틸, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 아세트아미도메틸, 2-아세트아미도에틸, 카르복시메틸, 2-히드록시에틸티오, 메톡시메틸티오, 2-메톡시에틸티오, 아세톡시메틸티오, 2-아미노에틸티오, 아세트아미도메틸티오, 2-아세트아미도에틸티오, 카르복시메틸티오, 2-카르복시에틸티오, 아릴(특히 페닐), 아릴티오(특히 페닐티오), 피리딜, 피리미딜, 이소옥사졸릴, 피리미딜티오, 테트라졸릴티오 및 피리딜티오기가 있다.
특히, R1은 수소일 수 있다.
적당한 R2기에는 2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-6-일, 2,3-디히드로-1-(R,S)-옥소이미다조[2,1-b]티아졸-6-일, 2,3-디히드로-1,1-디옥소이미다조[2,1-b]티아졸-6-일, 6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1,-b]-티아진-2-일 및 6,7-디히드로-8,8-디옥소-5H-이미다조[2,1-b][1,3]티아진-2-일이 있다.
적당한 치환체 R4및 R5의 예로는 (C1-6)알카노일, (C1-6)알카노일옥시, 헤테로시클릴, 아미노, (C1-6)알카노일아미노, (모노 또는 디)-(C1-6)알킬아미노, 히드록시, (C1-6)알콕시, 술포, 메르캅토, (C1-6)알킬티오, (C1-6)알킬술피닐, (C1-6)알킬-술포닐, 헤테로시클릴티오, 아릴티오, 술파모일, 카바모일 아미디노, 구아니디노, 니트로, 할로겐, 카르복시, 카르복시 염, 카르복시 에스테르, 아릴카르보닐 및 헤테로시클릴카르보닐기가 있고, 또한 비치환 또는 치환된 (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, (C2-6)알키닐, 아릴 및 아릴 (C1-6)알킬기가 있다.
상기 (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, (C2-6)알키닐, 아릴 및 아릴(C1-6)알킬 치환체를 위한 적당한 임의의 치환체의 예로는 (C1-6)알카노일, (C1-6)알카노일옥시, 헤테로시클릴, 아미노, (C1-6)알카노일아미노, (모노 또는 디)-(C1-6)알킬아미노, 히드록시, (C1-6)알킬술피닐, (C1-6)알킬술포닐, 헤테로시클릴티오, 아릴티오, 술파모일, 카바모일, 아미디노, 구아니디노, 니트로, 할로겐, 카르복시, 카르복시 염, 카르복시 에스테르, 아릴카르보닐 및 헤테로시클릴카르보닐기가 있다.
적합하게는 R4및 R5모두가 수소일 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 3-카르복실산기 또는 임의의 치환체로서 존재할 수 있는 그외 카르복실산기의 제약상 허용가능한 적당한 염에는 R3이 금속 이온인 염, 예를 들면 알루미늄염, 알칼리 금속 염(예, 나트륨, 리튬 또는 칼륨염), 알칼리토 금속염(예, 칼슘 또는 마그네슘염), 암모늄염 및 치환된 암모늄염, 예를 들면 저급 알킬아민(예, 트리에틸아민), 히드록시-저급 알킬아민(예, 2-히드록시에틸아민), 디(2-히드록시에틸)아민, 트리(2-히드록시에틸)아민, 비스-(2-히드록시에틸)아민, 트리스-(2-히드록시에틸)아민, 저급-알킬아민(예, 디시클로헥실아민)과의 염, 또는 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질-에틸렌디아민, 1-에펜아민, N-메틸모르폴린, N-에틸피페리딘, N-벤질-β-펜에틸아민, 디히드로아비에틸아민, 에틸렌디아민, N,N'-비스히드로아비에틸에틸렌디아민, 피리딘 타입의 염기(예, 피리딘, 콜리딘 및 퀴놀린) 및 페니실린과 사차 암모늄염을 형성하는데 사용되고 있거나 또는 사용될 수 있는 기타 아민과의 염이 있다.
또한 제약상 허용가능한 염은 일반식(Ⅰ)의 화합물 상에 임의의 치환체로서 존재할 수 있는 임의의 아미노 또는 치환된 아미노기의 산 부가 염, 또는 임의의 헤테로시클릭기 고리 질소 원자의 산 부가염일 수 있다. 예를 들면 염산염, 황산염, 황산수소염, 아세트산염, 인산염 등 및 그외 제약상 허용가능한 염을 포함한 적당한 염이 당업자에게 명백할 것이다. 적당한 부가염은 염산염 및 황산수소염이다.
바람직한 염은 나트륨염이다.
R3이 에스테르 형성기일 경우, 이는 카르복실레이트 보호기 또는 제약상 허용가능한 생체내 가수분해 가능한 에스테르일 수 있다.
적당한 에스테르 형성 카르복실 보호기는 통상 조건 하에 제거될 수 있는 것이다. 이러한 R3기로는 벤질, p-메톡시벤질, 벤조일메틸, p-니트로벤질, 4-피리딜메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리브로모에틸, t-부틸, t-아밀, 알릴, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 아다만틸, 2-벤질옥시페닐, 4-메틸티오페닐, 테트라히드로푸르-2-일, 테트라히드로피란-2-일, 펜타클로로페닐, 아세토닐, p-톨루엔술포닐에틸, 메톡시메틸, 실릴, 스타닐 또는 인산 함유기, R6이 아릴 또는 헤테로시클릴인 일반식 -N=CHR6의 옥심 라디칼, 또는 하기와 같은 생체내 가수분해 가능한 라디칼이다.
카르복실기는 특정 R3기에 적합한 통상의 방법, 예를 들면 분자의 나머지 부분은 실질적으로 영향을 받지 않는 조건 하에서 산- 및 염기-촉매 가수분해 또는 효소 촉매 가수분해, 또는 가수소 분해하여 임의의 상기 에스테르로부터 재생할 수 있다.
R3이 적합하게 이루어질 수 있는 제약상 허용가능한 생체내 가수분해 가능한 에스테르기의 예로는 인체 내에서 용이하게 분해되어 어미산 또는 그의 염을 얻을 수 있는 에스테르가 있다. 이러한 타입의 적당한 에스테르기에는 하기 부분 일반식 (ⅰ), (ⅱ), (ⅲ), (ⅳ) 및 (ⅴ)의 화합물이 포함된다.
식 중, Ra은 수소, (C1-6)알킬, (C3-7)시클로알킬, 메틸 또는 페닐이고, Rb는 (C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, 페닐, 벤질, (C3-7)시클로알킬, (C3-7)시클로알콕시, (C1-6)알킬(C3-7)시클로알킬, 1-아미노(C1-6)알킬 또는 1-(C1-6)알킬아미노(C1-6)알킬이거나, 또는 Ra및 Rb가 함께 1 또는 2개의 메톡시기로 임의로 치환되는 1,2-페닐렌기를 형성하고; Rc는 메틸 또는 에틸기로 임의로 치환되는 (C1-6)알킬렌을 나타내고, Rd및 Re는 독립적으로 (C1-6)알킬을 나타내며; Rf는 (C1-6)알킬을 나타내고; Rg는 수소, 또는 할로겐, (C1-6)알킬 또는 (C1-6)알콕시에서 선택되는 3개 이하의 기로 임의로 치환되는 페닐을 나타내고; Q는 산소 또는 NH이며; Rh는 수소 또는 (C1-6)알킬이고, Ri는 수소, 또는 할로겐, (C2-6)알케닐, (C1-6)알콕시카르보닐, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되는 (C1-6)알킬이거나; 또는 Rh및 Ri가 함께 (C1-6)알킬렌을 형성하고; Rj는 수소, (C1-6)알킬 또는 (C1-6)알콕시카르보닐을 나타내며; Rk는 (C1-8)알킬, (C1-8)알콕시, (C1-6)알콕시(C1-6)알콕시 또는 아릴을 나타낸다.
생체내 가수분해 가능한 적합한 에스테르기의 예로는 예를 들면 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, α-아세톡시에틸, α-피발로일옥시에틸, 1-(시클로헥실카르보닐옥시)프로프-1-일 및 (1-아미노에틸)카르보닐옥시메틸과 같은 아실옥시알킬기, 에톡시카르보닐옥시메틸, α-에톡시카르보닐옥시에틸 및 프로폭시카르보닐옥시에틸과 같은 알콕시카르보닐옥시알킬기, 디알킬아미노알킬, 특히 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 디에틸아미노메틸 또는 디에틸아미노에틸과 같은 디-저급알킬아미노 알킬기, 2-(이소부톡시카르보닐)펜트-2-에닐 및 2-(에톡시카르보닐)부트-2-에닐과 같은 2-(알콕시카르보닐)-2-알케닐기, 프탈리딜 및 디메톡시프탈리딜과 같은 락톤기, 및 2차 β-락탐 항생제 또는 β-락타마아제 억제제와 연결된 에스테르가 있다.
추가로 적합한 제약상 허용가능한 생체내 가수분해 가능한 에스테르기는 하기 일반식을 갖는다.
식 중, Rk는 수소, C1-6알킬 또는 페닐이다.
본 명세서에 사용된 용어 '아릴'에는 페닐 및 나프틸이 포함되며, 이들은 각각 할로겐, 메르캅토, (C1-6)알킬, 페닐, (C1-6)알콕시, 히드록시(C1-6)알킬, 메르캅토(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알킬, 히드록시, 아미노, 니트로, 카르복시, (C1-6)알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐, 포르밀 또는 (C1-6)알킬카르보닐기에서 선택되는 5개 이하, 바람직하게는 3개 이하의 기로 임의로 치환된다.
본 명세서에 사용된 용어 '헤테로시클릴' 및 '헤테로시클릭'은 적합하게는 각 고리 중에 산소, 질소 및 황에서 선택되는 4개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 및 비방향족의, 단일 및 융합된 고리를 포함하고, 이들 고리는 예를 들면 할로겐, (C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, 할로(C1-6)알킬, 히드록시, 카르복시, 카르복시 염, 및 (C1-6)알콕시카르보닐 및 (C1-6)알콕시카르보닐(C1-6)알킬과 같은 카르복시 에스테르, 아릴 및 옥소기에서 선택되는 3개 이하의 기로 치환 또는 비치환될 수 있다. 각 헤테로시클릭 고리는 적합하게는 4 내지 7, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 용어 '헤테로아릴'은 적합하게는 각 고리내에 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로방향족 헤테로시클릭 고리 또는 고리계를 뜻한다. 융합 헤테로시클릭 고리계는 카르보시클릭 고리를 포함하며 헤테로시클릭 고리는 1개만을 포함해야 한다. 헤테로시클릴기를 포함하는 본 발명의 범주 내의 화합물은 헤테로시클릴기의 특성에 따라 2개 이상의 토오토머(tautomer) 형으로 존해할 수 있고, 이러한 모든 토오토머 형도 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 명세서에 사용된 용어 '알킬', '알케닐', '알키닐' 및 '알콕시'에는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 및 분지쇄기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸이 포함된다. 특히 바람직한 알킬기는 메틸이다.
본 명세서에 사용되는 용어 '할로겐'은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 말한다.
또한 일반식(Ⅰ)의 화합물 중에 임의의 치환체로서 존재할 수 있는 임의의 카르복시기의 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 포함하여, 염 및 카르복시 보호된 유도체도 본 발명의 범주에 포함됨을 이해할 것이다.
일반식(Ⅰ)의 특정 화합물에는 보호될 수 있는 아미노기가 포함될 수 있다. 적당한 아미노 보호기는 당업계에 공지된 것으로서 필요하다면 분자의 나머지 부분에 영향을 미치지 않고 통상의 조건 하에 제거될 수 있다.
아미노 보호기의 예로는 (C1-6)알카노일; 벤조일; 페닐 고리가 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐 또는 니트로에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되는 벤질; (C1-4)알콕시카르보닐; 상기의 벤질과 같이 치환되는 벤질옥시카르보닐 또는 트리틸; 알릴옥시카르보닐, 트리콜로로에톡시카르보닐 또는 클로로아세틸이 있다.
