[go: up one dir, main page]

SA515361151B1 - مركبات أريل غير متجانسة واستخداماتها - Google Patents

مركبات أريل غير متجانسة واستخداماتها Download PDF

Info

Publication number
SA515361151B1
SA515361151B1 SA515361151A SA515361151A SA515361151B1 SA 515361151 B1 SA515361151 B1 SA 515361151B1 SA 515361151 A SA515361151 A SA 515361151A SA 515361151 A SA515361151 A SA 515361151A SA 515361151 B1 SA515361151 B1 SA 515361151B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
ome
ring
atoms
compound
nitrogen
Prior art date
Application number
SA515361151A
Other languages
English (en)
Inventor
ماثيو باراجو،
روسيل سي. بيتر
اليكساندر جروس،
لاورا اكوليان داجوستينو،
زهيندونج زهو،
روبيرت تجين ثام سجين،
جوسيندر سينج
اندريو شولت،
هايبو ليو،
هورموز مازدياسني،
ساشين مانيار،
جوزيف جون مكدونالد،
مارك مونسون،
ديكيانج نيو،
دراين هافي،
Original Assignee
سانوفي
كيلجين افيلوميكز ريسيرش، انك.
كيلجين كار ال ال سى
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54252495&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA515361151(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from PCT/US2014/029270 external-priority patent/WO2014144737A1/en
Application filed by سانوفي, كيلجين افيلوميكز ريسيرش، انك., كيلجين كار ال ال سى filed Critical سانوفي
Publication of SA515361151B1 publication Critical patent/SA515361151B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

يقدم الاختراع الحالي مركبات compounds مفيدة على هيئة مثبطات inhibitors لكينازات بروتين protein kinases، تركيبات compositions مقبولة صيدلانياًpharmaceutically acceptable منها، وطرق استخدامها.

Description

— \ — مركبات أريل غير متجانسة واستخداماتها ‎Heteroaryl compounds and uses thereof‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمركبات مفيدة على هيئة مثبطات 171511055 لكينازات بروتين ‎protein‏ ‎kinases‏ يقدم الاختراع أيضاً تركيبات مقبولة صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable‏ ‎compositions ©‏ تتضمن مركبات ‎compounds‏ الاختراع الحالي وطرق استخدام التركيبات المذكورة في معالجة اضطرابات ‎disorders‏ مختلفة. تم مساعدا البحث عن عوامل علاجية ‎therapeutic agents‏ جديدة بشكل كبير في السنوات الأخيرة بواسطة الفهم الأفضل لبني الإنزيمات 02/0765© والجزيئات الحيوية ‎biomolecules‏ الأخرى المرتبطة بالأمراض. وتكون إحدى ‎uli‏ الإنزيمات المهمة التي خضعت لدراسة ممتدة هي كينازات بروتين.
‎٠‏ تكوّن كينازات بروتين ‎Alle‏ كبيرة من الإنزيمات المتعلقة بنائياً ‎structurally related enzymes‏ التي تكون مسئولة عن التحكم بمجموعة مختلفة من عمليات ‎Ja‏ الإشارة ‎signal transduction‏ 5 داخل الخلية ال©0. ومن المعتقد أن كينازات البروتين قد تطورت من جين سلفي مشترك ‎common ancestral gene‏ _بسبب تحويل بنيتها ‎structure‏ ووظيفتها الحفزية ‎catalytic‏ ‎(function‏ وتحتوي كل الكينازات ‎kinases‏ في الغالب على ”00-7 نطاق حمض أميني حفزي
‎FEN ‏بواسطة‎ ole ‏متشابه. يمكن تقسيم الكينازات إلى‎ amino acid catalytic domain Yo ‏سبيل المثال؛ بروتين -تيروسين‎ Je) phosphorylate ‏التي تدخل عليها الفوسفوريل‎ 5 ‏الدهون‎ protein—serinefthreonine ‏بروتين- سيرين/ ثريونين‎ protein-tyrosine ‏...الخ.).‎ 5
ا
بصفة عامة؛ تنتج كينازات البروتين إشارات ‎Jada‏ الخلية ‎intracellular signaling‏ عن طريق نقل الفوسفوريل ‎phosphoryl transfer‏ من تراي فوسفات النيوكليوزيد ‎nucleoside triphosphate‏ إلى مستقبل بروتين ‎protein acceptor‏ حيث يكون مشاركاً في مسار إشارات ‎.signaling pathway‏ تعمل تعمل أحداث إدخال الفوسفوريل ‎phosphorylation events‏ على هيئة ‎isa‏ يفتح/ يغلق ‎molecular 00/017 ٠‏ حيث يمكن أن ينتج أو ينظم الوظيفية الحيوية ‎biological function‏ للبروتين المستهدف ‎target protein‏ ويتم استهداف أحداث إدخال الفوسفوريل هذه في النهاية استجابة لمجموعة مختلفة من المحفزات ‎stimuli‏ خارج الخلية ‎extracellular‏ والأخرى. تشتمل أمثلة تلك المحفزات على إشارات الضغط البيئي والكيميائي ‎environmental and chemical stress signals‏ (على سبيل ‎(JOA‏ صدمة التناضح ‎(osmotic shock‏ صدمة الحرارة ‎cheat shock‏ إشعاع فوق البنفسجي ‎ultraviolet radiation ٠‏ امتصاص تسمم بكتيري ‎«(H,0, 5 bacterial endotoxin‏ سيتوكينات ‎Lo) cytokines‏ سبيل ‎(JE‏ إنترليوكين ‎(IL-1) interleukin—1 ١-‏ وعامل ‎As‏ الورم لأ ‎tumor‏ ‎«((TNF-0) necrosis factor [I‏ وعوامل النمو ‎growth factors‏ (على سبيل المثال؛ عامل تحفيز مستعمرة ملتهمة لخلية ملتهمة ‎granulocyte macrophage—colony—stimulating factor‏ ‎(GM-CSF)‏ وعامل نمو خلية ليفية ‎.((FGF) fibroblast growth factor‏ يمكن أن يؤثر محفز ‎٠‏ خارج الخلية ‎extracellular stimulus‏ على واحدة أو أكثر من الاستجابات الخلوية ‎cellular‏ ‏5 6 المتعلقة بنمو الخلية ‎ccell growth‏ الهجرة ‎migration‏ التمايز ‎«differentiation‏ إفراز 00 الهورمونات ‎chormones‏ تنشيط عوامل النسخ ‎transcription factors‏ انقباض العضلات ‎contraction‏ 105016 أيض الجلوكوز ‎(glucose metabolism‏ التحكم بتخليق البروتين
.cell cycle ‏وتنظيم دورة الخلية‎ 001610 synthesis ‏مستهدفة‎ abnormal cellular responses ‏كثيرة باستجابات خلوية شاذة‎ diseases ‏ترتبط أمراض‎ ٠ ‏كما تم وصفه أعلاه.‎ protein 17858-07608460 events ‏بروتين‎ JUS ‏بواسطة أحداث ناتجة عن‎ ‏الأمراض‎ autoimmune diseases ‏تشتمل تلك الأمراض على؛ بدون حصرء الأمراض المناعية‎ ‏الأمراض الأيضية‎ bone diseases ‏أمراض العظام‎ cinflammatory diseases ‏الالتهابية‎ ‎neurological and ‏أمراض العصبية والتنكس العصبي‎ «metabolic diseases
— ¢ — ‎cneurodegenerative diseases‏ السرطان ‎ccancer‏ الأمراض القلبية ‎cardiovascular isle ll‏ ‎(diseases‏ الحساسية ‎allergies‏ والربو ‎asthma‏ مرض ألزهايمر ‎(Alzheimer’s disease‏ وأمراض متعلقة بالهورمون ‎.hormone-related diseases‏ وفقاً لذلك؛ توجد ‎dala‏ لاكتشاف مثبطات كيناز بروتين ‎protein kinase inhibitors‏ مفيدة على هيئة عوامل علاجية. © الوصف العام للاختراع تم ‎Wa‏ اكتشاف أن مركبات ذلك الاختراع؛ والتركيبات المقبولة صيدلانياً منهاء تكون فعّالة على هيئة مثبطات لواحدة أو أكثر من كينازات بروتين. يكون لتلك المركبات الصيغة العامة ‎:l general formula‏ 2 ‎xt‏ >> “قير ‎ALA‏ ‎Y x4 x G‏ ‎Look‏ ‏وقع) ‎١‏ ‎٠‏ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎aie pharmaceutically acceptable salt‏ حيث كل من الحلقة ‎(R! (A‏ عل تج لمن ‎XE‏ تجن تمل ‎TY GX‏ و0؛ تكون كما تم تعريفها ووصفها في التجسيدات هنا. في تجسيدات معينة؛ !| هي مجموعة رأس ‎warhead group‏ تكون مركبات الاختراع الحالي؛ وتركيبات مقبولة صيدلانياً منهاء مفيدة لمعالجة مجموعة مختلفة من الأمراض؛ الاضطرابات أو الحالات المرضية ‎cconditions‏ المرتبطة باستجابات خلوية شاذة مستهدفة ‎Vo‏ بواسطة أحداث ناتجة عن كيناز بروتين. تشتمل تلك الأمراض» الاضطرابات؛ أو الحالات المرضية على تلك التي تم وصفها في هذه الوثيقة. تكون المركبات المقدمة بواسطة ذلك الاختراع مفية أيضاً لدراسة الكينازات ‎kinases‏ في الظاهرة الحيوية والمرضيةة ‎¢biological and pathological phenomena‏ دراسة مسارات ‎Jas‏ الإشارة داخل الخلية
El ‏الناتجة بواسطة تلك الكينازات؛ والتقييم المقارن‎ intracellular signal transduction pathways ‏لمتبطات الكيناز الجديدة.‎ ‏شرح مختصر للرسومات‎ .٠- ‏بواسطة إنترلوكين‎ FGFR4 ‏ل‎ Mass Modification ‏التعديل الكتلي‎ :١ ‏الشكل‎ ‎prolonged duration ‏مدة تأثير ممتدة‎ 411-69 compound ‏الشكل ؟: بيانات تعرض أن المركب‎ © sale) ‏المتوافقة مع معدل‎ MDA-MB-453 Wa ‏في‎ pFGFR4 ‏مقابل إشارات‎ (PDA) of action .FGFR4 resynthesis rate ‏تخليق‎ ‏في‎ PFGFR4 ‏بيانات تعرض أن المركب إنترلوكين-١ له مدة تأثير ممتدة مقابل إشارات‎ oY ‏الشكل‎ ‏حيث 1-234 الخاص بها غير‎ (FGFR4 ‏تخليق‎ sale) ‏المتوافقة مع معدل‎ MDA-MB-453 ‏خلايا‎
‎Ve‏ التساهمي 000078101 النظير غير القابل للعكس ‎reversible analog‏ لا يكون له مدة تأثير ‎Slee‏ ‏الشكل 4: متوالية الحمض الأميني ‎amino acid sequence‏ ل ‎FGFR4‏ (هوية متوالية رقم ‎.)١‏ ‏الوصف التفصيلي ‎-١‏ الوصف العام لمركبات الاختراع
‎V0‏ في تجسيدات معينة؛ يقدم الاختراع الحالي مثبطات غير قابلة للعكس ‎1١19176157016 inhibitors‏ ل ‎.FGFR4‏ في بعض التجسيدات؛ تشتمل تلك المركبات على تلك بالصيغ ‎formulae‏ التي تم وصفها في هذه الوثيقة؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حيث كل متغير ‎variable‏ يكون كما تم تعريفه ووصفه في هذه الوثيقة. "- المركبات والتعريفات
‎٠‏ تشتمل مركبات ذلك الاختراع على تلك الموصوفة بصفة عامة أعلاه؛ وتم توضيحها بواسطة الفئات ‎lid; classes‏ الفرعية ‎«subclasses‏ والأنواع 5 التي تم الكشف عنها في هذه الوثيقة.
nq
على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ يجب أن تنطبق التعريفات التالية ما لم يشار إلى خلاف ذلك. بالنسبة لأغراض ذلك الاختراع؛ يتم تعريف العناصر الكيميائية ‎chemical elements‏ وفقاً للجدول الدوري ‎Periodic Table‏ للعناصر ‎(Elements‏ إصدار ‎Handbook of Chemistry and (CAS‏ ‎Physics, 75" Ed‏ على نحو إضافي؛ تم وصف المفاهيم العامة للكيمياء العضوية في ‎“Organic‏ ‎Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and ©‏ ‎“March’s Advanced Organic Chemistry”, 5" Ed., Ed.: Smith, M.B. and March,‏ ‎Ally oJ, John Wiley & Sons, New York: 2001‏ تم تضمين محتوياتها في هذه الوثيقة
كمرجع. يشير التعبير أليفاتية ‎"aliphatic‏ أو 'مجموعة أليفاتية ‎aliphatic group‏ على النحو المستخدم في ‎٠‏ هذه الوثيقة؛ إلى سلسلة مستقيمة ‎straight-chain‏ (أي؛ غير متفرعة ‎(unbranched‏ أو متفرعة ‎branched‏ سلسلة هيدروكربون ‎hydrocarbon chain‏ بها أو ليس بها استبدال ‎substituted or‏ ‎unsubstituted‏ حيث تكون مشبعة بالكامل ‎completely saturated‏ أو تحتوي على واحدة أو أكثر من وحدات عدم التشبع ‎units of unsaturation‏ أو هيدروكربون أحادي الحلقة ‎monocyclic‏ ‎hydrocarbon‏ أو هيدروكربون ثنائي الحلقة ‎bicyclic hydrocarbon‏ حيث تكون مشبعة بالكامل أو ‎١‏ تحتوي على واحدة أو أكثر من وحدات عدم التشبع؛ ولكن لا تكون عطرية ‎aromatic‏ (يشار لها أيضاً في هذه الوثيقة ب 'كربوسيكل ‎('carbocycle‏ 'سيكلو أليفاتية ‎"cycloaliphatic‏ أو "سيكلو ألكيل ‎«(cycloalkyl‏ التي يكون لها نقطة ارتباط منفردة بباقي الجزيء ‎.molecule‏ ما لم يحدد خلاف ذلك؛ تحتوي المجموعات الأليفاتية ‎aliphatic groups‏ على ‎7-١‏ ذرات كربون أليفاتية ‎aliphatic carbon‏ 05. في بعض التجسيدات» تحتوي المجموعات الأليفاتية على ‎5-١‏ ذرات كربون أليفاتية. في ‎٠٠‏ تجسيدات أخرى»؛ تحتوي المجموعات الأليفاتية على ١-؛‏ ذرات كربون أليفاتية. في تجسيدات أخرى ‎Lad‏ تحتوي المجموعات الأليفاتية على ١-؟‏ ذرات كربون أليفاتية؛ وفي تجسيدات أخرى أيضاً؛ تحتوي المجموعات الأليفاتية على ‎7-١‏ ذرات كربون أليفاتية. في بعض التجسيدات؛ يشير " سيكلو أليفاتية " (أو 'كربوسيكل" أو 'سيكلو ألكيل') إلى هيدروكربون ‎C=C‏ أحادية الحلقة حيث تكون مشبعة بالكامل أو تحتوي على واحدة أو أكثر من وحدات عدم التشبع؛ ولكن لا تكون عطرية؛ التي يكون لها نقطة ارتباط
—y— ‏أو متفرعة؛ مجموعات بها أو‎ linear ‏منفردة بباقي الجزيء. تكون المجموعات الأليفاتية النموذجية خطية‎ ‏(سيكلو‎ Jie ‏منها‎ hybrids ‏وهجائن‎ alkynyl ‏ألكينيل‎ calkenyl ‏ألكنيل‎ calkyl ‏ليس بها استبدال ألكيل‎ ‏أو (سيكلو ألكيل)‎ (cycloalkenyl)alkyl ‏(سيكلو ألكنيل) ألكيل‎ «(cycloalkylalkyl ‏ألكيل) ألكيل‎ .(cycloalkyl)alkenyl ‏ألكنيل‎ ‏إلى أي‎ "110960 bicyclic ‏على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبير "ثتائية الحلقة مجسرة‎ 0 ‏أو سيكليك غير‎ carbocyclic ‏كربو سيكليك‎ bicyclic ring system ‏نظام حلقي ثنائي الحلقة‎ bridge ‏بها جسر‎ «partially unsaturated ‏مشبعة أو غير مشبعة جزئياً‎ cheterocyclic ‏متجانسة‎ ‏يكون "جسر" عبارة عن سلسلة غير متفرعة‎ dUPAC ‏واحد على الأقل. كما تم تعريفه بواسطة‎ ‏أو رابطة تكافؤ 5000 7816006 تحتوي على‎ atom ‏الذرات 810005 أو ذرة‎ unbranched chain ‏عبارة عن أي جزيئات ذرة‎ ‘bridgehead ‏حيث يكون 'رأس مجسر‎ cbridgeheads ‏رأسين مجسرين‎ ٠ ‏حيث يتم ربطها بثلاثة أو أكثر من جزيئات الذرات‎ ring system ‏بالنظام الحلقي‎ skeletal atom ‏في بعض التجسيدات؛ يكون بمجموعة ثنائية‎ (hydrogen ‏(باستثناء هيدروجين‎ skeletal atoms ‏-؟؛ ذرات غير‎ ١ ‏و‎ 110 members ‏ذرة بالحلقة‎ ١-١ bridged bicyclic group ‏الحلقة مجسرة‎ ‏أو كبريت‎ oxygen ‏أكسجين‎ nitrogen ‏منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين‎ heteroatoms ‏متجانسة‎ ‏معروفة جيداً في المجال وتشتمل على تلك‎ Sead) ‏ثنائية الحلقة‎ Closed ‏تكون تلك‎ sulfur Vo ‏المجموعات المذكورة أنفاً أدناه حيث ترتبط كل مجموعة بباقي الجزيء عند أي ذرة كربون 080500 أو‎ ‏للاستبدال 6ا5055110185. ما لم يحدد خلاف ذلك؛ تكون مجموعة ثنائية الحلقة مجسرة‎ ALE ‏نيتروجين‎ ‏باستخدام واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال‎ optionally substituted ‏بها استبدال اختياري‎ ‏تم ذكرها للمجموعات الأليفاتية. على نحو إضافي أو على نحو بديل؛ يتم استبدال‎ LS substituents ‏أي نيتروجين قابل للاستبدال بالمجموعة ثنائية الحلقة المجسرة اختيارياً. تشتمل الحلقات الثنائية المجسرة‎ ٠ ‏النموذجية على:‎ bridged bicyclics
‎A —_‏ _ رحست ‎HN 7‏ ‎Mer Pr ro Be‏ — 0 ‎Pe N 7 HN 0 7‏ ‎H‏ ‏0 ‎NH NH NH‏ ‎N‏ 5 5 يشير التعبير "ألكيل أقل ‎lower alkyl‏ إلى مجموعة 6-4 ألكيل مستقيمة أو متفرعة. تكون مجموعات الألكيل أقل ‎lower alkyl groups‏ النموذجية هي ميثيل ‎cmethyl‏ إيثيل ‎cethyl‏ بروبيل ‎propyl‏ أيزو © بروبيل ‎dsopropyl‏ بيوتيل ‎butyl‏ أيزو بيوتيل ‎dsobutyl‏ وتيرت - بيوتيل ‎tert-butyl‏
‏يشير التعبير "هالو ألكيل أقل ‎"lower haloalkyl‏ إلى مجموعة 4 ‎Cp‏ ألكيل مستقيمة أو متفرعة ‎Cua‏
‏تكون بها استبدال باستخدام واحدة أو أكثر من ذرات الهالوجين ‎halogen atoms‏
‏يشير التعبير 'ذرة غير متجانسة ‎"heteroatom‏ إلى واحدة أو ‎JST‏ من أكسجين»؛ ‎cups‏ نيتروجين» أو
‏فوسفور ‎Ly) phosphorus‏ في ذلك؛ أي صورة مؤكسدة ‎OXidized form‏ من نيتروجين؛ كبريت؛ أو ‎٠‏ فوسفور؛ الصورة الرباعية ‎quaternized form‏ من أي النيتروجين الأساسي ‎basic nitrogen‏ أو؛
‏نيتروجين قابل للاستبدال ‎substitutable nitrogen‏ حلقة سيكليك غير متجانسة ‎heterocyclic‏
‎3,4-dihydro-2 H- ‏بيروليل‎ —-HY- ‏(كما في ا :- داي هيدرو‎ N ‏على سبيل المثال‎ «ring
‎WS) NH (pyrrolyl‏ في بيروليدينيل ‎(pyrrolidinyl‏ أو ‎WS) 'NR‏ في بيروليدينيل بها استبدال ب لا
‎-((N-substituted pyrrolidinyl
يشير التعبير "غير مشبعة”؛ على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ إلى أن الجزء ‎moiety‏ به واحدة أو أكثر من وحدات عدم التشبع ‎unsaturation‏ ‏على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبير " سلسلة هيدروكربون ‎Cig‏ (أو ‎(Cis‏ مشبعة أو غير مشبعة؛ مستقيمة أو متفرعة؛ ثنائية التكافؤ ‎(bivalent‏ إلى ثنائية التكافؤ ألكيلين ‎bivalent‏ ‎alkylene ©‏ ألكنيلين ‎alkenylene‏ وسلاسل ألكينيلين ‎alkynylene chains‏ حيث تكون مستقيمة أو متفرعة كما تم تعريفها في هذه الوثيقة. يشير التعبير "ألكيلين ‎"alkylene‏ إلى مجموعة ألكيل ثنائية التكافؤ ‎bivalent alkyl group‏ تكون 'سلسلة الكيلين ‎"alkylene chain‏ عبارة عن مجموعة بولي ميثيلين ‎group‏ 608 001/0161 أي؛ - ‎(CH)‏ حيث ‎N‏ هي عدد صحيح موجب؛ بشكل مفضل من ‎١‏ إلى ؛ من ‎١‏ إلى 4؛ من ‎١‏ إلى ‎٠‏ من ‎١‏ إلى ‎oF‏ أو من ؟ إلى ‎FY‏ تكون سلسلة ألكيلين بها استبدال ‎substituted alkylene chain‏ عبارة عن مجموعة بولي ميثيلين حيث بها يتم استبدال واحدة أو أكثر من ذرات ميثيلين هيدروجين ‎methylene hydrogen atoms‏ باستخدام مجموعة استبدال 500511601. ‎Jails‏ مجموعات الاستبدال المناسبة على تلك الموصوفة أدناه لمجموعة أليفاتية بها استبدال. يشير التعبير "ألكنيلين ‎"alkenylene‏ إلى مجموعة ألكنيل ثنائية التكافؤ. تكون سلسلة ألكنيلين بها ‎٠‏ استبدال ‎substituted alkenylene chain‏ عبارة عن مجموعة بولي ميثيلين تحتوي على رابطة مزدوجة ‎double bond‏ على الأقل حيث بها يتم استبدال واحدة أو أكثر من ذرات الهيدروجين ‎hydrogen atoms‏ باستخدام مجموعة استبدال 5005110601. تشتمل مجموعات الاستبدال المناسبة على تلك الموصوفة أدناه لمجموعة أليفاتية بها استبدال. على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبير "سيكلو بروبيلينيل ‎"cyclopropylenyl‏ إلى مجموعة ‎RE‏ ‎٠‏ 45 التكافؤ سيكلو بروبيل ‎bivalent cyclopropyl group‏ بالتركيب التالي: . يشير التعبير "هالوجين ‎"halogen‏ إلى ‎Br Cl F‏ أو ‎.١‏
“yam
يشير التعبير " أريل أ/81" مستخدم منفرداً أو كجزء من جزء أكبر كما في "أرالكيل ‎aralkyl‏ "أرالكوكسي ‎aralkoxy‏ أو ‎dof‏ أوكسي ألكيل”؛ إلى أنظمة حلقة أحادية وثنائية الحلقة 800 ‎monocyclic‏ ‎bicyclicring systems‏ بها إجمالي خمسة إلى أربعة عشر ذرة بالحلقة؛ حيث تكون حلقة على الأقل في النظام عطرية وحيث كل حلقة في النظام تحتوي على ثلاث إلى سبعة ذرات بالحلقة. يتم استخدام التعبير "أريل” بالتبادل مع التعبير "حلقة أريل ‎"aryl ring‏ في تجسيدات معينة من الاختراع الحالي؛ يشير "أريل" إلى نظام حلقي عطري ‎.@aromatic ring system‏ تكون مجموعات الأريل النموذجية عبارة عن فينيل ‎phenyl‏ باي فينيل ‎biphenyl‏ نافيل ا/ا1(ام08؛ أنثراسيل ‎anthracyl‏ وما شابه ذلك حيث تشتمل اختيارياً على واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال. يدرج أيضاً ضمن مجال التعبير ‎CU‏ كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ مجموعة حيث بها يتم دمج حلقة عطرية بواحدة أو أكثر من ‎Yo‏ الحلقات غير العطرية ‎cnon—aromatic rings‏ مثل ‎«phthalimidyl Jats dindanyl Jala)‏ نافثيميديل ‎cnaphthimidyl‏ فيناثريدينيل ‎phenanthridinyl‏ أو تترا هيدرو تافثيل
‎ctetrahydronaphthyl‏ وما شابه ذلك. تشير التعبيرات "أريل غير متجانسة 16161301" و"أر -غير متجانسة -+761608؛ مستخدم منفرداً أو كجزء من جزءِ ‎Sl‏ على سبيل ‎(JE)‏ "أرالكيل غير متجانسة ‎Cheteroaralkyl‏ أو "أرالكوكسي غير ‎١٠‏ متجانسة ‎Cheteroaralkoxy‏ إلى مجموعات بها © إلى ‎٠١‏ ذرات بالحلقة؛ بشكل مفضل © 6 أو 4 ذرات بالحلقة؛ بها 7 ‎٠١‏ أو ‎١4‏ 7 إلكترون 61600005 مشارك في مصفوفة سيكليك ‎«cyclic array‏ ‎cle‏ بالإضافة إلى ذرات الكربون ‎carbon atoms‏ من واحد إلى خمس ذرات غير متجانسة. يشير التعبير 'ذرة غير متجانسة” إلى نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت؛ وتشمل أي صورة مؤكسدة من نيتروجين أو كبريت» وأي صورة ‎del)‏ من نيتروجين قاعدي ‎nitrogen‏ 58510. تشتمل مجموعات أريل غير ‎٠‏ متجانسة ‎(Je‏ بدون حصر» ‎thienyl Jud‏ فيورانيل ‎furanyl‏ بيروليل ‎cpyrrolyl‏ إيميدازوليل ‎cimidazolyl‏ بيرازوليل ‎cpyrazolyl‏ ترايازوليل الاا01820» تترازوليل ‎ctetrazolyl‏ أوكسازوليل ‎coxazolyl‏ أيزوكسازوليل ‎isoxazolyl‏ أوكسا دايازوليل ‎coxadiazolyl‏ ثيازوليل ‎cthiazolyl‏ أيزو ثيازوليل ‎cisothiazolyl‏ ثيا دايازوليل ‎cthiadiazolyl‏ بيريديل ‎cpyridyl‏ بيريدازينيل الا7/1108210م؛ بيريميدينيل ‎cpyrimidinyl‏ بيرازينيل ‎cpyrazinyl‏ (ندوليزينيل ‎cindolizinyl‏ بيورينيل الا110م؛
-١١-
نافثيريدينيل الا07/010ا0801؛ وبتيريدينيل الا0160010. تشتمل التعبيرات "أريل غير متجانسة" و"أر- غير متجانسة”؛ على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ أيضاً على المجموعات التي بها يتم دمج حلقة عطرية غير متجانسة ‎heteroaromatic ring‏ بواحدة أو أكثر من حلقات ‎(Jy‏ سيكلو أليفاتية ‎cycloaliphatic‏ أو سيكليل غير متجانسة ‎heterocyclyl‏ حيث يكون الشق ‎radical‏ أو نقطة © الارتباط ‎point of attachment‏ على الحلقة العطرية غير المتجانسة. تشتمل ‎AEN)‏ غير الحصرية على إندوليل ‎cndolyl‏ أيزو إندوليل ‎dsoindolyl‏ بنزو ‎benzothienyl Jud‏ بنزوفيورانيل ‎gla dbenzofuranyl‏ بنزوفيورانيل ‎«dibenzofuranyl‏ إندازوليل ‎cdndazolyl‏ بنزيميدازوليل ‎<benzimidazolyl‏ بنزثيازوليل ‎cbenzthiazolyl‏ كينوليل ‎cquinolyl‏ أيزو كينوليل ‎dsoquinolyl‏ ‏سينولينيل ‎ccinnolinyl‏ فثا لازينيل ‎cphthalazinyl‏ كينازولينيل ‎cquinazolinyl‏ كينوكسالينيل ‎—H¢ cquinoxalinyl ٠‏ كينوليزينيل ‎dH-quinolizinyl‏ كاربازوليل ‎ccarbazolyl‏ أكريدينيل ‎cacridinyl‏ فينازينيل ‎¢phenazinyl‏ فينو تيازينيل ‎cphenothiazinyl‏ فينوكسازينيل ‎«phenoxazinyl‏ ‏تترا هيدرو كينولينيل ‎ctetrahydroquinolinyl‏ تترا هيدرو أيزو كينولينيل ‎«tetrahydroisoquinolinyl‏ ‏وبيريدو [7» 57-]-1» 4 - أوكسازين ‎—(H#)¥—‏ أون ‎.pyrido[2,3-b}-1,4-oxazin—3(4H)-one‏ ‏تكون مجموعة أريل غير متجانسة عبارة عن مجموعة أحادية أو ثنائية الحلقة اختيارياً ‎optionally‏ ‎or bicyclic Vo‏ -01000. يتم استخدام التعبير "أريل غير متجانسة” بالتبادل مع التعبيرات "حلقة أريل غير متجانسة؛ 'مجموعة أريل غير متجانسة"؛ أو "عطرية غير متجانسة؛ يشتمل أي من تلك التعبيرات على حلقات تكون بها استبدال اختياري. يشير التعبير 'أرالكيل غير متجانسة” إلى مجموعة ألكيل بها استبدال بواسطة أريل غير ‎dilate‏ حيث يكون بأجزاء ألكيل وأريل غير متجانسة ‎alkyl and heteroaryl‏
بشكل مستقل استبدال اختياري. ‎٠‏ على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ يتم استخدام التعبيرات "حلقة غير متجانسة"؛ " سيكليل غير متجانسة "» "شق سيكليك غير متجانس ‎heterocyclic radical‏ و"حلقة سيكليك غير متجانسة ‎"heterocyclic ring‏ بشكل متبادل وتشير إلى جزء سيكليك غير متجانس أحادي الحلقة ذو ‎So‏ ‏"- ذرات أو ثنائي الحلقة ذو ‎oY‏ أو ‎-٠١‏ ذرات مستقر يكون إما مشبع أو غير مشبع جزئياً؛ وبه؛ بالإضافة إلى ذرات الكربون؛ واحدة أو أكثر؛ بشكل مفضل واحدة إلى أربع؛ ذرات غير متجانسة؛ كما تم
-١١7- ‏تعريفه أعلاه. عند الاستخدام بالإشارة إلى ذرة حلقة بحلقة غير متجانسة؛ يشتمل التعبير "نيتروجين" على‎ ‏على سبيل المثال؛ في حلقة مشبعة أو غير مشبعة‎ .5055000160 nitrogen ‏نيتروجين به استبدال‎
N ‏ذرات غير متجانسة منتقاة من أكسجين؛ كبريت أو نيتروجين؛ تكون النيتروجين هي‎ 3-٠ ‏جزئياً بها‎ ‏(كما في بيروليدينيل‎ NR ‏في بيروليدينيل)؛ أى‎ WS) NH ‏بيروليل)؛‎ H-Y= ‏؛- داي هيدرو‎ oF ‏(كما في‎ (No ‏بها استبدال‎ 5 يمكن ربط حلقة سيكليك غير متجانسة بمجموعتها المتدلية ‎pendant group‏ عند أي ذرة غير متجانسة أو ذرة كربون ‎sax carbon atom‏ إلى بنية ‎stable structure sae‏ ويمكن أن تكون بأي ذرة بالحلقة استبدال اختياري. ‎Jas‏ أمثلة شقوق ‎radicals‏ سيكليك غير متجانس مشبعة أو غير مشبعة جزئياً؛ بدون حصر» على 155 هيدرو فيورانيل ‎etrahydrofuranyl‏ تترا هيدرو ثيو فينيل بيروليدينيل ‎ctetrahydrothiophenyl pyrrolidinyl ٠‏ بيبريدينيل ‎cpiperidinyl‏ بيرولينيل ا/ا10ا07/770» تترا هيدرو كينولينيل ‎tetrahydroquinolinyl‏ تترا هيدرو أيزو كينولينيل ‎ctetrahydroisoquinolinyl‏ ديكا هيدرو كينولينيل ‎cdecahydroquinolinyl‏ أوكسازوليدينيل ‎oxazolidinyl‏ بيبرازينيل ‎piperazinyl‏ ‏دايوكسانيل ‎dioxanyl‏ دايوكسولانيل ‎cdioxolanyl‏ داي أزيبينيل ‎cdiazepinyl‏ أوكسازيبينيل ‎coxazepinyl‏ ثيازيبينيل ‎cthiazepiny|‏ مورفولينيل ‎cmorpholinyl‏ وكوينوكليدينيل ‎.quinuclidinyl‏ ‎Vo‏ “يتم استخدام التعبيرات "حلقة غير متجانسة"؛ "سيكليل غير متجانسة"؛ "حلقة سيكليل غير متجانسة"؛ 'مجموعة سيكليك غير متجانسة"؛ "جزء سيكليك غير متجانس ‎"heterocyclic moiety‏ 5 38 سيكليك غير متجانس ‎heterocyclic radical‏ بشكل متبادل في هذه الوثيقة؛ وتشتمل أيضاً على المجموعات التي بها يتم دمج حلقة سيكليل غير متجانسة بواحدة أو أكثر من حلقات أريل؛ أريل غير متجانسة؛ أو سيكلو أليفاتية ‎Jie «cycloaliphatic‏ إندولينيل الا0ا000» ‎H-¥‏ إندوليل الاا3/7-000؛ كرومانيل ‎cphenanthridinyl (uu slug cchromanyl ٠‏ أو ‎Vi‏ هيدرو كينولينيل ‎«tetrahydroquinolinyl‏ ‏حيث يكون الشق أو نقطة الارتباط على حلقة السيكليل غير المتجانسة. تكون مجموعة سيكليل غير متجانسة أحادية أو ثنائية الحلقة اختيارياً. يشير التعبير ‎JIG‏ غير متجانسة ألكيل" إلى مجموعة ألكيل بها استبدال بواسطة سيكليل غير متجانسة؛ حيث تكون أجزاء ألكيل وسيكليل غير متجانسة بشكل مستقل بها استبدال اختياري.
س١‏ على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبير "غير مشبعة جزئياً” إلى جزء حلقة يشتمل على رابطة ‎dsl‏ أو ثلاثية ‎double or triple bond‏ على الأقل. يقصد بالتعبير "غير مشبعة جزئياً” تضمين الحلقات التي بها مواقع 51165 متعددة لعدم التشبع؛ ولكن لا يقصد بها تضمين أجزاء أريل أو أريل غير متجانسة؛ كما هي معرفة في هذه الوثيقة.
0 كما تم وصفه في هذه الوثيقة؛ تحتوي مركبات الاختراع المحددة على أجزاء "بها استبدال اختياري”. بصفة ‎dale‏ يشير التعبير "به استبدال"؛ يسبقه التعبير "اختياريا” أو لا إلى استبدال واحدة أو أكثر من ذرات هيدروجين بالجزء المحدد ‎designated moiety‏ باستخدام مجموعة استبدال مناسبة. ينطبق التعبير "بها استبدال" على واحدة أو أكثر من ذرات الهيدروجين التي تم التصريح بها أو تضمينها من البنية (على
1 “0 رارم 00 سبيل ‎(JE‏ حى-_تشير إلى على الأقل !5 تشير إلى على الأقل ‎NH‏ ‎or. of Cy”‏ ‎(R 1 ٠١‏ أو لج ‎٠‏ ما لم يشار إلى خلاف ذلك؛ يكون بمجموعة "بها استبدال اختياري" مجموعة استبدال مناسبة عند كل موضع قابل للاستبدال بالمجموعة؛ وعندما يكون أكثر من موضع في أي بنية محددة به استبدال باستخدام أكثر من مجموعة استبدال واحدة منتقاة من مجموعة معينة؛ تكون مجموعة الاستبدال إما متشابهة أو مختلفة عند كل موضع. تكون توليفات مجموعات الاستبدال المقترحة بواسطة ذلك الاختراع بشكل مفضل هي تلك التي تؤدي إلى ‎VO‏ تكوين مركبات مستقرة أو ذات جدوى اقتصادية ‎chemically feasible‏ يشير التعبير 'مستقرة”» على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ إلى مركبات لا تتغير بشكل كبير عند تعريضها إلى ظروف للسماح ‎death‏ والكشف عنهاء و؛ في تجسيدات ‎(dime‏ استخراجها ‎«purification gas recovery‏ واستخدامها لواحدة أو أكثر من الأغراض التي تم الكشف عنها في هذه الوثيقة. تكون مجموعات استبدال أحادية التكافؤ ‎monovalent substituents‏ مناسبة على ذرةٍ كربون قابلة ‎٠‏ للاستبدال ‎substitutable carbon atom‏ بمجموعة "بها استبدال اختياري” هي بشكل مستقل هالوجين؛ ‎—(CH,)(4R°‏ ت01بولا)(- حصتتايوولاو) ‎—(CH,)g- ¢=0O—(CH,)p4C(O)OR°‏
- ‏حيث تكون بها استبدال اختياري باستخدام *»؛‎ (Chu ‏ا‎ ¢—(CH,),_4SR° ¢,CH(OR®),
‎(CHy)g4O(CH,),,Ph‏ حيث تكون بها استبدال اختياري باستخدام ‎(CHPh=—CH (R°‏ حيث تكون
‏بها استبدال اختياري باستخدام ‎(R°‏ بو(0)6112يو(2ل6)-- بيريديل -يو(6112) 0ب و (612)-
‎pyridyl‏ حيث تكون بها استبدال اختياري باستخدام ‎(R°‏ رولات ‎¢—CN‏ يلات؛ -ر(*؟)لالين(وا6)؛
‏م 6)0(4669 رف )لليوزرو)ت ‎¢R2(S)-N(R°)C‏ ~~ ,م علارم)ء رض الاو(ء١6)-‏ -- -
‎- «—N(R°)N(R°)C(O)R® ¢—(CH,)4_4N(R°)C(O)OR® ¢NR°,(S)N(R°)C
‎— ¢RO(S)=C ¢—(CH,)(4,C(O)R° ¢N(R°)N(R°)C(O)OR°~ ¢N(R°)N(R°)C(O)NR®,
‎—(CH,)s- ¢(CH,)4C(O)OSiR°;= ¢(CH,),,C(O)SR® ¢(CH,),,C(O)OR®
‎—(CHy)g- +—(CH,)p4SC(O)R® ¢SR°(S)SC —OC(O)(CH,),-4SR° ¢,OC(O)R®
‎- ¢(CH,)y4OC(O)NR®,~ (SR°(S)-SC ¢SR°(S)-C ¢NR°y(S)-C ¢C(O)NR°, ٠
‎(CHp)p— ¢R°(NOR°)-C ¢~C(O)CH,C(O)R° ¢C(O)C(O)R° ¢C(O)N(OR°)R®
‎— ¢=(CH,)4OS(O),R° ¢—(CH,);4S(0),0R°® —(CH,), S(O),R°> ¢SSR°
‎¢—N(OR°)R® ¢—N(R°)S(0),R° ¢N(R°)S(0),;NR°,~ ¢(CH,),_,S(O)R°~ ¢S(O),NR?,
‎¢SiR°; +—OP(0)(OR®), ‘OP(O)R°,~ ¢P(O)R°y~ ¢—P(O),R° ¢NR°y(NH)-C‏ -(يه
‎«C(O)O-N(R®) (oll ‏مستقيمة أو متفرعة‎ Cp j)— ‏أو‎ O-N(RO), (alll ‏مستقيمة أو متفرعة‎ ٠
‏حيث كل ‎RO‏ تكون بها استبدال اختياري كما تم تعريفه أدناه وتكون بشكل مستقل عبارة عن هيدروجين؛
‎—O(CH,), Ph —CH,Ph (sii C,‏ -راا©-(حلقة أريل غير متجانسة بها 1-5 ذرات)؛ أو
‏حلقة مشبعة بها 1-5 ذرات؛ غير مشبعة جزئياً؛ أو أريل بها ‎i=‏ ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل
‏مستقل من نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت؛ أو بالرغم من التعريف أعلاه؛ يظهر اثنين من ‎RO‏ مستقلين؛
‎٠‏ بالترافق مع ذرتها (ذراتها) المتداخلة؛ تشكل حلقة بها ‎١7-7‏ ذرة مشبعة؛ غير مشبعة جزئياً؛ أو أريل
‏أحادية أو ثنائية الحلقة بها ٠-؛‏ ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت؛ حيث تكون بها استبدال اختياري كما تم تعريفه أدناه.
‏تكون مجموعات الاستبدال أحادية التكافؤ المناسبة على ‎RO‏ (أو الحلقة المشكلة عن طريق تجميع
‏ظهورين مستقلين ل 49 بالترافق مع ذراتها المتداخلة ‎«(intervening atoms‏ هي بشكل مستقل ya هالوجين» ‎—(CHy)p. —(CHp)p,OR® «—(CH,)s,0H ¢(R® lla)— «—(CH,),R®‏ ‎—CN ((R® iia)O- ¢,CH(OR®),‏ يلات ‎«—(CHy)ysC(O)OH —(CH,)),C(O)R®‏ - ‎«—(CH,)p,NHR® «—(CH,)¢oNH, «—(CH,)¢5SH «—(CH,);,SR® ((CH,),,C(O)OR®‏ ‎Aegis Cp) C(O)SR®- —OSiR®%; —SiR®; —NO, «—(CH,),,NR®,‏ أو متفرحة ‎٠‏ ألكيلين)*0)0(08؛ أو ‎—SSR®‏ حيث كل ‎R®‏ تكون ليس بها استبدال أو متى سبقها "هالو ‎halo‏ ‏تكون بها استبدال فقط باستخدام واحدة أو أكثر من هالوجينات؛ وتكون منتقاة بشكل مستقل من ‎Clog‏ ‏أليفاتية؛ ‎«~CH,Ph‏ 00رم(واا0)0-؛ أو حلقة مشبعة بها 1-5 ذرات؛ غير مشبعة جزئياً؛ أو أريل بها ‎Eo‏ ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت. تشتمل مجموعات الاستبدال ثنائية التكافؤ ‎divalent substituents‏ المناسبة على ذرة كربون مشبعة من ‎R®‏ على ‎O=‏
S=5 ٠ ‏تشتمل مجموعات الاستبدال ثنائية التكافؤ المناسبة على ذرة كربون مشبعة من مجموعة "بها استبدال‎ (NNHC(O)OR’= (NNHC(O)R'= (NNR',= S= O= ‏على ما يلي:‎ "gaa ‏حيث كل يتم‎ —S(C(R'))p38— 4 —O(C(R’,))2:0- (NOR’= (NR’= (NNHS(O),R = ‏أليفاتية حيث تكون بها استبدال كما تم تعريفه‎ Cg ‏اختيار كل ظهور مستقل ل ») هي من هيدروجين؛‎ ‏أدناه؛ أو حلقة بها 7-5 ذرات ليس بها استبدال مشبعة؛ غير مشبعة جزئياً؛ أو أريل بها ٠-؛ ذرات غير‎ ١ ‏متجانسة منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت. تشتمل مجموعات الاستبدال ثنائية‎ - ‏للاستبدال مجاورة لمجموعة "بها استبدال اختياري" على:‎ ALE ‏التكافؤ المناسبة التي ترتبط بذرات كربون‎ ‏068)-0.؛ حيث كل يتم اختيار كل ظهور مستقل ل "| هي من هيدروجين» م6 أليفاتية حيث‎ (0 ‏تكون بها استبدال اختياري كما تم تعريفه أدناه؛ أو حلقة بها 1-0 ذرات ليس بها استبدال مشبعة؛ غير‎ ‏أو أريل بها ٠-؛ ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين؛ أكسجين؛ أو‎ ia ‏مشبعة‎ ٠ كبريت. تشتمل مجموعات الاستبدال المناسبة على # على هالوجين؛ ‎R®‏ -(هالو *) ‎—OR® (OH-‏ - 0 (مالر ‎((R®‏ لات ‎—NH, —C(O)OR® —C(O)OH‏ ف|لالات رفملا أو وملا حيث كل ‎R®‏ تكون ليس بها استبدال أو متى سبقها "هالو" تكون بها استبدال فقط باستخدام واحدة أو أكثر من
Cyne ‏أو حلقة‎ —O(CH,)o Ph —CHPh ‏أليفاتية؛‎ Ci y ‏هالوجينات؛ وتكون بشكل مستقل عبارة عن‎ ‏ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل‎ 4-٠ ‏أو أريل بها‎ cla ‏مشبعة بها 1-5 ذرات؛ غير مشبعة‎ ‏من نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت.‎ ‏تشتمل مجموعات الاستبدال المناسبة على نيتروجين قابل للاستبدال من مجموعة "بها استبدال اختياري"‎ - «—C(0)CH,C(O)R" —C(0)C(O)R" ~C(O)OR" —C(O)R" NR, ‏على أت‎ ©
RT ‏حيث كل‎ ¢S(O),RTRN-N i (NRT,(NH)-C (NR",(S)-C (S(O),NR',~ (S(O),R" ‏تكون بشكل مستقل عبارة عن هيدروجين؛ »,© أليفاتية حيث تكون بها استبدال اختياري كما تم تعريفه‎ ‏أو حلقة بها 1-5 ذرات ليس بها استبدال مشبعة؛ غير مشبعة جزئياً‎ —OPh ‏ليس بها استبدال‎ coli ‏أو أريل بها ٠-؛ ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت؛ أو بغض‎ ‏يشكل كل ظهورين مستقلين ل أ بالترافق مع الذرة (الذرات) المتداخلة‎ del ‏النظر عن ما تم تعريفه‎ ٠ ‏معها حلقة مشبعة ليس بها استبدال بها ؟"-؟١ ذرة؛ غير مشبعة جزئياً؛ أو أريل أحادية أو ثنائية الحلقة‎ ‏بها ٠-؛ ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت.‎ —OH ((R® ‏-(هالو‎ —R® ‏تكون مجموعات الاستبدال المناسبة على أ هي بشكل مستقل هالوجين؛‎ - ‏أو‎ «~NR®, ‏8#للات‎ ~NH, —C(O)OR® —~C(O)OH ‏لات‎ ¢(R® ‏©-رمالر‎ —OR® ‏تكون ليس بها استبدال أو متى سبقها "هالو" تكون بها استبدال فقط باستخدام واحدة‎ R® ‏حيث كل‎ (NOy ١ - —CHPh ‏وتكون بشكل مستقل عبارة عن ,6 أليفاتية؛‎ halogens ‏أو أكثر من هالوجينات‎ ‏ذرات غير‎ ie ‏00و(ءاا0)06؛ أو حلقة مشبعة بها 1-0 ذرات؛ غير مشبعة جزئياً؛ أو أريل بها‎ ‏متجانسة منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت.‎ ‏يشير المصطلح "ملح مقبول صيدلانيا” إلى أملاح تكون في مدى‎ dail ‏على النحو المستخدم في هذه‎ tissues ‏السليم والمناسب لاستخدامه في الملامسة مع الأنسجة‎ medical judgment ‏القياس الطبي‎ Ye. ‏والاستجابة‎ irritation ‏أو التهيج‎ toxicity ‏الخاصة بالبشر والحيوانات الأقل بدون التعرض للسمية‎ ‏تكون مكافئة مع الفائدة ذات الصلة/ نسبة‎ Allg ‏وما إلى ذلك‎ 8016916 response ‏الخاصة بالحساسية‎ ‏تكون الأملاح المقبولة بشكل صيدلاني معروفة في‎ reasonable benefit/risk ratio ‏الخطورة‎ ‏صيدلانياً بالتفصيل في .ل‎ i gia ‏أملاح‎ .5. M. Berge et al ‏المجال» على سبيل المثال» وصف‎
-١١-
‎(Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19‏ المضمن هنا كمرجع بكامله. تشتمل الأملاح المقبولة بشكل صيدلاني من المركبات الخاصة بالاختراع على تلك التي تم اشتقاقها من أحماض ‎acids‏ ‏وقواعد ‎bases‏ عضوية ‎Organic‏ وغير عضوية ‎bases‏ مناسبة. تكون أمثلة الأملاح المقبولة بشكل صيدلاني وأملاح الإضافة ‎addition salts‏ من الحمض غير السام ‎NONtoXic acid‏ من مجموعة
‏© الأمينو ‎amino group‏ المشكلة باستخدام ‎all‏ غير عضوية ‎Jie inorganic acids‏ حمض هيردوكلوريك ‎hydrochloric acid‏ وحمض هيردوبروميك ‎hydrobromic acid‏ وحمض فسفوريك
‎phosphoric acid‏ وحمض كبريتيك ‎sulfuric acid‏ وحمض بيركلوريك ‎perchloric acid‏ أو أحماض عضوية ‎Jie Organic acids‏ حمض الأسيتيك ‎acetic acid‏ وحمض الأوكساليك ‎oxalic‏ ‏0 وحمض الماليك ‎acid‏ 7131616 وحمض الطرطريك ‎acid‏ 18118116 وحمض الستريك ‎citric acid‏
‎٠‏ وحمض السكسينيك ‎succinic acid‏ أو حمض المالونيك ‎malonic acid‏ أو من خلال استخدام طرق أخرى في المجال ‎Jie‏ تبادل الأيون ‎exchange‏ 100. تشتمل الأملاح المقبولة بشكل صيدلاني الأخرى
‏على أديبات ©201081, ألجينات ‎alginate‏ وأسكوربات ‎ascorbate‏ وأسبارتات ©85081181؛ وبنزين سولفونات ©06112©617651/00781؛ وبنزوات 66120816؛ وباي سولفات ‎cbisulfate‏ وبورات ‎«borate‏ ‏وبيوترات ‎cbutyrate‏ وكامفورات ‎ccamphorate‏ وكامافورسولفونات ‎camphorsulfonate‏ وسترات
‎«digluconate ‏وديجلوكونات‎ cyclopentanepropionate ‏وسيكلو بنتان بروبيونات‎ citrate Vo formate ‏وفورمات‎ cethanesulfonate ‏سولفونات‎ oll «dodecylsulfate ‏ودوديسيل سولفات‎ ‏وجلوكوهيبتانوات 9000060190816» | وجليسيرو فوسفات‎ fumarate ‏وفيومرات‎ ‏وهيبتانوات‎ chemisulfate ‏هميسولفات‎ (gluconate ‏وجلوكونات‎ cglycerophosphate
‎cheptanoate‏ وهيكسانوات ‎chexanoate‏ وهيدرو أيوديد ‎hydroiodide‏ 5 7- هيدروكسي - إيثان
‎2-hydroxy—ethanesulfonate ‏ولاكتو باي أيونات‎ 2—hydroxy—ethanesulfonate ‏مولفونات‎ ٠ ‏وماليات‎ malate ‏ومالات‎ lauryl sulfate ‏وكبريتات ليوريل‎ laurate ‏وليورات‎ lactate ‏ولاكتات‎ ‎2- ‏؟- نافثالين سولفونات‎ ymethanesulfonate ‏ومالونات 7181017816 وميثان سولفونات‎ 718166 ‏وأوكسالات‎ oleate ‏وأوليات‎ nitrate ‏ونيترات‎ nicotinate ‏ونيكوتينات‎ naphthalenesulfonate persulfate ‏وبالميتات 02817711216 وباموات 68110316 وبيكتينات 060117816 وبيرسولفات‎ 0881©
‎Yo‏ و؟- ‎Jud‏ بروبيونات ‎3—phenylpropionate‏ وفوسفات 005013816 وبيفالات 01781816 وبروبيونات
م١-‏ ‎(propionate‏ وسيتيارات 51681816 وسكسينات 5006017816 وكبريتات ‎sulfate‏ وطرطرات ‎tartrate‏ ‏وثيو ‎thiocyanate «lls‏ وم -تولوين سولفونات ‎p—toluenesulfonate‏ وانديكانوات ‎«undecanoate‏ وأملاح فاليرات ‎valerate salts‏ وما شابه ذلك. تشتمل الأملاح المشتقة من القواعد الملائمة على أملاح معدن قلوي ‎alkali metal‏ معدن أرضي © قاعدي ‎calkaline earth metal‏ أمونيوم ‎ammonium‏ وألاا(ب© ألكيل),. تشتمل أملاح المعدن القلوي أو الأرضي القاعدي التمثيلية على صوديوم ‎sodium‏ ليثيوم ‎dithium‏ بوتاسيوم ‎potassium‏ ‏كالسيوم ‎calcium‏ ماغنسيوم ‎cmagnesium‏ وما شابه ذلك. تشتمل الأملاح المقبولة صيدلانياً أيضاًء ‎ie‏ كان ‎lide‏ على أملاح أمونيوم غير سامة ‎nontoxic ammonium‏ أمونيوم رباعي ‎(quaternary ammonium‏ وكاتيونات أمين ‎amine cations‏ مشكلة باستخدام أيونات عكسية ‎Jie counterions | ٠‏ هاليد ‎(halide‏ هيدروكسيد ‎chalide‏ كربوكسيلات ‎carboxylate‏ كبريتات ‎sulfate‏ فوسفات؛ نيترات ‎cnitrate‏ ألكيل أقل سلفونات ‎loweralkyl sulfonate‏ وأريل سلفونات ‎aryl‏ ‎.sulfonate‏ ‏ما لم يحدد خلاف ذلك؛ يقصد بالبنيات ‎structures‏ المصورة في هذه الوثيقة أيضاً تضمين كل الصور الأيزومرية ‎(JB Jp Je) isomeric forms‏ تشاكلية ‎enantiomeric‏ مزدوجة التجاسم ‎«diastereomeric Vo‏ وهندسية ‎geometric‏ (أو تكوينية ‎(conformational‏ للبنية؛ على سبيل ‎Jal)‏ ‏التصميمات ‎R‏ و5 لكل مركز غير متماثقل ‎casymmetric center‏ أيزومرات ‎isOMErS‏ رابطة مزدوجة 2 و؛ و27 وأيزومرات تكوينية ‎LE conformational isomers‏ لذلك» تكون الأيزومرات الفراغية الكيميائية ‎stereochemical isomers‏ المنفردة بالإضافة إلى خلائط التشاكلية ‎«enantiomeric‏ ‏مزدوجة التجاسم ‎«diastereomeric‏ والهندسية ‎geometric‏ (أو التكوينية) المركبات الحالية ضمن ‎Ye‏ مجال الاختراع. ما لم يذكر خلاف ذلك؛ تكون كل الصور الصنوية ‎tautomeric forms‏ لمركبات الاختراع ضمن مجال الاختراع. على نحو إضافي؛ ما لم يذكر خلاف ذلك؛ يقصد بالبنيات الموصوفة في هذه الوثيقة ‎Leaf‏ تضمين المركبات التي تختف فقط في وجود واحدة أو أكثر من الذرات الغنية تناظرياً ‎isotopically enriched atoms‏ على سبيل المثال؛ تكون مركبات لها البنيات الحالية بما في ذلك استبدال الهيدروجين بديوتريوم ‎deuterium‏ أو تريتيوم ‎tritium‏ استبدال كربون بكربون غني ب
-١4- ‏على سبيل المثال؛ كأدوات‎ cad ‏ضمن مجال ذلك الاختراع. تكون تلك المركبات‎ = °C ‏أو‎ -6 ‏أو على‎ «biological assays ‏في التجارب الحيوية‎ probes ‏كمسبارات‎ canalytical tools ‏تحليلية‎ ‏على واحدة أو‎ RY ‏هيئة عوامل علاجية وفقاً للاختراع الحالي. في بعض التجسيدات؛ تشتمل المجموعة‎ deuterium atoms ‏أكثر من ذرات الديوتيريوم‎ ‏على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبير "غير قابل للعكس” أو 'مثبط غير قابل للعكس‎ 5 covalently bonded Lea los ‏إلى متبط (أي مركب) يكون قابل للارتباط‎ "irreversible inhibitor ‏بطريقة غير قابلة للعكس إلى حدٍ كبير. وعليه؛‎ target protein kinase ‏بكيناز بروتين مستهدف‎ ‏عندما يكون مثبط قابل للعكس قابل للارتباط ب (ولكن غير قابل بصفة عامة على تشكيل رابطة تساهمية‎ ‏كيناز البروتين المستهدف؛ وبالتالي يصبح مفكك عن كيناز البروتين المستهدف؛‎ (covalent bond
‎٠‏ سوف يبقى مثبط غير قابل للعكس إلى حدٍ كبير مرتبط بكيناز البروتين المستهدف بمجرد حدوث تكوين لرابطة تساهمية. وتظهر المثبطات غير القابلة للعكس عادة اعتماد زمني ‎dependency‏ 0/776؛ حيث تزيد درجة التثبيط ‎inhibition‏ بمرور الوقت الذي ‎ADA‏ يكون المثبط في تلامس مع الإنزيم. في تجسيدات معينة؛ سوف يبقى مثبط غير قابل للعكس مرتبط إلى حدٍ كبير بكيناز بمجرد حدوث تكوين لرابطة تساهمية ‎bond formation‏ 001781601 وسوف يبقى مرتبطاً لمدة زمنية تكون أطول من عمر
‎١‏ البروتين. تكون طرق لتعريف إذا كان المركب يعمل على هيئة مثبط قابل للعكس معروفة لأحد ذوي المهارة العادية في المجال. وتشتمل تلك الطرق؛ بدون حصر؛ على تحليل الحركية الإنزيمية ‎enzyme kinetic‏ لسمة تثبيط ‎inhibition profile‏ المركب مع هدف كيناز البروتين ‎protein kinase‏ ‎target‏ استخدام الطيف الكتلي ‎spectrometry‏ 101355 لهدف عقار البروتين ‎protein drug target‏
‎٠‏ المعدل في وجود مركب المثبط ‎compound‏ 015102 تعض متقطع؛ معروف أيضاً ب "جرف ‎"washout‏ تجارب؛ واستخدام ترميز ‎labeling‏ مثل مثبط مرمز إشعاعياً ‎«radiolabelled inhibitor‏ لتوضيح تعديل تساهمي ‎covalent modification‏ للإنزيم ‎enzyme‏ بالإضافة إلى طرق معروفة لأولئك المهرة في المجال.
م سوف يدرك أحد ذوي المهارة العادية في المجال أن المجموعات الوظيفية التفاعلية المعينة يمكن أن تعمل على هيئة 'رؤوس ‎warheads‏ على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبير ‎‘warhead (uf)‏ أو ‎de sad’‏ رأس ‎"Warhead group‏ إلى مجموعة وظيفية ‎functional group‏ موجودة على مركب الاختراع الحالي حيث تكون المجموعة الوظيفية قادرة على الربط التساهمي بوحدة حمض أميني بنائية ‎amino acid residue ©‏ (مثل سيستين ‎cysteine‏ ليسين ‎dysine‏ هيستيدين ©151010؛ أو وحدات بنائية ‎residues‏ أخرى قابلة للتعديل تساهمياً ‎(covalently modified‏ موجودة في جيب ارتباط ‎binding pocket‏ البروتين المستهدف, بالتالي بشكل لا يلغى تثبط البروتين. سوف يتم إدراك أن مجموعة/7-ا-؛ كما تم تعريفها ووصفها في هذه الوثيقة؛ توفر مجموعات الرأس ‎warhead groups‏ هذه للتثبيط التساهمي؛ وبشكل لا يلغى؛ للبروتين. في حالات معينة؛ يتم استخدام 'مجموعة رأس معززة ‎"pro-warhead group ٠‏ بدلاً من مجموعات الرأس. تتحول مجموعات الرأس المعززة هذه إلى مجموعة رأس في الجسم الحي ‎Vivo‏ 77 أو في المعمل ‎AN Vitro‏ على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ يتم تعريف التعبير 'مثبط" بمركب يرتبط ب و/ أو يثبط كيناز البروتين المستهدف بألفة قابلة للقياس ‎measurable affinity‏ في تجسيدات معينة؛ يكون بمثبط ‎ICs‏ ‏و/ أو ارتباط ثابت ‎binding constant‏ بأقل من حوالي ‎5٠‏ ميكرو ‎Ns‏ أقل من حوالي ‎١‏ ميكرو ‎No‏ مولارء أقل من حوالي ‎©٠0٠0‏ نانو مولارء أقل من حوالي ‎٠٠١‏ نانو مولارء أو أقل من حوالي ‎٠١‏ نانو مولار. تشير التعبيرات "ألفة قابلة للقياس" و'تثبيط قابل للقياس ‎measurably inhibit‏ على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ إلى تغيير قابل للقياس ‎measurable change‏ في نشاط ‎FGFR4‏ بين عينة ‎sample‏ تتضمن مركب الاختراع ‎(Jal)‏ أو تركيبة منهاء و6144 وعينة مكافئة تتضمن 6744 في غياب المركب المذكور؛ أو توليفة منه. تكون تركيبات مجموعات الاستبدال ومتغيرات ‎variables‏ مقترحة بواسطة ذلك الاختراع هي تلك فقط التي تؤدي إلى تكوين مركبات مستقرة. يشير التعبير 'مستقرة"؛ على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ إلى مركبات تمتلك استقرار ‎stability‏ كافي للسماح بالتصنيع وحيث تحفظ سلامة المركب لمدة زمنية كافية
_— \ \ _ تكون مفيدة للأغراض المفصلة في هذه الوثيقة (على سبيل المثال؛ إعطاء علاجي أو وقائي ‎therapeutic or prophylactic administration‏ لخاضع ‎.(subject‏ ‏يشتمل ذكر قائمة من المجموعات الكيميائية في أي تعريف لمتغير في هذه الوثيقة على تعريفات من ذلك المتغير على هيئة أي مجموعة منفردة أو توليفة من المجموعات المدرجة. يشتمل ذكر تجسيد لمتغير في © هذه الوثيقة على ذلك التجسيد في صورة أي تجسيد منفرد أو في توليفة مع أي من التجسيدات الأخرى أو أجزاء منها . ©- وصف المركبات النموذجية وفقاً لإحدى السمات؛ يقدم الاختراع الحالي مركب بالصيغة ‎formula‏ اء 2 ‎x‏ > “قير ‎PWS‏ ‎Y x4 x G‏ ‎I‏ ‎(R%)q‏ ‎١-0٠‏ ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حيث: ‎X‏ مي ثقلات ‎«~CR* J —CR'R* (N‏ ‎X‏ مي تلات لال ‎CR’ 4 —CR’R>‏ ‎«CR® JN aX‏ ‎٠‏ للا هي ‎«CR" JN‏ تك هي ‎«CN‏ أو ‎«CH‏ حيث واحدة على الأقل من ‎XJ XX XX‏ هي ‎N‏
_ \ \ —_ ¢(N(R)(R) ‏أى‎ ORO HH ‏هي‎ 6 الحلقة ‎A‏ عبارة عن مجموعة بها استبدال اختياري منتقاة من فينيل؛ حلقة كربوسيكليك مشبعة أو غير مشبعة ‎Wa‏ بها ‎AY‏ ذرات؛ حلقة أريل غير متجانسة أحادية الحلقة بها 6-0 ذرات بها ١-؛‏ ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من ‎(Cag ind‏ أكسجين أو كبريت » حلقة سيكليك غير متجانسة © مشبعة أو غير مشبعة ‎Wis‏ بها ؛-7 ذرات بها ١-؛‏ ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت؛ أو حلقة مشبعة؛ أو غير مشبعة جزئياً أو أريل ثنائية الحلقة بها ‎٠١-١‏ ذرات؛ ‎RS‏ هي بشكل مستقل هيدروجين أو مجموعة بها استبدال اختياري منتقاة من ,6 أليفاتية؛ فينيل؛ ‏حلقة كربوسيكليك مشبعة أو غير مشبعة جزئياً بها ‎AY‏ ذرات؛ حلقة سيكليك غير متجانسة بها 4 -لا ‎٠‏ ذرات بها ١-؛‏ ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت»؛ أو حلقة ‏أريل غير متجانسة أحادية الحلقة بها 1-5 ذرات بها ١-؛‏ ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من ‏نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت؛ أو ‏مجموعتين ‎R‏ على على نفس ذرة النيتروجين تجتمع سويا مع ذرة النيتروجين التي ترتبط بها لتشكيل حلقة ‏سيكليك غير متجانسة بها ‎Voi‏ ذرات بها ‎Yoo‏ ذرة غير متجانسة إضافية منتقاة بشكل مستقل من ‎Vo‏ نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت؛ أو حلقة أريل غير متجانسة بها ؛ -7 ذرات بها ٠-؟‏ ذرةٍ غير متجانسة ‏إضافية منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت؛ ‎R‏ هي مجموعة رأس؛ حيث أي تكون مرتبطة بذرة مجاورة للذرة التي ترتبط بها 1؛ ‏تكون كل ‎R?‏ بشكل مستقل عبارة عن ‎—R‏ هالوجين» - هالو ألكيل ‎(-haloalkyl‏ 08 3-584 - ‎- (NRC(O)R- (C(O)N(R),- ‏حارف‎ (C(O)R- (SOR- SO,R- NO, (CN
N(R), J (NRSO,R- (NRC(O)N(R), ٠ ‎R‏ هي هيدروجين؛ 6:6 ألكنيل؛ ‎W-Cy—‏ أو ,© ‎Js‏ حيث تكون ‎Cp g‏ ألكيل بها استبدال ‏اختياري باستخدام ‎3-١‏ مجموعات منتقاة بشكل مستقل من هالوجين؛ ‎—CN‏ أوكسو؛ '08-, أو - ‏6)00 .6 ألكيل)؛
— \ _ //ا تكون غائبة أو سلسلة ,6 ألكيلين ثنائية التكافؤ بها استبدال اختياري باستخدام واحدة أو أكثر من 7 وحيث يتم استبدال وحدة ميثيلين ‎methylene unit‏ من /الا اختيارياً باستخدام 0--, -8-, أو - ‎NR’‏ ‏كل ‎RT‏ عبارة عن بشكل مستقل هيدروجين أو ‎Cg‏ ألكيل؛ © كل ”47 عبارة عن بشكل مستقل هالوجين أو ‎Cg‏ ألكيل؛ حيث تكون م-,© ألكيل بها استبدال اختياري باستخدام ‎Y=)‏ مجموعات منتقاة بشكل مستقل من هالوجين» ‎CN‏ أوكسو» أو ‎—OR’‏ ‎Cy‏ هي فينيل؛ © سيكلو ألكيل؛ أو حلقة بها ‎Y=‏ ذرات أحادية الحلقة أو ‎٠١-‏ ذرات ثنائية الحلقة مشبعة؛ غير مشبعة جزئياً؛ أو أريل غير متجانسة بها ‎Y=)‏ ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من ‎(ag in‏ أكسجين؛ أو كبريت؛ حيث ‎Cy‏ بها استبدال اختياري باستخدام ‎2-١‏ ”؛ -" OR - ‏هالوجينء‎ Jl Cis «NH,— ‏أوكسوء‎ «CN- H ‏تكون عبارة عن بشكل مستقل‎ R* ‏كل‎ Yo
C1 g)NHSO,~ «(Ji Cj 4)C(0)O- ‏:)لا(‎ «(Ji Cy ()-NHC(O) N(R’), ¢SON(R’) = ‏أو‎ «(Jf ‏تكون غائبة إذا لم يسمح بها التكافؤ؛‎ RE ‏كل من *# و*» تكون بشكل مستقل عبارة عن هيدروجين أو مجموعة بها استبدال اختياري منتقاة من‎ ‎Vo‏ ,6 أليفاتية؛ فينيل؛ حلقة كربوسيكليك مشبعة أو غير مشبعة جزئياً بها ‎AT‏ ذرات حيث تكون مجسرة اختيارياً ‎optionally bridged‏ حلقة سيكليك غير متجانسة بها ؛ -7 ذرات بها ١-؛‏ ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت؛ حلقة أريل غير متجانسة أحادية الحلقة بها 1-05 ذرات بها ١-؛‏ ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين» أكسجين» أو كبريت؛ أو حلقة مشبعة؛ أو غير مشبعة ‎Wis‏ أو أريل ثنائية الحلقة بها ‎٠١-١‏ ذرات؛ حيث تكون ‎Shame‏ اختيارياً؛ ‎- ‏وت لاو رولا‎ —OR (ails —R ‏تكون بشكل مستقل عبارة عن‎ RY GRY ‏كل من‎ ٠ - (NRC(O)N(R),~ (NRC(O)R- (C(O)N(R),~ «CO,R- (C(O)R- SOR- (SO,R
N(R), 5} (NRSO,R
— ¢ \ — ‎١‏ هي ‎NR* JO‏ هي هيدروجين أو مجموعة ,© أليفاتية بها استبدال اختياري؛ ‎T‏ هي رابطة تساهمية أو سلسلة هيدروكربون ‎Opp‏ مستقيمة أو متفرعة؛ مشبعة أو غير مشبعة حيث تكون واحدة أو أكثر من وحدات ميثيلين بها استبدال اختياري بواسطة -0- -5- -(4)لا- - ‎—N(R)C(O)N(R)- ~N(R)C(O)- —C(O)N(R)- ~C(0)O- -06)0(- -6)0©( ٠‏ - ‎~S(0)‏ -روق-ت ‎~N(R)SO,~ —SO,N(R)-‏ أر ‎—~N(R)SO,N(R)-‏ ‏9 هي 1-6 و كل من "# وأ تكون بشكل مستقل عبارة عن ‎—OR (msl —R‏ قت ‎—CN‏ رولا - ‎(NRC(O)N(R),~ (NRC(O)R- (C(O)N(R);~ «CO,R- (C(O)R- SOR- (SO,R‏ - ‎~N(R), J (NRSO,R ٠‏ في تجسيدات معينة؛ ‎XD‏ هي ‎NR‏ في تجسيدات معينة؛ ‎XD‏ هي لا. في تجسيدات معينة؛ أ هي - 7. في تجسيدات ‎X! (dime‏ هي ‎—CR*‏ ‏في تجسيدات معينة؛ )2 هي ‎NR‏ في تجسيدات معينة؛ “)ل هي ‎WN‏ في تجسيدات معينة؛ ‎XP‏ هي - 7. في تجسيدات معينة؛ “)( هي ‎—CR’‏ ‎Vo‏ في تجسيدات معينة؛ "> هي لا. في تجسيدات معينة؛ ل( هي ‎CR®‏ ‏في تجسيدات معينة؛ )ل هي لاا. في تجسيدات معينة؛ ‎X*‏ هي ‎CR”‏ ‏في تجسيدات معينة؛ آل هي ‎.N‏ في تجسيدات معينة؛ ‎X‏ هي ©. في تجسيدات معينة؛ لا هي ‎CH‏ ‏في تجسيدات ‎dime‏ © هي ‎AH‏ تجسيدات معينة؛ © هي 3.0 تجسيدات معينة» © هي ‎OR‏ ‏تجسيدات معينة؛ 6 هي ‎NR)(R)‏ ‎Yo‏ في تجسيدات معينة؛ © هي 01/6. في تجسيدات معينة؛ ‎G‏ هي ‎NH,‏
ه0١"‏ في تجسيدات معينة؛ ‎١‏ هي 0. في تجسيدات معينة؛ ‎١‏ هي تل كما تم تحديده بصفة عامة أعلاه؛ ‎A dill)‏ عبارة عن مجموعة بها استبدال اختياري منتقاة من فينيل؛ حلقة كربوسيكليك مشبعة أو غير مشبعة جزئياً بها ‎AY‏ ذرات؛ حلقة أريل غير متجانسة أحادية الحلقة بها 1-0 ذرات بها ١-؛‏ ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت؛ © حلقة سيكليك غير متجانسة مشبعة أو غير مشبعة جزئياً بها 7-4 ذرات بها ١-؛‏ ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت؛ أو حلقة مشبعة؛ أو غير مشبعة جزئياً أو ‎dof‏ ‏ثنائية الحلقة بها ‎٠١-١‏ ذرات. في تجسيدات معينة؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي مجموعة فينيل بها استبدال اختياري. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي حلقة كربوسيكليك مشبعة أو غير مشبعة جزئياً بها ‎AF‏ ذرات بها استبدال اختياري. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي حلقة أريل غير متجانسة أحادية الحلقة بها ‎1-٠‏ ذرات بها استبدال اختياري بها ‎4-١‏ ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي حلقة سيكليك غير متجانسة مسبعة أو غير مشبعة جزئياً بها ‎vt‏ ذرات بها استبدال اختياري بها ١-؛‏ ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي حلقة بها استبدال اختياري بها ‎٠١-١7‏ ‎Vo‏ ذرات ثنائية الحلقة؛ مشبعة؛ غير مشبعة جزئياً أو أريل. في تجسيدات مختلفة؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي سيكلو بروبيل ‎ccyclopropyl‏ سيكلى بيوتيل ‎«cyclobutyl‏ ‏سيكلو ‎cyclopentyl Jin‏ سيكلو هكسيل ‎«cyclohexyl‏ سيكلو هبتيل ‎ccycloheptyl‏ أدامانتيل ‎adamantyl‏ سيكلو أوكتيل ‎ccyclooctyl‏ ]+ ,¥,¥[ باي سيكلو أوكتانيل ‎«[3.3.0lbicyclooctanyl‏ ‏[0,,] _باي_ سيكلو نونانيل الا4.3.0[1510701000080]؛ [4,5,0]_باي سيكلو ديكانيل ‎sb ]٠,7,7[ ([4.4.0]bicyclodecanyl ٠‏ سيكلو أوكتانيل ‎<[2.2.2]bicyclooctanyl‏ فلورينيل ‎dfluorenyl‏ فينيل» نافثيل ‎cnaphthyl‏ إندانيل ‎dindanyl‏ تترا هيدرى نافثيل ‎tetrahydronaphthyl‏ ‏أكريدينيل ‎cacridinyl‏ أزوسينيل الا820©010؛ بنزيميدازوليل ‎benzimidazolyl‏ بنزوفيورانيل ‎<benzofuranyl‏ بنزو ثيو فيورانيل ‎<benzothiofuranyl‏ بنزو ثيو فينيل ‎«benzothiophenyl‏ ‏بنزوكسازوليل ‎cbenzoxazolyl‏ بنزثيازوليل ‎cbenzthiazolyl‏ بنزترايازوليل ‎cbenztriazolyl‏ بنز تترا
-'١؟-‎
زوليل ‎benztetrazolyl‏ بنز أيزوكسا زوليل ال2اا602150«*820 . بنز أيزو ‏ ثيازوليل ‎cbenzisothiazolyl‏ بنزيميدازولينيل ‎<benzimidazolinyl‏ كربازوليل الاا68+5820؛ [ال-كربازوليل ‎(NH-carbazolyl‏ كربولينيل ‎ccarbolinyl‏ كرومانيل ‎«chromanyl‏ كرومينيل ‎«chromenyl‏
كينولينيل ‎ccinnolinyl‏ ديكا هيدرو كينولينيل ‎gh =Y «0 A=H71 HY «decahydroquinolinyl‏ © ثيازينيل ‎2H6H-1,5,2-dithiazinyl‏ داي هيدرو فيورو [7» 0-7] تترا هيدرو فيوران ‎dihydrofuro‏ ‎tetrahydrofuran‏ [©-2,3] فيورائيل الاصدانا فيورازانيل ‎ furazanyl‏ إيميدازوليدينيل ‎<dmidazolidinyl‏ إيميدازولينيل الا0ا1010820؛ إيميدازوليل الاا1010826» ‎—HY‏ إندازوليل الا1+1-1008201؛ إندولنيل ‎cindolenyl‏ إندولينيل ا/ا10ا1000؛ إندزوليزينيل ‎cindolizinyl‏ إندوليلء ‎—HY‏ ‏إندوليل الاا3/7-1000؛ أيزو إندولينيل ‎dsoindolinyl‏ أيزو إندولنيل ‎dsoindolenyl‏ أيزو بنزوفيورانيل
‎disobenzofuranyl ٠‏ أيزو كرومانيل ‎dsochromanyl‏ أيزو إندازوليل الاا150100820؛ أيزو إندولينيل ‎cdsoindolinyl‏ أيزو إندوليل ‎dsoindolyl‏ أيزو كينولينيل ‎cisoquinolinyl‏ أيزو ثيازوليل ‎cisothiazolyl‏ أيزوكسازوليل ‎cisoxazolyl‏ مورفولينيل ا/ا0ًا0 000101 نافقي ‎Js‏ الاصنك لم8
‏أوكتا هيدرو أيزو كينولينيل ‎Ls J coctahydroisoquinolinyl‏ دايا زوليل ‎(oxadiazolyl‏ كت ‎(Y‏ ؟-
‏أوكسا دايا زوليل الاا1,2,3-0*801820» ‎٠‏ 7» 4 - أوكسا دايا زوليل ‎١ —¢1,2,4-oxadiazolyl‏
‎«1,3,4-oxadiazolyl ‏أوكسا دايا زوليل‎ - 4 » ٠ ‏أوكسا دايا زوليل الاا1,2,5-0*»801820»‎ 5 «FY Vo ‏بيريميدينيل‎ coxazolidinyl ‏أوكسازوليدينيل‎ coxazolyl ‏أوكسا زوليل‎ coxazolidinyl ‏أوكسازوليدينيل‎
‏ال 2/1101م» فينانتريدينيل ‎(phenanthridinyl‏ فينانترولينيل ‎«phenanthrolinyl‏ فينازينيل ‎phenazinyl‏ فينوثيازينيل ‎phenothiazinyl‏ فينوكسازثيينيل ا/ا00600*810117؛ فينوكسازينيل ‎¢phenoxazinyl‏ فتالازينيل الا18210ا60108؛ بيبرازينيل ‎piperazinyl‏ بيبريدينيل ‎«piperidinyl‏
‎Yo‏ بتيريدينيل ‎cpteridinyl‏ بيورينيل ‎cpurinyl‏ بيرانيل ‎cpyranyl‏ بيرازينيل ‎cpyrazinyl‏ بيرازوليدينيل ‎cpyrazolidinyl‏ بيرازولينيل ‎cpyrazolinyl‏ بيرازوليل ‎cpyrazolyl‏ بيريدازينيل الا1108210/ام؛ بيريدوكسازول ‎pyridooxazole‏ بيريدو إيميدازول ‎cpyridoimidazole‏ بيريدو ثيازول ‎«pyridothiazole‏ بيريدينيل ‎cpyridinyl‏ بيريديل ‎pyridyl‏ بيريميدينيل ‎pyrimidinyl‏ بيروليدينيل ‎cpyrrolidinyl‏ بيرولينيل ‎-١17 cpyrrolinyl‏ بيروليل ‎A-pyrrolyl‏ 2 بيروليل الاا770/ام؛ كوينازولينيل
‎cquinazolinyl ©‏ كينولينيل ‎—HE cquinolinyl‏ كوينوليزينيل ‎(4H-quinolizinyl‏ كينوكسالينيل
ا" ‎cquinoxalinyl‏ كو ينوكليدينيل ‎cquinuclidinyl‏ تترا هيدرو فيورانيل ‎dtetrahydrofuranyl‏ تترا هيدرو أيزو كينولينيل ‎ctetrahydroisoquinolinyl‏ تترا هيدرو كينولينيل ‎tetrahydroquinolinyl‏ خلاحل ‎—o oY‏ ثيادايازينيل الإ6/7-1,2,5-11808210 تت ؟- ‎Wald‏ زوليل الااه1,2,3-10180820 ‎١‏ ‎Wald —¢ ¢Y‏ زوليل ‎«1,2,4-thiadiazolyl‏ ف ى ‎Wald —o‏ زوليل الاه2,3-180182ل فت و ‎Wald ¢ ©‏ زوليل ‎cthianthrenyl Ju jis 1,3, 4thiadiazolyl‏ تيازوليل ‎thienyl Jud cthiazolyl‏ ثينو ثيازوليل ‎ cthienothiazolyl‏ ثينوكسا زوليل ‎af thienooxazolyl‏ إيميدازوليل ‎cthienoimidazolyl‏ ثيو فينيل ‎thiophenyl‏ ترايازينيل ‎«oY OV driazinyl‏ ؟- ترايازوليل الا1,2,3-11820 ‎٠‏ 7 4 - ترايازوليل ‎١ ¢1,2,4-triazolyl‏ ¥« #<- ترايازوليل الا1,2,3-11820؛ ‎oF »١‏ 4 - ترايازوليل الاا1,3,4-01820» أو زانتينيل ‎xanthenyl‏ ‎٠‏ في تجسيدات معينة؛ ‎A ALD‏ هي ‎Jad‏ سيكلو هكسيل ‎GG cyclohexyl‏ هكسينيل الا7061006*60©» . سيكلو بنتيل ‎cyclopentyl‏ سيكلو بيوتيل ‎cyclobutyl‏ سيكلو بروبيل ‎cyclopropyl‏ بيريدين ‎pyridine‏ بيريميدين 7/0110106ا0؛ بيرازين ‎pyrazine‏ بيريدازين ‎cpyridazine‏ بيرول ‎pyrrole‏ بيرازول ‎cpyrazole‏ بيبريدين ‎piperidine‏ بيبريدين -ون ‎piperidin—‏ ‎cone‏ بيروليدين ‎pyrrolidine‏ تترا هيدروبيران ‎dtetrahydropyran‏ تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran vo‏ تترا هيدرو ثيوفين داي أوكسيد ‎detrahydrothiophene dioxide‏ أو سيكلو بيوتين دايون ‎.cyclobutene dione‏ في تجسيدات معينة؛ الحلقة ‎Ble A‏ عن مجموعة بها استبدال اختياري منتقاة من فينيل؛ سيكلو هكسيل؛ حلقة كربوسيكليك مشبعة أو غير مشبعة جزئياً بها ‎4-١‏ ذرات؛ أو حلقة سيكليك غير متجانسة مشبعة أو غير مشبعة جزئياً بها ‎Vf‏ ذرات بها ١-؟‏ ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين؛ ‎٠‏ أكسجين؛ أو كبريت. في تجسيدات مختلفة؛ الحلقة ‎A‏ عبارة عن مجموعة بها استبدال اختياري منتقاة من فينيل أو سيكلو هكسيل.
‎A —‏ \ — في تجسيدات معينة؛ تكون الحلقة ‎A‏ تكون كما تم تعريفها بها استبدال في هذه الوثيقة. في بعض التجسيدات؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي بها استبدال باستخدام واحد؛ أو اثنين أو ثلاثة مجموعات ‎R?‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل. تشتمل مجموعات الاستبدال النموذجية على الحلقة خ على عق ا ‎(Cl‏ ل ‎«Me‏ ‏مثا -6/ا0؛ ‎«(N(R);- «OR-‏ بيرازوليل ‎pyrazolyl‏ ثيازوليل الاا101820؛ بيبريدينيل ‎piperidinyl ©‏ بيبرازينيل ‎piperazinyl‏ أو مورفولينيل ‎.morpholinyl‏ ‏تكون مجموعة الحلقة ‎A‏ النموذجية المذكورة أدناه: ‎ud dh‏ توف باكالد توف ‎®a AN‏ سرجه 1 مخ ل 1 ‎NH ‘ x‏ ‘ بيبا ‎N—NH ‘ (Rg‏ . بالا 1ج ‎(R?),‏ ل 3 ناك ل ‎JUL‏ 1ج باكالد مث ‎Cm IF or‏ مد 2 : با 7 نا تع 8 ‎N (R%)‏ ‎H . (R?)q . > q‏ ب } ‎(Ry,‏ ل . هاف ‎nv‏ بماد ‎wn A R1‏ 1ج ‎R1‏ ‎Ng —— RY, A‏ , لاد وتم ل ‎R HN‏ 0 و0 0 ‎°N ||‏ ”0 وق ‎H ¢ 0 ١ ٠‏ ¢ 0 3 او 0 . في بعض التجسيدات؛ تشتمل الحلقة ‎A‏ على واحدة أو أكثر من المراكز الكيرالية ‎chiral centers‏ حيث تكون بتصميم محدد . في تجسيدات معينة؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي حلقة كربوسيكليك مشبعة أو غير مشبعة جزئياً بها ‎AY‏ ذرات؛ حلقة سيكليك غير متجانسة مشبعة أو غير مشبعة جزئياً بها ؛ -7 ذرات بها ١-؛‏ ذرات غير متجانسة ‎VO‏ متتقاة ‎JSG‏ مستقل من نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت؛ أو حلقة مشبعة أو غير مشبعة ‎Wa‏ ثنائية
الحلقة بها ‎٠١-١‏ ذررات؛ حيث مجموعات الاستبدال ‎--7-١7‏ وأ8» بالحلقة ‎A‏ تكون في تصميم 'سيس ‎cis‏ ‏سوف يدرك أحد ذوي المهارة في المجالات الكيميائية أن "سيس”؛ في السياق مجموعات الاستبدال -1- ‎R',-Y‏ بالحلقة ‎(A‏ يقصد بها مركب يشتمل على أي من تصميمات الحلقة ‎A‏ التالية: لبيك سد تين ‎te i‏ ‎A 1 0 ~‏ 0 لل ‎A . x‏ جيك ‎RY‏ فرح 7 ‎FOIE Sl‏ - تخ + اا اننا ‎oe‏ 4 الشصير مق ‎eg "‏ ا ‎fr “ > TE‏ ‎(TH‏ حلقة ىر ) با أ ‎Lada‏ ‏1 - ا ‎AN‏ ‏ال رناب ‎i Rr‏ . ال © أو ‎yw? yl p3 p? pl a . 1‏ تب ‎Ce pe 5 vd‏ حيث كل من الحلقة ‎(RR (RY (GA‏ ل “)ل عل “نال ق ‎TY‏ و0؛ تكون كما ثم تعريفها أعلاه ووصفها فى التجسيدات؛ الفئات والفئات ‎dae yall‏ أعلاه وفى هذه ‎aad oll‏ بشكل منفرد أو فى توليفة. في بعض التجسيدات؛ يكون مركب الاختراع الحالي بالصيغة 5أ06-ا(١):‏ * 88 عن الح 37 تي مي ‎x‏ ‏ل ‎od > KF +5‏ = 0 ٍ ‎i EN .‏ ا ‎a‏ 0 حلقة ‎A‏ ‎SiN o‏ 3 ‎(V)l-cis 0٠‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حيث كل من الحلقة ‎XR R? (RA‏ ‎X2‏ ته نهل ته قا ل و0؛ تكون كما ثم تعريفها أعلاه ووصفها فى التجسيدات؛ الفئات والفئات الفرعية أعلاه وفى هذه ‎aad gl)‏ بشكل منفرد أو فى توليفة.
ل
على سبيل المثال؛ في بعض التجسيدات؛ يقدم الاختراع الحالي مركب بالصيغة 5أ©-ا(١)؛‏ حيث تكون
الحلقة ‎A‏ هي حلقة كربوسيكليك مشبعة أو غير مشبعة جزئياً بها ‎AY‏ ذرات. في بعض التجسيدات؛ يقدم
الاختراع الحالي مركب بالصيغة 5أ©-ا(١)؛‏ حيث تكون الحلقة ‎A‏ هي حلقة سيكليك غير متجانسة
مشبعة أو غير مشبعة جزئياً بها ؛- ذرات بها ‎4-١‏ ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من
© نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت. في بعض التجسيدات؛ يقدم الاختراع الحالي مركب بالصيغة 5أ6-ا(1)؛
حيث تكون ‎Addl‏ هي حلقة مشبعة أو غير مشبعة جزئياً ‎ASUS‏ الحلقة بها ‎٠١-١‏ ذررات.
في تجسيدات معينة؛ يقدم الاختراع الحالي مركب بالصيغة 615©-ا(١)؛‏ حيث تكون الحلقة ‎A‏ بها استبدال
اختياري وتكون منتقاة من سيكلو هكسيل ‎cyclohexyl‏ سيكلو هكسينيل ‎ccyclohexenyl‏ سيكلو بنتيل
«piperidine ‏بيبريدين‎ ccyclopropyl ‏سيكلو بروبيل‎ ccyclobutyl ‏سيكلو بيوتيل‎ ccyclopentyl ‏تترا‎ dtetrahydropyran ‏تترا هيدروبيران‎ pyrrolidine ‏بيروليدين‎ cpiperidin—one ‏بيبريدين-ون‎ ٠
هيدرو فيوران ‎detrahydrofuran‏ تترا هيدرو ثيوفين داي أركسيد ‎«tetrahydrothiophene dioxide‏
أو سيكلو بيوتين دايون ‎.cyclobutene dione‏ في تجسيدات ‎dime‏ يقدم الاختراع الحالي مركب
بالصيغة 615©-ا(١)؛‏ حيث تكون الحلقة ‎A‏ بها استبدال اختياري تترا هيدرو فيوران.
تشتمل المركبات النموذجية بالصيغة 5أ©-ا(١)‏ على؛ على سبيل المثال» مركبات 82-ا 1-92 = ‎vo‏ 114 1-241« 186-ا وما ‎ll‏
في بعض التجسيدات؛ يقدم الاختراع الحالي مركب بالصيغة 5أ0-ا(7)؛ حيث تكون ‎AL‏ هي أي
من التركيبات الموصوفة أعلاه وفي هذه الوثيقة حيث تكون قابلة ليكون بها المراكز الكيرالية عند المواقع
المصورة في الصيغة 5أ06-ا(١).‏
في بعض التجسيدات؛ يكون مركب الاختراع الحالي بالصيغة 015-ا(7):
_— \ اذ ‎We x2 nd‏ جل ‎LES‏ ‎A 1 0‏ ‎x 1 +5‏ ب ب ب و 7 ‎FN LT Re‏ 0 ‎Adana JAN‏ ! ‎١‏ 0 0 | الع 7 5-ا(7) أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎cai‏ حيث كل من الحلقة ‎RR? (RA‏ لإ هل 56 ‎XA‏ ته ‎TYG‏ و0؛ تكون كما ثم تعريفها أعلاه ووصفها في التجسيدات؛ الفئات والفئات 2 الفرعية ‎Sie‏ وفي هذه الوثيقة؛ ‎Ii‏ ) منفرد أو في توليفة . على سبيل ‎JE‏ في بعض التجسيدات؛ يقدم الاختراع الحالي مركب بالصيغة ‎oY )|-cis‏ حيث تكون ‎A dala)‏ هي حلقة كربوسيكليك مشبعة أو غير مشبعة جزئياً بها ‎AT‏ ذرات. في بعض التجسيدات؛ يقدم الاختراع ‎Jal‏ مركب بالصيغة 015-ا(7)؛ حيث تكون الحلقة ‎A‏ هي حلقة سيكليك غير متجانسة مشبعة أو غير مشبعة جزئياً بها ‎Vo‏ ذرات بها ‎4-١‏ ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من ‎٠‏ تيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت. في بعض التجسيدات؛ يقدم الاختراع الحالي مركب بالصيغة 5أ6-ا(7)؛ حيث تكون ‎Addl‏ هي حلقة مشبعة أو غير مشبعة جزئياً ‎ASUS‏ الحلقة بها ‎٠١-١‏ ذررات. في تجسيدات معينة؛ يقدم الاختراع الحالي مركب بالصيغة 5أ©-ا(7)؛ حيث تكون الحلقة ‎A‏ بها استبدال اختياري وتكون منتقاة من سيكلو هكسيل؛ سيكلو هكسينيل؛ سيكلو بنتيل؛ سيكلو بيوتيل؛ سيكلو بروبيل؛ ‎nds‏ بيبريدين -ون» بيروليدين» ‎UE‏ هيدروبيران؛ تترا هيدرو فيوران؛ تترا هيدرو ثيوفين داي أوكسيد؛ ‎Yo‏ أو سيكلو بيوتين دايون. في تجسيدات ‎(Aime‏ يقدم الاختراع الحالي مركب بالصيغة ‎«(Y)l-cis‏ حيث تكون الحلقة ‎A‏ بها استبدال اختياري تترا هيدرو فيوران. تشتمل المركبات النموذجية بالصيغة 5أ©-ا(7) على؛ على سبيل ‎«Jl‏ مركبات 66-ا 93-ا ‎I=‏ ‏19 1 240-ل 5 -ل وما شابه ذاك.
في بعض التجسيدات؛ يقدم الاختراع الحالي مركب بالصيغة ‎oY )I-cis‏ حيث تكون الحلقة ‎A‏ هي أي من التركيبات الموصوفة أعلاه وفي هذه الوثيقة حيث تكون قابلة ليكون بها المراكز الكيرالية عند المواقع المصورة في الصيغة 5أ0-ا(7). في تجسيد آخرء تكون كل 4 بشكل مستقل عبارة عن -. 0 في تجسيد ‎AT‏ تكون كل ‎RP‏ عبارة عن هيدروجين. في تجسيد ‎Al‏ + تكون كل ‎J, R?‏ مستقل عبارة عن هالوجين — هالو الكيل؛ يب ‎«—CN —SR‏ ‎(C(O)N(R)~ (CO,R- (C(O)R- SOR- SOR- «NO,‏ -#رمععا - ‎(NRSO,R- (NRC(O)N(R),‏ أى ‎—~N(R),‏ ‏في تجسيدات معينة؛ تكون كل ‎R?‏ بشكل مستقل عبارة عن ميثيل؛ ‎«did‏ بروبيل» أ- بروبيل» ‎CF‏ ‎٠‏ ع8 ا ‎«Ci‏ بيبريدينيل» بيبرازينيل» مورفولينيل» تترا هيدرو بيريدينيل؛ بيرازوليل؛ ثيازوليل؛ أو تترا زوليل. في تجسيدات ‎(Axa‏ تكون كل ‎J, R?‏ مستقل عبارة عن ‎F— Cl- «CH;‏ مثا أو -0]/16؛ أو يكون منتقى من ‎[VaVaVaVy‏ ‎N,V, |‏ ‎oy oy A 0‏ ‎aid‏ ) باكاد 0 0 ‎Ao‏ الول ‎A‏ ‎PS 0‏ 0 ‎N‏ ‏ل 2 ‘ | + 0 ‘ ‎OH ‘ SN NH, ‘ AN‏ « “رانك نمس نمس 2 ‎[VaVaVaVal J SIL SUL‏ “اانا يخ ‎oN Ao‏ ال اله ا ‎١‏ جم 0 ‎I | P‏ با ليا ‎NON‏ ‎NNT OY . Et ( Et‏ الس ا “نااك ‎As‏ ‎Yo‏ /—\ ¢
_ ‏انام‎ ‎ ‎AAAS N ‏ممص عممى‎
LC 08
N was wn
N wn 0: © 0
N N N ‏لأ‎ N NZ ‏سير‎ ‎A ‏أ‎ § 1 N-N \ 0 13 OMe + 13 13 13 13 \ ¢« N=N 0)
N
¢ Pon 0
N
Vu JUL JUL “TY N 0 ‏ا‎ " ]
AY ae ّ 26 ©
N
1 1 1 No 0 « 806 + OH
N,V, VV, \ 0 >< ‏أ‎ . ~~ 3 [4 ‏منتقاة من‎ A ‏في تجسيدات معينة؛ تكون الحلقة‎ 0 ‏بالاىد‎ n\n SUL
R1 R! R! ‏الى‎ JUL 3 F 3 OMe 3 3
0 ب 5 2 0 هلا ان © | أ ل 0 مم ‎oT 0‏ .© ® ا ‎a 0 Q‏ ‎a } IQ‏ ب } ‎OH } oN‏ 0
اج اذ باد ‎JUL nu‏ 1ج 1ج نامسد 1ج ‎Su‏ ‏و" رب نب و ورب ‎N‏ 2 0 ‎N‏ > ‎N 0 0 [ِ ) N‏ \ ‎P‏ “ _ ‎Boc‏ ¢ 0 ¢ ‘ | > لم ¢ \ ¢ ما ‎Rl‏ ‎—~S‏ ‎N‏ ‎ANS‏ ‏بماد ‏1ج ‏بالاىد ‎R! ud dd WV,"‏ 1ج 1ج ‎NH‏ 0 ‎JUL‏ ‎R1‏ ‎N "\ SN 7‏ \ ‎NTs‏ حر كل ‎N N N—N‏ ‎N=N [4 \—/‏ 4[ \ 4[ 4[ \ 4[
!و ‎R1‏ ‎R! T R! T‏ بالا باكال ‎N ve‏ ‎“NH 0”? No N ) 0 AN oe )‏ 0 ‎N—N N‏ \ 3[ بص“ 3[ 4[ 8 3[ ‎J [3 J‏ 3[ ٍ 1ج ‎“oH‏ 07 . م7 ‎R!‏ ‏1ج اي ‎N‏ 4 5 ب 1ج ص ‎of R‏ م © ‎N‏ 1 ‎N N R’‏ 0 3[ 3[ 3[ 3[ لح 3[ 3[ م ‎R!‏ ‎N‏ ‏0
‎R! 1‏ ‎Yad‏ 8 4 0 مر ‎R!‏ ~ جار 8 1 ‎N N 1 N |‏ م ‎N ) R‏ ‎١ \ N‏ ‎N 7‏ ‎N 2 0 1 N‏ يخ .6 ‎A N‏ ‎N‏ > زر ‎xn‏ / \ ] ‎NH, 3 Boc 3 \ ‘ NH 3 N 3‏ 3 مر ‎R!‏ ‎N‏ ‏مم ‎OH‏ « م ‎R!‏ م7 ‎R!‏ م7 ‎R!‏ ‏بالاد ‏الاك ‎R1 N N N‏ ‎R1‏ ‎N‏ ‏> 0 0- ‎N‏ 0 ‎H ¢ ¢ ¢ N ~N‏ ¢ 0 3 ‎wn‏ ‏بال ‎[VaVa Vi 1‏ ‎wa 1 R‏ حو ‎R'‏ ‎o” ( ©‏ ‘ © + أو 0 : © في تجسيدات مختلفةت ‎RY‏ هي هيدروجين. في تجسيدات مختلفة؛ ‎RY‏ هي 6 ‎Cy‏ ألكنيل؛ -لا©-//اء أو ,© ‎(JS‏ حيث تكون ‎Cg‏ ألكيل بها استبدال اختياري باستخدام ‎١‏ مجموعات منتقاة ‎J,‏ مستقل من هالوجينء ‎«—CN‏ أوكسوء ‎—OR’‏ ‏أو -0(0)ن (م 0 ألكيل). في تجسيدات معينة؛ //ا تكون غائبة ‎Wl)‏ هي رابطة تساهمية ‎bond‏ 00781601). في تجسيدات ‎٠‏ :> معينة؛ //ا سلسلة ,6 ألكيلين ثنائية التكافو بها استبدال اختياري باستخدام واحدة أو أكثر من ‎R”‏
م اذ
وحيث يتم استبدال وحدة ميثيلين ‎We‏ اختيارياً باستخدام 0--, -58-) أو -118-. في تجسيدات
معينة؛ ‎Cy‏ هي فينيل حيث ‎Cy‏ بها استبدال اختياري باستخدام بس ‎LR‏ في تجسيدات ‎Cy (dime‏ هي
دي سيكلو ألكيل حيث ‎Oy‏ بها استبدال اختياري باستخدام ‎3-١‏ ”#8ا. في تجسيدات معينة؛ لإ© هي
أحادية الحلقة بها ؟-7 ذرات أو ثنائية الحلقة الحلقة بها ‎٠١-١‏ ذرات أو حلقية غير متجانسة غير
© مشبعة جزئياً بها ١-؟‏ ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت؛
حيث ‎Cy‏ بها استبدال اختياري باستخدام ‎RY)‏ في تجسيدات معينة؛ ‎Cy‏ هي أحادية الحلقة بها ؟*-
‎١‏ ذرات أو حلقة أريل غير متجانسة ثنائية الحلقة بها ‎٠١-١‏ ذرات بها ١-؟‏ ذرات غير متجانسة منتقاة
‏بشكل مستقل من نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت؛ حيث ‎Cy‏ بها استبدال اختياري باستخدام ‎REF)‏
‎3 ‏الكيل‎ Cis 3 NH,— ‏أوكسوء‎ «CN- (H ‏مستقل‎ J, ‏تكون عبارة عن‎ R* ‏في بعض التجسيدات؛ كل‎ - C(O)N(R*),~ ‏لاحي ألكيل)؛‎ 0)0( (C(O)R’- N(R’);~ OR- ada ٠
‏0(0) مر ألكيل)؛ ‎Ci 6)NHSO,-‏ ألكيل)؛ أو ‎.SO,N(R™),-‏
‏في بعض التجسيدات؛ 4 هي -”0)0(4. في بعض التجسيدات» ‎R*‏ هي ‎C(O)Me—‏
‏في تجسيدات معينة؛ ‎RY‏ هي ,© ألكيل.
‏في تجسيدات معينة؛ ‎RY‏ هي ‎sie‏ بروبيل ‎cyclopropyl‏ سيكلو بيوتيل ‎coyclobutyl‏ سيكلو بنتيل ‎cyclopentyl Yo‏ سيكلو هكسيل ‎cyclohexyl‏ سيكلو هبتيل ‎cycloheptyl‏ أوكسيتانيل الا0»6180؛
‏فينيل» بيبريدينيل ‎cpiperidinyl‏ بيريدينيل ‎cpyridinyl‏ بيرازوليل ‎qpyrazolyl‏ تيازوليل الاا101820» أو
‏بيريدين - أون- يل ‎pyridin-one-yl‏
‏في تجسيدات ‎(Aliza‏ 3ج هي
راكاد _ بالاد ‎J oy‏ بارال الاك ‎F JL JUL‏ 0 ‎AN 8 Cro‏ ‎F 3 F « OMe ٠» CN x | 3 « Me ¢( H‏ 3 3 واي ب ‎OH‏ ‏بارال ‏بوه ‎JUL‏ ‏اراك بماد ‎WN JW AN‏ الاك ‎N‏ ‎Ld N AL‏ ‎NH 3 . 806 ¢( O 3 3 3 ¢« OH‏ 3 3 13 ‎AN‏ ‎N‏ ‎H‏ ¢ ‎NV." NV NV," WV. bd Ad‏ ب 0 > ‎OY NH, OY NH,‏ ‎N‏ ‎F 1 NH ‘ “Boc o‏ ‘ ا ‘ 1 باد ‎JUL NV, WV,‏ ‎H‏ ‎OMe F N >‏
_ «= ae JUL o 0 N,V." ‏بخ‎ H
CN So No
NH, S(O),Me [3 [3 [3 ‏بماد‎ ‎‘ OMe ‏الى بماد نمس‎ ‏نكاد‎ n\n NH OMe 2 7 8 1 N 1 N =/ 1 1 F « Cl
No SL NY wn. nn
N N N N
=
N ZN ZN ‏كح‎ ‎| ‏الى‎ NH N— NH | — 1 1 = 1 a 1 N 1 5 ‏الى‎ ‎> ‎N — — / ‘ N 0
SN
TL NV," ‏بال‎ 0 NN
N
‏كلا‎ So ‏و >< ب‎ NH, ‏“ب‎ ‎Se | ‘ NH ‘ =N
JUL
‏و بج‎ . F ‏فى بعض التجسيدات؛ 3ج هى‎
_ \ — on ‏ل \ يمح‎ or OH « HO 3 OH « 0
في تجسيدات معينة؛ ‎RY‏ تكون غائبة.
في تجسيدات معينة؛ كل من ‎RY SRY‏ تكون بشكل مستقل عبارة عن هيدروجين.
في تجسيدات معينة؛ كل من ‎RY SRY‏ تكون بشكل مستقل عبارة عن فينيل بها استبدال اختياري. في
© تجسيدات معينة؛ كل من ‎RY SRY‏ تكون بشكل مستقل عبارة عن ,© أليفاتية بها استبدا لاختياري. في
تجسيدات معينة؛ كل من ‎RY‏ و*» تكون بشكل مستقل عبارة عن حلقة كربوسيكليك مشبعة أو غير
مشبعة جزئياً بها ‎AT‏ ذرات. في تجسيدات أخرى؛ كل من ‎RY 5 RY‏ تكون بشكل مستقل عبارة عن حلقة
سيكليك غير متجانسة بها استبدال اختياري بها ‎VE‏ ذرات بها ‎4-١‏ ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل
مستقل من نيتروجين» أكسجين؛ أو كبريت؛ أو حلقة أريل غير متجانسة أحادية الحلقة بها ‎1-٠‏ ذرات بها أ ‎-١‏ ذرات غير متجانسة منتقاة ‎J,‏ مستقل من نيتروجين» أكسجين أو كبريت.
في تجسيدات معينة؛ كل من ‎RY SRY‏ تكون بشكل مستقل عبارة عن فينيل بها استبدال اختياري أو حلقة
كربوسيكليك مشبعة أو غير مشبعة جزئياً بها ‎AY‏ ذرات. في تجسيدات معينة؛ كل من ‎RY GRY‏ تكون
بشكل مستقل عبارة عن فينيل بها استبدال اختياري.
في تجسيدات معينة؛ كل من ‎RYH RY‏ تكون بشكل مستقل عبارة عن سيكلو بروبيل بها استبدال ‎Vo‏ اختياري؛ سيكلو بيوتيل؛ سيكلو بنتيل؛ سيكلو هكسيل؛ سيكلو هبتيل؛ أوكسيتانيل؛ فينيل؛ بيبريدينيل؛
بيريدينيل؛ بيرازوليل؛ ثيازوليل؛ أو بيريدين - أون- يل.
في تجسيدات معينة؛ كل من ‎RY SRY‏ تكون بشكل مستقل عبارة عن إيثيل ‎Jag ethyl‏ سيكلو
هكسيل ‘
_ \ —
OMe
OMe cl OMe cl
Cl ‏ب‎ 2 OMe 7 OMe 4 7 OMe ‘ Cl
OMe
F. + OMe 1 F
OMe OMe
OMe F F OMe
F.
Y OMe Y OMe ‘ ‏و0 ب‎ 1 Br ‘ Cl . Y OMe
OMe bol [4
OCF; OFEt
OMe Cl cl
OMe OMe
LT wen vy 1 3 OMe + Y 1 Cl 1 Cl fo)
OMe OMe OMe OMe 0 F F F Cl OMe
JUAN ‏ب‎ OMe 2 OMe ‏ب‎ OMe 2 OMe 1 KS 1 1 1 F ‘ Cl
_ ".- 0 NH 0 NH
OH
J + 5 . ‏؛ أو‎ 0 ‘ 0 في تجسيدات معينة؛ كل من ‎RY SR‏ تكون بشكل مستقل عبارة عن ‎—R‏ في تجسيدات معينة؛ كل من ‎RY SRY‏ تكون بشكل مستقل عبارة عن ‎.١!‏ في تجسيدات معينة؛ ‎OS‏ من تج و 8 هي ‎3H‏ تجسيدات معينة؛ واحدة من ‎RY‏ و 8 هي 1ا. في تجسيدات معينة؛ كل من م ‎RY 0‏ تكون بشكل مستقل عبارة عن ‎H‏ أو 6/ا١-.‏ ‎—CN -58 ت0١ ‏و" تكون بشكل مستقل عبارة عن هالوجين‎ RY ‏كل من‎ clipes ‏في تجسيدات‎ - (NRC(O)R- (C(O)N(R)~ (CO,R- (C(O)R- SOR- SO,R- NO, ~N(R), ‏أى‎ (NRSO,R- (NRC(O)N(R), ‏في بعض التجسيدات؛ ‎RY‏ هي هيدروجين. في بعض التجسيدات؛ "ا هي مجموعة م ‎Cp‏ أليفاتية بها ‎٠‏ استبدال اختياري. في تجسيد آخرء 1 هي رابطة تساهمية. في تجسيد ‎To AT‏ هي سلسلة هيدروكربون ‎Crp‏ مستقيمة أو متفرعة؛ مشبعة أو غير مشبعة حيث تكون واحدة أو أكثر من وحدات ميثيلين بها استبدال اختياري بواسطة ‎—C(O)N(R)- ~C(0)O- -06)0(- C(O) ~N(R)- -5- ~O-‏ - ‎=S(0)- ~N(R)C(O)N(R)- ~N(R)C(O)‏ -روق ‎«N(R)SO,~ =SO,N(R)-‏ أو - مد ‎~N(R)SO,N(R)‏ ‏في تجسيد ‎TAT‏ هي سلسلة هيدروكربون ‎Cp‏ مستقيمة أو متفرعة؛ مشبعة أو غير مشبعة حيث تكون واحدة أو أكثر من وحدات ميثيلين بها استبدال اختياري بواسطة -0- -5- -(4)لا- -
- «N(R)C(O)N(R)- ‏-رو)0 الات‎ «—~C(O)N(R)- «~C(0)O- -00)0(- ~C(0O) ~N(R)SO,N(R)- ‏أو‎ «—N(R)SO, ‏مستقيمة أو متفرعة؛ مشبعة أو غير‎ Cg ‏هي رابطة تساهمية أو سلسلة هيدروكربون‎ TAT ‏في تجسيد‎ ‏في تجسيدات أخرى؛ 9 هي احا‎ A ‏هي‎ 9d ‏في تجسيدات أخرى؛‎ .٠ ‏هي‎ 9 (Alma ‏في تجسيدات‎ © ‏يقدم الاختراع الحالي مركب بالصيغة 8-اء‎ (Alma ‏في تجسيدات‎
R® RY ‏فج‎ ‎| ‏]ل‎ ‏8ج‎ ‎ALA ‎١ 7 ‏م‎ ‎ND ‎(R)q ‎¢l-a ‏و9 تكون كما ثم‎ TR? RY R3 R* ‏3ج‎ + R! ‏حيث كل من‎ (die ‏أو ملح مقبول صيدلانياً‎ ‏تعريفها أعلاه ووصفها في التجسيدات؛ الفئات والفئات الفرعية أعلاه وفي هذه الوثيقة؛. بشكل منفرد أو في‎ ٠ ‏توليفة.‎ ‎Hb ‏يكون المركب بالصيغة‎ Aime ‏في تجسيدات‎ 4 © N R ‏يلس حلسم‎
RS
T
‏ا‎ ‎(R?)q
اج _ ط-ا؛ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎cate‏ حيث كل من الحلقة هل لج 2 ع ‎RY‏ 1 وو تكون كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في التجسيدات؛ الفئات والفئات الفرعية أعلاه وفي هذه الوثيقة؛ بشكل منفرد أو في توليفة. في تجسيدات ‎(Alma‏ يقدم الاختراع مركب بالصيغة 6-|: 4ج ‎Re A‏ ‎AN N 0‏ 3 1 ‎R‏ > , 8 م ‎(R )q o‏ ©-|؛ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎dia‏ حيث كل من ‎(R?* (R!‏ قصل ‎R* (R*‏ » و تكون كما ثم تعريفها أعلاه ووصفها في التجسيدات؛ الفئات والفئات الفرعية أعلاه وفي هذه الوثيقة؛ بشكل منفرد أو في توليفة. في تجسيدات ‎(Alma‏ يقدم الاختراع مركب بالصيغة م-|: فج ‎CCX‏ ‎RY A‏ ‎N 0‏ ال ‎R3‏ .م ‎wd Yo‏ ه-ا؛ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎dia‏ حيث كل من ‎(R?* (R!‏ قصل ‎R* (R*‏ » و تكون كما ثم تعريفها أعلاه ووصفها في التجسيدات؛ الفئات والفئات الفرعية أعلاه وفي هذه الوثيقة؛ بشكل منفرد أو في توليفة. في تجسيدات ‎(AT‏ يقدم الاختراع مركب بالصيغة 8-ا:
_ h —_
OMe
Cl
RS RY
Ra A Cl
AA, (R)q ©-|؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حيث كل من الحلقة هل لول ‎RR RRR?‏ و0 تكون كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في التجسيدات, الفئات والفئات ‎Aue dll‏ أعلاه وفي هذه ‎AAG‏ بشكل منفرد أو في توليفة. في تجسيدات أخرى؛ يقدم الاختراع مركب بالصيغة ‎=f‏ ‎OMe‏ ‎A‏ ‎“AAA‏ ‎NPP‏ ‏لا ‏و2 ¢|—f أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حيث كل من الحلقة ‎RR RRR? RA‏ و0 تكون كما تم ‎٠‏ تعريفها أعلاه ووصفها في التجسيدات, الفئات والفئات ‎due dll‏ أعلاه وفي هذه الوثيقة؛. بشكل منفرد أو في توليفة. في تجسيدات معينة؛ يقدم الاختراع مركب بالصيغة 9-ا:
ا ‎ra.‏ ‎AA‏ ‏3ج 1ج 0 م
و-ا؛
أو ملح مقبول صيدلانياً ‎cis‏ حيث كل من الحلقة هل لج ‎RT RRR?‏ وو تكون كما تم تعريفها
أعلاه ووصفها في التجسيدات؛ الفئات والفئات الفرعية أعلاه وفي هذه الوثيقة؛ بشكل منفرد أو في توليفة.
في تجسيدات معينة؛ يقدم الاختراع مركب بالصيغة ‎Hh‏ ‏4 ‎CC‏ ‏ا ‎re.‏ ‎AA,‏ ‎(R%)q‏
¢l-h
أو ملح مقبول صيدلانياً ‎cis‏ حيث كل من الحلقة هل لج ‎RT RRR?‏ وو تكون كما تم تعريفها
أعلاه ووصفها في التجسيدات؛ الفئات والفئات الفرعية أعلاه وفي هذه الوثيقة؛ بشكل منفرد أو في توليفة. ‎Yo‏ في تجسيدات معينة؛ يقدم الاختراع الحالي مركب بالصيغة 5-ا؛ حيث الحلقة م عبارة عن مجموعة بها
استبدال اختياري منتقاة من فينيل؛ حلقة كربوسيكليك مشبعة أو غير مشبعة جزئياً بها ‎(AY‏ حلقة
أريل غير متجانسة أحادية الحلقة بها 1-5 ذرات بها ١-؛‏ ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من
نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت؛ حلقة سيكليك غير متجانسة مشبعة أو غير مشبعة جزئياً بها ‎Y=‏ ذرات
بها )=$ ذرات غير متجانسة منتقاة د يشكل مسقا من نيتروجين؛ ‎J‏ = كسجين أو كبريت أو حلقة شد مشعة ‎١‏ أو غير مشبعة جزئياً أو أريل ثنائية الحلقة بها ‎٠١-١‏ ذرات.
A
في بعض التجسيدات؛ يكون المركب بالصيغة 1-7 وتكون الحلقة ‎A‏ هي حلقة أحادية الحلقة بها استبدال اختياري. في بعض التجسيدات؛ يكون المركب بالصيغة ‎1h‏ وتكون الحلقة ‎A‏ هي كربوسيكل أحادية الحلقة بها استبدال اختياري. في بعض التجسيدات؛ يكون المركب بالصيغة ‎1h‏ وتكون الحلقة 8 هي حلقة غير متجانسة بها استبدال اختياري أخخادية الحلقة. في بعض التجسيدات؛ يكون المركب بالصيغة ‎I-h‏ وتكون الحلقة ‎A‏ بها استبدال اختياري أريل. في تجسيدات معينة؛ يكون المركب بالصيغة ‎I-h‏ وتكون الحلقة ‎A‏ بها استبدال اختياري فينيل. في بعض التجسيدات؛ يكون المركب بالصيغة ‎1h‏ وتكون الحلقة ‎A‏ بها استبدال اختياري أريل غير متجانسة ‎substituted heteroaryl‏ في تجسيدات ‎Aime‏ يكون المركب بالصيغة ‎I-h‏ وتكون الحلقة ‎A‏ بها استبدال اختياري بيريدينيل ‎substituted pyridinyl‏ ‎Vs‏ في بعض التجسيدات؛ يكون المركب بالصيغة ‎I-h‏ وتكون الحلقة ‎A‏ هي حلقة سيكليك غير متجانسة مسبعة أو غير مشبعة جزئياً بها ؛-7 ذرات بها استبدال اختياري بها ١-؟‏ ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت. في تجسيدات معينة؛ يكون المركب بالصيغة ‎I=h‏ ‏وتكون الحلقة ‎A‏ هي حلقة سيكليك غير متجانسة ذات © ذرات بها استبدال اختياري بها ١-؟‏ ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت. ‏00 في تجسيدات معينة؛ يكون المركب بالصيغة ‎I-h‏ والحلقة ‎A‏ هي فينيل؛ سيكلو هكسيل؛ سيكلو هكسينيل؛ سيكلو ‎(din‏ سيكلو بيوتيل؛ سيكلو بروبيل؛ ‎Onn‏ بيريميدين؛ بيرازين» بيريدازين» ‎dab dam‏ ‎nds‏ بيبريدين -ون» بيروليدين» ‎UE‏ هيدروبيران؛ تترا هيدرو فيوران؛ تترا هيدرو ثيوفين داي أوكسيد؛ أو سيكلو بيوتين دايون. في تجسيدات معينة؛ يكون المركب بالصيغة 7-| والحلقة ‎A‏ عبارة عن مجموعة بها استبدال اختياري ‎٠‏ منتقاة من تترا هيدروبيران؛ تترا هيدرو فيوران؛ أو تترا هيدرو ثيوفين داي أوكسيد. في تجسيدات معينة؛ يكون المركب بالصيغة 1-7 وتكون الحلقة ‎A‏ بها استبدال اختياري تترا هيدروبيران. في تجسيدات معينة؛ يكون المركب بالصيغة 1-7 وتكون الحلقة / هي تترا هيدروبيران ليس بها استبدال. في تجسيدات معينة؛ يكون المركب بالصيغة 1-7 وتكون الحلقة ‎A‏ بها استبدال اختياري تترا هيدرو فيوران. في تجسيدات
‎q —_‏ _ معينة؛ يكون المركب بالصيغة 1-5 وتكون الحلقة ‎A‏ هي تترا هيدرو فيوران ليس بها استبدال. في تجسيدات معينة؛ يكون المركب بالصيغة 1-5 وتكون الحلقة ‎A‏ تترا هيدرو ثيوفين داي أوكسيد بها استبدال اختياري. في تجسيدات معينة؛ يكون المركب بالصيغة 1-7 وتكون الحلقة / هي تترا هيدرو ثيوفين داي أوكسيد ليس بها استبدال. في تجسيدات ‎Aime‏ يكون المركب بالصيغة 1-5 وتكون الحلقة ‎A‏ تكون كما تم تعريفها بها استبدال في هذه الوثيقة. في بعض التجسيدات؛ يكون المركب بالصيغة ©-ا وتكون الحلقة ‎A‏ هي بها استبدال باستخدام واحد؛ أو اثنين أو ثلاثة مجموعات “#8 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل. تشتمل مجموعات الاستبدال النموذجية على الحلقة ‎A‏ على ‎Br‏ اء ‎«N(R),~ OR- (OMe- «Ces «Me F CI‏ بيرازوليل؛ تيازوليل؛ ‎٠‏ بيبريدينيل؛ بيبرازينيل» أو مورفولينيل. في بعض التجسيدات؛ يكون المركب بالصيغة ©-ا وتكون الحلقة ‎A‏ هي بها استبدال باستخدام واحد؛ أو ‎ol‏ أو ثلاثة مجموعات »ا يتم اختيار كل منها بشكل مستقل. تشتمل مجموعات الاستبدال النموذجية على الحلقة ‎A‏ على ‎Cl «I Br‏ ل ‎OR- (OMe- «Ces «Me‏ رز )لاا ‎O= «C(O)R’-‏ أو مجموعة بها استبدال اختياري منتقاة من سيكلو ألكيل؛ بيرازوليل؛ ثيازوليل؛ بيبريدينيل» بيبرازينيل؛ ‎VO‏ بيريديزينيل؛ إيميدازوليل؛ أو مورفولينيل. في بعض التجسيدات؛ يكون المركب بالصيغة 1-7 وتكون الحلقة ‎A‏ هي حلقة سيكليك غير متجانسة مشبعة أو غير مشبعة جزئياً بها ؟-7 ذرات بها ‎T=)‏ ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت؛ حيث تكون الحلقة ‎A‏ هي بها استبدال باستخدام ‎candy‏ أو اثنين أو ثلاثة مجموعات »ا يتم اختيار كل منها بشكل مستقل. ‎٠‏ في بعض التجسيدات؛ يكون المركب بالصيغة ‎I-h‏ وتكون الحلقة ‎A‏ هي تترا هيدروبيران بها استبدال باستخدام واحد؛ أو اثنين أو ثلاثة مجموعات “#8 يتم اختيار كل منها بشكل مستقل. في بعض التجسيدات؛ يكون المركب بالصيغة 1-7 وتكون ‎Adal‏ هي تترا هيدرو فيوران بها استبدال ‎“ow‏ اه 2 ‎waagt ١‏ 2 - حا ‎٠‏ 0 م باستخدام ‎alg‏ أو اثنين أو ثلاثة مجموعات ‎R‏ يدم اختيار كل منها بشكل مستقل .
‎Qo =‏ _ في بعض التجسيدات؛ يكون المركب بالصيغة ‎1h‏ وتكون الحلقة ‎A‏ هي تترا هيدرو ثيوفين داي أوكسيد بها استبدال باستخدام واحد؛ أو اثنين أو ثلاثة مجموعات ‎RY‏ يتم اختيار كل منها بشكل مستقل. في تجسيدات معينة؛ يكون المركب بالصيغة ‎I=‏ وتكون كل ‎R?‏ بشكل مستقل عبارة عن ‎eine‏ إيثيل؛ بروبيل؛ أ- بروبيل؛ ‎«Coo (Br «CLF‏ بيبريدينيل؛ بيبرازينيل» مورفولينيل؛ ‎LE‏ هيدرو بيريدينيل؛ © بيرازوليل؛ ثيازوليل» أو تترا زوليل.
‏في بعض التجسيدات؛ يكون المركب بالصيغة 1-5 و8 بها استبدال اختياري بيرازوليل. في بعض التجسيدات؛ يكون المركب بالصيغة 7-ا ‎R75‏ هي بيرازوليل بها استبدال ب 0. في بعض التجسيدات؛ يكون المركب بالصيغة ‎1-٠6‏ و هي ‎on‏ ألكيل بيرازوليل. في بعض التجسيدات؛ يكون المركب بالصيغة ‎1-h‏ و4 هي ‎=n‏ ميثيل بيرازوليل.
‎Vs‏ في بعض التجسيدات؛ يكون المركب بالصيغة 1-5 و» بها استبدال اختياري بيريدينيل. في بعض التجسيدات؛ يكون المركب بالصيغة ‎I-h‏ و4 هي بيريدينيل ليس بها استبدال. في بعض التجسيدات؛ يكون المركب بالصيغة ‎RP 1-h‏ هي تترا زوليل بها استبدال ب 0. في بعض التجسيدات؛ يكون المركب بالصيغة ‎RP mh‏ هي #- ألكيل تترا زوليل. في بعض التجسيدات؛ يكون المركب بالصيغة ‎1-h‏ و4 هي ‎=n‏ ميثيل تترا زوليل.
‎V0‏ في بعض التجسيدات؛ يكون المركب بالصيغة 1-5 ولا بها استبدال اختياري بيبرازينيل. في بعض التجسيدات؛ يكون المركب بالصيغة ‎RP oh‏ هي بيبرازينيل بها استبدال ب 0. في بعض التجسيدات؛ يكون المركب بالصيغة ‎Eh‏ و3 هي ‎on‏ ألكيل بيبرازينيل. في بعض التجسيدات؛ يكون المركب بالصيغة ‎RP I-h‏ هي ‎=n‏ ميثيل بيبرازينيل. في بعض التجسيدات؛ يكون المركب بالصيغة ‎١-5‏ و هي 7- إيثيل بيبرازينيل.
‎- ‏بشكل مستقل عبارة عن هالوجين»‎ RJ ‏وتكون‎ oh ‏في بعض التجسيدات؛ يكون المركب بالصيغة‎ ٠ - (CO,R- (C(O)R- (SOR- (SO,R- NO, CN SR OR (Jali Ja —N(R), ‏أرى‎ (NRSO,R- (NRC(O)N(R),~ <NRC(O)R- C(O)N(R),
_— \ جم في بعض التجسيدات؛ يكون المركب بالصيغة ‎1h‏ و47 هي 08-. في تجسيدات معينة؛ يكون المركب بالصيغة ‎R?;I-h‏ هي ‎—OH‏ ‏في بعض التجسيدات؛ يكون المركب بالصيغة ‎I-h‏ و هي #(0)©-. في تجسيدات معينة؛ يكون المركب بالصيغة ‎R?;1-h‏ هي ‎—C(O)Me‏ ‏© في بعض التجسيدات؛ يكون المركب بالصيغة ‎1-h‏ وتكون كل ‎R?‏ بشكل مستقل عبارة عن ‎—R‏ ‏في بعض التجسيدات؛ يكون المركب بالصيغة ‎1-h‏ و4 بها استبدال اختياري سيكلو ألكيل. في بعض التجسيدات؛ يكون المركب بالصيغة ‎Ih‏ و8 بها استبدال اختياري سيكلو بروبيل. في بعض التجسيدات؛ يكون المركب بالصيغة ‎1h‏ و4 هي سيكلو بروبيل ليس بها استبدال. في ‎an‏ التجسيدات 3 يكون المركب بالصيغة ‎R?, I-h‏ هي مد ألكنيل 3 ‎W-Cy-‏ أو ‎Cis‏ الكيل 3 حيث تكون ,© ‎JS‏ بها استبدال اختياري باستخدام ‎T=)‏ مجموعات منتقاة بشكل مستقل من هالوجين؛ ‎—CN‏ أوكسو؛ ‎—OR’‏ أو ‎Cy 6)C(0)O-‏ ألكيل). على سبيل المثال؛ في تجسيدات معينة؛ يكون المركب بالصيغة اا وأ هي ‎(JST Cg‏ حيث تكون © ألكيل بها استبدال اختياري باستخدام ١-؟‏ مجموعات -011. في تجسيدات معينة؛ يكون المركب بالصيغة ‎RY; I-h‏ هي ‎«Juli Cp‏ حيث تكون ,6 ألكيل بها استبدال اختياري باستخدام ‎Y=)‏ ‎١‏ مجموعات ‎OH‏ في تجسيدات معينة؛ يكون المركب بالصيغة ‎RY 5 1-h‏ هي ‎Cag‏ ألكيل بها استبدال اختياري باستخدام ‎3-١‏ مجموعات ‎LOH‏ في تجسيدات معينة؛ يكون المركب بالصيغة ‎I-h‏ و هي مو ألكيل بها استبدال اختياري باستخدام ‎Y=)‏ مجموعات ‎OH-‏ ‏في بعض التجسيدات؛ يكون المركب بالصيغة 1-5 وأ هي ‎Cr‏ ألكيل. في بعض التجسيدات؛ يكون المركب بالصيغة ‎1-h‏ وأ هي ميثيل؛ إيثيل؛ أو بروبيل. في تجسيدات معينة؛ يكون المركب بالصيغة ‎٠‏ ©-ا ‎RO;‏ هي ميثيل. في تجسيدات معينة؛ يكون المركب بالصيغة ‎RY 1h‏ هي إيثيل. في تجسيدات معينة؛ يكون المركب بالصيغة ‎RY 1h‏ هي بروبيل؛ على سبيل المثال؛ أيزو بروبيل.
هن في بعض التجسيدات؛ يكون المركب بالصيغة 1-5 وأ هي لاإ©-//ا-. في تجسيدات معينة؛ يكون المركب بالصيغة ‎d-h‏ 3»] هي لا©-//ا-؛ و/ا/ا تكون غائبة (أي؛ //ا هي رابطة تساهمية). في تجسيدات معينة؛ يكون المركب بالصيغة -اء ‎RY‏ هي لإ©-//ا-؛ 5 ‎Cy 5 ALLL W‏ ألكيلين ثنائية التكافؤ بها استبدال اختياري باستخدام واحدة أو أكثر من ”47 وحيث يتم استبدال وحدة ميثيلين من /الا © اختيارياً باستخدام ‎=O‏ -5-), أو ‎.-١087-‏ في تجسيدات معينة؛ يكون المركب بالصيغة ‎dh‏ ث] هي لا©-/الا- ولا© هي © سيكلو ألكيل حيث ‎Cy‏ بها استبدال اختياري باستخدام ‎3-١‏ “#. في تجسيدات معينة؛ يكون المركب بالصيغة #-اء 3 هي لا©-//ا-؛ ولا© هي حلقة مشبعة أحادية الحلقة بها ‎7-١‏ ذرات بها ‎To)‏ ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين» أكسجين» أو كبريت؛ حيث ‎Cy‏ بها استبدال اختياري باستخدام ١-؟‏ "#ا. في تجسيدات معينة؛ يكون المركب بالصيغة ‎٠‏ ط-اء تن هي ل©-لالات /الا سلسلة ,© ألكيلين ثنائية التكافؤ بها استبدال اختياري باستخدام واحدة أو أكثر من ‎Cy 5 (R77‏ هي حلقة مشبعة أحادية الحلقة بها 1-7 ذرات بها ١-؟‏ ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت؛ حيث ‎Oy‏ بها استبدال اختياري باستخدام ‎ROY‏ ‏في تجسيدات معينة؛ يكون المركب بالصيغة ‎R cl=h‏ هي لا©-//ا-؛ //ا هي سلسلة ,© ألكيلين ثنائية التكافو بها استبدال اختياري باستخدام واحدة أو أكثر من ”4 5 ‎Cy‏ هي حلقة مشبعة أحادية الحلقة بها ‎V-Y Yo‏ ذرات بها ١-؟‏ ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين» أكسجين؛ أو كبريت؛ حيث ‎Cy‏ بها استبدال اختياري باستخدام ‎RO 3-١‏ في تجسيدات معينة؛ يكون المركب بالصيغة ‎dh‏ 3ج هي لا©-/لا- ‎W‏ سلسلة ,© ألكيلين ثنائية التكافؤ بها استبدال اختياري باستخدام واحدة أو أكثر من ‎RR”‏ ولا© هي حلقة مشبعة أحادية الحلقة بها 0-1 ذرات بها ‎T=)‏ ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت؛ حيث ‎Cy‏ بها استبدال اختياري باستخدام ‎2-١‏ 8. في ‎٠‏ تجسيدات معينة؛ يكون المركب بالصيغة ‎d-h‏ 3 هي ‎—W-Cy‏ //ا هي سلسلة ,© ألكيلين ثنائية التكافو بها استبدال اختياري باستخدام واحدة أو أكثر من ”4 5 ‎Cy‏ هي حلقة مشبعة أحادية الحلقة بها © ذرات بها ١-؟‏ ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت؛ حيث ‎Cy‏ ‏بها استبدال اختياري باستخدام ‎REY)‏ في تجسيدات معينة؛ يكون المركب بالصيغة ‎dh‏ ل هي - لا©-/لاء //ا هي سلسلة ,© ألكيلين ثنائية ‎sill‏ بها استبدال اختياري باستخدام واحدة أو أكثر من
‎Ad —_‏ جم ‎Cy 5 RR”‏ هي حلقة مشبعة أحادية الحلقة بها © ذرات بها )53 غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين» أكسجين؛ أو كبريت؛ حيث ‎Cy‏ بها استبدال اختياري باستخدام ‎ROY)‏ في تجسيدات معينة؛ ‎R‏ تكون كما تم وصفه أعلاه ‎Ry‏ هي 0©)0(87-. في تجسيدات معينة؛ ‎RY‏ تكون كما تم وصفه ‎Died‏ و" هي ‎—C(O)Me‏ ‏© في تجسيدات معينة؛ يكون المركب بالصيغة 5-ا و هي ‎[VaVaW)‏ ‏0 ‎JUL‏ بالل ‎[Va¥a¥‏ بارال بالاد ‎F VN SI‏ 0 ‎AN § Corr‏ ‎F 3 F « OMe + CN XN | 3 « Me ( H‏ 3 3 ‎[VaVa VW‏ ‎Ng‏ ‎OH‏ ‘ ‎re‏ امس ياباب ‎JU [VaVa¥‏ ‎NN‏ اكاك ‎nn‏ ‏بارال ‎N‏ ‏ران تنا "م ‎NH 3 “Boc ¢ O 3 3 3 « OH‏ 3 3 3 ‎[VaVa ¥)‏ 0 ‎H‏ « ‎JS JS JS Su nn‏ ‎N >‏ ‎F N ¢ HF ¢ NH ‘ Boc ١ ٠‏ ¢ ¢
_ جم ‎JS NV. JUL JS‏ ‎H‏ ‎OY OMe OY F O OY N >‏ 0 3[ 3[ 3[ 3[ بماد 0 0 بماد ‎JUL‏ ‎H‏ /7\ لا ‎CN S<‏ ‎NH 2 5 (0 Yo Me‏ 3[ 3[ 3[
TL
‘ OMe
JS SN
SN JUL vv 1 NH, OMe = 7 8 ‘ N ‘ N =/ ‘ ‘ F « Cl
JL NV. SL nn ‏نكاد‎ ‎1 N N N = ‏إلا‎ = “NH = ‏يلا‎ NH 9 ¢ 7 ¢ == ¢ == ¢ =N ¢ 5 ©
NN
=
Ne — / ‘ N
NV."
EN JL ‏بطالد‎ 0 NV,"
N NH, Z
N 0 ‏أ‎ 9 NH ‏أو‎ [4 4 N H ¢ == N ‏بماد‎ ‏و بج‎ . F
في تجسيدات معينة؛ يكون المركب بالصيغة 5-ا وأ4| هي: 3 صا سه ‎(HO ¢ OH + 0‏ أو ‎OH‏ . في تجسيدات معينة؛ يكون المركب بالصيغة ‎RY 1-h‏ بها استبدال اختياري فينيل. في تجسيدات معينة؛ يكون المركب بالصيغة ©-ا ‎RY‏ هي فينيل بها استبدال اختياري باستخدام ‎5-١‏ هالوجينات. في © تجسيدات معينة؛ يكون المركب بالصيغة ‎oh‏ و هي فينيل بها استبدال اختياري باستخدام ‎5-١‏ ‏مجموعات ألكوكسي ‎alkoxy groups‏ في تجسيدات معينة؛ يكون المركب بالصيغة ‎١-٠‏ وك هي فينيل بها استبدال اختياري باستخدام ‎5-١‏ مجموعات منتقاة بشكل مستقل من هالوجين ومجموعات ألكوكسي. في تجسيدات معينة؛ يكون المركب بالصيغة 1-6 ‎RY‏ هي فينيل بها استبدال اختياري باستخدام ‎5-١‏ مجموعات منتقاة بشكل مستقل من كلورو ‎«chloro‏ فلورو ‎fluoro‏ ميثوكسي ‎amethoxy ٠‏ وايثوكسي 0077©. في تجسيدات معينة؛ يكون المركب بالصيغة ‎RY 1h‏ بها استبدال اختياري ‎(Jad‏ حيث يكون الاستبدال الاختياري ‎optional substitution‏ عبارة عن أي من تلك الموصوفة أعلاه وفي هذه الوثيقة . في تجسيدات معينة؛ يكون المركب بالصيغة ‎RY, 1-h‏ هي ‎did (Jif‏ سيكلو هكسيل ‎cyclohexyl‏ ‎OMe‏ ‎OMe cl OMe Cl‏ ‎Cl‏ ‎OMe‏ 2 4 ‎oy OMe 8 7 OMe } Cl‏ ‎OMe‏ ‏3 ‎OMe‏ > ‎F Yo‏ ¢
‎h —_‏ جم ‎OMe OMe‏ ‎OMe F F OMe‏ ‎F.‏ ‎OMe 4 OMe‏ ب ‎CF, 1 : & % OMe‏ ب ‎OMe ‎} ; ~OMe ‎[3 ‎OCF; OEt
OMe cl cl
OMe OMe rr Y OCF; ‏ب‎ 08 ¢ Y OMe + 3 ‘ Cl ‘ Cl ‎OMe OMe OMe OMe ‎0 F F Fol OMe % OM 4 OM
JUAN © © 3 OMe ًِ OMe ‘ 3 ‘ ‘ ‘ F ‘ Cl ‎0 0 ‎0 NH 0 NH ‎. 7 J cl ‘ of ° ‏في تجسيدات معينة؛ يكون المركب بالصيغة ‎1-h‏ وأ هي
— 7 جم ‎OMe OMe OMe‏ ‎Cl cl 0‏ ‎H 5‏ 1 ‎PN I | | H‏ 7 ‎Cl ‘ 0 Cl J‏ ‘ ‎N‏ ‎OMe II‏ ‎Cl‏ ‎OH % OMe‏ % ‎F‏ ¢ أو ‎Cl‏ * في بعض التجسيدات؛ ييكون مركب بالصيغة ‎I-h‏ بالصيغة ‎(ond) =h‏ ))( أو ©-ا(سيس)(١):‏ ‎SH‏ ل م ل ‎Ne NE NON So‏ عوك شم ‎Ra 3‏ 0 أو ‎R! R® R3‏ ١-ا(سيس)(١)‏ ١-ا(سيس)(7)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حيث كل من الحلقة ‎oR RHR? RR! GA‏ و0 تكون كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في التجسيدات؛ الفئات والفئات الفرعية أعلاه وفي هذه ‎dal‏ بشكل منفرد أو في توليفة. في تجسيدات معينة؛ ييكون مركب بالصيغة ‎Ih‏ بالصيغة 5-ا(سيس)(١):‏ ‎(Rg OC‏ 0 آلإ ‎Hl A NN‏ 3ج ‎R2‏ تج ‎٠‏ ©-ا(سيس)(١)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎cia‏ حيث كل من الحلقة ‎RY RZ RA‏ 4 + و تكون كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في التجسيدات؛ الفئات والفئات الفرعية ‎dled‏ وفي هذه ‎AED‏ بشكل منفرد أو في توليفة. في تجسيدات معينة؛ ييكون مركب بالصيغة 1-5 بالصيغة ‎(mam) | =H‏ )7(
م جم ‎NON SG‏ . ‎ZI‏ ‎R! R® R3‏ ١-ا(سيس)(؟)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎cis‏ حيث كل من الحلقة هل لج ‎RT RRR?‏ وو تكون كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في التجسيدات؛ الفئات والفئات الفرعية أعلاه وفي هذه الوثيقة؛ بشكل منفرد أو في توليفة. © في تجسيدات معينة؛ يقدم الاختراع مركب بالصيغة [-ا: 4 ‎CCX‏ ‏م ‎NZ NH,‏ حي الى ‎(R%)q‏ ‎¢|—j‏ ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حيث كل من الحلقة ‎(RT RR? (RNA‏ و تكون كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في التجسيدات؛ الفئات والفئات الفرعية أعلاه وفي هذه الوثيقة؛ بشكل منفرد أو في توليفة. ‎١١‏ في تجسيدات معينة يقدم الاختراع مركب بالصيغة ما-|: 4 ‎NT R‏ 8ج 2 بل ا ‎N N OMe‏ ‎R1 R3‏ 0 مم
ماا؛ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎cate‏ حيث كل من الحلقة هل لجل ‎RRR?‏ "م وو تكون كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في التجسيدات؛ الفئات والفئات الفرعية أعلاه وفي هذه الوثيقة؛ بشكل منفرد أو في توليفة.
‎q —_‏ جم في تجسيدات معينة؛ يقدم الاختراع مركب بالصيغة ‎Hn‏ ‏4ج ‎A‏ ِ بل ‎N N 0‏ 0 ‎R3‏ 1ج ‎or 0‏ ‎¢l-n‏ ‏أو ملح مقبول صيدلانياً ‎cate‏ حيث كل من الحلقة هل ليج ‎RY RR‏ وو تكون كما تم تعريفها 0 أعلاه ووصفها في التجسيدات؛ الفئات والفئات الفرعية أعلاه وفي هذه الوثيقة؛ بشكل منفرد أو في توليفة. في تجسيدات ‎Aime‏ يكون المركب بالصيغة 9-ا: ‎Me‏ ‎R4‏ ‎ML 2 A‏ ‎HN N N 0‏ ‎R?‏ 1 وضع 9-ا؛ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎cate‏ حيث كل من الحلقة هل لج 2 ع ‎RY‏ 1 وو تكون كما تم تعريفها ‎٠‏ أعلاه ووصفها في التجسيدات؛ الفئات والفئات الفرعية أعلاه وفي هذه الوثيقة؛ بشكل منفرد أو في توليفة. في تجسيدات معينة؛ يقدم الاختراع مركب منتقى من الجدول ‎١‏ أو الجدول ؟: الجدول ‎١‏
-1١ «=
OMe OMe cl cl
N © N OMe 1 © N OMe ‏ول حلم‎ 2 NAN SN 0 oy ma
N N N
Ho ‏بنج‎ ‎1-2 -1
OMe
Cl
IE OMe
NONE ‏ول‎ c =\ H
N
) '® ®
OMe
Cl
PQ OMe
BOSa!
H
J
2) Oo 0 fo 1-4 -3 2
OMe
N ~~ N 0 OMe
HN A NZ N Ao 0
OMe
Cl 1 © N OMe
JOC
2-1 N 0
CF, 1-6 1-5 0 2 trans- pe! ois- Cl 1 ‏ل ا‎ 0 CY 0”
HN CX 0 0 ‏ل‎ N Ay | N No cl
AN ~~ Os __NH H N NER z= -8 -7 ©
0: ‏كوم‎ . 2 ‏لا‎ pel 2 Om ool
S TO
1-10 [-9
Aol _ or pu ‏يا حم‎ "© 1-12 I-11
OMe } 5 ‏ال لمكم‎ ‏ذا رتب تي‎ 0. 5 ‏صا‎ | > 1-14 [-13
تن اع 0 : و ™ 0 ‎pa OF 4‏ ‎I-16 I-15‏ ‎ool :‏ هل م | 0 0 ب > ‎J‏ لي 1-17 1-18
OMe
N © N jel OMe ‏ولس حلسم و‎ : 0 ‏ا‎ H cis- Cl N : 0
N
N Ay N Ao Cl ( )
Ox NH M1 | N
J Lome 1-20 I-19
OMe
Q - trans- © N OMe Cl 1 HN 2 ‏م‎ ١ Ao 1 © N OMe
N
‏ا ا‎ 0 H 0 NH 7 N"oMe J -22 I-21
OMe OMe cl Cl
N © N OMe Xr OMe
FP Cl
AL A cl | 1 HN N N 0 ‏ا‎ N . g A ‏ا‎ N 0 YX Me 0 © Cl fo)
—v0o— 1-24 -23
OMe OMe 0 Cl
NT > N OMe NT N OMe
XC 9 , ‏م‎ wo So © EN ‏ولس‎ cl ‏ا 6 .لا ا‎ N NH, 0 ‏ح‎ 0 1-26 1-25 ove 2 ً
NTS Ove cl
BOS aa POR
AT ‏مه‎ ‎= Ne 0 NH oo ©. J -28 I-27 © ‏من‎ ‎َ jo! 0 NT N o” gl rr ‏ل‎ 0” 1
ALLL ‏لد‎ ‎H | 0 ‏بحص‎ ‏ب ل‎ _ 1 1-30 1-29
-؟؟- ‎OMe‏ ‎NX ol ove‏ ‎JOC Jol‏ 2 | 1 ‎pp N N OMe‏ ‎QL‏ 06 3 لا 1 ‎J‏ © ‎I-31‏ 1-32 ‎OMe‏ ‎OMe‏ ‏لكا لين 0 كلل مب = ‎or‏ ‎Os.
NH‏ 1-33 1-34 ‎OMe OMe‏ ‎NZ N OMe NTT OMe‏ ‎N LI Cl , JOC‏ ل ‎H N‏ ‎O«_NH Sq 7‏ ‎Ny TO Ou‏ ‎Boc 5‏ = = ‎I-36 I-35‏
0 بس_ ‎LLL‏ لوي ©“ <<
1-37 1-38 "كبس | سوير © ‎pa TO ©‏ 1-39 1-40 ‎A‏ 5 لمر | لير 1-41 | 1-42 re of
LLL
N N
TO QO ‏م مض‎ 1-44 1-43
OMe jel OMe
N © N OMe 2 ‏الل م‎ ‏ل أن‎ Ase _ N. O O~_ _NH
TX J © 1-46 1-45
OMe
OMe ne! 2 ‏اح‎ > N OMe NX N OMe 8 8 ‏ل‎ N A ‏م‎ N Ko 0 1 ‏محل حل‎ 6 ‏فقوي ا‎ © 7 0 ° 1-48 1-47 o” " o 0 ‏امير 0 مير‎
TL YO
1-50 1-49
PSA
JCC ood 4 | H
TOY
[-52 [-51 26
SHEN 0 oe 5 o. N_ H ‏ل‎ : 1-54 [-53
دل ‎“uot‏ ‏| 0 ‎I-56 1-55‏ ‎GALT‏ ورم ‎ON AN‏ ‎I-57 ©‏ 58-[ ير قمر ض ته ‎TO‏ ذا ذه 1-59 1-60
_ - إلا ب ‎o SHS 0 oe‏ ‎A‏ . ل ‎I-61‏ 1-62 ‎OMe ~o‏ ‎pe) 2.‏ ‎WE ARIE‏ ‎Oy NH Ox‏ ‎YD‏ يا“ "7 1-63 1-64 ‎o oo”‏ ‎T‏ ان كليل ل بار 1 ©" لا .20 ‎I-66 1-65‏
So OMe jel )
QE o” NZ N OMe , © ‏يل نآ‎ ASA © ‏بات‎ | Ox NH A _ J
I-68 1-67
OMe OMe 0 OMe N= N OMe #9 ‏مم لل‎ AAA ‏لله‎ H NUN O<_NH HM 2 4
J N=/ J 1-70 1-69
Ove
OMe 0
Cl > 0/6 ‏أ77 ر” لمكي‎ <> 0 ‏و ير يي يم‎ 7
Og NH : 72 ‏سل‎ ‎= N—
J 6 : 1-74 1-73
م ‎Ox Os _NH M |‏ ‎J J‏ 1-75 1-76 : 2 ‎SLT‏ ‎a | ool‏ “0 7 نس ‎I-77‏ 1-78 ‎“No‏ _ مووي ٍ مير ‎HO TQ‏ ‎o‏ ‎I-80 1-79‏
ص ‎or‏ عه الوص ‎SS‏ 0 بد ‎J‏
ال ِ يه بن 0
—Vo-— ~o 0 ‏ححصم‎ ‏وهلي 7 لي‎ 9
A
0
H
~o cl ‏أ‎ 2
SLT
Og ANH NEN
J ‏ردلا‎ ‎1-86 [-85 ~o
OMe
NT XX N 0 a jel >" | N "© OMe que ON Sg LL
H
© _NH rr ‏اه‎ 0
J Tr : ٠-8 I-87 ©
OMe OMe
Cl
N © N OMe N “TY OMe
N A N No 0 1 SN No y
Oo. NH H N ‏يي‎ Os NH 7
J do J 1-90 1-89
OMe ov 1. be
NT XX N OMe > N OMe 8 Cr 1 ON No 0 1 nN No 0
N N 1 = ‏م“‎ a ‏من“ بي‎
TO ‏ج-‎ TOD 1-92 1-91
OMe 4 > N OMe NZ N o” ‏حورج اب‎ 1 JC “ 8 ‏م حل‎ “ 0 po 0 _NH 0 7 ZZ ° 1-94 [-93
0 ‏ص‎ ‎Cl N a 0 ‏للها بل‎
AN ‏مح‎ Cl be _ 0 NH
ZZ
J < 1-96 1-95
OMe
OMe
NZ N OMe 0
NT N OMe
SCL, 0 ‏ل‎ JOC
OM NH, AN o
TOY YO
[-98 1-97
OMe OMe
Cl Cl 7 OMe 0 OMe
SNe ‏مخض‎ 0 NS No 0 0 NH H | 0 NH H
J J
1-113 -112
~o cl
N al 0”
SL
© NH RN
J N=/ -114 ~o 0 - bl 96
Ni N 2 ‏ال‎ ‎| = NN
OSL el 0 HN ON 8. 0 ‏ود يا أل‎
PP N =/ 0 1-120 -119 ‏ب‎ OMe ‏جا ص‎ 2 6 “OMe
N ‏ب لكي‎ SLL
SY oN 26 0 NH : <>
NH N
J = oy o 1-122 -121
و ‎cl‏ ‎SOE‏ ‎N |‏ 28 ‎o 0 ~o‏ ‎cl‏ ‎N‏ ‏يللم :0 ‎JLT‏ ٍّ ‎Os.
NH‏ ‎bi “Pn‏ 0 ‎OH F =‏ 1-123 1-124 1 ‎he‏ ‏: 0 م طن ‎N™ N 0‏ ‎No Ux a |‏ ل ‎N70‏ كلا لم ‎an 1 H‏ ه ‎H |‏ بالل ‎TY‏ ‎Da‏ _ 1-125 1-126
الو ‎TY‏ ‏نا , ‎a. .‏ ‎H Lo‏ مين ‎LE‏ ‎Sg rT‏ ‎NPS J‏ 1-127 1-128 ‎OMe ~o‏ ‎Cl gl 0‏ ‎oor‏ “وجي ‎NH NH, 0 NH N‏ 0 ‎SE eS‏ ”ثم “7 1-133 1-134
2 ~
Cl
C
N el N Se
ALA ET CLE
0 NH 2 H NH: Y ‏ب‎ ‏بلا‎ ‎= ‏لام‎ 7 0 1-136 1-135
OMe OMe cl cl \ 0 OMe N 1 0 OMe 1 Ay 1 No Cl ‏جا 1 ل‎ 1 Ao Cl
Os NH M Ss O«_NH M
A\
J J
1-138 1-137
OMe ~o vy pe! pel
N 0 OMe NZ N oo” ‏ف مط الل ل‎ AE 0 NH H | 0 NH
J J
1-140 1-139
OMe
OMe 0
Ne cl “An ‏ملمطس‎ ©»
CC Cl ‏وح ل‎ 0
H H
‏ه‎ NH | Os NH bi x 1-142 1-1 ‏ص‎ ‎OMe 0 3 : ‏لبجب‎ ‎N OMe
Cl
ALLL ASN
H © _NH NH,
Os. _NH pi 2 : CC 1-144 1-143
OMe OMe ‏يحلا 0 كار‎
TNE 2 ‏ل‎ ‎N N OMe =
N 8 OMe
SLE 904 0 NH | 0 NH H
J J
1-146 1-145
‎~o‏ و ‎Cl g‏ ‎N “1 2‏ 7 | 18 ‎“No “‏ ل 2 ‎CN LK‏ ‎H‏ / رب ‎Ox NH‏ ب ‎be H‏ ‎FZ ji! _ -‏ 1-147 1-148 ‎So‏ ‎Cl‏ ‎NY 0‏ ملل َ2 ل 7 9" تم ‎OEE Oy‏ ‎Os.
NH “Oe o LH‏ ‎J =v J‏ 1-149 1-150 و ‎Cc‏ ‎OMe _‏ و9" ‎o N‏ - ‎NZ oll CLS | A Cl‏ © : اليا ' ‎N | 2 H 2‏ ‎NH )‏ 0 = ‎J 2 2‏ 1-151 1-152
OMe N OMe
I c 4 ; cl 0 : 2 N NZ N OMe
N N OMe ) ©© CX
ON “No © ‏ل‎ NSN N Ko cl
Ow NH ‏به‎ H
J J
1-154 1-153
OMe ~o
C
‏ةي‎ OM QP o” e 0 ‏لل‎ NZ CLS No “ ‏لا‎ NN” "NH, H
H 0 NH
O._ _NH bi NE pi F ‏رلا‎ ‎= H 1-156 1-155 ~o
Cl OMe
AN
NZ N ‏ص‎ N
OTT Youn \ ‏يحل ل وص سرد‎
Ox NH RY ow NH
J N Hy J s - 88 1-157 " OMe OMe 0 0 ‏م لاو‎ 0 4 ‏نما‎ ‎N N “CY OMe N 0 OMe
NBN No 0 NSS No 0 ‏بيه‎ ١ | Oo. _NH H
J J
—ANo— 1-160 1-159
OMe
OMe a
HO ‏م‎ 0 . ‏انبل‎ ‎N N 98 N OMe 2 a ‏ل‎ No 0 Hoo | 0
H be
O.__NH
J 2 1-162 I-161 ~o c OMe 0 Cl ‏إن بصي‎
N ‏يم‎ N OMe
NNN © 09 0 ‏شاه‎ N SNe No cl
H
J BB) O. _NH
ZF N pf 1 = 1-164 -163 © 6 OMe
HOC. R= : N © N 0 N NZ N OMe og
SW No cl NS No cl o. NH H | o. NH H
J J
1-166 1-165
7ج ‎OMe Cl‏ ‎N 0 cl 0‏ ‎N 4‏ يم ‎(OX Ho‏ ‎N N © N OMe MY 5‏ ‎No‏ يي لم 0 ولس ‎SNS‏ ‎H |‏ ‎o.
NH ١" Os__NH‏ ‎J J‏ 167- 1-168
م ‎OMe 0‏ اكه ‎N Cl‏ ‎NZ | d‏ 1 5 ‎N 7 OMe rx‏ ‎CL SN N 0 a‏ | > مل و ‎SNe No cl‏ ‎o.
NH HM | bi N‏ ‎LY‏ ‎pf = N‏ ‎H‏ 2 1-170 1-171 ‎OMe OMe‏ © ‎OMe > © OM‏ يم الل يلل ل ‎Cl‏ 0 عل 0 ‎NA‏ ‎o.
NH H | o.
NH H Me‏ ‎J J‏ © 172- 1-173 ‎OMe OMe‏ ‎cl F‏ ° ‎HN 1 OMe SE OMe‏ ‎NSN No 0 NN No 0‏ ‎o.
NH H | o.
NH ١" |‏ ‎J J‏ 1-174 1-175
OMe o~ ‏و الكدل‎ ne! ‏ب 2 را‎ ‏ع‎ EtHN CL ICY 1 0
Os NH | ‏لا‎ N° ١١ 0 ‏ل‎ O.__NH " J -177 1-176
OMe
Cl
NT 1 ٍ OMe 0 ‏ا‎ 0 H
N
‏حانج ضح‎ 1-179 ‏ص‎ ‎OMe a > - ‏ل‎ OMe BOS 4 ‏ات‎ OR
H H H
N
AD To 1-1 1-180
OMe ‏م‎ OMe
OMe cl 4 N Cl
MeO OMe N ‏ا‎ OMe
NS N Ko cl ‏ل‎ NS N Ko cl o. NH H | o. NH H
J J
1-183 1-182
OMe ~ cl © N OMe
A 0 ‏ا"‎ 0
Js Cl J ‏ل‎ N N 0 \ ws NS N Ao Cl 0. _NH OL iy
J ba - 5 1-184 ~o OH cl
N = 0 1 08 N 0 (JK | A
AA NZ N Ko 0 0 NH 81
Oa nH HF bi
J 2 ‏مسرا‎ lo) 1-187 1-186
—4 «=
OH OH
H 0 N N 0 0 NH 0 NH A
J © Y 1-189 - 8 0
Cl OMe 200 Cl
NZ N 0” ‏ا‎ ‎Js | A cl ‏ل ب‎ OMe
N” SN ON > Cl o. NH H > 20 0 \ © pt Or “NH, 0 NH _ J 1-191 1-190 cis- OMe cl oN 0 OMe
NS No cl o. NH ١
J
1-193
OMe trans- OMe cl o cl 1
O.__N
HN YN OMe 11 OMe
Ay EN Cl \ SN EN Cl o. NH | 0. _NH
J J
1-195 1-194
OMe OMe
M
HN N 9 N oMe 0 N~ N OMe © 3 N As N No Cl N Ay N No Me o. NH H o. NH ١
J J
1-197 1-196
OMe OMe 0 N © N OMe N= N OMe © ‏ل‎ N As N No F N As N No Me o. NH H | o. NH ١
J J
1-199 [-198 ©
OMe N— OMe
Cl \ BY Cl 08 ¢
SS ‏و09‎ N OMe N N © N OMe
CA EN Ao Cl ‏لب‎ N As N Ao Cl o. NH H | o. NH H
J J
1-201 1-200
__ OMe OMe 1 ‏ض‎ cl HNN cl
NN 5
N 7 OMe N 0 OMe ‏م الل ل @ محل لجل ل‎ @ ‏بيايه‎ | Oo. NH
J J
1-203 1-202 om 081 e ~N N Cl cl
N= 0 NZ N 081
N 0 OMe «| 8 Cl
NEN No Cl ‏مسن "لا‎ o. NH H | Os _NH
J J
1-205 1-204
OMe OMe
Cl 0 or 0 N © N OMe 0 N © N OMe ‏ول الل ل مط لل ل‎ o. NH H | o. NH H
J J
1-207 1-206
OMe
Cl OMe OMe 0 N © N OMe 0 N © ‏لم‎ 0 ‏محلل ل @ أجل ل‎ o. NH ١ | o. NH H
J J
1-209 1-208
OMe OMe a Cl 0 0 ome 0 ‏"م‎ | A OMe
SNe EN as Ap © o. NH H N O._ _NH
J )( J = 8 ‏َس‎ ‎-1 1-210
OMe
OMe cl cl 0 ‏م‎ pel Me 1 © 1 OMe e ‏د ل‎ Cl SN NSA ©
N N N 0 H
H Os _NH ‏ب لاتب‎ pf Oh y 7” a \ ° 1-213 1-212
OMe OMe ne! pe! 0 ‏م‎ N OMe 0 ‏يم‎ N OMe © ‏ل ل‎ Cl SN N An N No cl
NNT ‏وي‎ H
H O.. _NH
Os NH + ‏أ‎ SN pi \ N A N~N _ NH \ 1-215 1-214
OMe OMe
Cl Cl 0 0 Y oMe © OMe ‏فم لط ل‎ CAA
Ox NH H ‏رب‎ Ox NH ١" ‏أ‎ ‎J NE
PZ N-NH PZ 1-217 1-216
OMe 081 0 N © N OMe NZ N OEt © ‏ل‎ N As N Ko cl N Ay N Ko cl
Ox No | O<_NH ١
J J
1-219 1-218
—4 ‏اج‎ ‎OMe OMe ‏ض‎ OMe Cl OMe
OMe N= N OMe © © Avo N Ay N Ao “ 0 _NH ١" | oO _NH ١"
J J
1-221 1-220
OMe
OMe Cl 0 g NE OMe
SW he CITT 0. NH ١" | Oo. NH ١"
J J
1-223 1-222
OCF, OCF, pe! ne
N © N OCF; © NZ N OCF ‏ض‎ 09 ّ
SW N Ao cl NS N Ao cl
Os NH H | O- _NH H
J J
1-225 1-224
صن ‎OMe‏ ‎F‏ ‏0 ‎١ 069 0” ig! OMe‏ ده ‎ALA UCC!‏ ‎Ox NH | 2 8‏ ‎J p 7‏ 1-226 7- ‎OMe‏ ‎OMe F F‏ ‎N OMe‏ يم ‎CL, Tre Br © N Ay N Ko F‏ ‎H |‏ ‎o.
NH H Os NH‏ ‎J J‏ 228-[ 229-[ ‎OMe OMe‏ ‎F Cl‏ ‎N 98 N OMe “rT N OMe‏ ‎Ko‏ يحي ‎NSN No N‏ ‎o.
NH ١ | © |‏ ‎J J‏ 1-230 1-231
OMe OMe cl cl 1 0 A OMe ad C0) OMe 0 0 ‏يل‎ No 0
H H H H H
NT NS
1-233 1-232 ~o ~o
Cl Cl
O \ NTR 9 0 ‏سب يم‎ 0 ‏إ‎ ‏روص حي جلك © محص حلسم ب‎ ©
OgNH ١ | Ou_NH H
Di Di 1-241 1-240 ©
OMe OMe cl Cl
AO NZ A OMe ‏يم‎ > OMe
ONY No © NON No © o. NH H | Oo. _NH ١"
J J
1-243 1-242
OMe OMe cl Cl
NENTS OMe © NZ OMe
NS No © NSN Np © oO _NH | Ox NH
J J
1-245 1-244
N va va
Ox NH Ox NH 0 N CC N A lo) N ©8© N A
SNe ‏مخض‎ cl SNe So cl o. NH H | o. NH H
J J
1-247 1-246 :" ‏في تجسيدات معينة؛ يقدم الاختراع مركب منتقى من الجدول‎ 0
Y ‏الجدول‎ ‎OMe OMe
N 0 N OMe jee Ove > ‏ل‎ ‎NS No NT ١٠١ ٠ 0 NH H | 0 NH
J J
1-72 I-71
OMe ‏الكمم‎ ove
LH A No ad or 0 F
OMe cl :
Se OMe
LH A No ad ‏ب‎ ‎fo) ‎1-100 [-99
OMe
OMe
N © N OMe 0 ‏لمتكي‎ | ve a ‏زر‎ NH ‏ب‎ Lh No : gadis © [o] 1-102 1-101
_ \ a=
OMe cl soon 1 ‏ل‎ No 0 ad or 0 F
OMe cl :
PE! OMe
Lo" AN No ad ‏ب‎ ‎0 F 1-104 1-103
OMe OMe
Cl gl pe!
N © N OMe ‏2م‎ N OMe © ‏ل‎ N A N Ko 0 N Ay N No cl
Oo. _NH ١ ‏با‎ Oo. _NH NH N
J J
1-106 I-105 ‏هه‎ ‎OMe OMe
Cl 1
N © N OMe OC) OMe
N As N Ko 0 1 ‏مح حل‎
Os NH NF ~~
HY nd
I-108 1-107
_ \ ٠ \ —_
OMe 7
LH A 7 No 256 ‏ب‎ ‎0 ‎OMe ‎cl : 9 OMe
LH A No
A - 0 F 1-110 1-109
OMe OMe ‏م‎ N OMe ‏ل‎ OMe ‏ا الملل ل‎
H
0 N H H N ‏خا‎ ‎5 ar = F 0 \ -117 -111 oo
_ \ ٠ \ —_
OMe
F
YY OMe ‏إن‎ HN A NN Ko F ad NF 0 F
OMe
F. i! OMe ‏ان‎ Ar ‏محل‎ 1 ‏با حص‎ 0 F
I-116 I-115
_ \ ٠ Ad —_
OMe OMe
N © N OMe N 9 OMe
N 2 N Ko cl OS No ©
Ox NH ١ Ox NH
J 7 J 7 1-130 1-129
OMe
F. «© OMe
SILT
0 _NH
J
OMe
Cl
N © N OMe
N A NG N Ao Cl 24 NH XN 0 ‏لأ‎ ‎0 ° 1-132 ‏و‎ 1-131
_ \ ٠ _
OMe
N g@ N Cc Fs
NEN NS
0 NH H
J
1-169 ‏في تجسيدات معينة؛ يقدم الاختراع مركب منتقى من:‎
OMe
OMe ) g cl
NT xX ‏ل‎ 0 " ‏مح حالسب © مكار ل‎ ‏بار ه‎ H 0 NH ‏ها‎ ‎5 J 1-235 1-234 ©
OMe : OMe ٠ 1 oe Jel
ANN © 0 © ove
H
2 H © SN No 1-237 1-236
_ \ ‏مج‎ ‏ب‎ ‎Cl ‎OMe ‎cl 0 CY 0
CORRE ‏الملل‎ ‎PP ba
H
1-239 1-238 ~o cl
N © N 0
NSN No cl
Og NH ١١ ‏حا‎ ‎5 ‎5 2
J-118
V ‏في بعض التجسيدات؛ يقدم الاختراع الحالي مركب منتقى من الجدول‎ © :Y J saa) 0”
N ‏حا‎ cl ia oo”
N= ‏اكه‎ y cis 0 cis- N NTR 0 ‏بل‎ ‏لك‎ Np © | N N Xr Xx 0 ‏لز‎ | ve No © = Ox NH H 1-248 J 1-252
_ \ ٠ h —_
OMe OMe 2 ‏ب يم‎ OMe 0 ‏يم‎ x OMe
NNN Yo ‏يم‎ NT ‏و ير‎ 0 H ‏براي‎ H Oy NH _ J 1-253 1-255 lol lol cl cl cis- 0 F 0-7 ‏ل‎ F y
N <> <> 9 N | <> 9 0 he No 9 NSN No ©
Da H 0 NH H _ J 1-256 1-257 o” 6
Cl oF, cl i
NSS 0” Xe ?
PP 0 N SNS SNS © ‏وي يمحي‎ Os _NH oO NH H J
J
1-259 1-258 cl OMe
H Cl 0 N Ny N rs 20 N 7 o ay No 0 oN bg oS OMe
NH
Ds N SN N 0 0 os NH H as
A A
1-269 o” ~o 2 old ‏جم م‎ 0 NZ = 0 " ‏صصص‎ ‎CA No Foo / LG : oC I
Da H A © 0 1-274 1-276 x SS 0 0 ‏"م‎ N o pee Sod ] CAA, | of 24 yr 0 ‏حب‎ ‎1-278 1-279
F o 0 N Xr 0 cis- N SEN 0” 0 dye ‏نيم‎ F NAN No Cl oo : = 7 0 0 ]-1 1-286
_ \ ٠ ‏م‎ ‎~o OMe cl Cl cis- P
N NN 0 0 2 | > OMe 1 HNN? ‏م"‎ cl CL, Np © 7 Di 7% ‏يما‎ _
F
1-290 1-288 0” 0” = cl = cl
N= N=
N ‏ل يم‎ 0 N N XTX 0 9! ‏حا جلك‎ Ld COL ALG
Ou NH H NH H
J J
1-293 1-292 0 OMe cl 0 N Nr ‏جك‎ 9 o hye N 6 0 ‏ل‎ | ANS 1 OMe ‏ب‎ ‏و يح يي لم أب‎ bas 4 A 1-294 = 1-296 ~o0 0 o hyde ‏م‎ 9
NH 5 ‏ما "ام‎ ‏محر‎
_ \ ٠ q —_ 1-307
في بعض التجسيدات يقدم الاختراع الحالي مركب منتقى من تلك الموصوفة أعلاه؛ أو ملح مقبول
صيدلانياً منه.
كما ثم تحديده بصفة عامة ‎ode‏ تكون ‎R! ie gana‏ وفقاً لأي من الصيغ عبارة عن ‎—L-Y‏ حيث: ‎Lo‏ هي رابطة تساهمية أوسلسلة هيدروكربون ‎Cpg‏ مشبعة أو غير مشبعة؛ مستقيمة أو متفرعة؛ ثنائية
‎(salsa‏ حيث واحدة؛ أو اثنين؛ أو ثلاث وحدات ميثيلين من 1 تكون مستبدلة اختيارياً وبشكل مستقل
‎—SO,N(R)- ~N(R)SO,~ —C(O)N(R)= ~N(R)C(O)= --١لا# ‏بواسطة سيكلر بروبيلين»‎
‏و -(6)0- -(06)0- -6)0(0- -ق- -0ق- -روق- ‎=(S=)C~‏ -ورحتلاات
‎~(Np=)C- ‏أى‎ —N=N-
‏أ 7 هي هيدروجين؛ م أليفاتية بها استبدال اختياري باستخدام أوكسوء هالوجينء ‎«NO,‏ أو ‎«CN‏ ‏أوحلقة أحادية أو ثنائية الحلقة. مشبعة؛ أو غير مشبعة جزئياً؛ أو أريل بها ؟*-١٠‏ ذرات بها ‎٠‏ -؟ ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت؛ وحيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال باستخدام ١-؛‏ مجموعات »؛ و تكون كل ‎R®‏ منتقاة ‎J,‏ مستقل من ‎—Q-Z‏ أوكسوء ‎NO,‏ 3 هالوجين « ‎ic gana «CN‏ تاركة مناسبة؛
‎Vo‏ أو ‎Cg‏ أليفاتية بها استبدال اختياري باستخدام أوكسو؛ هالوجين؛ ‎(NO,‏ أو ‎(ON‏ حيث: © هي رابطة تساهمية أو سلسلة هيدروكربون ,© ثنائية ‎BIS‏ مشبعة أو غير مشبعة؛ أو مستقيمة؛ أو متفرعة؛ حيث تكون واحدة أو اثنين من وحدات ميثيلين من © مستبدلة اختيارياً وبشكل مستقل بواسطة ‎~C(0)0- -08)0(- ~C(O)- -0- -8- N(R)‏ -50- أو ‎SO,‏ - ‎~N(R)SO,~ ~C(O)N(R)- ~N(R)C(O)‏ أر ‎=SO,N(R)‏ و
‎CN ‏أو‎ (NO ‏هي هيدروجين أو م6 أليفاتية بها استبدال اختياري باستخدام أوكسو» هالوجين»‎ 2 ٠
_ \ \ «=
في تجسيدات معينة؛ ا هي رابطة تساهمية.