일반식(Ⅰ) 및 일반식(IA)의 몇몇 화합물은 유기 용매와 같은 용매로부터 결정화 되거나 또는 재결정화될 수 있다. 이러한 경우 용매화물이 형성될 수 있다. 본 발명의 범주 내에는 동결건조화와 같은 공정에 의해 생성될 수 있는 수화물 및 물과 같은 각종 양의 용매를 함유하는 화합물을 포함한 화학량론적 용매화물이 포함된다. 일반식(Ⅰ) 및 일반식(IA)의 화합물은 예를 들면 화합물을 바람직하게는 최소량의 물중에 용해한 후, 이 수용액을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 디-(C1-6)알킬 케톤과 같은 저급 지방족 케톤, 또는 아세톤 또는 에탄올과 같은 (C1-6)알콜과 혼합하여 결정질 형태로 제조할 수 있다.
일반식(Ⅰ) 및 일반식(IA)의 화합물을 β-락타마아제 억제제 및(또는) 항생제이며 제약 조성물에 사용하기 위한 것이다. 따라서 이들을 각각 실질적으로 순수한 형태, 예를 들면 각각 60% 이상의 순도, 보다 적당하게는 75% 이상의 순도 및 바람직하게는 85% 이상의 순도, 특히 95% 이상의 순도, 더욱 특히 98% 이상의 순도(%는 중량 대 중량 기준임)로 제공되는 것이 바람직하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물, 특히 일반식(IA)의 화합물은 활성 β-락타마아제 억제제이며 개선된 제약학적 장점을 갖는 것으로 믿어진다.
따라서, 일반식(Ⅰ)의 특정 화합물에는 하기의 제약상 허용가능한 염이 포함된다.
나트륨 (5R)-6-[(Z)-(2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)메틸렌]페넴-3-카르복실레이트, 나트륨 (5R)-6-[(Z)-(2,3-디히드로-1(R,S)-옥소이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)메틸렌]페넴-3-카르복실레이트, 나트륨 (5R)-6-[(Z)-(2,3-디히드로-1,1-디옥소이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)메틸렌]페넴-3-카르복실레이트, 나트륨 (5R)-6-[(Z)-(6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]티아진-2-일)메틸렌]페넴-3-카르복실레이트, 및 나트륨 (5R)-6-[(Z)-(6,7-디히드로-8,8-디옥소-5H-이미다조[2,1-b][1,3]티아진-2-일)메틸렌]페넴-3-카르복실레이트.
또한 본 발명은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 환원적 제거 반응시켜 X 및 Z기를 제거하고, 이후 필요하거나 바람직하다면
(ⅰ) Rx기를 치환체 R3과 같은 상이한 Rx기로 전환시키고,
(ⅱ) R2기를 상이한 R2기로 전환시키고,
(ⅲ) 화합물을 제약상 허용가능한 염으로 전환시키는 것으로 이루어지는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
식 중, R1및 R2는 상기 일반식(Ⅰ)에 정의된 바와 같고, Rx는 카르복시 보호기이고, X는 할로겐 원자이며, Z는 할로겐 원자, 히드록시기, 치환된 히드록시기, -S(0)qR7기 또는 -Se(O)rR7기(여기서, q는 0, 1 또는 2를 나타내고, r은 0 또는 1을 나타냄)이며, R7은 수소 원자, 탄화수소기 또는 헤테로시클릴기를 나타낸다.
환원적 제거 반응은 유럽 특허 제0232966A호에 기재된 것과 같은 이러한 제거반응에 자체로 공지된 방법으로 수행할 수 있다. 제거반응은 아연, 마그네슘, 알루미늄 또는 철과 같은 금속과 산(예, 아세트산 또는 광산)의 존재하에 반응시키거나, 또는 적합하게는 트리페닐포스핀과 같은 트리유기인산 화합물과 -20℃ 내지 40℃, 바람직하게는 0℃ 내지 20℃의 온도에서 반응시켜 수행할 수 있다. 반응은 극성 또는 비극성, 양자성 또는 비양자성의 유기 용매, 예를 들면 디옥산, 디메톡시에탄 또는 테트라히드로푸란의 존재 중에 수행할 수 있다.
상기 반응의 생성물은 일반적으로 일반식(Ⅰ)의 화합물의 E 및 Z 이성질체의 혼합물이다. 바람직한 일반식(Ⅰ)의 이성질체는 공지된 결정화 또는 크로마토그래피 기술과 같은 통상의 방법으로 분리 및 정제할 수 있다. 또한, 카르복시기 -COORx는 탈보호, 즉 유럽 특허 제0232966A호에 기재된 방법과 같은 통상의 방법으로 유리된 카르복시, 카르복시 염 또는 카르복시 에스테르기 -COOR3으로 전환될 수 있다.
상기 이성질체 혼합물로부터 일반식(Ⅰ)의 바람직한 페넴 이성질체의 유리된 산 또는 염을 얻는 것이 바람직한 경우, 이는 생성물을 크로마토그래피로 분리한 후 바람직한 이성질체를 탈보호하여 상응하는 유리된 산 또는 염을 얻을 수 있다. 그러나 어떤 경우에는 먼저 이성질체 혼합물을 탈보호하여 일반식(Ⅰ)의 유리된 산 또는 염의 이성질체 혼합물을 얻은 후, 이를 분획 재결정화하여 목적하는 산 또는 염 이성질체를 얻는 것이 특히 편리한 것으로 밝혀졌다.
Z가 히드록시기인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 공지된 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물(유럽 특허 제0232966호 참조)을 하기 일반식(Ⅳ)의 알데히드와 반응시킨 후, 상응하는 일반식(Ⅱ)의 할로히드린을 형성시킴으로써 제조할 수 있다.
식 중, X, R1, R2및 Rx는 일반식(Ⅱ)에 정의된 바와 같다.
일반식(Ⅲ)의 화합물 및 일반식(Ⅳ)의 알데히드 간의 반응은 적합하게는 염기, 바람직하게는 비친핵성 염기, 보다 바람직하게는 강염기의 존재 중에 수행될 수 있다. 적합한 염기에는 리튬 아미드 염기, 예를 들면 리튬 비스트리메틸실릴아미드, 리튬 디시클로헥실아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리다이드, 리튬 디페닐아미드 및 부틸리튬이 있다.
반응을 위한 적합한 용매는 비양자성 유기 용매(극성 또는 비극성일 수 있음), 예를 들면 테트라히드로푸란, 톨루엔, 디메톡시에탄, 디메틸포름아미드 및 상기 용매 2개 이상의 혼합물이다.
반응은 적합하게는 -100℃ 내지 주변 온도, 바람직하게는 -85℃ 내지 0℃, 특히 -85℃ 내지 40℃의 온도에서 수행될 수 있다.
일반식(Ⅳ)의 알데히드 및 염기를 순서에 관계없이 일반식(Ⅲ)의 할로-페넴에 첨가할 수 있다. Z가 히드록시기를 나타내는 일반식(Ⅱ)의 할로히드린-페넴을 단리하는 것이 바람직한 경우에는, 반응 혼합물을 편리하게는 아세트산 또는 시트르산과 같은 산 또는 물과 같은 양자성 시약을 첨가하여 켄칭시킬 수 있다.
일반식(Ⅳ)의 알데히드는 공지된 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물(Reuben G Jones, CA : (45) 7153e, 미합중국 특허 제2,541,924호)을 공지된 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
식 중, R은 (C1-6)알킬과 같은 알킬이고, R5및 m은 상기 정의된 바와 같으며, X 및 Y는 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 브롬이다. X 및 Y중 하나가 염소이고 다른 하나는 브롬인 것이 바람직하다. 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물이 형성된다.
일반식(Ⅴ) 및 일반식(Ⅵ)의 화합물 간의 반응은 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 중의 DMF와 같은 유기용매 중에 수행될 수 있다.
일반식(Ⅶ)의 화합물은 예를 들면 THF와 같은 용매 중에 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속 수소화물로 처리함으로써 고리화하여 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물을 형성할 수 있다.
이어서 일반식(Ⅷ)의 화합물은 다양한 공정에 의해 일반식(Ⅳ)의 화합물로 전환될 수 있다.
예를 들어 일반식(Ⅷ)의 CO2R기는 예를 들면 디-이소부틸알루미늄 히드라이드를 사용하여 환원시켜 p가 0인 대응하는 일반식(Ⅳ)의 알데히드를 형성할 수 있다. 이어서 p가 1 또는 2인 대응하는 일반식(Ⅳ)의 알데히드는 클로로퍼벤조산과 같은 퍼옥시산을 사용하여 S 원자를 산화시켜 제조할 수 있다.
별법으로 예를 들면 일반식(Ⅷ)의 화합물을 상기와 같은 퍼옥시산으로 처리하여 S 원자를 산화시켜 일반식(Ⅷ)의 술폭시드 또는 술폰 동족체를 형성한 후, CO2R기를 상기와 같이 알데히드로 환원시켜 p가 1 또는 2인 일반식(Ⅳ)의 알데히드를 형성할 수 있다.
별법으로 예를 들면 일반식(Ⅷ)의 CO2R기를 예를 들면 수소화 리튬 알루미늄을 사용하여 부분 환원시켜 대응하는 하기 일반식(Ⅸ)의 히드록시메틸 화합물을 형성할 수 있다.
이어서 일반식(Ⅸ)의 히드록시메틸 화합물을 예를 들면 MnO2와 같은 Mn(Ⅳ)를 사용하여 추가 산화시켜 p가 0인 상응하는 일반식(Ⅳ)의 알데히드를 형성하고, 이어서 이를 퍼옥시산을 사용하여 추가 산화시켜 p가 1 또는 2인 일반식(Ⅳ)의 알데히드를 형성할 수 있다.
별법으로 일반식(Ⅸ)의 히드록시메틸 화합물을 상기와 같이 퍼옥시산을 사용하여 산화시켜 대응하는 일반식(Ⅸ)의 술폭시드 또는 술폰을 형성하고, 이어서 이 술폭시드 또는 술폰을 상기와 같은 Mn(Ⅳ)를 사용하여 추가 산화시켜 일반식(Ⅸ)의 히드록시메틸기를 알데히드기로 전환시킴으로써 p가 1 또는 2인 일반식(Ⅳ)의 알데히드를 형성할 수 있다.
별법으로 예를 들면 일반식(Ⅸ)의 히드록시메틸 화합물을 아실화시켜 하기 일반식(Ⅹ)의 화합물을 형성할 수 있다.
식 중, A는 아실기, 예를 들면 아세틸과 같은 (C1-6)아실기이다. 아실화는 A의 아실화 유도체, 예를 들면 아실 할라이드 또는 산 무수물을 사용하여 수행할 수 있다. 이어서 일반식(X)의 화합물을 퍼옥시산을 사용하여 산화시켜 대응하는 술폭시드 또는 술폰을 형성할 수 있다. 이어서 히드록시메틸기를 예를 들면 메탄올성 암모니아로 처리하여 재생시킨 후, 히드록시메틸기를 상기와 같은 Mn(Ⅳ)를 사용하여 산화시켜 일반식(Ⅳ)의 알데히드 중의 상응하는 알데히드기를 형성할 수 있다.
Z가 치환된 히드록시기 또는 일반식 -S(O)qR7또는 -Se(O)rR7기인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 유럽 특허 제0232966A에 기재된 것과 같은 공지된 방법에 의해 Z가 히드록시인 일반식(Ⅱ)의 화합물로부터 제조할 수 있다.
Rx가 4-메톡시벤질과 같은 카르복실레이트 보호기인 경우, 이들 보호기는 당업계에 널리 공지된 방법, 예를 들면 4-메톡시벤질일 경우 에틸 알루미늄 디클로라이드 또는 염화 알루미늄과 같은 루이스산으로 처리함으로써 제거하여 어미산을 형성할 수 있다. 제약상 허용가능한 염은 상기 산을 염기로 처리한 후, 필요하다면 통상적인 마무리 처리하여 제조할 수 있다. 적합한 염기에는 나트륨염을 형성하기 위한 탄산수소나트륨이 포함된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 결정질 형태는 예를 들면 일반식(Ⅰ)의 화합물을 적합하게는 주변 온도에서 최소량의 물 중에 용해하고, 이어서 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 에탄올 또는 아세톤과 같은 (C1-6)알콜 또는 케톤을 첨가하여 결정화가 진행되도록 하며, 이는 예를 들면 냉각 또는 연마하여 촉진할 수 있다.