في تجسيدات ‎clipe‏ 1 هيسلسلة هيدروكربون ‎Crp‏ مشبعة أو غير مشبعة؛ مستقيمة أو متفرعة؛ ثنائية
التكافو. في تجسيدات ‎L «dies‏ هي ‎—=CH,‏
— «NHCH,~ CH,NH- ‏حبالات‎ ~—CH, pals ily) ‏هي‎ L dime ‏في تجسيدات‎ - «NHSO,CH,~ «~NHSO;~ «~CH,NHC(O)- ~NHC(O)CH,0C(0)- ~NHC(O) ٠
~SO,NH- ‏أى‎ «~NHC(O)CH,0C(0)
في بعض التجسيدات؛ 1 هي سلسلة هيدروكربون؛ مستقيمة أو متفرعة ‎Cg‏ ثنائية التكافؤ حيث يكون ب
ا رابطة مزدوجة على الأقل وتكون واحدة أو اثنين من وحدات الميثيلين الإضافية من 1 مستبدلة اختيارياً
وبشكل مستقل بواسطة -(46)0لا- ‎~N(R)SO,;~ ~C(O)NR-‏ -(8)ل50,0- 58-- -
.-)0(- ‏أو‎ =N(R)~ --0 ‏سيكلو بروبيلين»‎ .--©)0(0© -00)0(- ~SO,~ -5)0©( ٠ ‏ثنائية التكافؤ حيث يكون ب ا‎ Cp g ‏هي سلسلة هيدروكربون؛ مستقيمة أو متفرعة‎ L ؛ةنيعم ‏في تجسيدات‎ - -0)0(- ‏بواسطة‎ L ‏مزدوجة على الأقل ويتم استبدال وحدة ميثيلين على الأقل من‎ day, - «80; -58)0(- ‏ق--‎ ~SON(R)- ~N(R)SO,~ ~C(O)NR- ~NRC(O) ‏وتكون واحدة أو اثنين من وحدات الميثيلين الإضافية من .1 مستبدلة‎ ——C(0)O ‏أو‎ —OC(O)
.-©)0(- ‏أو‎ =NR)= —=0 ‏اختيارياً وبشكل مستقل بواسطة سيكلو بروبيلين»‎ Vo ‏ثنائية التكافؤ حيث يكون ب‎ Cg ‏في بعض التجسيدات؛ 1 هي سلسلة هيدروكربون؛ مستقيمة أو متفرعة‎ ‏بواسطة -(0)0©- وتكون‎ L ‏رابطة مزدوجة على الأقل ويتم استبدال وحدة ميثيلين على الأقل من‎ L ‏واحدة أو اثنين من وحدات الميثيلين الإضافية من 1 مستبدلة اختيارياً وبشكل مستقل بواسطة سيكلو‎ .-0)0(- ‏بروبيلين» 0— -ركالات أو‎
‎٠‏ كما ثم وصفه ‎code‏ في تجسيدات ‎L dima‏ هي سلسلة هيدروكربون ¢ مستقيمة أو متفرعة ود ثنائية التكافو حيث يكون ب ا رابطة مزدوجة على الأقل. سوف يدرك أحد ذوي المهارة العادية في المجال أن تلك الرابطة المزدوجة يمكن أن توجد داخل سلسلة جزيئات سلسلة الهيدروكربون أو تكون "خارج” سلسلة الجزيئات وبالتالي تشكل مجموعة ألكيليدين. على سبيل المثال؛ تشتمل مجموعة ‎L‏ بها سلسلة ألكيليدين
متفرعة على ‎.—CH,C(=CH,)CH,~‏ الى في بعض التجسيدات؛ .1 هي سلسلة هيدروكربون؛ مستقيمة أو متفرعة ‎Cg‏ ثنائية التكافؤ حيث يكون ب ا رابطة ألكيليدينيل مزدوجة على الأقل. تشتمل مجموعات ‎L‏ النموذجية على ‎~NHC(O)C(=CH,)CHy~‏ ‏في تجسيدات معينة؛ ‎L‏ هي سلسلة هيدروكربون؛ مستقيمة أو متفرعة ‎Cp g‏ ثنائية التكافؤ حيث يكون ب ا © رابطة مزدوجة على الأقل ويتم استبدال ‎sang‏ ميثيلين على الأقل من ‎L‏ بواسطة -(0)0-. في تجسيدات ‎L (iim‏ هي ‎ CHCH,NH(CH;)=C(O)CH- ~CH(CH;)=C(O)CH-‏ - ‎«—CH=CH,C(O)CH- «—CH=-C(O)CH «—CH(CH,)=C(O)CH‏ - ‎«~CHCH,=CH,CH,C(0)CH- ~CH=CH,CH,C(O)CH- ~CH(CH,)=CH,C(O)CH‏ ‎—~CHCH,NH(CH,)=CH,CH,C(O)CH-‏ أو ‎«CH(CH;)=CH,CH,C(O)CH-‏ أو - ‎.—~CH=CH(CH,)OC(O)CH ٠‏ في تجسيدات معينة؛ ‎L‏ هي سلسلة هيدروكربون؛ مستقيمة أو متفرعة ».2 ثنائية التكافؤ حيث يكون ب ا رابطة مزدوجة على الأقل ويتم استبدال ‎sang‏ ميثيلين على الأقل من ‎L‏ بواسطة -(00)0-. في بعض التجسيدات؛ 1 هي سلسلة هيدروكربون؛ مستقيمة أو متفرعة ‎Cg‏ ثنائية التكافؤ حيث يكون ب ‎L‏ رابطة مزدوجة على الأقل ويتم استبدال وحدة ميثيلين على الأقل من ‎L‏ بواسطة -(406)0لا- - د ‎~SON(R)- ~N(R)SO,~ ~C(O)NR‏ ىك -(5)0- ‎~SO;~‏ -(00)0- أو - 00)©-؛ وتكون واحدة أو اثنين من وحدات الميثيلين الإضافية من 1 مستبدلة اختيارياً وبشكل مستقل ‎daddy‏ سيكلو بروبيلين». ‎NR) =O‏ أو -(0)0-. في بعض التجسيدات؛ ] هي - ‎«CH-=CH,~OC(O)CH- «CHCH,—=CH,0C(0)CH‏ أو - ‎.CH-=0C(O)CH(CH,=CH)CH‏ ‎٠‏ في تجسيدات معينة ‎L‏ هي ‎—CHCH,N(CH;)=NRC(O)CH- —~CH=NRC(O)CH-‏ — ‎«—CH=NRSO,CH- «~CH=CH,NRC(O)CH- «—CHCH,0=NRC(O)CH‏ - ‎ C(O)(N)=C)NRC(O)- «~(N=C)NRC(O)- ~CHCH,=NRSO,CH‏ - ‎ «CHNNRC(O)- «~NRC(O)C(=CH,)CH,~ ~CHCH,N(CH,)=NRC(O)CH‏ -
‎«—CH,CH,NRC(0)‏ أو ‎CHNRG(O)-‏ يكار بروبيلين -؛ ‎R Gus‏ هي ‎١١‏ أو م6 أليفاتية بها استبدال اختياري؛ و7 هي هيدروجين أو ‎Cp‏ أليفاتية بها استبدال اختياري باستخدام أوكسو؛ هالوجين؛ ‎.CN J (NO,‏ في تجسيدات معينة ‎L‏ هي ‎—CHCH,N(CH;)=NHC(O)CH- —~CH=NHC(O)CH-‏ — ٠ه ‎ —CH=NHSO,CH- ~CH=CH,NHC(O)CH- ~CHCH,O=NHC(O)CH‏ - ‎«—C(0)(N,=C)NHC(O)- «—(N,=C)NHC(O)- «—CHCH,=NHSO,CH‏ - ‎CH,NHC(O)- 4 «~CH,CH,NHC(O)- —CH,NHC(O)- ~NHC(O)C(=CH,)CH,‏ سيكلو بروبيلين-. في بعض التجسيدات؛ 1 هي سلسلة هيدروكربون؛ مستقيمة أو متفرعة ‎Cg‏ ثنائية التكافؤ حيث يكون ب ‎١‏ رابطة ثلاثية على الأقل. في تجسيدات معينة؛ ‎L‏ هي سلسلة هيدروكربون؛ مستقيمة أو متفرعة 5 ‎Cy‏ ‏ثنائية التكافو حيث يكون ب ا رابطة ثلاثية على الأقل وتكون واحدة أو اثنين من وحدات الميثيلين الإضافية من ‎L‏ مستبدلة اختيارياً وبشكل مستقل بواسطة ‎—C(O)NR- ~NRC(O)-‏ 5-- - ‎—(S=)C- ~SO,~ S(O)‏ -وحقلاات © -زعالات ‎J‏ -(0)©-. في ‎san‏ ‏التجسيدات؛ يكون ب ا رابطة ثلاثية على الأقل ويتم استبدال وحدة ميثيلين على الأقل من ا بواسطة - مد رقالات ‎—=0C(0) J ~C(0)O- C(O) ~N(R)C(O)-‏ § -0-. تشتمل مجموعات ‎L‏ النموذجية على ‎ 3H)C=CCHN- —C=C-‏ بروبيل)- - ‎—CH,C(0)C=C- ~C=CCH,0- ~CH,-C=C-CH,~ ~NHC(O)C=CCH,CH,‏ - ‎.~C=C(0=)CH,0C~ 4 ~C(0)C=C‏ في تجسيدات معينة؛ 1 هي سلسلة هيدروكربون؛ مستقيمة أو متفرعة ‎Cp gp‏ ثنائية التكافؤو حيث يتم ‎٠‏ استبدال وحدة ميثيلين من 1 بواسطة سيكلو بروبيلين وتكون واحدة أو اثنين من وحدات الميثيلين الإضافية من ‎L‏ مستبدلة بشكل مستقل بواسطة ‎—C(O)NR- ~NRC(O)~ —C(O)-‏ - ‎—N(R)SO,‏ أو ‎~SON(R)-‏ تشتمل مجموعات ‎L‏ النموذجية على -(10/10)0- سيكلو بروبيلين -
-١؟7-‎
و50- ‎-NHC(O)-cyclopropylene-SO,~‏ و-(10)0ل1- سيكلو بروبيلين- -(10)0ل-
.cyclopropylene-
كما تم تحديده بصفة عامة أعلاه؛ ‎Y‏ هي هيدروجين؛ ‎Crp‏ أليفاتية بها استبدال اختياري باستخدام
أوكسو» هالوجين» ‎(CNS INO,‏ أوحلقة أحادية أو ثنائية الحلقة. مشبعة؛ أو غير مشبعة جزئياً؛ أو
0 أريل بها ‎٠١-"‏ ذرات بها ‎You‏ ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين؛ أكسجين؛ أو
كبريت» وحيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال عند ١-؛‏ مجموعات ‎(R®‏ تكون كل ‎R®‏ منتقاة بشكل
مستقل من 9-2-)؛ أوكسو» ‎(NO,‏ هالوجين»؛ ‎ON‏ مجموعة تاركة مناسبة؛ أو ‎Cus sla Cg‏ و
هي رابطة تساهمية أو سلسلة هيدروكربون »,© ثنائية ‎BIS‏ مشبعة أو غير مشبعة؛ أو مستقيمة؛ أو
‎de ite‏ حيث تكون واحدة أو اثنين من وحدات ميثيلين ‎methylene units‏ من © مستبدلة اختيارياً ‎٠‏ وبشكل مستقل بواسطة ‎C(O) -0- -5- ——N(R)‏ -(00)0- -0)0(0- -50-. أو -
‎—N(R)SO,;~ —C(O)N(R)- —~N(R)C(O)- SO,‏ أو (8)لار60--؛ و 2 هي هيدروجين
‏أو »,© أليفاتية بها استبدال اختياري باستخدام أوكسو 0*0؛ هالوجين» ‎(NO,‏ أو ‎CN‏
‏في تجسيدات معينة؛ ‎١‏ هي هيدروجين.
‏في تجسيدات معينة؛ ‎١7‏ هي ,© أليفاتية بها استبدال اختياري باستخدام أوكسو؛ هالوجين» ‎NO,‏ أو ‎.CN Vo‏ في بعض التجسيدات؛ ‎١7‏ هي ‎Cy‏ ألكنيل بها استبدال اختياري باستخدام أوكسوء هالوجين؛
‎(NO,‏ أو ‎.CN‏ في تجسيدات ‎١7 (ial‏ هي ‎Cy‏ ألكينيل بها استبدال اختياري باستخدام أوكسو؛
‏هالوجين؛ ‎(NO,‏ أو ‎.CN‏ في بعض التجسيدات؛ ‎Y‏ هي .© ألكنيل. في تجسيدات ‎١7 coil‏ هي ‎Cp‏
‏الكينيل.
‏في تجسيدات ‎(pal‏ 7 هي »,© ألكيل بها استبدال باستخدام أوكسو؛ هالوجين؛ ‎(NO,‏ أو ا01. تشتمل ‎٠‏ مجموعات 7 على اينات ‎.CH,;NO,— 5 611 (CH,Cl-‏
‏في تجسيدات معينة؛ 7 هي حلقة أحادية الحلقة بها 1-7 ذرات مشبعة بها ‎Foo‏ ذرات غير متجانسة
‏منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت؛ حيث 7 هي بها استبدال باستخدام ١-؛‏
‏مجموعات ‎(RE‏ حيث تكون كل ‎RT‏ كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة.
-؟١١-‏ في بعض التجسيدات؛ ‎١7‏ هي حلقة سيكليك غير متجانسة بها ‎4-7١‏ ذرات مشبعة بها ‎١‏ ذرة غير متجانسة منتقاة من أكسجين أو نيتروجين حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال باستخدام ‎Y=)‏ ‏مجموعات ‎(RT‏ حيث تكون كل ‎RT‏ كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة. تكون تلك الحلقات النموذجية عبارة عن حلقات إيبوكسيد ‎oxetane ls; epoxide‏ حيث تكون كل حلقة بها © استبدال باستخدام ‎7-١‏ مجموعات ‎(RT‏ حيث تكون كل ‎WERT‏ تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة. في تجسيدات أخرى؛ ‎١7‏ هي حلقة سيكليك غير متجانسة بها 1-0 ذرات مشبعة بها ١-؟‏ ذرة متجانسة منتقاة من أكسجين أو نيتروجين حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال باستخدام ١-؛‏ مجموعات ‎(R®‏ ‏حيث تكون كل ‎WERT‏ تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة. تشتمل تلك الحلقات على بيبريدين ‎piperidine | ٠‏ وبيروليدين ‎pyrrolidine‏ حيث تكون كل حلقة بها استبدال باستخدام ١-؛‏ مجموعات ‎RE‏ حيث تكون كل ‎RE‏ كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة. في تجسيدات معينة؛ ‎١‏ هي ‎(R%)1.2 (R12‏ 2ص ‎Co Xap of‏ ‎“Hh. ‘ “Hh.‏ + أو 2 ‎٠‏ حيث كل ‎ZZ «QR‏ و45 هي كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة. في بعض التجسيدات؛ 7 هي حلقة كربو سيكليك بها 7-7 ذرات مشبعة؛ حيث تكون الحلقة المذكورة بها ‎Vo‏ استبدال باستخدام ١-؛‏ مجموعات ‎(R®‏ حيث تكون كل ‎WER‏ تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة. في تجسيدات معينة؛ ‎١7‏ هي سيكلو بروبيل؛ سيكلو بيوتيل؛ سيكلو بنتيل؛ أو سيكلو هكسيل؛ حيث تكون كل حلقة بها استبدال باستخدام ١-؛‏ مجموعات ‎(R®‏ حيث تكون كل "4 كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة.. في تجسيدات معينة؛ ‎١‏ هي ‎٠» SF‏ حيث ‎R®‏ هي كما تم تعريفها أعلاه ‎dias‏ في هذه الوثيقة. في تجسيدات معينة؛ ‎١7‏ هي سيكلو بروبيل بها استبدال اختياري باستخدام ‎CN (aga ٠‏ أو ‎NO,‏
-١١ه-‎
في تجسيدات ‎١ dime‏ هي حلقة أحادية الحلقة بها 1-7 ذرات غير مشبعة ‎Wa‏ بها ‎٠‏ -؟ ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت؛ حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال باستخدام ١-؛‏ مجموعات ‎(R®‏ حيث تكون كل ‎LER‏ تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة. في بعض التجسيدات؛ ‎١7‏ هي حلقة كربو سيكليك بها 1-7 ذرات غير مشبعة جزئياً؛ حيث تكون الحلقة
© المذكورة بها استبدال باستخدام ١-؛‏ مجموعات ‎(R®‏ حيث تكون كل ‎R®‏ كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة. في بعض التجسيدات؛ ‎١7‏ هي سيكلو بروبينيل ‎ccyclopropenyl‏ سيكلو بيوتينيل ‎ccyclobutenyl‏ سيكلو بنتينيل ‎ccyclopentenyl‏ أو سيكلو هكسينيل ‎cyclohexenyl‏ حيث تكون كل حلقة بها استبدال باستخدام ١-؛‏ مجموعات ‎(R®‏ حيث تكون كل ‎R®‏ كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في
0-3 له هذه الوثيقة. في تجسيدات معينة؛ ‎١‏ هي ابا كي ‎٠‏ حيث تكون كل “© كما تم تعريفها أعلاه ‎٠‏ ووصفها في هذه الوثيقة. في تجسيدات ‎dime‏ 7 هي حلقة سيكليك غير متجانسة بها ‎Tf‏ ذرات غير مشبعة جزئياً بها ‎Y=)‏ ‏ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت؛ حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال باستخدام ١-؛‏ مجموعات »ا حيث تكون كل ‎R®‏ كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة. في تجسيدات معينة؛ ‎١7‏ تكون منتقاة من: 0 0 0 0 ‎RT Ie‏ ‎Rone‏ قز 1-2 ‎E Yi)‏ لجن $ 1-2 )4 ‎(R®)12 (R42 (R12 0 Vo‏
حيث كل + و4 هي كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة. في تجسيدات معينة؛ ‎١‏ هي حلقة عطرية بها ‎-١‏ ذرات بها ‎7-٠‏ ذرات نيتروجين ‎Nitrogens‏ حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال باستخدام ١-؛‏ مجموعات ‎(R®‏ حيث كل مجموعة ‎R®‏ تكون كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة. في تجسيدات ‎١7 lime‏ هي فينيل؛ بيريديل؛ أو بيريميدينيل
-١١1- ‏كما‎ R® ‏حيث تكون كل‎ (RE ‏حيث تكون كل حلقة بها استبدال باستخدام ١-؛ مجموعات‎ cpyrimidiny ‏تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة.‎ ‏في بعض التجسيدات؛ 7 تكون منتقاة من:‎
N N N N
© © < ‏م < م‎ SN © ‏يي‎ ‏ا‎ e ‏ل ساس شل‎ (Re ‏اذ‎ —(R® - (R%)13 2 Rey, ‏ا ا ل برقع‎ ‏را‎ BL BR FT ‏تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة.‎ WERT ‏حيث تكون كل‎ 0 ‏هي حلقة أريل غير متجانسة بها - ذرات بها ١-؟ ذرات غير متجانسة منتقاة‎ Y (gal ‏في تجسيدات‎ ؟-١ ‏بشكل مستقل من نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت؛ حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال باستخدام‎ ‏تكون كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة. في بعض‎ RT ‏حيث كل مجموعة‎ (RT ‏مجموعات‎ ‏ذرات غير متجانسة منتقاة‎ T=) ‏أو أريل بها‎ Los ‏هي حلقة ذات 0 ذرات غير مشبعة‎ ١7 ‏التجسيدات؛‎ ‎4-١ ‏بشكل مستقل من نيتروجين؛ أكسجين؛ وكبريت» حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال باستخدام‎ ٠ ‏تكون كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة. تكون تلك‎ RE ‏مجموعات ا حيث كل مجموعة‎ «thiazolyl ‏تيازوليل‎ coxazolyl ‏الحلقات النموذجية عبارة عن أيزوكسازوليل الاا150«*820؛ أوكسا زوليل‎ thienyl ‏ثينيل‎ cfuranyl Jul ysis cpyrrolyl ‏بيروليل‎ cpyrazolyl ‏بيرازوليل‎ dimidazolyl ‏إيميدازوليل‎ ‏حيث تكون كل حلقة بها‎ coxadiazole ‏وأوكسادايازول‎ cthiadiazole ‏تيادايازول‎ ctriazole ‏ترايازول‎ ‏مجموعات ا حيث كل مجموعة "4 تكون كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في‎ 3-١ ‏استبدال باستخدام‎ ١ ‏تكون منتقاة من:‎ ١7 ‏هذه الوثيقة. في تجسيدات معينة؛‎ 1 N N N « °N © ON € 2 2 7 6 7ط١ق ‏ارا ا‎ 8 R13 ~ N N N
N N { 2 > {ee 1 JR ‏مقع(‎ 1 7 (Rous 0 0 0 0 © N ‏ل م‎ ©» 2 <
SH_TR ‏مشاه‎ SRK SIRs
-١١-
EN S. 5 5 ‏م كو‎ + Fon + Fons $5 rons ‏حيث كل + و4 هي كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة.‎ ‏ذرات بها‎ ٠١-8 ‏هي حلقة ثنائية الحلقة؛ مشبعة؛ غير مشبعة جزئياً» أو أريل بها‎ ١7 ‏في تجسيدات معينة؛‎ ‏ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت؛ حيث تكون الحلقة‎ Yoo ‏حيث 4 هي كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في‎ (R® ‏المذكورة بها استبدال باستخدام ١-؛ مجموعات‎ © ‏ذرات؛ ثنائية الحلقة غير مشبعة جزئياً؛ أو أريل بها‎ ٠١-١ ‏هذه الوثيقة. وفقاً لسمة أخرى» 7 هيحلقة بها‎ ‏ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت؛ حيث تكون الحلقة‎ Fo) ‏حيث 4 هي كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في‎ (R® ‏المذكورة بها استبدال باستخدام ١-؛ مجموعات‎ ‏أيزو ثيازول‎ [A] ‏؟- داي هيدرو بنزو‎ oY ‏هذه الوثيقة. تشتمل تلك الحلقات ثنائية الحلقة النموذجية على‎ ؛-١ ‏2,3-0107/0005802010[5010182016؛ حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال باستخدام‎ | ٠ ‏حيث "4 هي كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة.‎ (R® ‏مجموعات‎ ‏أوكسو؛‎ —Q-Z ‏منتقاة بشكل مستقل من‎ RT ‏كما تم تحديده بصفة عامة أعلاه؛. تكون كل مجموعة‎ ‏أو © أليفاتية بها‎ «suitable leaving group ‏مجموعة تاركة مناسبة‎ «CN ‏هالوجين»‎ (NO, ‏حيث 0 هي رابطة تساهمية أو سلسلة‎ ON NO, ‏استبدال اختياري باستخدام أوكسو؛ هالوجين؛‎ ‏ثنائية التكافؤ مشبعة أو غير مشبعة؛ أو مستقيمة؛ أو متفرعة؛ حيث تكون واحدة أو‎ Cp ‏هيدروكربون‎ ١ - -0- -8- ——N(R) ‏اثنين من وحدات ميثيلين من © مستبدلة اختيارياً وبشكل مستقل بواسطة‎ - ‏-ز()لا(0)-‎ ~N(R)C(O)~ ‏أر -روق.‎ ~SO- ~C(0)O- ~OC(0)- C(O) ‏أليفاتية بها استبدال اختياري باستخدام‎ Cp ‏و2 هي هيدروجين أو‎ =—SO,N(R) ‏أو‎ —N(R)SO, .CN ‏أو‎ (NO, ‏أوكسو»؛ هالوجين»‎ ‏أو‎ NO, calla ‏هي »,© أليفاتية بها استبدال اختياري باستخدام أوكسو؛‎ ٠4" ‏في تجسيدات معينة؛‎ ٠
CN ‏أو‎ ccna (NO, ‏هي أوكسوء‎ R® (pal ‏في تجسيدات‎ .CN
-خ١١-‏ في بعض التجسيدات؛ ‎RE‏ هي -0-2؛ حيث 9 هي رابطة تساهمية و2 هي هيدروجين (أي؛ ‎٠#“‏ هي هيدروجين). في تجسيدات ‎Ral‏ هي 9-27-؛ حيث 0 هي سلسلة هيدروكربون ‎Cp‏ ثنائية التكافؤ مشبعة أو غير مشبعة؛ أو مستقيمة؛ أو متفرعة؛ حيث تكون واحدة أو اثنين من وحدات ميثيلين من ‎Q‏ ‏مستبدلة اختيارياً وبشكل مستقل بواسطة ‎-NRC(O)- -NR-‏ -0)0(008 -8- وت - ‎—SO- ~C(O) ©‏ أو -رٍ80-. في تجسيدات أخرى» 9 ‎ob‏ © مستقيمة أو متفرعة ثنائية التكافى سلسلة هيدروكربون بها رابطة مزدوجة على الأقل؛ حيث تكون واحدة أو اثنين من وحدات ميثيلين من ‎Q‏ ‏مستبدلة اختيارياً وبشكل مستقل بواسطة »لات -(0)عقلات -0)0(018 -8- وت - ‎—SO- -©)0(‏ أو -و80-. في تجسيدات معينة؛ جزء 2 بمجموعة ‎RC‏ هي هيدروجين. في بعض التجسيدات» ‎Q-Z-‏ هي ‎CH,=NHC(O)CH-‏ أو ‎.CHy=C(O)CH-‏ ‎٠‏ في تجسيدات معينة؛ تكون كل »ا منتقاة بشكل مستقل من من أوكسو؛ ‎(CN NO,‏ فلورو؛ كلورو؛ - ‎(C(O)OCH,Cl- (C=CH- (CH,=CH,CH- (CH,=C(O)CH- (CH,=NHC(O)CH‏ - ‎«C(O)CH,CN- (C(O)CH,F- (C(O)CH,Cl- (C(O)OCH,CN- (C(O)OCH,F‏ § - ‎.CH,C(O)CH;‏ ‏في تجسيدات معينة؛ ‎RE‏ هي مجموعة تاركة مناسبة؛ أي مجموعة تكون معرضة لإزاحة أليفة للنواة. ‎VO‏ تكون ‎ASE‏ مناسبة" هي مجموعة كيميائية تكون مزاحة بالفعل بواسطة جزء كيميائي قادم مطلوب ‎Jie‏ ‏جزء ثيول بسيستين محل الاهتمام. تكون المجموعات التاركة المناسبة معروفة جيداً في المجال؛ على سبيل ‎Jal‏ انظرء -351 ‎"Advanced Organic Chemistry," Jerry March, 5" Ed., pp.‏ ‎John Wiley and Sons, N.Y‏ ,357. تشتمل تلك المجموعات ‎ASHEN‏ على؛ بدون حصرء؛ هالوجين؛ ألكوكسي ‎calkoxy‏ سلفونيل أوكسي ‎csulphonyloxy‏ ألكيل سلفونيل أوكسي ‎alkylsulphonyloxy‏ بها ‎٠‏ استبدال اختياري؛ ألكنيل سلفونيل أوكسي ‎alkenylsulfonyloxy‏ بها استبدال اختياري؛ أريل سلفونيل أوكسي ‎le arylsulfonyloxy‏ استبدال اختياري» أسيل ‎acyl‏ وأجزاء دايازونيوم ‎diazonium‏ ‎moieties‏ تشتمل أمثلة المجموعات التاركة المناسبة على كلوروء يودو 0000 برومو 0000 فلورو ‎fluoro‏ أسيتوكسي ‎acetoxy‏ ميثان سلفونيل أوكسي ‎methanesulfonyloxy‏ (ميسيل أوكسي ‎((mesyloxy‏ توسيل أوكسي ‎ctosyloxy‏ ترايفليل أوكسي ‎tosyloxy‏ نيترو - فينيل سلفونيل أوكسي
-١١- ‏(نوسيل أوكسي ل0*7الا005)؛ وبرومو - فينيل سلفونيل أوكسي‎ nitro-phenylsulfonyloxy .(brosyloxy ‏(بروسيل أوكسي‎ bromo-phenylsulfonyloxy ‏في تجسيدات معينة؛ تنطبق التجسيدات التالية وتوليفات 7-ا- على:‎ ‏ثنائية التكافؤ حيث يكون ب ا رابطة مزدوجة‎ Cy g ‏(أ) 1 هي سلسلة هيدروكربون؛ مستقيمة أو متفرعة‎ ‏على الأقل وتكون واحدة أو اثنين من وحدات الميثيلين الإضافية من .ا مستبدلة اختيارياً وبشكل مستقل‎ © بواسطة ‎~N(R)SO,~ «~C(O)NR- ~NRC(O)-‏ -(8)لار50- و5 ‎—S0,~ S(O)‏ ‎——C(0)O —OC(O)-‏ سيكلو بروبيلين» ‎N(R) =O‏ أو ‎CO)‏ ولا هي هيدروجين أو © أليفاتية بها استبدال اختياري باستخدام أوكسو؛ هالوجين» ‎SCN NO,‏ (ب) ‎L‏ هي سلسلة هيدروكربون؛ مستقيمة أو متفرعة ‎Cog‏ ثنائية التكافو حيث يكون ب ‎L‏ رابطة مزدوجة - —NRC(O)- C(O) ‏بواسطة‎ L ‏على الأقل ويتم استبدال وحدة ميثيلين على الأقل من‎ ٠ - ‏أو‎ -00)0(- -50- -5)0(- —-8 —SO,N(R)- ~N(R)SO,~ —C(O)NR ‏وتكون واحدة أو اثنين من وحدات الميثيلين الإضافية من 1 مستبدلة اختيارياً وبشكل مستقل‎ -)00 ‏ولا هي هيدروجين أو م © أليفاتية بها‎ CO) ‏أو‎ -١)8(- »--©0 ‏بواسطة سيكلو بروبيلين»‎
SCN ‏أو‎ NO, ‏استبدال اختياري باستخدام أوكسو؛ هالوجين؛‎ ‎Vo‏ (ج) ‎L‏ هي سلسلة هيدروكربون؛ مستقيمة أو متفرعة ‎Cg‏ ثنائية التكافؤ حيث يكون ب ا رابطة مزدوجة على الأقل ويتم استبدال وحدة ميثيلين على الأقل من ‎L‏ بواسطة -(0)0- وتكون واحدة أو اثنين من وحدات الميثيلين الإضافية من ‎٠‏ مستبدلة اختيارياً وبشكل مستقل بواسطة سيكلو بروبيلين» ‎=O‏ - ‎N(R)‏ أو -(0)©-؛ ولا هي هيدروجين أو ,© أليفاتية بها استبدال اختياري باستخدام أوكسو؛ هالوجين» ‎(NO,‏ أو ‎SCN‏ ‎٠‏ (د) ‎L‏ هي سلسلة هيدروكربون؛ مستقيمة أو متفرعة ‎Cp g‏ ثنائية التكافؤ حيث يكون ب ا رابطة مزدوجة على الأقل ويتم استبدال وحدة ميثيلين على الأقل من ‎L‏ بواسطة (0)0©--؛ وا هي هيدروجين أو ‎Cig‏ ‏أليفاتية بها استبدال اختياري باستخدام أوكسو» هالوجين؛ ‎(NO,‏ أو ‎SCN‏
(ه) 1 هي سلسلة هيدروكربون؛ مستقيمة أو متفرع ‎Cy‏ ثنائية التكافو حيث يكون ب ا ‎dah‏ مزدوجة على الأقل ويتم استبدال ‎sans‏ ميثيلين على الأقل من ‎L‏ بواسطة -(00)0-؛ ولا هي هيدروجين أو ‎Cy‏ أليفاتية بها استبدال اختياري باستخدام أوكسو» هالوجين؛ ‎(NO,‏ أو ‎SCN‏ ‎L )0‏ هي -00-86)00- ‎ CHCH,N(CH;)=NRC(O)CH-‏ - ٠ه ‎ «~CH=NRSO,CH- -061-00006)0(00- ~CHCH,0=NRC(O)CH‏ - ‎ «(N,=C)NRC(O)- ~CHCH,=NRSO,CH‏ -(0146)0-رل)(6)0- ‏ - - ‎«—CH,NRC(0)- «~NRC(O)C(=CH,)CH,- «—~CHCH,0=NRC(0O)CH‏ ~ ‎«—CH,CH,NRC(O)‏ أو ‎CH,NRC(O)-‏ سيكلو بروبيلين-؛ حيث ‎R‏ هي ‎Cg JH‏ أليفاتية بها استبدال اختياري؛ و7 هي هيدروجين أو ‎Cp‏ أليفاتية بها استبدال اختياري باستخدام أوكسو؛ هالوجين؛ ‎(NO, ٠‏ أو ‎CN‏ أو (ز) ‎L‏ هي -00-16)0(611- ‎ —CHCH,N(CH;)=NHC(O)CH-‏ - ‎ «~CH=NHSO,CH- «~CH=CH,NHC(O)CH- ~CHCH,O=NHC(O)CH‏ - ‎«—C(0)(N,=C)NHC(O)- «—(N,=C)NHC(O)- «—~CHCH,=NHSO,CH‏ ~ ‎CH,NHC(O)- 4 «~CH,CH,NHC(O)- «—CH,NHC(O)- «~NHC(O)C(=CH,)CH,‏ ‎V0‏ سيكلو بروبيلين-؛ و7 هي هيدروجين أو ‎Cp‏ أليفاتية بها استبدال اختياري باستخدام أوكسو؛ هالوجين؛ ‎(NO,‏ أو ‎«CN‏ أو (ح) 1 هي سلسلة هيدروكربون؛ مستقيمة أو متفرعة ».© ثنائية التكافو حيث يكون ب ‎٠‏ رابطة ألكيليدينيل مزدوجة على الأقل ويتم استبدال وحدة ميثيلين على الأقل من ‎L‏ بواسطة -(6)0- - ‎~N(R)SO,~ —C(O)NR- —NRC(O)‏ -(الاروق قو -(8)0- ‎SO,‏ - ‎—OC(O) ٠٠‏ أو ‎——C(0)O‏ وتكون واحدة أو اثنين من وحدات الميثيلين الإضافية من .1 مستبدلة اختيارياً وبشكل مستقل بواسطة سيكلو بروبيلين» ‎NR) =O‏ أو -(0)©-؛ وا هي هيدروجين أو © أليفاتية بها استبدال اختياري باستخدام أوكسو» هالوجين؛ ‎INO,‏ أو ‎SCN‏
-١١١- ‏حيث يكون ب ا رابطة ثلاثية‎ HIS ‏ثنائية‎ Cy g ‏(ط) 1 هي سلسلة هيدروكربون؛ مستقيمة أو متفرعة‎ ‏على الأقل وتكون واحدة أو اثنين من وحدات الميثيلين الإضافية من ا مستبدلة اختيارياً وبشكل مستقل‎ -50- -58)0(- ‏6ك‎ —SO,N(R)~ ~N(R)SO,;~ ~C(O)NR~ ~NRC(O)~ ‏بواسطة‎ ‏و هي هيدروجين أو »,© أليفاتية بها استبدال اختياري باستخدام‎ ——C(0)O ‏أو‎ —OC(O)- ‏أو‎ «CN ‏أو‎ «NO, ‏أوكسوء هالوجينء‎ 25
CH,— —NHC(O)C=CCH,CH,~ ‏هي -626©- -ل0و1ا260 (أيزو بروبيل)-‎ L ‏(ى)‎ ‎- ‏-026ر(6)0- و‎ ~CH,C(O)C=C~ ~C=CCH,0- ~C=C-CH, ‏أليفاتية بها استبدال اختياري باستخدام أوكسو؛‎ Cp ‏-؛ ولا هي هيدروجين أو‎ 026)0- 0006© ‏أو‎ «CN ‏أو‎ «NO, ‏هالوجينء‎ ‏ثنائية التكافؤ حيث يتم استبدال وحدة ميثيلين‎ Cy g ‏(ك) ا هي سلسلة هيدروكربون؛ مستقيمة أو متفرعة‎ ٠ ‏بواسطة سيكلو بروبيلين وتكون واحدة أو اثنين من وحدات الميثيلين الإضافية من .1 مستبدلة بشكل‎ L ‏من‎ ‎- -5)0(- --5 ~SO,N(R)~ ~N(R)SO,~ ~C(O)NR~ ~NRC(O)~ ‏مستقل بواسطة‎ ‏أليفاتية بها استبدال اختياري‎ Cry ‏أو 0(0)©-؛ ولا هي هيدروجين أو‎ -00)0(- SO, ‏أو‎ «CN ‏أو‎ ‘ NO, ‘ ‏باستخدام أوكسوء هالوجين‎ ‏ا هي رابطة تساهمية و7 تكون منتقاة من:‎ (J) ٠ (CN ‏أو‎ (NO, ‏ألكيل بها استبدال باستخدام أوكسو؛ هالوجين؛‎ © (i) ‏أو 1©؛ أو‎ (NO, ‏ألكنيل بها استبدال اختياري باستخدام أوكسو؛ هالوجين؛‎ Cg (il)
SCN ‏أو‎ NO, ‏ألكينيل بها استبدال اختياري باستخدام أوكسو؛ هالوجين»‎ Cy 4 (ii) ‏ذرةٍ غير متجانسة منتقاة من أكسجين أو‎ ١ ‏حلقة سيكليك غير متجانسة بها £0 ذرات مشبعة بها‎ (iV) ‏كما‎ R® ‏حيث تكون كل‎ (RT ‏مجموعات‎ 3-١ ‏حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال باستخدام‎ pag fis Ve ‏تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو‎
‎(V)‏ حلقة سيكليك غير متجانسة بها 1-5 ذرات مشبعة بها ‎7-١‏ 330 متجانسة منتقاة من أكسجين أو نيتروجين حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال باستخدام ١-؛‏ مجموعات ‎(RE‏ حيث تكون كل # كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو ‎(R%)12 (R%)2‏
ور ص ويح ‎MXN‏ ‏| ال ل . ‎(vi)‏ 1-2 + 12 3 أو 1-2 حيث كل + ا ‎Z‏ و ‎R‏ هي كما ثم
© تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو ‎dala (vil)‏ كربو سيكليك بها ‎TF‏ ذرات مشبعة؛ حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال باستخدام ‎4-١‏ ‏مجموعات ‎«R°‏ حيث تكون كل ‎R®‏ كما ثم تعريفها ‎Sel‏ ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو ‎(vi)‏ حلقة أحادية الحلقة بها ‎TT‏ ذرات غير مشبعة جزئياً بها ‎٠‏ -؟ ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت؛ حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال باستخدام ١-؛‏ ‎Yo‏ مجموعات ‎«R°‏ حيث تكون كل ‎R®‏ كما ثم تعريفها ‎Sel‏ ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو
‎(iX)‏ حلقة كربو سيكليك بها 1-7 ذرات غير مشبعة ‎dia‏ حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال باستخدام ١-؛‏ مجموعات ‎(R®‏ حيث تكون كل ‎R®‏ كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو
‎oT 7-9‏ . . . ‎(X)‏ 1-2 حيث تكون كل ‎WR”‏ ثم تعريفها ‎sole)‏ ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو ‎(Xi)‏ حلقة سيكليك غير متجانسة بها 1-4 ذرات غير مشبعة جزئياً بها ‎7-١‏ ذرات غير متجانسة منتقاة
‎؛-١ ‏بشكل مستقل من نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت»؛ حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال باستخدام‎ ١ ‏ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو‎ Sel ‏كما ثم تعريفها‎ R® ‏حيث تكون كل‎ «R° ‏مجموعات‎ ‎0 0 0 0 ‏ب 3 ب‎ NR ‏ل ب‎ \ e
‎1H) 1-2 LY) 1-2 Yi) 1-2 ‏قز‎ © 12
‎(R®)12 ‏أو‎ (R)2 (R®)12 0 (x ii )
ARAL
‏هي كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو‎ RHR ‏حيث كل‎ ‏ذرات نيتروجين حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال‎ 7-٠ ‏حلقة عطرية بها 7- ذرات بها‎ (Xi) ‏ووصفها في هذه‎ Sel ‏تكون كما ثم تعريفها‎ R® ic gana ‏حيث كل‎ R® ‏مجموعات‎ -١ ‏باستخدام‎ ‏الوثيقة؛ أو‎ ‏حو وم ل بد بد هم‎ 1 ne 0 ‏ا وول‎ Re -— —(R®),.
TT TT (R)4 (R®)14 5 i-(R%)13 5 (R13 97 13 3 A 3 A 3 ‏وا‎ N 3 A ‏ا‎ Zz (x iv) o ‏تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو‎ LER ‏حيث تكون كل‎ ‏ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من‎ 3-١ ‏حلقة أريل غير متجانسة بها 0— ذرات بها‎ (XV) ‏مجموعات #؛‎ 3-١ ‏نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت؛ حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال باستخدام‎ ‏تكون كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو‎ R® ‏حيث كل مجموعة‎
N N N N
© ‏لال‎ 00: © 8 ‏ان تكد ركع | سمكر | رخا‎ #6 + + + ~ N N
N ‏يم“‎ { 2 7 i 1 T(R)2 \ nN (RO12 1 (Rs 0 0 0 0 ‏م ال م‎ ON © 2 <2
SH_TR SET RU2 SW (RU2 ST TR 5 5 58 ¢ °N © _N 2 4 7 ‏ب‎ 7 (R®)12 ST (Ro Sy 2 (R®)43 ‏هي كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو‎ RHR ‏حيث كل‎ ‏ذرات غير‎ 3-٠ ‏ذرات بها‎ ٠١-4 ‏حلقة ثنائية الحلقة؛. مشبعة؛ غير مشبعة جزثياً؛ أو أريل بها‎ (xvii) ٠ ‏متجانسة منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت؛ حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال‎ ‏حيث "4 هي كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة؛‎ (RE ‏مجموعات‎ 4-١ ‏باستخدام‎
-١6- ‏هي (0)©-- و تكون منتقاة من:‎ L (a)
SCN NO, ‏ألكيل بها استبدال باستخدام أوكسو؛ هالوجين»‎ © (i) ‏أو 1©؛ أو‎ (NO, ‏ألكنيل بها استبدال اختياري باستخدام أوكسو؛ هالوجين؛‎ Cg (il)
SCN ‏أو‎ NO, ‏ألكينيل بها استبدال اختياري باستخدام أوكسو؛ هالوجين»‎ C, 4 (iii) ‏ذرةٍ غير متجانسة منتقاة من أكسجين أو‎ ١ ‏حلقة سيكليك غير متجانسة بها £0 ذرات مشبعة بها‎ (iv) © نيتروجين حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال باستخدام ‎7-١‏ مجموعات ‎(RE‏ حيث تكون كل # كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو ‎(V)‏ حلقة سيكليك غير متجانسة بها 1-5 ذرات مشبعة بها ‎7-١‏ 330 متجانسة منتقاة من أكسجين أو نيتروجين حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال باستخدام ١-؛‏ مجموعات ‎(RE‏ حيث تكون كل # كما ‎٠‏ تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو ‎(R%)1.2 (R%)1.2 26 ‏فير‎ SNR <2 ‎e 0 il 8 ‏با 3 با‎ i ‏هي كما ثم‎ R ‏و‎ Z ‏كل + ا‎ Cus 1-2 ‏أو‎ 3 12 + 1-2 (vi) ‏تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو‎ ؛-١ ‏كربو سيكليك بها 6-7 ذرات مشبعة؛ حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال باستخدام‎ dala (Vii) ‏ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو‎ el ‏ثم تعريفها‎ << R® ‏حيث تكون كل‎ «R° ‏مجموعات‎ ‎(viii) ٠‏ حلقة أحادية الحلقة بها 1-7 ذرات غير مشبعة جزئياً بها ‎Y=‏ ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت؛ حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال باستخدام ١-؛‏ مجموعات ‎«R°‏ حيث تكون كل ‎R®‏ كما ثم تعريفها ‎Sel‏ ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو ‎(iX)‏ حلقة كربو سيكليك بها 1-7 ذرات غير مشبعة ‎lia‏ حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال باستخدام ١-؛‏ مجموعات ‎(R®‏ حيث تكون كل ‎R®‏ كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو
اج \ \ _ ‎oT I~(R®)‏ . . ٍ ‎(X)‏ 12 قا ‎Cua‏ تكون كل "4 كما ثم تعريفها ‎sole)‏ ووصفها في هذه الوثيقة ¢ أو ‎(Xi)‏ حلقة سيكليك غير متجانسة بها 1-4 ذرات غير مشبعة جزئياً بها ‎7-١‏ ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت؛ حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال باستخدام ‎4-١‏ ‏مجموعات ‎«R°‏ حيث تكون كل ‎R®‏ كما ثم تعريفها ‎Sel‏ ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو 0 0 0 0 ‎N 2 A NR Xo $n A‏ 2 ‎zd qe‏ \“ \ 2 © قز 1-2 )1# $ بالل ‎1H) 1-2 E‏ ‎(R®)12 SR (R®)2 0 (xi) ©‏ حيث كل ‎RHR‏ هي كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو ‎(xiii)‏ حلقة عطرية بها = ذرات بها ‎7-٠‏ ذرات نيتروجين حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال باستخدام ‎-١‏ مجموعات ‎R®‏ حيث كل ‎R® ic gana‏ تكون كما ثم تعريفها ‎Sel‏ ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو ‎I 3 2 AN 3 6 "SN (R®) $ sy (R°) 5 "Se, 3‏ 3 ‎T (Rs ST -‏ 90 )د 21 ررق = ‎T TR)‏ ‎(Xiv) 0٠‏ لي ا ‎A J N NN‏ حيث تكون كل ‎LER‏ تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو ‎(XV)‏ حلقة أريل غير متجانسة بها 0— ذرات بها ‎3-١‏ ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت؛ حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال باستخدام ‎3-١‏ مجموعات ‎(R®‏ ‏حيث كل مجموعة ‎R®‏ تكون كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو ‎١ ١ 1 §‏ ‎ON © ON { 2 { 2‏ »© ‎(xvi) 1o‏ مد ) 7 6 الا ا ‎F(R).‏ 1 7
-١١- i Ar A nn ~ N N
N “N { 2 > ‏“تا‎ Olen. Cleo. (Gens 0 0 0 0 © ‏م‎ ON © 2 <2 7 ‏ف‎ 7 ) (2 STR 1 7 ) ‏مرق‎ ‎5 5 5 8 « ‏ال الى © ل‎ 4 7 Sy 77 (R®)12 ST (Ro Sy 2 (R®)43 ‏هي كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو‎ RHR ‏حيث كل‎ ‏ذرات غير‎ 3-٠ ‏ذرات بها‎ ٠١-8 ‏أو أريل بها‎ lis ‏حلقة ثنائية الحلقة؛. مشبعة؛ غير مشبعة‎ (xvil) © ‏متجانسة منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين» أكسجين؛ أو كبريت؛ حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال‎ ‏حيث "4 هي كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة؛‎ (RE ‏مجموعات‎ 4-١ ‏باستخدام‎ ‏هي (8(6)0)-- و7 تكون منتقاة من:‎ L ‏(ن)‎ ‎SCN NO, ‏ألكيل بها استبدال باستخدام أوكسو؛ هالوجين»‎ © (i) ‏أو ا1©؛ أو‎ (NO, ‏ألكنيل بها استبدال اختياري باستخدام أوكسو؛ هالوجين؛‎ Cy (i) ٠
SCN ‏أو‎ NO, ‏ألكينيل بها استبدال اختياري باستخدام أوكسو؛ هالوجين»‎ Cy 4 (ii) ‏ذرة غير متجانسة منتقاة من أكسجين أو‎ ١ ‏سيكليك غير متجانسة بها £0 ذرات مشبعة بها‎ dla (iV) ‏حيث تكون كل # كما‎ (RE ‏مجموعات‎ 7-١ ‏نيتروجين حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال باستخدام‎ ‏تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو‎ ‏حلقة سيكليك غير متجانسة بها 1-5 ذرات مشبعة بها ١-؟ 33 متجانسة منتقاة من أكسجين أو‎ (V) ١٠ ‏حيث تكون كل # كما‎ (RE ‏نيتروجين حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال باستخدام ١-؛ مجموعات‎ ‏تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو‎
-١؟/-‎ (R%)12 (R%)12
تم الك لالض ير 26 ‎CS IY |‏ : ‎(vi)‏ 1-2 + 12 3 أو 1-2 حيث كل + ا ‎Z‏ و ‎R‏ هي كما ثم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو ‎dala (vil)‏ كربو سيكليك بها ‎TF‏ ذرات مشبعة؛ حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال باستخدام ‎4-١‏ ‏مجموعات ‎«R°‏ حيث تكون كل ‎R®‏ كما ثم تعريفها ‎Sel‏ ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو
‎(viii) ©‏ حلقة أحادية الحلقة بها 1-7 ذرات غير مشبعة جزئياً بها ‎٠‏ -© ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل
‏مستقل من نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت؛ حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال باستخدام ١-؛‏ مجموعات ‎«R°‏ حيث تكون كل ‎R®‏ كما ثم تعريفها ‎Sel‏ ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو ‎(iX)‏ حلقة كربو سيكليك بها 1-7 ذرات غير مشبعة ‎lia‏ حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال باستخدام ١-؛‏ مجموعات ‎(R®‏ حيث تكون كل "4 كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو
‎. . . oT 7-9
‎(X) Yo‏ 12 حيث تكون كل "4 كما ثم تعريفها ‎sole)‏ ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو ‎(Xi)‏ حلقة سيكليك غير متجانسة بها 6-4 ذرات غير مشبعة جزئياً بها ‎7-١‏ ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت؛ حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال باستخدام )= مجموعات ‎«R°‏ حيث تكون كل “+ كما ثم تعريفها ‎Sel‏ ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو 0 0 0 0 ‎N A‏ يي ‎N 2 JN NR A‏ 2 8 1 2 \
‎0 12 $ ‏بالل‎ E Yi) 1-2 TR 2
‎(R®)2 (R®)12 0 (x ii )‏ أو ‎(R®)12‏ ‎V0‏ حيث كل ‎RPGR‏ هي كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو
ح0 ‎-١ ١‏ ‎(xiii)‏ حلقة عطرية بها = ذرات بها ‎7-٠‏ ذرات نيتروجين حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال باستخدام ‎-١‏ مجموعات ‎R®‏ حيث كل ‎R® ic gana‏ تكون كما ثم تعريفها ‎Sel‏ ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو ‎(R®) $ a 89 5 "Se, 3‏ د" ‎“SN (R®) 3 i‏ 18 يم 3 - ا 8 013 0 ‎Rha Sy TT RMNa Sf Rs 5] TT‏ = نا ‎NZ Ne “oN Ne SN‏ © حيث تكون كل "» كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو ‎(XV)‏ حلقة أريل غير متجانسة بها 0— ذرات بها ‎3-١‏ ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت؛ حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال باستخدام ‎3-١‏ مجموعات ‎(RE‏ ‏حيث كل مجموعة ‎R®‏ تكون كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو ‎N N N N‏ الل 2 { ‎ON‏ م ‎ON‏ ¢ ‎(xvi)‏ م 7 8 ارا ا )7 1 7 ‎A + + +‏ ‎N N‏ ~ > 1 2 { يم“ 1 ‎N‏ ‎J (R13 ١‏ \ ا ‎{ee \ TT (R®)12 \ Ni‏ 0 0 0 0 ‎ON © 2 <2‏ »© ال م ‎SRK SIRs‏ مامه ‎SH_TR‏ ‏5 5 5 5 ‎ON © <‏ ¢ »© ‎Sy 2 (R®)13‏ م زا )777 ب 7 حيث كل ‎RHR‏ هي كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو ‎(xvii)‏ حلقة ثنائية ‎Ala)‏ مشبعة؛ غير مشبعة جزثياً؛ أو أريل بها ‎٠١-4‏ ذرات بها ‎3-٠‏ ذرات غير ‎VO‏ متجانسة منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين» أكسجين؛ أو كبريت؛ حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال باستخدام ‎4-١‏ مجموعات ‎(RE‏ حيث ‎R®‏ هي كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة؛
-١؟4-‎
(س) ‎L‏ هيسلسلة هيدروكربون ‎Cpg‏ مشبعة أو غير مشبعة؛ مستقيمة أو متفرعة؛ ثنائية التكافؤ؛ و١‏
تكون منتقاة من:
(CN ‏أو‎ (NO, ‏ألكيل بها استبدال باستخدام أوكسو؛ هالوجين؛‎ © (i)
‎(ii)‏ ,مو ألكنيل بها استبدال اختياري باستخدام أوكسو؛ هالوجين؛ ‎(NO,‏ أو 1©؛ أو
‎Jali Cy (iii) ©‏ بها استبدال اختياري باستخدام أوكسو؛ هالوجين» ‎NO,‏ أو ا1©؛ أو
‎(iV)‏ حلقة سيكليك غير متجانسة بها £0 ذرات مشبعة بها ‎١‏ ذرةٍ غير متجانسة منتقاة من أكسجين أو
‏نيتروجين حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال باستخدام ‎7-١‏ مجموعات ‎(RE‏ حيث تكون كل # كما
‏تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو
‎(V)‏ حلقة سيكليك غير متجانسة بها 1-5 ذرات مشبعة بها ‎7-١‏ 330 متجانسة منتقاة من أكسجين أو ‎pag fis)‏ حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال باستخدام ١-؛‏ مجموعات ‎(RT‏ حيث تكون كل ‎R®‏ كما
‏تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو
‎(R%)12 (R%)12 26 ‏ورج ويح حير‎
‎. CS Sy ‎(vi)‏ 1-2 + 12 3 أو 1-2 حيث كل + ا ‎Z‏ و ‎R‏ هي كما ثم
‏تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو
‎=) ‏حلقة كربو سيكليك بها 1-7 ذرات مشبعة؛ حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال باستخدام‎ (Vi) ‏ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو‎ el ‏حيث تكون كل “+ كما ثم تعريفها‎ «R° ‏مجموعات‎ Yo
‎(viii)‏ حلقة أحادية الحلقة بها ‎T-T‏ ذرات غير مشبعة جزئياً بها ‎2-٠‏ ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل
‏مستقل من نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت؛ حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال باستخدام ١-؛‏
‏مجموعات ‎«R°‏ حيث تكون كل ‎R®‏ << ثم تعريفها ‎el‏ ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو
‎(iX)‏ حلقة كربو سيكليك بها 1-7 ذرات غير مشبعة ‎lia‏ حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال ‎٠‏ باستخدام ١-؛‏ مجموعات ‎(R®‏ حيث تكون كل "4# كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو
١». ٍ . . oT I~(R®) ‏ووصفها في هذه الوثيقة ¢ أو‎ sole) ‏تكون كل "4 كما ثم تعريفها‎ Cua ‏قا‎ 12 (X) ‏ذرات غير متجانسة منتقاة‎ 7-١ ‏حلقة سيكليك غير متجانسة بها 1-4 ذرات غير مشبعة جزئياً بها‎ (Xi) 4-١ ‏بشكل مستقل من نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت؛ حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال باستخدام‎ ‏ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو‎ Sel ‏كما ثم تعريفها‎ R® ‏حيث تكون كل‎ «R° ‏مجموعات‎ ‎0 0 0 0 2 N 2 A NR Xo $n A \ “\ zd qe 1H) 1-2 E ‏قز 1-2 )1# $ بالل‎ © 2 (R®)12 SR (R®)2 0 (xii) © ‏هي كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو‎ RHR ‏حيث كل‎ ‏ذرات نيتروجين حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال‎ 7-٠ ‏حلقة عطرية بها = ذرات بها‎ (xiii) ‏ووصفها في هذه‎ Sel ‏تكون كما ثم تعريفها‎ R® ic gana ‏حيث كل‎ R® ‏مجموعات‎ -١ ‏باستخدام‎ ‏الوثيقة؛ أو‎ 3 I 3 2 AN 3 6 "SN (R®) $ sy (R°) 5 "Se, 3
T TR) = ‏)د 21 ررق‎ 90 T (Rs ST -
A J N NN “7 (Xiv) 0٠ ‏تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو‎ LER ‏حيث تكون كل‎ ‏ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من‎ 3-١ ‏حلقة أريل غير متجانسة بها 0— ذرات بها‎ (XV) (R® ‏مجموعات‎ 3-١ ‏نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت؛ حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال باستخدام‎ ‏تكون كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو‎ R® ‏حيث كل مجموعة‎ ١ ١ 1 § ‏لل م‎ ¢ ON { 2 © 2 7 1 F(R). ‏مد ) 7 6 الا ا‎ (xvi) 1o
-١١- + + + + ~ N N
N “N { 2 >< ‏“تا‎ Olen. Cleo. (Gens 0 0 0 0 © ‏م‎ ON © 2 <2 7 ‏ف‎ 7 ) (2 STR 1 7 ) ‏مرق‎ ‎5 5 5 8 « ‏ال ال © ل‎ 4 7 Sy 77 (R®)12 ST (Ro Sy 2 (R®)43 ‏هي كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو‎ RHR ‏حيث كل‎ ‏ذرات غير‎ 3-٠ ‏ذرات بها‎ ٠١-8 ‏أو أريل بها‎ lis ‏حلقة ثنائية الحلقة؛. مشبعة؛ غير مشبعة‎ (xvil) © ‏متجانسة منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين» أكسجين؛ أو كبريت؛ حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال‎ ‏حيث "4 هي كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة؛‎ (RE ‏مجموعات‎ 4-١ ‏باستخدام‎ ‎~—NHC(O) «~NHCH,~ «~CH;NH- -6)0(- «~NH- ——CH, ‏هي رابطة تساذمية‎ L ‏(ع)‎ ‎- «NHSO,CHy~ ~NHSO;~ —CH,NHC(O)- «~NHC(O)CH,0C(O)- ٠ ‏تكون منتقاة من:‎ Y 5 ¢=SO,NH- ‏أو‎ —NHC(O)CH,OC(0) ٠
SCN NO, ‏ألكيل بها استبدال باستخدام أوكسو؛ هالوجين»‎ © (i) ‏أو 1©؛ أو‎ (NO, ‏ألكنيل بها استبدال اختياري باستخدام أوكسو؛ هالوجين؛‎ Cg (il)
SCN ‏أو‎ NO, ‏ألكينيل بها استبدال اختياري باستخدام أوكسو؛ هالوجين»‎ 62-6 (iii) ‏ذرةٍ غير متجانسة منتقاة من أكسجين أو‎ ١ ‏حلقة سيكليك غير متجانسة بها £0 ذرات مشبعة بها‎ (iV) ‏كما‎ R® ‏حيث تكون كل‎ (RT ‏مجموعات‎ 3-١ ‏نيتروجين حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال باستخدام‎ 10 ‏تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو‎ ‏متجانسة منتقاة من أكسجين أو‎ 330 7-١ ‏حلقة سيكليك غير متجانسة بها 1-5 ذرات مشبعة بها‎ (V) ‏حيث تكون كل # كما‎ (RE ‏نيتروجين حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال باستخدام ١-؛ مجموعات‎ ‏تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو‎
-١- (R%)12 (R%)12 26 ‏تم الك لالض ير‎
‎CIE ST |‏ : ‎(vi)‏ 1-2 + 12 3 أو 1-2 حيث كل + ا ‎Z‏ و ‎R‏ هي كما ثم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو ‎dala (vii)‏ كربو سيكليك بها *-1 ذرات مشبعة؛ حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال باستخدام ١-؛‏ مجموعات ‎«R°‏ حيث تكون كل ‎R®‏ كما ثم تعريفها ‎Sel‏ ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو
‎(viii) ©‏ حلقة أحادية الحلقة بها 1-7 ذرات غير مشبعة جزئياً بها ‎٠‏ -© ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت؛ حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال باستخدام ١-؛‏ مجموعات ‎«R°‏ حيث تكون كل ‎R®‏ كما ثم تعريفها ‎Sel‏ ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو ‎(iX)‏ حلقة كربو سيكليك بها 1-7 ذرات غير مشبعة ‎lia‏ حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال باستخدام ١-؛‏ مجموعات ‎(R®‏ حيث تكون كل ‎R®‏ كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو
‎oT Go‏ ا ‎e‏ ل ‎sy‏ الج ان مع ‎(X) Yo‏ حيث تكون كل ‎LR‏ لم تعريفها ‎sole)‏ ووصفها في هده الوثيقة؛ أو ‎(Xi)‏ حلقة سيكليك غير متجانسة بها 6-4 ذرات غير مشبعة جزئياً بها ‎7-١‏ ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت؛ حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال باستخدام ‎4-١‏ ‏مجموعات ‎«R°‏ حيث تكون كل “+ كما ثم تعريفها ‎Sel‏ ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو 0 0 0 0 ‎N 2 A NR Xo $n A‏ 2 8 1 2 \ ‎E Yi) 1-2 TR 2‏ بالل $ 12 0 ‎(R®)2 (R®)12 0 (x ii )‏ أو ‎(R®)12‏ ‎V0‏ حيث كل ‎RPGR‏ هي كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو
-- ‎(xiii)‏ حلقة عطرية بها = ذرات بها ‎7-٠‏ ذرات نيتروجين حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال باستخدام ‎-١‏ مجموعات ‎R®‏ حيث كل ‎R® ic gana‏ تكون كما ثم تعريفها ‎Sel‏ ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو ورم كو ملق ‎TE gh‏ كو رصا كو رمت ‎Ta‏ ‏- ا © 3“ | ‎ST T Rha Sy (Rs or‏ رر(ق)- ‎TT‏ ‏نا ‎NZ Ne “oN Ne SN‏ © حيث تكون كل "» كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو ‎(XV)‏ حلقة أريل غير متجانسة بها 0— ذرات بها ‎3-١‏ ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين؛ أكسجين؛ أو كبريت؛ حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال باستخدام ‎3-١‏ مجموعات ‎(R®‏ ‏حيث كل مجموعة ‎R®‏ تكون كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو ‎N N N N‏ الل 2 { ‎ON‏ م ‎ON‏ ¢ ‎(xvi)‏ مون 7 8 ارا ا 9و7 1 7 + + + + ‎N N‏ ~ > 1 2 { يم“ 1 ‎N‏ ‎J (Rona Va‏ \ ا ‎{ee \ 7 (R®)12 \ Ni‏ 0 0 0 0 ‎ON © 2 <2‏ »© ال م ‎SRK SIRs‏ مامه ‎SH_TR‏ ‏8 5 5 5 ‎ON © <‏ ¢ »© ‎Sy 2 (R®)13‏ م زا )777 ب 7 حيث كل ‎RHR‏ هي كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة؛ أو ‎(xvii)‏ حلقة ثنائية ‎Ala)‏ مشبعة؛ غير مشبعة جزثياً؛ أو أريل بها ‎٠١-4‏ ذرات بها ‎3-٠‏ ذرات غير ‎YO‏ متجانسة منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين» أكسجين؛ أو كبريت؛ حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال باستخدام ١-؛‏ مجموعات ‎(R®‏ حيث 4 هي كما تم تعريفها أعلاه ووصفها في هذه الوثيقة.
-١4- ‏وحدات‎ three ‏أو‎ two ‏ثنائية التكافؤ حيث‎ Cy g ‏هي سلسلة هيدروكربون؛ مستقيمة أو متفرعة‎ L ‏(ف)‎ ‎- —C(O)NR- ‏ميثيلين من 1 تكون مستبدلة اختيارياً وبشكل مستقل بواسطة -(40)0> الات‎ ‏-(4)لار0ة- 5-- -(5)0- 502- -(00)0- 0(0)ن-ت_سيكلو‎ —N(R)SO, ‏أليفاتية بها استبدال اختياري‎ Cis ‏بروبيلين» 0--, -ركالات أو -(0)0-؛ ولا هي هيدروجين أو‎ .CN ‏أو‎ NO, ‘ ‏باستخدام أوكسوء هالوجين‎ 5 ‏(ص) ا هي "برأس معززة 000-0817680" حيث تكون محلولة في المعمل أو في الجسم الحي إلى‎ ‏هي‎ LY dies ‏تجسيدات‎ 4 irreversible warhead ‏للعكس‎ ALE ‏رأس غير‎ 0 . } . . ‏مهال _حى‎
L-Y ‏في تجسيدات معينة؛‎ leaving group ‏هي مجموعة تاركة‎ LG ‏حيث‎ H i lL
R ~ ‏و2‎ ‎0 . ‏سن لمي‎ | 8 3 ‏في تجسيدات معينة؛ يتم تحويل "الرأس‎ ٠. " ‏هي أو‎ ‏إلى رأس غير قبلة للعكس | وفقاً 0 لما ا يلي:‎ ued ٠ 0 0 > N ~~ N Pr ‏هو‎ GP. N Pr : H H ‏أو‎ 0 0 eA N ‏ص‎ _— A N pr
H H
) ‏في تجسيدات معينة؛ يتم اختيار المجموعة 7 وفقاً لأي من الصيغ من تلك المذكورة في الجدول‎ ‏إلى نقطة‎ wavy line ‏الجدول 7 أو الجدول ل حيث يشير كل خط مموج‎ Al J sand) 31 ‏الجدول‎ ‏ارتباط باقي الجزيء.‎ ٠ ‏هي لاحات حيث:‎ R! (Alma ‏في تجسيدات‎ ‏مشبعة أو غير مشبعة؛ مستقيمة أو متفرعة؛ ثنائية‎ Crp ‏تساهمية أوسلسلة هيدروكربون‎ dh, ‏اهي‎ ‏حيث واحدة؛ أو اثنين؛ أو ثلاث وحدات ميثيلين من 1 تكون مستبدلة اختيارياً وبشكل مستقل‎ (salsa ‏أو -502-؛ و‎ —C(0)- -- «~N(R)SO,~ ‏براسطة -ز؟ )لات -(0) رك)لات‎
١+0 ‏أو‎ NO, ‘ N(R), ‏أليفاتية بها استبدال اختياري باستخدام أوكسوء هالوجينء‎ Cis ‏هي هيدروجين؛ أو‎ 7 .CN cf ‏-لااء منتقاة من تلك المذكورة في الجدول‎ (R ‏بمجموعة‎ ١ ‏في تجسيدات معينة؛ تكون المجموعة‎ ‏حيث يشير كل خط مموج إلى نقطة ارتباط باقي الجزيء.‎ old ‏الجدول ؛. مجموعات 7 النموذجية:‎ © 0 0 0 0 0
Cl CH 26 J 26 26 26 Tey 0 7 O © o Ci o Cl Oo CH; f e d 6 b a 0 s Cl 5 0 0 2 SN ‏ب‎ > > ‏ع الح نمي‎ CHa 1 2 . TL 3 CH; 3 N ‏كلا‎ cl k j [ h 9
Ny Cs 0 CN ON NN 0 ‏ض‎ , > ‏ل ل لذ‎ 2d 3 ‏اله أ‎ r q ‏م‎ 0 n m
F
F CN NO,
F F F F F N
SA ‏مجو وا يو مت ا‎
FY 3 NO, % CN ‏ب‎ GN y X w ‏لا‎ u t 5
-١٠31- : : 5 5 x ‏لا في‎ > , < 2 BB > , AN NN rN Nr N
Nc ‏لاملا لام .لا‎ N 2 N N. =~
J J J p ee dd cc bb aa 2
AN AN AN ‏ياد مح هه«‎ pe ‏ب ري‎ oT 0
ZN T
I I I kk ii ii hh 99 ff
X : 3 3 Re Lt ‏ته 0 ا‎ GICAL
Re NZ NFA Z Y NF
Re R® R® R® 2 qq pp 00 nn mm Il
H Me
N = \ ١ N
N = 0 0. Nai a N pes Ao 77 ‏ب م‎ 2
R® Re
AY uu tt ss rr
Me
N MeN—N 0 = N
A\ e \ 6 A\ e
Re JR | N I )—R Ir R 01 a ‏رن‎ ye 24 ~N 9% Da
R® aaa zz yy XX ww Ye ‏عل ري ني ملا‎ JO ” ‏]ل‎ Je ‏املد " لهل‎ ‏ب المح‎ BN WAY A
R® hh fff eee ddd ccc bbb
H H Me
N_ N HNN ‏ل ال‎ 7
N | ‏بدا جر‎ | N 2; 7 ‏ل 27 2 بد “> 0 بار‎ = 2 kkk iii iii hhh ggg
NG o 1
Ir ) / ‏بن"‎ , A I ‏د‎ I ‏حلا‎ ‎AN ‏ب‎ 2 ~~ 25 N \ 250 \ ‏ممم‎ 000 nnn mmm ١.١ 5 N _N
Lo JO JO I 4 25 TN \ 25s \ 72 > ‏أ 2 أ‎ ‏تب‎ ‎uuu ttt SSS rer 009 > 8 Ne HNN
OL = =
A UNH N ‏بد‎ a= yyy XXX www 80109 AA
N N
7 0
Ir MeN \ _ oN ‏"م‎ \ ‏لا‎ 2 - - = N ‏ب‎ mel ‏اا ا‎ aly 0 \ dddd ccce bbbb aaaa zzz
-١“ ‏حم‎ ‏حر حي م رح رع‎ 27 ١ 0 ‏اله‎ 7 24s 0 iii hhhh 0019 fff eeee via 0 = LL
N C = IE N 4 2 0 01 2 0 ‏ب‎ 7 \ 5. \ nnnn mmmm ‏ال‎ kkkk iii 0 N N ‏َي‎ —~N — ‏سيم“‎ N
Ir )—= = C ‏بدا ص‎ ‏بار‎ N ~ % ‏ب ١ح ب‎
ST
0 2 895 reer qqqq ‏ممم‎ 0000 0 0 0 0 0 ‏د لا‎
XXXX WWWW VVVV uuuu tttt 0 0 0 Me
J R® SN ad N< ve TN $= 606066 bbbbb aaaaa zzz7z yyyy ٠ ‏أو أوكسو.‎ <CN (NO, ‏تكون بشكل مستقل عبارة عن مجموعة تاركة مناسبة؛‎ R® ‏حيث كل‎ — «C(CH;),=—C(0)CH,CH,C(O)CH ‏هي‎ R! (Aliza ‏في تجسيدات‎ - «CHCH;=—C(O)CH,CH,C(O)CH ‏[011:0)0(0:اا0 (1-0)0 ا (سيكلو بروبيل)‎ ‏في‎ —C(0)CH,CH,C(O)C(=CH,)CH, ‏أو‎ «CHCH,CH;=C(0)CH,CH,C(O)CH
-١“و-‎ - «CH,=—C(O)CH,NHC(O)CH ‏هي‎ R! ‏تجسيدات معينة؛‎ - ‏أو‎ «CHCH;=C(0)CH,NHC(O)CH,CH,C(O)CH - ‏هي‎ R' ume ‏.في تجسيدات‎ .C(O)CH,NHC(O)CH,CH,C(0)C(=CH,)CH; - «C(CH3),=8(0),CH,CH,NHC(0)CH,CH,C(O)CH — ‏أو‎ «CHCH;=8(0),CH,CH,NHC(O)CH,CH,C(O)CH ٠ - ‏هي‎ R' dime ‏.في تجسيدات‎ .CHy=8(0),CH,CH,NHC(O)CH,CH,C(O)CH - ‏أو‎ CHCH,=C(O)(CH,);NHC(O)CH,CH,C(O)CH .CH,=C(0)(CH,);NHC(O)CH,CH,C(O)CH - (usr f)JCSCCHNH- (C=CH- ‏هي‎ R' me ‏تجسيدات‎ Jb - (CH,C(0)C=CH- (C=CCH,0H- (CH,~C=C-CH;~ NHC(O)C=CCH,CH, ٠ - ‏تكون منتقاة من‎ RD ‏التجسيدات؛‎ gam .C=CH(O-)CH,0C- ‏أو‎ (C(O)C=CH .CH,=CH,NHC(O)CH- i «CHCH,N(CH,),~NHC(O)CH- ,CH,~NHC(O)CH ‏تكون منتقاة من تلك المذكورة في الجدول 0 أدناه؛. حيث يشير كل خط مموج‎ RY ‏في تجسيدات معينة؛‎ ‏إلى نقطة ارتباط باقي الجزيء.‎ ‏النموذجية‎ R! ‏مجموعات‎ io ‏الجدول‎ Vo 0 Me
NN CN H sn N aN > ‏حب “لحر ل‎ 2 Ye % Te lo} d Cc b a 0 0 0 Me ‏وب‎ a
NV ‏صر كبر‎ N PN 2 N ‏“ادر‎ 2 N PY N-Me [ h g f e
_ \ ¢ «= 0 0 Me 0 ‏اال‎ 0
N (of cl cl ‏ميض ميم‎ I HTT ‏بخيضد‎ ‎0 n m k J 0 0 5 0
BANS ‏جد‎ ad % a 0 0 eS Me 1 H ‏حال الح و0‎ t 5 r q ‏م‎ ‎0 Me 0 0 0 0
PN OY N. Me se AA 2 IA ‏املد المح‎ 8 y X Ww ‏ل‎ u 1 ‏ج‎ 0 0 0 SNA aso No A _
SPN PN sh A Tm Tm 4 N lo) ‏اليد‎ ‎NZ ‎ee dd cc bb aa 2 3 y ; y x > _N > , ‏ج<‎ > , EN rN ANS Ar N
NG ‏لاملا لا بلي‎ N oo N ‏لا‎ ‏ؤ‎ 2 2 J Z Ve kk i ii hh ag ff
AN RN RN RN ANT AN
TY ‏لما را ا‎
Zz NG N. =~ 02 i 2 ‏لا‎ ‎I I I I qq pp 00 nn mm Il
-١؟١-‎ 0 "0 i. AN YT A 7 ‏لا .لا‎ NN N ~~ N N ‏يي‎ ‎Re” °N Y
Re Re Re Re ww ‏لال‎ uu tt SS rr 1 N N 'N ‏ص‎ fo) ‏ولا‎ HN~ ‏ب“‎ Re dy Lo Ly w=”
Re aaa zz yy XX
Me Me
N, N N MeN-N
N Re | ‏علا جلا‎
Ly Lm She =
Re Me > fff eee ddd ccc bbb 0 0 N -N 'N | Re ‏ب“‎ Re 0 N Re
Ly NI Va 0 ‏املد ل‎
R® iii hhh 899 5 N -N
N | R® | ‏عمل -5 علا‎
I JL Ld ‏مهد‎ ‎Re ‎mmm ل١‎ kkk iii ٠٠
Bt [ N ‏يمي‎ AN ys BY ald HIN WON WOT ‏تبت‎ ‎2 ‎8909 ‏ممم‎ 000 nnn
-١؟7-‎ 0 0 N ~N NC / “7 AN 0 ‏خا‎ 7 ‏مل \ مله ال ل اله‎ ١ ‏أ ل‎
VVV uuu ttt SSS rrr
Ss AN ‏ا ع‎ CL
A 01 p, ‏أ‎ JL \ JOM 27 ‏وخ صن-‎ aaaa 2722 yyy XXX WWW
N, I$ NC ‏ل لاعن‎ | Ne = — —— N aa RINE Wa A \ ‏ملأ‎ ‎fff eeee dddd ccce bbbb a [= I ‏صل“‎ 0 "\ _ s— \ ‏"م‎ ‎A Na Pea SUAS \ kkkk jill iii hhhh gggg 3 I ( ‏حلا‎ "
N == = A
XN 2 ‏سّ‎ 8 JOU 5 \ \ pppPp 0000 nnnn mmmm Il] ٠٠
١ - ‏يي‎ N N N 8 N
N - _ ~ -— ‏ص ] حلا‎ >="
OM | \ \ N a F, Cl, Br 2; 7 ‏و‎ ! uuuu tttt 885 reer qqqq 0 0,0 A 0 F QF 0 ‏ع‎ ‏حالم‎ 2S NT A A) ¥N ‏خط‎ iY ©. ‏ب‎ ‎6 S H aaaaa 2777 ‏لالالالا‎ XXXX WWWW VVVV bbbbb ° 8 2 N ‏4خ عترم ف حلم رد ا ب‎
N iii hhhhh 0009 iii eeeee ddddd 606066 0 CHa 0 CHa 0 CH, ‏صر‎ N PC N “CH 3 ‏“ادر ل حص‎ N “CH , Pra N Fy N. CH,
CH; CH,CH4 CH,CH=CH, il kkkkk Mili 0 Q 0 0 6 << 2% See wl A wl A
Yo 0009 PPPPP 00000 nnnnn mmmmm 0 0 CH
SS ‏حي‎ N Ho 0 0 2 ‏"رخال حال .لا _ ونان‎ ‏نم‎ CH; H H uuuuu ttttt SSSSS rreer
0 2 0 ‏ميا‎ 0
S$ = ‏ماب‎ 0 PN 0 0 ‏لب صل‎ F bbbbbb ‏لالالالالا‎ ZZzzz aaaaaa XXXXX WWWWW VVVVV 0 2 0 ‏يا 0 و0‎ x ‏ميا و0 يا‎ ‏شد اص‎ TYTN ‏وات الها‎ 3 0 6 O CH, SNH 999999 freee eeeeee dddddd 66666 ٠ hhhhhh ‏به واامالي< ل 0 ل 0 يرط‎ sen ‏ىا د > ا‎ ah eh ‏سن‎ 0 3 O CH, ol OH \ nnnnnn mmmmmm [ii kkkkkk ‏الال‎ iii 0 OH O 0 OH N F ‏ووأ حسمي‎ WN om Ao Noe Ea JO
SSSSSS reeerr 00000١9 PPPPPP 0000000 ٠ 0 0 F 0 0 0 sda SAA ‏ءا‎ venta SN
F
XXXXXX ‏أو‎ wwwwww VVVVVV uuuuuu tttttt ‏أو أوكسكو.‎ (CN (NO, ‏تكون بشكل مستقل عبارة عن مجموعة تاركة مناسبة»‎ R® ‏حيث كل‎ ‏تكون منتقاة من‎ R! ‏في تجسيدات معيذ معبنة‎
اج ¢ \ — ‎H‏ ‎XUN X_N | H‏ دحل حص و ليحر يه كبا كبا ‎Sr‏ ‏2 2 72 ‎OO ¢ O ©‏ ¢ زد كز ¢ 0 0 3 ‎Np‏ ‏و 0 . في تجسيدات معيذ ‎R! (dime‏ تكون منتقاة من مين ريه ‎of J‏ ليه ‎H,N 2‏ 5 ب 55 5 ب ‎N N N‏ ‎LJ C ) IN oo‏ ‎Es N wo‏ 0 في تجسيدات معينة؛ ‎RY‏ تكون منتقاة من: ; : ال ‎SN yy 2 2 yy 2 yy‏ 0 ¢ 0 0 0 ¢ ‎H‏ ل ‎SN x PLN‏ ‎RE % 25 EN‏ 2 ‎and 0 ©‏ 0 . في بعض التجسيدات؛ ‎RY‏ تكون منتقاة من تلك المصورة في الجدول )0 الجدول ؟؛ الجدول ‎oF‏ الجدول 7 3 أو ‎٠ A J saa)‏ ‎٠‏ كما تم تحديده بصفة عامة أعلاه؛ ‎RY‏ هي مجموعة رأس. بدون الرغبة بالتقيّدٍ بنظرية محددة؛ يكون من المعتقد أن تلك المجموعات 8 أي مجموعات ‎(ull‏ تكون مناسبة بشكل محدد لارتباط تساهمي بوحدة سيستين رئيسية ‎key cysteine residue aly‏ في نطاق الارتباط ‎binding domain‏ لكينازات البروتين. تكون كينازات بروتين بها وحدة سيستين بنائية في نطاق الارتباط معروفة لأحد ذوي المهارة العادية في المجال وتشتمل على ‎(FGFR4‏ أو ناتج طفرة 01001801 منه. يوفر الشكل ؛ هوية متوالية رقم ‎Yo‏ )¢ حيث تكون متوالية الحمض الأميني ذ ‎.FGFR4‏ في تجسيدات ‎(Aza‏ يكون لمركبات الاختراع
-١7- ‏تتميز_ بأن تلك المركبات المبتكرة تستهدف وحدة السيستين‎ warhead group ‏الحالي مجموعة رأس‎ ‏البنائية 257 (التي تكون محددة بمربع في الشكل ؛ وفي بخط سميك وتحتها خط):‎ :0552 ‏فرعية تتضمن‎ FGFR4 ‏متوالية‎ ‎LGVCTQEGPLYVIVECAAKGNLREFLRARRP ‏يكون قادر على الارتباط التساهمي بوحدة‎ L-Y- ‏تتميز بأن جزء‎ R! ‏بالتالي؛ في بعض التجسيدات؛‎ ° cysteine ‏السيستين 07 البنائية بالتالي بشكل لا يلغى تثبط الإنزيم. تكون وحدة السيستين البنائية‎ ‏حيث يكون ترقيم الوحدة البنائية المقدم وفقاً‎ cle ‏أو ناتج طفرة‎ (FGFR4 ‏من‎ Cys552 ‏هي‎ residue .(Uniprot 022455 ‏ذ‎ ‏كما تم تعريفها‎ (al) ‏سوف يدرك أحد ذوي المهارة العادية في المجال أن مجموعة مختلفة من مجموعات‎ ‏في هذه الوثيقة تكون مناسبة لذلك الارتباط التساهمي.‎ ١١ ‏تتميز بأن الجزء -7١-ا يكون قادر على الربط التساهمي بوحدة سيستين بنائية‎ RY ‏في تجسيدات معينة؛‎ ‏بالتالي بشكل لا يلغى تثبيط الإنزيم. في بعض التجسيدات؛ تكون وحدة السيستين البنائية‎ (FGFR4 ‏من‎ ‎.Cys 552 ‏هي‎ ‏سوف يدرك أحد ذوي المهارة العادية في المجال أن مجموعة مختلفة من مجموعات رأس» كما تم تعريفها‎ pon ‏على؛ بدون‎ RY ‏في هذه الوثيقة؛ تكون مناسبة لذلك الارتباط التساهمي. تشتمل تلك المجموعات‎ Vo ‏تلك التي تم وصفها في هذه الوثيقة وتصويرها أعلاه.‎ ‏أو ملح مقبول‎ coed ‏يقدم الاختراع الحالي أي مركب مصور في أي جدول‎ (Aliza ‏في تجسيدات‎ ‏صيدلانياً منه.‎ ‏للعكس ل‎ ALE ‏تكون مركبات الاختراع الحالي هي مثبطات غير‎ dai ‏كما تموصفها في هذه‎ ‏744]©؛ أو ناتج طفرة منه.‎ | ٠ iA ‏بالصيغة‎ conjugate ‏في تجسيدات معينة؛ يقدم الاختراع الحالي مترافق‎
EAS
Cys552-modifier—inhibitor moiety ‏-مقبط-5552/‎ Jae ‏جزء‎ ‎A ‎tFGFR4 ‏من‎ Cys552 ‏يكون 015552 عبارة عن‎ © يكون ‎modifier Jud)‏ عبارة عن مجموعة ثنائية التكافؤ تنتج من ربط تساهمي لمجموعة رأس مع 2 من كيناز ‎(FGFR4‏ ‏تكون مجموعة الرأس هي مجموعة وظيفية قادرة على الربط التساهمي ب 5552لا0؛ و يكون جزء المثبط ‎Ble‏ عن جزء يرتبط في موقع ربط كيناز ‎FGFR4‏ ‏في تجسيدات معينة؛ يكون جزء المثبط للمترافق ‎A‏ بالصيغة أ-ا: 2 ‎PE‏ ‏محال ‎A‏ ‎A Pg‏ ‎Poe‏ ‎١‏ 0 أ-ا ‎Gua‏ تشير الرابطة المموجة إلى نقطة ارتباط ‎Cys552‏ من المترافق ‎A‏ عن طريق المعدل؛ وحيث كل من الحلقة ‎(RGA‏ قط لم تمن تمه تم ثلا لاء ‎TG‏ و0؛ بالصيغة أ-ا تكون كما تم تعريفها للصيغة | أعلاه وكما تم تحديدها ووصفها في التجسيدات في هذه الوثيقة. في تجسيدات معينة؛ يكون جزء المثبط للمترافق ‎A‏ بالصيغة أ-8-ا:
م0؟١-‏ فج 5 4 ‎RY | A‏ ‎NEN‏ ‎IS‏ ‏0 ‎I—a—i‏ ‏حيث تشير الرابطة المموجة إلى نقطة ارتباط ‎Cys552‏ من المترافق ‎A‏ عن طريق المعدل؛ وحيث كل من ‎Adan‏ ول ‎(RY‏ كع تع تجا ا 1 وو؛ بالصيغة 8-1-ا تكون كما تم تعريفها للصيغة ‎١-‏ ‏5 .8 أعلاه وكما تم تحديدها ووصفها في التجسيدات في هذه الوثيقة. في تجسيدات معينة؛ يكون جزء ‎Lid‏ للمترافق ‎A‏ بالصيغة أ-5-ا: 4 ‎A‏ ِ بار ‎HN N N 0‏ ‎R3‏ 1 ‎od 0‏ أ-ط- حيث تشير الرابطة المموجة إلى نقطة ارتباط 0/5552 من المترافق ‎A‏ عن طريق المعدل؛ وحيث كل .من الحلقة هل ‎T (RRR?‏ و0؛ بالصيغة أ-5-ا تكون كما تم تعريفها للصيغة 5-ا أعلاه وكما تم تحديدها ووصفها في التجسيدات في هذه الوثيقة. في تجسيدات معينة؛ يكون ‎ola‏ المثبط للمترافق ‎A‏ بالصيغة أ-0-ا:
-4؟١-‏ 4ج ‎CK‏ ‎RY A‏ ‎ANP N 0‏ 3 ‎SNOT‏ ‎NF‏ / 2 ‎(R%)q‏ ‏١-0-ا‏ ‏حيث تشير الرابطة المموجة إلى نقطة ارتباط 0/5552 من المترافق ‎A‏ عن طريق المعدل؛ وحيث كل من 82 ‎RY (RY‏ 5 و؛ بالصيغة أ-©-ا تكون كما تم تعريفها للصيغة ©-ا أعلاه وكما تم تحديدها © ووصفها في التجسيدات في هذه الوثيقة. في تجسيدات معينة؛ يكون جزء ‎Lid‏ للمترافق ‎A‏ بالصيغة ‎tdi‏ ‏4ج ‎CX‏ ‎RY A‏ ‎N 0‏ بي ‎AN‏ ‎ae R3‏ ‎oe‏ ‎|-d-i‏ ‏حيث تشير الرابطة المموجة إلى نقطة ارتباط ‎Cys552‏ من المترافق ‎A‏ عن طريق المعدل؛ وحيث كل ‎٠‏ من مط تع جا "ا وو؛ بالصيغة -ك-ا تكون كما تم تعريفها للصيغة ‎1-d‏ أعلاه وكما تم تحديدها ووصفها في التجسيدات في هذه الوثيقة. في تجسيدات معينة؛ يكون ‎Lid cia‏ للمترافق ‎A‏ بالصيغة أ-6-ا:
‎OW —‏ \ _ ‎OMe‏ ‎Cl‏ ‎RS‏ 5 ‎CLC‏ ‎R2 A Cl‏ ‎NEN‏ ‎AONE‏ ‎(R?)q‏ ‎—e—i‏ ‏حيث تشير الرابطة المموجة إلى نقطة ارتباط 0/5552 من المترافق ‎A‏ عن طريق المعدل؛ وحيث كل من الحلقة ‎(A‏ كل ع ثبل "ا ‎R*‏ و0؛ بالصيغة 1-8-1 تكون كما تم تعريفها للصيغة ©-ا أعلاه 0 وكما تم تحديدها ووصفها في التجسيدات في هذه الوثيقة. في تجسيدات معينة؛ يكون جزء المثبط للمترافق ‎A‏ بالصيغة ‎fi‏ ‎OMe‏ ‎igo!‏ ‎CLL‏ ‎RY A‏ ‎ARAL‏ ‎SON‏ ‎(R?)q‏ ‎fi‏ حيث تشير الرابطة المموجة إلى نقطة ارتباط 0/5552 من المترافق ‎A‏ عن طريق المعدل؛ وحيث كل .من الحلقة ‎RPA‏ قط تج "يا ‎R*‏ وو؛ بالصيغة أ--ا تكون كما تم تعريفها للصيغة ‎=f‏ أعلاه وكما تم تحديدها ووصفها في التجسيدات في هذه الوثيقة. في تجسيدات معينة؛ يكون جزء المثبط للمترافق ‎A‏ بالصيغة أ-9-ا:
‎o \ —_‏ \ _ 4 ‎Rr?‏ ‎NP‏ ‏20 ‎(R?)q‏ ‏١-9-ا‏ ‏حيث تشير الرابطة المموجة إلى نقطة ارتباط 078552 من المترافق ‎A‏ عن طريق المعدل؛ ‎Guns‏ كل من الحلقة ‎eqs 8" RY RY (RA‏ بالصيغة 1-9-1 تكون كما تم تعريفها للصيغة 9-ا أعلاه وكما 8 تم تحديدها ووصفها في التجسيدات في هذه الوثيقة. في تجسيدات معينة؛ يكون جزء ‎Lid‏ للمترافق ‎A‏ بالصيغة أ--ا: 4 ‎CCC‏ ‎R®‏ ‎NE‏ ‏1“ ‎(R)q‏ ‏أحط-ا ‏حيث تشير الرابطة المموجة إلى نقطة ارتباط 078552 من المترافق ‎A‏ عن طريق المعدل؛ ‎Guns‏ كل ‎٠‏ .من الحلقة هل 2ج ع ‎(R® RY‏ 5« بالصيغة ‎I-h=i‏ تكون كما تم تعريفها للصيغة ‎1-h‏ أعلاه وكما تم تحديدها ووصفها في التجسيدات في هذه الوثيقة. في تجسيدات معينة؛ يكون جزء المثبط للمترافق ‎A‏ بالصيغة ‎Hi‏ ‏4 ‎CCC‏ ‏إ ‎re.‏ ‎NN‏
‎o \ —‏ \ — زا حيث تشير الرابطة المموجة إلى نقطة ارتباط 075552 من المترافق ‎A‏ عن طريق المعدل؛ وحيث كل من الحلقة هل ‎oq RRR?‏ بالصيغة ‎ji‏ تكون كما تم تعريفها للصيغة ‎Ij‏ أعلاه وكما تم تحديدها ووصفها في التجسيدات في هذه الوثيقة. في تجسيدات معينة؛ يكون جزء المثبط للمترافق ‎A‏ بالصيغة ‎l=‏ ‏4 ‎NT R‏ 8ج ‎IN Py 2‏ ‎N N OMe‏ ا 0" وقع) أ-ما- حيث تشير الرابطة المموجة إلى نقطة ارتباط 075552 من المترافق ‎A‏ عن طريق المعدل؛ وحيث كل من الحلقة ‎«qs 8" 8“ 83 (R? (A‏ بالصيغة أ-ا-ا تكون كما تم تعريفها للصيغة ‎1K‏ أعلاه وكما ‎٠‏ تتم تحديدها ووصفها في التجسيدات في هذه الوثيقة. في تجسيدات معينة؛ يكون جزء المثبط للمترافق ‎A‏ بالصيغة أ-0-ا: 4ج ‎A‏ بار ‎N N 0‏ 0 0 ورقع) حصا
_ \ o — حيث تشير الرابطة المموجة إلى نقطة ارتباط ‎Cys552‏ من المترافق ‎A‏ عن طريق المعدل؛ وحيث كل من الحلقة ‎(RY (RR? GA‏ و0؛ بالصيغة أ-0-ا تكون كما تم تعريفها للصيغة 1-0 أعلاه وكما تم تحديدها ووصفها في التجسيدات في هذه الوثيقة. في تجسيدات معينة؛ يكون جزء المثبط للمترافق ‎A‏ بالصيغة أ-9-ا:
Me ‏4ج‎
J FZ A
HN” °N N 0
R3 1 ‎od 0 5‏ أ-وحا حيث تشير الرابطة المموجة إلى نقطة ارتباط ‎Cys552‏ من المترافق ‎A‏ عن طريق المعدل؛ وحيث كل من الحلقة ‎«qs 1 7 RY RR? (A‏ بالصيغة أ-0-ا تكون كما تم تعريفها للصيغة 0-ا ‎Sel‏ ‏وكما ثم تحديدها وو صفها في ‎wll‏ ~ لتجسيدات في هذه الوثيقة. ‎٠‏ في تجسيدات معينة؛ يقدم الاختراع الحالي مترافق بأي من الصيغ أدناه: 2 ‎x3 <> x‏ ‎JL‏
Y x4 Ss G
Low
Oys552 ‏و2‎ [—i-m
_ \ o ¢ —_
RS
4
N ‏م‎ N 7 R
RG. N PS 2 A
T R
Cys552 0 ‏و2‎ ‎l—-a—i-m ‎4 ‎N X N pe R
HN 0" ‏ا‎ A
I
T R yess?
TA) (R?),
I—b—i—m 4
N "© N ‏م‎ ‎« JL ~~ 2
NSN” ON 0
Cys552 3 y EEN R (RY) NF q o
I-c—i—-m 4
N © N ‏م‎ ‏بل د‎ A ~~ rb ‏له‎ NTN o
EEN RS
‏ع‎
_ \ 00 — [-d—i—-m
OMe
Cl
RS
N ‏كم‎ N OMe
RY MA Z A cl
SNTN N 0
Cys552 7 ‏قج‎ ‏ورقع)‎ ‎|[-e—i—-m ‎OMe ‏م‎ Jo!
N ‏مم‎ N OMe
RY ‏ل‎ A
PL
SN N 6
Cys552 R3 (R?), 2 [-f-i-m ©
N R*
LX Je eA
ZZ
‏يرح يك‎ N 6 — R3
Cys552 C0) ‏وضع‎ ‎[-g—i-m
_ \ o ‏أ‎ _ ‏4ج‎ ‎CCX ‎R3 PS ~~ Z
NT NTN 0
Cys552 7 R® ‏وضع‎ ‎[-h—i—-m ‎4 ‎Ne Ve
RG ‏الم بر‎ PF ‏لم‎ NT NT SNH,
Cys552 0 (R?),
I—j—i—m 4
NT R
R2
NN A FZ
N OMe mE a
BD
(R%)q 1) [-k—i—m 4
NT N KR
A F A
0 N N 0
Cys552 0 3 (R%), [-n—i—-m
_ \ o ‏ل‎ ‎Me فج "م > لم ‎A‏ 2 بار ‎HN N™ ١ 0‏ ‎| R3 1 -— 826 [-g—i-m ‏تن ثإن تل‎ XE XRT RY ‏تو‎ (RY RY ‏خم‎ GA ‏الحلقة‎ (Jad) (CyS552 ‏حيث كل من‎ d-a ‏و0؛ بالنسبة لبالصيغ أعلاه تكون كما ثم تعريفها ووصفها في التجسيدات هنا للصيغ اء‎ G(T
J=q ‏صدحلء‎ d-k =] ‏و-اء صحلء‎ Jd—f ‏طحا عا امحل عحل‎ o ‏يتم اختيار جزء المعدل من أي مترافق موصوف أعلاه من تلك المذكورة في الجدول‎ (Al ‏في تجسيدات‎ ‏أدناه. تشتمل المعدلات النموذجية أيضاً على أي مجموعة ثنائية التكافؤ تنتج من ربط تساهمي لجزء‎ (1 ‏باستخدام‎ A ‏الجدول 7 أو الجدول‎ co ‏الجدول‎ oF ‏الجدول‎ of ‏الجدول‎ ١ ‏رأس موجود في الجدول‎ ‏سوف يكون من المفهوم أن المعدلات أدناه تكون معروضة في صورة‎ JFGFR4 ‏سيستين 557 من‎
Cys552 ‏مترافقة بالسلفيدريل من‎ ٠ :Cys552 ‏المعدلات النموذجية المترافقة ب‎ .١ ‏الجدول‎ ‎0 H H Me ‏و ا‎ 5 4 Tag N 5 7 ‏ص‎ ~N 7 > ‏ص‎ ~N A ~ % N NE ‏م‎ hig OK hy Ys po Te Ys po
I 0 0 0
N
‎d Cc b a ‎0 Me H 0 ‏ب‎ Me
ON ‏الإو‎ Ns SR FN SNH AOS ‎OH OH 0
_ \ o A — [ h g f e 0 0 ‏حير‎ M e 0
ASN Py Sx N XN N yO 5 ‏ص‎ N Jo S x
H 5 0 H M e 8 m | k J o 0 0 0 0 0 ‏ضع‎ N Ar S ‏حر‎ N A Sr 2S N Heri HSN Ast PSN Ast
H Me H Me Me H Me H CF3 r q Pp 0 n ‏بعلي‎ ‎0 0 Me 0 - Me 0
I PPV SVS OU. WI ‏ل‎ u t 5 0 0 Me 0 0 Me Me O Me
AM IPN NN sg agi Ne sg AAA gs ١ aa 2 y X w
ZN 0 0 ‏مسر‎ N NE 5 ‏رح ل‎ N NE 5 ‏حر بل‎ N Hogi Pg N Hert. 0 0 ‏أ أ‎ ee dd cc bb ‏م ِ ٍ حصكن‎ Ns wv N + AN ra ON TY + oY A > ‏م‎ N__~ _N ‏ا لاه لاملا‎ =~ ‏لمي ل‎ wad ws ‏زم لمي‎
— \ o q — kk i i hh 99 ff ‏للحي بحيب بحيب كحي ل‎ ‏إ‎ ‏مهيب صلحي:‎ He NANI ‏لهي‎ Se ‏مم‎ 00 nn mm Il
I A SIN SR SI
ERE NE Eg ONT AS - ‏الوك‎ Ag NFL ‏كم حي ال حر‎ uu tt ss rr qq ©
H H : Me Me
NTN 0 N, N ‏ير‎ N, N
N | )—¢ | N | )—s se NA Ks ‏ايد م ص‎ Ay Jy , WJ ‏يا‎ ‎sS— s— aaa zz yy XX ww ‏لال‎ ‎N Me. -N 0 0 N o-N 8 Ng | N | )—s | ‏9لا‎ »—s
Lose ‏ا ا ا ا حب حير‎
Me s—/ 099 fff eee ddd ccc bbb > > > s-N | N rr : ‏قلا 5 تور‎ N ’ - a Tat Sa mmm 1 kkk iii ii hhh
Me Me - N | Me. _
HN \ 3 | N y j» 3 1 3 N N 8 dS Se 4 ‏وي‎ Ee Nave ‏كا محل‎
Me rrr 99 ‏ممم‎ 000 nnn
_ \ ‏أ‎ «= 08 0 N -N 5
N / | 4 = | - 9 - ً ,
SU JLo aN. St SEE www AY uuu ttt 885 1 : 1 : sN, : | N. — — — N , _ pe J pe ‏كما‎ Va ‏ل 5 حي لهل‎ a bbbb aaaa zzz yyy XXX
Me Me
HNN, N, N N Me. _N
ON fF AN > ] A ] go NTN _
SW 5 ‏"م تر‎ s—/ JO 5 ‏"م ل‎ d A= ‏يا‎ J e o 0029 fff eeee dddd ccce 9 ‏ض‎ 0 ; N o-N 8 1 _- N — ‏ص‎ — N !
SE JLo J ‏حل‎ a ‏با بحل‎ a SU
Il] kkkk iii iii hhhh
Sart ‏بد‎ ¥ - - ~ / ., K O'S K SN ‏و‎ ‎NI SNL I ‏ليحك لج اك الح‎ 0 0 qqqq ‏مممم‎ 0000 nnnn mmmm - ٠
Sy 0 Me 0 ‏خصو و‎ 0
FA dee ‏مالم ول‎
H Me H H 6 0
VVVV uuuu ttt SSSS reer 0 0 0 0 0 ‏ال جد اجيس اليثم نسو يخال‎ Fg Gee ‏سس الهجهد‎
H
1 aaaaa zzzz ‏لالالالا‎ XXXX WWWW
-١١١- wt, 0 2 Me 0 2 Me 0 ‏ب‎ Me
Ix ~ s ae N AA Nome EN AA Ne 7 ‏م7‎ HA N-Me 4 Me ‏ا‎ ‎66666 ddddd 0060606 bbbbb
H 5 ‏و‎ ‏سه‎ NN Cd NK 0 0889 1111 ‏الاستخدامات؛ الصيغة والإعطاء‎ —¢ 0 ‏تركيبات مقبولة صيدلانياً‎ ‏مقبول‎ derivative ise ‏لذلك الاختراع أو‎ ly ‏يقدم الاختراع تركيبة تتضمن مركب‎ «AT ‏وفقاً لتجسيد‎ ‏ناقلة‎ sale ‏أو‎ adjuvant ‏مقبولة صيدلانياً؛ مادة مساعدة‎ carrier ‏صيدلانياً منها ومادة حاملة‎ ‏لتثبيط قابل للقياس لكيناز‎ Ald ‏كمية المركب في تركيبة ذلك الاختراع تكون تلك التي تكون‎ vehicle ‏أو في مريض.‎ biological sample ‏أو ناتج طفرة منه؛ في عينة حيوية‎ (FGFR4 ‏بروتين؛ بالتحديد‎ ٠ ‏في تجسيدات معينة؛ كمية المركب في تركيبة ذلك الاختراع تكون تلك التي تكون فغالة لتثبيط قابل‎ ‏يتم صياغة‎ (Ame ‏في عينة حيوية أو في مريض. في تجسيدات‎ (die ‏أو ناتج طفرة‎ «FGFR4 ‏للقياس ل‎ ‏تركيبة ذلك الاختراع للإعطاء إلى مريض بحاجة لتلك التركيبة. في بعض التجسيدات؛ يتم صياغة تركيبة‎ ‏تديي؛‎ BLS ‏على النحو المستخدم في هذه الوثيقة إلى حيوان بشكل مفضل‎ an ya ‏يشير التعبير‎ Yo ‏والأكثر تفضيلاً إنسان.‎ ‏إلى مادة حاملة غير سامة؛‎ "lela ‏يشير التعبير 'مادة حاملة مقبولة صيدلانياً؛ مادة مساعدة؛ أو مادة‎ ‏مادة مساعدة؛ أو مادة ناقلة حيث لا تدمر النشاط العقاقيري للمركب باستخدامه يتم صياغتها. تشتمل‎ vehicles ‏أو المواد الناقلة‎ adjuvants ‏المقبولة صيدلانياً؛ المواد المساعدة‎ carriers ‏المواد الحاملة‎ don exchangers ‏التي يتم استخدامها في تركيبة ذلك الاختراع على؛ بدون حصرء مبادلات الأيون‎ Ye
-١١7- «aluminum stearate ‏ليسيثين‎ @luminum stearate ‏ستيارات ألومينيوم‎ alumina ‏ألومينا‎ ‏ركائز‎ chuman serum albumin ‏ألبومين مصل بشري‎ Jie cserum proteins ‏بروتينات مصل‎ ‏حمض سوربيك‎ glycine ‏جليسين‎ (phosphates ‏فوسفات‎ Jie buffer substances ‏منظمة‎ ‎partial glyceride ‏خلائط جلسيريد جزئية‎ (potassium sorbate ‏سوربات بوتاسيوم‎ csorbic acid ‏ماء؛ أملاح أو‎ saturated vegetable fatty acids ‏أحماض دهنية نباتية مشبعة‎ mixtures © ‏داي صوديوم هيدروجين‎ protamine sulfate ‏مثل بروتامين كبريتات‎ celectrolytes ‏إلكتروليتات‎ ‎potassium ‏بوتاسيوم هيدروجين فوسفات‎ disodium hydrogen phosphate ‏فوسفات‎ ‏سيليكا‎ «zine salts ‏أملاح زنك‎ «sodium chloride ‏صوديوم كلوريد‎ chydrogen phosphate ‏بولي قينيل بيروليدون‎ magnesium trisilicate ‏تراي سيليكات ماغنسيوم‎ «colloidal silica ‏غروانية‎ ‏بولي إيثيلين‎ ccellulose-based substances ‏ركائز بأساس سيلولوز‎ polyvinyl pyrrolidone ٠ sodium ‏سيلولوز‎ dfs Sef ‏صوديوم‎ polyethylene glycol ‏جليكول‎ ‎- ‏بولي إيثيلين‎ cwaxes ‏مواد شمعية‎ polyacrylates ‏بولي أكريلات‎ ccarboxymethylcellulose «polyethylene—polyoxypropylene—-block polymers ‏بولي أوكسي بوليمرات قوالب بروبيلين‎ wool fat ‏ودهن صوفي‎ polyethylene glycol ‏بولي إيثيلين جليكول‎ ‏من‎ AT ‏ملح من إستر أو مشتق‎ ester ‏يشير 'مشتق مقبول صيدلانيا” إلى أي ملح غير سام؛ إستر‎ V0 ‏يكون قادر على توفيرء إما‎ recipient ‏لذلك الاختراع حيث؛ أثناء إعطاء إلى مستقبل‎ ly ‏مركب‎ ‏أو وحدة بنائية‎ metabolite ‏لذلك الاختراع أو ناتج أيض‎ Wy ‏أو بشكل غير مباشرء مركب‎ Bale ‏تثبيطي منه.‎ JS dali residue ‏على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبير " ناتج أيض أو وحدة بنائية نشطة بكل تثبيطي منه"‎ ‏أو ناتج طفرة منه.‎ (FGFR4 ‏إلى أن ناتج أيض أو وحدة بنائية منها تكون أيضاً عبارة عن مثبط ل‎ ٠ ‏عن طريق‎ parenterally ‏يتم إعطاء تركيبات الاختراع الحالي عبر الفم؛ عن طريق غير معوي‎ ‏عبر الأنف‎ rectally ‏عبر المستقيم‎ topically ‏موضعياً‎ 1081381100 spray ‏الاستنشاق بالرش‎ implanted ‏أو عن طريق مخزن مزروع‎ vaginally ‏عن طريق المهبل‎ <buccally ‏شدقياً‎ «nasally ‏على النحو المستخدم في هذه الوثيقة‎ "parenteral ‏يشتمل التعبير "عن طريق غير معوي‎ reservoir
—-y1r-
على تقنيات الحقن تحت الجلد ‎subcutaneous‏ في الوريد ‎cintravenous‏ داخل العضل ‎intramuscular‏ داخل المفصل 11718-81110018 » داخل الزليلي ‎Jala cintra—synovial‏ القص ‎cintrasternal‏ داخل القراب ‎«intrathecal‏ في الكبد ‎Jala «intrahepatic‏ الآفة ‎intralesional‏ ‏وداخل القحف ‎intracranial‏ أو بالتسريب ‎infusion‏ بشكل مفضل؛ يتم إعطاء التركيبات عبر الفم؛ 0 داخل الغشاء البريتوني ‎intraperitoneally‏ أو في الوريد ‎intravenously‏ تشتمل الصور القابلة للحقن المعقمة ‎Sterile injectable forms‏ من تركيبة ذلك الاختراع على معلق ماني أو ‎aqueous or i)‏ ‎.0leaginous suspension‏ تكون صيغ المعلقات ‎suspensions‏ هذه وفقاً للتقنيات المعروفة في المجال باستخدام عوامل تشتيت أو ترطيب ‎dispersing or wetting agents‏ مناسبة وعوامل معلقة ‎suspending agents‏ يكون المستحضر القابل للحقن المعقم ‎sterile injectable preparation‏ ‎٠‏ أيضاً عبارة عن محلول ‎solution‏ أو ‎Glee‏ قابل للحقن ‎injectable‏ معقم في مادة مخففة ‎diluent‏ ‏مقبولة عن طريق غير معوي غير سامة أو مذيب ‎solvent‏ على سبيل المثال على هيئة محلول في ١؛‏ ‎—Y‏ بيوتان دايول ا1,3-050180©6010. من بين المواد الناقلة ‎vehicles‏ المقبولة والمذيبات ‎solvents‏ ‏المقبولة التي يتم استخدامها يوجد الماء؛ محلول رينجر ‎Ringer’s solution‏ ومحلول كلوريد صوديوم متساوي التأثير ‎sodium chloride solution‏ 15010016. بالإضافة لذلك؛ يتم استخدام زيوت ‎Oils‏ suspending medium ‏معقمة؛ مثبتة بشكل تقليدي على هيئة مذيب أو وسط تعليق‎ ١٠ ‏مستخدم على مونو أو داي جليسريدات‎ bland fixed oil ‏لذلك الغرض؛ يشتمل أي زيت ثابت ممزوج‎ ‏حمض أولييك‎ Jie (Fatty acids ‏مخلقة. تكون الأحماض الدهنية‎ mono- or di—glycerides ‏منه مفيدة في تحضير المواد القابلة للحقن‎ glyceride derivatives ‏ومشتقات جلسريد‎ oleic acid pharmaceutically-acceptable oils ‏في صورة الزيوت المقبولة صيدلانياً‎ 160805 ‏بصفة خاصة في أنواع بولي أوكسي‎ ccastor oil ‏أو زيت خروع‎ olive oil ‏زيت زيتون‎ Jie ‏الطبيعية؛‎ ٠ suspensions ‏أو معلقات‎ solutions ‏منها. تحتوي محاليل‎ polyoxyethylated versions ‏إيثيل‎ ‎١009-0080 ‏كحول طويلة السلسلة‎ dispersant ‏الزيت هذه أيضاً على مادة مخففة أو مشتتة‎ dispersing ‏أو عوامل تشتيت‎ carboxymethyl cellulose ‏ا81600؛ مثل كربوكسي ميثيل سيلولوز‎ ‏المقبولة‎ dosage forms ‏مشابهة يتم استخدامها بشكل مألوف في صياغة صور الجرعة‎ 5
-١١54- ‏ومعلقات. يتم استخدام خوافض التوتر السطحي‎ emulsions ‏صيدلانياً التي تتضمن مستحلبات‎ emulsifying ‏وعوامل استحلاب‎ Spans (Tweens ‏المستخدمة المألوفة الأخرى» مثل‎ surfactants ‏حيث تستخدم بشكل مألوف في‎ bioavailability enhancers ‏أخرى أو معززات متوفرة حيوياً‎ agents ‏تصنيع المواد الصلبة؛ أو السائلة؛ أو صور الجرعة الأخرى المقبولة صيدلانياً أيضاً لأغراض الصياغة.‎ ‏يتم إعطاء التركيبات المقبولة صيدلانياً وفقاً لذلك الاختراع عبر الفم في أي صورة جرعة مقبولة عبر‎ © ‏معلقات‎ tablets ‏أقراص‎ (capsules ‏الفم. تكون صور الجرعة عبر الفم النموذجية عبارة عن كبسولات‎ ‏تشتمل‎ coral 156 ‏أو محاليل. في حالة الأقراص للاستخدام عبر الفم‎ aqueous suspensions isl ‏يتم إضافة‎ .corn starch ‏ونشا الذرة‎ lactose ‏المواد الحاملة المستخدمة بشكل مألوف على لاكتوز‎ ‏أيضاً‎ «magnesium stearate ‏مثل ستيارات ماغنسيرم‎ Lubricating agents ‏عوامل التشحيم‎ diluents ‏تشتمل المواد المخففة‎ ccapsule form Asus ‏بالنسبة للإعطاء عبر الفم في صورة‎ Jaa ٠ ‏عندما تتطلب المعلقات المائية للاستخدام عبر‎ dried cornstarch ‏المفيدة على لاكتوز ونشا ذرة جافة‎ ‏مع عوامل استحلاب وتعليق. حسب الحاجة؛ يتم‎ active ingredient ‏الفم؛ يتم تجميع المكونات الفعّالة‎ ‏معينة اختيارياً‎ coloring ‏أو تلوين‎ flavoring ‏أو إكساب نكهة‎ sweetening ‏إضافة عوامل تحلية‎ ‏أيضاً.‎
على نحو بديل؛ يتم إعطاء التركيبات المقبولة صيدلانياً وفقاً لذلك الاختراع في صورة تحاميل للإعطاء عبر المستقيم. يمكن تحضيرها عن طريق خلط العامل مع سواغ غير مسبب للتهيج ‎non-irritating‏ ‎excipient‏ مناسبة التي تكون صلبة عند درجة حرارة الغرفة ولكن سائلة عند درجة حرارة المستقيم ‎rectal temperature‏ وبالتالي تنصهر في المستقيم ‎rectum‏ لتحرير العقار. تشتمل تلك المواد ‎le materials‏ زبدة الكاكاو ‎butter‏ 00008؛ شمع العسل ‎beeswax‏ وبولي ايثيلين جليكولات
.polyethylene glycols ٠ ٠٠ ‏بصفة خاصة عندما يشتمل‎ Lhe ‏يتم إعطاء التركيبات المقبولة صيدلانياً وفقاً لذلك الاختراع أيضاً‎ ‏بسهولة بواسطة الاستعمال‎ ll) ‏الوصول‎ (Sa organs ‏هدف المعالجة على مساحات أو أعضاء‎ lower ‏في ذلك أمراض العين؛ الجلد؛ أو الأمعاء السفلية‎ Ly ctopical application ‏الموضعي‎ ‏يتم تحضير الصيغ الموضعية المناسبة بسهولة لكل من تلك المساحات أو الأعضاء.‎ intestinal tract
-١١8- ‏يمكن إجراء الاستعمال الموضعي للأمعاء السفلية في صيغة تحميل مستقيم (انظر أعلاه) أو في صيغة‎
Topically— ‏مناسبة. يتم استخدام لاصقات عبر الجلد موضعية‎ enema formulation ‏شرجية‎ ‏أيضاً.‎ transdermal patches ointment ‏بالنسبة للتطبيقات الموضعية؛ يتم صياغة التركيبات المقبولة صيدلانياً المتوفرة في مرهم‎ ‏المعلق أو المذاب في واحدة أو أكثر من‎ active component ‏مناسب يحتوي على المكون الفعّال‎ © ‏المواد الحاملة. يمكن صياغة المواد الحاملة النموذجية للإعطاء الموضعي للمركبات من ذلك زيت‎ «white petrolatum ‏بترول أبيض‎ liquid petrolatum Jil. ‏بترول‎ «mineral oil ‏المعدني‎ ‏مركب بولي أوكسي‎ polyoxyethylene ‏بولي أوكسي إيثيلين‎ propylene glycol ‏بروبيلين جليكول‎ ‏والماء. على نحو‎ emulsifying wax ‏شمع استحلاب‎ (polyoxypropylene compound ‏بروبيلين‎ ‎cream ‏مناسب أو كريم‎ lotion ‏بديل؛ يمكن صياغة التركيبات المقبولة صيدلانياً المتوفرة في غسول‎ Vo ‏يحتوي على المكونات الفعّالة المعلقة أو المذابة في واحدة أو أكثر من المواد الحاملة المقبولة صيدلانياً.‎ sorbitan ‏زيت معدني؛ مونو ستيارات سوربيتان‎ pan ‏تشتمل المواد الحاملة المناسبة على؛ بدون‎ «cetyl esters wax ‏بولي سوربات +1 60 00175005818 شمع إسترات سيتيل‎ cmonostearate ‏كحول بنزيلي‎ 2-octyldodecanol ‏أوكتيل دوديكانول‎ -١7 «cetearyl alcohol ‏كحول سيتاريل‎ ‏والماء.‎ benzyl alcohol ١٠ ‏يتم صياغة التركيبات المقبولة صيدلانياً المتوفرة اختيارياً في صورة معلقات‎ (pall ‏بالنسبة للاستخدامات‎ ‏معقم‎ isotonic ‏متساوي التأثير‎ saline ‏في محلول ملحي‎ micronized suspensions ‏ميكرونية‎ ‏بشكل مفضل؛ في صورة محاليل في محلول ملحي‎ of pH adjusted ‏معدل الرقم الهيدروجيني‎ ‏متساوي التأثير» معقم معدل الرقم الهيدروجيني؛ سواء مع أو بدون مادة حافظة مثل بنزيل ألكونيوم كلوريد‎ «ophthalmic uses ‏على نحو بديل؛ بالنسبة للاستخدامات العينية‎ .benzylalkonium chloride | ٠٠ -petrolatum ‏يتم صياغة التركيبات المقبولة صيدلانياً في مرهم مثل بترول‎ nasal ‏يتم إعطاء التركيبات المقبولة صيدلانياً وفقاً لذلك الاختراع اختيارياً بواسطة أيروسول أنفي‎ ‏أو استنشاق 1008181000. يتم تحضير تلك التركيبات وفقاً للتقنيات المعروفة جيداً في مجال‎ aerosol ‏ويتم تحضيرها على هيئة محاليل في محلول‎ pharmaceutical formulation ‏صياغة صيدلانية‎
-١17- ‏مناسبة أخرى؛‎ preservatives ‏أو مواد حافظة‎ benzyl alcohol ‏ملحي؛ باستخدام كحول بنزيلي‎ ‏كربونات‎ «bioavailability ‏لتعزيز الإتاحة الحيوي‎ absorption promoters ‏معززات امتصاص‎ solubilizing or dispersing agents ‏و أو عوامل إذابة أو تشتيت‎ «fluorocarbons ‏فلورو‎ ‏تقليدية أخرى.‎ ‏يتم صياغة التركيبات المقبولة صيدلانياً وفقاً لذلك الاختراع للإعطاء عبر الفم. يمكن‎ il ‏بشكل مفضل‎ © ‏إعطاء تلك الصياغات مع أو بدون طعام. في بعض التجسيدات؛ يتم إعطاء التركيبات المقبولة صيدلانياً‎ ‏يتم إعطاء التركيبات المقبولة صيدلانياً وفقاً لذلك‎ (Al ‏وفقاً لذلك الاختراع بدون طعام. في تجسيدات‎ ‏الاختراع مع طعام.‎ ‏سوف تتغير كمية مركبات الاختراع الحالي التي تكون مجمعة اختيارياً مع المواد الحاملة الناقلة لإنتاج‎ ‏مفضل » يجب‎ JK Le ‏تركيبة في صورة جرعة منفردة بناءً على المضيف المعالج؛ النظام المحدد للإعطا‎ A ‏مجم/ كجم بوزن الجسم/ اليوم‎ Yoo = 0) ‏ءِِ جرعة بين‎ Uae | ‏صياغة التركيبات المتوفرة بحيث يمكن‎ ‏من المثبط إلى مريض استقبل تلك التركيبات.‎ ‏لأي مريض محدد سوف تعتمد‎ treatment regimen dallas ‏ونظام‎ dime ‏يجب إدراك أيضاً أن جرعة‎ ‏المختلفة؛ بما في ذلك نشاط المركب المحدد المستخدم؛ العمرء وزن‎ factors ‏على مجموعة من العوامل‎ ‏توليفة العقار‎ «excretion ‏معدل الإفراز‎ ce ‏الجسم؛ الصحة العامة الجنس النظام الغذائي؛ زمن الإعطا‎ Yo ‏وحكم الطبيب المعالج وشدة المريض المحددة المعالجة. سوف تعتمد كمية مركب الاختراع الحالي في‎ ‏التركيبة أيضاً بناءً على المركب املحدد في التركيبة.‎ ‏استخدام مركبات وتركيبات مقبولة صيدلانياً‎ ‏تكون المركبات والتركيبات التي تم وصفها في هذه الوثيقة مفيدة بصفة عامة لتثبيط نشاط كيناز بروتين‎ ‏لواحدة أو أكثر من الإنزيمات.‎ YL targeted therapies ‏كتحدي كبير للعلاجات المستهدفة‎ Drug resistance ‏تظهر مقاومة العقار‎ se ‏بالإضافة إلى‎ ddressa®; Gleevec? ‏على سبيل المثال؛ يتم تسجيل مقاومة العقار المسجلة ل‎ receptors ‏مثبطات كيناز أخرى محل التطوير. بالإضافة لذلك؛ تم تسجيل مقاومة العقار لمستقبلات‎
-١/- ‏تم تسجيل أن المثبطات غير القابلة للعكس يمكن أن تكون فغّالة مقابل صور مقاومة‎ .PDGFR ; cKit
Kwak, E. L., R. Sordella, et al. (2005). “Irreversible ) ‏العقار لكينازات بروتين‎ inhibitors of the EGF receptor may circumvent acquired resistance to gefitinib.” ‏بدون الرغبة بالتقيّد بنظرية محددة؛ تكون مركبات الاختراع‎ (PNAS 102(21): 7665-7670 ‏لصور مقاومة العقار لكينازات البروتين.‎ Aad ‏الحالي عبارة عن مثبطات‎ © ‏أمثلة الكينازات التي تم تثبيطها بواسطة المركبات والتركيبات التي تم وصفها في هذه الوثيقة‎ Ja ‏أو ناتج طفرة منه. في بعض‎ (FGFR4 ‏ومقابلها تكون الطرق التي تم وصفها في هذه الوثيقة مفيدة على‎ ‏الأخرى.‎ FGFR ‏التجسيدات» يثتبط مركب 56754 بشكل انتقائي بالمقارنة بكينازات‎ ‏من‎ 1851 compound ‏يمكن اختبار نشاط المركب المستخدم في ذلك الاختراع على هيئة مركب اختبار‎ ‏تشتمل‎ cell line ‏في المعمل؛ في الجسم الحي أو في سلالة خلية‎ cate ‏أو ناتج طفرة‎ (FGFR4 ٠ ‏و‎ phosphorylation activity ‏التجارب المعملية على التجارب التي تحدد تثبيط أي نشاط فوسفوريل‎ ‏ل‎ ATPase ‏أو نشاط‎ (subsequent functional consequences ‏أو المتواليات الوظيفية المتعاقبة‎ ‏منشط؛ أو ناتج طفرة منه. يحدد استبدال التجارب المعملية قابلية مركب الاختبار للارتباط ب‎ 64 ‏فصل معقد مركب‎ (Ll) ‏يمكن قياس ارتباط مثبط بواسطة الترميز الإشعاعي للمثبط قبل‎ FGFRY ‏ا©8010185. على نحو بديل؛ يمكن‎ bound ‏وتحديد كمية ارتباط المرمز الإشعاعي‎ FGFR4 ‏الاختبار/‎ vo test ‏تحديد ارتباط مركب الاختبار بواسطة تجربة مقارنة حيث يتم احتضان مركبات الاختبار‎ radioligands ‏مرتبط بالمركبات الترابطية الإشعاعية‎ FGFR4 ‏الجديدة باستخدام‎ 5 ‏لاختبار المركب المستخدم في ذلك الاختبار على هيئة مركب اختبار‎ add) ‏المعروفة. تكون الظروف‎ ‏أو ناتج طفرة منه؛ مذكورة في الأمثلة أدناه.‎ (FGFRY
ATP ‏تكون كينازات بروتين تيروسين عبارة عن فئة من الإنزيمات التي تحفز نقل مجموعة فوسفات من‎ Yo protein ‏موضوعة على ركيزة بروتين‎ tyrosine residue ‏إلى وحدة تيروسين بنائية‎ GTP ‏أو‎ ‏تعمل كينازات تيروسين مستقبل على نقل الإشارات من خارج خلية إلى الداخل عن طريق‎ . 636 ‏عن طريق حدث إدخال‎ secondary messaging effectors ‏تنشيط عوامل الإرسال الثانوية‎ cellular ‏تم تعزيز مجموعة مختلفة من العمليات الخلوية‎ phosphorylation event ‏فوسفوريل‎
م١ ‎-١‏ ‎dans processes‏ تلك الإشارات ‎lL «signals‏ في ذلك التكاثر ‎(proliferation‏ استخدام الكربوهيدرات ‎(carbohydrate utilization‏ تخليق البروتين ‎alg protein synthesis‏ الأوعية الدموية ‎cangiogenesis‏ نمو الخلية؛ وبقاء الخلية ‎.cell survival‏
0 عائلة ‎FGFR‏ ‏© تنظم عائلة عامل نمو الخلية الليفية ‎(FGF) fibroblast growth factor‏ من مستقبلات كيناز بروتين تيروسين ‎(PTK) protein tyrosine kinase‏ مجموعة متنوعة ‎diverse array‏ من الوظائف الفسيولوجية ‎physiologic functions‏ بما في ذلك تحفيز الانقسام ‎amitogenesis‏ التثام الجروح ‎«wound healing‏ تمايز الخلية ‎cell differentiation‏ وتولد الأوعية؛ والتطور. ويحدث كلا من نمو الخلية المعتدل والخبيث بالإضافة إلى التكاثر بواسطة التغيرات في التركيز الموضعي ل ‎(FGFs‏ جزيئات ‎٠‏ إشارات خارج الخلية ‎extracellular signalling molecules‏ تعمل في صورة ذاتية الإفراز 01006 بالإضافة إلى عوامل نظيرة صماوية ‎(Sa .081801106 factors‏ أن تكون إشارات ‎FGF‏ ‏ذاتية الإفراز مهمة بالتحديد في تقدم سرطانات ‎cancers‏ تعتمد على هورمون ستيرويد ‎steroid‏ ‎hormone-dependent‏ إلى حالة مستقلة عن الهورمون ‎hormone independent state‏
‎.(Powers, et al. (2000) Endocr.
Relat.
Cancer, 7, 165-197)‏ ‎Vo‏ .يتم التعبير عن ‎FGFs‏ ومستقبلاته عند مستويات زائدة في الأنسجة المتعددة وسلالات الخلية ‎cell‏ ‎lines‏ ومن المعتقد أن التعبير الوراثي الزائد ‎overexpression‏ يساهم في النمط الظاهري الخبيث ‎.malignant phenotype‏ تكون العضوين النمطيين ‎prototypic members‏ هما عامل نمو خلية ليفية حمضي ‎acidic‏ ‎aFGF) fibroblast growth factor‏ أو 1) وعامل نمو خلية ليفية قاعدي ‎basic fibroblast‏ ‎bFGF) growth factor ٠٠‏ أو 2 » وحتى تاريخه؛ تم تعريف عشرون عضو بعائلة ‎FGF‏ مميزين على الأقل. يتم نقل الاستجابة الخلوية إلى 65 عن طريق أربع أنواع من بروتين عبر الغشاء عالي الألفة من مستقبلات كيناز تيروسين عامل نمو خلية ليفية ‎(FGFR)‏ بأرقام من ‎١‏ إلى ؛ (76581 إلى ‎L(FGFR4‏ أثناء ربط مركب ‎cal ill‏ تتحول المستقبلات إلى صورة دايميرية ووحدات ‎Aly‏ من تيروسين
-١١4- ‏معين ذاتي أو متحول الفوسفوريل لإرسال إشارة داخل‎ Cytoplasmic tyrosine residues ‏سيتوبلازمي‎ ‎.nuclear transcription factor ‏عامل الانتساخ النووي‎ effectors ‏الخلية تنظم في النهاية نواقل‎ ‏مفيدة في توفير وسائل لمنع نمو أو حث موت الخلايا المبرمج‎ FGFR ‏سوف تكون المركبات التي تثبط‎ .angiogenesis ‏بالتحديد عن طريق تثبيط تولد الأوعية الدموية‎ tumors ‏في الأورام‎ 05
Jie ‏وكما هو معتقد فإن المركبات سوف تثبت فائدتها في علاج أو الوقاية من اضطرابات التكاثر‎ ‏تنشيط مستقبل كيناز تيروسين أو‎ mutants ‏السرطانات. وبالتحديد سوف تكون الأورام ذات طفرات‎ ‏كينازات تيروسين مستقبل حساسة للمثبطات.‎ upregulation ‏تنظيم رفع‎
Lie jl ‏ترابطي‎ FGF 19 ‏أو‎ FGFR4 ‏تستهدف الدراسات المتعددة الموصوفة أي نشاط كيناز‎ .cell line models ‏وموت الخلايا المبرمج مستحث في نماذج سلالة الخلية‎ antibody ‏بجسم مضاد‎ ‏حيث يتم التعبير عن ثلث المرضى بتعدد‎ Ho et al (2009) Journal of Hepatology, 50 ‏يوضح‎ V+ ‏ويتم ربط تلك‎ MRNA ‏بالمستويات العالية من‎ FGFR4 ‏مشترك في جين‎ polymorphism: ‏الشكل‎ ‎hepatocellular carcinoma ‏الأورام بمستويات مفرزة عالية من مرمز السرطانة الكبدية الخلوية‎ .alpha—fetoprotein ‏ألفا - فيتوبروتين‎ marker ‏نشاط في مريض أو في‎ ie sila ‏في تجسيدات معينة؛ يقدم الاختراع طريقة لتثبيط 617844 أو ناتج‎ ‏عينة حيوية تتضمن خطوةٍ إعطاء المريض المذكور أو ملامسة العينة الحيوية المذكورة مع مركب وققاً‎ 5 ‏للاختراع.‎ ‏بشكل لا يلغى. في تجسيدات معينة؛‎ aie ‏في تجسيدات معينة؛ يتم تثبيط نشاط 61144 أو ناتج طفرة‎
Cys ‏4©؛ أو ناتج طفرة منه؛ يتم تثبيط النشاط بشكل لا يلغى عن طريق التعديل التساهمي ل‎ .FGFR4 ‏من‎ 2 ‏في مريض بحاجة لها؛‎ FGFR4 ‏في تجسيدات معينة؛ يقدم الاختراع طريقة لمعالجة اضطراب ناتج عن‎ Yo ‏تتضمن خطوة إعطاء المريض المذكور مركب وققاً للاختراع؛ أو تركيبة مقبولة صيدلانياً منها.‎ ‏في بعض التجسيدات؛ يقدم الاختراع الحالي طريقة لمعالجة سرطانة كبدية خلوية في مريض بحاجة لها؛‎ ‏تتضمن خطوة إعطاء المريض المذكور مركب وققاً للاختراع؛ أو تركيبة مقبولة صيدلانياً منها.‎
-١١6- ‏سرطانة عضلية مخططة‎ dalled ‏في بعض التجسيدات؛ يقدم الاختراع الحالي طريقة‎ breast ‏سرطان الذي‎ «esophageal cancer ‏سرطان المريء‎ 838 ‏أو سرطان الرأس والعنق؛ في مريض بحاجة لهاء تتضمن خطوة إعطاء المريض المذكور‎ cancer ‏مركب وفقاً للاختراع؛ أو تركيبة مقبولة صيدلانياً منها.‎ ‘clinical drug resistance (gy ju ‏على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبير 'مقاومة عقار‎ © ‏كنتيجة لطفرات في العقار‎ drug treatment ‏إلى فقد قابلية التعرض لهدف عقار إلى معالجة عقار‎ .drug target ‏المستهدف‎ ‏يشير التعبير 'مقاومة" إلى تغيرات في متوالية حمض نووي‎ GES ‏على النحو المستخدم في هذه‎ ‏و(‎ target protein ‏تشفر بروتين مستهدف‎ wild-type ‏من النوع البري‎ nucleic acid sequence ‏للهدف؛ التي تغيرات انخفاض أو إلغاء تأثير التثبيط‎ protein sequence ‏أو متوالية البروتين‎ ٠ ‏للمثبط على البروتين المستهدف.‎ inhibitory effect ‏و"علاج” إلى عكس؛ تخفيف؛‎ Seal ‏على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ تشير التعبيرات "المعالجة"؛‎ ‏كما تم‎ symptoms ‏تأخير بداية؛ أو تثبيط تقدم مرض أو اضطراب؛ أو واحدة أو أكثر من أعراضه‎ ‏وصفها_ في هذه الوثيقة. في بعض التجسيدات؛ يتم إعطاء المعالجة بعد تطور واحد أو أكثر من‎ ‏يتم إعطاء المعالجة في غياب الأعراض. على سبيل المثال؛ يتم إعطاء‎ (al ‏الأعراض. في تجسيدات‎ Vo ‏سبيل المثال» في ضوء تاريخ الأعراض و/‎ le) ‏المعالجة إلى شخص عرضة لذلك قبل بداية الأعراض‎ ‏أخرى). يتم استكمال المعالجة‎ susceptibility ‏أو قابلية عرضة‎ genetic ‏أو في ضوء عوامل وراثية‎ recurrence ‏ظهورها‎ sale) ‏أو تأخير‎ aid ‏أيضاً بعد عرض الأعراض؛ على سبيل المثال‎ ad ‏بأي كمية وأي طريقة للإعطاء‎ Jal ‏يتم إعطاء المركبات والتركيبات» وفقاً لطريقة الاختراع‎ ‏أو تخفيف شدة اضطراب مقدمة أعلاه. سوف تتنوع الكمية الدقيقة من خاضع لخاضع آخر بناءً‎ dalled ٠ ‏على الأنواع والسن والحالة العامة للخاضع وشدة العدوى 1707601107 والعامل الخاص به وطريقة الإعطاء‎ ‏وما شابه ذلك. يفضل أن تتم صياغة مركبات الاختراع في صورة وحدة جرعة فيما يتعلق بسهولة‎ ‏كما تم‎ "dosage unit form ‏الإعطاء والانتظام الخاص بالجرعة. يشير التعبير 'صورة وحدة الجرعة‎
AN
‏استخدامه هنا إلى وحدة منفصلة بشكل طبيعي من عامل مناسب لمريض يمكن معالجته. وعلى الرغم من‎ ‏ذلك سوف يكون من المفهوم أن الكمية الكلية من الاستخدام اليومي من المركبات والتركيبات من‎ ‏الاختراع الحالي يمنك تقديرها من خلال الماهر في المجال في مجال القياس الطبي السليم. يكون مستوي‎ ‏الجرعة الفعال بشكل خاص لأي مريض أو كائن 009801500 معتمداً على العديد من العوامل بما في‎ ‏ذلك الاضطراب المراد معالجته وشدة الاضطراب والنشاط الخاص بمركب معين مستخدم؛ والتركيبة‎ oo ‏المعينة والعمر والوزن والصحة العامة والجنس والحمية الخاصة بالمريض وزمن الإعطاء ومسار الإعطاء‎ ‏ومعدل الإفراز والمركب المعين المستخدم؛ ومدة المعالجة والعقاقير المستخدمة في توليفة مع أو على نحو‎ ‏متوازن باستخدام مركب معين وعوامل مشابهة معروفة في المجالات الطبية.‎ ‏يمكن إعطاء التركيبات المقبولة بشكل صيدلاني من الاختراع الحالي للبشرب وحيوانات أخرى عن طريق‎ ‏أو في المهبل أو في‎ intracisternally ‏الفم أو في المستقيم أو من خلال الحقن أو بداخل صهريج‎ ٠ «(drops ‏أو القطرات‎ ointments ‏أو المراهم‎ powders ‏البريتون أو بشكل موضعي (مثل المساحيق‎ ‏وفي الشدقين وأيضاً كرش في الفم أو الأنف أو ما شابه ذلك بالاعتماد على شدة العدوى المراد علاجها.‎ ‏في تجسيدات معينة؛ يتم إعطاء مركبات الاختراع عبر الفم أو عن طريق غير معوي بمستويات جرعة‎ ‏مجم/ كجم إلى‎ ١ ‏مجم/ كجم وبشكل مفضل من حوالي‎ 5٠ ‏مجم/ كجم إلى حوالي‎ ١01 ‏من حوالي‎ ‏واحدة أو أكثر باليوم؛ للحصول على التأثير‎ She ‏مجم/ كجم؛ من وزن جسم الخاضع باليوم؛‎ YO ‏حوالي‎ Vo ‏العلاجي المرغوب فيه.‎ ‏على الإعطاء عن طريق الفم؛ على سبيل المثال‎ Liquid dosage forms ‏تشتمل صور الجرعة السائلة‎ ‏المحاليل؛‎ cmicroemulsions ‏المستحلبات الدقيقة‎ (Wana ‏وليس الحصر؛ المستحلبات المقبولة‎ «active compounds ‏بالإضافة إلى المركبات الفعالة‎ elixirs ‏المعلقات؛ الأشربة 5م00/ا5 والأكاسير‎ ‏تستخدم بصفة عامة في‎ inert diluents ‏تشتمل صور الجرعة السائلة اختيارياً على مخففات خاملة‎ ٠ solubilizing agents ‏المجال» على سبيل المثال» الماء أو غيرها من المذيبات الأخرى؛ عوامل الإذابة‎ ‏الام10م50؛؛ إيثيل‎ alcohol ‏أيزو بروبيل كحول‎ ethyl alcohol ‏كحول‎ Ji) Jie ‏والمستحلبات‎ ‏بنزيل‎ benzyl alcohol ‏بنزيل كحول‎ cethyl acetate ‏أسيتات‎ Ji) cethyl carbonate ‏كربونات‎ ‎1,3- ‏؟- بيوتيلين جليكول‎ ١ propylene glycol J Sula ‏بروبيلين‎ cbenzyl benzoate ‏بنزوات‎
AR
HA ‏الزيوت (بصفة خاصة زيت‎ dimethylformamide ‏داي ميثيل فورماميد‎ «butylene glycol germ ‏زيت جنين القمح‎ ccorn ‏زيت الذرة‎ cgroundnut ‏زيت الفول السوداني‎ ccottonseed ‏القطن‎ ‏تترا هيدرو‎ glycerol ‏جليسرول‎ (sesame ‏زيت الزيتون ©17ا0؛ زيت الخروع ٠68510؛ وزيت السمسم‎ polyethylene glycols ‏مركبات بولي إيثيلين جليكول‎ ctetrahydrofurfuryl alcohol ‏فورفوريل‎ ‏وخلائط من ذلك. بالإضافة إلى‎ sorbitan ‏السوربيتان‎ (fatty acid esters ‏واسترات حمض دهني‎ © oral ‏يمكن أيضنًا أن تشتمل التركيبات التي تعطى عن طريق الفم‎ dnert diluents ‏المخففات الخاملة‎ ‏عوامل‎ «wetting agents ‏مثل عوامل الترطيب‎ adjuvants ‏المواد المساعدة‎ Je compositions perfuming ‏الاستحلاب والتعليق؛ عوامل التحلية؛ عوامل إكساب النكهة والرائحة‎ ‏على سبيل المثال؛ المعلقات‎ Injectable preparations ‏يتم صياغة المستحضرات القابلة للحقن‎ ‏للمجال المعروف باستخدام عوامل التشتيت أو الترطيب‎ Gy ‏المائية أو الزيتية المعقمة القابلة للحقن‎ ٠ sterile injectable preparation ‏المناسبة وعوامل التعليق. يكون المستحضر المعقم القابل للحقن‎ ‏أيضاً عبارة عن محلول معقم قابل للحقن؛ معلق أو مستحلب في مخفف أو مذيب غير سام مقبول للحقن‎ .1,3-butanediol ‏بطريق غير معوي؛ على سبيل المثال على هيئة محلول في )¢ ؟- بيوتان دايول‎
U.S.P ‏من بين المواد الناقلة والمذيبات المقبولة التي يمكن استخدامها توجد الماء؛ محلول رينجرء‎ ‏بصورة تقليدية استخدام‎ Say ‏ومحلول صوديوم كلوريد متساوي التوتر السطحي. بالإضافة إلى ذلك؛‎ ١ ‏الزيوت المعقمة؛ المثبتة كمذيب أو وسط تعليق. لتحقيق هذا الغرض يمكن استخدام أي زيت مثبت خفيف‎ ‏تخليقية. بالإضافة إلى ذلك؛‎ 0000- or diglycerides ‏بما في ذلك مركبات مونو أو داي جليسريد‎ ‏في تحضير المواد القابلة للحقن.‎ oleic acid ‏حمض أوليك‎ Jie ‏تُشستخدم الأحماض الدهنية‎ ‏تعقيم الصيغ القابلة للحقن؛ بواسطة الترشيح خلال مرشح احتجاز البكتيريا‎ (JB ‏على سبيل‎ Say 5a ‏في‎ sterilizing agents ‏أو من خلال تضمين عوامل تعقيم‎ (bacterial-retaining filter ٠ ‏يمكن إذابتها أو تشتيتها في ماء مقعم أو‎ Al; sterile solid compositions ‏مركبات صلبة معقمة‎ ‏غيرها من وسط معقم قابل للحقن قبل الاستخدام.‎ ‏فإنه عادة يتطلب إبطاء امتصاص المركب من خلال‎ eal ‏وحتى يتم إطالة تأثير مركب وفقًا للاختراع‎ ‏سائل من مادة متبلورة‎ Glee ‏الحقن تحت الجلد أو داخل العضل. يكون ذلك مصحوبًا باستخدام‎
Al ‏يعتمد معدل‎ GIL ‏ذات قابلية ضعيفة للإذابة بالماء.‎ amorphous ‏أو عديمة التبلور‎ crystalline crystal ‏امتصاص المركب على معدل الإذابة والذي؛ في المقابل» يمكن أن يعتمد على الحجم البلوري‎ ‏يتحقق الامتصاص المتأخر لصورة المركب‎ (hu ‏على نحو‎ crystalline form ‏والصورة المتبلورة‎ © oil ‏ناقلة زيتية‎ sale ‏الذي يتم إعطاؤه عن طريق الحقن غير المعوي بواسطة إذابة أو تعليق المركب في‎ ‏بواسطة تشكيل قوالب‎ Injectable depot forms ‏6ا76010. يتم عمل الصور المختزنة القابلة للحقن‎ © ‏_من_المركب في بوليمرات قابلة للتحلل حيويًا‎ microencapsule matrices ‏من كبسولات دقيقة‎ .polylactide-polyglycolide ‏مثل بولي لاكتيد - بولي جليكوليد‎ biodegradable polymers ‏إلى البوليمر وطبيعة البوليمر المحدد المستخدم؛ فإنه يمكن‎ polymer ‏بالاعتماد على معدل المركب‎ ‏تشتمل أمثلة البوليمرات الأخرى القابلة للتحلل‎ .compound release ‏التحكم في معدل إطلاق المركب‎ ‏(أنهيدريد)‎ dss poly(orthoesters) |. ‏في الموضع أورثو)‎ lin) ‏بولي‎ le ‏حيويًا‎ ٠ ‏يتم أيضًا تحضير الصيغ المختزنة القابلة للحقن بواسطة احتجاز المركب في‎ .poly(anhydrides) ‏التي تتوافق مع أنسجة‎ microemulsions ‏أو المستحلبات الدقيقة‎ liposomes ‏الجسيمات الدهنية‎ .body tissues ‏الجسم‎ ‏من المفضل أن تكون التركيبات المستخدمة للإعطاء المستقيمي أو المهبلي عبارة عن تحاميل‎ ‏لهذا الاختراع مع السواغات غير‎ Ey ‏والتي يمكن تحضيرها من خلال خلط المركبات‎ sUppositories ١٠ «cocoa butter SSK ‏زبدة‎ Jie ‏المناسبة أو المواد الحاملة‎ non—irritating excipients ‏المهيجة‎ ‏مستخدمة في‎ suppository wax ‏شمعية‎ sal ‏أو‎ polyethylene glycol ‏بولي إيثيلين جليكول‎ ‏ولكن تكون سائلة عند‎ 80701601 temperature ‏تكون صلبة عند درجة الحرارة المحيطة‎ Ally ‏التحاميل‎ ‏وبناءًا على ذلك تذوب في المستقيم أو التجويف المهبلي‎ body temperature ‏درجة حرارة الجسم‎ ‏وتطلق المركب الفعال.‎ vaginal cavity | ٠ ‏التي تستخدم في الإعطاء عن طريق الفم على‎ Solid dosage forms ‏تشتمل صور الجرعة الصلبة‎ ‏المساحيق؛ والحبيبات 0165ا9380. في تلك الصور الصلبة للجرعة؛‎ (pills ‏الكبسولات؛ الأقراص؛ الحبوب‎
Jie ‏حاملة‎ sale ‏أو‎ Wana ‏يتم خلط المركب الفعال مع مادة خاملة واحدة على الأقل؛ سواغ مقبول‎ ‏و/أو أ) مواد‎ dicalcium phosphate ‏أو داي كالسيوم فوسفات‎ sodium citrate ‏صوديوم سترات‎
-١١ل4-‎
مالئة ‎fillers‏ مواد إطالة ‎Jie extenders‏ المواد النشوية ‎starches‏ اللاكتوز ‎dactose‏ السكروز ‎sucrose‏ الجلوكوز ‎(glucose‏ المانيتول ‎mannitol‏ وحمض سيليسيك ‎silicic acid‏ ب) مواد رابطة ‎«Jie binders‏ كربوكسي ‎Jie‏ سيلولوز ‎ccarboxymethylcellulose‏ مركبات ألجينات ‎calginates‏ جيلاتين ‎Jus Js «gelatin‏ بيروليدينون ‎«polyvinylpyrrolidinone‏ سكروز ‎sucrose 5‏ والسنط ‎cacacia‏ ج) المواد المرطبة ‎humectants‏ مثل الجليسرول؛ 3( العوامل المفككة ‎agents‏ 01517169181100 مثل الأجار ‎cagar——agar‏ كالسيوم كربونات ‎«calcium carbonate‏ نشا البطاطس أو التبيوكا ‎potato or tapioca starch‏ حمض ألجينيك ‎calginic acid‏ مركبات سيليكات محددة؛ وصوديوم كربونات ‎«sodium carbonate‏ ه) عوامل ‎pal‏ المحلول ‎solution‏ ‎retarding agents‏ مثل البارافين ‎«paraffin‏ و) عوامل إسراع الامتصاص | ‎absorption‏ ‎accelerators ٠‏ مثل مركبات الأمونيوم الرباعية ‎«quaternary ammonium compounds‏ ز) عوامل الترطيب ‎wetting agents‏ على سبيل المثال» سيتيل الكحول ‎alcohol‏ ال0617 وجليسرول مونو ستيارات ‎«glycerol monostearate‏ ح) المواد الماصة ‎absorbents‏ مثل الكاولين ‎kaolin‏ وطمي البنتونيت ‎clay‏ ©560100116؛_ط) المواد المزلقة ‎lubricants‏ مثل التلك 1816؛ كالسيوم ستيارات ‎calcium stearate‏ ماغنسيوم ستيارات ‎cmagnesium stearate‏ جليكولات بولي إيثيلين صلبة ‎polyethylene glycols Yo‏ 10ا50؛ صوديوم لوريل سلفات ‎sodium lauryl sulfate‏ وخلائط من ذلك. في حالة الكبسولات؛ الأقراص والحبوب؛ تشتمل صورة الجرعة ‎las)‏ أيضاً على العوامل المنظمة
.buffering agents ‏في الكبسولات الرخوة والصلبة‎ fillers ‏يتم استخدام التركيبات الصلبة من الأنواع المشابهة كمواد مالئة‎ ‏اللاكتوز أو سكر‎ Jie soft and 080-5116 gelatin capsules ‏المملؤة باستخدام تلك السواغات‎ high ‏ذات الوزن الجزيئي العالي‎ polyethylene glycols ‏اللبن وكذلك مركبات بولي (يثيلين جليكول‎ Yo ‏وما شابه. يتم تحضير صور الجرعة الصلبة أيضاً من الأقراص» الحبوب المحلاة‎ 070160012 weight ‏مثل الأغلفة‎ shells ‏وغلافات‎ coatings dale ‏الكبسولات؛ الحبوب؛ والحبيبات مع وجود‎ . 5 ‏وغيرها من أغلفة أخرى معروفة جيدًا في مجال الصياغة الصيدلية‎ enteric coatings ‏المعوية‎ ‎opacifying ‏يمكن أن تشتمل اختياريًا على عوامل إعتام‎ .pharmaceutical formulating art
—\yo-
‎(Kays agents‏ أيضًا أن تكون من تركيبة تطلق المكون (المكونات) الفعالة فقط» أو من المفضل؛ في جزء محدد من القناة المعدية؛ واختياريًا بطريقة مؤخرة. تشتمل أمثلة التركيبات المثبتة التي يمكن استخدامها على المواد البلمرية ‎polymeric substances‏ والمواد الشمعية ‎waxes‏ يمكن ‎Lal‏ ‏استخدام التركيبات الصلبة من نوع مشابه كمواد مالثئة في الكبسولات الرخوة أو الصلبة المملؤة باستخدام تلك السواغات مثل اللاكتوز أو سكر اللبن وكذلك مركبات بولي إيثيلين جليكول ذات الوزن الجزيئي
‏العالي وما شابه. يمكن أيضًا أن تكون المركبات الفعّالة ‎active compounds‏ أيضاً عبارة عن صورة مغلفة دقيقة ‎micro-encapsulated‏ مع واحد أو أكثر من السواغات على النحو الموضح أعلاه. يمكن تحضير ‎Hua‏ الجرعة الصلبة من ‎(ald)‏ الحبوب المحلاة؛ الكبسولات؛ الحبوب والحبيبات مع وجود أغلفة ‎٠‏ وغلافات مثل الأغلفة المعوية؛ الأغلفة التي تتحكم في الإطلاق وغيرها من ‎dale‏ أخرى معروفة جيدًا في مجال الصياغة الصيدلية. في صور الجرعة الصلبة؛ يمكن خلط المركب الفعال مع مخفف خامل ‎aly‏ ‏على الأقل ‎«Gea Jie‏ اللاكتوز أو النشاء يمكن ‎Wag‏ أن تشتمل صور الجرعة الصلبة؛ كما في الاستخدام الطبيعي؛ على مواد إضافية بخلاف المخففات الخاملة؛ مثلًا المواد المزلقة المستخدمة في عمل الأقراص وغيرها من عوامل أخرى مساعدة في عمل الأقراص مثل ماغنسيوم ستيارات والسليولوز دقيق ‎No‏ التبلور. في حالة الكبسولات؛ الأقراص والحبوب؛ يمكن أيضنًا أن تشتمل صور الجرعة على العوامل المنظمة. يمكن أن تشتمل اختياريًا على عوامل إعتام ويمكن أيضًا أن تكون من تركيبة تطلق المكون (المكونات) الفعالة فقطء في جزء محدد من القناة المعدية» واختياريًا بطريقة مؤخرة. تشتمل أمثلة التركيبات المثبتة التي يمكن استخدامها على المواد البلمرية ‎polymeric substances‏ والمواد الشمعية. تشتمل صور الجرعة المستخدمة مع الإعطاء الموضعي أو عبر البشرةٍ من مركب ‎By‏ لهذا الاختراع ‎Yo‏ على المراهم ‎ointments‏ المعاجين ‎(pastes‏ الكريمات؛ الغسولات ‎dotions‏ الهلامات ‎gels‏ ‏المساحيق؛ المحاليل مواد الرش ‎csprays‏ المواد المستنشقة ‎inhalants‏ أو اللدصقات ‎patches‏ يتم خلط المكون الفعال في ظل ظروف معقمة مع استخدام المادة الحاملة وأي من المواد الحافظة المطلوبة أو المحاليل المنظمة 501635. يمكن ‎Ua‏ استخدام الصيغ التي تعطى للعين ‎Ophthalmic‏ ‎(formulation‏ قطرات الأذن ‎ear drops‏ وقطرات العين ‎eye drops‏ حيث تدخل ضمن مجال هذا
AN
الاختراع. على نحو إضافي؛ يبين الاختراع الحالي استخدام ‎Gl‏ عبر البشرة ‎transdermal‏ والتي لها فائدة مضافة لتوفير الإعطاء المتحكم فيه ‎delivery‏ 000101160 من مركب 885 للاختراع. يمكن ‎Und‏ عمل صور الجرعة بواسطة إذابة أو تفريغ المركب في وسط مناسب ‎proper‏ ‎.medium‏ يمكن أيضًا استخدام العوامل المعززة للمتصاص ‎Absorption enhancers‏ في زيادة © إذابة المركب عبر الجلد. يمكن لتحكم في المعدل بواسطة إما توفير غشاء للتحكم في المعدل أو بواسطة ‏تفريغ المركب في قالب أو هلام بوليمر ‎polymer matrix or gel‏ ‏وفقاً لأحد التجسيدات؛ يتعلق الاختراع بطريقة لتثبيط نشاط كيناز بروتين في عينة حيوية ‎biological‏ ‏880086 تتضمن خطوة ملامسة العينة الحيوية المذكورة مع مركب ذلك الاختراع؛ أو تركيبة تتضمن ‏المركب المذكور. ‎٠‏ وفقاً لتجسيد آخر؛ يتعلق الاختراع بطريقة لتثبيط ‎(FGFR4‏ أو ناتج طفرة منه؛ نشاط في عينة حيوية تتضمن خطوة ملامسة العينة الحيوية المذكورة مع مركب ذلك الاختراع؛ أو تركيبة تتضمن المركب المذكور. في تجسيدات معينة؛ يتعلق الاختراع بطريقة لتثبيط بشكل لا يلغى ‎FGFR4‏ أو ناتج ‎Hil‏ ‏منه؛ نشاط في ‎Ale‏ حيوية تتضمن خطوة ملامسة العينة الحيوية المذكورة مع مركب ذلك الاختراع؛ أو تركيبة تتضمن المركب المذكور. ‎cell cultures or ‏على نواتج استخلاص الخلية‎ la ‏يشتمل التعبير "عينة بيولوجية"؛ كما تم استخدامه‎ VO ‏منها؛ وفحص الأجزاء المستأصلة التي تم الحصول عليها من ثديي أو مستخلصات منها؛‎ 15 ‏أو أي مائع‎ tears ‏والدموع‎ semen ‏والبراز 12065 والمني‎ urine ‏والدم 51000 واللعاب 5811/8 والبول‎ ‏منه.‎ extracts ‏من الجسم أو مستخلصات‎ ‏يكون تثبيط 26754 أو ناتج طفرة منه؛ نشاط في عينة حيوية مفيداً لمجموعة مختلفة من الأغراض‎ ‎٠‏ التي تكون معروفة لأحد ذوي المهارة في المجال. تشتمل أمثلة تلك الأغرارض على؛ بدون حصرء نقل الدم ‎transfusion‏ 01000 نقل عضو ‎corgan transplantation‏ تخزين ‎due‏ حيوية ‎biological‏ ‎specimen storage‏ وتجارب حيوية ‎.biological assays‏
-١//-
يتعلق تجسيد ‎AT‏ من الاختراع ‎Jad‏ بطريقة لتثبيط نشاط كيناز بروتين في مريض تتضمن خطوة
إعطاء المريض المذكور مركب الاختراع الحالي؛ أو تركيبة تتضمن المركب المذكور.
وفقاً لتجسيد آخرء يتعلق الاختراع بطريقة لتثبيط ‎(FGFR4‏ أو ناتج طفرة منه؛ نشاط في مريض تتضمن
خطوة إعطاء المريض المذكور مركب الاختراع الحالي؛ أو تركيبة تتضمن المركب المذكور. ‎By‏ ‏© لتجسيدات معينة؛ يتعلق الاختراع بطريقة تثبيط بشكل لا يلغى ل ‎(FGFRA‏ أو ناتج طفرة منه؛ نشاط في
مريض تتضمن خطوة إعطاء المريض المذكور مركب الاختراع الحالي؛ أو تركيبة تتضمن المركب
المذكور. في تجسيدات أخرىء يقدم الاختراع الحالي طريقة لمعالجة اضطراب ناتج عن 6794 أو
ناتج طفرة منه؛ في مريض بحاجة لها؛ تتضمن خطوة إعطاء المريض المذكور مركب وفقاً للاختراع
‎Ja)‏ أو تركيبة مقبولة صيدلانياً منه. تم وصف تلك الاضطرابات بالتفصيل في هذه الوثيقة.
‎٠‏ يتم تضمين مركبات ذلك ‎ea)‏ تركيبات صيدلانية منهاء اختيارياً في التركيبات لطلاء جهاز طبي قابل للغرس ‎dmplantable medical device‏ مثل الأطراف الاصطناعية ‎(prostheses‏ الصمامات الصناعية ‎«artificial valves‏ ترقيع الأوعية الدموية ‎«vascular grafts‏ والدعامات ‎stents‏ والقساطر ‎catheters‏ تم استخدام دعامات الأوعية الدموية ‎(Vascular stents‏ على سبيل ‎(Jud‏ للتغلب على عودة التضييق ‎restenosis‏ (إعادة تضييق ‎re—narrowing‏ جدار ‎vessel wall Led‏ بعد
‎١‏ الإصابة ‎pe (injury‏ ذلك؛ يعاني المرضى الذين يستخدمون الدعامات أو الأجهزة القابلة للغرس الأخرى من خطر تكون التجلط ‎clot formation‏ أو تنشيط الصفائح ‎platelet activation‏ ويتم منع أو تخفيف تلك الآثار غير المرغوب ‎led‏ بواسطة الطلاء المسبق ‎pre—coating‏ للجهاز باستخدام تركيبة مقبولة صيدلانياً تتضمن ‎adic‏ كيناز ‎kinase inhibitor‏ وتمثل الأجهزة القابلة للغرس المطلية باستخدام مركب ذلك الاختراع تجسيد آخر من الاختراع الحالي.
‎Probe Compounds ‏مركبات مسبار‎ -*« | ٠٠ ‏لتشكيل‎ detectable moiety ‏في سمات معينة؛ يكون مركب الاختراع الحالي مرتبط بجزء قابل للكشف‎ ‏إحدى السمات؛ يشتمل مركب مسبار الاختراع على مثبط كيناز‎ probe compound ‏مركب مسبار‎
—\VA- ‏بروثين غير قابل للعكس من أي من الصيغ كما ثم وصفها في هذه الوثيقة + جزء قابل للكشف‎ ‏المتبط بالجزء القابل للكشف.‎ day yy ‏حيث‎ tethering moiety ‏وجزء ربط‎ «detectable moiety ‏في بعض التجسيدات؛ تشتمل مركبات المسبار هذه الخاصة بالاختراع الحالي على مركب متوفر بأي من‎ ‏التكافؤ‎ SE ‏بواسطة جزء ربط‎ (RY ‏مرتبط بجزء قابل للكشف؛‎ ASA ‏الصيغ كما تم وصفها في هذه‎ ‏الحلقة‎ (A ‏يرتبط جزء الربط بمركب الاختراع عن طريق الحلقة‎ —T'- (bivalent tethering moiety ‏د‎ ‏سوف يدرك أحد ذوي المهارة العادية في المجال أنه عندما يرتبط جزء ربط ب لي أي هي‎ (RY ‏8؛ أو‎ ‏تجسيدات معينة؛ يتم اختيار مركب مسبار مجهز من أي‎ RY ‏مجموعة رأس ثنائية التكافؤ يشار له ب‎ ‏من الصيغة )-|ا:‎ 2 ‏حل‎ ‎AL ‎Y x4 x G
Pook ‏1ج‎ ‏وضع‎ ‎Rt-T4-R? -t y. ‏و و؛ تكون كما تم تعريفها‎ TY (GX XX XP ‏لإن‎ RY (RP RA ‏حيث كل من الحلقة‎ ‏هي جزء ربط‎ TH ‏هي “» ثنائية التكافو؛‎ RY ‏ووصفها في الفئات والفئات الفرعية في هذه الوثيقة؛‎ odie ثنائي التكافو؛ ‎RY,‏ عبارة عن جزء قابل للكشف. في بعض التجسيدات؛ أ عبارة عن جزء قابل للكشف منتقاة من رمز أساسي ‎primary label‏ أو رمز ‎Vo‏ ثانوي ‎secondary label‏ في تجسيدات معينة؛ »ا عبارة عن جزء قابل للكشف منتقاة من رمز فلوري ‎fluorescent label‏ (على سبيل ‎(JE‏ صبغة فلورية ‎fluorescent dye‏ أو حاجز فلورو ‎«chemiluminescent group ‏مجموعة كيميائية مضيئة‎ dmass—tag ‏علامة كتلة‎ «(fluorophore ‏كروموفور ‎cchromophore‏ مجموعة تكثيف إلكترون ‎celectron dense group‏ أو عامل ‎Ju‏ طاقة
-١الو-‎ biotin ‏بيوتين سلفوكسيد‎ biotin ‏هي بيوتين‎ RY ‏في بعض التجسيدات؛‎ -energy transfer agent fluorescent label ‏أو رمز فلوري‎ «radioisotope ‏إشعاعي‎ las «sulfoxide ‏على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ يتم استخدام التعبير "جزء قابل للكشف" بالتبادل مع التعبير "رمز"‎ primary labels ‏رموز أساسية‎ (JE ‏ويتعلق بأي جزء قابل للكشف؛ على سبيل‎ "©0011 Jad’ ‏يمكن قياس وجود جزء قابل للكشف باستخدام طرق لتحديد كمية‎ .560000817/ labels ‏ورموز ثانوية‎ © ‏(في المطلق» تقريباً أو تعبيرات نسبية) الجزء القابل للكشف في نظام تحت الدراسة. في بعض‎ ‏التجسيدات؛ تكون تلك الطرق معروفة جيداً لأحد ذوي المهارة العادية في المجال وتشتمل على أي من‎ ‏صبغة؛ مركب تشابك ضوئي‎ ey JB) ‏مسجل (على سبيل‎ oir ‏التي تخدد كمية‎ GL «affinity label ‏عقان رمز ألفة‎ (cytotoxic compound ‏مركب سام للخلية‎ 001001055016٠ ‏جسم مضاد‎ reactive compound ‏مركب تفاعلي‎ «photoaffinity label ‏ضوئية‎ al ‏رمز‎ ٠ ‏جسيم بحجم‎ (biomaterial ‏مادة حيوية‎ «antibody fragment ‏أو شظية جسم مضاد‎ antibody ‏جزء يحتوي على معدن‎ fluorophore) als ‏8010,؛‎ label ‏النانو 6ا080008110؛ رمز دوران‎ ‏نقطة (نقاط) كمية‎ radioactive moiety ‏جزء نشط إشعاعياً‎ «metal-containing moiety ‏ا0017/6؛ مجموعة تتداخل بشكل‎ functional group ‏مجموعة وظيفية جديدة‎ «quantum dot(s) ‏جزء‎ 0001008960 moiety ‏جزء ضوئي محتجز‎ (AY ‏أو غير تساهمي مع الجزيئات‎ alas Vo ‏جزء‎ digand ‏مركب ترابطي‎ cactinic radiation excitable moiety ‏قابل للإثارة إشعاعياً تمثيلي‎ biotin analog ‏نظير بيوتين‎ cbiotin ‏بيوتين‎ photoisomerizable moiety ‏قابل للأزمرة الضوئية‎ heavy atom ald ‏510110)؛ جزء يتضمن ذرة‎ sulfoxide ‏بيوتين سلفوكسيد‎ (JB ‏(على سبيل‎ ‏مجموعة قابلة للشق ضوئياً‎ «chemically cleavable group ‏كيميائياً‎ Gall ‏قابلة‎ Ae gens ‏جزء مرمز‎ redox—active agent ‏عامل تنشيط الأكسدة والاختزال‎ «photocleavable group ٠٠ ‏مجموعة‎ biophysical probe ‏لاال150100108؛ مسبار فيزيائي حيوي‎ labeled moiety ‏تناظرياً‎ ‎chemiluminescent ‏مجموعة كيميائية مضيئة‎ (phosphorescent group ‏فوسفورية مضيئة‎ magnetic ‏مجموعة مغناطيسية‎ electron dense group ‏مجموعة تكثيف إلكترون‎ group ‏طاقة‎ Ju ‏عامل‎ «chromophore ‏شاردة كرومية‎ cintercalating group ‏مجموعة إقحام‎ «group
“A A— ‏رمز قابل للكشف‎ «biologically active agent ‏عامل تنشيط حيوي‎ cenergy transfer agent ‏وأي توليفة مما سبق).‎ (detectable label ‏سبيل‎ Je) radioisotopes ‏النظائر الإشعاعية‎ Ji «Primary labels ‏تكون الرموز الأساسية‎ mass— ‏علامات الكتلة‎ (PN PEI IP 146 PS ‏م32 م33‎ dritium ‏المثال؛ تريتيوم‎
FF PN ‏وق‎ TO ‏بث‎ PC ‏مستقرة (على سبيل المقال‎ isotopes ‏عبارة عن نظائر‎ tags © ‏ىال عق يرثا‎ Jad ‏(على سبيل‎ positron emitting isotopes ‏نظائر بث بوزيترون‎ (5 signal ‏الإشارة‎ alg ‏حيث تمثل مجموعات تسيل‎ fluorescent labels ‏و0”!)؛ ورموز فلورية‎ J ‏إضافية. يتم تحليل‎ modifications ‏يمكن كشفها بدون تعديلات‎ generating reporter groups ‏بواسطة الطرق. وتكون الطرق النموذجية هي طرق فلورية‎ Detectable 00011165 ‏الأجزاء القابلة للكشف‎ ‏تصوير‎ «positron emission tomography ‏الرسم السطحي لانبعاث البوزيترون‎ fluorescence ٠ ‏رنين دوران إلكترون‎ «chemiluminescence ‏كيميائية‎ 585 (SPECT medical imaging ‏طبي‎ ‎ultraviolet/visible ‏مطياف امتصاص إشعاع فوق البنفسجي/ مرئي‎ celectron—spin resonance ‏رنين مغناطيسي نووي‎ «mass spectrometry ‏مقياس طيفي كتلي‎ cabsorbance spectroscopy ‏رنين مغناطيسي 1850081008 18906110؛ مقياس تدفق الخلايا‎ <nuclear magnetic resonance scintillation ‏عداد وميض‎ autoradiography ‏تلقائي‎ eld) ‏تخطيط‎ flow cytometry Vo electrochemical ‏وطرق كيميائية كهربية‎ (phosphoimaging ‏تصوير فوسفوري‎ «counting .methods biotin ‏يشير التعبير "رمز ثانوي" على النحو المستخدم في هذه الوثيقة إلى أجزاء مثل بيوتين‎ ‏ثاني‎ intermediate ‏مختلفة تتطلب وجود مركب وسيط‎ protein antigens ‏ومستضدات بروتين‎ ‏يشتمل المركب الوسيط الثانوي على‎ «of gull ‏بالنسبة‎ detectable signal ‏الإنتاج إشارة قابلة للكشف‎ ٠ antigen ‏بالنسبة لرموز مستضد‎ .streptavidin-enzyme conjugates ‏مترافقات ستربتاقيدين -إنزيم‎ - ‏على مترافقات جسم مضاد‎ secondary intermediates ‏تشتمل مركبات وسيطة ثانوية‎ labels fluorescent groups ‏706/إ02©-لا8011500. تعمل بعض مجموعات التفلور‎ conjugates ‏إنزيم‎ ‏لأنها تنقل الطاقة إلى مجموعة ثانية في عملية نقل طاقة‎ secondary labels ‏على هيئة رموز ثانوية‎
-١81-
الرنين الفلوري ‎(FRET) fluorescent resonance energy transfer‏ غير الإشعاعي
76 . وتنتج المجموعة الثانية الإشارة المكتشفة. تشير التعبيرات "رمز فلوري ‎fluorescent label‏ 'صبغة فلورية 6/ا0 1//07650801"؛ و'مسبار فلوري ‎"fluorophore‏ على النحو المستخدم في هذه الوثيقة إلى أجزاء تمتص طاقة الضوء ‎light energy‏ عند © طول إثارة موجية ‎same excitation wavelength‏ وتبث طاقة الضوء عند طول موجي ‎wavelength‏ مختلف. تشتمل أمثلة الرموز ‎ody ill‏ بدون حصر على: صبغات ‎Alexa Fluor‏ ‎Alexa Alexa Fluor 546 «Alexa Fluor 532 «Alexa Fluor 488 «Alexa Fluor 350)‏ ‎Alexa Fluor Alexa Fluor 660 «Alexa Fluor 633 (Alexa Fluor 594 Fluor 568‏ ‎¢(AMCA-S (AMCA «(680‏ صبغات ‎BODIPY BODIPY R6G «BODIPY FL) BODIPY‏ ‎«BODIPY 558/568 «BODIPY 530/550 BODIPY 493/503 «BODIPY TR (TMR ٠‏ ‎«BODIPY 630/650 BODIPY 581/591 BODIPY 576/589 BODIPY 564/570‏ ‎((BODIPY 650/665‏ كربوكسي رودامين ‎«Carboxyrhodamine 6G G1‏ كربوكسي ‎—X-‏ ‏رودامين ‎«Cascade Yellow (Cascade Blue (ROX) carboxy—X-rhodamine‏ كومارين ‎«Coumarin 343 yey‏ صبغات ‎«Dansyl ((Cy5.5 «Cy3.5 «Cy5 (Cy3) Cyanine‏ ‎cDapoxyl ١٠‏ داي ألكيل أمينو كومارين ‎="o ('¢ (Dialkylaminocoumarin‏ داي كلورو ‎Y=‏ 7"- داي ميثوكسي - فلوروسين 100165066(7-/016010:0-2,7-01018100- 4,5 ‎«DM-NERF‏ ‏صاقو ‎«FAM (Fluorescein (Erythrosin‏ هيدرركسي كرمارين ‎IRD ¢IRD40) IRDyes‏ ‎Lissamine «(JOE «(IRD 800 «700‏ رودامين 8 8 ‎(Marina Blue «rhodamine‏ ميثؤكسي كومارين ‎Oregon (Oregon Green 488 (Naphthofluorescein (Methoxycoumarin‏ ‎Pyrene (PyMPO (Pacific Blue (Oregon Green 514 (Green 500 ٠‏ رودامين ‎«B‏ ‏رودامين ‎Rhodamine 6G G1‏ ¢ رودامين أخضر ‎(Rhodamine Green‏ رودامين ‎(Red‏ ‎fo 24 207 (Rhodol Green‏ = تترا — برومو سلفون — فلوروسين ‎T-Tetra—‏ 2.45 ‎bromosulfone-fluorescein‏ « تترا ميثيل — رودامين ‎«(TMR) Tetramethyl-rhodamine‏ كربوكسي تترا ميثيل رودامين ‎«Texas Red ((TAMRA) Carboxytetramethylrhodamine‏
-١87-
‎(Texas Red-X‏ ©(1)- كربوكسي فلوروسين ‎-١7 7 5(6)-Carboxyfluorescein‏ داي كلورو فلوروسين ‎(2,7-Dichlorofluorescein‏ لا ‎—N‏ بيس ‎oY)‏ 4؛ ‎-١‏ تراي ميثيل فينيل)-؛ ‎dif‏ ‎-٠‏ بيرلين بيس ‎N,N-Bis(2,4,6-trimethylphenyl)-3,4:9,10-perylenebis‏ (داي كربوكسيميد ‎<dicarboximide‏ 1015 إيثيل ‎DY- (DY-490XL MegaStokes (Eosin‏ ‎ATTO (ATTO 488 (ATTO 465 (Adirondack Green 520 485XL MegaStokes ©‏ ‎(BCECF (S5-FAM (YOYO-1 495‏ داي كلورو فلوروسين ‎dichlorofluorescein‏ رودامين ‎٠٠١ rhodamine‏ رودامين ‎SYTOX Green (YO-PRO-1 ٠١"‏ صوديوم أخضرء ‎SYBR‏ ‎YoYo-1 «fluoro—emerald (Fluo-4 (Fluo-3 FITC (Alexa Fluor 500 Green ١‏ ‎«Diversa Green-FP (SYTO RNASelect (YoYo-1 (YoYo-1 dsDNA (ssDNA‏ ‎NeuroTrace (Spectrum Green (Surf Green EX (EvaGreen (Dragon Green ٠‏ ‎«LysoTracker Green DND-26 MitoTracker Green FM (NBD-X 500525‏ ‎PA-GFP (CBQCA‏ (بعد التنقشيط ‎WEGFP ((post-activation‏ (بعد التنقشيط) ‎FIASH-‏ ‎<Azami Green (Azami Green monomeric (CCXXCC‏ بروتين تفلور أخضر ‎«(GFP)‏ ‎—V (Kaede Green «(Patterson 2001) EGFP «(Campbell Tsien 2003) EGFP‏ بنزيل ‎Vo‏ أمينو -؛--نيترو بنز -7-أوكسا -1» ‎=F‏ دايازول ‎7-Benzylamino-4-Nitrobenz—2-Oxa—‏
‏6ا3-01820,ل ‎Green (Doxorubicin (Bexl‏ فاصنا و67 ‎.SuperGlo‏ ‏يشير التعبير "علامة كتلة ‎'mass-tag‏ على النحو المستخدم في هذه الوثيقة إلى أي جزء يكون قابل للكشف بشكل فريد بفضل كتلته باستخدام تقنيات كشف بمقياس ‎cada‏ كتلي ‎mass spectrometry‏ ‎(MS)‏ تشتمل أمثلة علامات الكتلة على علامات إطلاق شاردة كهربية ‎electrophore release‏ ‎Jistags ٠٠‏ حمض ‎41-31-1١‏ ”-[(م- ميثوكسي تترا فلورو بنزيل) أوكسي] فينيل]-؟- ميثيل جليسرونيل] أيزو نيبيكوتيك -3- ‎N-[3-[4’-[(p—Methoxytetrafluorobenzyl)oxy]phenyl]‏ ‎«methylglyceronyl]isonipecotic Acid‏ 1-4[ ؟؛ 0 ‎—T‏ تترا فلورو -؟ -(بنتا فلورو فينوكسيل)] ميثيل أسيتوفينون ‎4’-[2,3,5,6-Tetrafluoro-4—(pentafluorophenoxyl)Jmethyl‏ ‎acetophenone‏ ومشتقاتها. تم وصف تخليق واستخدام تلك العلامات الكتلية في براءات الاختراع
م ‎-١‏ ‏الأمريكية أرقام ‎١‏ مت فتك تبكلا لكا ككف ‎OCT YATYY (00) TAT)‏ 54 2 1670 و02557976. ‎Jad‏ الأمثلة الأخرى للعلامات الكتلية على؛ بدون حصرء نيوكليوتيدات ‎gh nucleotides‏ ديوكسي نيوكليوتيدات ‎«dideoxynucleotides‏ أوليجو نيوكليوتيدات ‎oligonucleotides‏ بطول متغير وتركيبة أساسية ‎(base composition‏ أوليجوببتيدات ٠ه ‎coligopeptides‏ أوليجو ساكاريدات ‎coligosaccharides‏ وبوليمرات تخليق ‎synthetic polymers‏ أخرى بطول متغير وتركيبة مونومر ‎monomer composition‏ يتم استخدام مجموعة متنوعة كبيرة من الجزيئات العضوية ‎corganic molecules‏ المتعادلة والمشحونة (جزيئ حيوي ‎biomolecules‏ ‏مركبات مخلقة ‎(synthetic compounds‏ بنطاق كتلة ملائم ‎٠٠00-٠0١(‏ دالتون) أيضاً على هيئة علامات كتلة. يتم استخدام النظائر المستقرة (على سبيل ‎(PN 0 70 PH FC dtl‏ أيضاً على هيئة علامات كتلة ‎.mass—tags‏ ‏يشير التعبير ‎de gens’‏ كيميائية مضيئة ‎("chemiluminescent group‏ على النحو المستخدم في هذه ‎«ddl‏ إلى مجموعة حيث تبث الضوء كنتيجة لتفاعل كيميائي ‎chemical reaction‏ بدون إضافة الحرارة. على سبيل المثال؛ يتفاعل لومينول (©- أمينو ‎=F Y=‏ داي هيدرو = -فثالازين دايون) ‎luminol (5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione)‏ مع مواد مؤكسدة ‎oxidants‏ ‎Jie Vo‏ بيروكسيد هيدروجين ‎hydrogen peroxide‏ (,0راا) في وجود قاعدة أو محفز معدني لإنتاج منتج بحالة مثارة ‎excited state product‏ )¥ - أمينو فثالات ‎APA-Y (3-aminophthalate‏ -3 ‎(APA‏ ‏يشير التعبير "'شاردة ‎Chae S‏ على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ إلى جزيء حيث يمتص ضوء الأطوال الموجية المرئية ‎visible wavelengths‏ أو الأطوال الموجية ‎wavelengths‏ للأشعة ‎Gs‏ ‎٠‏ البنفسجية ‎UV ultraviolet‏ أو الأطوال الموجية للأشعة تحت الحمراء ‎JR infrared‏ يشير التعبير 'صبغة؛ على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ إلى مادة ‎ALE‏ للذوبان؛ ملونة حيث تحتوي على شاردة كرومية.
-4م١-‏ يشير التعبير "مجموعة تكثيف إلكترون ‎dense group‏ 60100ا©"؛ على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ إلى مجموعة حيث تبعثر الإلكترونات عند الإشعاع باستخدام حزمة إلكترون ‎.electron beam‏ تشتمل تلك المجموعات؛ بدون ‎pan‏ على أمونيوم موليبدات ‎ammonium molybdate‏ بيزموث شبه نيترات 5000010816 ‎ape bismuth‏ يوديد ‎«cadmium iodide‏ كربوهيدرازيد ‎vy) Kccarbohydrazide ©‏ حديديك هكسا هيدرات ‎(ferric chloride hexahydrate‏ هكسا ميثيلين تترامين ‎chexamethylene tetramine‏ إنديوم تراي كلوريد غير ‎indium trichloride Sk‏ ‎canhydrous‏ نيترات لانثانوم ‎danthanum nitrate‏ رصاص أسيتات تراي ‎lead acetate «hua‏ ‎drihydrate‏ رصاص سيترات تراي هيدرات ‎dead citrate trihydrate‏ نيترات رصاص ‎lead‏ ‎nitrate‏ حمض بيريوديك ‎periodic acid‏ حمض فوسفوموليبديك ‎«phosphomolybdic acid‏ ‎٠‏ حمض فوسفوتونجستيك ‎cphosphotungstic acid‏ بوتاسيوم فيرسيانيد ‎«potassium ferricyanide‏ بوتاسيوم فيروسيانيد ‎potassium ferrocyanide‏ روثينيوم أحمر ‎ruthenium red‏ نيترات فضة ‎«silver nitrate‏ بروتينات فضة ‎silver proteinate‏ (تجربة 9/: 6 .72/,5-7) ‎CAE‏ فضة تترا فينيل فورفين ‎«(S—TPPS) silver tetraphenylporphin‏ صوديوم كلورواورات ‎«sodium chloroaurate‏ صوديوم تنجستات ‎sodium tungstate‏ نيترات ثاليوم ‎aid Gf dhallium nitrate‏ كربازيد ‎«(TSC) thiosemicarbazide ١٠‏ أسيتات يورانيل ‎curanyl acetate‏ نيترات يورانيل ‎«uranyl nitrate‏ وقاناديل كبريتات ‎.vanadyl sulfate‏ يشير التعبير "عامل نقل طاقة ‎"energy transfer agent‏ على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ إلى جزيء حيث إما يمنح أو يقبل الطاقة من جزيء آخر. وعلى سبيل ‎JB‏ فقط؛ يكون نقل طاقة رنين فلوري ‎(FRET) fluorescence resonance energy transfer‏ عبارة عن عملية اقتران ثنائي ‎٠‏ القطب - ‎AW‏ القطب ‎dipole-dipole coupling process‏ بواسطتها يتم ‎Jas‏ طاقة الحالة المتارة لجزيء مانح فلوري ‎fluorescence donor molecule‏ بشكل غير نشط إشعاعياً إلى جزيء مستقبل غير مثار ‎unexcited acceptor molecule‏ حيث يبث بشكل فلوري الطاقة الممنوحة ‎donated‏ ‎energy‏ بطول موجي أطول.