일반식(Ⅱ), (Ⅳ), (Ⅶ), (Ⅷ), (Ⅸ) 및 (Ⅹ)의 화합물 및 상기 그들의 상응하는 술폭시드 및 술폰은 신규한 것이고, 본 발명의 추가 측면을 제공하는 것으로 믿어진다.
또한 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물, 특히 일반식(IA)의 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염 및 제약상 허용가능한 담체로 이루어지는 제약 조성물을 제공한다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 β-락타마아제 억제 특성 및 항생 특성을 갖고, 동물, 특히 사람을 포함한 포유류, 특히 사람 및 가금(농장 사육 동물을 포함함)의 감염증 치료에 유용하다. 화합물은 예를 들면 무엇보다도 특히 사람의 기도, 요도 및 연조직의 감염증 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들면 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 클렙시엘라 아에로게네스(Klebsiella aerogenes), 대장균(Escherichia coli), 프로테우스 에스피(Proteus sp.) 및 박테로이데스 프라길리스(Bacteroides fragilis) 균주에 의해 야기된 감염증 치료에 유용하다. 본 발명에 따른 화합물을 상승 효과를 초래할 수 있는 페니실린, 세팔로스포린 또는 그외 β-락탐 항생제와 혼합 또는 결합하여 사용하는 것이 유리한데, 이는 본 발명에 따른 화합물의 β-락타마아제 억제 특성 때문이다. 이러한 경우, 일반식(Ⅰ) 또는 일반식(IA)의 화합물 및 그외 β-락탐 항생제는 별도로 투여되거나 또는 하기에 보다 상세히 설명되는 바와 같이 활성 성분 모두를 함유하는 단일 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물에는 경구, 국소 또는 비경구 용도에 적합한 형태의 조성물이 포함되고, 사람을 포함한 포유류의 세균성 감염증의 치료에 사용될 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물, 특히 일반식(IA)의 화합물이 비경구 투여에 특히 적합하다.
일반식(Ⅰ) 또는 일반(IA)의 화합물은 사람 또는 수의학 의약에 사용하기 위한 통상적인 임의의 방법에 의한 투여용으로 다른 항생제와 유사하게 제조할 수 있다.
조성물은 경구, 국소 또는 비경구와 같은 임의의 경로에 의한 투여를 위해 제조될 수 있다. 조성물은 정제, 캡슐제, 분말제, 과립제, 로젠스, 크림제 또는 액상 제제, 예를 들면 경구 또는 무균 비경구 용액제 또는 현탁액제의 형태일 수 있다.
본 발명의 국소 제제는 예를 들면 연고제, 크림제 또는 로숀제, 안약 및 눈 또는 귀 드롭제, 침착 드레싱 및 에어로졸로 제공될 수 있고, 연고제 및 크림제 중에 방부제와 같은 통상 첨가제, 약제 침투를 돕기 위한 용매 및 피부 연화제를 함유할 수 있다.
또한 제제는 통상의 상용성 담체, 예를 들면 크림제 또는 연고제 기재 및 로숀제를 위한 에탄올 또는 올레일 알콜을 함유할 수 있다. 이러한 담체는 제제의 약 1% 내지 약 98%로 존재할 수 있다. 이들은 통상적으로 제제의 약 80% 이하를 구성한다.
경구 투여를 위한 정제 및 캡슐제는 단위 투약 침투 형태일 수 있고, 통상의 부형제, 예를 들면 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, 락토오즈, 설탕, 옥수수 전분, 인산칼슘, 소르비톨 또는 글리신과 같은 충전제, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카와 같은 정제화 윤활제, 감자 전분과 같은 붕사제 또는 황산라우릴나트륨과 같은 허용가능한 습윤제를 함유할 수 있다. 정제는 종래의 실제 약제학에 널리 공지된 방법에 따라 피복할 수 있다. 경구 액상 제제는 예를 들면 수성 또는 유성 현탁제, 액제, 에멀젼제, 시럽 또는 엘릭시르의 형태일 수 있거나, 또는 사용전 물 또는 기타 적당한 비히클에 의해 재조성되기 위한 건조 생성물로 제공될 수도 있다. 상기 액상 제제는 통상의 첨가제, 예를 들면 소르비톨, 메틸 셀룰로오스, 글루코오스 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 젤 또는 수소화 식용 지방과 같은 현탁제, 레시틴, 소르비탄 모노올레이트 또는 아카시아와 같은 유화제; 아몬드 오일, 또는 글리세린 또는 프로필렌 글리콜과 같은 오일상 에스테르 또는 에틸 알콜과 같은 비수성 비히클(식용 오일을 함유할 수 있음); 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산과 같은 방부제, 및 바람직하다면 통상의 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
좌약은 코코아 버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약 기재를 함유할 것이다.
비경구 투약용으로, 유액 단위 투약 형태는 화합물 및 무균 비히클, 바람직하다면 물을 사용하여 제조한다. 화합물은 사용되는 비히클 및 농도에 따라, 비히클 중에 현탁 또는 용해될 수 있다. 액제의 제조에서 화합물은 주사액을 위해 물 중에 용해되고 적당한 바이알 또는 앰풀로 충전되기 전에 필터 살균하여 밀봉할 수 있다.
유리하게는, 국소 마취제와 같은 시약, 방부제 및 완충제를 비히클 중에 용해할 수 있다. 안정도를 증가시키기 위해, 조성물을 바이알로 충전시킨 후 냉동하고 물을 진공 제거할 수 있다. 이어서 사용전에 동결건조된 분말을 바이알 중에 밀봉하고 주사액을 위해 물 바이알을 더하여 액상으로 재조성시킨다. 비경구 현탁제는 화합물을 용해하는 대신 비히클 중에 현탁시키고 여과에 의한 살균을 수행하지 않는다는 것을 제외하고는 실질적으로 동일한 방법으로 제조한다. 화합물은 무균 비히클 중에 현탁하기 전 에틸렌 옥사이드에 노출시켜 살균할 수 있다. 유리하게는, 계면활성제 또는 습윤제를 조성물에 포함시켜 화합물이 균일하게 분포되도록 한다.
조성물은 투여 방법에 따라 0.1중량%, 바람직하게는 10-60중량%의 활성 물질을 함유할 수 있다. 조성물이 투약 단위로 이루어지는 경우, 각 단위는 바람직하게는 50-500㎎의 활성 성분을 함유할 것이다. 사람 성인의 치료를 위해 사용되는 투약은 바람직하게는 일일 100 내지 3000㎎, 예를 들면 투여 경로 및 빈도에 따라 일일 1500㎎일 것이다. 상기 투약은 일일 1.5 내지 50㎎/㎏에 해당한다. 적당한 투약은 일일 5 내지 20㎎/㎏이다.
일반식(Ia)의 화합물 또는 제약상 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 그의 에스테르를 상기 투약 범위로 투여할 때는 독성 효과가 나타나지 않는다.
본 발명에 따른 조성물은 활성 성분 또는 치료제로서 일반식(Ⅰ) 또는 일반식(IA)의 화합물로 이루어지거나, 또는 추가로 1종 이상의 부가적인 활성 성분 또는 치료제, 예를 들면 페니실린, 세팔로스포린 또는 그외 β-락탐 항생제 또는 그의 전구 약제로 이루어질 수 있다. 본 발명에 따른 화합물 및 기타 활성 성분 또는 치료제, 특히 페니실린, 세팔로스포린 또는 그외 β-락탐 항생제, 또는 그의 전구 약제로 이루어지는 조성물은 약효가 증가되고, 특히 상승 효과를 나타낼 수 있다.
일반식(Ⅰ) 또는 일반식(IA)의 화합물과는 분리하여 투여하거나 또는 본 발명에 따른 조성물에 포함하여 함께 투여하기에 적당한 페니실린, 세팔로스포린 및 그외 β-락탐 항생제에는 β-락타마아제에 비안정성을 나타내거나 아니면 β-락타마아제를 인지하는 것으로 공지된 항생제 및 β-락타마아제에 어느 정도의 저항성을 갖는 것으로 공지된 항생제가 포함된다.
본 발명에 따른 화합물과 함께 투여하기에 적당한 페니실린의 예로는 벤질페니실린, 페녹시메틸페니실린, 카르베니실린, 아지도실린, 프로피실린, 암피실린, 아목시실린, 에피실린, 티카르실린, 시클라실린, 피르베니실린, 아즐로실린, 메즐로실린, 술베니실린, 피페라실린 및 기타 공지 페니실린이 있다. 페니실린은 상기 전구 약제의 형태, 예를 들면 생체내 가수분해 가능한 에스테르로서 암피실린, 벤질페니실린 및 아목시실린의 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, α-에톡시카르보닐옥시에틸 및 프탈리딜 에스테르; 6-α-아미노아세트아미도 측쇄를 포함하는 페니실린, 예를 들어 헤타실린, 메탐피실린 및 아목시실린의 동족 유도체의 알데히드 또는 케톤 부가물로서; 및 카르베니실린 및 티카르실린의 α-에스테르, 예를 들어 페닐 및 안다닐 α-에스테르로서 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있는 세팔로스포린의 예로는 세파트리진, 세팔로리딘, 세팔로틴, 세파졸린, 세팔렉신, 세파세트릴, 세파피린, 세파만돌 나페이트, 세프라딘, 4-히드록시세팔렉신, 세팔로글리신, 세포페라존, 세프술로딘, 세프타지딤, 세푸록심, 세프메타졸, 세포탁심, 세프트리악손 및 기타 공지의 세팔로스포린이 있고, 이들 모두는 그의 전구 약제의 형태로 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물과 함께 투여될 수 있는 페니실린 및 세팔로스포린 이외의 β-락탐 항생제의 예로는 아즈트레오남, 라타목세프(목살락탐(Moxalactam)-상표명) 및 그외 공지 β-락탐 항생제가 있고, 이들 모두는 그의 전구 약제의 형태로 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물과 함께 투여하기에 특히 적당한 페니실린으로는 암피실린, 아목시실린, 카르베니실린, 피페라실린, 아즐로실린, 메즐로실린 및 티카르실린이 있다. 상기 페니실린은 그의 제약상 허용가능한 염, 예를 들면 그의 나트륨염의 형태로 사용할 수 있다. 별법으로, 암피실린 또는 아목시실린은 주사 또는 주입가능한 현탁제에 사용하기 위한 쯔비터 이온(zwitter ion) 형태의 미세 입자 형태(일반적으로 암피실린 삼수화물 또는 아목시실린 삼수화물로서), 예를 들면 본 발명에 따른 화합물에 연관해 상기된 방법으로 사용할 수 있다. 예를 들면 나트륨염 또는 삼수화물 형태의 아목시실린이 본 발명에 따른 상승 효과 조성물에 사용하기에 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물과 함께 투여하기에 특히 적합한 세팔로스포린에는 그의 제약상 허용가능한 염, 예를 들면 그의 나트륨염의 형태로 사용할 수 있는 세포탁심 및 세프타지딤이 포함된다.
일반식(Ⅰ) 또는 일반식(IA)의 화합물은 항생제 유효량으로 환자에게 투여될 수 있거나, 또는 본 발명에 따른 화합물이 페니실린, 세팔로스포린 또는 그외 β-락탐 항생제와 결합하여 사용되는 경우에는, 이는 상승 효과량으로 사용할 수 있다.
일반식(Ⅰ) 또는 일반식(IA)의 화합물은 적합하게는 환자에게 일일 투약 0.7 내지 50㎎/체중 ㎏으로 투여할 수 있다. 사람 성인(체중이 약 70㎏)을 위해서는, 본 발명에 따른 화합물 50 내지 3000㎎, 바람직하게는 100 내지 1000㎎을 매일 적합하게는 1 내지 6회, 바람직하게는 2 내지 4회의 각 투약으로 투여할 수 있다. 그러나 투약은 실제 임상에 따라 그보다 높거나 또는 낮을 수 있다.