—\Ao— ‏يشير التعبير "جزيء يتضمن ذرةٍ ثقيلة”؛ على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ إلى مجموعة حيث تدخل‎ ‏من الكربون. في بعض التجسيدات؛ تشتمل تلك الأيونات 005 أو الذرات؛‎ Sale ‏أيون 07 ذرة يكون أثقل‎ ‏رصاص 1880 ويورانيوم‎ (gold ‏ذهب‎ tungsten ‏تنجستين‎ silicon ‏بدون حصرء؛ على سيليكون‎ .uranium ‏يشير التعبير 'رمز ألفة ضوئية"؛ على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ إلى رمز مع مجموعة؛ حيث؛‎ 5
أثناء التعرض للضوء»؛ يشكل رابطة ‎linkage‏ مع جزيء يكون له ألفة للرمز.. يشير التعبير "جزء بحاجز ضوئي ‎moiety‏ 0001008960" على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ إلى مجموعة ‎(Cun‏ أثناء التلألؤ عند أطول موجية معين؛ تربط بشكل تساهمي أو غير تساهمي الأيونات أو الجزيئات الأخرى.
‎٠‏ يشير التعبير "جزء قابل للأزمرة الضوئية ‎moiety‏ 6ا0001015007611280؛ على النحو المستخدم في هذه ‎AEE‏ إلى مجموعة حيث أثناء التلألؤ باستخدام الضوء يتغير من صورة أيزومرية ‎isomeric‏ ‏0 إلى أخرى. يشير التعبير ‎en"‏ نشط إشعاعياً ‎radioactive moiety‏ على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ إلى مجموعة حيث تطلب أنويتها ‎nuclei‏ بطريقة عفوية إشعاع نووي ‎cnuclear radiation‏ مثل جسيمات
‎alpha particles ‏حيث»؛ تكون جسيمات ألفا‎ gamma ‏بيتا 0618؛ أو جاما‎ «alpha ll particles Vo ‏هي إلكترونات‎ beta particles ty ‏تكون جسيمات‎ helium nuclei ‏عبارة عن أنوية هيليوم‎ high ‏عبارة عن فوتونات بطاقة عالية‎ gamma particles ‏وتكون جسيمات جاما‎ electrons .energy photons ‏على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ إلى جزيئات تحتوي‎ Sspin label ‏دوران‎ Adie” ‏يشير التعبير‎
‎unpaired electron spin ‏على ذرة أو مجموعة من الذرات التي تظهر دوران إلكترون غير مقترن‎ ٠٠ ‏في بعض‎ dus (stable paramagnetic group ‏(أي مجموعة مغناطيسية متساوية مستقرة‎ ‏وفي‎ electron spin resonance ‏التجسيدات يتم كشفها بواسطة مطياف رنين دوران إلكترون‎ ‏التجسيدات الأخرى ترتبط بجزيئ آخر. وتشتمل جزيئات رمز الدوران هذه؛ بدون حصر؛ على شقوق‎
-81م١-‏ نيتريل ‎nitryl radicals‏ ونيتروكسيدات ‎Ay nitroxides‏ بعض التجسيدات تكون ‎Ble‏ عن رموز دوران منفردة ‎Single spin—labels‏ أو رموز دوران مزدوجة ‎.double spin—labels‏ يشير التعبير "نقاط كمي ‎dots‏ 01801000"؛ على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ إلى بلورات بحجم النانو شبه موصلة غروانية ‎colloidal semiconductor nanocrystals‏ حيث في بعض التجسيدات يتم الكشف عنها في النطاق القريب من الأشعة تحت الحمراء ‎near-infrared‏ وله حصيلات كمية عالية ‎quantum yields sai‏ (أي؛ إضاءة معتدلة أثناء السطوح الشديد ‎illumination‏ 0100851). سوف يدرك أحد ذوي المهارة العادية في المجال أن جزء قابل للكشف يكون مرتبط بمركب متوفر عن طريق مجموعة استبدال مناسبة. على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبير 'مجموعة استبدال ‎"alia‏ إلى جزء يكون قادر على الارتباط التساهمي بجزء قابل للكشف. تكون تلك الأجزاء معروفة جيداً ‎٠‏ الأحد ذوي المهارة العادية في المجال وتشتمل على مجموعات تحتوي ‎(do‏ على سبيل المثال» جزء كربوكسيلات ‎ccarboxylate moiety‏ جزء أمينو ‎camino moiety‏ جزء ‎thiol moiety J ss‏ أو جزء هيدروكسيل ‎hydroxyl moiety‏ على سبيل المثال وليس الحصر. وسوف يتم إدراك أن تلك الأجزاء ترتبط ‎Hale‏ بمركب متوفر أو عن طريق ‎Bie chy on‏ سلسلة هيدروكربون مشبعة أو غير مشبعة ثنائية التكافؤ. ‎VO‏ في بعض التجسيدات؛ ترتبط الأجزاء القابلة للكشف بمركب متوفر من خلال ‎«click chemistry‏ بعض التجسيدات؛ ترتبط تلك الأجزاء عن طريق إضافة ‎٠‏ 2“- سيكلو ‎1,3-cycloaddition‏ لأزيد 6 مع ألكين ‎alkyne‏ اختيارياً في وجود محفز نحاس ‎copper catalyst‏ تكون طرق استخدام تفاعلات كيميائية ‎click‏ معروفة في المجال وتشتمل على تلك الموصوفة بواسطة ‎Rostovtsev efal.,‏ ‎Angew.
Chem.
Int.
Ed. 2002, 41, 2596-99 and Sun ef al, Bioconjugate‏ ‎4.Chem., 2006, 17, 52-57 ٠‏ بعض التجسيدات؛ يتم توفير جزء مثبط ‎Jala click‏ ويتفاعل مع جزء ‎~T-R' click‏ جاهز. على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير ‎click”‏ جاهز ‎‘click ready‏ إلى جزء يحتوي على أزيد أو ألكين للاستخدام في تفاعل كيميائي 10ا0. في بعض التجسيدات؛ يشتمل جزء المثبط ‎click‏ الجاهز على أزيد. في تجسيدات معينة؛ يشتمل جزء ‎click‏ -1- الجاهز على أوكتين سيكلو متوتر للاستخدام في تفاعل كيمياء ‎click‏ خالي من النحاس ‎Je)‏ سبيل المثال؛ باستخدام
لام ‎-١‏ ‏الطرق الموصوفة في -16793 ,104 ,2007 ‎Baskin et al., Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA‏ 16797( في بعض التجسيدات؛ يتم اختيار الجزء القابل ‎Rei‏ من رمزء صبغة؛ مركب تشابك ضوئي؛ مركب سام للخلية؛ عقارء رمز ألفة؛ رمز ألفة ضوئية؛ مركب تفاعلي؛ جسم مضاد أو شظية جسم © مضادء؛ مادة حيوية؛ جسيم بحجم النانو؛ رمز ‎(oh‏ حاجز فلورو؛ ‎oda‏ يحتوي على معدن؛ جزء نشط إشعاعياً؛ نقطة (نقاط) كمية؛ مجموعة وظيفية جديدة؛ مجموعة تتداخل بشكل تساهمي أو غير تساهمي مع الجزيئات ‎(AY)‏ جزء ضوئي ‎alae‏ جزء قابل للإثارة إشعاعياً تمثيلي؛ مركب ترابطي؛ جزء قابل للأزمرة الضوئية؛ بيوتين» نظير بيوتين ‎Ao)‏ سبيل المثال؛ بيوتين سلفوكسيد ‎«(biotin sulfoxide‏ جزء يتضمن ذرة ثقيلة. مجموعة قابلة للشق كيميائياً ‎«chemically cleavable group‏ مجموعة قابلة للشق ‎٠‏ ضوئياً ‎group‏ 00010018278516 عامل تنشيط الأكسدة والاختزال» جزء مرمز ‎ABLE‏ مسبار فيزيائي حيوي؛ مجموعة فوسفورية مضيئة؛ مجموعة كيميائية مضيئة؛ مجموعة تكثيف إلكترون» مجموعة مغناطيسية؛ مجموعة إقحام؛ شاردة كرومية؛ عامل نقل طاقة؛ عامل تنشيط حيوي؛ رمز قابل للكشف؛ أو توليفة منها. في بعض التجسيدات؛ »ا هي بيوتين أو نظير لها. في تجسيدات معينة؛ '# هي بيوتين. في تجسيدات ‎Vo‏ معينة ‎Ral‏ هي بيوتين سلفوكسيد. في تجسيد آخرء #8 هي حاجز فلورو. في تجسيد إضافي؛ يتم اختيار الحاجز الفلوري من صبغات ‎Alexa Fluor (Alexa Fluor 532 Alexa Fluor 488 «Alexa Fluor 350) Alexa Fluor‏ ‎Alexa Fluor 660 (Alexa Fluor 633 (Alexa Fluor 594 (Alexa Fluor 568 546‏ ‎(AMCA-S (AMCA (Alexa Fluor 680‏ صبغات ‎BODIPY (BODIPY FL) BODIPY‏ ‎«BODIPY 530/550 BODIPY 493/503 BODIPY TR (BODIPY TMR (R6G +٠‏ ‎«BODIPY 581/591 BODIPY 576/589 BODIPY 564/570 BODIPY 558/568‏ ‎((BODIPY 650/665 «BODIPY 630/650‏ كربوكسي رودامين 67؛ كربوكسي ‎“X=‏ رودامين ‎(Cascade Yellow (Cascade Blue (ROX)‏ كومارين ‎VEY‏ صبغات ‎«Cy3) Cyanine‏ ‎(Dapoxyl (Dansyl (Cy5.5 «Cy3.5 (Cy5‏ داي ألكيل ‎fhe tle sud‏ -
-١ ‏حم‎
«FAM (Fluorescein (Erythrosin (Eosin (DM-NERF «puss - ‏داي ميتوكسي‎ - ١7 (Y ‏رودامين‎ Lissamine «(JOE (IRD 800 «IRD 700 <IRD40) IRDyes ‏هيدروكسي كومارينء‎ «Oregon Green 488 :Naphthofluorescein ‏ميثوكسي كومارين»‎ Marina Blue (B ‏رودامين‎ «Pyrene (PyMPO (Pacific Blue «Oregon Green 514 «Oregon Green 500
8 رودامين ‎«GT‏ رودامين أخضرء رودامين ‎='Y fot ('Y (Rhodol Green (Red‏ تترا - برومو سلفون - فلوروسين» تترا ميثيل - رودامين ‎((TMR)‏ كربوكسي 155 ميثيل رودامين ‎(TAMRA)‏
‎(Texas Red-X (Texas Red‏ ©(1)- كربوكسي فلوروسين» ‎-١ oF‏ داي كلورو فلوروسين؛ لاء
‎—N‏ بيس (7؛ 4؛ ‎-١‏ تراي ميثيل فينيل)-؛ 28 9؛ ١٠-بيرلين‏ بيس (داي كربوكسيميد»؛ 1015 إيثيل ‎Adirondack Green (DY-485XL MegaStokes (DY-490XL MegaStokes 7‏
‎«BCECF 5-FAM (YOYO-1 (ATTO 495 (ATTO 488 (ATTO 465 520 ٠٠‏ داي كلورو فلوروسين؛ رودامين ‎٠٠١١‏ رودامين ‎(SYTOX Green (YO-PRO-1 ٠77‏ صوديوم أخضرء ‎(Fluo-4 (Fluo-3 (FITC (Alexa Fluor 500 SYBR Green ١‏ 1010-0913 ‎Diversa Green— (SYTO RNASelect (<YoYo-1 (YoYo—1 dsDNA (YoYo-1 ssDNA‏ ‎NeuroTrace (Spectrum Green Surf Green EX <EvaGreen (Dragon Green (FP‏ ‎«LysoTracker Green DND-26 (MitoTracker Green FM (NBD-X (500525 ١٠‏ ‎PA-GFP (CBQCA‏ (بعد التنشيط)ء ‎WEGFP‏ (بعد التنقيطء ‎Azami FIASH-CCXXCC‏ ‎(Azami Green (Green monomeric‏ بروتين تفلور أخضر ‎Campbell ) EGFP (GFP)‏ ‎-١7 (Kaede Green «(Patterson 2001) EGFP (Tsien 2003‏ بنزيل ‎sud‏ -؛ --نيترو بنز -7 -أركسا-ت ؟- دايازول. الوق ‎(Lumio Green (Doxorubicin‏ أو ‎.SuperGlo GFP‏ ‎LEY‏ تم وصفه بصفة عامة ‎del‏ يشتمل مركب مسبار مجهز على جزءٍ ‎oT clay‏ حيث يربط المثبط غير القابل للعكس بالجزء القابل للكشف. على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبير 'رابط" أو
‏"جزء ربط" إلى أي مباعد كيميائي ثنائي التكافؤ ‎.bivalent chemical spacer‏ _تكون الروابط النموذجية ‎Exemplary tethers‏ عبارة عن رابطة تساهمية ‎covalent bond‏ بوليمر ‎«polymer‏ ‏بوليمر قابل للذوبان بالماء ‎cwater soluble polymer‏ ألكيل بها استبدال اختياري؛ ألكيل غير
-١م4-‎
متجانسة بها استبدال اختياري؛ سيكلو ألكيل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ سيكلو ألكيل بها استبدال اختياري؛ سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ سيكلو ألكيل غير متجانسة ألكيل بها استبدال اختياري؛ سيكلو ألكيل غير متجانسة ألكنيل بها استبدال اختياري؛ أريل بها استبدال اختياري؛ أريل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ سيكلو ألكيل غير متجانسة ألكنيل ألكيل بها استبدال اختياري؛ جزء أميد ‎amide moiety ©‏ به استبدال اختياري» جزء ‎cether moiety ji)‏ جزء كيتون ‎ketone moiety‏ جزء إستر ‎«ester moiety‏ جزء كربامات ‎carbamate moiety‏ 4 استبدال اختياري؛ جزء هيدرازون ‎hydrazone moiety‏ به استبدال اختياري»؛ جزء هيدرازين ‎hydrazine moiety‏ به استبدال اختياري؛ جزء أوكزيم ‎oxime moiety‏ به استبدال ‎(Hla)‏ جزء داي كبريتيد ‎«disulfide moiety‏ جزء إيمين ‎imine moiety‏ به استبدال اختياري؛ جزء سلفوناميد ‎sulfonamide moiety‏ به استبدال اختياري؛ ‎Vo‏ جزءٍ سلفون ‎cia sulfone moiety‏ سلفوكسيد ‎sulfoxide moiety‏ جزء ثيو ‎thioether ji}‏
‎amoiety‏ أو أي توليفة منها. في بعض التجسيدات؛ يتم اختيار جزء الربط ‎—T! - tethering moiety‏ من رابطة ‎Gaels‏ ‏بوليمرء بوليمر قابل للذوبان بالماء؛ ألكيل بها استبدال اختياري؛ ألكيل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ سيكلو ألكيل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ سيكلو ألكيل بها استبدال اختياري؛ سيكلو ‎١‏ ألكيل غير متجانسة ألكيل بها استبدال اختياري؛ سيكلو ألكيل غير متجانسة ألكنيل بها استبدال اختياري؛ أريل بها استبدال اختياري؛ أريل غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ وسيكلو ألكيل غير متجانسة ألكنيل ألكيل بها استبدال اختياري. في بعض التجسيدات؛ يكون جزء الربط عبارة عن سيكيل غير متجانسة بها استبدال اختياري. في تجسيدات ‎(Al‏ يتم اختيار سيكيل غير متجانسة من أزيريدين ‎aziridine‏ ‏أوكسيران ‎coxirane‏ إبيكبريتيد ‎cepisulfide‏ أزيتيدين ‎cazetidine‏ أوكسيتان ‎coxetane‏ بيرولين ‎٠‏ | 06اا00ل/ام» تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ تترا هيدرو ثيوفين ‎tetrahydrothiophene‏ ‏بيروليدين ‎pyrrolidine‏ بيرازول ‎«pyrazole‏ بيرول ‎pyrrole‏ إيميدازول ‎dmidazole‏ ترايازول ‎triazole‏ تترازول ‎ctetrazole‏ أوكسازول ‎coxazole‏ أيزوكسازول ‎isoxazole‏ أوكسيران ‎coxirene‏ ‎«thiazole Jiu‏ أيزو ثيازول ‎cdsothiazole‏ داي ثيولان ‎cdithiolane‏ فيوران ‎furan‏ ثيوفين ‎thiophene‏ بيبريدين ‎cpiperidine‏ تترا هيدروبيران ‎ctetrahydropyran‏ ثيان ‎cthiane‏ بيريدين
“Ng «pyrimidine ‏بيريميدين‎ cpyridazine ‏بيريدازين‎ thiapyrane ‏بيران‎ Wi cpyran ‏بيران‎ cpyridine ‏داي ثيان‎ thiazine (ls coxazine ‏أوكسازين‎ piperazine ‏بيبرازين‎ pyrazine ‏بيرازين‎ ‏ودايوكسان ©010*80. في بعض التجسيدات؛ تكون السيكيل غير المتجانسة هي بيبرازين‎ dithiane - ON= ‏في تجسيدات إضافية؛ يكون بجزء الربط استبدال اختياري باستخدام هالوجين»؛‎ .piperazine ‏ود(5)0. في تجسيدات أخرى؛ يكون البوليمر القابل للذوبان بالماء هو‎ S(O) «J ‏-ر0لا؛‎ «OH ‏هه‎ ‎PEG ‏مجموعة‎ ‏كافي بين الجزء القابل للكشف‎ spatial separation ‏يوفر جزء الربط فصل مكاني‎ (al ‏في تجسيدات‎ ‏وجزء مثبط كيناز البروتين. في تجسيدات إضافية؛ يكون جزء الربط مستقراً. في تجسيد إضافي أيضاً لا‎ ‏القابل للكشف. في تجسيدات أخرى؛ يوفر جزء الربط‎ sal ‏يؤثر جزء الربط إلى حدٍ كبير على استجابة‎ ‏استقرار كيميائية لمركب المسبار. في تجسيدات إضافية؛ يوفر جزء الربط قابلية ذوبان كافية لمركب‎ ٠ ‏المسبار.‎ ‏مثل بوليمر قابل للذويان بالماء مقترن عند إحدى‎ oT! = dal ‏في بعض التجسيدات؛ يكون جزء‎ ‏أطرافه بمثبط غير قابل للعكس مجهز وبجزء قابل للكشف؛ '؛ عند الطرف الآخر. في تجسيدات أخرى؛‎ ‏يتم إقران بوليمر قابل للذوبان بالماء عن طريق مجموعة وظيفية أو مجموعة استبدال المثبط غير القابل‎ ‏للعكس المجهز. في تجسيدات إضافية؛ يتم إقران بوليمر قابل للذوبان بالماء عن طريق مجموعة وظيفية‎ Yo ‏أو مجموعة استبدال الجزء المسجل.‎ ‏للاستخدام في‎ chydrophilic polymers ‏في بعض التجسيدات»؛ تشتمل أمثلة البوليمرات الأليفة للماء‎ ‏ونظائر بغطاء ألكوكسي‎ polyalkyl ethers ‏بدون حصر: بولي ألكيل إيثرات‎ cde == 1 ‏جزء ربط‎ ‏بولي أوكسي إيثيلين جليكول‎ JE ‏سبيل‎ Je) lie alkoxy-capped analogs ‏بولي أوكسي إيثيلين/ بروبيلين جليكول‎ «polyoxyethylene glycol ٠ ‏بغطاء إيثوكسي‎ plas ‏أو‎ methoxy ‏وميثوكسي‎ «polyoxyethylene propylene glycol ‏يكون‎ «polyoxyethylene glycol J Sula ‏0800©60-لا0 61 منها؛ بولي أوكسي إيثيلين‎ analogs ‏أو 06)؛_بولي_فينيل‎ polyethylene glycol ‏الأخير معروف أيضاً ببولي إيثيلين جليكول‎ ‏بولي‎ ؛00االا/0ا/ا8١االا‎ ethers «ij ‏ألكيل‎ Jad ‏بولي‎ ¢polyvinylpyrrolidones ‏بيروليدونات‎
-١4١-
أوكسازولينات ‎Js «polyoxazolines‏ ألكيل أوكسازولينات ‎isis polyalkyl oxazolines‏ هيدروكسي ألكيل أوكسازولينات ‎¢polyhydroxyalkyl oxazolines‏ بولي أكريلاميدات 05 001/8007 بولي ألكيل أكريلاميدات ‎cpolyalkyl acrylamides‏ وبولي هيدروكسي ألكيل أكريلاميدات ‎Je) polyhydroxyalkyl acrylamides‏ سبيل المثال؛ بولي هيدروكسي بروبيل
© ميثاكرياميد ‎polyhydroxypropylmethacrylamide‏ ومشتقات منها)؛ بولي هيدروكسي الكيل أكريلات ‎¢polyhydroxyalkyl acrylates‏ أحماض بولي سياليك ‎polysialic acids‏ ونظائر ‎(ie analogs‏ متواليات ببتيد أليفة للماء ‎Js ¢hydrophilic peptide sequences‏ ساكاريدات ‎polysaccharides‏ ومشتقاتها؛ بما في ذلك ديكستران ‎dextran‏ ومشتقات ديكستران ‎dextran‏ ‎Je «derivatives‏ سبيل المثال؛ كربوكسي ميثيل ديكستزان ‎ccarboxymethyldextran‏ ديكستران
‎٠‏ كبريتات ‎«dextran sulfates‏ أمينو ديكستران ‎caminodextran‏ سيلولوز ‎cellulose‏ ومشتقاتها على سبيل المثال؛ كربوكسي ميثيل سيلولوز ‎carboxymethyl cellulose‏ هيدروكسي ألكيل سيلولوزات ‎chydroxyalkyl celluloses‏ كيتين ‎chitin‏ ومشتقاتها» على سبيل المثال؛ كيتوسان ‎«chitosan‏ ‏سكسينيل كيتوسان ‎chitosan‏ الا51106610؛ كربوكسي ميثيل كيتين ‎«carboxymethylchitin‏ كربوكسي ميثيل كيتوسان 0815020/71617/011053؛ حمض هيالويورونيك ‎acid‏ 7781101016 ومشتقاته؛ النشا
‎calbumin ‏ألبومين‎ «chondroitin sulfate ‏ألجينات 219107381©5؛ كوندرويتين كبريتات‎ starches Vo ‏أحماض عديدة الأمينو‎ tcarboxymethyl pullulan ‏وكربوكسي ميثيل بولولان‎ pullulan ‏بولولان‎ ‎polyglutamic ‏أحماض بولي جلوتاميك‎ (JED ‏على سبيل‎ lee ‏ومشتقات‎ polyaminoacids ‏بولي‎ «polyaspartic acids ‏أحماض بولي أسبارتيك‎ polylysines ‏ليسينات‎ Jy 5 maleic anhydride ‏بوليمرات مالييك أنهيدريد مشتركة‎ ¢polyaspartamides ‏أسبارتاميدات‎
‎styrene maleic anhydride ‏مثل: بوليمر سيترين مالييك أنهيدريد مشتركة‎ copolymers ٠٠ divinylethyl ether maleic ‏فينيل إيثيل إيثر مالييك أنهيدريد مشترك‎ gh As ccopolymer ‏مشتركة‎ Shale ¢polyvinyl alcohols Jud Js «eS tanhydride copolymer ‏منها؛ خلائط منها؛ ومشتقات مما سبق. في تجسيدات‎ terpolymers ‏منهاء؛ تيربوليمرات‎ 065 ‏للذوبان بالماء بأي صورة هيكلية. تكون الصور النموذجية خطية؛ أو متشعبة‎ BE ‏أخرى» يكون بوليمر‎
‎forked Yo‏ أو متفرعة. في تجسيدات إضافية؛ تشتمل مشتقات البوليمر متعددة المجموعات الوظيفية
-١7-
dermini ‏بوليمرات خطية بها طرفين‎ Je ‏بدون حصر‎ multifunctional polymer derivatives
كل طرف يرتبط بمجموعة ويظفية حيث تكون متشابهة أو مختلفة. في بعض التجسيدات؛ يشتمل بوليمر الماء على جزء بولي (إيثيلين جليكول) ‎poly(ethylene glycol)‏ ‎.moiety‏ في تجسيدات إضافية؛ يكون الوزن الجزيئي ‎molecular weight‏ للبوليمر بنطاق عريض. 0 تكون النطاقات النموذجية بين حوالي ‎٠٠١‏ دالتون وحوالي ‎٠٠٠٠٠١‏ دالتون أو أكثر. في تجسيدات إضافية أيضاً؛ يكون الوزن الجزيئي للبوليمر بين حوالي ‎٠٠١‏ دالتون وحوالي ‎٠٠٠٠٠١‏ دالتون» حوالي ‎٠٠‏ دالتون» حوالي ‎do, vv‏ دالتون» حوالي ‎de, ver‏ دالتون»؛ حوالي ‎Ao, vee‏ دالتون؛ حوالي ‎Avyves‏ دالتون» حوالي ‎79,086١‏ دالتون»؛ حوالي ‎70١0060٠0‏ دالتون؛ حوالي ‎15,٠860‏ دالتون»؛ حوالي ‎Tove‏ دالتون» حوالي ‎00,٠0٠١‏ دالتون؛ حوالي ‎ov, vee‏ دالتون؛ حوالي ‎easily 55,٠٠00‏ حوالي ‎٠‏ 0 6,800 دالتون؛ حوالي ‎vee‏ ,2؟ دالتون» ‎vee‏ ؟ دالتون»؛ حوالي ‎79,00٠0‏ دالتون»؛ حوالي ‎٠٠٠٠٠١‏ ‏دالتون» حوالي ‎calla Yo ve‏ حوالي ‎٠٠٠٠١‏ دالتون؛ حوالي ‎Gee‏ دالتون؛ حوالي 82506060 دالتون» حوالي ‎1,٠00‏ دالتون؛ حوالي ‎Teen‏ دالتون»؛ حوالي ‎٠٠٠0‏ ,© دالتون؛ حوالي ‎5٠060‏ دالتون؛ حوالي ‎٠٠0١0‏ ,؟ دالتون؛ حوالي 60 ‎٠,٠٠0‏ دالتون؛ حوالي ‎٠٠٠١‏ دالتون؛ حوالي 900 دالتون؛ حوالي ‎Ave‏ ‏دالتون» حوالي 00 دالتون؛ حوالي ‎٠٠١‏ دالتون؛ حوالي ‎calla ove‏ حوالي ‎cosh 508٠0‏ حوالي ‎Yeo Yo‏ دالتون؛ حوالي ‎Yoo‏ دالتون؛ وحوالي ‎٠٠١‏ دالتون. في بعض التجسيدات؛ يكون الوزن الجزيئي للبوليمر بين حوالي ‎٠٠١‏ دالتون و٠000©‏ دالتون. في بعض التجسيدات؛ يكون الوزن الجزيئي للبوليمر بين حوالي ‎٠٠١‏ دالتون و0000 دالتون. في بعض التجسيدات؛ يكون الوزن الجزيئي للبوليمر بين حوالي ‎٠٠٠١‏ دالتون ‎Erne‏ دالتون. في بعض التجسيدات؛ يكون الوزن الجزيئي للبوليمر بين حوالي ‎2,٠0٠‏ دالتون ‎Erne‏ دالتون. في بعض التجسيدات؛ يكون الوزن الجزيئي للبوليمر بين ‎Yo‏ حوالي ‎٠٠.٠٠٠١‏ دالتون و0 50.00 دالتون. في بعض التجسيدات؛ يكون جزيء البولي (إيثيلين جليكول) عبارة عن بوليمر متفرع. في تجسيدات إضافية؛ يكون الوزن الجزيئي للسلسلة المتفرعة لبولي إيثيلين جليكول بين حوالي ‎٠0٠١‏ دالتون وحوالي ‎٠٠٠١٠١‏ دالتون. تكون النطاقات النموذجية حوالي ‎٠٠‏ دالتون» حوالي ‎do, vv‏ دالتون» حوالي ‎de, ver‏ دالتون»؛ حوالي ‎Ao, vee‏ دالتون؛ حوالي ‎Avyves‏ دالتون» حوالي ‎79,06٠0‏ دالتون»؛ حوالي ‎70١0060٠0‏ دالتون؛ حوالي ‎To vee‏ دالتون»؛ حوالي
١6 ‏حوالي‎ easily 55,٠٠00 ‏دالتون؛ حوالي‎ ov, vee ‏دالتون؛ حوالي‎ 00,٠0٠١ ‏دالتون» حوالي‎ Tove ‏دالتون»؛ حوالي‎ Yo, eve ‏دالتون؛ حوالي‎ 00060٠0 ‏دالتون؛ حوالي‎ Yo, vee ‏دالتون» حوالي‎ £0, 00s ‏دالتون» حوالي‎ 9,٠08 ٠0 ‏دالتون» حوالي‎ ٠٠٠٠١ ‏دالتون»؛ حوالي‎ ١5,00٠0 ‏دالتون» حوالي‎ Yo, enn 5.50٠0 ‏دالتون» حوالي‎ ©, ٠٠8٠0 ‏دالتون»؛ حوالي‎ Tene ‏دالتون؛ حوالي‎ ,٠٠0١0 ‏دالتون» حوالي‎ Aves ‏دالتون. في بعض التجسيدات؛‎ ٠٠٠١ ‏دالتون»؛ وحوالي‎ 7,٠٠0 ٠0 ‏دالتون»؛ حوالي‎ Vive ‏دالتون»؛ حوالي‎ 0 50.0060 ‏دالتون وحوالي‎ ٠٠٠١ ‏يكون الوزن الجزيثي لبولي (يثيلين جليكول بسلسلة متفرعة بين حوالي‎ ‏دالتون. في بعض التجسيدات؛ يكون الوزن الجزيثي لبولي إيثيلين جليكول بسلسلة متفرعة بين حوالي‎ ‏دالتون وحوالي 5050086 دالتون. في بعض التجسيدات؛ يكون الوزن الجزيئي لبولي إيثيلين‎ ‏دالتون وحوالي 50.0060 دالتون. في بعض التجسيدات؛‎ 5,٠٠١ ‏جليكول بسلسلة متفرعة بين حوالي‎ ٠٠٠٠٠١ ‏دالتون وحوالي‎ 5, ٠٠٠ ‏يكون الوزن الجزيئي لبولي (يثيلين جليكول بسلسلة متفرعة بين حوالي‎ ٠ ‏دالتون. تكون القائمة السابقة لسلاسل الجزيئات القابلة للذوبان بالماء إلى حدٍ كبير غير حصرية وتكون‎ ‏وفي بعض التجسيدات؛ تكون المواد البوليمرية التي لها الكفاءات الموصوفة أعلاه مناسبة‎ oda ‏توضيحية‎ ‏للاستخدام في الطرق والتركيبات التي تم وصفها في هذه الوثيقة.‎ ‏سوف يدرك أحد ذوي المهارة العادية في المجال أنه عندما تكون -1- مرتبطة بمركب بالصيغ في‎
R? ‏هذه الوثيقة عن طريق المجموعة #ا؛ فإن جزء الربط الناتج يشتمل على المجموعة‎ ١ ‏أحد التركيبات التالية:‎ Tho ‏في تجسيدات معينة؛ يكون لجزء الربط»‎ 0 0
For N JN N ANN NON ‏نحص‎ nN" ‏التركيب التالي:‎ TN - ‏في بعض التجسيدات؛ يكون لجزءٍ الربطء‎ 0 0
NNN 44-5 : a, ‏التركيب التالي:‎ TN - ‏في بعض التجسيدات؛ يكون لجزءٍ الربطء‎ Yo
-١46- 0 0 @N ~~ HN ANAS OAS ‏اا ا‎ ‏التركيب التالي:‎ Th - ‏يكون لجزء الربطء‎ (eal ‏في تجسيدات‎
So N Xx ‏التركيب التالي:‎ Th - ‏يكون لجزءٍ الربطء‎ (a AT ‏في تجسيدات معينة‎ ‏م‎ ‎H H T 6 6 5 ‏التركيب التالي:‎ Th - ‏تجسيدات أخرى أيضاً؛ يكون لجزء الربط»ء‎ In
N ™N
No~ N & . H ‏التركيب التالي:‎ TN - ‏في بعض التجسيدات؛ يكون لجزءٍ الربطء‎ 7 -N OMe N
N : ~~ H
Nf AN 7 OMe 0 % 0 0 I~ 12 ~~ 0
N
H
. 0 ‏تكون بالتركيب التالي:‎ TER - ‏في بعض التجسيدات؛‎ Ve
-١88- 0 0 0
NNN N 2 ‏ل‎ Fe Wa N Jom 5
H H
H 12 H
H pe NH 0 ‏تكون بالتركيب التالي:‎ THR - ‏في بعض التجسيدات»‎ 0 0 0 1 2
For N ‏لاد‎ N ANNO ~ NNN ‏ترح‎ NH
H H H s—/% ‏تكون بالتركيب التالي:‎ TSR - (gal ‏في تجسيدات‎ 0 ‏ا‎ 0 0 0 1 2 ‏لاد ~~ اللي‎ NNN Og SN ‏ممح‎ NH
H H H H 5 3 ‏تكون بالتركيب التالي:‎ THR - ‏في تجسيدات معينة؛‎ 0
N= N OMe ~~ N
Ns AN ‏ره طناك اي‎ 0 5 0 0 0 Q 51 2 , N ad H H
H HN ‏ب‎ NH 0 0 oN) ‏من أي مركب تم وصفه في هذه الوثيقة.‎ ١-4 ‏في بعض التجسيدات؛ يتم اشتقاق مركب مسبار بالصيغة‎ ‏في تجسيدات معينة؛ يكون مركب المسبار بأحد التركيبات التالية:‎
-١41- 0” a
CC 2 ‏إ‎ ‎1 ‏م 7 حلي‎ 0 ‏و25‎ ‎0 ‎, ‏ب‎ ‎AA ‎“ 0
LO i H 72 3 0
H
1-127 ‏كثيرة تكون متوفرة تجارياً. على سبيل المثال؛ تكون كواشف إدخال‎ - TIER ‏سوف يتم إدراك أن كواشف‎ lds Thermo Scientific ‏متعددة متوفرة من؛ على سبيل المثالء‎ biotinylating reagents ‏بيوتينيل‎ ‎NHS-PEG,-Biotin ‏على م,10115-086- بيوتين‎ all ‏أطوال ربط متغيرة. تشتمل تلك‎ © .NHS-PEG,,—Biotin ‏بيوتين‎ ~NHS-PEG,, ‏لتلك‎ analogous probe structures ‏في بعض التجسيدات؛ تم تحضير تركيبات المسبار المناظرة‎ ‏جاهز 1-8 = كما تم وصفها في هذه‎ click ‏جاهز وأجزاء‎ click ‏الممثلة أعلاه باستخدام أجزاء مثبط‎ ‏الوثيقة.‎ ‏في بعض التجسيدات؛ يعدّل مركب مسبار مجهز تساهمياً تأكيد إدخال الفوفسوريل لكيناز بروتين. في‎ ‏إدخال الفوسفوريل على كيناز البروتين إما في صورة فعّالة أو غير فعّالة‎ ast ‏إحدى السمات؛ يكون‎
Ak A
لكيناز البروتين. في تجسيدات معينة؛ يكون تأكيد إدخال الفوسفوريل على كيناز البروتين بصورة فعّال من
الكيناز المذكور. في تجسيدات معينة؛ يكون مركب المسبار قابل لاختزاق الخلية ‎.cell permeable‏ في بعض التجسيدات؛ يقدم الاختراع الحالي طريقة لتحديد إشغال كيناز بروتين بواسطة مثبط غير قابل للعكس مجهز (أي؛ مركب بأي من الصيغ المعروضة في هذه الوثيقة) في مريض تتضمن توفير واحد أو 0 أكثر من الأنسجة. أنواع الخلية ‎types‏ اا©©؛ أو ناتج تحليلها ‎dysate‏ تم الحصول عليه من مريض تم إعطاؤه جرعة على الأقل من مركب المثبط غير القابل للعكس المذكور؛ ملامسة النسيج؛ أو نوع الخلية أو ناتج تحليلها المذكورة مع مركب مسبار (أي؛ مركب بالصيغة +-ا) للتعديل التساهمي لكيناز بروتين على الأقل موجود في ناتج التحليل المذكورء وقياس كمية كيناز البروتين المذكور المعدّل بشكل تساهمي بواسطة مركب المسبار لتحديد إشغال كيناز البروتين المذكور بواسطة المركب المذكور مقارنة بإشغال
‎٠‏ كيناز البروتين المذكور بواسطة مركب المسبار المذكور. في تجسيدات معينة؛ تشتمل الطريقة أيضاً على خطوة تعديل جرعة المركب بالصيغ المعروضة في هذه الوثيقة لزيادة إشغال كيناز البروتين. في تجسيدات معينة أخرى؛ تشتمل الطريقة أيضاً على خطوة تعديل جرعة المركب بالصيغ المعروضة في هذه الوثيقة لخفض إشغال كيناز البروتين. على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ تشير التعبيرات "إشغال ‎"occupancy‏ أو "شغل” إلى المدى الذي
‎Vo‏ “يتم تعديل كيناز البروتين إليه بواسطة مركب مثبط تساهمي مجهز. يمكن أن يدرك أحد ذوي المهارة العادية في المجال أنه من المرغوب فيه إعطاء الجرعة الأدنى قدر الإمكان لتحقيق الإشغال الفعّال المطلوب لكيناز البروتين. في بعض التجسيدات؛ يكون كيناز البروتين الذي سيتم تعديله هو ‎FGFR4‏ ‏في بعض التجسيدات؛ يشتمل مركب المسبار على المثبط غير القابل للعكس الذي يتم تحديد إشغاله.
‎٠‏ في بعض التجسيدات؛ يقدم الاختراع الحالي طريقة لتقييم فعالية متبط غير قابل للعكس مجهز في كائن ثديي؛ تتضمن إعطاء مثبط غير قابل للعكس مجهز إلى الكائن الثديي؛ إعطاء مركب مسبار مجهز إلى أنسجة أو خلايا مفصولة عن الكائن الثديي؛ أو ناتج تحليلها ناتج تحليلها؛ قياس نشاط الجزء القابل للكشف من مركب المسبار؛ ومقارنة نشاط الجزء القابل للكشف بمعيار.
م ‎-١‏ ‏في تجسيدات أخرى؛ يقدم الاختراع الحالي طريقة لتقييم الحركية الدوائية ‎Lil pharmacodynamics‏ غير قابل للعكس مجهز في ‎AS‏ تديي؛ تتضمن إعطاء مثبط غير قابل للعكس مجهز إلى الكائن الثديي؛ إعطاء مركب مسبار معروض في هذه الوثيقة إلى واحدة أو أكثر من أنواع الخلية؛ أو ناتج تحليلهاء مفصولة عن ‎SEH‏ الثديي؛ وقياس نشاط الجزء القابل ‎ISH‏ من مركب المسبار عند نقاط زمنية مختلفة © بعد إعطاء المثبط.
في تجسيدات أخرى ‎clad‏ يقدم الاختراع الحالي طريقة لترميز في المعمل لكيناز بروتين تتضمن ملامسة كيناز البروتين المذكور مع مركب مسبار تم وصفه في هذه الوثيقة. في أحد التجسيدات؛ تشتمل خطوة
الملامسة على احتضان كيناز البروتين مع مركب مسبار المعروض في هذه الوثيقة. في تجسيدات معينة؛ يقدم الاختراع الحالي طريقة لترميز في المعمل ‎in vitro labeling‏ لكيناز بروتين
‎٠‏ تتضمن ملامسة واحدة أو أكثر من الخلايا أو الأنسجة؛ أو ناتج تحليلها؛ تعيّر وراثياً عن كيناز البروتين مع مركب مسبار تم وصفه في هذه الوثيقة. في تجسيدات معينة أخرى؛ يقدم الاختراع الحالي طريقة لكشف كيناز بروتين مرمز تتضمن فصل البروتينات؛ تشتمل البروتينات على كيناز بروتين مرمز بواسطة مركب مسبار تم وصفه في هذه الوثيقة؛ بواسطة الاستشراد الكهربي ‎electrophoresis‏ وكشف مركب المسبار بالتفلور.
‎١‏ في بعض التجسيدات؛ يقدم الاختراع الحالي طريقة لتقييم الحركية الدوائية لمثبط غير قابل للعكس مجهز في المعمل؛ تتضمن احتضان المثبط غير القابل للعكس المجهز مع كيناز البروتين المستهدف؛ إضافة مركب المسبار معروض في هذه الوثيقة إلى كيناز البروتين المستهدف؛ وتحديد الكمية المستهدفة المعدلة بواسطة مركب المسبار. في تجسيدات معينة؛ يتم كشف مركب المسبار عن طريق ربط الأقيدين 87/1010؛ ستريبتاقيدين
‎.captavidin ‏أو كابتاقيدين‎ neutravidin ‏نيوتاقيدين‎ streptavidin ٠ ‏يتم‎ sal ‏في تجسيدات‎ Western blot ‏في بعض التجسيدات؛ يتم كشف المسبار بواسطة لطخة‎ ‏كشف المسبار بواسطة 15/8ا. في تجسيدات معينة؛ يتم كشف المسبار بواسطة مقياس تدفق الخلايا‎ flow cytometry
-4؟١-‏ في تجسيدات أخرى؛ يقدم الاختراع الحالي طريقة لاختبار الكينوم ‎kinome‏ باستخدام ‎Glade)‏ غير القابلة للعكس تتضمن احتضان واحدة أو أكثر من أنواع الخلية؛ أو ناتج تحليلهاء مع مركب مسبار بيوتينيلي ‎biotinylated probe compound‏ لتوليد بروتينات معدلة باستخدام جزء ‎man fan‏ البروتينات؛ ألتقاطها باستخدام أقثيدين أو نظير ‎cal‏ وتنفيذ ‎LC-MS-MS‏ متعددة الأبعاد لتعريف كينازات © بروتين معدلة بواسطة مركب المسبار ومواقع التقريب ‎adduction sites‏ للكينازات المذكورة.
في تجسيدات معينة؛ يقدم الاختراع ‎all‏ طريقة لقياس ‎Galas‏ البروتين في الخلايا التي تتضمن احتضان ‎incubating‏ الخلايا باستخدام مثبط غير قابل للعكس للبروتين المستهدف؛ تشكيل نواتج تحليل الخلايا عند نقاط زمنية معينة؛ واحتضان نواتج تحليل الخلية المذكورة باستخدام مركب مسبار
مبتكر لقياس ظهور بروتين حر على مدار مدة زمنية ممتدة.
‎A‏ في تجسيدات أخرى؛ يقدم الاختراع الحالي طريقة لتحديد جدول إعطا ‎ie s‏ في ‎BLS‏ تديي لتعظيم شغل كيناز بروتين مستهدف تتضمن تقييم واحد أو أكثر من أنواع الخلية؛ أو ناتج تحليلها؛. مفصولة عن الكائن الثديي؛ (مشتقة من؛ على سبيل المثال؛ ‎WA‏ طحالية؛ خلايا 8 طرفية؛ دم كامل؛ ‎die‏ ليمفاوية؛ أنسجة معوية؛ أو أنسجة أخرى) من كائن ثديي تم إعطاؤه مثبط غير قابل للعكس مجهز بأ يمن الصيغ المعروض في هذه ‎Addl‏ حيث تشتمل خطوة التقييم على ملامسة واحد أو أكثر من الأنسجة؛ أنواع
‎Vo‏ الخلية؛ أو ناتج تحليلها؛ المذكورة مع مركب مسبار مجهز وقياس كمية كيناز بروتين المعدلة تساهمياً بواسطة مركب المسبار. جزء الأمثلة وكما تم توضيحه في الأمثلة التالية وفي نماذج توضيحية معينة؛ يتم تحضير المركبات طبقاً للإجراءات العامة التالية. وعلى الرغم من ذلك؛ سوف يتم إدراك أن طرق عامة تم توضيحها هنا توضح تخليق
‎٠‏ . مركبات معينة من الاختراع الحالي وذلك باتباع طرق عامة وتكون الطرق الأخرى معروفة بشكل جيد في المجال ويمك استخدامها على كل المركبات والمركبات ‎de dl)‏ والأنواع الأخرى من تلك المركبات كما تم وصف ذلك هنا. تقابل أرقام المركب المستخدمة في الأمثلة أدناه أرقام المركب المذكورة أعلاه.
في الأمثلة التوضيحية ‎ola‏ تم تنفيذ التفاعلات عند درجة حرارة الغرفة أو درجة الحرارة المحيطة؛ في النطاق من ‎YO A‏ درجة مئوية ما لم ينص على خلاف ذلك. تم تجفيف المحاليل العضوية ‎Organic‏ ‏05 فوق كبريتات ما غنسيوم ‎magnesium sulfate‏ أو كبريتات صوديوم غير مائية وتم تنفيذ
تبخير المذيب باستخدام ‎rotary evaporator sa Ae‏ تحت ضغط منخفض. بصفة عامة؛ يتم اتباع
© مسارات التفاعلات بواسطة ‎TLC‏ أو ‎LCMS‏ وتكون أزمة التفاعل تمثيلية. تم إعطاء الحصيلات للتوضيح فقط ولا تكون بالضرورة تلك التي تم الحصول عليها بواسطة تطوير العملية المجد. تكون بيانات ‎"HNMR‏ بقيم دلتا لمعظم البروتونات التشخيصية؛ معطاة بوحدة أجزاء بالمليون ‎(ppm)‏ بالنسبة لتترا
ميثيل سيلان ‎(TMS) tetramethylsilane‏ أو بقايا المذيب. تم تحديد طيف ‎THNMR‏ عند 5060 ميجا هرتز. تم إعطاء نسب المذيب بحجم: حجم (حجم/ حجم). تم توليد بيانات ‎cada‏ الكتلة ‎Mass spectra‏
‎(MS) ٠‏ على نظام ‎dua LOMS‏ يشتمل مكون ‎HPLC‏ بصفة ‎Ale‏ على أي من ‎Agilent‏ أو ‎LCMS-2020 Instrument‏ 50101802 وتم تشغيله على عمود 84-018 ‎Sepax‏ )1,¢ 500
‎acidic eluent ‏تصفية حمضية‎ sale ‏وتم إجراء التصفية باستخدام‎ cal ‏أو مشابه‎ (Jie ‏؟ ميكرو‎ cae
‎+.) ‏ماء/ أسيتونيتريل 80810010116 مع‎ 795 - ٠ ‏سبيل المثال؛ باستخدام تدرج 93801601 بين‎ Je) ‏تقديم‎ 4 (trifluoroacetic acid ‏أو حمض تراي فلورو أسيتيك‎ formic acid ‏حمض فورميك‎
‎Vo‏ الكروماتوجرامات ‎Chromatograms‏ في رش كهربي ‎(ESI) electrospray‏ موجب؛ سالب و/ أو ‎LUV‏ تم تقديم قيم 01/5 ل 70/2 في جميع الأنحاء وبصفة عامة؛ وتم تسجيل الأيونات فقط التي تشير
‏إلى الكتلة الأصلية ‎mass‏ 08+601. ما لم ينص على خلاف ذلك تكون القيمة المستشهد بها هي ‎(M+H)+‏ أو (10+1) لنظام أيون موجب. تم تنفيذ ‎HPLC‏ تحضيري على سيليكا بطور عكسي ‎C18 reversed-phase silica‏ باستخدام خلائط قطبية ‎polar mixtures‏ منخفضة على ‎Baa‏ مادة
‎71 ‏على سبيل المثال خلائط قطبية منخفضة من الماء وأسيتونيتريل المحتوي على‎ eluent ‏تصفية‎ ٠ intermediates ‏تمييز المركبات الوسيطة‎ & trifluoroacetic acid ‏حمض تراي فلورو أسيتيك‎ ‏بواسطة "955" وتم تمييز النظائر الراسيمية‎ Enantioenriched ‏والمركبات النهائية الغنية بالتشاكلية‎ ‏بواسطة "80". تم تمييز المنتجات والمركبات الوسيطة الغنية بالتشاكلية بواسطة‎ racemic analogs ‏مم؛ © ميكرو متر) أو ما يشابهه‎ You x 1) CHIRALPAK AD-H ‏كيرالي باستخدام عمود‎ HPLC
ولها بصفة عامة نسب تشاكلية > 190 0 ‎sing‏ خلاف ذلك؛ تكون المواد البادئة متوفرة تجارياً أو مخلقة وفقاً للطرق المعروفة. ‎(TFA‏ حمض تراي فلورو أسيتيك ‎trifluoroacetic acid‏ ‎«THF‏ تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ ¢ ‎«DMF ©‏ لا ل١-‏ داي ميثيل فورماميد ‎N,N-dimethylformamide‏ ethyl acetate Ji) ‏أسيتات‎ ‘EtOAc dichloromethane ‏داي كلورو ميثان‎ «DCM dimethylsulfoxide ‏داي ميثيل سلفوكسيد‎ «DMSO
N,N-diisopropylethylamine ‏لمعطام؛ لا ل١- داي أيزو بروبيل إيثيل أمين‎ tetra—n—butylammonuim fluoride ‏تترا -0- بيوتيل أمونيوم فلوريد‎ ¢TBAF ٠ 4-dimethylaminopyridine ‏بيريدين‎ sid ‏؛- داي ميثيل‎ «DMAP
N-methylmorpholine N-oxide ‏أركسيد‎ —N ‏ميثيل مورفولين‎ —N ¢NMO tert-butyl(chloro)diphenylsilane fiw Jisd ‏ثيرت< بيوتيل )5358 { داي‎ :TBDPSCI
N-methyl-2-pyrrolidone ‏ميثيل -؟- بيروليدون‎ —N «NMP methanesulfonyl ‏ميثان سلفونيل‎ imesyl ‏ميسيل‎ ¢Ms ١٠١ supercritical fluid chromatography ‏كروماتوجراف مائع فوق الحرج‎ «SFC enantiomeric ratio ‏نسبة تشاكلية‎ cer ‏ساعة‎ th
ال ‎:min‏ دقيقة 9: مائية ‎aqueous‏ ‏1: مشبعة 5؛ محلول ملحي منظم بالفوسفات ‎phosphate buffered saline‏ ‎«DTT ©‏ داي ثيو تزيتول ‎dithiothreitol‏ ‎(ATP‏ أدينوسين تراي فوسفات ‎adenosine triphosphate‏
‎٠ Ad —‏ \ — المثال ‎:١‏ تخليق المركب الوسيط المشترك + ‎Aen | Se Ney POD Sey EE a‏ ا ‎Nal‏ زج حي ايم ا 3 ‎RPT Ry HOG 4 2 ag HIN Sg OH‏ 1 . اا ‎Ag TEA Goa‏ 5 حم ‎EN ROE‏ اسيتون | © ة © تولوين | ‎ER TTS‏ 9 ‎ES 3n 2‏ 1 > اباي 0° 1 ‎i‏ ™ 1 ‎NN ib HU‏ بير ‎NTT en NE‏ ‎ph T———e RTT i‏ دايوكسانت ‎sey‏ مععان ! ول ل 0 اسيتون ,00 ‎OO‏ 0 7 ‎By‏ 18 ,8350 إن لم١ ‎by CT‏ 48 ,5 23 5 4 0 0 ل ‎SY] ٠ rN ok ~, A‏ 3 ثرا يا توسجين 1 ضع 1 4 ;0 ‎ho ghana‏ .01755 ا الح ال ا ام ال الست عت ‎A‏ لحك ان اناا المقتسستيسيسيسم مخ ‎SR a N 0 ١‏ 9 + 0 "م ‎i‏ 1 مد 2 معرصبط خط ياب ل 006084 ‎te ge JL A‏ ل ‎NOY cr Ng “M “Ney Ld‏ 8# - جيم ترج ‎38h‏ ل 7 .دايوكسان 8 & 3 الخطوة ‎:١‏ المركب الوسيط ‎١‏ ‏م(" ‎HN‏ ‏0 > ‎H‏ ‏تم شحن دورق ‎flask‏ سعة ‎١‏ لترء ذو ثلاث أعناق ‎three-necked‏ مجهز ‎lias‏ ميكانيكي ‎«mechanical stirrer‏ _باستخدام يوراسيل ‎Ale £0) aa 5,0( uracil‏ مول) وبارا فورمالدهيد ‎£AT (aa V£,0) paraformaldehyde | ٠‏ مللي مول). تمت إضافة محلول من هيدروكسيد بوتاسيوم ‎potassium hydroxide‏ )0 ,+ مولار؛ ‎٠٠١‏ مل؛ ‎١70‏ مول) على جزء واحد. تم تقليب الخليط الناتج عند 00 درجة مثوية طوال الليل. تم تبريد الخليط في حمام تلج-ماء ‎Si gice—water bath‏ تعديل الرقم
‎-Y ٠ ¢—‏ على مركب العنوان )£7,0 جم) على هيئة مادة صلبة بلون أبيض تم استخدامها في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): § 4.12 (d, 2H), 4.78 ) 1H), 7.24 (s, 1H),‏ ‎(s, 1H), 10.98 (s, 1H).‏ 10.64 0 الخطوة ؟: المركب الوسيط ؟ ‎oy‏ ‎oN cl‏ تم شحن دورق سعة ‎(damon‏ ثلاث أعناق مجهز ‎lie‏ ميكانيكي باستخدام المركب الوسيط ‎١‏ ‎(JA ١76 cua 75,0(‏ مول)؛ تمت إضافة تولوين ‎Vo)‏ مل)؛ وفوسفور أوكسي كلوريد ‎phosphorous‏ ‎VY) oxychloride‏ مل). تمت إضافة ‎(Je VY) DIPEA‏ بالتقطير على مدار ‎٠١‏ دقائق. تم ‎٠‏ تسخين الخليط الناتج عند الإرجاع طوال الليل. تم تركيز المحلول وتم صب المادة المتبقية الناتجة ببطء أثناء التبريد )+ ‎dap‏ مئوية) ‎٠,5‏ مولار ‎HCI‏ والاستخلاص باستخدام 510/6. تم غسل الطور العضوي باستخدام ماء؛ ‎NaHCO,‏ ماني مشبع؛ براين» والتجفيف فوق ‎Na,SO,‏ غير ‎le‏ والتركيز للحصول على مركب العنوان )0 ‎(aa TY,‏ تم استخدامها في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. ‎'H NMR (400 MHz, CDCl): § 4.64 (s, 2H), 8.66 (s, 1H).‏ ‎١‏ الخطوة “: المركب الوسيط ؟ 6 0 عضنو تم شحن دورق سعة ‎=O‏ مل؛ ذو ثلاث أعناق مجهز ‎lie‏ ميكانيكي باستخدام المركب الوسيط ‎Y‏ ‎ARR (aa YY, )‏ مللي مول)؛ أسيتون ‎You ) acetone‏ مل)؛ ‎Yvy (aa 93 ,) Nal‏ مللي مول). ثم ترك الخليط ليقلّب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 10 دقيقة ثم تم التسخين عند الإرجاع لمدة ‎EET‏ ‎٠‏ تم تبريد الخليط إلى درجة الحرارة المحيطة والترشيح لإزالة المادة الصلبة الناتجة. تم تركيز ناتج الترشيح للحصول على ‎41,٠‏ جم من مركب العنوان تم استخدامها في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية.
ه2١‏ ‎(s, 2H), 8.60 (s, 1H).‏ 4.39 § :(يا600 ‎'H NMR (400 MHz,‏ الخطوة ‎tg‏ المركب الوسيط ¢ 0 بلكجور ©- لا" ‎Cl”‏ ‏تم تقليب خليط من المركب الوسيط © )10,0 ‎can‏ 7,5 مللي مول)؛ ؛ ©- داي ميثوكسي أنيلين ‎OV, 8 can AA) 3,5-dimethoxyaniline ©‏ مللي ‎(Use‏ وو00ايكا (4,؛ ‎١‏ جم؛ ‎Vet‏ مللي مول) في أسيتون ‎(de Vor)‏ عند درجة الحرارة المحيطة طوال الليل. تم تبريد المحلول في حمام تلج-ماء والترشيح لإزالة المادة الصلبة الناتجة. تم تركيز ناتج الترشيح وتم سحن المادة المتبقية باستخدام ‎EtOH‏ ‎٠٠١(‏ مل) ثم تم التقليب عند ‎٠‏ درجة مثوية لمدة ‎Vo‏ دقيقة. تم تجميع المادة المترسبة ‎precipitate‏ ‏بالترشيح ‎filtration‏ والتجفيف للحصول على 9,460 جم من مركب العنوان. 314.2 ‎MS m/z:‏ ‎٠‏ (لاجاا). ‎'H NMR (400 MHz, CDCI): § 3.73 (s, 6H), 4.22 (br 5, 1H), 4.40 (s, 2H),‏ ‎(d, 2H), 5.94 (t, 1H), 8.53 (s, 1H).‏ 5.74 الخطوة 10 المركب الوسيط 0 0 ‎oor‏ ‎CI” ON N 0‏ ‎Vo‏ تتم تقليب محلول من المركب الوسيط 4 )9,80 جم؛ 9,9؟ مللي مول) ‎DIPEA‏ )4,74 جم ‎VEY‏ ‏مللي مول)؛ 5 ‎can Y, 80) MeNHHCI‏ 5,8؟ مللي مول) في دايوكسان ‎Vo)‏ مل) في أنبوب محكم الغلق ‎sealed tube‏ عند ‎٠١‏ درجة مثوية طوال الليل. تم تبريد المحلول إلى درجة الحرارة المحيطة. تمت إضافة ‎AL VET an 4,74) DIPEA‏ مول) يليها الإضافة ببطء لتراي فوسجين ‎triphosgene‏
‎-Y ٠ -‏ )4,70 جم ‎(se Je ٠,7‏ في دايوكسان (10 ‎(de‏ تم ترك المحلول ليقلّب عند ‎dap‏ الحرارة المحيطة ‎١ sad‏ ساعة بعد ذلك تم التسخين إلى ‎7١‏ درجة مئوية لمدة ؟ ساعات. تم تركيز المحلول؛ تمت إضافة الماء؛ وتم ترك الخليط ‎Qi‏ لمدة 30 دقيقة عند درجة الحرارة المحيطة. تم تبريد المادة الصلبة الناتجة بالترشيح ثم تمت الإذابة في ‎١75( H)O/MeOH‏ مل/ ‎(Je ١١‏ والتسخين عند الإرجاع لمدة ‎٠١‏ دقائق بعد ذلك؛ تم تبريد المحلول في حمام الثلج-الماء وتم تبريد ‎sold)‏ الصلبة الناتجة
‎rad fill‏ والغسل باستخدام ‎MeOH‏ بارد/0.اا (حجم/ حجم: ‎(Y/VA‏ والتجفيف للحصول على مركب العنوان (0 2,8 ‎(pa‏ تم استخدامها في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. ‎MS m/z: 335.3 (M+H")‏ ‎(s, 3H), 3.79 (s, 6H), 4.74 (s, 2H), 1‏ 3.46 § :(يا600 ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎(t, 1H), 6.46 (d, 2H), 8.12 (s, 1H).‏
‎+ ‏الخطوة 6: المركب الوسيط المشترك‎ ٠
‎0 ‎Cl ‎SHS ‏عمسن‎ No cl ‏تم تبريد محلول من المركب الوسيط © (5,50 ‎١6,4 cpa‏ مللي ‎(Use‏ في ‎(Je Vor) DCM‏ إلى ‎٠‏ ‏درجة مئوية وتمت إضافة ‎SO,Cl,‏ (70,؛ جم؛ 74,8 مللي ‎(Use‏ في ‎(Je ٠١( DCM‏ بالتقطير. تم ترك الخليط الناتج ‎lid‏ عند ‎٠‏ درجة مئوية لمدة ‎١‏ ساعة بعد تم صبها في ‎NaHCO;‏ مائي مشبع وتم
‎Vo‏ فصل الطور العضويء والغسل بالماء؛ براين ‎brine‏ والتجفيف فوق ,18750 والتركيز للحصول على ‎٠‏ جم من مركب العنوان. ‎MS m/z: 403.3 (M+H")‏ ‎'H NMR (400 MHz, CDCly): § 3.47 (s, 3H), 3.95 (s, 6H), 4.65 (s, 2H), 6.62‏ ‎(s, 1H), 8.12 (s, 1H).‏ المثال 7: تخليق المركب الوسيط المشترك ‎A‏
— \ ٠ 7 —
NH HH
2 SY M3 N “Rg OR
Nee ems 3 egy ‏لافقا‎ N ; Sy “OH A _ A 8 ‏ا‎ 4 3 i ER .. ‏ل ى‎ SR 3 7 ‏ال ا ان‎ 1 N Cen ar po NE ١ ١ 7 3 ‏نا‎ ‎5 ‏عب توا اما ا‎ = : . Eta, ‏دايرتكسان‎ . 1 JEN et 1 TER ON an 2 SEED BE 2 ‏و‎ ". 1 pa
TERY Ofde 0 ‏حلي‎ ‎a oF
MIO DEN yey Lo] mi
RTtgh i 1 RTT MTT RTO TQ ns La TY ‏أي‎ MS ‏يا‎ 1 EW 8 = M 8 i Fp ie Neg TN ga EN ag 8 1 ‏قلي نوامة رد‎ bet 8 HH
IEP Ac aa i i 0088 ‏ولا رح ب و‎
Sg RT 94 & ‏تي‎ ‏فوسجين‎ $F ‏باع‎ ide Cie dla THF pe Lal “0 > LL dd i TN EN Sk oo Nl =, ‏أن لا اس ا‎ ‏عقو‎ 1 Ben 8 1 MUO OMe 30,00, MeCN N | No OMe
ICTR ER TE ‏ور‎ TTT IS YE Va ‏ما‎ ‎1 ‏مضي 1 حاسم 18 مي ا‎ gue NO + > SALE:
Hd {A
Cite
Ch i dh mOPSA DOM NENT Mone
Lali ‏لل‎ A ENE gy ‏اااي‎ he SNE ay, sh ‏ل‎ 5 ١! ‏قا الة‎
ICE 5 \ = ‏حا 8 ب‎ Rah
Y ‏المركب الوسيط‎ :١ ‏الخطوة‎ ‎LL” ‎~ PR = 'N” “CI
EP21121 50 Al , ) ١ ‏وفقا لإجراءات الوثيقة من المركب الوسيط‎ Y ‏الور بط‎ i < yall ‏ثم 7 شي‎ 5 ‏المركب الوسيط ؟‎ :Y ‏الخطوة‎
م ‎-Y ٠‏ 6 ‎NH‏ علي ‎Or‏ ‏إلى معلق من المركب الوسيط ‎Yo ) Y‏ , ¥ جم؛) ‎١١ ,٠‏ مللي مول) في ‎Je ١‏ من ف 6؟- دايوكسان ‎1,4-dioxane‏ تمت إضافة ‎sis VF‏ بنزيل أمين هيدرو كلوريد ‎3-nitrobenzylamine‏ ‎YE 1) hydrochloride‏ جم ‎١,7‏ مللي مول) وتراي ‎Ja)‏ أمين ‎triethylamine‏ ) 7 مل مال © مللي مول). تم ترك الخليط ‎Qld‏ عند 40 درجة مئوية لمدة ‎YE‏ ساعة. تمت إضافة كمية إضافية من "- نيترو بنزيل أمين هيدرو كلوريد ‎٠٠١ came YA)‏ مللي ‎(Use‏ وتراي إيثيل أمين (04,© مل؛ ‎YY‏ ‏مللي مول) وتم تقليب التفاعل عند ‎٠٠١‏ درجة مثوية لمدة ‎VY‏ ساعة. تم تركيز خليط التفاعل وتم تعريض المنتج الخام ‎crude product‏ إلى كروماتوجراف ومضي ‎flash chromatography‏ على جل السيليكا ‎silica gel‏ (تصفية باستخدام تدرج من ‎710-5٠6‏ 0/86) في هيبتان ‎(heptane‏ ثم تم ‎٠‏ سحن المادة المتبقية الناتجة باستخدام 10/6 للحصول على ‎7,٠5‏ جم من مركب العنوان. ‎MS m/z:‏ ‎(M+H)'‏ 307.0 ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6):00: 8.18 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.74 (1H, d),‏ ‎(2H, m), 5.11 (1H, t), 4.66 (2H, d), 4.35 (2H, d), 2.28 (3H, s).‏ 7.59 الخطوة ؟: المركب الوسيط ¢ 6< > كي ©" ‎NH‏ علي ‎or‏ ‎Vo‏ ‏إلى محلول من المركب الوسيط ‎٠ ) Y‏ جم؛ 1,14 مللي مول) في ‎Je Yeo‏ من ‎DCM‏ تمت إضافة ‎as‏ منجنيز ‎©F,0 (aa A, Y) manganese oxide‏ مللي مول) وتم تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة ‎١١7 sad‏ ساعة. تم ترشيح خليط التفاعل خلال سيليت ©11ا06؛ والغسل باستخدام
Rr ‎DCM‏ وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض للحصول على 1,85 جم من مركب العنوان؛ تم ‏استخدامه مباشرةً بدون تنقية. ‎MS m/z: 305.1 (M+H")‏ ‎'H NMR (400 MHz, ‏:00:(يا600‎ 9.75 (1H, s), 9.08 (1H, br s), 8.38 (1H, s), ‎8.20 (1H, s), 8.15 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.52 (1H, t), 4.87 (2H, d), 2.48 (3H, ‎s). © * ‏الخطوة 1 المركب الوسيط‎
OMe
Pov
S87 ONT ‏بير‎ ‎or ‏إلى محلول من المركب الوسيط ؛ )000 مجمء ‎٠,14‏ مللي مول) في 9 مل من ‎DCM‏ تمت إضافة ‎F‏ ‎-٠‏ داي ميثوكسي أنيلين ‎YY4) 3,5-dimethoxyaniline‏ مجم ‎٠,59‏ مللي ‎(Use‏ وحمض أسيتيك ‎٠‏ (94,1 ميكرو لترء 1,14 مللي مول) تحت أرجون ‎.argon‏ تم ترك الخليط ليقلّب عند درجة الحرارة ‏المحيطة ‎١5 sad‏ دقيقة قبل إضافة صوديوم تراي أسيتوكسي بوروهيدريد ‎sodium‏ ‎XY) triacetoxyborohydride‏ 176 مجم؛ 7,74 مللي مول) في ؟ جزء بفاصل ‎Vo‏ دقيقة بينها. تم ‏تقليب التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎cela VY‏ تمت إضافة كمية إضافية من صوديوم تراي ‏أسيتوكسي بوروهيدريد ‎cane VT)‏ 7,74 مللي مول) وتم تقليب الخليط لمدة إضافية 7 ساعات. تم ‎١‏ إخماد التفاعل باستخدام ‎٠١‏ مل من ‎١‏ مولار ‎NaOH‏ حيث يسبب تطور شديد للغاز بعد ذلك تم التقليب ‏الخليط لمدة ‎١١‏ دقيقة. تم استخلاص الطبقة المائية ‎aqueous layer‏ باستخدام ‎x) DCM‏ ) وتم ‎Jue‏ الطبقات العضوية المجمعةة ‎combined organic layers‏ _باستخدام ‎ply‏ والتجفيف ‎o(Na,SO,)‏ والترشيح والتركيز. تم تعريض المنتج الخام إلى كروماتوجراف ومضي على جل السيليكا ‏(تصفية باستخدام 756 ‎EtOAC‏ في هيبتان)؛ ‎Cua‏ تعطي )09 مجم من مركب العنوان. ‎MS m/z:‏ ‎(M+H)' Y.‏ 442.1
‎-Y \ «=‏ الخطوة ©: المركب الوسيط ‎T‏ ‎OMe‏ ‎N © N 0 Me‏ ‎SE‏ ‏إلى محلول من المركب الوسيط 0 )091 مجمء ‎٠,74‏ مللي مول) في 6 مل من ‎METHF=Y‏ تمت إضافة تراي فوسجين ‎٠4١7 cane £YV) triphosgene‏ مللي مول) يلي ذلك ببطء إضافة تراي ‎Ji)‏ ‏© أمين ‎OVA) triethylamine‏ ميكرو لترء 4,15 ‎le‏ مول) تحت أرجون. تم تقليب الخليط عند درجة
‏الحرارة المحيطة لمدة ‎١‏ ساعة ثم عند ‎Ye‏ درجة ‎YEP‏ لمدة ‎١,5‏ ساعة. ثم إخماد التفاعل باستخدام
‏خليط ‎١ :١‏ من ‎Sk NaHCO;‏ مشبع/0.ا ‎VY)‏ مل) وتمت ‎AY)‏ المواد ‎ball‏ الناتجة بالترشيح
‏والغسل باستخدام 0/6]. تم فصل طبقات ناتج الترشيح وتم استخلاص الكمية المائية باستخدام
‎EtOAc‏ يلي ذلك /ا00ا. تم ‎Jue‏ الطبقات العضوية ‎organic layers‏ المجمعة باستخدام براين؛ ‎٠‏ والتجفيف (,818250)؛ والترشيح والتركيز في وسط مفزغ 78000 77. تم تعريض المنتج الخام إلى
‏كروماتوجراف ومضي جاف ‎dry—flash chromatography‏ على جل السيليكا (تصفية باستخدام تدرج
‏من 7976-56 ‎EtOAc‏ في هيبتان). ثم تم سحن ‎sald)‏ المتبقية الناتجة باستخدام ‎EHO‏ للحصول على
‎MS m/z: 468.0 (ES+, M+H') ‏مجم من مركب العنوان.‎ 8
‎NMR (400 MHz, CDCI,):00: 8.34 (1H, s), 8.11 (2H, m), 7.80 (1H, d), 7.47‏ ب ‎(1H, t), 6.47 (2H, d), 6.40 (1H, t), 5.38 (2H, s), 4.73 (2H, s), 3.77 (6H, s), ٠‏
‎2.52 (3H, s).
‏الخطوة 27 المركب الوسيط ‎V‏
-؟١١-‎ 01/6
Cl
OE OMe ‏الي‎ So 0 إلى محلول مبزد ) ‎٠‏ درجة مثوية) من المركب الوسيط 1 ) ‎yan‏ مجم « ‎v, ALY‏ مللي مول) في 7 ‎Je‏ من ‎MeCN‏ و١١‏ مل من ‎DCM‏ تمت إضافة كبريتيل كلوريد ‎VYV) sulfuryl chloride‏ ميكرو لترء ‏4 مللي مول). تم تقليب التفاعل عند ‎٠‏ درجة مئوية لمدة ‎Vo‏ دقيقة. تم إخماد التفاعل باستخدام ‎NaHCO; ©‏ مائي مشبع وتم استخلاص الكمية المائية باستخدام ‎(YX) DCM‏ تم تجفيف الطبقات ‏العضوية المجمعة (,8250ل)؛ والترشيح والتركيز في وسط $580 للحصول على ‎£0Y‏ مجم من منتج ‏العنوان تم استخدامه مباشرةً بدون تنقية. ‎MS m/z: 536.0 (H')‏ ‎'H NMR (400 MHz, CDCl,):00: 8.32 (1H, s), 8.09 (2H, m), 7.78 (1H, d), 7.46 ‎(1H, 1), 6.61 (1H, s), 5.38 (2H, s), 4.65 (2H, s), 3.94 (6H, s), 2.49 (3H, s).
A ‏الخطوة 7: المركب الوسيط‎ ٠ ‎OMe ‎Cl ‎DE: OMe ‏حلي‎ No 0 0 Or ‏إلى محلول من المركب الوسيط ‎١‏ )£01 مجم؛ ‎AE)‏ ,0 مللي مول) في ‎٠١‏ مل من ‎DCM‏ تمت إضافة ‎YYA) MCPBA‏ مجم؛ ‎+,4Y0‏ مللي مول). تم تقليب التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة ‎١ sad‏ ساعة ‏وبعد ذلك الإخماد باستخدام ‎١‏ مل من ‎NaHCO;‏ مائي مشبع و؛ مل من ؟ مولار من ‎amiga‏ ثيو ‎١‏ كبريتات. تم تقليب الخليط ‎Vo sad‏ دقيقة؛ ثم التخفيف باستخدام 1:0 وتم استخلاص الكمية المائية
—YyY- ‏والترشيح والتركيز للحصول‎ «(N@,SO,) ‏تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة‎ (YX) DCM ‏باستخدام‎ ‎MS m/z: 552.0 M+H') ‏مجم من منتج العنوان تم استخدامه مباشرةً بدون تنقية.‎ £1A ‏على‎ ‏تخليق 1-ا‎ oF ‏المثال‎ ‎> 7 a =
Ch fir cre Ld
Ji oy ns 3 ‏مايا‎ = of 3 ‏يخ مدعي مسي‎ Ee or i 1 AT 1 ‏الب‎ Sag A i ‏لي الح و اي‎ ‏الع ا اده زا كا زد ا حلا بجي له > ا ا "ا‎ ‏ا م ب‎ 1 H 0 ‏ب‎ Ci T—— 1 1 i. i Hy 4 TEA ST =
ON i a TRH ‏دايوكسان‎ TNT TNT ‏يك يرح‎ FEATTHE 0 NEN Lo Nig ‏ال أ‎ 4 8 I 5 ‏لا ا يه 2 م‎ a J _— ill 1 0 0
Cho oh he 21 ‏م برج الا‎ 8 HAT a ‏ع‎ EN Fad NHL ST N ro MN ‏ب‎ Aor DHEA i
FY NTN eT ‏لماج‎ LL ee ‏يل لاج‎ I 1 ‏ا ا ا م‎ (oy rn DH GHAD0H ‏ا‎ Le ro 8 N } 0 0 SE
NH aed ‏ا‎ A = Ny ‏ممق‎ YOY GE ١ 7 4 J o” 0
Cl Cl 0 _ NZ
NZ N 0” DCM/TFA NZ N 0” DIPEA
LAL La — AL Aa TT ‏يم‎ NN" >No NT SNTINTYo THF
NHBdd N H 1 00 ‏حك‎ N ‏و‎ N ; OS 1 ‘ Of TT 0
Cl
N 8# N 0
Poo
Os _NH N [o] ‏المركب الوسيط أ‎ :١ ‏الخطوة‎
و١‏ 0 ‎cl‏ ‏0 0 ‎NSN No 0‏ ‎NH, ١١ Or‏ إلى محلول من المركب الوسيط ‎A‏ من ‎You ) Y JE‏ مجم؛ ‎YY‏ مللي مول)؛ في ‎١‏ ¢— دايوكسان ‎(Je A)‏ تمت إضافة بنزين -» "- داي أمين ‎AAV) benzene-1,2-diamine‏ مجم ‎AY‏ + مللي مول) وحمض ‎cpl =p‏ سلفونيك ‎p-toluene sulfonic acid‏ (7,4 مجم؛ ‎VE‏ + مللي مول). تم © تسخين الخليط عند ‎٠٠١‏ درجة مئوية طوال الليل تحت نيتروجين. تم تبريد الخليط إلى درجة ‎shall‏ ‏المحيطة؛ تمت إضافة الماء وتم ترشيح المعلق الناتج للحصول على £0 1 مجم من مركب العنوان. ‎MS‏ ‎(M+H)'‏ 596.3 :00/2. الخطوة ؟: المركب الوسيط ؟ 0 ‎Cl‏ ‏0 ا ‎NSN No cl‏ ‎NHBog Or NO,‏ ‎٠‏ إلى محلول من المركب الوسيط ¥ )£0 ‎١74 cane‏ مللي ‎(Use‏ في ‎(Je 10) THF‏ تمت إضافة تراي ‎Ji)‏ أمين (98.0 ‎cane‏ 997 مللي ‎(Use‏ و800(:0) )101 مجم؛ 44 مللي مول). تم تسخين خليط التفاعل عند الإرجاع طوال الليل. تم تبريد الخليط إلى درجة الحرارة المحيطة؛ تمت إضافة ‎co lal‏ وتم استخلاص الطبقة المائية بإستخدام 1086 (30 مل ‎(FX‏ تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة (2250ل!)؛ والترشيح» والتركيز. تم تعريض المنتج الخام إلى كروماتوجراف ومضي على جل السيليكا ‎[EtOAc 110) ١٠‏ هكسانات ‎(hexanes‏ للحصول على ‎١١١‏ مجم من مركب العنوان.