본 발명에 따른 조성물이 단위 투약 형태로 제공되는 경우, 각 단위 투약은 적합하게는 본 발명에 따른 화합물 25 내지 1000㎎, 바람직하게는 50 내지 500㎎일 수 있다. 각 단위 투약은 예를 들어 62.5, 100, 125, 150, 200 또는 250㎎의 본 발명에 따른 화합물일 수 있다.
일반식(Ⅰ) 또는 일반식(IA)의 화합물이 페니실린, 세팔로스포린 또는 그외 β-락탐 항생제와 함께 투여되는 경우, β-락탐 항생제의 양에 대한 본 발명에 따른 화합물 양의 비율은 넓은 범위 내에서 다양하다. 상기 비율은 예를 들어 100:1 내지 1:100, 보다 특히 예를 들어 2:1 내지 1:30일 수 있다.
본 발명에 따른 상승 조성물 중의 페니실린 또는 세팔로스포린 또는 그외 β-락탐 항생제의 양은 보통 통상적으로 자체로 사용되는 양과가 거의 유사하며, 예를 들면 단위 투약 당 약 50㎎, 유리하게는 약 62.5㎎ 내지 약 3000㎎, 보다 일반적으로 단위 투약 당 약 125, 250, 500 또는 1000㎎이다.
본 발명은 치료제로 사용하기 위한 단독 또는 β-락탐 항생제와 혼합된 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 제약성 허용가능한 그의 염을 제공한다.
또한 본 발명은 세균성 감염증의 치료에 사용하기 위한 단독 또는 β-락탐 항생제와 혼합된 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염을 제공한다.
본 발명은 단독 또는 β-락탐 항생제와 혼합된 치료적으로 유효량의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염을 투여하는 것으로 이루어지는 사람 및 동물의 세균성 감염증의 치료 방법을 포함한다.
또한 본 발명은 세균성 감염증의 치료를 위한 의약의 제조에서 단독 또는 β-락탐 항생제와 혼합된 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염의 용도를 포함한다.
또한 본 발명은 β-락타마아제 억제제로서의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염의 용도를 포함한다.
본 발명의 화합물은 그람 음성 미생물 및 그람 양성 미생물 모두를 포함하는 광범위한 미생물에 의해 생성되는 β-락타마아제 효소에 대하여 활성이다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물 및 그의 제조 방법의 중간체를 설명한다.
[제조 1]
2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복스알데히드
[방법 1]
a) 에틸 2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실레이트
에틸 2-메르캅토이미다졸-4(또는 5)-카르복실레이트(1.27g, 10mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 최소량에 용해하고 트리에틸아민(1.11g, 11mmol)로 처리하였다. 이 용액을 급속 교반된 DMF(5ml) 중의 1,2-디브로모에탄(9.4g, 50mmol)의 용액에 적가하였다. 0.5시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100ml) 및 물(50ml)의 혼합물에 부었다. 유기상을 물(5 x 50ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 증발 건조시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 실리카겔 상에서 헥산 중의 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출하는 크로마토그래피하여 백색 고체로서 에틸 2-(2-브로모에틸티오)이미다졸-4(또는 5)-카르복실레이트(1.2g, 43mmol, 61%)를 얻었다.
상기 백색 고체를 재증류된 무수 테트라히드로푸란(THF) 중의 수소화나트륨(오일 중의 50%의 분산액 206㎎, 43mmol)의 교반된 현탁액에 아르곤하 실온에서 소량씩 첨가하였다. 0.5시간 후, 반응 혼합물을 물(5ml)로 조심스럽게 처리하고 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 건조하도록 증발시키고, 에탄올로 2회 재증발시키고, 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트로 용출하는 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(0.72g, 81%)를 얻었다(융점이 107-109℃, 디클로로메탄-헥산).
(C8H10N2O2S의 실측치: C, 48.25; H, 4.87; N, 14.17; S, 16.34%; M+198.0465. 이론치: C, 48.48; H, 5.05; N, 14.14; S, 16.16%; 198.0463); Vmax(CH2Cl2) 1722, 1703, 1270 및 1260㎝-1; δH(250 ㎒; CD3OD) 1.33 (3H, t, J 7㎐), 3.92 (2H, t, J 7㎐), 4.24-4.38 (4H, m), 7.81 (1H, s).
b) 2,3-디히드로-6-히드록시메틸이미다조[2,1-b]티아졸
수소화 리튬 알루미늄(280㎎, 7.3mmol)을 아르곤 하에 재증류한 무수 THF(20ml)에 현탁시키고, THF(20ml) 중의 에틸 2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실레이트(1.32g, 6.7mmol)의 용액을 적가하여 처리하였다. 2 시간후, 더이상 반응이 일어나지 않을 때까지 물을 조심스럽게 첨가하고 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후, 여과 패드를 THF 및 물로 세척하고, 여액 및 세척액을 합하고 감압하에 건조하도록 증발시켰다. 잔류물을 에탄올로부터 2회 증발시켜 백색고체로서 표제 화합물(1.03g, 100%)를 얻었다.
δH(250㎒; CD3OD) 3.73-3.95 (2H, m), 4.06-4.30 (2H, m), 4.42 (2H, s), 7.04 (1H, s).
c) 2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복스알데히드
2,3-디히드로-6-히드록시메틸이미다조[2,1-b]티아졸(1.47g, 9.4mmol)을 물(최소량)을 첨가하여 아세토니트릴(30ml) 중에 용해하였다. 이산화망간(4.41g, 3당량)을 첨가하고 혼합물을 주변 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 카이젤거를 통해 여과하고, 여과 패드를 물로 세척한 후, 합한 여액 및 세척액을 갑압하에 건조하도록 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 하에 연마하고, 고체를 여과에 의해 수거하고 공기 중에 건조시켰다(1.33g, 92%).
Vmax(CH2Cl2) 1685, 1528, 1272, 1260 및 1152㎝-1; δH(90㎒; CD3OD) 3.84-4.10 (2H, m), 4.20-4.50 (2H, m), 7.97 (1H, s), 9.52 (1H, s).
[방법 2]
2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복스알데히드
에틸 2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실레이트(4.2g, 21.21mmol)을 무수 디클로로메탄(150ml)중에 용해하고 무수 아르곤 스트림 하에 -70℃로 냉각시켰다. 이 용액을 톨루엔 중의 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 용액(1.5M, 26.9ml, 2 당량)으로 40분간 이상 -70℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 추가로 0.5 시간 동안 -70℃에서 교반하였다. 물(100ml)를 첨가하고 혼합물을 주변 온도에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 5M HCl로 산성화하고, 셀라이트 패드를 통해 여과한 후, 패드를 디클로로메탄으로 추가 세척하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 건조하도록 증발시켰다. 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트로 용출하는 크로마토그래피하여 표제 화합물(1.4g, 43%)을 얻었다.
[제조 2]
2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복스알데히드-1(R,S)-옥사이드
[방법 1]
2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복스알데히드-1(R,S)-옥사이드
2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복스알데히드(154㎎, 1mmol)을 디클로로메탄(최소량)에 용해하고, 용액을 0 - 5℃로 냉각시켰다. m-클로로퍼벤조산(60% 순도, 287.6㎎, 1mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0 - 5℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르를 첨가하여 남은 침전물을 용해하였고, 결국 새로운 침전물이 생성되었다. 이 새로운 침전물을 여과에 의해 수거하고, 디에틸 에테르로 세척하고 공기 중에 건조시켰다(128㎎, 75%).
(C6H6N2O2S의 실측치: M+170.0149. 이론치: M 170.0150); Vmax(CH2Cl2) 1697, 1268 및 1259 ㎝-1; δH(250㎒; CD3OD) 3.69-3.88(1H, m), 3.94-4.11 (1H, m), 4.50-4.90 (2H, m), 8.20 (1H, s), 9.81 (1H, s).
[방법 2]
a) 2,3-디히드로-6-히드록시메틸이미다조[2,1-b]티아졸-1(R,S)-옥사이드
디클로로메탄(500ml) 중의 2,3-디히드로-6-히드록시메틸이미다조[2,1-b]티아졸(1.5g, 10mmol)을 0 - 5℃로 냉각시키고, m-클로로퍼벤조산(60% 순도, 2.88g, 10mmol)로 처리하였다. 15 분 후, 휘발물을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디에틸에테르로 연마하였다. 용매를 기울여 따라내고 공정을 2회 반복하였다. 잔류 고체를 메탄올(최소량)에 용해하고, 여과하고 여액을 감압하에 건조하도록 증발시켜 회백색 기포(1.64g, 99%)를 얻었다.
(C6H8N2O2S의 실측치: M+172.0308. 이론치: M 172.0306); δH[250㎒; (CD3)2SO] 3.58-3.67 (1H, m), 3.89-4.01 (1H, m), 4.39-4.63 (4H, m), 5.14 (1H, t, J 6㎐), 7.41 (1H, s).
b) 2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복스알데히드-1(R,S)-옥사이드
2,3-디히드로-6-히드록시메틸이미다조[2,1-b]티아졸-1(R,S)-옥사이드(376㎎, 2.19mmol)을 아세토니트릴(10ml) 중에 현탁시키고 물을 첨가하여 맑은 용액을 얻었다. 이산화망간(1.13g, 3 당량)을 첨가하고 혼합물을 주변 온도에서 24 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이산화망간(1g)을 추가 첨가하고 혼합물을 24 시간 동안 추가 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 패드를 물로 세척하며, 여액을 감압하에 건조하도록 증발시켜 백색 고체(340㎎, 91%)를 얻었다.
[제조 3]
2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복스알데히드-1,1-디옥사이드
a) 6-아세톡시메틸-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸
2,3-디히드로-6-히드록시메틸이미다조[2,1-b]티아졸(312㎎, 2mmol)을 디클로로메탄(10ml) 중에 현탁시키고 피리딘(174㎎, 2.2mmol) 및 아세트산 무수물(224㎎, 2.2mmol)로 처리하였다. 4-디메틸아미노피리딘(10㎎)을 첨가하고 혼합물을 주변 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 건조하도록 증발 제거하고 잔류물을 헥산하에 연마하고, 헥산(2 x)를 기울여 따라내고 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로 용출하는 크로마토그래피하여 백색 고체로서 생성물(374㎎, 94%)를 얻었다.
(C8H10N2O2S의 실측치: M+198.0465. 이론치: M 198.0463); Vmax(CH2Cl2) 1734 및 1258 ㎝-1; δH(250㎒; CDCl3) 2.08 (3H, s), 2.80 (2H, t, J 7㎐), 4.15(2H, t, J 7㎐), 4.97 (2H, s), 7.11 (1H, s).
b) 6-아세톡시메틸-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-1,1-디옥사이드
6-아세톡시메틸-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸(358㎎, 1.81mmol)을 디클로로메탄(10ml) 중에 용해하고 m-클로로퍼벤조산(60% 순도, 936㎎, 3.78mmol)으로 실온에서 처리하였다. 초기 술폭시드화가 완료된 후, 반응 혼합물을 환류하에 4 시간 동안 가열한 후 주변 온도에서 72 시간 동안 방치하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고 잔류물을 디에틸 에테르 하에 연마한 후 용매를 기울여 따라냈다. 이 공정을 2회 반복하고 잔류한 백색 고체를 메탄올 중에 용해하고 실리카겔 상에 흡수시켰다. 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로 용출하는 크로마토그래피하여, 백색 고체로서 표제 화합물(305㎎, 73%)을 얻었다.
(C8H10N2O4S의 실측치: M+230.0361. 이론치: M 230.0361); Vmax(CH2Cl2) 1739, 1336, 1272, 1264 및 1258 ㎝-1; δH(250㎒; CDCl3) 2.08 (3H, s), 3.94 (2H, t, J6㎐), 4.55 (2H, t, J6㎐), 5.07 (2H, s), 7.16 (1H, s).
c) 2,3-디히드로-6-히드록시메틸이미다조[2,1-b]티아졸-1,1-디옥사이드
6-아세톡시메틸-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-1,1-디옥사이드(305㎎, 1.33mmol)을 메탄올성 암모니아(메탄올(20ml)를 암모니아 가스로 포화시킨 후 추가 메탄올(20ml)로 희석하여 제조한 것)로 실온에서 처리하였다. 2.5 시간 후, 휘발물을 감압하에 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하고 얻은 고체를 여과에 의해 수거하고, 디에틸 에테르로 세척하고 공기 중에 건조시켰다(207㎎, 83%).
(C6H8N2O3S의 실측치: M+188.0256. 이론치: M 188.0256); Vmax(뉴졸) 3354, 1377, 1325 및 1133 ㎝-1; δH[250㎒;(CD3)2SO] 4.14 (2H, t, J 6㎐), 4.40 (2H, d, J 6㎐), 4.54(2H, t, J 6㎐), 5.20 (1H, t, J 6㎐, 교환가능), 7.36 (1H, s).
d) 2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복스알데히드-1,1-디옥사이드
2,3-디히드로-6-히드록시메틸이미다조[2,1-b]티아졸-1,1-디옥사이드(207㎎, 1.1mmol)을 아세토니트릴(최소량) 중에 용해하고 이산화망간(621㎎, 3당량)으로 처리하고, 혼합물을 주변 온도에서 격렬하게 교반하였다. 1 시간 후, 이산화망간(621㎎)을 추가로 첨가하고 혼합물을 18 시간 동안 추가 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 베드를 아세토니트릴로 세척하고, 여액 및 세척액을 합하고 감압 하에 건조하도록 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 하에 연마하고 남은 고체를 여과에 의해 수거하고, 디클로로메탄으로 세척하고 공기 중에 건조시켰다(108㎎, 53%).
(C6H6N2O3S의 실측치: M+186.0103. 이론치: M 186.0099); Vmax(뉴졸) 1691, 1320 및 1132 ㎝-1; δH[250㎒; (CD3)2SO] 4.25 (2H, t, J 7㎐), 4.68 (2H, t, J 7㎐), 8.32 (1H, s), 9.81 (1H, s).
[제조 4]
6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]티아진-2-카르복스알데히드
a) 에틸 6,7-디히드로-5H-이미다조-[2,1-b][1,3]티아진-2-카르복실레이트
에틸 2-메르캅토이미다졸-4(또는 5)-카르복실레이트(860㎎, 5mmol)을 트리에틸아민(555㎎, 5mmol)을 함유한 DMF(최소량) 중에 용해하였다. 이 용액을 급속 교반된 1,3-디브로모프로판(5ml)에 적가하였다. 0.5 시간 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 상들을 분리하고 유기상을 물로 3회 및 포화염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 건조하도록 증발시켰다. 실리카겔 상에서 25% 에틸 아세테이트-헥산으로 용출하는 크로마토그래피하여 중간체 에틸 2-(3-브로모-1-프로필티오)이미다졸-4(또는 5)-카르복실레이트를 얻고, 이를 재증류된 무수 THF(최소량) 중에 용해하고, 아르곤 하에 재증류된 무수 THF(20ml) 중의 수소화나트륨(오일 중의 60% 분산액, 240㎎, 6mmol)의 교반된 현탁액에 적가하였다. 10 분 후, 물을 반응 혼합물에 조심스럽게 첨가하고, 이를 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과 베드를 THF로 세척하고, 여액 및 세척액을 합하고 감압하에 건조하도록 증발시켰다. 실리카겔 상에서 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트로 용출하는 크로마토그래피하여 백색 고체로서 표제 화합물(635㎎, 60%)을 얻었다(융점 99 - 100℃, 디클로로메탄-헥산).
(C9H12N2O2S의 실측치: C, 50.86; H, 5.74; N, 13.14; S, 15.07%; M+212.0619. 이론치: C, 50.94; H, 5.66; N, 13.21; S, 15.09%; 212.0619); Vmax(CH2Cl2) 1720, 1212 및 1198 ㎝-1; δH(250㎒; CDCl3) 1.34 (3H, t, J 7㎐), 2.29-2.38 (2H, m), 3.13-3.17 (2H, m), 4.09 (2H, t, J 6㎐), 4.33 (2H, q, J 7㎐), 7.53 (1H, s).
b) 6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]티아진-2-카르복스알데히드
에틸 6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]티아진-2-카르복실레이트(2.12g, 10mmol)을 아르곤 하에 무수 디클로로메탄(40ml) 중에 용해하고, -70℃로 냉각시켰다. 디이소부틸알루미늄 히드라이드(톨루엔 중의 1.5M, 12ml, 18mmol)을 -68℃ 이하에서 첨가하고, 반응 혼합물을 -70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 조심스럽게 첨가하고 냉각을 중지하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 15 분간 격렬하게 교반하고 셀라이트(2 g)을 가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 베드를 디클로로메탄 및 물로 세척하고, 여액 및 세척액을 합하고 감압하에 건조하도록 증발시켰다. 잔류물을 에탄올로부터 2회 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물(1.31g, 78%)를 얻었다.
Vmax(CH2Cl2) 1685, 1543 및 1453 ㎝-1; δH(250㎒; CDCl3) 2.34-2.43 (2H, m), 3.20 (2H, t, J 6㎐), 4.17 (2H, t, J 6㎐), 7.58 (1H, s), 9.75 (1H, s).
[제조 5]
6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]티아진-2-카르복스알데히드-8,8-디옥사이드
a) 에틸 6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]티아진-2-카르복실레이트-8,8-디옥사이드
디클로로메탄(20ml) 중의 에틸 6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]티아진-2-카르복실레이트(212㎎, 1mmol)을 m-클로로퍼벤조산(50% 순도, 690㎎, 2mmol)로 처리하였다. 초기 술폭시드화는 신속한 발열 반응이었고, 술폭시드화 반응이 완료되었을 때, 혼합물을 환류하에 2 시간 동안 가열하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르 하에 연화하였다. 얻은 백색 고체를 여과에 의해 수거하고, 디에틸 에테르로 세척하고 공기 중에 건조시켰다(226㎎, 93%).
(C9H12N2O4S의 실측치: M+244.0521. 이론치: M 244.0518); Vmax(CH2Cl2) 1735, 1717, 1331, 1270, 1257, 1218, 1198, 1167 및 1120 ㎝-1; δH(250㎒; CDCl3) 1.36 (3H, t, J 7㎐), 2.71-2.80 (2H, m), 3.54-3.59 (2H, m), 4.28-4.42 (4H, m), 7.65 (1H, s).
b) 6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]티아진-2-카르복스알데히드-8,8-디옥사이드
에틸 6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]티아진-2-카르복실레이트-8,8-디옥사이드(200㎎, 0.82mmol)을 아르곤 하에 무수 디클로로메탄(최소량) 중에 용해하고 -70℃로 냉각시켰다. 디이소부틸알루미늄 히드라이드(톨루엔 중의 1.5M, 1ml, 1.5mmol)를 -70℃ 미만에서 첨가하고, 박층 크로마토그래피 및 적외선 분광 측정 결과 출발 물질이 거의 또는 완전히 없을 때까지 혼합물을 -70℃에서 교반하였다. 물(5ml)를 조심스럽게 첨가하고, 냉각을 제거하고, 혼합물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 혼합물에 첨가하고 얻은 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 디클로로메탄 및 물로 세척하고, 여액 및 세척액을 합하고 감압하에 건조하도록 증발시켰다. 잔류물을 에탄올로 2회 재증발시키고, 디에틸 에테르 하에 연마하고, 생성물을 여과에 의해 수거하고, 디에틸 에테르로 세척하고 공기 중에 건조시켰다(274㎎, 30%).
(C7H8N2O3S의 실측치: M+200.0256. 이론치: M 200.0253); Vmax(뉴졸) 1678, 1316, 1161 및 1191 ㎝-1; δH[250㎒; (CD3)2SO] 2.50-2.57 (2H, m), 3.81-3.85 (2H, m), 4.31 (2H, t, J 6㎐), 8.27 (1H, s), 9.80 (1H, s).
나트륨 (5R)-6-[(Z)-(2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-6-일-메틸렌]페넴-3-카르복실레이트
a) 4-메톡시벤질[5R,6RS,8RS]-6-[아세톡시(2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)메틸]-6-브로모페넴-3-카르복실레이트
디페닐아민(604㎎, 3.57mmol)을 아르곤 하에 재증류된 무수 THF(35ml) 중에 용해하고 -20℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(헥산 중의 1.48M, 208㎎, 3.25mmol)을 첨가하고 혼합물을 주변 온도에서 10 분간 교반하였다. 혼합물을 -70℃로 냉각시키고 재증류된 무수 THF(10ml) 중의 4-메톡시벤질(5R,6R)-6-브로모페넴-3-카르복실레이트(1.2g, 3.25mmol)의 용액을 적가하여 처리하였다. 얻은 혼합물을 -70℃에서 10 분간 교반한 후 무수 DMF(5ml) 중의 2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복스알데히드(500㎎, 3.25mmol)의 용액으로 처리하였다. 얻은 혼합물을 -70℃에서 20 분간 교반한 후, 아세트산 무수물(331㎎, 3.25mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(100㎎)으로 처리하였다. 모든 브로모히드린 중간체가 표제 화합물로 전환되었을 때, 반응 혼합물을 감압하에 저용적으로 농축시키고, 디클로로메탄 및 물에 분배하였다. 유기상을 분리하고 물로 5회, 희석된 수성 탄산수소나트륨, 물, 포화 염수로 반복해서 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 건조하도록 증발시켜 갈색 오일을 얻었다. 실리카겔 상에서 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트로 용출하는 크로마토그래피하여, 갈색 기포로서 표제 화합물(1.0g, 55%)를 얻었다.
Vmax(CH2Cl2) 1801, 1753 및 1715 ㎝-1.
b) 4-메톡시벤질 [(5R)-6-(2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)-메틸렌]페넴-3-카르복실레이트
4-메톡시벤질[5R,6RS,8RS]-6-[아세톡시(2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)메틸]-6-브로모페넴-3-카르복실레이트(930㎎, 1.65mmol)을 THF(20ml) 중에 용해하고, N,N,N'.N'-테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA, 478㎎, 4.1mmol)에 이어 아연 분말(269㎎, 4.1 그램 원자)으로 처리하였다. 혼합물을 격렬하게 교반하고, 빙초산(247㎎, 4.1mmol)로 처리하였다. 10 분 후, 빙초산(247㎎, 4.1mmol)을 추가 첨가하고, 10 분 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배하고 얻은 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 상들을 분리하고, 유기상을 1M 수성 황산수소칼륨으로 3회, 포화 염수, 포화된 수성 탄산수소나트륨으로 2회 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 건조하도록 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트로 용출하는 크로마토그래피하여, 황색 기포로서 생성물(459㎎, 65%)을 얻었다.
[α]D 25+522°(c=아세토니트릴 중 0.1%); Vmax(CH2Cl2) 1773, 1709, 1252 및 1232 ㎝-1; δH[250㎒; (CD3)2CO] 3.79 (3H, s), 3.93 (2H, t, J 7㎐), 4.34 (2H, t, J 7㎐), 5.16 (2H, ABq, J 12.5㎐), 6.55 (1H, d, J 1㎐), 6.91-6.96 (3H, m), 7.40 (2H, d, J 7㎐), 7.45 (1H, s), 7.61 (1H, s).
c) 나트륨 (5R)-6-[(Z)-(2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)메틸렌-페넴-3-카르복실레이트
아니솔(1.52ml, 14mmol)을 아르곤 하에 무수 디클로로메탄(2ml) 중에 용해하고 용액을 -20℃로 냉각시켰다. 에틸 알루미늄 디클로라이드(톨루엔 중의 1.8M, 147㎎, 1.16mmol)을 첨가하고 혼합물을 -20℃에서 10 분간 교반한 후, -70℃로 냉각시켰다. 이 혼합물을 무수 디클로로메탄(5ml) 중의 4-메톡시벤질(5R)-6-[(Z)-(2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)메틸렌]페넴-3-카르복실레이트(166㎎, 0.39mmol)의 용액을 적가하여 처리하였다. -70℃에서 15 분 후, 혼합물을 과량의 5M 수성 시트르산 삼나트륨으로 처리하고 냉각을 중지하였다. 반응 혼합물이 실온에 이르렀을 때, 이를 경계면에 물질이 거의 없는 두 개의 맑은 상이 얻어질 때까지 디에틸 에테르, 아세톤 및 물로 처리하였다. 상들을 분리하고, 유기상을 희석된 수성 탄산수소나트륨으로 추출하였다. 합한 수성 추출물을 에틸 아세테이트의 존재 중에 5M 염산으로 pH 2로 산성화하고, 상을 분리하였다. 수상을 에틸 아세테이트로 추가 추출하고, 합한 추출물을 물로 5회 반복하여 세척하였다. 세척한 유기상을 물의 존재 중에 교반하고, 희석된 수성 탄산수소나트륨을 첨가하여 수상의 pH를 6.6으로 맞추고, 상을 분리하였다. 유기상을 물로 추가 추출하고, 수성 추출물을 합하고 냉동 건조시켰다. 얻은 오렌지색 분말을 다이아이온(Diaion) HP20SS 수지 상에서 물 중의 THF의 혼합물로 용출하는 크로마토그래피로 정재하여, 냉동 건조 후, 황색 고체로서 표제 화합물(56.2㎎, 44%)을 얻었다.