-65١؟-‏ ‎'H NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 1.44 (s, 9H), 3.97 (s, 6H), 4.62 (s, 2H),‏ ‎(s, 2H), 6.96-7.11 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.47-7.57 (m, 3H), 8.04-8.07‏ 5.16 ‎(m, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.58 (s, 1H).‏ الخطوة ‎oY‏ المركب الوسيط ؛ 0 ‎cl‏ ‎Wg 0‏ ‎NSN No 2‏ ‎NHB oo‏ ‎lo}‏ ‏إلى محلول من المركب الوسيط ؟ ‎VI)‏ مجم؛ ‎VT‏ مللي مول) في إيثانول ‎A)‏ مل) والماء )8 ‎(Jo‏ ‏تمت إضافة مسحوق حديد )08,1 ‎cane‏ 97 مللي مول) وا0راالا ‎١.97 cana OY)‏ مللي مول). تم تسخين الخليط عند الإرجاع لمدة ‎١,5‏ ساعة. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة الحرارة المحيطة؛ والترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح. تمت إضافة الماء إلى المادة المتبقية الناتجة وتم استخلاص الطبقة ‎٠‏ المائية باستخدام ‎To) EtOAC‏ مل ” ؟). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ‎NaHCO;‏ ‏مشبع؛ والتجفيف ‎o(N8pSO,)‏ والترشيح والتركيز للحصول على ‎٠١4,4‏ مجم من مركب العنوان تم استخدامه مباشرةً في الخطوة التالية بدون تنقية. ‎MS m/z: 666.4 [M+H]"‏ الخطوة ؛: المركب الوسيط 0 07 ‎N 0”‏ "م ‎OILY‏ ‎NHBod 1‏ ‎Or yO‏ 0 ‎Vo‏ تتم تبريد خليط من المركب الوسيط 4 ‎١9 cane AAT)‏ مللي مول)؛ حمض بروبيونيك ‎propionic‏ ‎Ale +, YY cane ١,4( 0‏ مول) 5 ‎(ev, Fo cana MIF) HATU‏ مول) في ‎DMF‏ )1 مل) إلى
اج \ \ _ ‎٠‏ درجة مئوية. تمت إضافة ‎١,44 cone 57,3( DIPEA‏ مللي مول) وتم ترك خليط التفاعل ‎lil‏ عند درجة الحرارة المحيطة طوال الليل. تمت إضافة الماء وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎EtOAC‏ ‏(1 مل 7 9). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة (م018750)؛ والترشيح. والتركيز. تم تعريض المنتج الخام إلى كروماتوجراف ومضي على جل السيليكا )7¥ ‎(DOM/MeOH‏ للحصول على ‎VE‏ مجم © من مركب العنوان. ‎MS m/z: 722.4 [M+H]‏ الخطوة 10 المركب الوسيط " 0 ‎cl‏ ‎QQ 07‏ 0 0 مخ يحض ‎NH, N‏ ‎TT‏ © إلى محلول من المركب الوسيط © ‎YE,0)‏ مجمء ‎١.٠١‏ مللي ‎(se‏ في ‎(Je Y) DCM‏ تمت إضافة ‎(Je Y) TFA‏ وتم ترك المحلول ‎lid‏ عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎Fo‏ دقيقة. تمت إزالة المذيب ‎Ye‏ وتمت إضافة الماء إلى المادة المتبقية التي تم استخلاصها باستخدام 510/86 (30 مل ‎(FX‏ تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ‎NaHCO;‏ مشبع؛ والتجفيف ‎(NaS0,)‏ والترشيح والتركيز للحصول على 9 مجم من مركب العنوان ثم استخدام بدون تتقية. "[11+/0] 622.4 ‎MS m/z:‏ الخطوة 76: 1-1 2 ‎Cl‏ ‏0 ‎No cl H‏ يحض ‎_NH N‏ .© ‎J Or 1‏
-¥yi-
DI PEA ‏مللي مول)‎ ٠ YY ‏مجم ؛‎ ya yr ) 1 ‏مثوية) من المركب الوسيط‎ an ٠ ) ‏إلى محلول بزد‎ acryloyl chloride ‏تمت إضافة كلوريد أكريلويل‎ (Je 9 THF ‏مج #9 مللي مول) في‎ YY, )
Je lal) ‏دقائق. ثم إخماد‎ ٠١ ‏لمدة‎ YEP ‏مجم؛ رو مللي مول). ثم تقليب التفاعل عند + درجة‎ ١ ‏زا‎ ‏تم غسل الطبقات‎ ١ X ‏مل‎ "٠ ) EtOAC ‏مشبع والاستخلاص باستخدام‎ Sle NaHCO; ‏باستخدام‎ ‏والترشيح والتركيز. تم‎ «(Na,SO,) ‏مشبع؛ والتجفيف‎ Sa NaHCO; ‏العضوية المجمعة باستخدام‎ © vey ‏إلى‎ (DCM/MeOH Zo) ‏تعريض المنتج الخام إلى كروماتوجراف ومضي على جل السيليكا‎
MS m/z: 4 [M+H]" ‏مجم من مركب العنوان.‎ 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0 1.08 (t, 3H), 2.29 (d, 2H), 3.96 (s, 6H), 4.60 5 2H), 5.06 (s, 2H), 5.68-5.83 (m, 1H), 6.26 (dd, 1H), 6.40-6.56 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.95-7.09 (m, 3H), 7.16 (t, 1H), 7.37-17.48 (m, 1H), 7.50- ٠ 7.53 (m, 3H), 8.14 5 1H), 8.53 5 1H), 9.70 (s, 1H), 9.74 (s, 1H). [-2 ‏المثال ؛: تخليق‎
Qo ‏سيم م‎ ‏ءءء وال يا ني‎
DE ‏طلا‎ 1
Ne TT ‏ا 0 | ا 7ل‎ NTT AA, gy Pegg EN Cl te be. 0 ٍ ‏ا‎ 0 A y 8 2 Po TOM, Shells ‏ل‎ HEL 1 10075185 oN 2 07 : Oly, ‏ا مي 0 ب‎ A ‏م 0 0 اص‎ ‏يحوي رجن‎ i T N - 1 I 2 ‏ا‎ ‎0 ‏ل‎ ‏ا 07 الغ مض‎ 8 7 0 036.10 min ‏ارج‎ i. ْ
-/7١١؟-‏ الخطوة ‎:١‏ المركب الوسيط ‎Y‏ ‏0 ‎cl‏ ‏0 0 ‎NS No c‏ ‎NH, 1 |‏ تم تسخين خليط من المركب الوسيط ‎١‏ (محضّر كما تم وصفه في المثال 7 باستخدام ميثيل أمين ‎Ya methylamine‏ من 7- نيترو بنزيل أمين ‎3-nitrobenzylamine‏ في الخطوة ‎٠١ ١( ١‏ مجم؛ 0 *7,؛ ‎Ale‏ مول))؛ بنزين ‎=Y A=‏ داي أمين ‎Av) benzene-1,2-diamine‏ مجم؛ ‎١74‏ مللي مول)؛ ‎AR ,7( p-TsOH‏ مجم؛ ا مللي مول) في ‎6١‏ ¢— دايوكسان ‎(Je A)‏ عند الإرجاع لمدة ‎VT‏ ساعة تحت نيتروجين. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة الحرارة المحيطة والتقسيم بين ‎EtOAc‏ ‏والماء. تم غسل الطور العضوي ‎organic phase‏ باستخدام ‎Sl NaHCO;‏ مشبع؛ براين» والتجفيف ‎(Na,SO,)‏ والتركيز في وسط مفرّخغ. تم تنقية المنتج الخام باستخدام عمود كروماتوجراف ‎column‏ ‎chromatography ٠‏ على جل السيليكا )70 ‎(DCM/MeOH‏ للحصول على مركب العنوان )14,7 مجم). ‎MS m/z: 475.3 (M+H)"‏ ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 3.23 (s, 3H), 3.97 (s, 6H), 4.50 (s, 2H),‏ ‎(s, 2H), 6.57 (t, 1H), 6.70-6.79 (m, 1H), 6.83-6.94 (m, 1H), 6.99 (s,‏ 4.81 ‎1H), 7.35 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.45 (s, 1H).‏ ‎Vo‏ الخطوة ؟: 2=[ 0 ‎Cl‏ ‎gE 0”‏ ‎NSN No 0‏ ‎o NH ١ |‏ ‎J‏
-؟١‎ 0
DIPEA ‏مللي مول)‎ +10 cane TY) ‏درجة مثوية) من المركب الوسيط ؟‎ ١( ‏إلى محلول ميرد‎ ١١7 ‏مجم‎ ١٠9,8( ‏مل) تمت إضافة كلوريد أكريلويل‎ ٠١( THE ‏مللي مول) في‎ ١79 ‏مجم؛‎ VV, 8) ‏دقائق. تم إخماد التفاعل باستخدام‎ ٠١ ‏درجة مئوية لمدة‎ ٠ ‏عند‎ Ql ‏مول). تم ترك التفاعل‎ Je ‏الطبقات العضوية‎ Jue ‏تم‎ (VX ‏مل‎ £0) EtOAC ‏مائي مشبع والاستخلاص باستخدام‎ NaHCO,
Age ‏مشبع؛ والتجفيف (,818750)؛ والترشيح والتركيز في وسط‎ A NaHCO; ‏المجمعة باستخدام‎ © ‏للحصول على‎ (DCM/MeOH 77( ‏تنقية المنتج الخام بواسطة عمود كروماتوجراف على جل السيليكا‎
MS m/z: 3 (M+H)" ‏مجم).‎ YY,¥) 1-2 'H NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 3.22 (s, 3H), 3.96 (s, 6H), 4.52 (s, 2H), 5.77 (dd, 2.0 Hz, 1H), 6.27 (dd, 2.0 Hz, 1H), 6.47-6.54 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.108-7.13 (m, 1H), 7.17-7.22 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), ٠ 8.09 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.76 (s, 1H). [1-3 ‏تخليق‎ :© JE ‏ا‎ Cide te - Sib OF. 1 4 NE ie Spt Ey Lak hd ‏ب‎ ‏اا ال‎ Je Ho } Ls, ‏راصنا تيو ال‎ A one
IN I Y I PRE TTT oT hl LL Ay ENN A Ci op Se i ey ‏م‎ cal. TFA, ‏ال أ ل أ دابركساق‎ ‏ا‎ HE OC NH; Mee Ry, ' ‏لأ : رآ‎
Lhd
EEN 2 ‏يغ مص 4 ينويل كلوريذ‎ Ey Ay “Ede ‏هط ال دا تبت‎
THE D9 18 mi ‏ا‎ ORT RTO
THE B20, 10 min oro 5 Ny
Pr 3 Ls
-4١؟-‏ الخطوة ‎:١‏ المركب الوسيط ‎Y‏ ‎OMe‏ ‎Cl‏ ‎OMe‏ 0 ‎NS No cl‏ ‎NH, 1 O‏ إلى خليط من المركب الوسيط ‎١‏ (محضّر كما تم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام بنزيل أمين ‎benzylamine ٠‏ بدلاً من ‎fie‏ أمين ‎methylamine‏ في الخطوة ؛ (54,0 مجم؛ ‎١٠١‏ مللي مول))؛ تمت إضافة بنزين ‎=Y »٠-‏ داي أمين ‎٠ ) benzene-1,2-diamine‏ مجم ‎YY‏ مللي مول) في ‎١‏ 4- دايوكسان ‎(de Y)‏ وقطرة واحدة من ‎TFA‏ تم تسخين خليط التفاعل عند الإرجاع في أنبوب محكم الغلق ‎sealed tube‏ لمدة ‎VT‏ ساعة بعد ذلك تمت تبريده إلى درجة الحرارة المحيطة والتقسيم بين ‎EtOAc‏ والماء. ثم غسل الطور العضوي باستخدام ‎NaHCO,‏ ماني مشبع؛ براين» والتجفيف ‎(Na,SO,) ٠‏ والتركيز في وسط مفرّغ. تم تنقية المنتج الخام باستخدام عمود كروماتوجراف على جل السيليكا (تصفية باستخدام ‎79٠05‏ 0/6)) للحصول على مركب العنوان (4,5 ؟ مجم). ‎MS m/z:‏ ‎(M+H)'‏ 0. الخطوة ‎:Y‏ 3=[ ‎OMe‏ ‎Cl‏ ‎OMe‏ 07 ‎NSN No 0‏ ‎NH H ©‏ .0 ‎J‏ ‎١‏ إلى محلول مبرّد ‎١(‏ درجة مثوية) من المركب الوسيط ‎(Mav, 0 ¥0 cana VE, 0) Y‏ مول) في ‎١( THE‏ مل) تمت إضافة كلوريد أكريلويل ‎١,9(‏ ميكرو لترء ‎le ١077‏ مول). تم تقليب التفاعل عند ‎٠‏ درجة
‎-Y \ «=‏ مثوية لمدة ‎٠١‏ دقائق. بعد ذلك تمت التنقية بواسطة ‎HPLC‏ الطور العكسي ‎reverse phase‏ (تصفية باستخدام تدرج من =+ ‎MeCN Za‏ في الماء). تم تقليب الأجزاء المجمعة باستخدام ‎NaHCO;‏ مائي مشبع والاستخلاص باستخدام ‎«DCM‏ وتركيز الطيقات العضوية للحصول على ‎Ye,‏ مجم من مركب العنوان. ‎MS m/z: 605.2 (M+H)'‏ © المثال +: تخليق 4-ا ‎OMe‏ ‎Cl‏ ‎H CL N 08 N OMe‏ ‎A NON No 0 1‏ ب ‎H‏ 0 0
‏تم تحضير مركب العنوان كما هو موضح في المثال 9 باستخدام تيرت- بيوتيل ‎stad =F‏ بنزيل كربامات ‎Ya tert-butyl 3-aminobenzylcarbamate‏ من بنزين ‎mY N=‏ داي أمين ‎benzene—1,2—‏ ‎_s diamine‏ الخطوة ‎MS m/z: 690.2 (M+H') .١‏
‎'H NMR (400 MHz, CD;OD):0l00: 8.07 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.32 0 ٠ (2H, m), 7.23 (2H, m), 7.00 (2H, m), 6.90 (1H, s), 6.26 (2H, m), 5.66 (1H, m), 5.28 (2H, s), 4.68 (2H, s), 4.33 (2H, s), 3.96 (6H, s), 2.34 (2H, q), 1.89 (3H, t). 1-5 ‏تخليق‎ ov ‏المتال‎
-؟؟١-‎
Cie Tid
I 2 Spe NH. A © ‏ا‎ . NPN
SUS CN N ‏الى نولم + احا‎ NEY RTT One 4 ‏يك ا ريح صرح‎ Some ‏ل | اتن ال‎ 1 1 j hie or 5 ‏ممصي ع‎ al TEA, Shed ght 1 N ~ 0: RS 100 ‏35ج‎ MH; 2 ‏ااا‎ ‏واد ا الي أكريلويل كلوريد‎ ‏الس‎ OW 0
THE, 890, 10 min EE 9 ©
ANG
J EI
الخطوة ‎:١‏ المركب الوسيط ؟
OMe
CY 6 “OMe
NSN So
NH, 1 ‏داي‎ -7 A= ‏وبنزين‎ ١ ‏إلى خليط من المركب الوسيط © (30.1 مجمء 094 مللي مول) من المثال‎
TFA ‏تمت إضافة قطرة واحدة من‎ (Je ١( ‏4؟- دايوكسان‎ ١ ‏مجم؛ 18 مللي مول) في‎ ١,5( ‏أمين‎ 0 ‏ساعة بعد ذلك تمت تبريده إلى‎ VT ‏تم تسخين خليط التفاعل عند الإرجاع في أنبوب محكم الغلق لمدة‎ ‏مائي‎ NaHCO; ‏درجة الحرارة المحيطة والتقسيم بين 10/6 والماء. تم غسل الطور العضوي باستخدام‎ ‏والتركيز في وسط مفرّخ. تم تنقية المنتج الخام خلال عمود‎ (NaySO,) ‏مشبع؛ براين؛ والتجفيف‎ ‏للحصول على مركب العنوان‎ (EtOAC 79٠00 ‏كروماتوجراف على جل السيليكا (تصفية باستخدام‎
MS m/z: 551.0 (M+H)" ‏مجم).‎ ١1.,7( ٠ الخطوة ؟: 1-5
-؟؟؟- ‎OMe‏ ‎N © N Qa,‏ ‎NSN No‏ ‎Os NH H |‏ ‎J‏ ‏إلى محلول مبزد ) ‎٠‏ درجة مثوية) من المركب الوسيط ‎Y¢ yr ) Y‏ مجم؛ ‎ve Ye‏ مللي مول) في ‎١ ) THF‏ مل) تمت إضافة كلوريد أكريلويل (7,8 ميكرو لترء ‎VE‏ ,+ مللي مول). تم تقليب التفاعل عند ‎٠‏ درجة مثوية لمدة ‎٠١‏ دقائق. بعد ذلك تمت التنقية بواسطة ‎HPLC‏ الطور العكسي (تصفية باستخدام تدرج من ‎MeCN 240-20 ©‏ في الماء باستخدام 75,1 ‎(TFA‏ تم تركيز الأجزاء المجمعة؛ والتقليب باستخدام ‎Sl NaHCO;‏ مشبع؛ والاستخلاص باستخدام ‎(DCM‏ وتركيز الطبقات العضوية للحصول على 1 مجم من مركب العنوان. ‎MS m/z: 407.2 (M+H)'‏ ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6):5 3.23 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 4.72 (s, 2H),‏ ‎(dd, 1H), 6.28 (dd, 1H), 6.56-6.45 (m, 2H), 6.60 (s, 2H), 7.25-7.27 (m,‏ 5.79 ‎2H), 7.59 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 9.41 (brs, 1H), 9.88 (s, 1H). ٠‏ المتال ‎tA‏ تخليق 1-6 ‎OMe‏ ‎Cl‏ ‎Fe NZ | OMe‏ ‎PN EN 0‏ ‎NH "‏ 0 رآ ‎J‏ ‏تم تحضير المركب 1-6 كما تم وصفه في المثال © باستخدام تيرت- بيوتيل )= أمينو -4 -(تراي فلورو ميثيل) فينيل) كربامات 28158100818 (الإ11© دام( ال11710010111611)-2-8100100-4) ‎tert-butyl‏ ‎V0‏ بدلاً من بنزين = 7- داي أمين في الخطوة ‎MS m/z: 673.1 (M+H)' .١‏ المثال 4: تخليق 7-ا؛ (راسيمي ‎(racemic‏
-»؟؟ ‎ean. _—‏ - ‎i] ] STI |‏ ‎a We [Rag Ohh,‏ ‎oy srs a 1 0 oe‏ > 21 لب ‎N 7 ale A 4 1 by 1 © {Bock‏ خضي 5 الع ‎A EN epg ggg‏ ‎(a NG, Dw‏ ل نحن و يرح تيرا7ج ‎NY 3 Si hotel‏ > 0 ع دايوكسان ‎SNES Cig‏ 3 ‎EN‏ فلي ‎il po.‏ 0 ن 8 07 07 ‎Ro!‏ ل © 0 ‎NT N 7 ٠‏ - ‎SA OH‏ كن ‎f‏ جلا ‎trams‏ وبري 9 1 ‎trans JG‏ ‎a —_—‏ ‎HATU‏ هي ‎"N" 0 EtOH HNN"‏ لا ‎HN™‏ ‎BocHN NO; BocHN NH, DIPEA‏ ‎DMF‏ ‏4 3 ص 0 ‎cl‏ ”0 ‎N 0‏ > ‎trans- NT N 0 1.TFA/DCM trans- ry a‏ ‎HNN" NTO‏ 007 0ت © جل ا ار ‎HN NZNO 2. N N‏ ‎BocHN N sha AY 2‏ ‎THF 0 0‏ 1 ‎I-7‏ 0 5 الخطوة ‎:١‏ المركب الوسيط ‎Y‏ ‏1 0 ‎Cl‏ ‎trans- _‏ ‎Ore‏ ‎HN” NTN Ko cl‏ ‎pelos‏ ‎lo}‏ ‏إلى محلول من المركب الوسيط ‎A‏ من المثال ¥ )104 مجم؛ ‎YY‏ ,+ مللي ‎(Use‏ في دايوكسان )10 مل) تمت إضافة ترانس- سيكلو هكسان = 7- داي أمين ‎1Y) trans-cyclohexane~1,2-diamine‏ ‎١,94 cana‏ مللي مول) وحمض ‎=p‏ تولوين سلفونيك حفزي ‎.catalytic p-toluene sulfonic acid‏
آ تم تسخين الخليط الناتج عند الإرجاع لمدة ‎١6‏ ساعة. تم تقسيم خليط التفاعل بين ‎EtOAC‏ ‎NaHCO; 4‏ مائي مشبع. تم فصل الطبقة العضوية؛ والتجفيف (,818750) والتبخير إلى الجفاف. تمت تنقية المادة الخام بواسطة ‎TLC‏ تحضيري )7,71 7 ميثانول ‎methanol‏ في ‎gla‏ كلورو ميثان ‎(dichloromethane‏ للحصول على مركب العنوان ‎You)‏ مجم). ‎MS m/z: 602.3 (M+H)'‏ 0 الخطوة ‎oY‏ المركب الوسيط ؟ ب ‎i‏ ‎Cl‏ ‎trans-‏ ‎IDE: >‏ ‎HNN” No 0‏ ‎ie Or‏ إلى محلول من المركب الوسيط ¥ )0 ‎V0‏ مجم؛ء ‎+,Y0‏ مللي مول) في ‎(Jo 10) DCM‏ تمت إضافة تراي ‎Ja)‏ أمين ) ‎Cu‏ مجم؛ 75 مللي مول) وداي -تيرت - بيوتيل داي كربونات ‎di—tert-butyl‏ ‎dicarbonate‏ )10 مجم؛ ‎١79‏ مللي مول). تم ترك الخليط الناتج ‎fay‏ عند درجة الحرارة المحيطة ‎٠‏ المدة ¥ ساعة. تم تقسيم خليط التفاعل بين ‎EtOAC‏ والماء. تم فصل الطور العضوي؛ والغسل باستخدام ‎١‏ ع ‎NaHCO; HCI‏ مائي مشبع؛ والتجفيف فوق كبريتات صوديوم غير مائية ‎anhydrous‏ ‎sodium sulfate‏ والتبخير إلى الجفاف للحصول على مركب العنوان ‎VV)‏ مجم). ‎MS m/z:‏ ‎(M+H)‏ 702.3 . الخطوة ؟: المركب الوسيط ¢ ~~ 9 ‎Cl‏ ‎trans-‏ ‎IDE: >‏ ‎HN NPN ©‏ و ‎Ne AOS‏ ‎Vo‏
اج \ \ _ إلى معلق من المركب الوسيط ؟ ) ‎٠‏ مجم ‎YAY‏ مللي مول) في إيثانول ‎١ °) ethanol‏ مل) ‎Sle NH,CI ,‏ مشبع ) 7 مل) تمت إضافة مسحوق ‎٠ ) Fe‏ مجم مرا مللي مول) و] تم تسخين الخليط الناتج عند الإرجاع ‎١ sad‏ ساعة بعد ذلك تم تخفيفها باستخدام ‎DOM‏ )10 مل) تم فصل الطور العضوي؛ والتجفيف فوق كبريتات صوديوم غير مائية ‎canhydrous sodium sulfate‏ والتبخير إلى الجفاف للحصول على منتج العنوان ) ‎YY.‏ مجم) . الخطوة 4: المركب الوسيط 5 0 ‎cl‏ ‎trans-‏ ‎exes‏ ‎No cl 0‏ كيم ‎HN”‏ ‎BocHN NS‏ تمت إذابة المركب الوسيط 2 ) ‎ARI‏ مجم ‎YT‏ مللي مول) حمض بروبيونيك ) ‎YA,‏ مجم 6+ ا مللي مول) ‎VY £) HATU‏ مجم؛ ‎٠,7١‏ مللي مول) في ‎٠١ ) DMF‏ مل). تم تبريد خليط التفاعل إلى ‎٠ ٠‏ درجة مئوية تحت ‎Np‏ وتمت إضافة ‎١ 9 DIPEA‏ مجم ‎٠,495‏ مللي مول) ببطء وتم ترك الخليط ‎lay)‏ عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎١١‏ ساعة. تم تقسيم خليط التفاعل بين ‎EtOAC‏ والماء. تم فصل الطور العضوي؛ والغسل بالماء؛ والتجفيف فوق كبريتات صوديوم غير مائية والتبخير إلى الجفاف. تم تنقية ‎sald)‏ المتبقية ‎residue‏ بواسطة عمود كروماتوجراف باستخدام جل السيليكا )7% ‎MeOH‏ في ‎(DCM‏ للحصول على منتج العنوان ) ‎Ae‏ مجم). ‎"MS m/z: 728.4 (M+H)‏ ‎١٠‏ الخطوة 0: 7-ا 0 ‎cl‏ ‎trans- P‏ ‎XN 0‏ ل ‎YO Or‏
-+7؟؟- تمت إذابة المركب الوسيط © ‎Avy)‏ مجم؛ ‎(Ale ١.١١‏ مول) في ‎(Je Y) DCM‏ يلي ذلك إضافة ‎TFA‏ ‏)0 مل). تم ترك الخليط الناتج ‎lay‏ عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎١‏ ساعة بعد ذلك تم الترشيح. تم سحب ‎sald)‏ المتبقية في ‎(DCM‏ وتمت إضافة ‎DIPEA‏ حتى ‎=pH‏ 7. تم تبريد المحلول إلى ‎٠‏ درجة ‎dy sie‏ تمت إضافة كلوريد أكريلويل )10,0 ‎VY cane‏ ,+ مللي ‎(Use‏ وتم ترك الخليط ‎Qld‏ عند ‎٠‏ درجة © مئثوية لمدة ‎٠١‏ دقائق. تم إخماد التفاعل بواسطة إضافة ‎NaHCO;‏ مائي مشبع؛ والاستخلاص باستخدام ‎(EtOAC‏ وتم تجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ فوق ,18750 غير مائي والتركيز. تم تنقية ‎sald)‏ المتبقية بواسطة ‎TLC‏ تحضيري (74 ‎MeOH‏ في ‎(DCM‏ للحصول على مركب العنوان ‎Yo)‏ ‎YT cana‏ خطوتين). ‎MS m/z: 4 (M+H)"‏ ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d): 8: 1.02-1.11 (t, 3H), 1.16-1.30 (m, 3H),‏ ‎(m, 3H), 1.76-1.94 (m, 2H), 2.28 (q, 2H), 3.66-3.75 (m, 1H), ٠‏ 1.49-1.70 ‎(s, 6H), 4.50 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 5.46-5.54 (m, 1H), 6.01 (d, 1H),‏ 3.96 ‎(m, 1H), 6.61- 6.70 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.18 (s,‏ 6.03-6.15 ‎1H), 7.34-7.43 (m, 1H), 7.57-7.65 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 9.76 (s, 1H).‏ ‎A JE‏ تخليق ‎d-8‏ (راسيمي) ش ‎a.
N fy coy { =‏ حي 8 ‎Ch A JENN Rag; DF,‏ ديم 07 ‎be Ao AE Gh BE Sr hy‏ اب نو بويا ‎=r EW‏ ادا لاطا ال 0 0 0 ‎FROM, led gl } 8 8 M 0 TEAM‏ حي صنب ‎TE‏ ضع 8 موقلا ‎ten NH NENG‏ بثلار ما 0 لبي 2 أ 0 8
١ 0 = 1 ac 0 Rad) 0
C1S8- ©015-
N 89 N ‏صن‎ FelNHCI N © N 0” CHsCH,COOH — >
Cl ‏مل يحض‎ Cl EtOH/H,0 NS Ao HATU/DIPEA
NHBoc NO, NHBoc NH; 3 4 ‏ص‎ ‎i 0”
Kae 0 cl cs cis- ‏ص‎ ‎1 0- DCM/TFA N © N 0 ‏يخم‎ << NAS No 0 ‏مي‎ N H H yO NH» N
Or 1 ‏يإ“‎ TT
Ve 0 cis- 0 0
NA NZ N 07 6 Is JA, © — > ‏سحي‎ No
DIPEA/THF 5 ‏بن‎ H ‏ب"‎ ‎J 18 0
—YYA-
Y ‏المركب الوسيط‎ :١ ‏الخطوة‎ ‏1و‎ ‎1 ‎. Cl
Cis-
N © pe! 0
NEN
NH, ١١ AOR ‏دايوكسان‎ —¢ ١ ‏مللي مول) في‎ AY ‏مجم؛‎ You ) Y JE ‏من‎ A ‏إلى محلول من المركب الوسيط‎ cis—cyclohexane-1,2-diamine ‏داي أمين‎ -7 »٠- ‏مل) تمت إضافة سيس- سيكلو هكسان‎ 8( © ‏مللي مول). تم تسخين خليط التفاعل‎ ١٠4 ‏مجم؛‎ 77,4( P=TSA (Use ‏مللي‎ ١,87 (aan 57,0( ‏ساعة. تمت إضافة الماء وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام‎ ١١ ‏درجة مثئوية لمدة‎ ٠٠١ ‏عند‎ ‏فوق‎ combined organic layers ‏تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة‎ L(V x ‏مراع )+0 مل‎ ‏مجم) تم استخدام بدون‎ VE) ‏والترشيح والتركيز في وسط مفزغ للحصول على مركب العنوان‎ (Nay SO,
MS m/z: 602.3 [M+1]" ‏تتقية إضافية.‎ ٠ ‏المركب الوسيط ؟‎ oY ‏الخطوة‎ ‎0 ‎cl ‎cis- ‎1 0
NAS EN Cl
NHBad Or NO, ‏مل) تمت إضافة تراي‎ 1) DCM ‏مللي مول) في‎ 0, YY ‏مجم؛‎ VTE) 7 ‏إلى محلول من المركب الوسيط‎ di— ‏مللي مول) وداي-تيرت - بيوتيل داي كربونات‎ ١,87 ‏مجم؛‎ AY, triethylamine ‏أمين‎ Ji) ia ‏عند‎ lay) ‏مللي مول). تم ترك خليط التفاعل‎ ٠5١ ‏مجم‎ AY ) tert-butyl dicarbonate Yo
—YY4- ‏الحرارة المحيطة لمدة 7 ساعة. تم تركيز خليط التفاعل وتم تعريض المنتج الخام إلى عمود كروماتوجراف‎ ‏للحصول على مركب العنوان )10 مجم).‎ (DCM/MeOH 77( ‏على جل السيليكا‎ 'H NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 1.34 (s, 9H), 1.42-1.52 (m, 2H), 1.56-1.77 (m, 2H), 3.25 (d, 2H), 3.48-3.64 (m, 1H), 3.75-3.91 (m, 1H), 3.97 (s, 6H), 4.55 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.31-6.47 (m, 1H), 6.54-6.64 (m, 1H), 7.01 (s, ©
IH), 7.62 (t, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.07-8.18 ) 2H). 4 ‏الخطوة ؟: المركب الوسيط‎ ‏ا‎ ‎cl ‎cis- ‎1 0
NSN No cl
NHBod AO! NH, (Je 0) ‏مل) والماء‎ ٠١( EtOH ‏مللي مول) في‎ +, YY ‏مجم؛‎ VOT) ‏إلى محلول من المركب الوسيط ؟‎ ‏مللي مول). تم‎ ٠,١ ‏وا0باالا (70.0 مجم؛‎ (Use ‏مللي‎ ١,١ came 77, 0( Fe ‏تمت إضافة مسحوق‎ ٠ ‏ساعة. تم ترشيح خليط التفاعل وتم تركيز ناتج الترشيح في وسط‎ ١ ‏تسخين الخليط عند الإرجاع لمدة‎ x ‏مفرّخ. إلى المادة المتبقية تمت إضافة الماء واستخلاص المحلول المائي باستخدام 540/86 (50 مل‎
Na,S0, ‏مشبع؛ والتجفيف فوق‎ NaHCO, ‏الطبقات العضوية المجمعة باستخدام‎ Jue ‏تم‎ .)" ‏مجم) تم استخدام بدون تنقية.‎ AY) ‏والترشيح والتركيز في وسط $56 للحصول على مركب العنوان‎
MS m/z: 4 (M+H)" yo ‏الخطوة ؛: المركب الوسيط‎
اد 4 ‎Po Cl‏ ‎CilS-‏ ‏0 1 ‎Cl 1‏ وس يحض ‎NHBoc N‏ ‎Or 1‏ إلى محلول من المركب الوسيط ؛ ‎37,Y)‏ مجمء ‎١٠4‏ مللي مول) في ‎(Je 1) DMF‏ تمت إضافة حمض بروبيونيك ) ‎١‏ مجم؛ ‎YY‏ مللي مول) ‎Yq, °) HATU‏ مجم؛ ¥4,+ مللي مول). ثم تبريد الخليط إلى ‎٠‏ درجة مئوية وتمت إضافة ‎©0,Y) DIPEA‏ مجم 47 مللي مول). تم ترك خليط ‎oo‏ التفاعل ليقلّب عند درجة الحرارة المحيطة ‎١76 sad‏ ساعة. تمت إضافة الماء وتم استخلاص الخليط باستخدام ‎EtOAC‏ )+0 مل ‎(YX‏ تم غسل الطبقات العضوية المجمعة ‎co lls‏ والتجفيف ‎«(Na,S0,)‏ ‏والتركيز في وسط مفرّغ. تم تعريض المنتج الخام إلى عمود كروماتوجراف على جل السيليكا ‎AY)‏ ‎(DCM MeOH‏ للحصول على مركب العنوان )+ ‎3A,‏ مجم). ‎MS m/z: 728.5 (M+H)"‏ الخطوة ‎to‏ المركب الوسيط " 0 ‎cl‏ ‎cis-‏ ‏0 0 1 ‎NS No 0‏ ل ‎NH, ١١ Xr‏ ‎١‏ 0 إلى محلول من المركب الوسيط © )94,0 ‎١.17 came‏ مللي ‎(se‏ في ‎(Je Y) DCM‏ تمت إضافة ‎Y) TFA‏ مل) وتم ترك خليط التفاعل ليقلّب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎Te‏ دقيقة. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرّخ؛ تمت إضافة الماء وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام 510/86 )+0 مل ‎X‏ ‏"). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ‎NaHCO;‏ مائي مشبع,؛ والتجفيف ‎«(Na,S0,)‏ ‎٠‏ والتركيز في وسط مفرّغ للحصول على مركب العنوان ‎AAT)‏ مجم) تم استخدام بدون تنقية إضافية. ‎MS‏ ‎m/z: 4 (M+H)'‏
١و‎ 1-8 :76 ‏الخطوة‎ ‎0 ‎cl ‎cis- ‎1 0 0”
NSN No cl
H H
© ‏ل‎ ‎5 AO:
DIPEA ‏مللي مول)‎ 0,٠4 cane AAT) 6 ‏إلى محلول مبرّد )+ درجة مئوية) من المركب الوسيط‎
CY ‏تمت إضافة كلوريد أكريلويل )10,7 مجم؛‎ THF ‏مللي مول) في ؛ مل من‎ ١74 cane 7,0) ‏دقائق. تم إخماد الخليط باستخدام‎ ٠١ ‏درجة مثوية لمدة‎ ٠ ‏عند‎ GB ‏مللي مول). تم ترك التفاعل‎ © ‏تم غسل الطبقات العضوية‎ (FX ‏مائي مشبع والاستخلاص باستخدام 10/86 (0 مل‎ NaHCO, ‏والتركيز في وسط مفرّغ. تم تعريض‎ o(NaS0y) ‏مائي مشبع؛ والتجفيف‎ NaHCO; ‏المجمعة باستخدام‎ ‏للحصول على‎ (DCM/MeOH 75( ‏المادة المتبقية الناتجة إلى عمود كروماتوجراف على جل السيليكا‎
MS m/z: 682.3 (M+H)" ‏مركب العنوان )02,3 مجم).‎ 'H NMR (400MHz, DMSO-d6): § 1.07 (t, 3H), 1.22-1.83 (m, 8H), 2.28 (4, ٠ 2H), 3.96 (s, 6H), 4.13 (br, 1H), 4.51 (s, 2H), 5.04-5.14 (m, 2H), 5.55 (dd, 2.4 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 6.05 (dd, 1H), 6.22-6.41 (m, 1H), 6.60 (br 5, 1H), 6.91-7.05 (m, 2H), 7.18 ) 1H), 7.41 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 9.73 (s, 1H). 1-9 Galas :١١ ‏المثال‎ ١ "NL OMe 0-0 2 (UN ١ ‏ل‎ OMe
NON No
H H
Os _NH ‏هب‎ ‎5 AOR:
—YYY- ‏ميثوكسي إيثيل)‎ -7(-١ ‏(أدناه) باستخدام‎ VY ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال‎ ‏في‎ N—ethylpiperidine ‏إيثيل بيبريدين‎ -N ‏بدلاً من‎ 1 —(2-methoxyethyl)piperazine ‏بيبرازين‎ ‏في المثال 7؛‎ ١ ‏في بطريقة كما تم وصفها للمركب الوسيط‎ pumas ‏وباستخدام مركب وسيط‎ ١ ‏الخطوة‎ ‎MS m/z: 750.3 (M+H'") .Y ‏كما تم وصفه في المثال‎ MCPBA ‏حيث تمت الأكسدة باستخدام‎ 'H NMR (400 MHz, CD;0D):00: 7.97 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.33 © (2H, m), 7.16 (1H, t), 6.87 (2H, m), 6.57 (2H, s), 6.45 (1H, dd), 6.39 (1H, m), 5.75 (1H, dd), 5.13 (2H, s), 4.75 (2H, s), 3.77 (6H, s), 3.76 (1H, m), 3.43 (3H, s), 2.36 (2H, q), 1.62 (3H, 1) 1-10 ‏تخليق‎ :١١ Jal
OMe
Cl
Fe CC OMe
TL 2 ‏وجل‎ “ 0 NH
Sul CHEN ‏-(تراي‎ o— ‏أمينو‎ -١ ) ‏باستخدام تيبرت - بيوتيل‎ o ‏ثم تحضير المركب 1-10 ثم وصفه في المثال‎ tert-butyl (2—amino—5—(trifluoromethyl)phenyl)carbamate ‏فلورو ميثيل) فينيل) كربامات‎
MS m/z: 673.1 (M+H') .١ ‏داي أمين في الخطوة‎ =Y = ‏من بنزين‎ Yau
I-11 ‏تخليق‎ Vv ‏المثتال‎ ‎OMe ‎Cl ‎ig! OMe
AAA ©
H
70 ©
ZF vo
ضفة ثم تحضير المركب 1-ا كما ثم وصفه في المثال ‎o‏ باستخدام ¢( 0— داي كلورو بنزين -٠؛ ‎=Y‏ داي أمين ‎Ya 4,5-dichlorobenzene-1,2-diamine‏ من بنزين ‎SY N=‏ أمين في الخطوة ‎.١‏ ‎MS m/z: 673.1 (M+H")‏ ‎Jad)‏ ؟١:‏ تخليق 1-12 ص 0 ‎COLT‏ ‏0 ‎LAK‏ ‎Os NH F‏ ‎J or .‏ تم تحضير المركب 1-12 كما تم وصفه في المثال © باستخدام ‎=F)‏ فلورو فينيل) ميثان أمين -3) ‎fluorophenyl)methanamine‏ بدلاً من ميثيل أمين في الخطوة ‎(M+H") .١‏ 3 اعرد ‎MS‏ ‎:١١ Jud‏ تخليق ‎I-13‏ ‎OMe‏ ‏2 > ‎AN ١ OMe‏ ‎NON No‏ ‎H O‏ بيه ‎J‏ ‏تم تحضير مركب العنوان كما هو موضح في المثال ‎VY‏ (أدناه) باستخدام 7- ميثوكسي ‎=N=‏ ميثيل إيثان أمين ‎Ya 2-methoxy-N-methylethanamine‏ من ‎Ji -N‏ بيبريدين ‎N-‏ ‎ethylpiperidine‏ في ‎Yosshall‏ وباستخدام مشتق من المركب الوسيط 0 من المثال ‎١‏ (محضر باستخدام باستخدام بنزيل أمين ‎Ya benzylamine‏ من ميثيل أمين ‎methylamine‏ في الخطوة #) ‎Yau‏ من المركب الوسيط ¢ في الخطوة 4. (117+/1) 624.3 ‎MS m/z:‏
-4م؟ ‎(1H, s), 7.29 (1H, d), 7.21 (6H, m), 6.78‏ 7.92 :00:(يا600 ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎(1H, dd), 6.55 (2H, s), 6.46 (1H, s), 6.41 (2H, m), 5.77 (1H, dd), 5.15 (2H,‏ ‎s), 4.51 (2H, s), 3.78 (6H, s), 3.60 (2H, t), 3.54 (2H, t), 3.06 (3H, t).‏ ‎Galas :١6 Jad)‏ 1-14 ‎OMe‏ ‎Me‏ ممم ‎A‏ حل 1 ‎as‏ ‏0 ‏0 ‎J‏ ‏° تم تحضير المركب 1-14 كما تم وصفه في المثال ‎١7‏ باستخدام = ميثوكسي ‎-١٠-‏ إيثانول -2 ‎Ya methoxy-1-ethanol‏ من ل١-‏ إيثيل بيبريدين في الخطوة ‎١‏ وباستخدام مشتق من المركب الوسيط © من المثال ‎١‏ (محضّر باستخدام باستخدام بنزيل أمين بدلاً من ميثيل أمين في الخطوة ©( بدلاً من المركب الوسيط ؛ في الخطوة 4 . ‎m/z: 611.3 (M+H")‏ كالا. ‎٠‏ المثال ‎:١١7‏ تخليق 15-ا ‎HI‏ اج 8 ل ا ببريذين 1 ‎NBOC,‏ ما ‎Foes JES LEEW eitet‏ ‎Ae TT LL TET OU‏ ‎Mil REC pa vy‏ ويا ل § ) 3 2 .
—Yyo-
Side {0 t Pr
Ak n= 5 SUNT ‏ب‎ OMe - An 0 I EN ‏ا‎ ; kde
SSE NPN NN
MT TUE ‏ب‎ ‏7لا افيه‎ Ti 3 5
SET SPY L. He Ne, 01 ‏ل‎ ‏ميا (منال 1) & دايوتسان‎ hi > ii " TW ‏ا‎ + OMe
WOO, 5 1 ‏اللا جار الأ‎ NO hv y ny “ag N ‏م‎ Say { {
Os Ni 0 ‏ات‎ ‎Cis ‎— ‏بل الخ‎ ‏لت ب ا نس وحص‎
TEROOM ON ‏سر‎ a IN IN wl ‏أكريلويل‎ 7 TYTN ome tlh oa it rh RE i 1 3 oo 4
SE Sy ‏نا يت‎
THE. & S03 +] sey 0 N Mb bE i kd 1-18
Y ‏المركب الوسيط‎ :١ ‏الخطوة‎ ‎NO, ‎(Boc);,N . 3 ‏تمت إضافة‎ (Je On ) DMF ‏مللى مول) فى‎ Yo, ‏جم‎ 4 ) ١ ‏إلى محلول من المركب الوسيط‎ © ‏مجم 9,£ مللي مول). ثم تقليب التفاعل‎ ٠ ) DMAP ‏مللي مول) و‎ ٠١١١ ‏جم‎ ٠ ) (Boc),O ‏تحت ضغط منخفض؛ تم فصل المنتج بواسطة كروماتوجراف جل‎ DMF all) ‏طوال الليل. بعد‎ RT ‏عند‎ ‎MS m/z: 357.2 (M+H') ‏السيليكا.‎ ‎Y ‏الخطوة‎
AA ny NO;
O.__N oY C ] 0 (J)
J
‏مللي‎ V4 ede Fo) ‏إيثيل بيبريدين‎ —N ‏مللي مول)‎ ١84 ‏مجمء‎ Von) ١ ‏تم خلط المركب الوسيط‎ ‏ساعة. بعد ذلك؛ تم‎ ٠,٠ ‏درجة مثوية لمدة‎ ٠١١ ‏مل). تم تسخين الخليط عند‎ ,0( DMF ‏مول) في‎ ‏على‎ flash chromatography ‏تركيز التفاعل في وسط مفرّغ والتنقية بواسطة كروماتوجراف ومضي‎ جل السيليكا للحصول على ‎7٠١‏ مجم من مركب العنوان. ‎m/z: 351.3 (M+H)‏ 5 '. الخطوة ؟: المركب الوسيط ؟ ‎no NH‏ ‎O.__N‏ ‎TY 1‏ 0 ()
J
Veo) PAJC ‏بالوزن‎ 7 ٠١ ‏مل)؛ وتمت إضافة‎ ٠١( MeOH ‏في‎ ١ ‏تمت إذابة المنتج من الخطوة‎ ¢,0 ‏را لمدة‎ balloon Hy ‏عند درجة الحرارة المحيطة تحت بالون‎ diy ‏مجم). تم ترك خليط التفاعل‎ ‎Ye‏ ساعة. تم ترشيح خليط التفاعل خلال سدادة ‎plug‏ قصيرة من سيليت والتركيز في وسط $50 للحصول ‏على 77/5 مجم من مركب العنوان تم استخدام بدون تنقية. ‎MS m/z: 292.1 (M+H")‏ الخطوة 4: المركب الوسيط 5
—YYV-
OMe
NT 0
A CY OMe
NON No
OH H
>r°
You ) ( ١ ‏مجم؛ ا مللي مول)؛ المركب الوسيط 1 (من المثال‎ Yoo ) Y ‏ثم سحب المركب الوسيط‎ ‏وثم تسخين خليط‎ (Je ‏ميكرو لتر) في ف %— دايوكسان ) ,أ‎ ٠ ) TFA ‏مجم؛ افكت مللي مول)؛‎ ‏ساعة. تم ترك خليط التفاعل ليبرد إلى درجة الحرارة المحيطة؛‎ ١1 ‏لمدة‎ ge ‏درجة‎ ٠١١ ‏التفاعل عند‎
MS ‏مجم من مركب العنوان.‎ ٠١١ ‏التركيز والتنقية بواسطة كروماتوجراف جل السيليكا للحصول على‎ © . 0/2: 48 (M+H) ‏الخطوة ¢: 15-ا‎
OMe
NT 0 ‏ل لا‎ OMe
NON No ‏به‎ ١"
J
3,5 ‏عند درجة الحرارة المحيطة وتركه ليقلّب لمدة‎ TFAIDCM 77٠0 ‏تمت إذابة المركب الوسيط 0 في‎ ‏والمعالجة باستخدام كربونات‎ DCM ‏ساعة. تم تركيز خليط التفاعل؛ تم سحب المادة المتبقية الناتجة في‎ Vo
Yoo) THE ‏مدعومة على سيليكا وترشيح الخليط. تم تركيز ناتج الترشيح ثم الإذابة في‎ 6 ‏مللي‎ ve AT ‏ميكرو لتر‎ 7 yr ) ‏يلي ذلك إضافة كلوريد أكريلويل‎ ¢ YEP ‏درجة‎ Yo ‏والتبريد إلى‎ (Je
MS m/z: 573.2 ‏تحضيري.‎ HPLC ‏دقائق؛ تم تركيز التفاعل والتنقية بواسطة‎ ٠١ ‏مول). بعد‎ (M+ 47
—Y¥A- 'H NMR (400 MHz, CDCl,):00: 8.67 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.48 (1H, d), 6.67 (1H, dd), 6.40 (5H, m), 5.74 (1H, dd), 4.63 (2H, s), 3.77 (6H, s), 3.66 (4H, m), 3.41 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.14 (2H, m), 2.89 (2H, m), 1.39 (3H, t). 1-16 Galas VA ‏المثال‎ ©
OMe
Loa : >
N 0 0 NH pa oF )4- ‏تم تحضير المركب 1-16 كما تم وصفه في المثال 0 باستخدام )1 - ميثوكسي فينيل) ميثان أمين‎ ‏و51811109.‎ material ‏البادئة‎ sald) ‏من ميثيل أمين لتحضير‎ NAY methoxyphenyl)methanamine
MS m/z: 635.4 (M+H")
I-17 ‏أ المثال 8: تخليق‎
OMe 0 Q
NN YN OMe
NN No o. NH H
J
-N ‏من‎ Ya morpohline ‏باستخدام مورفولين‎ ١١ ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال‎ .4 ‏بدلاً من المركب الوسيط 6 في الخطوة‎ ١ JE ‏إيثيل بيبريدين في الخطوة ؟ والمركب الوسيط © من‎
MS m/z: 546.2 (M+H")
-و©؟ ‎'H NMR (400 MHz, CD,0D):000: 7.87 (1H, s), 7.40 (1H, d), 7.25 (1H, s), 6.98‏ ‎(1H, dd), 6.54 (2H, s), 6.46 (1H, m), 6.35 (1H, dd), 5.80 (1H, dd), 4.71 (2H,‏ ‎s), 3.84 (4H, t), 3.77 (6H, s), 3.38 (3H, s), 3.21 (4H, t).‏ المثال ‎٠‏ ": تخليق 8 1- (راسيمي) 0 ‎Q‏ ‎cis-‏ ‏0 0 ‎NSN No‏ ‎o.
NH H‏ ‎pi I-18‏ 0 = تم تحضير المركب 1-18 كما تم وصفه في المثال ‎7١‏ باستخدام ‎MCPBA‏ بدلاً من ‎SO,Cly‏ في الخطوة ‎١‏ (تم وصف أكسدة ‎mCPBA oxidation‏ في المثال ‎ov‏ الخطوة 7). 476.4 ‎MS m/z:‏ ‎(M+ H")‏ ‎HAR JE‏ تخليق 19- (راسيمي) ‎cis-‏ ‎o” NH,‏ 4 ‎ne! ©‏ ‎N 0” SOL, NTN © Nr‏ م جوج ‎Pesan‏ ‎ol 0” 0‏ ‎Fad 0 i‏ ‎cis- © cl MA 2 N 98 N 0‏ ‎DIPEA A EN 0‏ _ ص 0 ‎THF oO NH H |‏ 0 مح يحض ‎NH, 3 J 1-9 0‏ الخطوة ‎:١‏ المركب الوسيط ‎Y‏
‎-Y ¢ «=‏ ‎o~‏ ‎Cl‏ ‎CY 0‏ ‎No cl‏ يلي
إلى محلول مبرّد بالثلج ‎solution‏ 60ا166-000 من المركب الوسيط ٠؛‏ محضّر كما تم وصفه في ‎YJB‏ باستخدام ميثيل أمين بدلاً من ‎=F‏ نيترو بنزيل أمين في الخطوة 7 وتجاوز الخطوة 76 ‎You)‏ ‏مجم ‎+,VY‏ مللي مول)؛ في ‎(Je £) DCM (Je Y) MECN‏ تمت إضافة كبريتيل كلوريد ‎SUlfuryl‏ ‎Ja +,)Y) chloride ©‏ 1,44 مللي مول). تم تقليب التفاعل عند ‎٠‏ درجة مئوية لمدة 10 دقيقة. تم إخماد التفاعل باستخدام ‎NaHCO;‏ مائي مشبع وتم استخلاص الطبقة المائية بإستخدام ‎DCM‏ (30 مل * ©). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة ‎((N@pSO,)‏ والترشيح والتركيز في وسط مفرّخ. تم تنقية المنتج الخام بواسطة عمود كروماتوجراف على جل السيليكا )77 ‎(DCM/MeOH‏ للحصول على ‎١97‏ ‏مجم؛ من مركب العنوان. ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 2.96 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 4.03 (s, 6H), ٠‏ ‎(s, 2H), 7.08 (s, 1H), 8.64 (s, 1H).‏ 4.81 الخطوة ؟: المركب الوسيط ؟ 0 ‎pel‏ ‎cis-‏ ‎NZ N 0”‏ ‎OLY‏ ‎NH, 1‏ إلى محلول من المركب الوسيط ‎1١ ) Y‏ مجم؛ ,7" مللي مول) في ف %— دايوكسان )° ‎(Je‏ تمت ‎Vo‏ إضافة سيس- سيكلو هكسان ‎=Y O=‏ داي أمين (7,7؟ ‎came‏ 47 مللي ‎(Use‏ و15/8-م ‎١١(‏ ‎١.07 cane‏ مللي مول). تم تسخين التفاعل عند ‎٠١١‏ درجة مئوية طوال الليل. تم تبريد الخليط إلى درجة الحرارة المحيطة؛ تمت إضافة الماء؛ وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎EtOAC‏ (50 مل ‎X‏ ‏"). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ‎NaHCO;‏ مائي ‎aude‏ والتجفيف (ر50ر018)؛
-٠١؛-‏ والترشيح والتركيز في وسط مفرّغٌ. تم تنقية المنتج الخام بواسطة عمود كروماتوجراف على جل السيليكا ‎(DCM/MeOH 7) +)‏ للحصول على 77,9 مجم؛ من مركب العنوان. ‎MS m/z: 481.3 (M+1)"‏ الخطوة ؟: 1-19 ‎J‏ ‏© إلى محلول ‎2a‏ بالثلج من المركب الوسيط ¥ (77,9 ‎cane‏ 10+ مللي ‎¥4,Y) DIPEA 5 (Use‏ مجم؛ ‎7١‏ مللي مول) في ‎THE‏ )7 مل) تمت إضافة كلوريد أكريلويل ‎VY)‏ مجم؛ ‎١148‏ مللي مول). تم ترك التفاعل ليقلّب عند ‎٠‏ درجة مثوية ‎٠١ sad‏ دقائق. تم إخماد التفاعل باستخدام ‎NaHCO;‏ مائي مشبع والاستخلاص باستخدام 10/86 ‎Tr)‏ مل 7 7). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ‎NaHCO;‏ مائي مشبع؛ والتجفيف ‎«(N@,SO,)‏ والترشيح والتركيز في وسط مفرّخ. تم تنقية المنتج الخام ‎٠‏ بواسطة عمود كروماتوجراف على جل السيليكا )70 ‎(DCM/MeOH‏ للحصول على 56,7 مجم من مركب العنوان. ‎MS m/z: 535.3 (M+1)"‏ ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): §1.35-1.84 (m, 8H), 3.96 (s, 6H), 4.11-4.29‏ ‎(m, 2H), 4.44 (s, 2H), 5.50-5.75 (m, 1H), 5.99-6.25 (m, 1H), 6.23-6.47 (m,‏ ‎1H), 6.52-6.86 (m, 1H), 6.97-7.18 (m, 1H), 7.66-7.90 (m, 1H), 7.96-8.14‏ ‎(m, 1H). ١٠‏ المثتال 77: تخليق 1-20
- OMe 0 2 (A CY OMe
NON No o. NH H
J
1- ‏ميثوكسي (يثيل) بيبرازين‎ -7(-١ ‏باستخدام‎ ١١7 ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال‎ ‏إيثيل بيبريدين في الخطوة ؟ والمركب الوسيط © (من‎ Ne Ya (2-methoxyethyl)piperazine
MS m/z: 603.3 (M+H") .£ ‏بدلاً من المركب الوسيط 6 في الخطوة‎ )١ ‏المثال‎ ‎'H NMR (400 MHz, CD;0D):00: 7.94 (1H, s), 7.50 (1H, d), 7.40 (1H, d), ٠ 7.00 (1H, dd), 6.54 (2H, s), 6.44 (2H, m), 6.39 (1H, m), 5.80 (1H, dd), 4.71 (2H, s), 3.79 (6H, s), 3.44 (5H, m), 3.31 (3H, s). 1-21 ‏تخليق‎ :YY ‏المثتال‎ ‎OMe ‎> 9. ‏اا‎ XY OMe
NON No ‏باه‎ ١
J
‏ميثيل إيثان أمين‎ N= ‏ميثوكسي‎ —Y ‏باستخدام‎ ١١7 ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال‎ ‏إيثيل بيبريدين في الخطوة 7 والمركب الوسيط‎ -١! ‏من‎ Ya 2-methoxy-N-methylethanamine
MS m/z: 548.3 (M+H') .4 ‏بدلاً من المركب الوسيط 6 في الخطوة‎ )١ ‏(من المثال‎ © 'H NMR (400 MHz, CD,0D):00: 7.86 (1H, s), 7.39 (1H, d), 7.15 (1H, s), 6.85 (1H, dd), 6.53 (2H, m), 6.46 (1H, m), 6.35 (1H, m), 5.79 (1H, dd), 4.70 (2H, s), 3.77 (6H, s), 3.59 (2H, s), 3.38 (3H, s), 3.06 (3H, s). 1°
-Yey— ‏المثال 4 7: تخليق 22-| (راسيمي)‎
Te ac Cl trans- go x Cl
N N N Ko
O<_NH
J
SY ؛٠- ‏باستخدام ترانس- سيكلو هكسان‎ VY ‏تم وصفه في المثال‎ WS 1-22 ‏تم تحضير المركب‎ ‏من سيس- سيكلو هكسان = 7- داي أمين فى‎ Ya trans—cyclohexane—1,2-diamine ‏أمين‎ ‎MS m/z: 535.3 (M+H") CY ‏الخطوة‎ © [-23 ‏تخليق‎ Yo ‏المثال‎ ‎NH, ‎HO ZN ZF TN oe ‏اع راق اا‎ 1
J ANT SN ‏م‎ ANT SN Ns” xX, ‏وب‎ ‏صو‎ NTs A DCM A 1 2 3 og ww CER 7
NH; 8 0 A A gy hl 1 8 fois 0 ] NAN ‏ل‎ ‏ايخ 87 الات ال‎ RT RT ‏ضير يسيس اروضح‎ Rie pg ET Sp ely = afd i 1 2 i i N ‏حصي ب ب‎ - A ‏اللا‎ A 00 ‏ا بي كيو حي‎
ROH A 4 A § ‏ص‎ ‏ص‎ NH, Cl vn, &
NH, NT N ‏ص‎ ‎Soe ‏ب‎ OXY ‏ا و‎
DCM cl TsOH
C Ss NS 0 HN A ‏و ل‎ ,
”0 ‎Cl‏ 0 ‎SA‏ ‏ص ‎NTS N‏ 1 ‎LAK, ©‏ ‎HN N N 0‏ 0 1-3 الخطوة ‎:١‏ المركب الوسيط ‎١‏ ‏ل ‏1 ‏تم تقليب محلول من المركب الوسيط ‎TAF cane YOu) ١‏ مللي ‎(Use‏ في سيكلو بروبان أمين ‎(Je ©) cyclopropanamine ©‏ عند درجة الحرارة المحيطة طوال الليل بعد ذلك تم تركيز المحلول؛ السحن باستخدام ‎EtOAC‏ والترشيح للحصول على ‎70١0‏ مجم من مركب العنوان. 212.1 ‎MS m/z:‏ ‎(MH)!‏ ‏الخطوة 7: المركب الوسيط ؟ ~ ‎Ns‏ ل ‎٠‏ إلى محلول من المركب الوسيط 7 ‎Vo)‏ مجمء 7,77 مللي مول) في ‎(Jo Yo) DCM‏ تمت إضافة أكسيد منجنيز ‎7,7١( manganese oxide‏ جم؛ 77.4 مللي مول) وتم ترك الخليط ‎lay)‏ عند ‎ia‏ ‏الحرارة المحيطة لمدة ‎١‏ ساعات. تم ترشيح خليط التفاعل خلال سيليت والغسل باستخدام ‎DCM‏ وتم تركيز ناتج الترشيح للحصول على ‎٠‏ 525 مجم من مركب العنوان. ‎MS m/z: 210.2 (MHH)"‏ الخطوة ؟: المركب الوسيط ¢
هع" ‎OMe‏ ‏سكي ‎hy‏ كيو << إلى محلول من المركب الوسيط 7 )004 ‎cana‏ 7,17 مللي ‎(Use‏ في ‎Yo) DCM‏ مل) تمت إضافة ؟؛ ‎=o‏ داي ميثوكسي أنيلين ‎S—dimethoxyaniline‏ ,3 )£44 مجم ‎7,٠‏ مللي ‎(Use‏ وحمض أسيتيك ‎can oF)‏ 7,7 مللي مول) تحت نيتروجين. تم تقليب الخليط عند ‎dap‏ الحرارة المحيطة لمدة ‎١١‏ ‏© دقيقة يلي ذلك إضافة ‎NaBH(OAC),‏ في جزئين )1,00 جم ‎١7 X‏ 5,19 مللي ‎(Use‏ بفاصل ‎١١‏ ‏دقيقة. تم ترك التفاعل ليقلّب عند درجة الحرارة المحيطة ‎VY sad‏ ساعة بعد ذلك تم الإخماد باستخدام ‎١‏ ‏مولار ‎NaOH‏ وتركه ‎lay‏ لمدة ‎Vo‏ دقيقة. تم استخلاص الطبقة ‎aqueous layer ddl‏ باستخدام ‎50١( DCM‏ مل ‎(VX‏ وتم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» والتجفيف ‎«((Na,SO,)‏ ‏والترشيح والتركيز. تم تعريض المنتج الخام إلى كروماتوجراف ومضي على جل الميليكا )+ )7 ‎EtOAc‏ ‎٠‏ في ‎(DCM‏ للحصول على ‎AT‏ ,+ جم من مركب العنوان. ‎MS 0/2: 347.2 (M+H)'‏ الخطوة 12 المركب الوسيط © 0 ‎aa‏
‎x 0‏ يز << إلى محلول من المركب الوسيط 4 (0 87 ‎7,4١ cane‏ مللي مول) في ‎Yo) THE‏ مل) تمت إضافة تراي فوسجين (840 مجم ‎7,2١7‏ مللي ‎(Use‏ يلي ذلك إضافة تراي إيثيل أمين ‎١١,4 can ٠,7١(‏ مللي مول) ‎١‏ تحت نيتروجين. تم ترك الخليط ليقلّب عند درجة ‎hall‏ المحيطة ‎١ sad‏ ساعة؛ ثم عند الإرجاع لمدة ؟ ساعات. & إخماد التفاعل باستخدام خليط ‎١ :١‏ من ‎NaHCO;‏ مائي مشبع/0راا ‎(Jo ٠١(‏ والاستخلاص باستخدام 510/86 ‎To)‏ مل ” 9). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين؛
-1:1- والتجفيف (,18750!)؛ والترشيح والتركيز. تم غسل المنتج الخام باستخدام مركبات هكسان للحصول على ‎50٠0‏ مجم من مركب العنوان. ‎MS m/z: 373.3 (M+H)'‏ الخطوة 10 المركب الوسيط 6 0
Cl o
CY 0 ‏حيري‎ No © ‏بالثلج من‎ Pee ‏إلى محلول‎ 0 المركب الوسيط © )104 مجم؛ ‎A‏ 65 مللي ‎(Use‏ في ‎MeCN‏ )1 مل) ‎(Je VY) DCM‏ تمت إضافة كبريتيل كلوريد ‎٠١8(‏ مجم؛ ‎٠‏ مللي مول). تم ترك التفاعل ‎Ql‏ عند ‎٠‏ درجة ‎ie‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق. تم إخماد التفاعل باستخدام ‎Ske NaHCO; ٠‏ مشبع وتم استخلاص الكمية المائية باستخدام ‎DOM‏ (50 مل ‎(FX‏ تم تجفيف ‏الطبقات العضوية المجمعة (,18:50!)؛ والترشيح والتركيز. تمت تنقية المادة الخام بواسطة ‎TLC‏ ‏تحضيري (75 ‎MeOH‏ في ‎(DCM‏ للحصول على 60 مجم من مركب العنوان. 457.2 ‎MS m/z:‏ ‎(M+H)' ‎'H NMR (400MHz, DMSO-d6): § 0.62-0.70 (m, 2H), 1.09-1.00 (m, 2H), 2.73-2.83 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 3.97 (s, 6H), 4.60-4.69 (m, 2H), 7.01 (s, ٠ ‎1H), 8.62 (s, 1H)
-ا؟؟- الخطوة 7: المركب الوسيط ‎١7‏ ‏0 ‎NX TN og‏ اماما ‎A‏ 0“ إلى محلول من المركب الوسيط + ‎To)‏ مجمء ‎VF‏ مللي مول) في دايوكسان ‎(Je V+) dioxane‏ تمت إضافة بنزين -٠؛‏ 7- داي أمين 0602808-1,2-000108 )£7 مجم؛ ‎١,79‏ مللي مول) و-م 0 158 حفزي ‎Y)‏ مجم). تم تسخين الخليط الناتج إلى الإرجاع طوال الليل. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة الحرارة المحيطة؛ والتخفيف باستخدام ‎(EtOAC‏ والغسل باستخدام كمية مائية مشبعة ‎(NaHCO;‏ ‏والتجفيف فوق 8150ل والتركيز. تم تتقية المنتج الخام بواسطة ‎TLC‏ تحضيري ‎MeOH JY)‏ ‎(DCM‏ للحصول على ‎١‏ مجم من مركب العنوان. ‎MS m/z: 501.3 (M+H)"‏ ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): § 0.62 (d, 2H), 0.95 (d, 2H), 2.60 (dd, 1H),‏ ‎(s, 6H), 4.39 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 6.47-6.63 (m, 1H), 6.73 (dd, 1H), ٠‏ 3.95 ‎(m, 1H), 6.98 (s, 1H), 8.06 (s, LH), 7.51 (d, 1H), 8.39 (s, 1H),‏ 6.82-6.86 الخطوة ‎:V‏ 1-23 0 ‎Cl‏ ‏0 ل ‎HNN No cl‏ 1 ‎an A‏ 0 محلول من المركب الوسيط 7 ‎Yo)‏ مجم؛ ‎١05‏ مللي ‎(Use‏ في ‎(Je ٠١( THE‏ تمت إضافة ‎DIPEA‏ ‎١,١7 cae VO) ٠‏ مللي مول) والتبريد إلى -78 درجة مئوية. إلى خليط التفاعل تمت إضافة كلوريد أكريلويل )1,0 مجم؛ ‎١.097‏ مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند ‎YAS‏ درجة مثوية لمدة ‎٠١‏ دقائق.
-م76- بعد ذلك تم الإخماد باستخدام محلول ‎NaHCO,‏ مائي مشبع؛ والاستخلاص باستخدام ‎(EtOAG‏ ‏والتركيز. تمت تنقية المادة الخام بواسطة ‎TLC‏ تحضيري (74-7 ‎MeOH‏ في ‎(DCM‏ للحصول على ‎٠‏ مجم من مركب العنوان. "'(11+/1) 555.3 ‎MS m/z:‏ ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d): § 0.55-0.67 (m, 2H), 0.96 (q, 2H), 2.61-‏ ‎(m, 1H), 3.95 (s, 6H), 4.41 (s, 2H), 5.78 (dd, 1H), 6.28 (dd, 1H), 6.52 ٠‏ 2.64 ‎(dd, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.17-7.24 (m, 1H), 7.51 (d, 1H),‏ ‎(d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.83 (s, 1H).‏ 7.98 المثال 77: تخليق 1-24 ص ‎cl‏ ‏لطي ‎Cl‏ ‎A No‏ 1 ‎YO OO‏ ‎cl‏ © تتم تحضير المركب 1-24 ‎WS‏ تم وصفه في المثال ‎Yo‏ باستخدام (4؛ - كلورو -؟- ميثوكسي فينيل) ميثان أمين ‎(4-chloro-3-methoxyphenyl)methanamine‏ بدلاً من سيكلو بروبان أمين في الخطوة 7. ‎MS m/z: 669.4 (M+H)‏ المثال 77: تخليق 1-25 4 ‎cl‏ ‏3 77 ‎Ae A‏ ‎NH‏ 0 ‎J CL.‏
ثم تحضير المركب 25- | كما ثم وصفه في المثال ‎Yo‏ باستخد ‎a‏ ) ¢-— فلورو فينيل) ميثان أمين -4) ‎fluorophenyl)methanamine‏ بدلاً من سيكلو بروبان أمين في الخطوة ‎MS m/z: 623.3 .Y‏ ‎.(M+H 7‏ ‎Jd)‏ 748: تخليق 1-26 و ‎cl‏ ‏ل ‎A Cl‏ ل و ‎SN‏ كرب سم ‎H‏ ‎Os.
NH NH,‏ تم تحضير المركب 1-26 ‎WS‏ تم وصفه في الخطوات المختلفة من المثال ؟ ولكن بالترتيب التالي: الخطوة ‎»١‏ الخطوة 1 الخطوة ‎m/z: 620.4 (M+H") .١‏ كالا. المثتال 79: ‎Galas‏ 1-27 ‎N‏ ب ‎pe‏ ‎HO‏ 2 ‎Fe‏ 1 الب ‎TOT‏ ل ‎NO.‏ ‎hwy pac‏ ا ‎I‏ > أ اهن سب 1 ‎(Book BoohiN tn ER T‏ ال ‎HNL‏ ‎Se‏ لمعاف ‎Wh‏ 0 ‎“Hr ey “gp * 0# i A Ra‏ درج ‎pg‏ ‏4 2 1 ‎Oe .‏ ‎ry MN Ode‏ 0 ص 4 1 ‎i‏ 5 3 ‎Co‏ ا اا د جا ‎Sa Xi a JEN J‏ ا .= ‎Buhl , A i Ut i‏ ايان - | 1 ‎El 5 7-5 0 i‏ 86“ سمخ | 1 ‎a oN Rey‏ الح "0 يب | "0 ‎FN‏ ا ‎ON T— Dy NH :‏ § ‎i 27‏ (مثال 1 §
‎OW —‏ \ _ الخطوة: المركب الوسيط أ ‎NO,‏ ‎hel‏ ‎Br‏ ‏إلى محلول من المركب الوسيط ‎came £17) ١‏ 7,15 مللي مول) في ‎DMF‏ )1,0 مل) تمت إضافة ‎(Boc),0‏ )210 مجم» 7,37 مللي ‎Yo) DMAP (Use‏ مجم). تم تقليب التفاعل عند درجة الحرارة © المحيطة ‎sad‏ 16 ساعة. تمت إزالة ‎DMF‏ تحت ضغط منخفض والتتقية بواسطة كروماتوجراف جل السيليكا للحصول على 4880 مجم من مركب العنوان. ‎MS 00/2: 317.1 (MHH")‏ الخطوة ؟ المركب الوسيط 4 ‎NO,‏ ‎BocHN‏ ‎N—‏ = ‎=N‏ ‏ثم تجميع المركب الوسيط أ ) ‎a.‏ مجم؛ اد مللي مول) المركب الوسيط ‎١١٠ ) Y‏ مجم؛ م مللي ‎A‏ مول)؛ , ‎YY,» ) Pd(dppf)Cl,‏ مجم؛ ا مللي مول) في ف %— دايوكسان )° مل) و ‎Y‏ مولار ماني من و8200 ‎),Y)‏ مل). تم تسخين الخليط عند ‎٠١١‏ درجة مئوية لمدة ‎Th‏ دقيقة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎(EtOAc‏ والغسل باستخدام كمية مائية مشبعة ‎NaHCO;‏ وبراين؛ والتجفيف ‎«(Na,SO,)‏ والترشيح والتركيز في وسط مفرّخ. تم تعريض المادة المتبقية إلى كروماتوجراف ومضي على جل السيليكا للحصول على £7 مجم من مركب العنوان. ‎MS 00/2: 319.2 (M+H")‏ ‎٠‏ الخطوة ؟ المركب الوسيط 4 ‎NH,‏ ‎BocHN‏ ‎N—‏ = ‎=N‏
_ \ o \ —_ تمت إذابة المركب الوسيط ؛ (7,0؛ مجمء 10+ مللي ‎(Use‏ في ‎MEOH‏ )© مل)؛ إليه تمت إضافة ‎٠‏ بالوزن 00/6 ‎Yo)‏ مجم). تم ترك خليط التفاعل ‎lid‏ عند درجة الحرارة المحيطة تحت باللون ‎Hy‏ لمدة 0,¥ ساعة. تم ترشيح التفاعل خلال سدادة قصيرة من سيليت والتركيز في وسط مفرّغ للحصول ‏على مركب العنوان (كمي ‎(quantitative‏ حيث تم استخدامه مباشرةً. ‎m/z: 288.1 (M+H")‏ كاا هه ‎I-27‏ ‎0 ‎N—N OMe
Y 2 ١ ‏ل‎ OMe
NN No
Oo. _NH H
J
‏تم تحضير مركب العنوان كما هو موضح في المثال © باستخدام المركب الوسيط المشترك © من المثال ‎MS m/z: 2 (M+H") A ‎'H NMR (400 MHz, CD,0D):00: 7.92 (1H, s), 7.31 (2H, m), 7.18 (2H, m), 6.92 (1H, m), 6.86 (1H, s), 6.53 (2H, m), 6.46 (1H, dd), 5.44 (1H, dd), 5.01 ٠ ‎(2H, s), 4.89 (6H, s), 4.64 (1H, m), 4.57 (1H, s), 3.93 (3H, s), 3.87 (2H, m), ‎3.29 (1H, ٠ ‏المثال ‎٠‏ : تخليق 28-[ ‏ص ‎Cl‏ ‎SOR‏ ‎Cl‏ ‎NE No‏ ‎Os. _NH OL‏ زر ‎J‏
‎o \ —‏ \ — تم تحضير المركب 1-28 كما تم وصفه في المثال #. تم تحضير المادة ‎Bald)‏ باستخدام ‎—V)‏ ميثوكسي فينيل) ميثان أمين ‎Yau‏ من ميثيل أمين ‎MS m/z: 654.5 .(3—methoxyphenyl)methanamine‏ ‎.(M+H 7‏ المثال ١؟:‏ تخليق ‎٠-29‏ ‎Ni i‏ ب ‎Blk NC‏ : . 1 1 0 2 ل 1 ماي 07 ] ‎oe ng Ry, Fe MH‏ الج" > ‎ER PECL So‏ لأا رك م لي ‎fy — iJ!‏ ‎ag patel a‏ 3 2 1 ‎hd‏ ‎Oi Lb Cif‏ . ل .8 3 77 ولمطالاموة ‎Seg hi : 5 |‏ = 8 اب ‎Sep”‏ = 5 ‎NSS oe‏ ‎it A iS 0‏ اخ 12 0 ‎ki‏ ا ‎wl . HN‏ ا وم ب ‎A er‏ ‎Fg ag 7 - py‏ \ (مثال 1 { ‎Ji 8 ٍِ iB‏ 1 ل متاو ‎Kanthos,‏ ' - 24 ل | دايوكسات ‎Ta‏ 4 ‎a 5‏ أ ‎Ql Hy‏ الخطوة ‎:١‏ المركب الوسيط ‎Y‏ ‎NO, |,‏ ‎oh‏ ‏تم ترك محلول من المركب الوسيط ‎7٠,7 can 7,0) ١‏ مللي ‎(Use‏ في ميثان ‎methanamine cud‏ ‎J sla)‏ إيثانول ‎lay! (Je ١ «ethanol solution‏ عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ؟ ساعة بعد ذلك ‎٠‏ .تتم تبخير المواد المتطايرة ‎volatiles‏ تحت ضغط منخفض. إلى المادة المتبقية تمت إضافة محلول مائي ‎aqueous solution‏ من ‎(Je © +) NaHCO;‏ وتم استخلاص الخليط باستخدام ‎Yr) EtOAC‏ مل ‎x‏ ‏"). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق ,8250ل والتركيز للحصول على 7,57 جم من مركب العنوان.
الج \ _ ‎'H NMR (400MHz, CDCI) : § 3.03 (d, 3H), 6.63-6.67 (m, 1H), 6.84 (d, 1H),‏ ‎(m, 1H), 7.99 (br s, 1H), 8.17 (dd, 1H).‏ 7.43-7.48 الخطوة 7: المركب الوسيط ؟ ‎NO,‏ ‎NS‏ ‏0 ‏© إلى محلول من المركب الوسيط © )040 ‎come‏ 3,74 مللي مول) و8/ا6ا0 )300 مجم ‎Vor‏ مللي مول) في ‎DMF‏ )© مل)؛ تمت إضافة أكريلول كلوريد ‎7١,4 can ),3Y)‏ مللي مول). تم تقليب التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 7,5 ساعة. تم تقسيم الخليط بين 520/86 والماء. تم فصل الطبقة العضوية والغسل باستخدام ‎cole‏ براين» والتجفيف فوق ,18:50 وتم تعريض المنتج الخام إلى كروماتوجراف ومضي على جل السيليكا (تصفية باستخدام + 7 ‎MeOH‏ في ‎(DCM‏ للحصول على ‎١١‏ 2 مجم من مركب العنوان. ‎NMR (400MHz, CDCL,) : § 3.32 (s, 3H), 5.53 (d,‏ لا ‎MS m/z: 207.2 (M+1)".‏ ‎1H), 5.82-5.89 (m, 1H), 6.37 (d,1H), 7.37 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.67-7.71‏ ‎(m, 1H), 8.01 (d, 1H).‏ الخطوة ؟: المركب الوسيط 4 ‎NH, |‏ ‎or‏ ‎١ o‏ 0 ثم تقليب خليط من المركب الوسيط 7 ) ‎Yoo‏ مجم؛ ‎AY‏ مللي مول) ‎Y YY) Fe‏ مجم؛ دل مللي مول) في ‎NH,CI‏ مائي (© ‎(Je‏ و01 (1 مل) عند ‎Ar‏ درجة مئوية لمدة ‎١‏ ساعة. تمت إزالة المواد الصلبة ‎Solids‏ بالترشيح وتم تركيز ناتج الترشيح ‎filtrate‏ تم تخفيف المادة المتبقية باستخدام الماء والاستخلاص باستخدام 510/86 (30 مل ‎oF X‏ تم غسل الطبقة العضوية باستخدام براين» والتجفيف ‎(NaySO) ٠‏ والتركيز في وسط مفرّغ. تم تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف ومضي على جل
_ \ o ¢ —_ السيليكا (بتصفية تتابعية باستخدام ‎MeOH Jo‏ في ‎(DCM‏ للحصول على ‎٠8‏ مجم من مركب
MS m/z: 177.2 (M+1)" ‏العنوان.‎ 'H NMR (400MHz,CDCl,) : 0 3.26 (s, 3H), 3.76 (br, 2H), 5.52 (dd, 1H), 6.07 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.74-6.80 (m, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H),7.26 (s, 1H) 2 الخطوة ¢: 29-
OMe ‏ام‎ > N OMe as 0 تم ترك خليط من المركب الوسيط 6 من المثال ‎TE came ٠٠١( ١‏ ,+ مللي مول)؛ المركب الوسيط ؛ 3 ؛ مجم؛ ‎٠,75‏ مللي مول)؛ ‎١ 17( Cs,CO;‏ مجم ‎EA‏ مللي مول)؛ ‎YY, £) Pd,(dba)s;‏ مجم؛ ‎oe YA Yo‏ مللي مول)؛ ; ‎Xantphos‏ ) 6 مجم؛ ‎ve VI‏ مللي مول) في ‎6١‏ ¢— دايوكسان 7 ‎(Je‏ ليقلّب عند 40 درجة مئوية تحت ‎sad Np‏ © ساعة. تم تبخير المواد المتطايرة تحت ضغط منخفض. تم تقسيم المادة المتبقية بين ‎oe Wy EtOAc‏ وتم ‎Jue‏ الطبقة العضوية باستخدام براين» والتجفيف ‎«(NaySO,)‏ والترشيح والتركيز في وسط مفرّغ. تم تعريض المنتج الخام إلى كروماتوجراف ومضي على ‏جل السيليكا (تصفية باستخدام ‎EtOAc Jo.‏ في هكسانات) للحصول على ‎TAA‏ مجم مجم من مركب ‎١٠‏ العنوان. ‎MS m/z: 3 (M+1)"‏ ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): ‏ة‎ 3.15 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 4.00 (s, 6H), ‎4.52 5 2H), 5.34-5.57 (m, 1H), 5.88-6.16 (m, 2H), 7.00 5 1H), 7.17- 3 ‎(m, 2H), 7.34-7.43 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.05 5 1H), 8.76 5 1H). ‎[-30 ‏تخليق‎ : vy Jud
_ \ 00 — oo” ‏ليسم‎ ‎aA ‎“YL ‎0 ‎N ‎Os ‎؛)١ ‏باستخدام المركب الوسيط © (من المثال‎ VY ‏تم تحضير المركب 1-30 كما تم وصفه في المثال‎
MS m/z: 573.5 )1/+117( .6 ‏بدلاً من المركب الوسيط‎ 1-31 ‏المثتال ؟3: تخليق‎
H
NO, NO, N NO, ‏لاو‎ 0 (Boc),0 BocHN 18 © BocHN . H,, Pd/C
F F N
05
OMe 3
OMe 1 NT N OM jel
BocHN © e © 0 ‏مض عاسو‎ 5 N YY OM:
NON No 0 - o_NH ١
J 1-31 4 ‏م‎ ‏المركب الوسيط ؟‎ :١ ‏الخطوات‎ ‏وملا‎ ‎BocHN 0
_ أ ‎o‏ \ _ إلى محلول من المركب الوسيط ‎١‏ (7,74 جمء ‎١5,١‏ مللي مول) في ‎(Je 50١( DMF‏ تمت إضافة ‎can 1,14) )800(0‏ 007 مللي ‎cane Tov) DMAP (Use‏ 5,9 مللي مول). تم ترك التفاعل ليلب عند درجة الحرارة المحيطة طوال الليل. تمت إزالة ‎DMF‏ تحت ضغط منخفض وتم فصل مركب العنوان بواسطة كروماتوجراف جل السيليكا. (11+/0) 257.2 ‎MS m/z:‏ © الخطوة ؟: المركب الوسيط ؟
NO, “0
QO
‏مللي مول)‎ LA ‏مللي مول) وبيبريدين )° مل‎ Y, ov ‏مجم؛‎ TT ) Y ‏ثم تجميع المركب الوسيط‎ ‏درجة مئوية لمدة ¥ ساعات. تم تركيز التفاعل‎ ٠١١ ‏مل). ثم تسخين خليط التفاعل عند‎ Te ) DMF ‏في‎ ‏في وسط مفرّغ والتنقية بواسطة كروماتوجراف ومضي على جل السيليكا للحصول على 1760 مجم من‎
MS m/z: 322.3 (M+H') ‏مركب العنوان.‎ ٠ 4 ‏المركب الوسيط‎ oY ‏الخطوة‎ ‎NH, ‎he ‎@ ‏مل)؛ إليه تمت إضافة‎ ٠١( MOH ‏في‎ (Use ‏مللي‎ 7,١5 ‏تمت إذابة المركب الوسيط 7 (1760 مجم؛‎ ‏لمدة 0,£ ساعة. تم ترشيح‎ Hy ‏تحت باللون‎ Cla ‏مجم). تم ترك التفاعل‎ ٠٠١( 00/6 ‏بالوزن‎ 7 ٠ ‎١‏ التفاعل خلال سدادة قصيرة من سيليت والتركيز في وسط مفرّغٌ. بدون تنقية؛ تم استخدام المنتج الخام (كمي) مباشرةً للخطوة التالية. ‎SMS m/z: 292.1 (M+H)‏ 1-31
— \ o ‏ل‎ ‎OMe ‎© N © N 0 OMe
NN? No ox NH ١"
J
تم تحضير مركب العنوان من المركب الوسيط 4 والمركب الوسيط © (من المثال ‎)١‏ باستخدام الإجراء كما تم وصفه في المثال 0 ‎MS m/z: 544.3 (M+H')‏ 'H NMR (400 MHz, CDCl,):00: 8.65 (1H, s), 8.24 (1H, s), 7.71 (1H, m), 7.44 (1H, m), 6.41 (5H, m), 5.79 (1H, dd), 4.65 (2H, s), 3.77 (6H, s), 3.39 (4H, ‏ه‎ m), 3.34 (3H, s), 2.00 (4H, m), 1.67 (2H, m). المتال 4 ؟: تخليق 1-32
OMe
N ‏لكب‎ ‎NSE ‎Og NH N
J
تم تحضير المركب 1-32 كما تم وصفه في المثال ‎Yo‏ باستخدام ألليل أمين ‎Yau allylamine‏ من سيكلو بروبان أمين ‎cyclopropanamine‏ في الخطوة 5 ‎Ya mCPBA‏ من ‎SOC,‏ في الخطوة ©
MS m/z: 487.1 (M+H') .)7 ‏في المثال 7 الخطوةٍ‎ mCPBA sof ‏(تم وصف‎ المثال ‎ive‏ تخليق 1-33
م ‎o‏ \ — ‎OMe‏ ‏لكب ‎N‏ ‎AAA‏ ‏ب ‎Os _NH‏ ‎J .‏ تم تحضير المركب 1-33 كما تم وصفه في المثال ‎Yo‏ باستخدام ؟- ‎sind‏ بروبان = ‎=Y‏ دايول =3 ‎Ya aminopropane-1,2-diol‏ من سيكلو بروبان أمين في الخطوة ‎Ya MCPBA, ١‏ من وا0و50 في الخطوة © (تم وصف أكسدة ‎mCPBA‏ في المثال ‎oY‏ الخطوة ‎MS m/z: 521.2 .)١‏ ‎(M+H") °‏ المتال ‎v1‏ تخليق 1-34 ‎OMe‏ ‏لكب ‎N‏ ‎ALA‏ ‎Ox NH A‏ ‎J‏ ‏تم تحضير المركب 1-34 ‎WS‏ تم وصفه في المثال 7. تم تحضير المادة البادئة كما تم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام سيكلو بروبان أمين بدلاً من ميثيل أمين في الخطوة 5. ‎MS m/z: 487.3 (M+H")‏ أ ‎AY JE‏ تخليق 35-[ (راسيمي) ‎OMe‏ ‎cis- Cl‏ ‎OMe‏ 0 1 ‎Am‏ ‎Ox NH SN‏ ‎F YZ‏
‎o q —‏ \ — تم تحضير المركب 1-35 كما تم وصفه في المثال ‎.7١‏ تم تحضير المادة ‎Ball‏ كما تم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام بيريدين -؟- يل ميثان أمين ‎Ya pyridin-3-ylmethanamine‏ من ؟- نيترو بنزيل أمين في الخطوة 7. ‎MS m/z: 3 (M+H")‏ المتال ‎(YA‏ تخليق 1-36 01/6 ‎Ao‏ حل 1 3 276 ‎I)‏ وم © تم تحضير المركب 1-36 كما تم وصفه في المثال ‎.١7‏ تم تحضير ‎sald)‏ البادئة كما تم وصفه في المثال ¥ باستخدام تيرت - بيوتيل ‎=F‏ أمينو بيبريدين == كربوكسيلات ‎tert-butyl 3—aminopiperidine—‏ ‎=F (Ya 1-carboxylate‏ نيترو بنزيل أمين في الخطوة ¥ وتجاوز الخطوة 76. 630.3 ‎MS m/z:‏ ‎(M+ H")‏ أ ‎:¥a JE‏ تخليق 37-[ ‎OMe‏ ‎cl‏ ‎OMe‏ س9 ‎SLL‏ ‎Og MN‏ رأ ‎J‏ ‏تم تحضير المركب 1-37 كما تم وصفه في المثال © باستخدام تيرت- بيوتيل ( "- أمينو فينيل)(ميثيل) كربامات ‎tert-butyl (2—aminophenyl)(methyl)carbamate‏ بدلا من ‎mY)‏ بنزين داي أمين في الخطوة ‎.١‏ تم تنفيذ خطوة نزع حماية ‎BOC‏ قبل الخطوة ‎١‏ (كما تم وصفه في المثال ‎oF‏ الخطوة *). ‎MS m/z: 619.4 (M+H') ٠‏
-6م)؟- المثال ‎H 4 ٠‏ تخليق 38-[ للم ل 0 ‎H |‏ ‎NH‏ 0 ‎J‏ ‏تم تحضير المركب 1-38 كما تم وصفه في المثال ‎oF‏ باستخدام أنيلين ‎aniline‏ بدلاً من سيكلو بروبان أمين في ‎MS m/z: 401.3 (M+H') .١ shall‏ 0 المثال ‎zg)‏ تخليق 1-39 (راسيمي) ‎OMe‏ ‎cis-‏ ‎OMe‏ 0 ‎NSN No‏ ‎Oo N_ |‏ ‎J‏ ‏تم تحضير المركب 1-39 ‎WS‏ تم وصفه في المثال ‎7١‏ باستخدام ‎MCPBA‏ بدلاً من ‎SO,Cly‏ في الخطوة ‎١‏ (تم وصف أكسدة ‎mCPBA‏ في المثال ‎oF‏ الخطوة 7) وتيرت- بيوتيل (سيس-7- أمينو سيكلو هكسيل)(ميثيل) كربامات بدلاً من سيس- سيكلو هكسان -٠؛ ‎sham‏ أمين في الخطوة 7. تم ‎٠‏ تتفيذ خطوة نزع حماية ‎BOC deprotection step‏ قبل الخطوة ؟ ‎WS)‏ تم وصفه في المثال ‎F‏ ‏الخطوة ‎MS m/z: 481.5 (M+H") .(o‏ ‎Jt‏ 47: تخليق 1-40
-١1؟-‏ ‎OMe‏ ‎N > N 2 Me‏ ‎NON No‏ ‎os NH H‏ ‎J NH‏ تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال 7. تم تحضير المادة البادئة كما تم وصفه في ‎JE‏ ‏¥ باستخدام تيرت- بيوتيل 4 - أمينو بيبريدين == كربوكسيلات ‎tert-butyl 4-aminopiperidine—‏ ‎Ya 1-carboxylate‏ من 7- نيترو بنزيل أمين في الخطوة ‎١‏ وتجاوز الخطوة 6. تم تنفيذ خطوة نزع © حماية ‎BOC‏ نهائية كما تم وصفه في المثال ‎of‏ الخطوة ‎MS m/z: 544.3 (M+H') Lo‏ ‎'H NMR (400 MHz, CD,OD):00: 8.02 (1H, s), 7.76 (1H, d), 7.55 (1H, d),‏ ‎(2H, m), 6.53 (2H, s), 6.46 (1H, m), 6.36 (1H, dd), 5.80 (1H, dd), 4.73‏ 7.36 ‎(2H, s), 3.82 (2H, d), 3.77 (6H, s), 3.30 (2H, s), 2.81 (2H, 1), 1.92 (1H, m),‏ ‎(2H, m), 1.30 (2H, ٠‏ 1.68 أ المثال : تخليق 1-41 6 ‎ol‏ ‏مح ََ لي 1 ‎an‏ ‏0 ‏تم تحضير المركب 1-41 كما تم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام تيرت- بيوتيل (7- أمينو =0— ميثيل فينيل) كربامات ‎Ya tert-butyl (2-amino—5-methylphenyl)carbamate‏ من ‎—Y ٠‏ بنزين داي أمين في الخطوة ‎.١‏ تم تنفيذ خطوة نزع حماية ‎BOC‏ قبل الخطوة ‎١‏ (كما تم وصفه في المثال ‎F‏ ‎٠‏ الخطوة 0( ‎MS m/z: 475.4 (M+H")‏
المثتال ؛؛: ‎Gas‏ 1-42 ص ‎ol‏ ‏مح ‎EN‏ 1 احص 0 ‎CR‏ ‏تم تحضير المركب 1-42 كما تم وصفه في المثال 7 باستخدام تيرت- بيوتيل ("- ‎=o sud‏ تراي فلورو ميثيل فينيل) كربامات ‎tert-butyl (2—amino-5-trifluoromethylphenyl)jcarbamate‏ 0 بدلاً من ‎١‏ 7- بنزين داي أمين في الخطوة ‎.١‏ تم تنفيذ خطوةٍ نزع حماية ‎BOC‏ قبل الخطوة 7 ‎LS)‏ تم وصفه في المثال 9» الخطوة 0( ‎MS m/z: 529.4 (M+H')‏ المثال ‎sso‏ تخليق 1-43 ‎OMe‏ ‎N > N jel Me‏ ‎NON No‏ ‎o NH "‏ ‎J NH‏ تم تحضير مركب العنوان ‎WS‏ تم وصفه في المثال ‎LY‏ تحضير المادة البادئة كما تم وصفه في ‎JE‏ ‎٠‏ 7؟ باستخدام تيرت- بيوتيل ؟- أمينو بيبريدين ‎١-‏ - كربوكسيلات ‎tert-butyl 3—aminopiperidine—‏ ‎Ya 1—carboxylate‏ من ‎=F‏ نيترو بنزيل أمين في الخطوة 7؛ وتجاوز الخطوة 6. تم تنفيذ خطوة نزع حماية ‎BOC‏ نهائية كما تم وصفه في المثال ‎oF‏ الخطوة ‎MS m/z: 530.2 (M+H") .o‏ ‎'H NMR (400 MHz, CDCI):00: 7.87 (1H, s), 7.68 )1 m), 7.43 (1H, m),‏ ‎(1H, m), 7.18 (2H, m), 6.32 (4H, m), 5.68 (1H, dd), 4.85 (1H, m), 4.52‏ 7.24
م9 ‎(2H, 5(, 4.13 (1H, m), 3.70 (6H, s), 3.30 (3H, m), 2.39 (2H, m), 1.72 (2H, m),‏ ‎(2H, m).‏ 1.88 المثال 7؛: تخليق 1-44 ‎OMe‏ ‎NX a.‏ © ج- الال0 ‎J .‏ 2 ثم تحضير مركب العنوان كما هو موضح في المثال ‎Lo‏ ثم تحضير المركب الوسيط ‎١‏ كما ثم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام بيريدين -؟- يل ميثان أمين ‎pyridin-3-ylmethanamine‏ بدلاً من ميثيل أمين في الخطوة ‎MS m/z: 538.3 (M+H') .o‏ ‎'H NMR (400 MHz, CD,0D):00: 8.62 (2H, m), 8.23 (1H, d), 8.05 (IH, s),‏ ‎(1H, m), 7.65 (1H, dd), 7.48 (1H, dd), 7.31 (2H, m), 6.55 (2H, s), 6.46‏ 7.78 ‎(1H, s), 6.36 (2H, m), 5.77 (1H, dd), 5.22 (2H, dd), 4.75 (2H, s), 3.77 (6H, ٠‏ :)5 ‎rv JE‏ تخليق 1-45 (راسيمي) ‎OMe‏ ‎cis-‏ ‎QQ OMe‏ ‎NSN No‏ ‎O NH 1 ©.‏ ‎J N_ _O‏ ‎IT‏
-4+؟- تم تحضير المركب 1-45 كما تم وصفه في المثال ‎.٠١‏ تم تحضير المادة ‎Ball‏ كما تم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام ثيرت - بيوتيل ‎-Y‏ أمينو بيبريدين ‎-١-‏ كربوكسيلات -3 ‎tert-butyl‏ ‎Ya aminopiperidine—1-carboxylate‏ من 7- نيترو بنزيل أمين في الخطوة ‎١‏ وتجاوز الخطوة ‎MS m/z: 636.3 (M+H') .‏ 0 المثال 48: 1-46 (راسيمي) ‎OMe‏ ‎g‏ ‎cis-‏ ‎OMe‏ ل ‎١‏ ‎NN? No‏ ‎Ox NH 1‏ ‎J NH‏ تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال ‎7١‏ باستخدام ‎MCPBA‏ بدلاً من ‎SO,Cly‏ في الخطوة ‎١‏ (تم وصف أكسدة ‎mCPBA‏ في المثال ‎(F‏ الخطوة ‎.)١7‏ تم تحضير المادة ‎Ball‏ كما تم وصفه في المثال ؟ باستخدام تيرت- بيوتيل ‎=F‏ أمينو بيبريدين ‎-١-‏ كربوكسيلات -3 ‎tert-butyl‏ ‎Ya aminopiperidine—1-carboxylate ٠‏ من 7- نيترو بنزيل أمين في الخطوة ‎١‏ وتجاوز الخطوة 5.1 تنفيذ خطوة نزع حماية ‎BOC‏ نهائية كما تم وصفه في المثال ؟؛ الخطوة 0. 536.3 ‎MS m/z:‏ ‎(M+H")‏ . ‎'H NMR (400 MHz, CD,0D):00: 7.98 (1H, s), 6.51 (2H, s), 6.46 (1H, s), 6.17‏ ‎(2H, m), 5.62 (1H, dd), 5.03 (1H, m), 4.62 (2H, m), 4.28 (1H, m), 3.93 (1H,‏ ‎m), 3.77 (6H, s), 3.40 (2H, m), 2.94 (1H, m), 2.59 (1H, m), 2.10 (2H, m), ٠‏ ‎(2H, m), 1.77 (6H, m), 1.54 (2H, m).‏ 1.96 المثال 4:: 7ل (راسيمي)
~¥10-
OMe 0 0/59- ١ ‏ل‎ OMe
NN So 0 ‏ا بي‎ = ‏تم تحضير المادة البادئة كما تم وصفه في‎ .7١ ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال‎ ‏نيترو بنزيل أمين في‎ =F ‏بدلاً من‎ 2-aminoacetonitrile ‏أمينو أسيتونيتريل‎ —Y ‏المثال 7 باستخدام‎
MS m/z: 560.2 (M+H') .Y ‏الخطوة‎ ‎'H NMR (400 MHz, CD;OD):00: 8.07 (1H, s), 6.92 (IH, s), 6.33 (1H, m), ‏م‎ ‎6.18 (1H, dd), 5.63 (1H, dd), 5.01 (2H, s), 4.61 (2H, 5), 4.48 (2H, m), 3.97 (6H, s), 1.79 (6H, m), 1.55 (2H, m). ‏جحل‎ :0. JE
OMe ‏مالكل سم‎ ‏كن‎ No pa en yp ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال 4. تم تحضير المادة البادئة كما تم وصفه في المثال‎ ٠ .6 ‏؟- نيترو بنزيل أمين في الخطوة 7؛ وتجاوز الخطوة‎ ge Yar ‏باستخدام 7- أمينو أسيتونيتريل‎ y
MS m/z: 486.2 (M+H") 'H NMR (400 MHz, CD,OD):00: 8.06 (1H, s), 7.76 (1H, d), 7.51 (IH, d), 7.32 (2H, m), 6.56 (2H, s), 6.47 (3H, m), 5.79 (1H, dd), 4.7 (2H, s), 4.72 (2H, s), 3.77 (6H,s ). \o
المثال ‎io)‏ تخليق 1-49 ص باكيم مح علس 1 ‎as‏ ‏0 ‏تم تحضير المركب 1-49 كما تم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام تيرت- بيوتيل (7- أمينو =0— ميثيل فينيل) كربامات ‎Ya tert-butyl (2-amino—5-methylphenyl)carbamate‏ من ‎—Y ٠‏ بنزين ‎oo‏ داي أمين في الخطوة ‎.١‏ تم تنفيذ خطوة نزع حماية ‎BOC‏ قبل الخطوة ‎١‏ (كما تم وصفه في المثال ‎F‏ ‏الخطوة 0( ‎MS m/z: 475.4 (M+H")‏ المثال ‎soy‏ تخليق 1-50 ص م ‎ANE‏ 1 ‎“OL‏ ‏0 ‎CF,‏ ثم تحضير المركب 1-50 كما ثم وصفه في ‎Vv JE‏ باستخدام تيبرت - بيوتيل ) ‎-١‏ أمينو هه تراي ‎٠‏ فلورو ميثيل فينيل) كربامات ‎tert-butyl (2—amino-5-trifluoromethylphenyl)carbamate‏ بدلاً من ‎=F)‏ بنزين داي أمين في الخطوة ‎.١‏ تم تنفيذ خطوة نزع حماية ‎BOC‏ قبل الخطوة 7 ‎LS)‏ تم
MS m/z: 529.4 (M+H") (0 ‏الخطوة‎ oF ‏وصفه في المثال‎ ‎Jud‏ ؟5: 51-ا
—¥1v- iL A er ENN Fa
Ny [De ENE 8 ‏سييهت‎ Ea ‏!ا‎ 0 ١ ‏"م ل‎ AA CE ‏بل‎ y Ah A
CORT TO i 1 1 2 3 ug HH NEL AN Ep Ea 0 ID SD SE 1d
SR, ENT ‏د‎ WT oo HNN TR ‏يإ‎ HRN A | i“ , XN . pn : _ ™ | Boia Ey Se 0 4 Ng 4 0 ‏نل‎ 51 ١ ‏المركب الوسيط‎ :١ ‏الخطوة‎ ‏ص لا‎ °N ‏ال‎ ‎CI” "N” -© 2,4-dichloro—5- ‏؛- داي 5 -©*-(يودو_ ميثيل) بيريميدين‎ oF ‏من‎ dese ‏إلى‎ ‎toluene ‏وتولوين‎ (Je ©) MECN ‏مللي مول) في‎ 9,848 can ,٠١( (iodomethyl)pyrimidine © ‏مل 5,88 مللي مول)؛ سيكلو بروبان أمين‎ 1,0) NaOH ‏من‎ Ale ‏تمت إضافة كمية‎ (Je 10) ‏مل)/ تولوين (1 مل). تم ترك‎ 1) MeCN ‏مللي مول) في‎ ©,AA ‏مجم‎ ©80( cyclopropanamine ‏الطبقة‎ Jue ‏و0:ا. تم‎ EtOAC ‏درجة مثوية لمدة ؛ ساعات. تم تقسيم الخليط بين‎ ٠ ‏الخليط ليقلّب عند‎ ‏العضوية باستخدام براين؛ والتجفيف فوق ,8750ل والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود‎ 54560 ‏في هكسانات) للحصول على‎ EtOAc 77٠8 ‏كروماتوجراف على جل السيليكا (تصفية باستخدام‎ ٠
MS m/z: 218.2 (M+1)" ‏مجم من مركب العنوان.‎ 'H NMR (400 MHz, ‏(ا600‎ : § 0.40-0.54 (m, 4H), 2.13-2.18 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 8.62 (s, 1H)
Y ‏الخطوة 7: المركب الوسيط‎
Ni
JCA
CI” "N” "NH
Vo
م ؟- تم ترك محلول من المركب الوسيط ‎Y,00 came 081) ١‏ مللي مول) في ميثان أمين (محلول إيثانول؛ ‎lid (Je ٠‏ عند ‎٠‏ درجة مئوية ‎١ sad‏ ساعة. تم تبخير المواد المتطايرة تحت ضغط منخفض. تم تقسيم ‎sald)‏ المتبقية بين ‎EtOAC‏ والماء وتم غسل الطبقة العضوية باستخدام براين؛ والتجفيف فوق ‎NaySO,‏ والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود كروماتوجراف على جل السيليكا (تصفية © باستخدام 75 ‎MeOH‏ في ‎(DCM‏ للحصول على + 35 مجم من مركب العنوان. 213.3 ‎MS m/z:‏ ‎(M+1)’‏ ‎'H NMR (400 MHz, CDCL3) : § 0.29~0.33 (m, 2H), 0.45-0.50 (m, 2H), 2.08-‏ ‎(m, 1H), 2.98 (d, 3H), 3.74 (s, 2H), 7.17 (br, 1H), 7.75 (s, 1H).‏ 2.13 الخطوة ؟: المركب الوسيط ؟ 6 ‎oN vo‏ ‎a‏ ‏ثم ترك خليط من المركب الوسيط ‎Ye ) Y‏ مجم؛ ‎AY‏ مللي مول)؛ تراي فوسجين ‎AY)‏ مجم؛ ‎YA‏ ,+ مللي ‎١,94 cane 40) TEA (Use‏ مللي ‎(Use‏ في ‎THF‏ (© مل) ‎id‏ عند ‎Av‏ درجة ‎Ashe‏ لمدة ‎٠١‏ ‏ساعة. تم تقسيم الخليط بين ‎EYOAC‏ و0راا. تم غسل الطبقة العضوية باستخدام براين؛ والتجفيف فوق 50ر8 والتركيز. تم تنقية ‎sald‏ المتبقية بواسطة عمود كروماتوجراف على جل السيليكا (تصفية ‎١‏ باستخدام 77 ‎MeOH‏ في ‎(DCM‏ للحصول على 60 مجم من مركب العنوان. 239.3 ‎MS m/z:‏ ‎(M+1)’‏ ‏الخطوة ؛: المركب الوسيط 4 .6 ‎HNN No‏ ‎HN. g |‏
تم ترك خليط من المركب الوسيط 7 ‎YO a To)‏ + مللي مول)؛ بنزين ‎O=‏ ؟- داي أمين (7,7؟ ‎١14( 68200, (Use le 70 cone‏ مجمء 550 مللي مول)ء ‎Pdy(dba);‏ (71,7 مجم؛ ا مللي مول) ; ‎FER EPO £Y,V) Xantphos‏ مللي مول) في ١ء‏ 4 - دايوكسان 7 ‎(Je‏ ‏ليقلّب عند 0 ‎dap‏ مثوية لمدة ‎VT‏ ساعة تحت جو ‎Np‏ تم تبخير المواد المتطايرة تحت ضغط © منخفض. تم تخفيف المادة المتبقية باستخدام الماء والاستخلاص باستخدام 0/6اع ‎٠١(‏ مل ‎(YX‏ تم ‎Jue‏ الطبقة العضوية باستخدام ‎(only‏ والتجفيف فوق ‎(NapSO,‏ والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود كروماتوجراف على جل السيليكا (تصفية باستخدام 75 ‎(DCM MeOH‏ للحصول على 9 مجم من مركب العنوان. ‎MS m/z: 311.3 (M+1)"‏ الخطوة 0: 51-ا وم ‎SO‏ ل ‎H HN N‏ ‎sacl‏ ‎Yo‏ 0 إلى محلول من المركب الوسيط £ ‎TA)‏ مجم؛ ‎VF‏ + مللي ‎YAY) DIPEA; (Use‏ مجم؛ ‎١,7‏ مللي ‎(Use‏ في ‎(Je ©) THF‏ عند ‎YA-‏ درجة مئوية تمت إضافة أكريلول كلوريد ‎ITT)‏ جم 10+ مللي مول). تم ترك خليط التفاعل ‎lid‏ عند -78 درجة مئوية لمدة ‎٠١‏ دقيقة. تمت إضافة الماء وتم استخلاص الخليط باستخدام 10/6 ‎Yo)‏ مل ‎L(Y X‏ تم غسل الطبقة العضوية باستخدام براين؛ ‎١‏ والتجفيف فوق ,8750ل" والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود كروماتوجراف على جل السيليكا (تصفية باستخدام 75 ‎MeOH‏ في ‎(DCM‏ للحصول على 9,79 مجم من مركب العنوان. ‎MS m/z:‏ ‎(M+1)'‏ 365.4. ‎(m, 2H), 0.88 (a, 2H), 2.62-2.69 (m,‏ 0.63-0.71 § :(يا602 ‎'H NMR (400MHz,‏ ‎1H), 3.30 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 5.71 (d, 1H), 6.21 (dd, 1H), 6.38 (d, 1H),‏ ‎(m, 2H), 7.28 (br s, 1H), 7.50 (br, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.38 (brs, ٠‏ 7.18-7.22 ‎1H).‏
=« 7 \ — المثال 4 5: تخليق 1-52[ ‎CX -‏ ‎ZZ A‏ ل ‎Og _M |‏ ‎J‏ ‏تم تحضير المركب 1-52 كما .تم وصفه ‎oF JBd A‏ باستخدام سيكلو هكسان أمين ‎Ya cyclohexanamine‏ من سيكلو بروبان أمين في الخطوة ‎MS m/z: 407.4 (M+H") .١‏ © المثال ‎too‏ تخليق 53-[ ‎OMe‏ ‎cis- Cl‏ ‎OMe‏ 0 ‎ko 6‏ ‎Ox No‏ ‎J‏ ‏تم تحضير المركب 1-53 كما تم وصفه في المثال ‎١‏ ؟ باستخدام تيرت- بيوتيل (سيس-7- أمينو سيكلو هكسيل) (ميثيل) كربامات ‎Ya tert-butyl (cis—2-aminocyclohexyl)(methyl)carbamate‏ من سيس- سيكلو هكسان = ‎=F‏ داي أمين في الخطوة 7. تم تنفيذ خطوة نزع حماية ‎BOC‏ قبل الخطوة ‎٠‏ ؟ ‎LS)‏ تم وصفه في المثال ‎oF‏ الخطوة 0( ‎MS m/z: 549.5 (M+H")‏ المثال ‎ro‏ تخليق 54-ا
—YVy- oo ‏بكم‎ ‎EN Ao 1 ‏إ‎ ‎0 ‎-١(-5- sud -7( ‏باستخدام تيرت- بيوتيل‎ ١١7 ‏تم تحضير المركب 1-54 كما تم وصفه في المثال‎ tert-butyl (2—amino-5—(1-ethylpiperidin—4-— ‏إيثيل بيبريدين -4 - يل) فينيل) كربامات‎ ‏كلا‎ m/z: 6 (M+H") sl ‏من المركب‎ Ya yl)phenyl)carbamate 1-55 ‏تخليق‎ soy Judi ©
X A else oa
No
H
0 NH
J
‏باستخدام تيرت- بيوتيل )0=)£— أسيتيل‎ VY ‏تم تحضير المركب 1-55 كما تم وصفه في المثال‎ tert-butyl (5—-(4-acetylpiperazin—1-yl)-2- ‏يل)-؟"- أمينو فينيل) كربامات‎ -١- ‏بيبرازين‎ ‏كلا‎ m/z: 587.5 (M+H") JF ‏من المركب الوسيط‎ Ya aminophenyl)carbamate 1-56 ‏تخليق‎ oh ‏المثال‎ ٠ ‏و‎ ‎0 ol 7 ‏ل‎ o”
ANN
0 NH :
J
—YVY- -١(-5- sud -7( ‏باستخدام تيرت- بيوتيل‎ ١١7 ‏تم تحضير المركب 1-56 كما تم وصفه في المثال‎ tert-butyl (2-amino—5-(1- ‏تترا هيدرو بيريدين -؛ - يل) فينيل) كربامات‎ - oF oF = ‏إيثيل‎ ‏من المركب الوسيط ؟.‎ Ya ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl)phenyl)carbamate
MS m/z: 570.6 (M+H") [-57 ‏تخليق‎ od ‏المثال‎ ©
OMe
N ‏ملكي‎ ‎AAA ‎0 NH aN
J < but-3-en— ‏أمين‎ —V= ‏باستخدام بيوت-7-إين‎ Yo ‏تم تحضير المركب 1-57 كما تم وصفه في المثال‎ ‏في الخطوة © (تم‎ SO,Cly ‏من‎ Ya mCPBA; ١ ‏من سيكلو بروبان أمين في الخطوة‎ Ya 1-amine ‏5اا.‎ m/z: 501.1 (M+H") .)١7 ‏الخطوة‎ oY ‏في المثال‎ mCPBA ‏وصف أكسدة‎ ‏تخليق 58-ا‎ «Te ‏المثال‎ ٠
Ove re > No 0 NH
J
01
A= ‏باستخدام 4 - أمينو بيوتان = 7- دايول‎ Yo ‏تم تحضير المركب 1-58 كما تم وصفه في المثال‎
SO,Cl, ‏و/00008 بدلاً من‎ ١ ‏بدلاً من سيكلو بروبان أمين في الخطوة‎ aminobutane—1,2—diol ‏كالا.‎ m/z: 535.1 (M+H") L(V ‏الخطوة‎ oY ‏في المثال‎ mCPBA ‏في الخطوة © (تم وصف أكسدة‎ ‏المثال )1 59-ا‎ Yo
ا ‎OMe‏ ‎NT QO.‏ ‎QI‏ ‎Og NH‏ ‎J OMe‏ تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال 7. تم تحضير المادة البادئة كما تم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام ‎=F‏ ميثوكسي إيثان أمين ‎Ya 2-methoxyethanamine‏ من ميثيل أمين في الخطوة © وتجاوز الخطوة 6. ‎MS m/z: 3 (M+H")‏ ‎'H NMR (400 MHz, CD;OD):00: 7.97 (1H, s), 7.67 (1H, m), 7.56 (1H, m), ©‏ ‎(2H, m), 6.53 (2H, s), 6.46 (2H, m), 6.39 (1H, m), 5.80 (1H, dd), 4.70‏ 7.34 ‎(2H, s), 4.20 (2H, 1), 3.77 (6H, s), 3.57 (2H, t), 3.25 (3H, s).‏ ‎TY Jal‏ تخليق 1-60 ‎OMe‏ ‏كيم ‎No‏ ل 1 ‎N‏ 2 يه ‎TO‏ ‏تم تحضير المركب 1-60 كما تم وصفه في المثال ‎Yo‏ باستخدام تيرت- بيوتيل ؛ -(أمينو ميثيل) بيبريدين ‎-١-‏ كربوكسيلات بدلا من سيكلو بروبان أمين -4 ‎tert-butyl‏ ‎(@minomethyl)piperidine—1-carboxylate‏ في الخطوة ‎Ya mCPBA,‏ من ‎SOC,‏ في الخطوة © (تم وصف أكسدة ‎mCPBA‏ في ‎JE‏ 7؛ الخطوة ‎MS m/z: 644.7 (M+H") .)١‏ المثال 1: 61-ال (راسيمي)
-"؟١ل6-‎
OMe cis- Cl
NR N OMe
CL , LA
O._NH
J OMe ‏تم تحضير المادة البادئة كما تم وصفه في‎ .١١١ ‏هو موضح في المثال‎ WS ‏تم تحضير مركب العنوان‎ ‏من ميثيل أمين في‎ Ya 2-methoxyethanamine ‏باستخدام 7- ميثوكسي إيثان أمين‎ ١ ‏المثال‎ ‎MS m/z: 579.2 )1/+11( .o ‏الخطوة‎ ‎'H NMR (400 MHz, 60:00:00: 7.97 (1H, s), 6.91 (1H, s), 6.34 (1H, m), © 6.17 (1H, dd), 5.63 (1H, d), 4.59 (2H, m), 4.48 (1H, br s), 4.37 (1H, br s), 4.29 (2H, m), 3.97 (6H, s), 3.48(2H, s), 3.35 (3H, s), 1.76 (6H, m). 1-62 ‏المتال 74: تخليق‎ ‏ص‎ ‎0 ‎DOANE ‎1 ‏مح لي‎ 9 ‏محص‎ ‎0 ‎2 ‎-١- ‏باستخدام تيرت- بيوتيل بيبرازين‎ ١١ ‏تم تحضير المركب 1-62 كما تم وصفه في المثال‎
MS m/z: 713.5 (M+H") .¥ ‏إيثيل بيبريزين في الخطوة‎ —N ‏من‎ Ya ‏كربوكسيلات‎ ‏(راسيمي)‎ 1-63 Galas :15 ‏المثال‎
اج 7 \ — ‎OMe‏ ‎cis- Cl‏ ‎QQ OMe‏ ‎No cl‏ يض ‎o.