Vmax(KBr) 1741, 1670, 1597, 1394, 1304 및 1268 ㎝-1; λmax(H2O) 325 (εdm3㏖-1㎝-113,514) 및 237 (9768) ㎚; δH(250㎒; D2O) 3.86 (2H, d, J 7㎐), 4.22 (2H, t, J 7㎐), 6.46 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.47(1H, s).
[실시예 2]
나트륨 (5R)-6-[(Z)-(2,3-디히드로-1(R,S)-옥소이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)메틸렌]페넴-3-카르복실레이트
a) 4-메톡시벤질 (5R)-6-[(Z)-(2,3-디히드로-1(RS)-옥소이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)메틸렌]페넴-3-카르복실레이트
디페닐아민(372㎎, 2.2mmol)을 아르곤 하에 재증류된 무수 THF(10ml) 중에 용해하고 -20℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M, 128㎎, 2mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 10 분간 교반하였다. 얻은 혼합물을 -70℃로 냉각하고, 재증류된 무수 THF(10ml) 중의 4-메톡시벤질 (5R,6R)-6-브로모페넴-3-카르복실레이트(740㎎, 2mmol)의 용액을 적가하여 처리하였다. -70℃에서 20분 후, 반응 혼합물을 무수 DMF(5ml) 중의 2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복스알데히드-1(RS)-옥사이드(340㎎, 2mmol)의 용액으로 처리하고, -70℃에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 아세트산 무수물로 처리하였다. 냉각을 중지하고 혼합물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기상을 물로 5회 및 포화 염수로 잘 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 건조하도록 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트로 용출하는 크로마토그래피로 정제하여, 중간체 4-메톡시벤질[5R,6RS,8RS]-6-[아세톡시(2,3-디히드로-1(RS)-옥소이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)메틸]-6-브로모페넴-3-카르복실레이트(527㎎, 45%, 0.9mmol)을 얻었다.
상기 브로모아세테이트의 혼합물(0.9mmol)을 THF(10ml)에 용해하고 TMEDA(263㎎, 2.3mmol)에 이어 아연 분말(148 mg, 2.3 그램 원자)으로 처리하였다. 빙초산(136㎎, 2.3mmol)을 첨가하고, 혼합물을 격렬하게 10분간 교반한 후 빙초산(136㎎, 2.3mmol)을 추가 첨가하였다. 10 분 후 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액 중의 상들을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추가 추출하고, 추출물을 합하고, 1M 수성 황산수소나트륨으로 3회, 포화 염수, 포화된 수성 탄산수소나트륨으로 2회 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 건조하도록 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트에 이어 에틸 아세테이트 중의 에탄올의 혼합물로 용출하는 크로마토그래피하여, (E) 및 (Z)-이성질체의 혼합물 및 순수한 Z-이성질체를 얻었다. 이성질체의 혼합물을 실리카겔 상에서 재크로마토그래피하여 순수한(Z)-이성질체의 두 분획물을 합하였다(236㎎ 27%).
[α]D 25+409°(c=아세토니트릴 중 0.1%); Vmax(KBr) 1772, 1703, 1233 및 1057 ㎝-1; δH[250㎒; (CD3)2CO] 3.67-3.76 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.00-4.14 (1H, m), 4.62-4.87 (2H, 2m), 5.18(2H, s), 6.60 (1H, d, J 1㎐), 6.65 (1H, d, J 1㎐), 6.91-6.97 (2H, m), 7.14 (1H, s), 7.38-7.43 (2H, m), 7.51 및 7.52 (1H, 2s), 7.89 및 7.90 (1H, 2s), m/z (F.A.B., 양이온 제논, NOBA 나트륨) 482 (MNa+).
b) 나트륨 (5R)-6-[(Z)-(2,3-디히드로-1(RS)-옥소이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)메틸렌]페넴-3-카르복실레이트
아니솔(499㎎, 4.6mmol)을 아르곤 하에 무수 디클로로메탄(0.5ml) 중에 용해하고, 삼염화 알루미늄(61.5㎎, 0.45mmol)로 처리하였다. 전용액을 얻은 후, 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, 무수 디클로로메탄(2ml) 중의 4-메톡시벤질(5R)-6-[(Z)-(2,3-디히드로-1(RS)-옥소이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)메틸렌]페넴-3-카르복실레이트(68㎎, 0.15mmol)의 용액으로 처리하였다. -40℃에서 15 분 후, 0.5M 시트르산 삼나트륨(10ml)을 첨가하고 냉각을 중지하였다. 혼합물을 주변 온도에서 15 분간 교반하고 상들을 분리하였다. 수상을 디클로로메탄으로 세척한 후, 에틸 아세테이트의 존재하에 5M 염산으로 pH 2로 산성화하였다. 상들을 분리하고,수상을 에틸 아세테이트로 추가 추출하고, 추출물을 합하고, 물로 5회 세척한 후 물의 존재하에 격렬하게 교반하고, 그동안 희석된 수성 탄산수소나트륨으로 수상의 pH를 6.8로 맞추었다. 상들을 분리하고, 유기상을 물로 추출하고, 추출물을 합하고 냉동 건조하여 생성물(23㎎, 43%)을 얻었다.
λmax(H2O) 370.5 (εdm3㏖-1㎝-11761) 및 301.5 (18,005) ㎚; Vmax(KBr) 1751, 1598, 1383, 1268, 1139, 1090 및 1047 ㎝-1; δH (250㎒; D2O) 3.83-3.91 및 4.01-4.18 (각각 1H, 2m), 4.57-4.66 (1H, m, 6.55 및 6.60 (각각 1H, 2d, J 1H), 7.00 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.77 및 7.80 (각각 1H, 2s).
[실시예 3]
(나트륨 (5R)-6-[(Z)-(2,3-디히드로-1,1-디옥소이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)메틸렌]페넴-3-카르복실레이트
a) 4-메톡시벤질 (5R)-6-[(Z)-(2,3-디히드로-1,1-디옥소이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)메틸렌]페넴-3-카르복실레이트
디페닐아민(372㎎, 2.2mmol)을 아르곤 하에 재증류된 무수 THF(10ml) 중에 용해하고 -20℃로 냉각시키고, n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M, 128㎎, 2mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 주변 온도에서 10 분간 교반한 후 -70℃로 냉각하였다. 재증류된 무수 THF(5ml) 중의 4-메톡시벤질 (5R,6R)-6-브로모페넴-3-카르복실레이트(740㎎, 2mmol)의 용액을 적가하고, 추가로 -70℃에서 10분 후, 무수 DMF(5ml) 중의 2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복스알데히드-1,1-디옥사이드(372㎎, 2mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 -70℃에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 아세트산 무수물(204㎎, 2mmol)로 처리하였다. 냉각을 중지하고 혼합물을 주변 온도에서 1.25 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기상을 물로 4회 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 건조하도록 증발시켜 갈색 기포를 얻었다. 실리카겔 상에서 헥산 중의 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출하는 크로마토그래피하여, 부분 입체이성질체의 혼합물로서 브로모아세테이트 중간체(504㎎, 0.84mmol)을 얻었다.
브로모아세테이트의 부분입체이성질체 혼합물(504㎎, 0.84mmol)을 THF(5ml)에 용해하고 TMEDA(216㎎, 1.9mmol)로 처리하였다. 아연 분말(121㎎, 1.9 그램 원자)을 첨가하고, 혼합물을 격렬하게 교반하고, 빙초산(112㎎, 1.9mmol)으로 처리하였다. 10분 후 빙초산(112㎎, 1.9mmol)을 추가 첨가하고, 0.5 시간 후 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배하고, 셀라이트를 통해 여과하고 상들을 분리하였다. 유기상을 세척하고, 1M 수성 황산수소칼륨으로 3회, 포화 염수, 포화된 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 건조하도록 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산 중의 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출하는 크로마토그래피하여, 표제 화합물(250㎎, 27%)을 얻었다.
[α]D 25+464°(c=아세토니트릴 중 0.1%); Vmax(CH2Cl2) 1770, 1714, 1274 및 1256 ㎝-1; δH[250㎒; (CD3)2CO] 3.81 (3H, s), 4.18 (2H, t, J 7㎐), 4.87 (2H, t, J 7㎐), 5.19 (2H, brs), 6.57 (1H, s), 6.95 (2H, d, J 8㎐), 7.41 (2H, d, J 8㎐), 7.65 (1H, s), 8.39 (1H, s); m/z (F.A.B., 양이온 제논, NOBA 나트륨) 482 (MNz+).
b) 나트륨 (5R)-6-[(Z)-(2,3-디히드로-1,1-디옥소이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)메틸렌]페넴-3-카르복실레이트
아니솔(1.8g, 16.3mmol)을 아르곤 하에 무수 디클로로메탄(2ml) 중에 용해하고, 삼염화 알루미늄(218㎎, 1.63mmol)로 처리하였다. 전용액을 얻은 후, 혼합물을 -40℃로 냉각시키고 무수 디클로로메탄(2ml) 중의 4-메톡시벤질(5R)-6-[(Z)-(2,3-디히드로-1,1-옥소이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)메틸렌]페넴-3-카르복실레이트(250㎎, 0.54mmol)의 용액으로 처리하였다. 얻은 혼합물을 -40℃에서 10분 동안 교반한 후, 0.5M 수성 시트르산 삼나트륨(15ml)로 처리하고 냉각을 중지하였다. 추가로 15분 후, 두 개의 맑은 상을 얻을 때까지 혼합물을 디에틸 에테르, 아세톤 및 물로 희석하였다. 상들을 분리하고, 수성층을 디에틸 에테르로 세척한 후 에틸 아세테이트의 존재하에 5M 염산으로 pH 2로 산성화하였다. 상들을 분리하고,수상을 에틸 아세테이트로 추가 추출하고, 추출물을 합하였다. 합한 추출물을 물로 4회 세척한 후 물의 존재하에 격렬하게 교반하고, 그동안 희석된 탄산수소나트륨으로 수상의 pH를 6.8로 맞추었다. 상들을 분리하고, 유기상을 물로 추가 추출하고, 합한 수성 추출물을 냉동 건조한 후 Diaon HP20SS 수지상에서 물 중의 THF의 혼합물로 용출하는 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(114㎎, 58%)을 얻었다.
λmax(H2O) 370 (εdm3㏖-1㎝-12127) 및 296.5 (25,942) ㎚; Vmax(KBr) 1755, 1599, 1389, 1322, 1269 및 1136 ㎝-1; δH(KBr) 1755, 1599, 1389, 1322, 1269 및 1136㎝-1; δH(250㎒; D2O) 4.20 (2H, t, J 7㎐), 4.66 (2H, t, J 7㎐), 6.47 (1H, d, J 1㎐), 6.98 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.64 (1H, s).
[실시예 4]
나트륨 (5R)-6-[(Z)-(6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]티아진-2-일)메틸렌]페넴-3-카르복실레이트
a) 4-메톡시벤질 (5R,6RS,8RS)-6-[아세톡시(6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]티아진-2-일)메틸]-6-브로모페넴-3-카르복실레이트
디페닐아민(589㎎, 3.5mmol)을 아르곤 하에 재증류된 무수 THF(20ml) 중에 용해하고 용액을 -20℃fh 냉각시켰다. n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M, 203㎎, 3.2mmol)을 첨가하고 혼합물을 주변 온도에서 10 분간 교반한 후, -70℃로 냉각하였다. 재증류된 무수 THF(10ml) 중의 4-메톡시벤질 (5R,6R)-6-브로모페넴-3-카르복실레이트(1.17g, 3.2mmol)의 용액을 -70℃에서 적가하고, 얻은 혼합물을 -70℃에서 10 분간 교반하였다. 재증류된 무수 THF(20ml) 중의 6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]티아진-2-카르복스알데히드(532㎎, 3.2mmol)의 용액을 -70℃에서 적가하고 얻은 혼합물을 -70℃에서 20분간 교반하였다. 아세트산 무수물(323㎎, 3.2mmol)에 이어 4-디메틸아미노피리딘(20㎎)을 첨가하고 냉각을 중지하였다. 주변 온도에서 1 시간 후, 휘발물을 감압하에 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기상을 포화된 수성 탄산수소나트륨, 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 건조하도록 증발시켰다. 실리카겔상에서 헥산 중의 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출하는 크로마토그래피하여, 담갈색 기포로서 표제 화합물(1.04g, 56%)을 얻었다.
Vmax(CH2Cl2) 1801, 1749, 1716 ㎝-1.
b) 4-메톡시벤질 (5R)-6-[(Z)-(6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]티아진-2-일)메틸렌]페넴-3-카르복실레이트
4-메톡시벤질 (5R,6RS,8RS)-6-[아세톡시(6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]티아진-2-일)메틸]-6-브로모페넴-3-카르복실레이트(1.04g, 1.79mmol)을 THF(20ml) 중에 용해하고, TMEDA(521㎎, 4.48mmol), 아연 분말(293㎎, 4.48 그램 원자) 및 빙초산(269㎎, 4.48mmol)을 격렬하게 교반하면서 연속적으로 처리하였다. 10분 후, 빙초산(269㎎, 4.48mmol)을 추가 첨가하고 혼합물을 10 분간 추가로 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 상들을 분리하고, 유기상을 1M 수성 황산수소칼륨으로 3회, 포화 염수, 포화된 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 건조하도록 증발시켰다. 실리카겔 상에서 헥산 중의 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출하는 크로마토그래피하여, 황색 기포로서 생성물(532㎎, 67%)을 얻었다.
Vmax(CH2Cl2) 1773, 1710, 1270 및 1232 ㎝-1; δH [250㎒; (CD3)2CO] 2.30-2.42 (2H, m), 3.22-3.33 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.20 (2H, t, J 6㎐), 5.16 (2H, brs), 6.55 (1H, d, J 11㎐), 6.88-6.97 (3H, m), 7.38-7.53 (4H, m).
c) 나트륨 (5R)-6-[(Z)-(6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]티아진-2-일)메틸렌]페넴-3-카르복실레이트
아니솔(2.02g, 18mmol)을 아르곤 하에 무수 디클로로메탄(2ml) 중에 용해하고 삼염화 알루미늄(248㎎, 1.8mmol)로 처리하였다. 전용액을 얻은 후, 혼합물을 -40℃로 냉각시키고 무수 디클로로메탄(10ml) 중의 4-메톡시벤질(5R)-6-[(Z)-(6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]티아진-2-일)메틸렌]페넴-3-카르복실레이트의 용액을 적가하여 처리하였다. -40℃에서 10분 후, 반응 혼합물을 0.5M 수성 시트르산 삼나트륨(15ml)으로 처리하고 냉각을 중지하였다. 주변 온도에서 15 분 후, 두 개의 맑은 상을 얻을 때까지 혼합물을 디에틸 에테르, 물 및 아세톤으로 희석하였다. 상들을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 세척하고, 에틸 아세테이트의 존재 하의 5M 염산으로 pH 2로 산성화하였다. 상들을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추가 추출하고, 추출물을 합하고 물로 4회 세척하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 물의 존재 하에 격렬하게 교반하고, 희석된 수성 탄산수소나트륨으로 수성층의 pH를 6.8로 맞추었다. 상들을 분리하고, 수상을 냉동 건조하였다. 냉동 건조한 잔류물을 Diaion HP20SS 수지 상에서, 물 중의 THF의 혼합물로 용출하는 크로마토그래피하여, 담황색의 냉동 건조된 고체로서 표제 화합물(79.5㎎, 37%)을 얻었다.
λmax (H2O) 328 (ε dm3㏖-1㎝-114122) 및 247.5 (12142) ㎚; Vmax(KBr) 1742, 1672, 1597 ㎝-1; δH(250 ㎒; D2O) 2.18-2.23 (2H, m), 3.17 (2H, t, J 6㎐), 4.04 (2H, t, J 6㎐), 6.44 (1H, s), 6.86 (1H, s), 6.98 (1H, s), 7.35 (1H, s); m/z (F.A.B., 양이온 제논, 글리세롤) 366 (MNa+) 및 344 (MH+).
[실시예 5]
나트륨 (5R)-6-[(Z)-(6,7-디히드로-8,8-디옥소-5H-이미다조[2,1-b][1,3]티아진-2-일)메틸렌]페넴-3-카르복실레이트
a) 4-메톡시벤질 (5R,6RS,8RS)-6-[아세톡시(6,7-디히드로-8,8-디옥소-5H-이미다조[2,1-b][1,3]티아진-2-일)메틸]-6-브로모페넴-3-카르복실레이트
디페닐아민(186㎎, 1.1mmol)을 아르곤 하에 재증류된 무수 THF(10ml) 중에 용해하고 용액을 -20℃로 냉각시켰다. 헥산 중의 n-부틸리튬의 용액(2.45M, 410㎕, 1mmol)을 첨가하고 냉각을 중지하였다. 10 분 후, 혼합물을 -70℃로 냉각하고, 재증류된 무수 THF(5ml) 중의 4-메톡시벤질 (5R,6R)-6-브로모페넴-3-카르복실레이트(370㎎, 1mmol)으로 처리하였다. 얻은 혼합물을 -70℃에서 10 분간 교반한 후, -70℃에서 무수 THF(2ml) 중의 6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]티아진-2-카르복스알데히드-8,8-디옥사이드(200㎎, 1mmol)의 용액으로 처리하였다. 이 혼합물을 -70℃에서 20 분 간 교반한 후 아세트산 무수물(102㎎, 1mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(10㎎)으로 처리하였다. 냉각을 중지하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 1 시간 후, 휘발물을 감압하에 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기상을 물로 4회, 포화된 수성 탄산수소나트륨, 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 건조하도록 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산 중의 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출하는 크로마토그래피하여, 표제 화합물(229.6㎎, 37.5%)을 얻었다.
Vmax(CH2Cl2) 1802, 1758, 1716, 1330, 1275 및 1216㎝-1.
b) 4-메톡시벤질 (5R)-6-[(Z)-(6,7-디히드로-8,8-디옥소-5H-이미다조[2,1-b][1,3]티아진-2-일)메틸렌]페넴-3-카르복실레이트
4-메톡시벤질 (5R,6RS,8RS)-6-[아세톡시(6,7-디히드로-8,8-디옥소-5H-이미다조[2,1-b][1,3]티아진-2-일)메틸]-6-브로모페넴-3-카르복실레이트(410㎎, 0.7mmol)을 THF(10ml) 중에 용해하고, TMEDA(195㎎, 1.67mmol), 아연 분말(109㎎, 1.67 그램 원자) 및 빙초산(101㎎, 1.67mmol)으로 연속적으로 처리하였다. 10분 후, 빙초산(101㎎, 1.67mmol)을 추가 첨가하고, 혼합물을 10 분간 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배하고, 유기상을 1M의 수성 황산수소칼륨으로 3회, 포화 염수, 포화된 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 건조하도록 증발시켰다. 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트로 용출하는 크로마토그래피하여, 담황색 기포로서 표제 화합물(201㎎, 63%)을 얻었다.
[α]D 25+446°(c=아세토니트릴 중 0.1%); λmax(EtOH) 302.5 (ε dm3㏖-1㎝-130,087), 227 (19,073) 및 202 (24,890) ㎚; Vmax(CH2Cl2) 3134, 1777, 1732, 1711, 1330 및 1235 ㎝-1; δH[250㎒; (CD3)2CO] 2.68-2.77 (2H, m), 3.67-3.72 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.46 (2H, t, J 6㎐), 5.18 (2H, s), 6.59 (1H, d, J 1㎐), 6.94 (2H, d, J 9㎐), 7.11 (1H, d, J 1㎐), 7.41 (2H, d, J 9㎐), 7.50 (1H, s), 7.74 (1H, s); m/z(NH3DCl); 474(MH+) 및 491 (MNH4 +).
c) 나트륨 (5R)-6-[(Z)-(6,7-디히드로-8,8-디옥소-5H-이미다조[2,1-b][1,3]티아진-2-일)메틸렌]페넴-3-카르복실레이트
아니솔(1.2g, 11.4 mmol)을 아르곤 하에 무수 디클로로메탄(1ml) 중에 용해하고, 얻은 용액을 삼염화 알루미늄(152 ㎎, 1.14mmol)로 처리하였다. 전용액을 얻었을 때, 용액을 -40℃로 냉각하고, -30℃ 미만에서 무수 디클로로메탄(5ml) 중의 4-메톡시벤질 (5R)-6-[(Z)-(6,7-디히드로-8,8-디옥소-5H-이미다조[2,1-b][1,3]티아진-2-일)메틸렌]페넴-3-카르복실레이트(180㎎, 0.38mmol)의 용액으로 처리하였다. 10 분 후, 0.5M 시트르산 삼나트륨(10ml)을 첨가하고, 냉각을 중지하고 혼합물을 다시 실온이 되도록 방치하였다. 두개의 맑은 상을 얻을 때까지 반응 혼합물을 디에틸 에테르, 물 및 아세톤으로 희석하였다. 상들을 분리하고 수상을 디에틸 에테르로 세척한 후, 에틸 아세테이트의 존재 하에 5M 염산으로 pH 2로 산성화하였다. 상들을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추가 추출하고, 추출물을 합하고, 물로 5회 세척한 후 물과 함께 교반하였다. 희석된 수성 탄산수소나트륨을 첨가하여 수상의 pH를 6.8로 맞추고 상을 분리하였다. 수상을 냉동 건조하고 얻은 오렌지색 분말을 HP20SS 수지 상에서 물로 용출하는 크로마토그래피로 정제하여, 담오렌지색 분말로서 표제 화합물(54.2㎎, 38%)을 얻었다.
λmax(H2O) 298 (ε dm3㏖-1㎝-122,425) ㎚; Vmax(KBr) 1750, 1597, 1385, 1317 및 1165 ㎝-1; δH(250 ㎒; D2O) 2.60-2.77 (2H, m), 3.76-3.80 (2H, m), 4.27 (2H, t, J 7㎐), 6.84 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.56 (1H, s); m/z (F.A.B., 양이온 제논, 글리세롤) 376 (MH+) 및 398 (MNa+).
[실시예 6]
나트륨 (5R)-6-[(Z)-(2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)메틸렌]페넴-3-카르복실레이트(448㎎, 1.36 mmol)을 최소량의 물에 주변 온도에서 용해하고, 용액이 혼탁해질 때까지 아세톤을 첨가하였다. 혼합물을 4℃에서 24 시간 동안 방치하고 얻은 황색 미소결정질 고체를 여과에 의해 수거하고, 아세톤으로 세척하고 감압하에 건조시켰다(327㎎, 수율 67%).
[실시예 7]
나트륨 (5R)-6-[(Z)-(2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)메틸렌]페넴-3-카르복실레이트(100㎎, 0.3mmol)을 최소량의 물에 주변 온도에서 용해하고, 용액이 혼탁해질 때까지 에탄올로 희석하였다. 이를 연마하여 담오렌지색 결정을 얻고, 이를 여과에 의해 수거하고, 소량의 에탄올로 세척하고 감압하에 건조시켰다(42㎎, 수율 42%).