NH ١" ©‏ ‎J‏ ‏ثم تحضير المركب 63- | كما ثم وصفه في ‎AR JE‏ ثم تحضير المركب الوسيط ‎١‏ كما ثم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام بنزيل أمين ‎=F ge Ya‏ نيترو بنزيل أمين في الخطوة 7. 611.4 ‎MS m/z:‏ ‎(M+ H")‏ © المثال 17 تخليق 1-64 ‎So‏ ‏يللب 1 ‎SK‏ ‎NH “A‏ 0 ‎“Ns‏ ‎J N=/‏ تم تحضير المركب 1-64 كما تم وصفه في المثال 7. تم تحضير المادة البادئة كما تم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام ثيازول -؛ - يل ميثان أمين ‎thiazol-4-ylmethanamine‏ بدلاً من ميثيل أمين في الخطوة ‎MS m/z: 544.4 (M+H') .o‏ ‎٠‏ المثال ‎ivy‏ 65-[
-YVi- 0” 0”
Cl NO, 0
NT N ‏ص‎ LC CY o~
JOO > ‏ع‎ QUI
Cs,CO3/NMP NO, 6 2 0 0ًَ cl cl 0
Fe/NH,CI N 8 N 0 SA © N 0” ‏حلي‎ No 0 ‏ما يرخص‎ 0
NH
Nhe 3 2 1-5 6
Y ‏المركب الوسيط‎ :١ ‏الخطوة‎ ‎0 ‎Cl ‎©) N 0 oN No 0
NO, ‏مللي مول)؛ 7- نيترو فينول‎ 75 cana ٠٠١( ١ ‏تم تسخين خليط من المركب الوسيط 1 من المثال‎ ‏مللي مول) في‎ ٠,960 ana) 17( Cs,CO;, ‏مللي مول)؛‎ ٠,١١ ‏مجم‎ 5١ VY) 2-nitrophenol © ‏ساعة. تم تبريد الخليط إلى درجة الحرارة المحيطة. تمت‎ ١١ sad ‏درجة مثوية‎ ٠٠١ ‏مل) عند‎ ©) NMP ‏تم غسل الطبقات العضوية‎ .) X ‏مل‎ Yo) EtOAC ‏إضافة الماء وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام‎ ‏المجمعة بالماء؛ والتجفيف (,818250)؛ والترشيح والتركيز في وسط مفرّع. تم تنقية المنتج الخام بواسطة‎ ‏للحصول على 507,5 مجم من مركب‎ (DCM/EtOAC ‏عمود كروماتوجراف على جل السيليكا ( م‎ ‏العنوان.‎ Ve ‏المركب الوسيط ؟‎ 2 Y ‏الخطوة‎
AL
0
Cl
OY 0 oN So 0
NH
‏مجم؛ يا مللي‎ 7 ,) Fe ‏مللي مول)؛‎ ٠١ ‏إل مجم؛‎ ©) Y ‏ثم تسخين خليط من المركب الوسيط‎ ‏للإرجاع لمدة ؟‎ (Je ¥) ‏و1:0!‎ (de ‏مول) 01راالا (,7؟ مجمء 17 مللي مول) في إيثانول (؛‎ ‏ساعة. تم ترك الخليط ليبرد إلى درجة الحرارة المحيطة والترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفزغ؛‎ ‏تم غسل الطبقات‎ (FX ‏مل‎ Vo) EtOAC ‏تمت إضافة الماء وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام‎ © ‏مشبع؛ والتجفيف (,818:50)؛ والترشيح والتركيز في وسط‎ NaHCO; ‏العضوية المجمعة باستخدام‎ (DCM/MeOH 77) ‏مفرّخ. تم تنقية المنتج الخام بواسطة عمود كروماتوجراف على جل السيليكا‎
MS m/z: 476.3 (M+ 1)! ‏ولأ مجم من مركب العنوان.‎ ١ ‏للحصول على‎ 1-65 ‏الخطوة ؟:‎ 0 cl
YN 0 oN So cl
A
0 Ya
DIPEA 5 ‏مللي مول)‎ 07 cane ,٠١( ¥ ‏إلى محلول مبزّد )+ درجة مثوية) من المركب الوسيط‎ ‏مللي‎ ١07 ane 1,1( ‏(؛ مل) تمت إضافة كلوريد أكريلويل‎ THE ‏مللي مول) في‎ ١07 ‏مجمء‎ 1,9)
NaHCO; ‏دقائق بعد ذلك تم الإخماد بإستخدام‎ ٠١ ‏درجة مئوية لمدة‎ ٠ ‏مول). تم تقليب التفاعل عند‎ ‏تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام‎ (FX ‏مل‎ Yo) 10/6 ‏مشبع والاستخلاص باستخدام‎ ‏والترشيح والتركيز في وسط مفرّخ. تم تنقية المادة المتبقية‎ ((N@,SO,) ‏مشبع؛ والتجفيف‎ NaHCO; ٠ ‏للحصول على 3,0 مجم من‎ (DCM ‏في‎ EtOAC 74( ‏بواسطة عمود كروماتوجراف على جل السيليكا‎
MS m/z: 530.4 (M+1)" ‏مركب العنوان.‎
—YYA- 'H NMR (400MHz, CDCl): 6 3.45 (s, 3H), 3.94 (s, 6H), 4.57 (s, 2H), 6.08 (d, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.05-7.11 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.38 (d, 1H). 1-66 TA Jad 0”
Cl - NAN No 0 o. NH H ©
J
—(SY RY ) ‏باستخدام تيرت - بيوتيل‎ At ‏ثم تحضير مركب العنوان ) 4 مجم) كما ثم وصفه في المثال‎
Yatert-butyl (1R,28)—-2-aminocyclohexyl)carbamate ‏أمينو سيكلو هكسيل) كربامات‎ —Y tert-butyl )15,24(-2- ‏سيكلو هكسيل) كربامات‎ sid —Y=(RY (SY) ‏من تيرت- بيوتيل‎
MS m/z: 611.1 (M+H") .¥ ‏في الخطوة‎ aminocyclohexyl)carbamate 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6):00: 7.96 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.28 (4H, m), ٠ 7.2 (IH, m), 7.0 (1H, s), 6.3 (1H, dd), 6.05 (1H, dd), 5.55 (1H, dd), 5.12 (1H, brs), 4.5 (2H, s), 3.96 (6H, s), 1.2-1.8 (8H, ٠ 1-67 14 Jad
-4ل7؟- 0 2 ‎NH, 2‏ 2 وب ‎N ~~ N 0‏ ل ‎N 2 ©): NH‏ سيم ‎A‏ انس ‎oe‏ ‎No Nn ١“ ١ ©‏ _ ‎[Pd] NH,‏ إ 2 5 0 ‎N © N 2 7‏ 0 _ :5-0 ‎cu NON No‏ ‎EN, THE Ssh "‏ 1-67 0 ل 3 الخطوة ‎:١‏ المركب الوسيط ‎Y‏ ‏0 ‎N © N jo‏ ‎NON No‏ ‎NH, H |‏ ثم ترك خليط من المركب الوسيط © من المثال ‎You ) ١‏ مجم؛ ا مللي مول)؛ بنزين -٠؛ ‎=Y‏ داي ‎fe)‏ أمين ‎Ao) benzene-1,2—-diamine‏ ؛ مجم ‎٠,450‏ مللي مول)؛ ‎aY) Cs,CO;‏ ؟ مجم ‎Ar‏ ‏مللي مول)؛ ‎Pd,(dba);‏ ) 6 مجم؛ 80 0 مللي مول) ‎A) xantphos‏ 51 مجم؛ ‎eq‏ مللي مول) في ‎٠‏ 4- دايوكسان (1 ‎(Je‏ ليقلّب عند 90 درجة مئوية لمدة © ساعات تحت جو نيتروجين. تم ترك الخليط ليبرد إلى درجة الحرارة المحيطة. تمت إضافة الماء وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام ‎Vv) EtOAC‏ مل ” ؟). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» والتجفيف ‎¢((NaSO,)‏ ‎٠‏ والترشيح والتركيز في وسط مفرّغ. تم تنقية المنتج الخام بواسطة عمود كروماتوجراف على جل السيليكا ‎(DCM/MeOH ZY‏ للحصول على 88,5 مجم من مركب العنوان. ‎MS m/z: 407.4 (M+1)"‏ الخطوة ‎:Y‏ 1-67
_ \ A «= 0
N 08 N jo
NN vo
Oss
A
EN ‏مللي مول)‎ 77 cane AMY) Y ‏درجة مثئوية) من المركب الوسيط‎ ١( ae ‏إلى محلول‎ 2- ‏تمت إضافة "- كلورو إيثان سلفونيل كلوريد‎ (Je 1) THE ‏مللي مول) في‎ ١,87 ‏مجم‎ AVA) ٠ ‏مللي مول). تم تسخين التفاعل عند‎ ٠7١ ‏مجمء‎ YO, £) chloroethanesulfonyl chloride
Je Vo) EtOAC ‏درجة مئوية لمدة 7 ساعات. تمت إضافة الماء وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام‎ © ‏تم تنقية‎ Eke ‏والترشيح والتركيز في وسط‎ ((N@pSO,) ‏تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة‎ .)7 X
MA ‏للحصول على‎ (DCM MeOH 77) ‏المنتج الخام بواسطة عمود كروماتوجراف على جل السيليكا‎
MS m/z: 497.4 (M+1)" ‏مجم من مركب العنوان.‎ 'H NMR (400MHz, CDCl): § 3.40 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 4.64 (s, 2H), 5.86 (d, 1H), 6.14 (d, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.48 (d, 2H), 6.55 (dd, 9.6 Hz, 1H), 7.17- ٠ 7.27 (m, 3H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.12 (s, 1H). ‏(راسيمي)‎ I-68 ‏تخليق‎ sy ٠ ‏المثال‎ ‎OMe ‎cis- Cl
QQ OMe
NSN No cl ‏“شه‎ HM A
J
Ya Yo ‏من المثال‎ ١ ‏باستخدام المركب الوسيط‎ 7١ ‏تم تحضير المركب 1-68 كما تم وصفه في المثال‎
MS m/z: 561.5 (M+H") .Y ‏من المركب الوسيط‎ Vo
—YAV- ‏تخليق 1-69 (راسيمي)‎ :YY ‏المثال‎ ‎OMe ‎cis- Cl “UY OMe ‏يحض‎ No 0
Te = N=/ ١١6 ‏من المثال‎ ١ ‏باستخدام المركب الوسيط‎ 7١ ‏تم تحضير المركب 1-69 كما تم وصفه في المثال‎
MS m/z: 618.4 (M+H") ‏بدلاً من المركب الوسيط ؟.‎ ‏المثال 77: تخليق 1-70 (راسيمي)‎ ©
OMe cis- Cl “CY OMe
NSN No cl 0. _NH ١" 2
J
‏البادئة كما تم وصفه في‎ sald) ‏تم تحضير‎ .7١ ‏تم تحضير المركب 1-70 كما تم وصفه في المثال‎ ‏من = نيترو بنزيل أمين في الخطوة‎ Ya cyclobutylamine ‏المثال 7 باستخدام سيكلو بيوتيل أمين‎
MS m/z: 575.3 (M+H") .Y ‏(راسيمي)‎ I-71 ‏تخليق‎ Al JE ‏أ‎ ‎OMe ‎cis- Me jel ‏بحرت‎ OMe
NS No o. NH H
J
—YAY- ‏باستخدام به كلورو 7( 0-— داي‎ ٠١ ‏ثم تحضير المركب 1-1 كما ثم وصفه في المثال‎ ‏أون‎ (HY ‏-؟ل‎ Cas ya [d-o 3 ¢] ‏-أ) 6- داي هيدرو بيريدو‎ Jie ‏ميثتوكسي فينيل)- ف 6؟- داي‎
T-chloro-3—-(3,5-dimethoxyphenyl)-1,4-dimethyl-3,4-dihydropyrimido[4,5- ‏(محضّر كما تم وصفه في‎ ١ shall ‏في‎ A ‏من المركب الوسيط‎ Ya d]pyrimidin-2(1H)-one 1-)2,4- ‏داي كلورو بيريميدين -5- يل) إيثانون‎ —¢ Y)- ١ ‏باستخدام‎ Y JE fo ‏ميثيل أمين بدلاً من ؟- نيترو‎ oF ‏من المركب الوسيط‎ Ya dichloropyrimidin—5-yl)ethanone
MS .5-7 ‏والغاء الخطوة 1( والغاء الخطوات‎ oY ‏في الخطوة‎ 3-nitrobenzylamine ‏بنزيل أمين‎ .m/z: 481.5 (M+H") ‏تخليق 1-72 (راسيمي)‎ ove ‏المثال‎ ‎OMe ‎" jel ‏بحرت‎ OMe
NSN No
Ox NH 1 ‎J 1‏ ثم تحضير المركب 1-2 كما ثم وصفه في المثال ¢ باستخدام به كلورو ند لد 5- داي ميثتوكسي فينيل)-٠؛‏ 6 داي ميثيل -) 6- داي هيدرو بيريدو ]¢ ‎[d-o‏ بيبربميدين ل ‎(HY‏ أون -7 ‎chloro-3—(3,5-dimethoxyphenyl)-1,4—-dimethyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-‏ ‎Ya d]pyrimidin-2(1H)-one‏ من المركب الوسيط ‎١‏ في ‎١ shall‏ (محضّر كما تم وصفه في ‎1-)2,4- ‏-(؛ 6 داي كلورو بيريميدين -59- يل) إيثانون‎ ١ ‏باستخدام‎ ١ ‏المثال‎ Yo ‏ميثيل أمين بدلاً من ؟- نيترو‎ oF ‏من المركب الوسيط‎ Ya dichloropyrimidin—5-yl)ethanone
MS m/z: 475.5 (M+H") .)6 ‏والغاء الخطوة‎ oY ‏بنزيل أمين في الخطوة‎ ‏تخليق 1-73 (راسيمي)‎ sve ‏المثال‎
١م‎
OMe cis- Cl 1 OMe
NSN No cl os NH ١ H
J
‏كما تم وصفه في‎ Ball ‏تم تحضير المادة‎ .7١ ‏تم وصفه في المثال‎ WS 1-73 ‏تم تحضير المركب‎
MS m/z: 521.2 .Y ‏المثال 7 باستخدام أمونيا 8000018 بدلاً من ”- نيترو بنزيل أمين في الخطوة‎ (M+H) 1-74 :76 ‏المثال‎ © /
N—-N OMe { 2 Cl
CY OMe
NN So 0 os NH H
J
‏بدلاً‎ ١ ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال 74 باستخدام المركب الوسيط + من المثال‎
MS m/z: 609.0 (M+H") .5 ‏من المركب الوسيط‎ 'H NMR (400 MHz, ‏:00:(يا600‎ 8.01 (1H, s), 7.95 (2H, m), 7.84 (1H, s), 7.52 (1H, dd), 7.44 (1H, dd), 6.88 (1H, s), 6.47 (1H, dd), 6.38 (1H, dd), 5.80 (1H, ٠ dd), 4.60 (2H, s), 3.95 (6H, s), 3.91 (3H, 5), 3.35 (3H, ٠ ‏تخليق 75-ا‎ :vy ‏المثال‎
—YAE- ‏ص‎ ‎Cl ‏بحم‎ g <>
SLL
0 NH
J
‏باستخدام ميثيل أمين بدلاً من سيكلو بروبان‎ ٠١7 ‏تم تحضير المركب 1-75 كما تم وصفه في المثال‎
MS m/z: 495.3 (M+H") .0 ‏أمين في الخطوة‎ ‏تخليق 1-76 (راسيمي)‎ VA ‏المثال‎ ‎OMe ‎cis- " 6 1 OMe ‏مس يحض‎
Os NH "
J
‏كما تم وصفه في‎ Ball ‏تم تحضير المادة‎ .7١ ‏تم تحضير المركب 1-76 كما تم وصفه في المثال‎ ‏باستخدام 7- كلورو -3؛‎ oF ‏باستخدام ميثيل أمين بدلاً من *- نيترو بنزيل أمين في الخطوة‎ YJB ‏بدلاً من 3 0— داي ميثوكسي أنيلين‎ 2-chloro-3,5-dimethoxyaniline ‏داي ميثوكسي أنيلين‎ =o
MS m/z: 3 (M+H") .6 ‏في الخطوة 4؛ وتجاوز الخطوة‎ 3,5-dimethoxyaniline 1-77 ‏المثال 79؛‎ ٠
OMe \
N le Q
CY OMe
NON? No
Ox _NH HM
J
_ \ A ‏اج‎ ‎5- ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال 79 باستخدام 5- برومو -7- نيترو أنيلين‎ ‏كالا.‎ m/z: 541.2 (M+H") .١ ‏في الخطوة‎ ١ ‏بدلا من المركب الوسيط‎ bromo-2-nitroaniline 'H NMR (400 MHz, CDCI,):00: 8.00 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.64 (1H, d), 7.53 (1H, m), 6.54 (2H, s), 6.46 (1H, m), 6.41 (1H, m), 5.83 (1H, dd), 4.71 (2H, s), 3.93 (3H, s), 3.78 (6H, s), 3.36 (3H, s). © [-78 tA JE —\ OMe
N.S
YY OMe
NN? No
Ox NH ١
J
N= Jie ‏تترا‎ —0 (0 ) + £)-Y ‏باستخدام‎ va ‏ثم تحضير مركب العنوان كما هو موضح في المثال‎ 2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2—dioxaborolan—2— ‏تيازول‎ (Ja = Y= ‏دايوكسا بورولان‎ -" oF
MS m/z: 544.2 (M+H") .7 ‏من المركب الوسيط ؟ في الخطوة‎ Va yhthiazole ٠ 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6):00: 9.94 (1H, s), 8.91 (1H, s), 8.52 (1H, s), 8.12 (1H, s), 7.89 (1H, d), 7.74 (1H, d), 7.68 (1H, dd), 6.54 (3H, m), 6.41 (1H, m), 6.27 (1H, dd), 5.79 (1H, dd), 4.69 (2H, s), 3.72 (6H, s), 3.26 (3H, 5): 1-79 ‏تخليق‎ tA) ‏المثال‎ Vo
مي ‎No‏ ََ لي 1 ‎an‏ ‏0 ‏ ‏تم تحضير المركب 1-79 كما تم وصفه في المثال 7. تم تحضير المادة البادئة كما تم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام ‎-١‏ ميثيل بيبريدين -؛ - أمين ‎1-methylpiperidin—4-amine‏ بدلاً من ميثيل أمين في الخطوة ‎MS m/z: 468.3 (M+H') .o‏ ‎Jado‏ 87: تخليق 1-80 ‎So‏ ‎NZ | 0‏ ‎No‏ -_ ‎NH‏ 0 ‎J‏ ‏تم تحضير المركب 1-80 ‎WS‏ تم وصفه في المثال ‎.١7‏ تم تحضير المادة ‎Ball)‏ كما تم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام ‎-١‏ إيثيل بيبريدين -؛ - أمين ©010603010-4-8010الا1©-1 بدلاً من ميثيل أمين في الخطوة ‎MS m/z: 558.4 (M+H') .o‏ أ ‎AY JE‏ تخليق 81-[ ‎Ove‏ ‎re‏ ‎No‏ حل ‎NH‏ 0 ‎J‏ ‎i‏
—YAV- ‏تم تحضير المادة البادئة كما تم وصفه في المثال‎ LY ‏تم وصفه في المثال‎ WS 1-81 ‏تم تحضير المركب‎ . . . . £ ‏م _— ب_ ب_‎ N — — IY _ ‏ب‎ ow ‏هوا بن‎ tert-butyl 4—aminopiperidine— ‏كربوكسيلات‎ = Y= ‏باستخدام تيرت - بيوتيل 4 - أمينو بيبريدين‎ ١ ‏ب ب ميو ا .و« ا‎ * * 1 Ed . ‏تم وصفه‎ WS) ‏النهائي‎ BOC ‏بدلا من ميثيل أمين في الخطوة 5.0 تنفيذ نزع حماية‎ 1-carboxylate + .
MS m/z: 530.3 (M+H ) +.) ‏الخطوة‎ (FF ‏فى المثال‎ [-82 ‏المثال 84: تخليق‎ © ‏ا‎ ‎A 0
A 1 H 0 Cho gio, 0 ‏ا مي ااي يحص‎ I i » ‏حا‎ ‎5 ‏ل‎ SOT, DUMAEN hE ‏اا ا ا © الك‎ ‏ب‎ iS] ‏يخ‎ 8 reel. py he ho 4 ‏الس‎ ‎1 nN ‏عق‎ 5 mie ‏تيا مالظ > جيم “يج حا‎ ٠ 0] PN 1 i Ty
NE 2 1 J»: . ad ou
SN 0 ‏ضيه 8 يفا‎ ‏ال حا‎ . oad
Nos, ‏احص لضن‎ 0 CR ‏م يذ - ب مالا ل 1 ب"‎ EN ag - Se “oy
SENN Rem MT ‏ان‎ AE NHBC 1 ‏ل ا‎ oy ‏ب‎ 1 1 0 ME ‏ايد خخ ا لفت حاب الفا‎ ‏ا اي‎ NR ‏تير يرح ص تايا‎ TN 3 7 Ld 5 MN ‏ب‎ - BE Hh [ ~ pe i ‏ا نت‎ PARLE ha = Shy
Ne Ny 1 i 3 lo 4 Ey
Sa "ّّ a a hm] NPN he hal a ‏الي‎ ee ka A wt pay " a ‏يا‎ 8 J ‏يي‎ ul © ™ MN Noe ~ 3 0
HO 1 ‏حب ل اا‎ 0 I I N=
TERT yw ow ‏لا‎ TERRES OT OH OY OVO
FHA 1 i 1 8 £3 ‏أي نضا‎ a ‏ب‎ al 3
Se Loo CIE Dg HH Mi ‏الم‎ 5 YX 7 ‏ير‎ 12 I 2 ‏نِ ايل‎ EN Lo Pe ‏بي‎ ‏ا‎ ‎Y ‏المركب الوسيط‎ $y ‏الخطوة‎
—YAA- 0
Cl
VN 0 ‏حمسو‎ No cl ‏باستخدام بنزيل أمين بدلاً من ميثيل أمين في‎ ١ ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال‎ .0 ‏الخطوة‎ ‏الخطوة ؟: المركب الوسيط ؟‎ 0
Cl ‏ل يرحلا‎ 0 ‏لمش‎ No cl ©
Chemistry & Biology 2010, 17, 285 - ( ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في الوثيقة‎ ‏مجم؛ ال مللي‎ YA) HOBT ‏مجم؛ )7 مللي مول)‎ You ) Y ‏تمت إذابة المركب الوسيط‎ (295 ‏ع في‎ 0 da TA) ‏وتركه ليقلّب لمدة 90 دقيقة. تمت إضافة أمونيا‎ DMF ‏في ؛ مل من‎ (Use ‏عند درجة الحرارة المحيطة طوال الليل. تمت‎ lid ‏وتم ترك خليط التفاعل‎ (Use ‏مللي‎ ٠,9 ‏دايوكسان؛‎ ‏براين وكلوروفورم. تم تجفيف‎ cole ‏المذيب تحت ضغط منخفض وتقسيم خليط التفاعل باستخدام‎ All ٠ ‏مجم من‎ You ‏ضغط منخفض للحصول على‎ aad ‏الطور العضوي فوق صوديوم كبريتات وإزالة المذيب‎
MS m/z: 578.2 (M+H'") ‏مركب العنوان تم استخدامه كما هو في التفاعل التالي.‎ 4 ‏المركب الوسيط‎ oY ‏الخطوة‎
-ح4م؟- 0 ‎ci‏ ‎YN 0‏ ‎No 0‏ عل ‎NHBod ©‏ ثم تسخين محلول من المركب الوسيط ‎Yeo ) Y‏ مجم؛ ال مللي مول)؛ تيرت - بيوتيل )) ‎(RY 5١‏ - ‎—Y‏ أمينو سيكلو هكسيل) كربامات ‎tert-butyl ((1S,2R)-2-aminocyclohexyl)carbamate‏ ‎YY)‏ مجم؛ ‎١‏ مللي ‎١7١( DIPEA (Use‏ ميكرو لترء ‎١,576‏ مللي مول) في 4 مل من ‎DMF‏ إلى ‎٠١ 0‏ درجة مثوية ‎sad‏ ؛ ساعات. تم ترك خليط التفاعل ليبرد والتقسيم باستخدام ‎cole‏ براين 5 ‎EtOAC‏ تم تجفيف الطور العضوي فوق صوديوم كبريتات والمذيب تحت ضغط منخفض. تم تعريض المنتج الخام إلى كروماتوجراف على جل السيليكا (تصفية باستخدام تدرج من 7978-6 ‎EtOAC‏ في ‎Cus (plana‏ تعطي ‎OV‏ مجم من مركب العنوان. ‎m/z: 657.2 (M+H")‏ كالا. الخطوة ؛: المركب الوسيط 0 ص ‎cl‏ ‎UY 0‏ ‎No 0‏ حمل ‎NH, ١ ©‏ ‎HCI‏ ‎٠١‏ ‏إلى محلول من المركب الوسيط ؛ ‎aac 0V)‏ 0,088 مللي مول) في © مل من ‎DCM‏ تمت إضافة ‎٠‏ ميكرو لتر من ‎HCI‏ (؛ ع في دايوكسان) وتم تقليب التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎١‏ ‏ساعة. تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض ‎Cua‏ تعطي ‎YY‏ مجم من مركب العنوان. ‎MS m/z:‏ ‎(M+H")‏ 557.2. ‎Vo‏ الخطوة 0: ‎I-82‏
.¥4— 0 ‎cl‏ ‎N 0‏ )© ‎No cl‏ عل ‎Oo.
NH ١ ©‏ ‎J‏ ‏إلى محلول من المركب الوسيط © ‎VY)‏ مجم؛ ‎١.٠7‏ مللي ‎(Use‏ وحمض أكريليك (9 ميكرو لترء ‎COT‏ ‎lle‏ مول) في ‎50٠0‏ ميكرو لتر من ‎DMF‏ تمت إضافة ‎DIPEA‏ (؟١١‏ ميكرو لترء 0,15 مللي ‎(Use‏ ‏ولااهلا )£9 ‎١,١7 cane‏ مللي مول). تم ترك التفاعل ‎Qld‏ عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎١١‏ ‏© دقيقة ثم التنقية مباشرةً بواسطة كروماتوجراف ومضي (تصفية باستخدام تدرج من ‎7970-٠‏ أسيتون في هيبتان)؛ حيث تعطي ‎VT‏ مجم من مركب العنوان. ‎MS m/z: 611.1 (M+H')‏ ‎'H NMR (400 MHz, 01150-06(:00: 7.96 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.28 (4H, m),‏ ‎(1H, m), 7.0 (1H, s), 6.31 (1H, dd), 6.05 (1H, dd), 5.55 (1H, dd), 5.12‏ 7.2 ‎(2H, brs), 4.5 (2H, s), 3.96 (6H, s), 1.2-1.8 (8H, m).‏ ‎٠‏ المثال ‎:Ao‏ تخليق 1-83 أ : ‎Ld Net TN “HRM‏ . . ‎Nr,‏ لحل ‎om‏ م موصن ااا ااا ‎hl‏ كي ‎Nr‏ ل 5 نات نا نت اي ‎30min‏ نا 120 ‎AL oR eo Ci ree,‏ ل + ‎N‏ = ا 4 3 2 23 رح الت يا أي 1 ' 1 ! : ا هيد 8 ‎STE I Va Ve ol‏ أكريلويل كلوديا ل إل ل ا 0 0 1 0 0 | 1 موسسسس ست ‎a 8 Pg pg Se‏ م © ماس ‎SF‏ 5 عب ‎IEA‏ ان ل ل ‎hl Ny CNT 3 oT ou nm‏ ‎MH : T 0"‏ ‎a 153‏ 3 الخطوة ‎:١‏ المركب الوسيط ؟
-١4؟-‏ 8 9 ‎CY‏ ‎Seo No cl‏ ‎o |‏ 0 ثم تحضير مركب العنوان من المركب الوسيط ‎Gy ١‏ لإجراءات الوثيقة )01/29042 ‎‘WO‏ ‎.(PCT/EPO0/10088‏ ‏الخطوة 7: المركب الوسيط ؟ ‎Cl‏ ‏لحم ‏0 مس حرطل ‎NH, H | lo}‏ تم تسخين المركب الوسيط ‎OF) ١‏ مجم؛ ‎0.٠4‏ مللي مول) وفينيلين داي أمين ‎phenylenediamine‏ ‎VE)‏ مجم؛ 19 مللي مول) نظيف في ميكروويف ‎Microwave‏ عند ‎٠8١‏ درجة مئوية لمدة ‎٠١‏ ‏دقيقة. تم تعريض المنتج الخام إلى كروماتوجراف ومضي على جل السيليكا (تصفية باستخدام تدرج من ‎EtOAc 2/86٠‏ في هيبتان) للحصول على ‎٠١‏ مجم من مركب العنوان. 415.1 ‎MS m/z:‏ ‎(M+H") ٠١‏ الخطوة ؟: 83-[ ‎Cl‏ ‎H HS vo cl‏ ‎as‏ ‏0 ‏إلى محلول ‎٠١-( De‏ درجة ‎(Ruse‏ من المركب الوسيط 3 ‎VY cama To)‏ + مللي مول) في 500 ميكرو لتر من ‎THE‏ تمت إضافة كلوريد أكريلويل ‎TY)‏ ميكرو لترء 00977 مللي مول). تم ترك ‎vo‏ التفاعل ‎lay‏ عند ‎Vom‏ درجة مثئوية لمدة © دقائق؛ ثم المعالجة باستخدام ‎DIPEA‏ (؟٠‏ ميكرو لتر؛
4 » مللي مول) وتركه ‎lid‏ لمدة © دقائق إضافية. تم تقسيم خليط التفاعل بين ماء؛ براين وفصل الطبقة العضوية والتنقية باستخدام كروماتوجراف ومضي على جل السيليكا (تصفية باستخدام تدرج من م.١١٠١ ‎EtOAc YA‏ في هيبتان)؛ حيث تعطي ‎Yo‏ مجم من مركب العنوان. 469.1 ‎MS m/z:‏ ‎(M+H")‏ . ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6):0Ill: 8.68 (1H, s), 8.12 (1H, s), 7.8 (1H, d), ٠‏ 7.64 (2H, d), 7.58 (1H, d), 7.48 (1H, t), 7.2 (1H, t), 7.12 (1H, t), 6.5 (1H, dd), 6.3 (1H, dd), 5.79 (1H, dd), 4.57 (2H, s), 3.25 (3H, s). 1-84 ‏تخليق‎ :87 Jd)
OMe ‏مم‎ مم حلي ‎H‏ ‎Zs N‏ ‎N 2‏ ا ‎Yo‏ ثم تحضير المركب 1-84 كما ثم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام ‎)y Y‏ م ¢( 0( 0— تترا ‎Jie‏ -اء ا 2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2—-dioxaborolan—2— ‏يل) ثيازول‎ —Y- Vays ‏دايوكسا‎ -"
MS m/z: 544.4 (M+H') .Y ‏من المركب الوسيط 7 في الخطوة‎ Yau yl)thiazole 1-85 ‏تخليق‎ :AY Jd) ~o
Cl
CCT
© محل حالس 1 0
N
و7 تم تحضير المركب 1-85 كما تم وصفه في المثال 7. تم تحضير المادة البادئة كما تم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام تيرت- بيوتيل 4 - أمينو بيبريدين ‎١-‏ - كربوكسيلات ‎tert-butyl 4-aminopiperidine—‏ ‎Yau 1-carboxylate‏ من ميثيل أمين في الخطوة ©. تم تنفيذ نزع حماية ‎BOC‏ النهائي ‎LS)‏ تم وصفه في المثال ‎oF‏ الخطوة ‎MS m/z: 598.2 (M+H") .(o‏ © المثال ‎tAA‏ تخليق 1-86 ‎No‏ ‎ol‏ ‏ص ع9 ‎ACL‏ ‎Ox NH “A‏ ‎“Ns‏ ‎J N==/‏ تم تحضير المركب 1-86 كما تم وصفه في المثال 7. تم تحضير المادة البادئة كما تم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام ثيازول -؛ - يل ميثان أمين ‎thiazol-4-ylmethanamine‏ بدلاً من ميثيل أمين في الخطوة ‎MS m/z: 612.3 )1/+11( .o‏ أ المثال قم: تخليق 87-[ و بكم ‎LLL‏ ‎Ox NH NH‏ ‎F ZN‏ تم تحضير المركب 1-87 كما تم وصفه في المثال 7. تم تحضير المادة البادئة كما تم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام 4 -(أمينو ميثيل) بيريدين -"- أمين ‎4-(aminomethyl)pyridin—2-amine‏ بدلاً من ميثيل أمين في الخطوة 0 ‎MS m/z: 553.4 (MH)‏ ‎Vo‏
المثال ‎٠‏ 9: تخليق 8- ‎OMe‏ ‎“OMe‏ 0 61 ‎ALA‏ ‎Ox NH AN‏ ‎J :‏ تم تحضير المركب 1-88 ‎WS‏ تم وصفه في المثال ‎.١7‏ تم تحضير المادة ‎Ball)‏ كما تم وصفه في المثال ‎١ 0‏ باستخدام أوكسيتان -7- أمين ‎OXetan-3-amine‏ بدلاً من ميثيل أمين في الخطوة ‎MS m/z: .o‏ ‎(M+H")‏ 503.4. ‎:5١ JE‏ تخليق 1-89 (راسيمي) ‎OMe‏ ‎cis- Cl‏ ‎OMe‏ 1 ‎No cl H‏ يحض ‎Oy NH Ng‏ ‎Z 0 0‏ تم تحضير المركب 1-89 ‎WS‏ تم وصفه في المثال ‎١‏ . ل١-(7-((7-‏ كلورو -7؟-(7؛ ‎GT‏ كلورو ‎Ye‏ -؟ 0- داي ميتوكسي ‎Y= (Jad‏ = أوكسو -؟) 6- داي هيدرو بيريدو ]¢ 3 ‎[d-o‏ بيريميدين - ‎(db (HY)‏ ميثيل) فينيل) ميثان سلفوناميد ‎N-(3—((7-chloro-3—(2,6-dichloro—3,5-‏ ‎dimethoxyphenyl)-2-oxo-3,4-dihydropyrimido[4,5—-d]pyrimidin—1(2H)-‏ ‎yl)methyl)phenyl)methanesulfonamide‏ تم استخدامه بدلا من المركب الوسيط ؟ وتم تحضيره كما تم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام !١-(7-(أمينو‏ ميثيل) فينيل) ميثان سلفوناميد ‎N-(3-‏
—Yqo-
MS m/z: .o ‏بدلاً من ميثيل أمين في الخطوة‎ (aminomethyl)phenyl)methanesulfonamide 704.3 (M+H") 1-90 ‏المثال 97: تخليق‎
OMe
N oe
SIL
Og ANH od bi ‏تم تحضير المادة البادئة كما تم وصفه في المثال‎ .١7 ‏تم وصفه في المثال‎ WS 1-90 ‏تم تحضير المركب‎ 0 ‏بدلاً من ميثيل أمين في‎ 3—(aminomethyl)benzonitrile ‏باستخدام 7-(أمينو ميثيل) بنزو نيتريل‎ ١
MS m/z: 562.5 )1/+117( .o ‏الخطوة‎ ‎١-91 ay ‏المثال‎ ‎OMe ‎Cl ‎YY OMe
NON No cl
O NH ١ NS
J 7 ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال ©. تم تحضير المادة البادئة كما تم وصفه في المثال‎ ٠ ‏بدلاً من ميثيل أمين في‎ thiazol-2-ylmethanamine ‏باستخدام ثيازول -7- يل ميثان أمين‎ ١
MS m/z: 612.0 (M+H") .o ‏الخطوة‎ ‎IH NMR (400 MHz, CDCl,):00: 8.07 (1H, s), 7.11 (1H, d), 7.51 (3H, m), 7.23 (2H, m), 6.90 (1H, s), 6.45 (1H, dd), 6.34 (1H, dd), 5.79 (1H, dd), 5.50 (2H, s), 4.67 (2H, s), 3.96 (6H, s). ٠
المثال 95: ‎٠-92‏ ‎OMe‏ ‎Cl‏ ‎CY OMe‏ ‎NON No cl‏ ‎oO NH ١ NS‏ ‎J 7‏ تم تحضير مركب العنوان كما هو موضح في المثال ‎.١١١‏ تم تحضير المادة البادئة كما تم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام ثيازول ‎Y=‏ = يل ميثان أمين بدلاً من ميثيل أمين في ‎MS m/z: 618.2 .0 shall‏ ‎٠‏ (10+1). ‎'H NMR (400 MHz, CD,0D):00: 8.00 (1H, s), 7.70 (1H, d), 7.52 (1H, d),‏ ‎(1H, s), 6.32 (1H, dd), 6.16 (1H, d), 5.62 (1H, dd), 5.56 (2H, br), 4.65‏ 6.92 ‎(2H, s), 3.97 (6H, s), 1.69 (6H, br), 1.51 (2H, br).‏ المثال 45: تخليق 1-93 ‎OMe‏ ‎cl‏ ‎OMe‏ © © ‎NSN No cl‏ - ‎o.
NH H No‏ ‎J 37 0‏ تم تحضير المركب 1-93 كما تم وصفه في المثال ‎١١76‏ باستخدام ‎(RY)‏ 57)-7- أمينو سيكلو هكسيل) كربامات ‎Ya ((1R,28)-2-aminocyclohexyl)carbamate‏ من ((51؛ ‎Y—-(RY‏ - أمينو سيكلو هكسيل) كربامات ‎((1S,2R)-2-aminocyclohexyl)carbamate‏ في الخطوة 7. تم تحضير المادة البادئة كما تم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام ثيازول -7- يل ميثان أمين بدلاً من ميثيل أمين في ‎Yo‏ الخطوة 0 ‎MS m/z: 618.1 (M+H")‏
المثال 47 تخليق 94- ‎OMe‏ ‎cl‏ ‎SNe.‏ ‎NN A Cl‏ 7 0خ بيد يي ‎NT‏ 2 االاشسج0 ‎J‏ ‏تم تحضير المركب 1-94 كما تم وصفه في المثال ‎١١76‏ باستخدام ‎(RY)‏ 57)-7- أمينو سيكلو هكسيل) كربامات بدلاً من ((51؛ ‎—Y=(RY‏ أمينو سيكلو هكسيل) كربامات في الخطوة ‎LY‏ كانت المادة © البادئة عبارة عن المركب الوسيط ‎T‏ من المثال ‎MS m/z: 1 (M+H") .١‏ المتال 99: تخليق 95-ا ا ص 2 ‎Oy‏ ‎oT‏ 3 ‎Shai, Oho, vo‏ ‎i: ol TNH‏ جمجيية تبي ‎SET =, HORT H =H 1 Dl er‏ مح 8 مص اي ‎N‏ ‎bP .-‏ اح ا الئل خض اا الجا شار اد ‎SR ts 0 rg © SETH NRT. i 7 Fa i 0 EEN‏ 7 يوكسان ا 2 & ‎or a ; -‏ ام ‎EON asa BOY‏ ‎JES: —‏ 0 ذا دك م ‎AR HE Ea 0 Fey > yep HATU DIBA oN‏ جين 6" يم ب تيج - ص حل الى ال 1 ] —_— ‎NN RE‏ ا اص ‎Be i Sg Fg‏ ميث كد جين ‎Fg‏ و ‎i TN BN Re £300 hy‏ 1 ‎Neg, NH; 1 i SW |!‏ 5 تبي 0 الخطوة ‎:١‏ المركب الوسيط ‎Y‏ ‏0 ‎Cl‏ ‎BOONE‏ ‎Nn, ALA Ka‏ ‎'N” 'N” 0‏ ”0 نوي
~Y4A- ‏من المركب الوسيط + (المثال‎ (MS 00/2: 570.0 (MAH) ‏تم تحضير مركب العنوان )10 مجم»‎ .7 ‏في الخطوة‎ HOBT ‏باستخدام 11087-7-م6 بدلاً من‎ Af ‏كما تم وصفه في المثال‎ ؛)١‎ ‏الخطوة ؟: المركب الوسيط ؟‎ 0 cl
YC) 0 ‏عمل‎ No 0
NHB
‏من المركب الوسيط ؟» كما ثم‎ MS m/z: 581.2 (M+H") ‏ثم تحضير مركب العنوان ) 6 مجم؛‎ 5 .3 ‏الخطوة‎ (Af ‏وصفه في المثال‎ 4 ‏المركب الوسيط‎ oY ‏الخطوة‎ ‎No ‎cl ‎0 0
NSN No cl
NH, ١١
HCI
‏تمت إضافة‎ DOM ‏مل من‎ ٠١ ‏مللي مول) في‎ +, YT came £50) ‏إلى محلول من المركب الوسيط ؟‎ ‏ساعة.‎ ١ ‏المحيطة لمدة‎ hall ‏(؛ ع في دايوكسان) وتم ترك التفاعل ليقلّب عند درجة‎ HCL ‏مل من‎ ٠١ ٠ ‏تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض والمادة الصلبة الناتجة المستخدمة مباشرةً في التفاعل التالي.‎ 1-95 :4 ‏الخطوة‎
—v44- 0 cl 0 0
NS No cl
Ox NH ١
J
MS m/z: 535.1 .0 ‏الخطوة‎ (Af ‏تم وصفه في المثال‎ WS ‏مجم)‎ V0) ‏تم تحضير مركب العنوان‎ . (M+H)' 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6):00: 7.96 (1H, s), 7.77 (1H, ‏,لك‎ 6.98 (1H, s), 6.7 (1H, brs), 6.32 (1H, brs), 6.04 (1H, ‏,لك‎ 5.55 (1H, dd), 4.44 (2H, s), 4.14 © (2H, m), 3.97 (6H, s), 3.22 (3H, s), 1.37-1.76 (8H, m). 1-96 Galas :48 ‏المثال‎ ‎A ‎GARE,
Y 6 ‏تم تحضير المركب 1-96 كما تم وصفه في المثال 7. تم تحضير المادة البادئة كما تم وصفه في المثال‎ ‏من ميثيل أمين في‎ Ya tert-butyl 2—-aminoacetate ‏باستخدام تيرت- بيوتيل 7- أمينو أسيتات‎ ١ ٠
MS m/z: 561.5 (M+H') .o ‏الخطوة‎ ‎1-97 Galas :49 ‏المثال‎
ا اذ ‎OMe‏ ‏لكب ‎N‏ ‎a‏ ‎H ! Oo‏ 0 ‎J‏ ‏تم تحضير المركب 1-97 كما تم وصفه في المثال 7. تم تحضير المادة البادئة كما تم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام 7-(أمينو ميثيل) بنزاميد ‎Yu 3-(aminomethyl)benzamide‏ من ‎die‏ أمين في الخطوة ‎MS m/z: 580.4 (M+H') .o‏ ‎o‏ المثال ‎:٠‏ تخليق ‎[-O8‏ ‎OMe‏ ‎rr‏ ‎need‏ ‎ad o‏ 0 تم تحضير المركب 1-98 كما تم وصفه في المثال 7. تم تحضير المادة البادئة كما تم وصفه في ‎JE)‏ ‎١‏ باستخدام سيكلو بروبيل ميثان أمين ‎Ya cyclopropylmethanamine‏ من ميثيل أمين في الخطوة ‎MS m/z: 501.5 (M+H') .o‏ ‎٠‏ المثال ‎:٠١٠‏ تخليق 1-99 ‎OMe‏ ‏لكم ‎CK‏ ‏ب 26 ‎F‏ 0
_ Ad ٠ \ — » : : ‏ب ع ب‎ * wo ‏م : : بن‎ _ * wo
JE ‏تحضير المادة البادئة كما لم وصفقه في‎ al. 7 ‏ثم تحضير المركب 99 | كما لم وصفقه في المثال‎
PO —di -1- ; A EE WE ; _ <= ‏بدلا من ميثيل‎ 2,2-difluoropropan—1-amine ‏فلورو بروبان-١ - أمين‎ gla -7 ¢F ‏باستخدام‎ ١ + . . ‏ع‎ ‎MS m/z: 511.6 (M+H ) .0 ‏أمين في الخطوة‎ [-100 VY ‏المثال‎ ‎Mall =. ON ‏تاها‎ a, dR Ral =. EE tT)
EN Be Pe ] Ac 1 en Po NOS 1.05 ‏وه‎ 1 ‏اللا ات ا ا‎ vig ‏ات استجااة سه مدي‎ RE 8 - hd 3 ‏اك 8 لج تخ انه‎
Ney brio gil MNO Ce ann HN, 0
Hd hey RW = Devdas, dan _ 1 2] 23 4 3 1
Nag ‏حا‎ 5 We ; 3 0 5 8 - 1 ‏اي‎ 5 1 Bi ‏ام‎ ‎oi ‏جم‎ MEG ew OME ‏ا‎ OR Hy 7
SEE ‏اا ال الل ام‎ Nu nites
BO Po ‏م الا !اللا 0 5 11 قوعي‎ ‏إيثائول‎ SE re ‏اق‎ ‏راي ميا - -- بل تخ‎ RE < de ‏دايوكسان‎ ‏ا شي حا شر‎ 4 BC, ‏ولج‎ 5 {ida De
A i Ty
FE ‏م‎ HI ْ ‏بوم حاتي | 1 الجا‎ 1 ‏حاص يجا‎ 0 EN LW 5 3 ‘2 N ‏ص ين‎ hd . “ids 1 fi, 1 BolT ‏توسجين‎ gle ¥ [ I ‏ريق © ال‎
EL Lad _— ru ‏ال‎ ١ ‏لبي‎ 8 ‏تيح سبع‎ VX -- ‏و ير “ييح هبق‎ ¥ 1 ‏دايوكسان -1.4 1 مرضي‎ & ‏جب‎ 7 0 : ‏يا‎ ‏حافت‎ ٍ 1 ‏دي‎ ‏ا‎ ™ A ‏زروت صرح يرح صرحي نا "2 ]ا ل الا‎ ‏ب ا اا‎ A iy ogi hab ‏آخر‎ i 1 8 ‏كريلويل كنورية نا مضي يكاين‎ JEU NE
SRS N ‏ن‎ MTORR 2 T 3 Nr DC rN JN PN Me .
SE A ‏لل‎ ope NS
Ne ir Ng o . ‏م‎ -4
Y ‏المركب الوسيط‎ :١ ‏الخطوة‎ ‏ا‎ ‎HN Ng
‎٠ \ —‏ اذ إلى أنبوب محكم الغلق سعة ‎de IYO‏ .تمت إضافة ‎gl 0 oF‏ ميثوكسي أنيلين -3,5 ‎٠,٠١( dimethoxyaniline‏ جم؛ ‎١١١‏ مللي مول) في تولوين )00 مل؛ £719 ‎Ale‏ مول). تمت إضافة أسيتيك غير مائي ‎(Use Ale ١,4 «Je ), 1) Acetic anhydride‏ ببطء وتشكل راسب. تم تسخين التفاعل إلى 45 درجة ‎Adie‏ لمدة ‎To‏ دقيقة وبعد ذلك تم تقليب التفاعل طوال الليل عند ‎dap‏ ‏© حرارة الغرفة. في اليوم التالي؛ تم تخفيف التفاعل باستخدام مركبات هكسان والترشيح؛ الشطف باستخدام كمية إضافية من مركبات هكسان والتجفيف تحت التفريغ للحصول على 7,5 جم من مركب العنوان ‎MS‏ ‏(ا+/) 196.2 :00/2. الخطوة ‎oY‏ المركب الوسيط ؟ ‎MeO OMe‏ ‎J‏ ‎HN‏ ‏¥ ‎٠٠‏ إلى دورق مستدير القاع ‎bottom flask‏ 0000 سعة ‎Yor‏ مل تمت إضافة ‎gla—0 «¥)-N‏ ميثوكسي فينيل) أسيتاميد ‎,٠١( N=(3,5-dimethoxyphenyl)acetamide‏ جم ‎١1,4‏ مللي مول) في ‎Yo) DCM‏ مل). تم تبريد خليط التفاعل إلى ‎٠‏ درجة مثوية. تمت إضافة ل١-‏ كلورو سكسينيميد ‎N=‏ ‎1,١( chlorosuccinimide‏ جم؛ ‎١,7‏ مللي مول) في ‎Yo‏ مل من ‎DOM‏ ببطء وتم ترك الخليط ‎id‏ عند درجة الحرارة المحيطة ‎١6 sad‏ ساعة. تم تركيز التفاعل والسحب في خليط ‎1-١‏ من ‎Vo‏ هكسانات-10/86. تم ترشيح الراسب الناتج ‎resultant precipitate‏ تم تركيز ناتج الترشيح؛ السحب في ‎١ :١‏ هكسانات-10/6] وترشيح المادة الصلبة للحصول على حصيلة ‎crop‏ ثانية من المادة الصلبة ‎solid‏ تم تجميع الرواسب ‎precipitates‏ المجمعة والتنقية على جل السيليكا (تصفية باستخدام ‎EtOAC 05‏ في هكسان للحصول على ‎٠,5٠‏ جم من مركب العنوان. ‎MS m/z: 230.2 (M+H)"‏ الخطوة ؟: المركب الوسيط ¢ ‎MeO OMe‏ ‎AJ‏ ‎NH» Y ٠‏
ال
إلى دورق محكم الغلق سعة ‎١75‏ مل تمت إضافة المركب الوسيط 7 )1,80 ‎ATY can‏ مللي مول) في
7,7 7( potassium hydroxide ‏مل؛ 57+ مللي مول) يلي ذلك هيدروكسيد بوتاسيوم‎ 0+) EtOH
جم؛ €,)£ مللي ‎(Use‏ في ‎٠١‏ مل من الماء. تم ترك التفاعل ‎lid‏ عند 95 درجة مئوية لمدة ‎١١‏ ساعة
بعد ذلك تمت تبريده والتركيز. تم تقسيم الزيت الناتج بين الماء و0/6]؛ تم تجفيف الطبقة العضوية
© فوق ‎(MgSO,‏ والترشيح والتركيز للحصول على ‎٠.٠١‏ جم من مركب العنوان 188.1 ‎MS m/z:‏ ‎(M+H)"‏ ‏الخطوة 18 تخليق المركب الوسيط © ‎OMe‏ ‎Cl‏ ‎rr‏ ‎Cl N Cl‏
في وعاء محكم الغلق ‎sealed vessel‏ تمت إضافة المركب الوسيط § ‎Avr can V,00)‏ مللي مول) ‎٠‏ في ‎DMA‏ (ه ‎«Je‏ 7,7* مللي ‎(Use‏ يلي ذلك ‎870١( DIPEA‏ ميكرو لترء 8,80 مللي مول). تم ترك
خليط التفاعل ‎٠١ sad lid‏ دقائق. عند درجة الحرارة المحيطة؛ وتمت إضافة ‎oY‏ 4 - داي كلورو ‎—o—‏
(يودو ميثيل) بيريميدين ‎2,4-dichloro—5—(iodomethyl)pyrimidine‏ من المثال ‎7,7١( ١‏ جم؛
‎٠‏ مللي مول). تم ترك خليط التفاعل ‎lid‏ عند ‎٠١‏ درجة مئوية لمدة ‎١,5‏ ساعة؛ ثم ‎VT‏ ساعة عند
‏درجة الحرارة المحيطة. تم تركيز خليط التفاعل والمعالجة أزيوتروبياً ‎azeotroped‏ عدة مرات باستخدام ‎Vo‏ تولوين. تمت إضافة ‎EtOAC‏ وتم ‎Jue‏ الطبقة العضوية باستخدام براين (؟ *). تم تجفيف الطبقات
‏العضوية باستخدام صوديوم ‎(DUS‏ التركيز والتنقية بواسطة عمود كروماتوجراف ومضي (تصفية
‏باستخدام 7705-5 ‎EtOAc‏ في هيبتان) للحصول على ‎١,75‏ جم من مركب العنوان ‎MS m/z:‏
‎.348.2 (M+H)'
‏الخطوة 5: تخليق المركب الوسيط 1
‎٠ —‏ اذ ‎OMe‏ ‎N © N Q, Me‏ ‎aN NHC‏ تمت إذابة المركب الوسيط 0 ‎V,00)‏ جمء ‎4,٠١0‏ مللي مول) في ١؛‏ ؛- دايوكسان ‎Yo)‏ مل). سيكلو بروبيل ميثان أمين ‎ATTY cane VY) cyclopropylmethanamine‏ مللي مول) وتمت إضافة ‎٠,5 4( DIPEA‏ مل؛ ‎AY‏ مللي مول). تم ترك المحلول ‎Lili‏ عند ‎To‏ درجة مئوية لمدة ؟ ساعات. تمت إضافة الماء ) ‎A)‏ مل) وتم فصل الطبقة العضوية والتجفيف فوق كبريتات ماغنسيوم والترشيح والتركيز تحت ضغط منخفض. تم معالجة المادة المتبقية بكروماتوجراف خلال جل السيليكا (بتصفية باستخدام ‎(DCM‏ للحصول على ‎٠,١١7‏ جم من مركب العنوان ‎m/z: 383.4 (M+H)"‏ كلا الخطوة ‎:١‏ المركب الوسيط ‎V‏ ‎OMe‏ ‏مالل م 0 ولس حرو ‎٠‏ تمت إذابة المركب الوسيط 6 ‎,١6(‏ جمء ‎7,٠7‏ مللي مول) في ‎V0) DCM‏ مل). تراي فوسجين ‎AVY)‏ ‏مجم ‎7,7١‏ مللي مول) تمت إضافة على جزء واحد. تحول المحلول الأصفر ‎yellow solution‏ إلى مضبب ‎cloudy‏ جزئياً ثم عاد إلى محلول. تم تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎Te‏ دقيقة. تمت إضافة تراي ‎Ji)‏ أمين ‎Y, VY) Triethylamine‏ مل؛ ‎١9,١١‏ مللي مول) وتم تقليب المعلق الناتج عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎YA‏ ساعة. ‏ تمت ملاحظة تكوين مركب كلوروفورمات وسيط ‎J& 5 ([M+H]+= 445 m/z) chloroformate intermediate Yo‏ المعلق إلى وعاء ‎bia‏ ‎pressure vessel‏ والتقليب عند ‎٠ ٠‏ درجة مئوية لمدة إضافية ‎$A‏ ساعة. تم ترك الخليط ليبرد وتم ‎Jue‏ الطور العضوي باستخدام الماء ‎Yr)‏ مل) وبيكربونات صوديوم مائية ‎aqueous sodium‏ 41636 مشبعة ‎(Je ٠١(‏ تم تجفيف الطبقة العضوية فوق كبريتات ما غنسيوم؛ والترشيح؛
مج اذ والتركيز تحت ضغط منخفض. تم معالجة ‎sald)‏ المتبقية بكروماتوجراف خلال جل السيليكا (79-6 ‎EtOAC‏ في ‎(DCM‏ للحصول على 4 ‎٠,٠‏ جم من مركب العنوان ‎MS m/z: 409.4 (M+H)"‏ الخطوة ‎:١“‏ المركب الوسيط ‎A‏ ‎OMe‏ ‎NT Ql.‏ أ ‎aie So‏ ‎L‏ و" 0 تمت إذابة المركب الوسيط ‎AY‏ ١؛‏ 4 - دايوكسان ‎benzene—]1,2-diamine‏ )¥ مل)؛ وبنزين -1؛ ‎gla -"‏ أمين ‎cane OY,A0)‏ 89؛ ميكرو ‎(se‏ وتمت إضافة ‎TFA‏ (؛؟؛ 7 ميكرو مول). تم تقليب المحلول عند 95 درجة مثئوية لمدة ‎Yo‏ ساعة. تم تخفيف المحلول باستخدام ‎EtOAC‏ والغسل باستخدام بيكربونات صوديوم مائية مشبعة )© ‎(Je‏ وبراين )0 مل) ثم التجفيف فوق كبريتات ماغنسيوم» والترشيح؛ والتركيز تحت ضغط منخفض. تم معالجة المادة المتبقية بكروماتوجراف خلال جل السيليكا 75 ‎MeOH‏ ‎٠‏ في ‎DCM‏ للحصول على ‎٠٠١‏ مجم من مركب العنوان ‎MS m/z: 481.5 (M+H)"‏ الخطوة ‎:A‏ 1-100 ‎OMe‏ ‎NX ol‏ ‎Li nha 2‏ ب ‎N‏ ‎ae‏ ‏تمت إذابة المركب الوسيط ‎Yo f cane A, 0) A‏ ميكرو مول) في ‎DCM‏ )¥ مل). تمت إضافة ‎Et;N‏ ‎0A)‏ ميكرو لترء 08 ميكرو ‎(Use‏ يلي ذلك كلوريد أكريلويل )19,9 ميكرو لترء ‎YEO‏ ميكرو مول). ‎Vo‏ تتم تقليب المحلول عند درجة الحرارة المحيطة ‎Vo sad‏ دقيقة ثم تمت إضافة ‎MeOH‏ وتم تركيز خليط التفاعل تحت ضغط منخفض. تم معالجة ‎sald)‏ المتبقية بكروماتوجراف عن طريق كروماتوجراف بطور عكسي ‎reverse phase chromatography‏ (تصفية أولية باستخدام ‎MeOH‏ ثم ‎١‏ ع واالا في
و ميثانول ‎ay methanol‏ ذلك كروماتوجراف خلال جل سيليكا ‎EtOAc 7ZY.-Y:)‏ في ‎DCM‏ ‏للحصول على + ‎YY,‏ مجم من مركب العنوان ‎MS m/z: 535.6 (M+H)'‏ ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) & 9.84 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.08 (d, 1H),‏ ‎(dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.19 (td, 1H), 7.12 (td, 1H), 6.76 (dd, 2H), 6.52‏ 7.74 ‎(dd, 1H), 6.28 (dd, 1H), 5.78 (dd, 1H), 4.78-4.67 (m, 1H), 4.47 (d, 1H), ©‏ ‎(m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (m, 5H), 1.17 (m, 1H), 1.01-0.69 (m,‏ 4.14-3.93 ‎1H), 0.48 — 0.10 (m, 4H).‏ المثال ‎:٠١٠١‏ 101-[ ‎Cin‏ م ‎ie om‏ ‎qe JEN Rant A‏ ‎A‏ 0 يحص ال ‎ou i i.