[실시예 8]
4-메톡시벤질 (5R)-6-[(Z)-(2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)메틸렌]페넴-3-카르복실레이트
재증류된 무수 테트라히드로푸란[THF](50ml) 중에 용해된 디페닐아민(2.52g, 14.85mmol)의 용액을 교반하면서 -20℃로 냉각시키고, n-부틸리튬 용액(헥산 중의 2.6M, 5.7ml)으로 처리하였다. 용액을 -20℃에서 10 분간 교반한 후, -70℃ 미만으로 냉각시키고, 재증류된 무수 THF(60ml) 중에 용해된 4-메톡시벤질 6α-브로모페넴-3-카르복실레이트(5g, 13.5mmol)의 용액을 적가하고, 반응 온도를 -65℃ 미만으로 유지하였다. 이 온도에서 15 분간 교반을 유지한 후, 무수 디메틸 포름아미드(약 25ml)에 용해된 2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복스알데히드(2.29g, 14.85mmol)의 용액을 2-3 분 이상에 걸쳐 첨가하였다. -65℃ 미만에서 30 분간 교반한 후, 아세트산 무수물(1.34ml, 14.2mmol)을 첨가하였다. 냉각조를 제거하고 반응 용기를 빙조로 옮겼다. 30 분간 교반을 유지한 후, 아연 분말(1.34g, 20.6mmol), 빙초산(2.32ml, 40.5mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(3ml, 20.2mmol)을 반응물을 약 1 시간 이상 동안 방치하여 다시 실온이 되게 하였다. 이어서 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(약 500ml)로 희석하고 물(4 x 500ml)에 이어 염수(1 x 250ml)로 세척한 후 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 및 증발시켜 잔류물을 얻고 이를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 50%→75% 구배의 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하여, 황색 기포로서 분석적 측면에서 실시예 1b에 기재된 것과 동일한 표제 화합물(4.01g, 69.5%)을 얻었다.
나트륨 (5R)-6-[(Z)-(2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)메틸렌]페넴-3-카르복실레이트
무수 디클로로메탄[DCM](60ml) 중에 용해된 아니솔(59.7g, 60ml, 0.55mmol)의 용액을 교반하면서 -20℃로 냉각하고, 에틸알루미늄 디클로라이드(톨루엔 중의 1.8M 용액 39ml, 70.2mmol)로 처리하였다. 5 분간 교반한 후, 반응물을 -50℃ 미만으로 냉각시키고, 무수 DCM(100ml) 중에 용해된 4-메톡시벤질 (5R)-6-[(Z)-(2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)메틸렌]페넴-3-카르복실레이트(10g, 23.4mmol)의 용액을 적가하여 처리하고, 반응 온도를 -50℃ 이하로 유지하였다. 15 분간 추가 교반한 후, 시트르산 삼나트륨 수용액(0.5M 용액 500ml)을 첨가하고 냉각 조를 제거하였다. 물(500ml)를 첨가하고 수성 탄산수소나트륨으로 반응 혼합물의 pH를 7.2로 맞추었다. 디에틸 에테르(500ml)를 첨가하고 상들을 분리하였다. 유기상을 물(2 x 100ml)로 추가 추출하고, 합한 수용액을 디에틸 에테르(2 x 250ml)로 세척한 후, 잔류 유기 용매를 제거하기 위해 잠깐 증발시켰다. 수용액의 pH를 다시 7.5로 맞춘 후 Diaon HP20SS 상에서 물로 용출하는 크로마토그래피하였다. 분획물을 합하고, 역삼투로 용적을 감소시킨 후, 냉동 건조시켜, 실시예 1c에 기재된 화합물과 분석 특성이 동일한 표제 화합물(4.98g, 65%)을 황색 고체로서 얻었다. 화합물을 실시예 6과 유사한 조건 하에 결정화하였다.
[실시예 9]
표 1은 일련의 β-락타마아제 효소에 의한 β-락탐 가수분해의 50% 억제를 달성하는데 필요한 실시예 1의 화합물의 농도(I50μM)로서 실시예 1의 화합물의 β-락타마아제 억제 활성을 나타내었다.
Claims (17)
- 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물:상기식에서, R1은 수소, (C1-10)알킬 또는 (C1-10)알킬티오, 또는 치환된 (C1-10)알킬 또는 치환된 (C1-10)알킬티오,{여기서, 치환체는 히드록시, (C1-6)알콕시, (C1-6)알카노일옥시, 할로겐, 메르캅토, (C1-6)알킬티오, 헤테로시클릴티오. 아미노, (모노 또는 디)-(C1-6)알킬아미노, (C1-6)알카노일아미노, 카르복시 또는 (C1-6)알콕시카르보닐일수 있음}이고,R2는 하기 화학식의 융합 비시클릭 헤테로시클릭 고리계[여기서, R4및 R5는 독립적으로 수소, (C1-6)알카노일, (C1-6)알카노일옥시, 헤테로시클릴, 아미노, (C1-6)알카노일아미노, (모노 또는 디)-(C1-6)알킬아미노, 히드록시, (C1-6)알콕시, 술포, 메르캅토, (C1-6)알킬티오, (C1-6)알킬술피닐, (C1-6)알킬-술포닐, 헤테로시클릴티오, 아릴티오, 술파모일, 카바모일, 아미디노, 구아니디노, 니트로, 할로겐, 카르복시, 카르복시 염, 약학적으로 허용가능하고 생체내 가수분해 가능한 카르복시 에스테르, 아릴카르보닐 및 헤테로시클릴카르보닐기, 및 비치환 또는 치환된 (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, (C2-6)알키닐, 아릴 및 아릴(C1-6)알킬기{상기 (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, (C2-6)알키닐, 아릴 및 아릴(C1-6)알킬 치환체를 위한 임의의 치환체는 (C1-6)알카노일, (C1-6)알카노일옥시, 헤테로시클릴, 아미노, (C1-6)알카노일아미노, (모노 또는 디)-(C1-6)알킬아미노, 히드록시, (C1-6)알킬술피닐, (C1-6)알킬술포닐, 헤테로시클릴티오, 아릴티오, 술파모일, 카바모일, 아미디노, 구아니디노, 니트로, 할로겐, 카르복시, 카르복시 염, 약학적으로 허용가능하고 생체내 가수분해 가능한 카르복시 에스테르, 아릴카르보닐 및 헤테로시클릴카르보닐기로부터 선택됨}로부터 선택되고, 헤테로시클릴은 각 고리 중에 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 4개 이하의 헤테로 원자 및 4 내지 7개의 고리 원자를 갖는 방향족 및 비방향족의, 단일 및 융합된 고리{이들 고리는 할로센, (C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, 할로(C1-6)알킬, 히드록시, 카르복시, 카르복시 염, 약학적으로 허용가능하고 생체내 가수분해 가능한 카르복시 에스테르, 아릴 및 옥소기로부터 선택되는 3개 이하의 기로 치환 또는 비치환될 수 있음}를 나타내고, 아릴은 페닐 및 나프틸{이들은 각각 할로겐, 메르캅토, (C1-6)알킬, 페닐, (C1-6)알콕시, 히드록시(C1-6)알킬, 메르캅토(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알킬, 히드록시, 아미노, 니트로, 카르복시, (C1-6)알킬카르보닐옥시, (C1-6)알콕시카르보닐, 포르밀 및 (C1-6)알킬카르보닐기로부터 선택되는 5개 이하의 기로 임의로 치환됨}을 나타내고, m은 2 또는 3이며, p는 0, 1 또는 2 임]이고, R3은 수소, 염형성 양이온 또는 카르복실레이트 보호기 또는 약학적으로 허용가능하고 생체내 가수분해 가능한 에스테르이며, 기호 =/=은 이중 결합이 E 또는 Z 배치 중 하나일 수 있음을 나타낸다.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식(IA)의 화합물(상기식에서, R1, R2및 R3는 제1항에 정의된 바와 같음).
- 제1항에 있어서, R1이 수소인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-6-일, 2,3-디히드로-1-(R,S)-옥소이미다조[2,1-b]티아졸-6-일, 2,3-디히드로-1,1-디옥소이미다조[2,1-b]티아졸-6-일, 6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b]티아진-2-일 및 6,7-디히드로-8,8-디옥소-5H-이미다조[2,1-b][1,3]티아진-2-일 중에 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, R4및 R5가 수소인 화합물.
- 제1항에 있어서, R3이 나트륨 이온인 화합물.
- 제1항에 있어서, 나트륨 (5R)-6-[(Z)-(2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)메틸렌]페넴-3-카르복실레이트, 나트륨 (5R)-6-[(Z)-(2,3-디히드로-1(R,S)-옥소이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)메틸렌]페넴-3-카르복실레이트, 나트륨 (5R)-6-[(Z)-(2,3-디히드로-1,1-디옥소이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)메틸렌]페넴-3-카르복실레이트, 나트륨 (5R)-6-[(Z)-(6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]티아진-2-일)메틸렌]페넴-3-카르복실레이트 및 나트륨 (5R)-6-[(Z)-(6,7-디히드로-8,8-디옥소-5H-이미다조[2,1-b][1,3]티아진-2-일)메틸렌]페넴-3-카르복실레이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, 결정질 형태인 화합물.
- 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물을 환원적 제거 반응시켜 X 및 Z기를 제거하는 것을 포함하는, 제1항의 화학식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법:상기식에서, R1및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같고, Rx는 카르복시 보호기이고, X는 할로겐 원자이며, Z는 할로겐 원자, 히드록시기, 치환된 히드록시기, -S(O)qR7기 또는 -Se(O)rR7기(여기서, q는 0, 1 또는 2이고, r은 0 또는 1이며, R7은 수소 원자, 헤테로시클릴기를 나타냄)를 나타내고, 헤테로시클릴은 각 고리 중에 산소, 질소 및 황에서 선택되는 4개 이하의 헤테로 원자, 및 4 내지 7개의 고리원자를 갖는 방향족 및 비방향족의, 단일 및 융합된 고리{이들 고리는 할로겐, (C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, 할로(C1-6)알킬, 히드록시, 카르복시, 카르복시 염, 카르복시 에스테르, 아릴 및 옥소기로부터 선택되는 3개 이하의 기로 치환 또는 비치환될 수 있음}을 나타내고, 아릴은 페닐 및 나프틸{이들은 각각 할로센, 메르캅토, (C1-6)알킬, 페닐, (C1-6)알콕시, 히드록시(C1-6)알킬, 메르캅토(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알킬, 히드록시, 아미노, 니트로, 카르복시, (C1-6)알킬카르보닐옥시, (C1-6)알콕시타르보닐, 포르밀 및 (C1-6)알킬카르보닐기로부터 선택되는 5개 이하의 기로 임의로 치환됨}을 나타낸다.
- 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물(상기식에서, R1, R2, Rx, X, 및 Z은 제9항에서 정의한 바와 같다).
- 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 세균성 감염증 치료에 사용하기 위한 항균 특성을 갖는 약학 조성물.
- 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, β-락타마아제 억제 특성을 갖는 약학 조성물.
- 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물R2-CHO (IV)(상기식에서, R2는 제1항에 정의된 바와 같다).
- 하기 화학식 (Ⅶ)의 화합물 또는 그의 술폰 또는 술폭시드(상기식에서, R은 (C1-6)알킬이고, Y는 할로겐이며, m 및 R5는 제1항에 정의된 바와 같다).
- 하기 화학식 (Ⅷ)의 화합물 또는 그의 술폰 또는 술폭시드(상기식에서, R은 (C1-6)알킬이고, m 및 R5는 제1항에 정의된 바와 같다).
- 하기 화학식 (Ⅸ)의 화합물 또는 그의 술폰 또는 술폭시드(상기식에서, m 및 R5는 제1항에 정의된 바와 같다).
- 하기 화학식 (Ⅹ)의 화합물 또는 그의 술폰 또는 술폭시드(상기식에서, m 및 R5는 제1항에 정의된 바와 같고, A는 아실기이다).
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