A Bi pe‏ ميات ‎NT‏ 5 0 00 ب ‎gi Set‏ يوخ ‎FE‏ ‎Ny‏ ل الت ل ‎de, 8 1‏ دايوكسات .14 8 ¥ يجح سرج لط اا أكريلويل كلوريد ‎ide‏ 1 8 1 8 3 ا ل ‎i 5 Are 5‏ اي يطب ‎a.‏ ‎Oy, NH iN‏ ‎I BF‏ ‎٠‏ الخطوة ‎:١‏ المركب الوسيط ‎Y‏ ‎OMe‏ ‎cis- Qu‏ ‎OMe‏ الله ا ‎eheee!‏ ‎NH, H “o‏ ثم 2 2 ‎am‏ المركب الوسيط 7 من المثال ‎Yoo ) ٠١١‏ مجم ‎Yee‏ ميكر 9 مول) مع سيس سيكلو هكسان = ؟- داي أمين (145,75 ‎1٠١,85 came‏ ميكرو مول) والإذابة في ‎١٠‏ 4 - دايوكسان (؟ مل). تم
ل ‎٠‏ اذ تقليب المحلول عند 90 درجة مئوية ‎7١ sad‏ ساعة. تم ترك المحلول ليبرد إلى درجة الحرارة المحيطة والتركيز تحت ضغط منخفض. تم معالجة المادة المتبقية بكروماتوجراف خلال جل السيليكا )77 ‎١‏ لا يلالا في ‎MeOH‏ في ‎DCM‏ للحصول على 90 مجم من مركب العنوان. 487.5 ‎MS m/z:‏ ‎(M+H)'‏ ‎sshall ©‏ ؟: 1-101 ‎OMe‏ ‎g‏ ‎Cis-‏ ‎N OMe‏ كلم ‎A 1‏ © ‎NH‏ 0 ‎SA‏ ‏تمت إذابة المركب الوسيط 7 )34 ‎١85 cane‏ ميكرو مول) في ‎Y) DCM‏ مل). تمت إضافة تراي إيثيل أمين )01,0 ميكرو لترء 770 ميكرو مول)؛ يلي ذلك كلوريد أكريلويل ‎VAL)‏ ميكرو لترء ‎YYY‏ ميكرو مول). تم ترك المحلول ‎Ql‏ عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 0 دقيقة بعد ذلك تم الإخماد باستخدام ‎٠‏ 08071 والتركيز تحت ضغط منخفض. تم معالجة ‎sala)‏ المتبقية بكروماتوجراف عن ‎HPLC Gob‏ الطور العكسي وبعد ذلك على جل السيليكا للحصول على مركب العنوان. 541.6 ‎MS m/z:‏ ‎(M+H)"‏ ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 7.95 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 6.78 (t, 1H), ),‏ ‎(d, 1H), 6.60 (br s, 1H), 6.34 (dd, 2H), 6.04 (dd, 1H), 5.56 (dd, 1H),‏ 6.73 م ,3( 3.90-3.80 ‎(d, 1H), 4.41 (d, 1H), 4.22 (br s, 1H), 4.05 (br s, 1H),‏ 4.64 ‎7H), 1.84-1.03 (m, 10H), 0.92-0.73 (m, 1H), 0.61-0.3(m, 4H).‏ المثال ‎vg‏ )= تخليق 1-102
م ‎٠‏ اذ ‎OMe‏ ‏ملكيم ‎geese‏ ‏مح 0 0 تم تحضير المركب 1-102 كما تم وصفه في المثال 7. تم تحضير المادة ‎Bald‏ كما تم وصفه في ‎١ JE‏ باستخدام 7- فلورو بروبان-١-‏ أمين ‎2—fluoropropan—1-amine‏ بدلاً من ميثيل أمين في الخطوة 0 ‎MS m/z: 493.6 (M+H")‏ © المثال ‎sy eo‏ تخليق 103-[ ‎OMe‏ ‎Cl‏ ‎NT TX OMe‏ ‎EN 7 No 0‏ ‎NH "‏ 0 ‎F‏ ‎J hs‏ تم تحضير المركب 1-103 ‎WS‏ تم وصفه في المثال 7. تم تحضير المادة البادئة كما تم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام ‎YY‏ داي فلورو بروبان-١‏ - أمين ‎Ya 2,2-difluoropropan—1-amine‏ من ميثيل أمين في الخطوة ‎m/z: 5 (M+H").0‏ كالا. ‎JE ١ ٠‏ 1 )2 تخليق 1-104 ‎OMe‏ ‎Cl :‏ ‎C0) OMe‏ ‎BOSS‏ ‎NH‏ 0 ‎F‏ ‏د ‎J‏
-؟ ‎٠‏ اذ تم تحضير المركب 1-104 كما تم وصفه في المثال 7. تم تحضير المادة ‎Bald‏ كما تم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام ‎YY‏ داي فلورو بروبان-١‏ - أمين ‎Ya 2,2-difluoropropan—1-amine‏ من ميثيل أمين في الخطوة 0 و؟- كلورو -؟؛ ‎gh =o‏ ميثوكسي أنيلين ‎2—chloro-3,5-‏ ‎dimethoxyaniline‏ بدلا من ؛ © - داي ميثوكسي أنيلين ‎3,5-dimethoxyaniline‏ في الخطوة 4 . ‎MS m/z: 545.5 (M+H") o‏ المثال ‎:٠١١‏ تخليق 1-105 (راسيمي) 016 ‎cis- Cl‏ ‎QQ OMe‏ ‎cl‏ مض يض ‎Ox NH ١" NF‏ ‎J :‏ تم تحضير المركب 1-105 كما تم وصفه في المثال ‎-١7 .7١‏ كلورو -7-(7؛ 6- داي كلورو -؛ 0— داي ميثوكسي ‎oY) (did‏ 7 - داي فلورو إيثيل)-؛ ؛ - داي هيدرو بيريدو [؛؛ 0-5] بيريميدين - ‎7T-chloro-3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-(2,2- نوأ-)11١(7 ٠‏ ‎difluoroethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5—d]pyrimidin—-2(1H)—one‏ تم استخدامه ‎Va‏ من المركب الوسيط ‎Y‏ وثم تحضيره كما ثم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام ¥ ؟١-‏ داي فلورو بروبان - )= أمين ‎2,2-difluoropropan—1-amine‏ بدلاً من ميثيل أمين في الخطوة 0. 585.5 ‎MS m/z:‏ ‎(M+H")‏ . ‎١٠‏ المثال ‎oy oA‏ تخليق 1-106 (راسيمي) ‎OMe‏ ‎cis- Cl‏ ‎OMe‏ 0 ‎NS No cl‏ ‎os NH HM N‏ ‎J‏ vy —0 (F=f a= ‏كلورو -7-(7؛‎ -١7 .7١ ‏تم وصفه في المثال‎ WST-106 ‏تم تحضير المركب‎ -)111("- ‏بيريميدين‎ [d=0 cf] ‏فلورو إيثيل)-؟؛ ؛ - داي هيدرو بيريدو‎ -7(- (iid ‏داي ميثوكسي‎
T-chloro-3—(2,6—dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-(2-fluoroethyl)-3,4- ‏أون‎ ‏تم استخدامه بدلاً من المركب الوسيط 7 وتم‎ dihydropyrimido[4, 5—dIpyrimidin—2(1H)—-one 2—fluoropropan—1- ‏باستخدام = فلورو بروبان-١- أمين‎ ١ ‏تحضيره كما تم وصفه في المثال‎ ©
MS m/z: 567.5 (M+H') .o ‏من ميثيل أمين في الخطوة‎ Yo amine ‏تخليق 1-107 (راسيمي)‎ :٠٠١9 ‏المثال‎ ‎OMe ‎cis- cl 2 ‏سل‎ ‏"لي لي ل‎ 0
Os _NH NF
J ! 70 (F=f ‏كلورو -7-(؟-‎ -١7 .7١ ‏تم وصفه في المثال‎ WS 1-107 ‏تم تحضير المركب‎ - ‏داي هيدرو بيريدو [4؛ 0-0[ بيريميدين‎ =f ‏ميثوكسي فينيل)-١-(؛ 7- داي فلورو إيثيل)-؛‎ Do 7-chloro-3-(2~chloro-3,5-dimethoxyphenyl)-1~(2,2~difluoroethyl)— ‏)-أون‎ 7
Y ‏تم استخدامه بدلاً من المركب الوسيط‎ 3,4-dihydropyrimido[4, 5—d]pyrimidin-2(1H)—one 2,2- ‏داي فلورو بروبان-١- أمين‎ = OY ‏باستخدام‎ ١ ‏وتم تحضيره كما تم وصفه في المثال‎ ‏بدلا من ميثيل أمين في الخطوة © و 7- كلورو -؟؛ © - داي ميثوكسي‎ difluoropropan—1-amine 3,5- ‏داي ميثوكسي أنيلين‎ m0 7 ‏من‎ Ya 2-chloro-3,5-dimethoxyaniline ‏أنيلين‎ ١٠
MS m/z: 6 (M+H") . 4 ‏في الخطوة‎ dimethoxyaniline 1-108 ‏تخليق‎ :٠١١ ‏المثال‎
-١١؟-‏ ‎Oba Well, ey, OMe Wel, ep, OME‏ مص ‎Wel,‏ ‎Am 1 8g 1 il sedentary Ting i 0‏ 1 1 امج الج اب ‎a STE‏ ‎HM LG MalN 49 LO‏ 0 تولوين ‎NH‏ ‎T‏ واي و و0 1 عق ناح > 2 4 ‎NET of 7‏ ‎AL ey F Sr, CA‏ م ‎Rady, Eg‏ ‎TO hE re I 1‏ وه 5 ‎KOH‏ ‏وص ‎DIFEA Sl‏ م 4 0 ‎ETE‏ — + 1 وي اا 3 ‎Jedd J 4 DAA‏ ‎a‏ طق ‎RUSE‏ ‏- 4 0 3 ‎or Gr‏ ‎Ld Ld‏ خضي > ‎F RNR } F‏ ‎gh 1‏ وجي أ ‎TPES‏ ادا ‎he‏ ال و لح ا لج - 2 ‎Ee da‏ حر ‎FE 3 Re Rn‏ ‎A ًٍْ‏ تراي إيثيل أمين ‏ 1 الى ال دايوكسان ‎THT TG‏ كلخ حاب ‎THE‏ بي كير حب " 0 5 ‎Mir or 0 5‏ ‎a i BiH Fo he : ha‏ ا 0 ب ‎go‏ ‎SRR “ay‏ ل ‎M RE HIPE‏ ع ب 0 ‎ST J ry SL‏ ا 5 ‎ra‏ ا ‎Seg AA oh SE.‏ ; بض ثم مك ‎tay goin mr 8 MTN MUON‏ اد ‎Co ET‏ + 1 بيش ل ضعت 3 88 ‎yo‏ 1 دايوكسان ‎Ny * a Sa )‏ 1-8 3 7 ‎Q‏ ‏الخطوة ‎:١‏ المركب الوسيط ‎١‏ ‎MeO. 8 OMe‏ د ‎HN‏ ‏0 ‏إلى أنبوب محكم الغلق ‎١ Y 5 Ax‏ مل تمت إضافة ‎Y‏ « 5- داى ‎eS fie‏ أنيلين ) ‎Y yr‏ جم 4 ‎١ 7 y ١‏ © مللي مول) في تولوين )00 مل). تمت إضافة أسيتيك غير مائي )1,71 ‎١,4 cde‏ مللي ‎(Use‏ وبدأ تكوين الراسب . ثم تسخين التفاعل إلى ‎to‏ درجة ‎YEP‏ لمدة ‎١‏ دقيقة وبعد ذلك التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة وتركه ‎li‏ 76 ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام مركبات هكسان والترشيح. تم شطف المادة الصلبة باستخدام كمية إضافية من مركبات هكسان وتجفيف ناتج الترشيح تحت التفريغ للحصول + على 7,50 جم من مركب العنوان. ‎MS m/z: 196.2 (MH)‏
-١١؟©-‏ الخطوة ؟: المركب الوسيط ‎Y‏ ‎MeO OMe‏ 7 ‎NN‏ ‏0 ‏إلى دورق مستدير القاع سعة ‎(Jo ١٠‏ تمت إضافة سيليكتفلور ‎selectfluor‏ )0,44 جم 1,9 مللي مول) ‎(Je 4 ) MeCN‏ والتبريد إلى ‎an ٠‏ مثوية. ثمت إضافة المركب الوسيط ‎can Y, 0 ) ١‏ ‎١5,4‏ مللي ‎(Use‏ في ‎٠١‏ مل من ‎MECN‏ عند ‎٠‏ درجة مئوية وتم ترك التفاعل ‎Clad‏ وتدفئته إلى درجة الحرارة المحيطة ‎sad‏ 11 ساعة. تم تركيز التفاعل؛ تمت إضافة ‎H,0 5 EtOAC‏ وفصل الطبقة العضوية.؛ والتجفيف فوق ‎(MgSO,‏ والترشيح؛ وتم تركيز ناتج الترشيح. تم تنقية المادة المتبقية الناتجة على جل السيليكا (تصفية باستخدام 550/6-/001). تم إجراء تنقية ثانية (تصفية باستخدام 74 ‎MeOH‏ في ‎(DCM‏ للحصول على 800 مجم من مركب العنوان. ‎MS m/z: 214.2 )1/+11(" LC‏ ‎٠‏ الخطوة ؟: المركب الوسيط ؟ ‎MeO OMe‏
‎NH,‏ ‏إلى دورق مستدير القاع سعة ‎Je ١١١‏ تمت إضافة المركب الوسيط ‎Yao ) Y‏ مجم؛ ‎Y.YA‏ مللي مول) في ‎(«Je 4,7) EtOH‏ وهيدروكسيد بوتاسيوم ‎١1,4 came VA)‏ مللي مول) في ؛ مل 1:0 وتم تغطية التفاعل وتسخينه لمدة ‎٠١‏ ساعة عند 90 درجة مثوية. تم تركيز خليط التفاعل» تمت إضافة ‎(EtOAC, HO 5‏ وفصل الطبقة العضوية؛ والتجفيف فوق ‎(MSO,‏ والترشيح والتركيز. تم تنقية المادة الصلبة الناتجة على جل السيليكا (تصفية باستخدام ‎EtOAC 74٠‏ في هكسان) للحصول على 456 مجم من مركب العنوان. ‎MS 00/2: 172.1 (M+H)' LC‏ الخطوة ££ المركب الوسيط ؛
-؟١-‎ > pel
‎N 0‏ > كيم
‎JET
‏إلى وعاء محكم الغلق تمت إضافة المركب الوسيط 7 ‎١3,4 can Y, 7A)‏ مللي مول)؛ ‎(Je Y +) DMA‏
‎sad ‏عند درجة الحرارة المحيطة‎ lid ‏مول» 7,54 مل). تم ترك خليط التفاعل‎ Je YV,A) DIPEA
‎2,4-010601010-53- ‏دقيقة بعد ذلك تمت إضافة 7؛ 4 - داي كلورو -5-(يودو ميثيل) بيريميدين‎ ٠
‎(iodomethyl) pyrimidine ©‏ )£01 جم؛ ‎١,5‏ مللي مول). تم تسخين خليط التفاعل عند ‎٠‏ © درجة
‏مثوية لمدة ‎VT‏ ساعة بعد ذلك تم تركه ليبرد إلى درجة الحرارة المحيطة ثم التقسيم بين ‎NHC‏ مائي
‏مشبع )£1 مل) 5 ‎EYOAC‏ )£4 مل). تم تجميع الطور العضوي وتم استخلاص الطور المرائي مرة أخرى
‏باستخدام ‎EtOAc‏ )£4 مل). تم تجميع الأطوار العضوية؛ والتجفيف فوق ‎MgSO,‏ والتركيز. تمت
‏التنقية بواسطة كروماتوجراف ومضي على جل السيليكا (تصفية باستخدام 77.6 10/86 في هكسانات) ‎٠‏ للحصول على 4,07 جم من مركب العنوان. "(11+/1) 332.2 ‎MS m/z:‏
‏الخطوة ©: المركب الوسيط ©
‎o ‎pel
‎N 0‏ > كيم
‎ALT
‏إلى محلول من المركب الوسيط ‎V0)‏ جم؛ ‎7,٠60‏ مللي مول) في دايوكسان ‎٠١(‏ مل)؛ تمت إضافة
‎Je _؛٠70( DIPEA‏ 1,57 مللي ‎(Use‏ و؟ مولار ميثيل أمين في ‎THF‏ (57,؛ ‎(Je‏ 9,07 مللي ‎VO‏ _مول). تم تسخين خليط التفاعل إلى ‎5٠‏ درجة مئوية لمدة ‎VT‏ ساعة. تمت إضافة كمية إضافية من
‏ميثيل أمين (9,07 ‎se lle‏ 57,؛ مل) وتم ترك خليط التفاعل ‎Clad‏ عند ‎٠٠‏ درجة مئوية لمدة
‏إضافية ‎١١‏ ساعة. تم تركيز خليط التفاعل والتنقية بواسطة كروماتوجراف ومضي على جل السيليكا
‏(تصفية باستخدام 755 ‎EtOAC‏ في هيبتان 5) للحصول على 5070 مجم من مركب العنوان. ‎MS‏
‎.mfz: 327.3 (M+H)'
وم الخطوة 6: المركب الوسيط " ‎o”‏ ‎pe!‏ ‎S00‏ ‎aN No‏ إلى محلول من المركب الوسيط © (70© ‎cane‏ 1,74 مللي مول) في ‎٠١( THF‏ مل) عند درجة الحرارة المحيطة تمت إضافة تراي فوسجين (1,37 مللي مول؛ 519 مجم). تم ترك الخليط ‎Bl‏ عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 70 دقيقة بعد ذلك تمت إضافة ‎+,VE) EEN‏ مل 5,77 مللي مول) وتم ترك خليط التفاعل ليقلّب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة © ساعة. تمت إضافة ‎HyO‏ ببطء إلى خليط التفاعل )0 مل) يلي ذلك ,811:00" مائي مشبع ‎(Je 7١(‏ حتى تحقيق رقم هيدروجيني ‎.٠١‏ تم استخلاص خليط التفاعل باستخدام 510/86 ‎٠١ XY)‏ مل)؛ تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين والتجفيف فوق ‎MSO,‏ وتمت ‎A)‏ المذيب تحت ضغط منخفض. تم سحن المادة ‎٠‏ المتبقية الناتجة باستخدام 520 وتم ترشيح المادة الصلبة للحصول على 490 مجم من مركب العنوان. تم تركيز ناتج الترشيح للحصول على كمية إضافية ‎٠٠١‏ مجم من مركب العنوان حيث تمت التنقية بواسطة كروماتوجراف ومضي على جل السيليكا (تصفية باستخدام ‎7٠١0‏ ©5108 في ‎DCM‏ للحصول على كمية إضافية من ‎To‏ مجم من مركب العنوان. ‎MS m/z: 353.3 (M+H)'‏ الخطوة 7: المركب الوسيط 7 4 pe ‏طم‎ ‎NON No
NH, ١١ | yo إلى محلول من المركب الوسيط 1 ) ‎You‏ مجم؛ الأ مللي مول) في ف 6؟- دايوكسان )° ‎(Je‏ عند
YY ‏مجم‎ 77١( 1,2-phenyl diamine ‏الحرارة المحيطة تمت إضافة )¢ 7- فينيل داي أمين‎ dap ‎(Use JL‏ يلي ذلك 7 قطرة من ‎TFA‏ تم تسخين خليط التفاعل 20 درجة مئوية لمدة ‎VT‏ ساعة بعد
-¥yo-
EtOAG 5 (Jo V+) ‏مائي مشبع‎ NHCl ‏ذلك تم تركه ليبرد إلى درجة الحرارة المحيطة والتقسيم بين‎ ‏ير تحت ضغط منخفض‎ MISO, ‏مل). تم غسل الطور العضوي باستخدام براين؛ والتجفيف فوق‎ Yo)
AX ‏المتبقية الناتجة بواسطة كروماتوجراف ومضي على جل السيليكا (تصفية باستخدام‎ sald) ‏وتنقية‎ ‎MS m/z: 425.5 (M+H)" ‏مجم من مركب العنوان.‎ ١67 ‏للحصول على‎ (DCM ‏في‎ EtOAC 1-108 :A ‏الخطوة‎ © ‏ص0‎ ‏و‎ ‏كيم‎ > N 0 ‏إ‎ ١
O< NH H
J
‏تمت إضافة‎ (de ©) DCM ‏في‎ (Use ‏مللي‎ +, YA cane VIT) ١ ‏إلى محلول من المركب الوسيط‎ ‏درجة مثوية وتمت إضافة كلوريد أكريلويل‎ ٠ ‏مللي مول). تم تبريد الخليط إلى‎ +, TA dev, 00) ‏ليا‎ ‏درجة مئوية لمدة © دقائق‎ ٠ ‏عند‎ fi ‏بالتقطير. تم ترك خليط التفاعل‎ (Use ‏مللي‎ +, YA cone VELA) ‏مشبع‎ Ale NHLCH ‏دقيقة. تم تقسيم خليط التفاعل بين‎ © ٠ sad ‏المحيطة‎ shall ‏ثم تركه ليدقاً إلى درجة‎ ٠ ‏وتنقية المادة‎ «SHEN (MGSO, ‏مل). تم تجفيف الطور العضوي فوق‎ ٠١( EtOAC (Je ٠١ (DMC ‏في‎ EtOAC 71+ ‏المتبقية بواسطة كروماتوجراف ومضي على جل السيليكا (تصفية باستخدام‎
MS m/z: 479.5 (M+H)" ‏مجم من مركب العنوان.‎ YY ‏للحصول على‎ 'H NMR (400 MHz, CDCI3): § 3.4 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.6 (s, 2H), 5.75 (d, 1H), 6.2 (m, 1H), 6.4 (m, 2H), 6.55 (d, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.5 ٠ (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.4 (s, 1H). 1-109 Galas :١١١ ‏المثال‎
*١-
OMe pel
OMe
H ‏حل‎ No ad “Nv 0 ‏كما تم وصفه في‎ Bald ‏تم تحضير المركب 1-109 كما تم وصفه في المثال 7. تم تحضير المادة‎ ‏بدلاً من ميثيل أمين في‎ cyclopropylmethanamine ‏باستخدام سيكلو بروبيل ميثان أمين‎ ١ ‏المثال‎ ‏من‎ Ya 2-fluoro—3,5-dimethoxyaniline ‏الخطوة © و ”- فلورو -7؛ 5 - داي ميثوكسي أنيلين‎
MS m/z: 519.6 .4 ‏في الخطوة‎ 3,5-dimethoxyaniline ‏ميثوكسي أنيلين‎ gla —o © © (M+ H") 1-110 ‏تخليق‎ :١١١ ‏المثال‎ ‎OMe ‎PE OMe 1 WN PN ad - 0 F ‏تم وصفه في المثال 7. تم تحضير المادة البادئة كما تم وصفه في‎ WS 1-110 ‏تم تحضير المركب‎ ‏بدلاً من ميثيل أمين‎ 2—fluoropropan—1-amine cud -١-نابورب ‏باستخدام = فلورو‎ ١ ‏المثال‎ ٠
Ya 2-chloro-3,5-dimethoxyaniline ‏في الخطوة 5 و7- كلورو -3؛ © - داي ميثوكسي أنيلين‎
MS m/z: 527.5 .¢ ‏في الخطوة‎ 3,5-dimethoxyaniline ‏داي ميثوكسي أنيلين‎ =o oF ‏من‎ ‎(M+ H") ‏تخليق 1-111 (راسيمي)‎ £11 Y ‏المثال‎
© 016 ‎cis- 0. 6‏ ‎OMe‏ 0 ‎NS No‏ ‎ox NH ١" N‏ ‎J :‏ تم تحضير المركب 1-111 كما تم وصفه في المثال ‎-١ .7١‏ كلورو -؟-(7- كلورو ‎m0 (Fm‏ داي ميثوكسي فينيل)-١-(7-فلورو‏ إيثيل)-؛ 4 - داي هيدرو بيريدو [؟؛ ‎[d=0‏ بيريميدين ‎Om (HY)Y=‏ ‎7-chloro-3—(2-chloro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-(2-fluoroethyl)-3,4-‏ ‎dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-one ©‏ تم استخدامه بدلاً من المركب الوسيط 7 وتم تحضيره كما تم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام = فلورو بروبان-١-‏ أمين -810-1م2-10010010 ‎Ya amine‏ من ميثيل أمين في الخطوة © و 7- كلورو -؟» © - داي ميثوكسي أنيلين - 2-0100 ‎Ya 3,5-dimethoxyaniline‏ من ؛ #- ‎gh‏ ميثوكسي أنيلين ‎3,5—dimethoxyaniline‏ في الخطوة 4. ‎MS m/z: 533.5 (M+H')‏ ‎٠‏ المثال ‎:١١4‏ تخليق 1-112 (راسيمي) 016 ‎cis- Cl‏ ‎OMe‏ 0 ‎SNe No cl‏ ‎١١ |‏ يلاله ‎J‏ ‏ثم !« تحصضير المركب 12 ‎١-1‏ كما ثم وصفه في ‎A JE‏ باستخدام سيس - سيكلو بنتان - ‎-Y‏ داي أمين ‎cis—cyclopentane-1,2-diamine‏ بدلا من سيس- سيكلو هكسان -٠؛‏ "- داي أمين ‎cis—‏ ‎cyclohexane-1,2-diamine‏ في الخطوة ‎MS m/z: 521.3 (M+H") .Y‏ ‎١‏ المثال ‎:١١١‏ تخليق 1-113 (راسيمي)
م١‏ ‎OMe‏ ‎cis- 0‏ الل ‎Cl‏ > مخض لا ‎Ox NH |‏ ‎J‏ ‏ثم تحضير المركب 1-113 كما ثم وصفه فى ‎YY JE‏ باستخدام سيس - سيكلو هكس -؛ -إين-٠؛ ‎—Y‏ ‏داى أمين ‎Ya cis—cyclohex—4-ene-1,2-diamine‏ من سيس- سيكلو هكسان = ؟١-داى‏ أمبن ‎cis—cyclohexane-1,2-diamine‏ ف , الخطرة ؟. ‎MS m/z: 533.4 (M+H")‏ مين في © المثال ‎V1‏ تخليق 1-114 ‎a cl‏ ‎NF‏ . يب 8 مرح اح ‎Ma‏ 7م > مال لصاح تي ل ل لان هد ا هم ل ال ‎Negro “NT‏ صر آي دايركسان ‎NMP‏ ا ‎he sd Men‏ ‎SEN Ta‏ ‎mos‏ 2 8 ا 1 ‎Hom Noa‏ 0 نس بم ‎Chl‏ احطفا مر لطا م 1 0 ا ‎LL A on, Pe‏ ‎ra ( : : > 1 OW‏ وبا ‎AN‏ ا ‎SE‏ الل لش 1 1 ممق ريح ب" أ" ل ‎ree [7 TNT‏ ‎Hh‏ م 0 ا 5 3 ‎ERIE NE‏ ‎NMP N 8‏ دايوكسات ‎ga‏ ‏17 7 لب .© 1 الم ب ‎EN Shao, Cee fai as‏ ‎OR = Lo‏ حمض اكريليك ][ اللا ‎a ey‏ الب ا لخ ال ا ماو ير اي ‎a‏ > ابا الي اام ‎IE‏ ‎ht 0-7 HATU DIES ¢ 1 8 0 8 T Ci‏ ل ‎Sl 7 bi‏ الخ ل 1 ‎L‏ ‏#؛ ‎ON ON‏ ثرت > “يم “يا نج خا اا ‎SA ١‏ ان © ‎ey‏ ‎hd Te‏ ا ميم 7 ‎SE a 114 News‏ 4
+١4
Y ‏المركب الوسيط‎ :١ ‏الخطوة‎ ‎0 ‎Cl ‎N=N YN 0 oH on ‏َم‎ No cl ‏يحبا‎ ‎N=/ ‏وفقاً لإجراء وثيقة معدّل (الوثيقة الدولية 008 طلب‎ ١ ‏تم تحضير مركب العنوان من المركب الوسيط‎ ‏كما هو موضح في‎ ١ ‏ثم تحضير المركب الوسيط‎ ( ... 726 Al v9 ‏براءة أ لاختراع أ لأمريكية رقم‎ Pr ‏بدلاً من ميثيل أمين‎ thiazol-4-ylmethanamine ‏باستخدام ثيازول -؛ - يل ميثان أمين‎ ١ ‏المثال‎ © 7,7 ‏مجم؛‎ VE) 1081 ¢(Jse ‏مللي‎ ١,١١ ‏في الخطوة ©. تم شحن المركب الوسيط )080 مجم؛‎ ‏مل من دايوكسان؛ والتسخين إلى‎ ١١ ‏مللي مول) في‎ TTA A ‏ميكرو‎ 775( NMP (Use J ‏المذيب تحت ضغط منخفض وتمت إضافة الماء لإحداث‎ AN) ‏ساعة. تمت‎ ١ ‏لمدة‎ Adie ‏درجة‎ ٠ ‏تم إزالة المادة الصلبة الناتجة بالترشيح وتم تركيز ناتج الترشيح للحصول على‎ cprecipitation ‏الترسيب‎ ‎MS m/z: 585.0 )0/+11( ‏مجم من مركب العنوان تم استخدامه مباشرةً في التفاعل التالي.‎ 177 ٠ ‏الخطوة ؟: المركب الوسيط ؟‎ 0 cl ‏ل‎ 0 ‏مو عل‎ 0 ‏حا م‎
N=/ —(RY ‏مجم؛ 1,10 مللي مول)؛ تيرت- بيوتيل ((51؛‎ IVY) ‏تم تسخين محلول من المركب الوسيط ؟‎ tert-butyl ((1S,2R)-2-aminocyclohexyl)carbamate ‏أمينو سيكلو هكسيل) كربامات‎ —Y [DMF ‏مل من‎ ١١ ‏مول) في‎ Ale 7,197 ‏ميكرو لترء‎ £00) NMP ‏(97؛ مجم؛ 7,7 مللي مول)؛‎ ١٠ ‏ساعة. تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتم‎ ١١ ‏لمدة‎ Bde ‏درجة‎ ٠٠١ ‏إلى‎ NMP ‏مل من‎ ١
ل تعريض المنتج الخام إلى كروماتوجراف على جل السيليكا (تصفية باستخدام تدرج من ‎7٠٠0-6١‏ ‎EtOAC‏ في هيبتان)؛ حيث تعطي + 15 مجم من مركب العنوان. ‎MS m/z: 664.1 (M+H')‏ الخطوة ‎oT‏ المركب الوسيط 4 ‎~o‏ ‎cl‏ ‎UY 0‏ ‎NS No 2‏
‎HCI =‏ © إلى محلول من المركب الوسيط ¥ )100 ‎3A cane‏ ,+ مللي مول) في ‎٠١‏ مل من ‎DOM‏ تمت إضافة ‎٠‏ مل من ‎HO‏ (؛ ع في دايوكسان) وتم تقليب التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة ‎١ sad‏ ساعة. تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض للحصول على مركب العنوان. (147+/1) 564.0 :0/2 ‎MS‏ ‏الخطوة ؟: 1-114 ‎~o‏ ‎cl‏ ‎CY 0‏ ‎NS No cl‏ حا ‎ox NH ١‏ 5 ‎J 5‏ ‎٠‏ تم تبريد محلول من المركب الوسيط ؛ )007 ‎+,3A cane‏ مللي مول) في 3 مل من 01/5 في حمام ماء -ثلج/ ميثانول ‎ice-water/methanol bath‏ وتمت إضافة حمض أكريليك ‎TY)‏ ميكرو ‎A‏ ‏8 مللي مول). إلى الخليط تمت إضافة ‎١( DIPEA‏ مل؛ 5,4 مللي مول) وبعد ذلك ‎v0) HATU‏ مجم؛ ‎١,98‏ مللي مول). تم ترك التفاعل ليقلّب عند درجة الحرارة المحيطة ‎١١ sad‏ دقيقة والتنقية مباشرةً ‎dad gs‏ كروماتوجراف ومضي (تصفية باستخدام تدرج من م١١ ‎YA‏ أسيتون في هيبتان) 3 حيث تعطي ‎٠‏ 5٠د‏ مجم من مركب العنوان. ‎MS m/z: 618.0 (M+H')‏
-؟؟١-‎ [-115 ‏تخليق‎ :١١١7 ‏المثال‎ ‏ب اح‎ ATE ‏ا ا‎ . wr i: ‏علي‎ Mel ony OMe MEQ or, Os ; Sedenifiner 1.3 ag i 5: SRE TE a 8 ‏ل ب‎ 1 = Sedentfiner 1.3 ay d ‏ل‎ WOM 24 ag I. EPPA 1.08 ‏مو‎ ‎i ‏ا ات‎ F Toe ‏اتير ا ير “ الت جح‎ F a ‏اححححححت ددحتت‎ 1 : BEY ’ ١ ‏ارما‎ B ETE ‏اربع‎ FE ! > ‏ب رح‎ 1 hy IN 1 Se | Fil tL Oh ‏وج‎ ‎FRE 0 ‏ين 0 : 3 د حي‎ SN ‏اع حي ا ا ا ضوع حي اضرع 0 اريم‎ ' . Gilde LR x Cikde GEG, ‏قل‎ Oy ut 11 ‏وه‎ ‎I. ‏ص‎ ‎LER ‎3 2 2 TOC 20h bi la ‏محص‎ 1 eg = ‏ا‎ ‎Bet ‏نيت 8 : 0 1 م لام‎
HS Sh CA ERI dod ‏ااا‎ Eo A 8
HSE ‏رذب ب‎ a Maly Np ‏وات‎ 2 A we ‏اج‎ ‏ا‎ 4 NHG ii 1 Sa © ) on A ‏#لإنمسسسسم:‎ i 0 ‏ل‎ 1 ‏ارك‎ 8 sr = th eg Tn AT N 1 1 ‏ل‎ = Hb LL TRA NTT ONT RT OMe 3 pp on, oo ‏رع سجن‎ N Ho A hae A & I» 2 =
Boh shes 0" ‏ا‎ AER O1TONT 3 #4 ‏وتيا‎ {ide ei Food
Foi ‏قي‎ ‏حم لكوي‎ un
HEN H 1 53 1 + = 1 ‏خم احتف[ ا الح‎ “oo
EA § #3 ie 8 oA Se fa ‏توسجين‎ iF ‏تر‎ . £ by ‏يب‎ N ‏م 1 : تح‎ 5 Kz
HERS R H 4 H BURN LC 4 0 1 ُ ‏ساس‎ ٠ ‏لعي اه‎ wT XS SUT ‏و “ير عي‎ ‏راق‎ 1: Ca BEM Woh
Kk ‏أ 8 1 3 يركسات‎ ِِ 5 8 1 1 0 1 1 ‏الي ارم‎ Che ‏ات ال‎
LIAN NE & ‏يه‎ > i Pati 0
PATTI ‏لقنا‎ Fog | Rag Fuh ‏اسم‎ Te TS : 1 0 ‏ل‎ FY ‏ايض لض اليج : ا‎ Am 1 . ‏ام‎ 1 ; A BT TREY TT ‏د نس د ا 3 رس‎ CN ‏الا‎ A 8 4 ji { 8 8 Tide ‏ب" ل م‎ KM ig N ‏مج‎ Cie a 8 IN Pf Sh 8 Ap F en ‏لوهلا‎ . 01 SN a E 1 4 ‏كسا‎ it a 7 ١ 0 ‏با‎ ya H is M fi M LS + ‏الايؤكسان‎ TRA! ‏جم‎ BOR EY bo i ee Nina PrN 4 ‏جح ا اللي‎
J ‏ل‎ “rT 1 ‏ب‎ ¥ QA F 8 115 ١ ‏المركب الوسيط‎ :١ ‏الخطوة‎ °
MeO OMe
F ‏ض‎ F 07 "OMe
+
إلى دورق مستدير القاع سعة ‎٠٠٠١‏ مل تمت إضافة سيليكتفلور )17,0 ‎YAY can‏ مللي ‎(Use‏
‎MeCN‏ )£00 مل). تم تبريد المعلق إلى ‎dap ٠‏ مئوية وتمت إضافة ميثيل ‎oF‏ 0— داي ميثوكسي
‏بنزوات ‎Yo,0 an 0,44) methyl 3,5-dimethoxybenzoate‏ مللي مول) في أدنى كمية من
‎MeCN‏ ببطء على مدار ‎٠١‏ دقائق. تم ترك خليط التفاعل ليقلّب وتدفئته إلى درجة حرارة الغرفة على
‏© مدار ؟ يوم بعد ذلك تمت إضافة محلول ‎Sle‏ مشبع من كربونات صوديوم وتم ترك خليط التفاعل ‎Cli‏
‏لمدة ‎١١‏ دقيقة وتمت إزالة ‎MeCN‏ تحت ضغط منخفض. تمت إضافة الماء 5 ‎EtOAC‏ وتم غسل الطبقة
‏العضوية باستخدام محلول مشبع مائي من ‎NaCl‏ (© *). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق ‎MGSO,‏
‏والترشيح؛ والتجفيف والتركيز والتنقية خلال كروماتوجراف ومضي على جل السيليكا: (تصفية باستخدام
‏© إلى 7256 مركبات هكسان في ‎(DCM‏ للحصول على ‎٠.١‏ جم من مركب العنوان ‎MS m/z:‏ ‎٠‏ (0+11) 233.3.
‏الخطوة ‎oY‏ التخليق المركب الوسيط ؟
‎MeO OMe
‎1 ‎0-00
‏إلى أنبوب محكم الغلق سعة ‎١*5‏ مل تمت إضافة الميثيل الوسيط ‎can ٠,0 0) ١‏ ١7,؟‏ مللي مول)
‎cane ©) KOH‏ 9,04 مللي ‎(Use‏ في ‎Yo) EtOH‏ مل). تم تسخين خليط التفاعل إلى ‎٠0‏ درجة ‎se 0‏ لمدة ‎٠١‏ ساعة وبعد ذلك التبريد والتركيز. تمت إضافة الماء وتمت معالجة المحلول الناتج
‏باستخدام ‎١‏ ع ‎HCL‏ حتى تحقيق رقم هيدروجيني ‎LYS‏ تشكل راسب أبيض تم ترشيحه وشطفه بالماء.
‏تمت إذابة المادة الصلبة في ‎(EtOAc‏ والتجفيف فوق ‎(MgSO,‏ وتم تركيز ناتج الترشيح العضوي
‏للحصول على ‎60٠0‏ مجم من مركب العنوان (117+/1) 219.2 ‎MS m/z:‏
‏الخطوة ‎tT‏ المركب الوسيط ؟
AAR
MeO OMe
CX
HN © “K 7,84 ‏جم‎ TY) Y ‏مل من أنبوب تمت إضافة المركب الوسيط‎ V YO ‏إلى دورق مستدير القاع سعة‎ ‏ميكرو لترء 7,14 مللي‎ 1 7( diphenyl phosphorazidate ‏مللي مول)؛ داي فينيل فوسفورازيدات‎ 2-methylpropan— ‏ميثيل بروبان-؟- أول‎ —Y ‏مول) و‎ Ale 7,54 ‏ميكرو لترء؛‎ 837) BBN (Use ‏وتم إحكام خليط التفاعل والتسخين إلى‎ (Je 0) ‏مللي مول) في تولوين‎ TOY ‏(99؟ ميكرو لترء‎ 2-0١ 0 ‎Ve‏ درجة مثئوية لمدة ‎١‏ ساعة. تم ترك خليط التفاعل ليبرد وازالة التولوين تحت ضغط منخفض. تمت إضافة ‎EtOAC‏ وتم غسل الطور العضوي باستخدام بالتتابع باستخدام و8700 ‎Sl‏ مشبع ‎(XY)‏ ‎NaCl‏ مائي مشبع (7). تم تجفيف الطور العضوي فوق ‎(MGSO,‏ التركيز؛ وتم تنقية المادة المتبقية الناتجة على جل ‎GL‏ (تصفية باستخدام ‎(DCM 7٠00‏ للحصول على 5560 مجم من مركب ‎A‏ العنوان. ‎'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): § 8.81 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 3.32 (s, 6H),‏ ‎(s, 9H).‏ 1.42 الخطوة 4: المركب الوسيط ¢ ‎MeO OMe‏ ‎CX ‎NH, ‎3 ‏مجم؛ ا مللي مول)‎ 2... ) Y ‏ثمت إضافة المركب الوسيط‎ Je ١١١ ‏إلى دورق مستدير القاع سعة‎ Yo shall ‏عند درجة‎ lay ‏مللي مول) وتم ترك خليط التفاعل‎ TET eda ATE) ‏؛ ع 101 في دايوكسان‎ ‏من مركب العنوان.‎ HOI ‏المحيطة لمدة © ساعات بعد ذلك تم الترشيح للحصول على ملح‎ 'H NMR (500 MHz, 01150-06(: § 6.17 (s, 2H), 3.77 (s, 6H).
:ل الخطوة 10 المركب الوسيط * ‎OMe‏ ‎N OMe‏ كل ‎on F‏ ‎CI” °N‏ إلى أنبوب سعة ‎Je YYO‏ من ثمت إضافة المركب الوسيط 2 ) أ مجم؛ ‎١‏ مللي مول) ‎«Y‏ 6- داي كلورو -©5 -(يودو ميثيل) بيريميدين ‎£71Y) 2,4-dichloro-5—-(iodomethyl)pyrimidine‏ مجم ؛ ‎٠,0 0‏ مللي مول) ‎AEA) DIPEA‏ ميكرو لترء 79,؛ مللي مول) في ‎DMA‏ (؛ مل). تم إحكام الأنبوب وتسخين خليط التفاعل إلى 15 درجة ‎Ade‏ بالتقليب لمدة ؛ ساعات بعد ذلك تمت تبريده؛ التركيز والتبخير المشترك باستخدام تولوين عدة مرات. تمت إذابة الزيت الناتج في ‎(EtOAC‏ وتمت ‎all)‏ ‏المواد الصلبة بالترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح؛ والإذابة في ‎DOM‏ والتنقية خلال كروماتوجراف ومضي على جل السيليكا (تصفية باستخدام 10/6]/ هكسانات) للحصول على ‎TOO‏ مجم من مركب العنوان. ‎MS m/z: 350.3 (M+H") ٠‏ الخطوة 2 المركب الوسيط ‎T‏ ‎OMe‏ ‎NY" N OMe‏ ‎ON 1‏ دالا" + ‎Cl”‏ ‎NF‏ ‎F‏ ‏تمت إذابة المركب الوسيط ‎VY A) o‏ مجم؛ ‎Yio,01‏ ميكرو مول) و ‎-١ Y‏ داي فلورو ‎Ol‏ أمين -2,2 ‎04,Y) difluoroethanamine‏ مجم؛ ‎YT)‏ ميكرو مول) في ‎١‏ 4 - دايوكسان. تمت إضافة ‎DIPEA‏ ‎١١( 5‏ ميكرو لترء ‎7١‏ ميكرو ‎(Use‏ وتم ترك المحلول ليقلّب عند £0 درجة مئوية لمدة © ساعات ثم عند 56 درجة مثوية لمدة 7 يوم. تم تركيز المحلول تحت ضغط منخفض وتم تنقية المادة المتبقية الناتجة خلال كروماتوجراف ومضي على جل السيليكا )774 ‎EtOAc‏ في هكسانات) للحصول على ‎١٠١.‏ مجم من مركب العنوان. ‎MS m/z: 395.4 (M+H")‏
الف الخطوة 7: المركب الوسيط ‎V‏ ‎OMe‏ ‎F.‏ ‎PS OMe‏ ‎aN No 1‏ عا 3 تمت إذابة المركب الوسيط 7 ‎YTV cane oF)‏ ميكرو ‎Y) 001 (Use‏ مل) وتمت إضافة تراي فوسجين (45,7 ‎YAY cane‏ ميكرو مول). تم ترك المحلول ‎Qld‏ عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎١‏ ‏© ساعة. تمت إضافة ‎VAY) EEN‏ ميكرو لترء ‎٠,7١0‏ مللي مول) وتم ترك المحلول ‎١ sad lid‏ ساعة إضافية. يوضح ‎LOMS‏ اختفاء المركب الوسيط ‎١‏ وتكوين مركب الكرباميك الوسيط. تم تسخين خليط التفاعل عند ‎5٠‏ درجة مئوية لمدة ‎VY‏ ساعة بعد ذلك تم تركه ليبرد إلى درجة الحرارة المحيطة وتمت إضافة الماء )¥ ‎(Je‏ يلي ذلك بيكربونات صوديوم مائية مشبعة )7 مل). تم ترك الخليط ليقلّب عند درجة الحرارة المحيطة ‎To sad‏ دقيقة ثم الاستخلاص باستخدام ‎DOM‏ وتجفيف الطبقات العضوية فوق ‎cand ily (MgSO, ٠‏ والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تنقية المادة المتبقية الناتجة خلال كروماتوجراف ومضي على جل السيليكا (تصفية باستخدام ‎(DCM‏ للحصول على 80 مجم من مركب العنوان. ‎MS‏ ‎m/z: 421.4 (M+H")‏ الخطوة 8: المركب الوسيط ‎A‏ ‎OMe‏ ‏3 ‎OMe‏ ل -0/5 ‎HNN No 1‏ ‎HN NF‏ ‎F‏ ‎Yo‏ ثمت إذابة المركب الوسيط 7 ) ,"7 مجم؛ ‎VAY‏ ميكرو مول) في ١ء‏ 4 - دايوكسان )© ‎Cadi g (Je ٠‏ إضافة سيس- سيكلو هكسان -1»؛ 7- داي أمين ‎Y),V) cis-cyclohexane-1,2-diamine‏ مجم؛
-¥yYi- ‏ساعة‎ VA ‏درجة مئوية لمدة‎ ٠٠0 ‏في أنبوب محكم الغلق عند‎ lad ‏ميكرو مول). تم ترك المحلول‎ ٠ ‏بعد ذلك تم الترشيح تحت ضغط منخفض وتم تنقية المادة المتبقية الناتجة خلال كروماتوجراف ومضي‎ ‏مجم من مركب‎ VT ‏للحصول على‎ (DCM ‏في‎ MeOH 7٠١8 ‏على جل السيليكا (تصفية باستخدام‎
MS m/z: 499.6 (M+H") ‏العنوان.‎ ‎1-115 :4 ‏ه الخطوة‎
OMe " cis- CY OMe 1 HNN? No F 0 F ‏درجة‎ ٠ ‏تم تبريد المحلول إلى‎ DCM ‏مجم؛ 10.7 ميكرو مول) في‎ To) A ‏تمت إذابة المركب الوسيط‎ £,AV) ‏ميكرو مول)؛ يلي ذلك كلوريد أكريلويل‎ ٠٠١ ‏ميكرو لتر‎ VTA) EN ‏مثوية وتمت إضافة‎ ‏درجة مئوية لمدة £0 دقيقة. تمت إضافة‎ ٠ ‏ميكرو لترء 60,7 ميكرو مول). تم تقليب المعلق عند‎ ‏ميثانول وتم تركيز المحلول الناتج تحت ضغط منخفض. تم معالجة المادة المتبقية بكروماتوجراف خلال‎ Vo ‏مجم من مركب العنوان.‎ ٠١ ‏للحصول على‎ (DCM ‏في‎ EtOAC 7065 ‏جل السيليكا (تصفية باستخدام‎
MS m/z: 553.6 (M+H") 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 8.01 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.00-6.60 (m, 1H), 6.48-6.11 (m, 2H), 6.03 (dd, 1H), 5.54 (dd, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.37 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 4.09 (s, 6H), 1.86-1.24 (m, 8H). ٠ 1-116 ‏تخليق‎ :) VA ‏المثال‎
با ‎ie‏ ‎Ohio ) Ed‏ ‎Sg‏ وال حم "0 ‎NE i 0 0 0 J |‏ وحن 27 ‎nn i | Ng git. 87 id Ta‏ ‎a Yh ES nN PAN 1 0 8‏ ع ‎bl ~ N‏ = 0 ‎N “3‏ ب ‎١ } 3 R‏ 77" اسمس بر _ ريس ‎i 0 Lo N‏ ‎LF‏ | يبي لايهكسان 14 ‎F‏ و ; تير رن ا 0 14 ‎til F‏ ~ - 2 0 3 4 ‎Dhde‏ ‎Fo‏ ‎I‏ 0 حب بحاص ب ا ‎a A SUE‏ ‎ba SF‏ | اسبح سرج ‎TNT‏ نا ا ‎oom‏ ‏“رما ال ب ‎N‏ ماع تير إ 7 0 اك 3 ل ‎C3‏ ‏16 ‏الخطوة ‎:١‏ المركب الوسيط ؟ ‎OMe‏ ‎F.‏ ‎N © N OMe‏ ‎HNN N Ko F‏ ‎F‏ ب لاو
تمت 3 ‎a‏ المركب الوسيط ‎١‏ من المثال ‎١١١7‏ فى )¢ %—2 ايوكسان ) 0+ ‎(Je‏ وثمتث إضافة بنزين ‎N=‏ ‏0 7؟- داي أمين )11,0 مجم؛ ‎VOY‏ ميكرو مول) و7 قطرة من ‎TFA‏ تم إحكام الوعاء وتم تقليب المحلول عند 90 درجة مثوية ‎VA Bad‏ ساعة بعد ذلك تم تركيز خليط التفاعل تحت ضغط منخفض وتم تنقية ‎sald)‏ المتبقية الناتجة خلال كروماتوجراف على جل السيليكا )+771 210/86 في /001) للحصول على ٠؟‏ مجم من مركب العنوان. ‎MS m/z: 493.5 (M+H")‏ الخطوة ‎:Y‏ 1-116
حم ‎١‏ 9- ‎OMe‏ ‏3 ‎OMe‏ ل ‎F‏ :& لين 0 ‎N F‏ 0 7 0 2 تمت إذابة المركب الوسيط 7 ‎cana Yoyo)‏ 50.7 ميكرو مول) في 001/4 وتبريد المحلول إلى ‎٠‏ درجة ‎si‏ تمت إضافة ‎١,3( EEN‏ ميكرو لترء ‎ALY‏ ميكرو مول) يلي ذلك كلوريد أكريلويل ‎YY)‏ ‏ميكرو لترء 50,7 ميكرو مول). تم ترك المعلق ‎Cla‏ عند ‎٠‏ درجة مئوية لمدة ‎١,5‏ ساعة بعد ذلك تمت © إضافة ميثانول وتم تركيز الخليط تحت ضغط منخفض. تم معالجة المادة المتبقية الناتجة بكروماتوجراف خلال جل السيليكا )+77 ‎EtOAc‏ في ‎[DCM‏ للحصول على ‎٠١,١‏ مجم من مركب العنوان ‎MS‏ ‎(M+H")‏ 6 :دا ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 9.82 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.14 (s, 1H),‏ ‎(dd, 1H), 7.65-7.53 (m, 1H), 7.25-7.01 (m, 3H), 6.51 (dd, 1H), 6.40-‏ 7.72 ‎(m, 2H), 5.78 (dd, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.90 (s, 6H). 0٠‏ 6.04 المثال ‎31a‏ تخليق 1-117
ولا لان ‎N OMe‏ ‎cl‏ وا يا ‎OMe‏ ‎Cl \‏ ‎NH‏ ‎N NX TN OMe‏ 2 ‎Cl‏ وس ‎OMe >60 08 NA‏ 7 ‎OMe‏ | لاو ‎Brett Phos‏ 0 مخ ‎oN‏ ‎'BUOH, 110 °C 2 or Cl‏ ‎h‏ 16 6 ‎YY OMe‏ = & محل ل ل ل ‎HN H |‏ ‎OMe‏ 3 ‎Cl‏ ‏\ 0 ‎SA CNTY‏ _ لاوا ‎Cl‏ ‏محل ل ل ال : ‎H |‏ بل 00100 ‎Da 1-7‏ الخطوة ‎:١‏ المركب الوسيط ؟ ‎OMe OMe‏ ‎Cl Cl‏ ‎YO) oMe N= DE: OMe‏ \ ‎—N‏ 1 0 وس ‎Cl Sp»‏ وس ‎NILA‏ ‎H HN H‏ 3 2 لاو إلى أنبوب سعة ‎٠١‏ مل تمت إضافة المركب الوسيط + من المثال ‎VEY came VE) ١‏ ميكرو ‎(Use‏ ‏5 كربونات بوتاسيوم ) ‎Yeo‏ مجم؛ ا مللي مول)؛ ‎Brett Phos‏ (7, 3 مجم؛ ا ميكرو مول)؛ ‎-١‏ ميثيل = ‎HY‏ بيرازول -؟؛ 4 - ‎gh‏ أمين داي هيدرو كلوريد ‎1-methyl-1H-pyrazole-3,4—‏ ‎diamine dihydrochloride‏ (14,7 مجم؛ ‎VEY‏ ميكرو مول) في تيرت- بيوتاتول ‎tert-butanol‏ ‏)1 مل 17,7 مللي ‎(Use‏ وتم إحكام خليط التفاعل والتطهير باستخدام نيتروجين. تم تسخين الخليط إلى ‎٠‏ درجة مئوية لمدة ‎A‏ ساعات بعد ذلك تم تركه ليبرد إلى درجة الحرارة المحيطة وتمت إضافة الماء. ‎١٠‏ ثم تجميع الراسب الناتج عن طريق الترشيح . وثم استخلاص ناتج الترشيح باستخد ‎DCM a‏ . ثم تجفيف الطبقة العضوية فوق ‎(rad ill (MGSO,‏ والتركيز. تم تنقية المواد الصلبة المجمعة خلال كروماتوجراف
م ومضي على جل السيليكا ‎(DCM/MeOH)‏ للحصول على 48.0 مجم من مركب العنوان. ‎MS m/z:‏ ‎(MH)‏ 479.4. تتوافق ‎HNMR‏ مع أيزومر ‎isomer‏ منفرد بالرغم من عدم ‎ash‏ علاقات 20 ‎cus NMR‏ تشكل الأيزومر. تم تخصيص المادة برمز كيميائي نطاقي ‎regiochemical‏ ‎assignment‏ من المركب الوسيط 7 بناءً على الانخفاض الأليف للإلكترون ‎electophilicity‏ ‏© المفترض من لا- ميثيل بيرازول أمين ‎N-methylpyrazole amine‏ وتم نقل المادة إلى الخطوة التالية. الخطوة ¥: 117-ا ‎OMe‏ ‎Cl‏ ‏\ ‎OMe‏ 6 ! ل ‎Spe No cl‏ ‎H |‏ بش ‎J‏ ‏تمت إذابة المركب الوسيط ‎Y‏ )4,0 مجم؛ ‎٠٠١‏ ميكرو مول) في ‎(Je ١( DCM‏ تم تبريد المعلق إلى أ ‎٠‏ درجة ‎Ag she‏ ثمت إضافة ‎Yv,4 ) Et;N‏ ميكرو لتر ‎١١‏ ميكرو مول) يلي ذلك كلوريد أكريلويل ‎VAY)‏ ميكرو لترء ‎٠٠١‏ ميكرو مول). تم ترك المعلق الناتج ‎lid‏ عند ‎٠‏ درجة مئوية لمدة ‎٠0‏ دقيقة. تمت إضافة ميثانول وتم تركيز الخليط تحت ضغط منخفض. تم ‎sald) AEs‏ المتبقية الناتجة خلال كروماتوجراف ومضي على جل السيليكا ‎(DCM 010/6 ZY)‏ للحصول على 050 مجم من مركب العنوان. ‎MS m/z: 533.5 (M+H)'‏ مد ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0010.74 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.10 (d, 2H),‏ ‎(s, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.36 (m, 1H), 5.82 (dd, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.98‏ 7.01 ‎(s, 6H), 3.81 (s, 3H).‏ ‎HARE JE‏ 1-9
لضفه ‎~o‏ ‎cl‏ © 1 og - NS No 0 ou H AN
J 5 ‏57)-7؟-‎ (RY)) ‏باستخدام تيرت- بيوتيل‎ ١١١6 ‏تم تحضير مركب العنوان كما هو موضح في المثال‎
Ya tert-butyl ((1R,2S)-2-aminocyclohexyl)carbamate ‏أمينو سيكلو هكسيل) كربامات‎ tert-butyl ((1S,2R)=2- ‏أمينو سيكلو هكسيل) كربامات‎ —Y=(RY (S))) ‏من تيرت- بيوتيل‎
MS m/z: 0 (M+H") .Y ‏في الخطوة‎ aminocyclohexyl)carbamate © 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6):0I0I: 9.01 (1H, d), 8.0 (1H, s), 7.69 (1H, d), 6.99 (1H, s), 6.3 (1H, dd), 6.05 (1H, dd), 5.55 (1H, dd), 5.26 (2H, bs), 4.52 (2H, s), 3.96 (6H, s), 3.3 (4H, m), 2.16 (4H, m), 1.9 (4H, m). 1-120 ‏تخليق‎ :١١١ ‏المثال‎ ‏بحرم‎ ‎NE No
H
206. 5 0 " تم تحضير المركب 1-120 كما تم وصفه في المثال ‎oF‏ باستخدام إيثيل أمين ‎ethylamine‏ بدلاً من سيكلو بروبان أمين في الخطوة ‎١‏ وبدلاً من ميثيل أمين في الخطوة 7. (11+/1) 367.3 ‎MS m/z:‏ ‎:١١7 Jt‏ تخليق 1-121
ا ناج ‎~o‏ ‎CL, CC 0 4‏ ‎PNP NP.‏ ‎H‏ ‏يي ‎Og NH‏ ‎H‏ ‎J =’‏ تم تحضير المركب 1-121 ‎WS‏ تم وصفه في المثال 7. تم تحضير المادة ‎Ball‏ كما تم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام ‎—HY)‏ بيرازول -4 - يل) ميثان أمين ‎Ya (1H-pyrazol-4-yl)methanamine‏ من ميثيل أمين في الخطوة 0. ‎MS mz: 527.5 (M+H")‏ © المثال ‎OV YY‏ تخليق 1-122 ‎NH NO NO, NO‏ ‎NO, ig ’ NH, ١ N(Boc)‏ ‎F > NHPMB TFA BOC,0 2‏ ‎NaHB(OAc);‏ ‎So N NT Ng‏ ‎No 4 _ N_~‏ _ 3 % - 2 1 ‎OMe 2‏ ‎N‏ ‎NH, 0 ( ) OMe‏ ‎NHBoc NS N OMe‏ ‎rx N‏ ‎NiCl,-6H,O Cl N N 0 5 N‏ ‎NaBH, | NX OMe‏ وخر كيحي يإ ‎NT‏ ‎o.
NH H |‏ ‎P 1-122‏ الخطوة 3 المركب الوسيط ‎Y‏ ‎NO,‏ ‎J NHPMB‏ ‎NT‏ ‎N ~~‏ _
الا ثم تسخين المركب الوسيط ‎ov, ) ١‏ مجم؛ فى" مللي مول) ‎٠,١١ (dee 9 PMB-NH,‏ مللي مول) في ‎(Je 7,١( DMF‏ عند ‎٠١١‏ درجة مئوية لمدة ؛ ساعات. تمت إزالة ‎DMF‏ في وسط مفرّغ؛ وتمت إذابة المادة المتبقية الناتجة في ‎(Je ©) DCM‏ يلي ذلك إضافة ‎Ji) -١الو (Je +,)) AcOH‏ بيبرازين ‎Var Je ,٠ ) N-ethylpiperazine‏ مللي مول). بعد ‎١‏ ساعة؛ تمت إضافة ‎٠٠١( NaHB(OAc); ©‏ مجم؛ ‎EY‏ ,+ مللي ‎(Use‏ وتم ترك التفاعل ليقلّب لمدة ‎VT‏ ساعة. تمت إضافة ‎EtOAC‏ وتم غسل الطور العضوي باستخدام ‎NaHCO;‏ مائي مشبع وبراين» والتجفيف ‎«(NaySO,)‏ ‏والترشيح والتركيز في وسط مفرّغ. أنتج كروماتوجراف ومضي على جل ‎SL‏ 860 مجم من مركب العنوان. ‎MS m/z: 385.2 (M+H")‏ الخطوة ‎Y‏ 2 المركب الوسيط ؟ ‎NO,‏ ‎g NH,‏ ‎NT‏ ‎(Ne ١١‏ تمت معالجة المركب ‎١.7١ cane Avy v) dans ll‏ مللي مول) باستخدام ‎AR‏ (حجم/ حجم) 178 في ‎DCM‏ عند درجة الحرارة المحيطة وتم ترك خليط التفاعل ‎lay)‏ لمدة ‎Ve‏ دقيقة. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرّغ وتمت معالجة ‎sald)‏ المتبقية الناتجة باستخدام كربونات مدعومة على سيليكا؛ والترشيح؛ والتركيز للحصول على حصيلة كمية من مركب العنوان تم استخدام بدون تنقية إضافية. ‎MS m/z:‏ ‎(M+H") yo‏ 265.2. الخطوة ‎oF‏ المركب الوسيط ¢ ‎NO,‏ ‎So‏ ‏لم ‎LN‏
يسرم إلى محلول من المركب الوسيط 2 )07,0 مجمء ‎١7١‏ مللي ‎(Use‏ في ‎DMF‏ (0,؛ مل) تمت إضافة ‎Yeo ) (Boc),O‏ مجم؛ ال مللي مول) ‎AI ) DMAP‏ مجم؛ أ مللي مول). ثم تقليب التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة طوال الليل. تمت إزالة ‎DMF‏ تحت ضغط منخفض وتم فصل المنتج بواسطة كروماتوجراف جل السيليكا )+ ‎9A,‏ مجم). (117+/1) 465.3 ‎MS m/z:‏ ‎o‏ الخطوة 24 المركب الوسيط ‎o‏ ‎NH,‏ ‎J‏ ‎NT‏ ‏لالش ‏إلى محلول من المركب الوسيط ؛ (98,0 ‎١7١ came‏ مللي ‎(Use‏ في ‎(Je ©) MEOH‏ عند ‎٠‏ درجة مثوية تمت إضافة ‎NaBH, 5 HO -NiCl,‏ بعد ‎Yo‏ دقيقة؛ تم إخماد التفاعل خلال إضافة ‎cole‏ ‏والترشيح خلال سيليت؛ والتركيز للحصول على ‎17,٠‏ مجم من مركب العنوان تم استخدام بدون تنقية ‎٠‏ إضافية. ‎MS m/z: 335.3 (M+H')‏ الخطوة 0: 1-122 ‎OMe‏ 0 ‎Jeol‏ 1 ‎CY OMe‏ ‎NN No‏ ‎o.
NH H |‏ ‎J‏ ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال © باستخدام المركب الوسيط © من المثال ‎MS)‏ ‎(M+H")‏ 3 :ا
لضفه ‎'H NMR (400 MHz, CD;0D):0l00: 8.00 (1H, s), 7.79 (1H, d), 7.64 (1H, s), 7.55‏ ‎(1H, d), 7.29 (1H, dd), 6.53 (2H, s), 6.45 (2H, m), 5.81 (1H, dd), 4.71 (2H,‏ ‎s), 3.78 (6H, s), 3.77 (2H, s), 3.35 (3H, s), 3.35 (4H, d) 3.30 (4H, d) 3.19‏ ‎(2H, g), 1.32 (3H, t).‏ © المثال ‎Galas :V Ye‏ 1-123 ص 0 ص 6 1 ‎AN‏ ‎JL‏ ل 806 0 ب تم تحضير المركب 1-123 كما تم وصفه في المثال ‎١8‏ باستخدام حمض سكسينيك ‎succinic acid‏ ‎Ya‏ من ل١- ‎N-biotinyl-NH-(PEG)2-COOH NH—(PEG)2-COOH- sisi su‏ في الخطوة ‎MS m/z: 713.5 (M+H") .¥‏ ‎٠‏ المثال ‎sve‏ تخليق 1-124 و ‎cl‏ ‎QP o”‏ ‎ALK‏ ‎NH <>‏ 0 ‎NH‏ ‎J =‏ تم تحضير المركب 1-124 ‎WS‏ تم وصفه في المثال 7. تم تحضير المادة ‎Ball‏ كما تم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام تيرت - بيوتيل ؛ -(أمينو ‎—HY = (Jie‏ بيرازول ‎-١-‏ كربوكسيلات -4 ‎tert-butyl‏
لضفه ‎(aminomethyl)-1H-pyrazole—1-carboxylate‏ بدلاً من ميثيل أمين في الخطوة ©. تم تنفيذ خطوة نزع حماية ‎BOC‏ نهائية ‎WS)‏ تم وصفه في المثال ؟؛ الخطوة #). 595.4 ‎MS m/z:‏ ‎(M+ 47‏ المثال ‎YY‏ تخليق 1-125 ‎o‏ ‎err‏ ‎AN No‏ ‎H H‏ ‎Ox NH‏ ‎J‏ ‏تم تحضير المركب 1-125 ‎WS‏ تم وصفه في المثال 7. تم تحضير المادة ‎Ball‏ كما تم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام أمونيا بدلاً من ميثيل أمين في الخطوة ‎MS m/z: 447.4 )1/+117( .o‏ المثال ‎VY YY‏ تخليق 1-126
-¥yYv-
Tig ‏موا‎ fc 1 0 GH 0 I 3 Ri F wo MN. fd ‏جم‎ Hpi * ‏قف يااة‎ ey i LY Ba Seg mo, Thay, Boag Sed i fy ‏أ 0 و اليبلمممغ'' - !0 و اليل )| ل [خهآ ”اا‎ el PRICE 1.5 og Sey nor he hy > 15-01-50. 80000 + son IHD 5 ‏ا‎ DLA RSG 1 4 BMF, 800, 18h = 1 ‏اسيتونث‎ 8 ty 8 2 . 3 4 ‏ا‎ ‎0 ‏ب ل‎ 0 Sn ha IY ‏ب‎ ‏ا‎ ma ‏ات‎ ‎fil bi A SO ‏ماج‎ ETN ‏ماج‎ A rec 0 2 | © Ts a 0 dH ‏صر‎ NT NTR ‏ير م‎ LM ol
I NH. § | 4 ae o 1 i 0 ‏اله ا‎
ERG = CA Nt aE yg ‏ااال الا ااا اناالا قا و سح جح ا‎ 7 ١١مل‎ ١ 4 ‏المععمبط يي 5 اليا‎ Z 8g BLN H 3
MME 1 ‏يد مق‎ 4h 7 ٠و‎ , ‏حلي ب 5 وي‎ — ‏حاإ ا ا‎ +
ELM 12 eg NN I RE WY I
COM B90 a Ne NTH NTO
HERR ‏ابل ا‎ HM : 0 1-6 ‏المركب الوسيط ؟‎ :١ ‏الخطوة‎ ‎cis- ‎HO OH 0 : ) H,0/ cy sid ‏من‎ Je On ‏جم « املا مللى مول) فى‎ AI) ) ١ ‏إلى محلول من المركب الوسيط‎ ؟٠١(‎ HOYK,080,5 (Use ‏مللي‎ 47,7 «Sl ‏محلول‎ 7560 can Vo) NMO ‏تمت إضافة‎ )١ © ‏ساعة. تمت‎ ١١ ‏المحيطة لمدة‎ al ‏مجم؛ 57 مللي مول). تم ترك خليط التفاعل ليقلّب عند درجة‎ ‏دقائق. تم تبخير خليط التفاعل إلى‎ ٠١ ‏وتم تقليب الخليط الناتج لمدة‎ (aa A) Na,SO; dil) ‏الناتج وتم تبخير ناتج الترشيح إلى‎ Glad) ‏الجفاف وتم سحب المادة المتبقية في 5]10/6. تم ترشيح‎ . ‏جم من مركب العنوان‎ Y, on ‏الجفاف للحصول على‎ ‏الخطوة ؟: المركب الوسيط ؟‎ ٠
اضف ‎cis-‏ ‎OMs‏ ~~ .ويلا 0 إلى محلول مبرّد بالثلج من المركب الوسيط ؟ (0 7,5 ‎Ma 74,٠ can‏ مول) ولاياع ‎٠١",7(‏ جم ‎١١١‏ ‏مللي مول) في ‎(Jo 50( DCM‏ تمت إضافة ميثان سلفونيل كلوريد ‎methanesulfonyl chloride‏ ‎VTA)‏ جم؛ ‎١١١‏ مللي مول). تم ترك تقليب الخليط عند ‎٠‏ درجة مثوية لمدة ‎Veo‏ دقيقة. تمت إضافة © محلول و8200 مائي مشبع وتم تقسيم خليط التفاعل بين ‎DCM‏ والماء. تم فصل الطبقة العضوية؛ والغسل باستخدام براين» والتجفيف فوق ,18750 غير مائي؛ والتبخير. تم ‎sale)‏ بلورة المادة الصلبة الخام ‎crude solid‏ باستخدام إيثانول للحصول على ‎EAT‏ جم من مركب العنوان. ‎'H NMR (400 MHz, CDCl): 6 3.15 (s, 6H), 3.98-4.02 (m, 2H), 4.14-4.19‏ ‎(m, 2H), 5.18-5.21 (m, 2H).‏ ‎٠‏ الخطوة ؟: المركب الوسيط ¢ -0/9 ‎Nj‏ ولا 0 إلى محلول من المركب الوسيط ؟ (87,؛ جمء ‎Ale ١8.7‏ مول) في ‎(Jo 00) DMF‏ تمت إضافة ‎Yo‏ كرون -5 ) ‎ta)‏ جم ‎Y,AY‏ مللي مول) ‎Te 9 NaN;‏ جم 5 مللي مول). ثم تسخين الخليط إلى ‎٠٠١‏ درجة مئوية تحت ‎Np‏ طوال الليل. تم تخفيف محلول التفاعل باستخدام ‎EtOAc‏ ‎١‏ والغسل بالماء وبراين» والتجفيف فوق ,118750 غير مائي والتبخير إلى الجفاف للحصول على ‎٠,6١0‏ ‏جم من مركب العنوان. الخطوة ؟: المركب الوسيط 5 ‎cis-‏ ‎H,N NH,‏
لضف إلى محلول من المركب الوسيط ؛ (7,10 ‎١6,9 can‏ مللي ‎(Use‏ في ‎(Je 10) MEOH‏ تمت إضافة ‎fos) +) Pd/C‏ وزن» ‎VA‏ + جم) وتم ترك خليط التفاعل ليقلّب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 17 ساعة. تم ترشيح خليط التفاعل وتم تركيز ناتج الترشيح للحصول على ‎٠,45‏ جم من مركب العنوان تم استخدام بدون تنقية إضافية. 0 الخطوة ‎to‏ المركب الوسيط + > 0 0 -0/5 ‎JOCK‏ ‎Ae No 0‏ ‎HN H‏ إلى محلول من المركب الوسيط © )30+ ‎AAY aa‏ مللي مول) والمركب الوسيط ‎١‏ من المثال ‎١‏ ‎can ),£Y)‏ +8 + مكافئ) في ‎(Je Vo) NMP‏ تمت إضافة ‎١7,4 can 1,7 0( DIPEA‏ مللي مول). تم تسخين خليط التفاعل عند ‎٠٠١‏ درجة ‎de‏ لمدة ‎dele VT‏ تحت نيتروجين. تم تبريد خليط التفاعل ‎٠‏ إلى ‎dap‏ الحرارة المحيطة؛ تمت إضافة الماء وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎EtOAC‏ )£1 مل * ©). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة ‎NapSO,)‏ غير مائي)؛ والترشيح والتركيز. تمت التنقية ‎andy‏ عمود كروماتوجراف على جل السيليكا (75 ‎MeOH‏ في ‎(DCM‏ للحصول على ‎١17‏ مجم من مركب العنوان. ‎SMS m/z: 469.4 (M+H)‏ الخطوة 4: 1-126 7 ‎cis- 0‏ ‎CTY‏ ‏وجا مأ أ سك ‎H |‏ بل ‎Vo‏ ل إلى محلول مبرّد بالثلج من المركب الوسيط 6 (117 ‎cane‏ 7+ مللي ‎YV,0) EN (Use‏ مجم؛ ‎١‏ مللي ‎(Use‏ في ‎(Je ٠١( DOM‏ تمت إضافة كلوريد أكريلويل )4,£ مجم ‎١4١‏ مللي مول).
ااي تم تقليب الخليط عند ‎٠‏ درجة مثوية لمدة ‎٠١‏ دقائق. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام ‎NaHCO;‏ مائي مشبع وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام 0/6]. تم تجفيف الطور العضويء التركيز؛ وتم تنقية ‎sald‏ المتبقية بواسطة عمود كروماتوجراف على جل السيليكا (77 ‎MeOH‏ في ‎(DCM‏ للحصول على ‎٠١‏ مجم من مركب العنوان. ‎m/z: 523.4 (M+H)‏ 15 '. ‎(s, 3H), 3.71-3.81 (m, 2H), 3.94 (s, 6H), ©‏ 3.39 :8 (وا606 ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎(m, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.73-4.79 (m, 2H), 5.62-5.65 (m, 2H),‏ 4.17-4.21 ‎(m, 1H), 6.26 (d, 1H), 6.32 (br, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.84 (s, 1H).‏ 6.02-6.07 المثال ‎:V YA‏ تخليق 1-127 ‎ol a‏ ‎ENF ad‏ ‎ENN or NENA A, ay pe‏ 0 سريت 0 ‎ak . oh L A A A k‏ 1 . سا 0 ‎HH MN 8 3 1 HNN‏ 5 ‎AN UN . ha‏ ا ب - ‎PE‏ حابي ‎“rT She‏ ‎ay 3 Ngo‏ 3{ ‎A‏ ‏م تيف ‎Co‏ ‏ب 5 ‎NHAFEGR‏ بيوتينيل.؛» 2 7م 5 ‎I. 1 fof?‏ مسرن اباباي عمق أن أ ‎HORT, EDC, BMP HINT‏ 5 ‎FF N Fs‏ 2 ‎Ta dns‏ 3 تلم 7 خسم ‎So‏ ‎SRR‏ 5 0 ) ‎Ne EN Hey‏ ‎H‏ ‎Yo‏ إلى محلول من 2 6- | ) ‎Ye yt‏ مجم 7 ‎٠,‏ مللي مول) في ‎Je Y‏ من ‎DCM‏ تمت إضافة ‎Yeo‏ ميكرو لتر من ‎TFA‏ وتم ترك خليط التفاعل ‎lay‏ لمدة ‎١‏ ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. تمت (زالة المذيب تحت ضغط منخفض وتمت إذابة المادة الصلبة الناتجة في ‎٠00‏ ميكرو لتر من ‎DMF‏ إلى ذلك
+61-
N-biotinyl-NH-(PEG),~ NH-(PEG),~COOH.DIPEA- ‏المحلول تمت إضافة ل١- بيوتينيل‎ 4) EDC (Je ‏مللي‎ ٠.047 ‏مجم؛‎ V) 1081 ‏مجم؛ 049 مللي مول)؛‎ Yo) COOH.DIPEA ‏عند‎ aid ‏مللي مول)؛ وتم ترك الخليط‎ +, YA ‏ميكرو لترء‎ To) NMMs ‏مللي مول)‎ ١.047 cone ‏بطور تحضيري عكسي‎ HPLC ‏ساعة. تم تنقية المنتج الخام بواسطة‎ ١١6 ‏درجة الحرارة المحيطة لمدة‎ ‏مائي)؛ حيث تعطي‎ TRA 76,١ ‏في 1:0 باستخدام‎ MeCN 7450-٠١ ‏(تصفية باستخدام تدرج من‎ © (HM) ٠١8,7 :Z/MS m ‏مجم من مركب العنوان.‎ YY 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6):00: 9.73 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.77 (2H, m), 7.47 (1H, d), 7.3 (1H, s), 7.0 (1H, s), 6.86 (1H, dd), 6.5 (1H, dd), 6.45 (1H, brs), 6.25 (1H, dd), 5.77 (1H, dd), 4.51 (2H, s), 4.3 (1H, m), 4.1-3.0 (31H, m), 2.8 (1H, dd), 2.34 (3H, m), 2.08 (5H, tt), 1.73 (3H, m), 1.6 (6H, m), 1.5- ٠ 1.2 (8H, m). 1-128 ‏تخليق‎ :Y Ya ‏المثال‎ ‎4095 an Mah 1 1 0 ‏حم ام‎ ar CREO F ‏موقي‎ ‎CAME ‏مامتا‎ OM ‏ص‎ MeOH) NLL NH nN iv NW 87 1 0 — ‏به‎ ‏ب‎ Ay = He 5 ny ~ HEARS 1 2 8 . 3 ~ =. 1 ‏خم 0ت‎ ‏مااي ا‎ NTL PaeR00 es IE 2 0 i 1 ¢ Ro N Shr ‏الح دكاتا م‎ oF iy ¥ Ne ‏اقبي -_ اط وي م‎ Ng ~~ 1 0 0 0 ‏ار سس ا‎ 1 Ri 1 1 ‏ينتج‎ 1 i, he N - + THR HHH hdl 4 i Sa “NH SE. NE
NHB Po ‏لمعي دايوكسان‎ 0 HAS, BIO 3 . 4 ‏ب"‎ ‏ا‎ A
Ne ‏بح ير‎ Apher 1} TRAIDUAS © N EP
DED " ‏ل | ببس‎ ١ ‏ل‎
LA AA ‏أكريلويل كلوريد .2 و‎ hal ‏وخ حير سن‎
Ra DIPES, THEDME ‏بيو م‎ H ‏موق اي‎ ES SE ‏ل 5 ا‎ 1#
+7 الخطوة ‎:١‏ المركب الوسيط ‎١‏
SNH oy ‏مرك‎ _ تم تحضير مركب العنوان من المركب الوسيط ‎١‏ وفقاً لإجراءات الوثيقة (براءة الاختراع الدولية ‎¢YAAY of ٠١‏ وطلب ‎Pr‏ براءة الاختراع الأمريكية رقم ‎“oe‏ إن ‎ARE‏ وبراءة الاختراع الدولية رقم ‎857١/7١08 0‏ »؛ وطلب نشر براءة الاختراع الأمريكية رقم ‎.).814844/7٠07‏ ‏الخطوة ‎oY‏ المركب الوسيط ؟ 0 ب
NN NH
‎NHBod |‏ ثم تسخين محلول من المركب الوسيط ‎Yoo ) Y‏ مجم « £ ‎١ yr‏ مللي مول) ومونو ‎BOC-‏ فينيلين د اي أمين ‎٠8 ) phenylene diamine‏ مجم ‎٠,١٠‏ مللي مول) في 4 مل من ‎:١‏ ؟ ‎IPA/THF‏ إلى ‎٠٠١‏ ‎٠‏ درجة مثوية لمدة ‎١‏ ساعة. تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتم تقسيم خليط التفاعل بين الماء ‏و0/6]اع. تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎(NapSO,‏ والترشيح والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تعريض المنتج الخام إلى كروماتوجراف على جل ‎GL‏ (تصفية باستخدام تدرج من ‎EtOAC 75 =v‏ في هيبتان)؛ حيث ‎١5٠ aad‏ مجم من مركب العنوان. ‎MS m/z: 361.1 (M+H")‏ الخطوة ؟: المركب الوسيط ¢ ‎SN‏ ‎NN NH ‎NHBog | Vo ‏إلى محلول من المركب الوسيط ‎You) F‏ مجمء ‎١.19‏ مللي مول) في ‎١‏ مل من دايوكسان تمت إضافة محلول من صوديوم هيدرو كبريتيت ‎ATA can), 0) sodium hydrosulfite‏ مللي مول في ‎١١‏ مل من الماء) ‎Ove‏ ميكرو لتر من هيدروكسيد أمونيوم مركز ‎concentrated ammonium‏
الم 06 . تكون مادة صلبة تم معالجتها بالموجات الصوتية ‎sonicated‏ حتى الوصول إلى محلول. تم تركيز المحلول والتقسيم باستخدام براين 5 ‎¢EtOAC‏ تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ,250لا والترشيح وثمتث إزالة المذيب تحت ضغط منخفض للحصول على ‎191٠‏ مجم من مركب العنوان ‎MS ٠‏ ‎m/z: 331.1 (M+H")‏ 0 الخطوة 4: المركب الوسيط 5 0 ملل © ‎١‏ ‎No‏ علس ‎NHBod |‏ تم إرجاع محلول من المركب الوسيط ؛ (760 مجمء 0074 مللي مول) وايثيل 7-( #- داي ميثوكسي فينيل) -7- أوكسو أسيتات ‎YY.) ethyl 2—(3,5-dimethoxyphenyl)-2-oxoacetate‏ مجم + حي مللي مول) في ‎٠‏ مل من ‎EtOH‏ تحتوي على 6 ميكرو لتر من حمض أسيتيك ؛ ‎Bal‏ ‎١١ 00‏ ساعة. تشكلت مادة صلبة تم ترشيحها للحصول على ‎١5٠0‏ مجم من مركب العنوان. ‎MS m/z:‏ ‎(M+H")‏ 505.2 الخطوة 7: 1-128 0 ب 0 ‎NN No‏ ‎Ox NH ١ |‏ ‎J‏ ‏إلى محلول من المركب الوسيط © )100 ‎١7 cane‏ مللي مول) في ‎٠١‏ مل من ‎DCM‏ تمت إضافة ‎١‏ ‎٠‏ .مل من ‎TFA‏ وتم ترك خليط التفاعل ليقلّب لمدة ؟ ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض والتقسيم باستخدام ) ‎٠‏ درجة مثوية) ‎Na HCO,‏ مشبع بارد ‎EtOAc‏ . ثم ترشيح
MS m/z: 405.2 ‏مجم؛ 5 مركب الوسيط الخالي من الأمين.‎ ١١١ ‏الصلبة للحصول على‎ sald) ‏وتم تبريد‎ DMF ‏ميكرو لتر من‎ 5٠00و‎ THF ‏تم تعليق المادة الصلبة بعد ذلك في © مل من‎ .)1/+117( ‏ميكرو لترء 0.77 مللي مول)‎ Yo) ‏المحلول في حمام ثلج-ماء/ ميثانول. تمت إضافة كلوريد أكريلويل‎ ‏درجة مئوية لمدة © دقائق بعد ذلك تم معالجته باستخدام‎ ٠١- ‏عند‎ Ql ‏وتم ترك خليط التفاعل‎ ‏وتركه ليقلّب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 0 دقيقة.‎ (Use ‏مللي‎ 0,776 il ‏ميكرو‎ 00) DIPEA 5 ‏تم اختزال المذيب في الحجم وتم تعريض المنتج الخام إلى كروماتوجراف على جل السيليكا (تصفية‎ ‏بواسطة طور‎ (AT ‏في هيبتان). تم تنقية مركب العنوان مرة‎ EtOAC 7975-0 ‏باستخدام تدرج من‎
HO ‏أسيتونيتريل في‎ 790-٠١ ‏(تصفية باستخدام تدرج من‎ HPLC ‏تحضيري عكسي‎ HPLC
MS 00/2: 459.0 (M+H") ‏مجم من مركب العنوان.‎ ٠١ ‏مائي)؛ حيث تعطي‎ TFA 74) ‏باستخدام‎ ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6):00: 9.87 (1H, s), 9.43 (1H, s), 8.87 )1 s), ٠ 7.81 (1H, d), 7.649 (1H, d), 7.408 (2H, d), 7.25 (2H, m), 6.64 (1H, dd), 6.5 (1H, dd), 6.3 (1H, dd), 5.78 (1H, dd), 3.8 (6H, s), 3.50 (3H, s). ‏تخليق 1-129 (راسيمي)‎ :١١ ‏المتال‎ ‎OMe ‎cis- Cl rr
N N N 0
Ox NH ١" No
J
‏كلورو -١-(سيكلو بروبيل ميثيل)-؟-‎ -7 LY) ‏تم تحضير المركب 1-129 كما تم وصفه في المثال‎ ٠ - ‏كلورو -؛ ©- داي ميثوكسي فينيل)-؟؛ ؛ - داي هيدرو بيريدو [؛؛ 0-5] بيريميدين‎ (aT ‏(7؛‎ ‎7-chloro-1-(cyclopropylmethyl)-3-(2,6—dichloro-3,5- ‏-أون‎ (HY)Y ‏تم استخدامه‎ dimethoxyphenyl)-3,4—dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin—2(1H)—one ‏باستخدام سيكلو بروبيل ميثان أمين‎ ١ ‏بدلاً من المركب الوسيط ؟ وتم تحضيره كما تم وصفه في المثال‎
MS m/z: 575.5 )1/+117( 0 ‏بدلاً من ميثيل أمين في الخطوة‎ ٠
60+ ‎TY Jha‏ تخليق 1-130 ‎OMe‏ ‎Cl‏ ‎NZ | OMe‏ ‎Ox NH‏ ‎J 7‏ تم تحضير المركب 1-130 كما تم وصفه في المثال 7. تم تحضير المادة ‎Ball‏ كما تم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام سيكلو بروبيل ميثان أمين بدلاً من ميثيل أمين في الخطوة 0. 569.5 ‎MS m/z:‏ ‎(M+H) ©‏ المتال ‎Galas :V TY‏ 1-131 ‎OMe‏ ‎F.‏ ‎NZ | N OMe‏ ‎No ]‏ > ‎NH |‏ 0 ‎J‏ ‏تم تحضير المركب 1-131 ‎WS‏ تم وصفه في المثال 7. تم تحضير المادة ‎Ball‏ كما تم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام 7 = داي فلورو ‎(T=‏ 0— داي ميثوكسي أنيلين بدلاً من ‎oF‏ #- داي ميثوكسي ‎٠‏ أنيلين في الخطوة 4. ‎MS m/z: 497.5 (M+H')‏ vet ١-132 ‏تخليق‎ vy ‏المثال‎ ‏ا‎ ‎: rn idle SE he
H . 3 3 al ey = ‏لياط‎ INN ‏ا‎ 1 َ Eg
Pala FE Ne US ‏ثراي فوسجين | بلي‎ i H i} ANT MET Tag RL Mea a pe oe i 1 ‏الي[‎ N Che EO, 3 ay eg po PHREAD ‏وج‎ I | H i
NT STON TT Oe ‏ارم اا‎ 2 ah 7 ‏الإستمت‎ ‎: i = 1 9 OF hd 3 pe En
NE 775 ‏د‎ PHF, 80 0, 18 1 Ww 0 ‏يخاي انا ا‎ 50 ‏5ق‎ 3 Sher yy
Y N
4 Ex 1) Lo
YY iN 8 0 ‏دح‎ OMe Te ‏باق‎ ‎N RE EE i Th
A - ‏إ‎ i
PN Lh EN ‏ا الست‎ ‏ا‎ i Ne oy Ha i i Si Ch H H i H 8 to a To ‏وي لاع مي‎ . 1 i Ni, 8 ‏م ل ا أ م‎ 8 EIEN fo So eda Nits
Pod CM 0 ‏ل 48 1 [ ل‎ ‏نخاس ااا ا‎ ٠ ‏ات كلاد‎ 3 oS pe Fa fat i 3
OFT TN 0 5 ‏داس يمسج‎ bed td 8
Se A 5 i 5 7 Tg a, 4 | |) 5
Se HM ~, [ 8 1 1 72 hig KN Pe ac 5 HERS i Obs
Rag} | i ‏ألما‎ ng !
Rad; Ch A Rag Chea . = a ey
Sh ] 1 oO ‏أ ماق‎
Nag ‏لاا د نا‎ ca, i J yg Sy ‏ال‎ ‎( ONT Ty i 7 4# a BL ‏حب أ ام‎ CHT ‏صخ‎ "OMe i H A a J OC | i i 1 i a ‏كبا الع الحا‎ id RE ‏تاس الس اشاس الح ال‎ Ci ‏ون الاي‎ T_T INT 15 75 : 5 x : § SIRS 1
Bp 2 Fo 5 ‏ب‎ A re gp ‏يجري‎ L Ri s |] ‏عتم 1 ل‎ ‏ألا‎ NY 0 ‏اا ا‎ ‏د‎ 8 3 iH {3 Q
Y ‏الخطوة 1: المركب الوسيط‎ ‏مب‎ -
N__O 0 OMe
NH 2 ‏يم‎ > N OMe
PS H
‏سس‎ ‎Cl N o
+ ثم تجميع المركب الوسيط ؟ من المثال ‎YA ) ١‏ مجم ١ر٠‏ مللي مول) المركب الوسيط ‎Y‏ (محضر كما تم وصفه في 7713994 ‎YO) (US‏ مجم؛ ‎١,8٠‏ مللي مول) ‎DIPEA‏ (47 1 ميكرو لترء 77 مللي مول) في ‎oY‏ ؛- دايوكسان )0 مل). تم إحكام وعاء التفاعل والتسخين إلى ‎٠ ٠‏ درجة مئوية لمدة ‎١١‏ ساعة بعد ذلك تم الترشيح وسحب ‎sald)‏ المتبقية الناتجة في ‎DCM‏ تم ترشيح المواد الصلبة © وتنقية ناتج الترشيح خلال كروماتوجراف ومضي على جل السيليكا (تصفية باستخدام ‎MeOH 75-١‏ في ‎(EtOAc‏ للحصول على ‎٠‏ مجم من مركب العنوان ذو ص تلوث أيزومر نطاقي ‎regioisomer impurity‏ تم نقله بدون تنقية إضافية. ‎MS m/z: 416.4 (M+H")‏ الخطوة ‎tg‏ المركب الوسيط ¢ ‎OMe‏ ‎N © N jel Me‏ ‎oN No‏ > 0
‎Yo‏ ثم تجميع المركب الوسيط ‎Ye ) ١‏ مجم « ‎YAo‏ ميكرو مول) وتراي فوسجين ) ‎١٠١‏ مجم + ‎XE‏ ميكرو ‎(Use‏ في ‎(Je ©) THE‏ وتركه ‎lay!‏ لمدة ‎١0‏ دقيقة. تمت إضافة ‎١5 4( EN‏ ميكرو لترء ‎٠,١٠‏ ‏مللي مول) وتم تسخين التفاعل إلى ‎٠‏ © درجة مثوية لمدة ‎VT‏ ساعة بعد ذلك تم تركه ليبرد إلى درجة الحرارة المحيطة وتم تنقية ‎sald)‏ المتبقية الناتجة خلال كروماتوجراف ومضي على جل السيليكا (تصفية باستخدام ‎(DCM/MeOH‏ للحصول على ‎٠١‏ مجم من مركب العنوان ‎MS m/z: 442.4 (M+H")‏
‎5 ‏المركب الوسيط‎ to ‏الخطوة‎ ١
حم + ‎OMe‏ ‎cl‏ ‎OMe‏ ل ‎١‏ ‎oN No 0‏ جح 0 تمت إذابة المركب الوسيط ؛ )071 ‎١١١7 cane‏ ميكرو مول) في ‎٠,7( DCM (Je +,7) MeCN‏ مل). تم تبريد المحلول إلى ‎٠‏ درجة مثوية وتمت إضافة كبريتيل داي كلوريد ‎sulfuryl dichloride‏ ‎Yo)‏ ميكرو لترء 754 ميكرو مول). تم ترك الخليط ‎lid‏ عند ‎٠‏ درجة مئوية لمدة ‎١‏ ساعة. تمت © إضافة الماء يلي ذلك بيكربونات صوديوم ‎Ale‏ مشبعة وتم ترك الخليط ‎lid‏ لمدة إضافية ‎٠١‏ دقيقة عند درجة الحرارة المحيطة. تم استخلاص خليط التفاعل باستخدام ‎DCM‏ وتم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق ‎(MGSO,‏ والتركيز تحت ضغط منخفض والتنقية بواسطة كروماتوجراف ومضي على جل السيليكا (تصفية باستخدام .77 ‎EtOAc‏ في ‎(DCM‏ للحصول على ‎١١‏ مجم من مركب العنوان ‎MS‏ ‎(M+H")‏ 510 :00/2. ‎٠‏ الخطوة ‎Sulla‏ الوسيط 6 ‎OMe‏ ‎Cis- 0‏ ‎OMe‏ ل ‎NN No 0‏ ‎NH, 1 N‏ 0 ثم تعليق المركب الوسيط ° ) ‎YT,‏ مجم؛ ¥ ‎vy,‏ ميكرو مول) في ‎١‏ ¢— دايوكسان )© ‎(Je ٠‏ و(سيس)- سيكلو هكسان -٠؛ ‎gh mY‏ أمين -(65) ‎1,4-dioxane (0.5 mL) and‏ 6100©808-1,2-806لا )0 ‎V,V‏ مجم؛ 17,7 ميكرو مول) وتمت إضافة ‎YY) BRN‏ ميكرو ‎No‏ الترء 94,0 ميكرو مول). تم ترك المعلق الناتج ‎lid‏ عند 40 درجة مئوية لمدة 7 ساعات بعد ذلك تم
تركيز خليط التفاعل تحت ضغط منخفض 5 ‎is‏ المادة المتبقية الناتجة بواسطة كروماتوجراف ومضي على جل السيليكا (تصفية باستخدام 715 ‎MeOH‏ في ‎(DCM‏ للحصول على 5,0 مجم من مركب العنوان. الخطوة ‎:١‏ 1-132
OMe cis- cl
Shree
NNN To
A 0 لا 0 0 تم تعليق المركب الوسيط 7 )10,0 ‎came‏ 175,5 ميكرو ‎(Use‏ في ‎(de +,Y0) DOM‏ وتمت إضافة ‎,1١( EN‏ ميكرو لترء ‎0٠١‏ ميكرو مول). تم تبريد الخليط إلى ‎٠‏ درجة مئوية وتمت إضافة كلوريد أكريلويل (10, ميكرو لترء 75,5 ميكرو مول). تم ترك الخليط ‎id‏ عند ‎٠‏ درجة مئوية لمدة ‎3٠‏ ‏دقيقة ثم تمت إضافة ‎MeOH‏ (© مل). تم تركيز المحلول تحت ضغط منخفض وتم تنقية المادة المتبقية ‎٠‏ الناتجة خلال كروماتوجراف ومضي على جل السيليكا )+71 ‎MEOH‏ في ‎(DCM‏ للحصول على > مجم من مركب العنوان. ‎MS m/z: 642.6 (MHH')‏ 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 8.01 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.40 - 6.23 (m, 1H), 6.17 - 5.98 ) 3H), 5.54 (dt, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.96 (s, SH), 4.01 (m, 1H), 3.36 (s, 6H), 1.87 - 1.11 (m, 8H). ‏م‎ المثال ‎Te‏ 1 تخليق 1-133
!وج اذ ‎OMe‏ ‎cis- Cl‏ ‎QQ OMe‏ ‎No cl‏ يحض ‎Ox NH NH:‏ لا | ‎J‏ ‏تم تحضير المركب 1-133 كما تم وصفه في المثال ‎-7((-١ .7١‏ أمينو بيريدين -؛ - يل) ميثيل)-7١-‏ كلورو 7( ‎=A‏ داي كلورو - 0-— داي ميثتوكسي فينيل)-7؛ 6 داي هيدرو بيريدو ]¢ 3 ‎[d-o‏ ‏بيريميدين -11(7")-أون ‎1-((2-aminopyridin-4-yl)methyl)-7-chloro-3-(2,6-‏ ‎dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5—-d]pyrimidin-2(1H)- ©‏ 6 تم استخدامه بدلاً من المركب الوسيط 7 وتم تحضيره كما تم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام ؛ - (أمينو ميثيل) بيريدين -7- أمين ‎4—(aminomethyl)pyridin-2-amine‏ بدلاً من ميثيل أمين في الخطوة 0. ‎MS m/z: 5 (M+H")‏ المتال ‎Glas Vy vo‏ 1-134 ‎So‏ ‎cl‏ ‎QQ oo”‏ ‎ON PN cl‏ ‎NH : NS‏ 0 ‎A‏ ‎J Sal‏ تم تحضير المركب 1-134 ‎WS‏ تم وصفه في المثال 7. تم تحضير المادة ‎Ball‏ كما تم وصفه في ‎Vo JE‏ باستخدام ‎—Y)‏ ميثيل ‎Jo‏ -؛- ‎(bh‏ ميثان أمين ‎(2-methylthiazol-4-‏ ‎ylymethanamine‏ بدلاً من ميثيل أمين في الخطوة 0 ‎MS m/z: 626.4 (M+H")‏ المثال ‎Vv‏ تخليق 1-135
‎o \ —‏ اذ ‎oo”‏ ‎Cl‏ ‎Qe 0‏ ف ‎ANA‏ ‎ow NH or‏ أي ‎J‏ ‏تم تحضير المركب 1-135 كما تم وصفه في المثال 7. تم تحضير المادة ‎Ball‏ كما تم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام ؛ -(أمينو ميثيل) بيريدين -7- أمين ‎4~(aminomethyl)pyridin—2-amine‏ ‏بدلاً من ميثيل أمين في الخطوة 0 ‎MS m/z: 621.4 (M+H')‏ ٠ه‏ المثال ‎:١3١7‏ تخليق 1-136 و )0 يم ‎PN | PN cl‏ ‎NH H A‏ 0 ‎J‏ ‏زجحلا ‎F‏ ‏\ ‏تم تحضير المركب 1-136 ‎WS‏ تم وصفه في المثال 7. تم تحضير المادة ‎Ball‏ كما تم وصفه في المتال ‎١‏ باستخدام ‎-١(‏ ميثيل ‎—HY=‏ بيرازول -؟- يل) ميثان أمين ‎(1-methyl-1H-pyrazol-3-‏ ‎NEY yl)ymethanamine‏ من ميثيل أمين في الخطوة 0. ‎MS m/z: 4 (M+H")‏ ‎٠‏ - المثال ‎AYA‏ تخليق 1-137 ‎OMe‏ ‎cis- Cl‏ ‎OMe‏ 1 ‎No cl‏ يض ب ‎Ox NH ١١‏ > ‎J Dey‏
‎o \ —‏ اذ تم تحضير المركب 1-137 كما تم وصفه في المثال ‎-١7 .7١‏ كلورو -3-(7؛ ‎T‏ داي كلورو ‎(T=‏ 0— داي ميثوكسي فينيل) ‎-7((-١-‏ ميثيل ثيازول -؛ - يل) ميثيل)-؟؛ ؛ - داي هيدرو بيريدو [4 4-5] بيريميدين -؟"( ‎7-chloro-3—-(2,6—dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-((2- as (HY‏ ‎methylthiazol-4-yl)methyl)-3,4—-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin—2(1H)—one‏ & © استخدامه بدلاً من المركب الوسيط 7 وتم تحضيره كما تم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام (7- ميثيل ثيازول -؛ - يل) ميثان أمين ‎(2-methylthiazol-4-yl)methanamine‏ بدلاً من ميثيل أمين في الخطوة ‎MS m/z: 632.5 (M+H') .o‏ المثال ‎YA‏ )1 تخليق 1-138 (راسيمي) ‎OMe‏ ‎cis- Cl‏ \ ‎N 0 OMe‏ ‎SNS No cl‏ ‎١١ |‏ يلاله ‎J‏ ‏تم تحضير المركب 1-138 كما تم وصفه في المثال ‎YY‏ باستخدام سيس-١-‏ ميثيل بيروليدين -3؛ ؛ - داي أمين ‎cis—1-methylpyrrolidine—3,4—diamine‏ بدلاً من سيس- سيكلو هكسان -1؛ ‎-١‏ ‏داي أمين ‎cis-cyclohexane-1,2-diamine‏ في الخطوة ؟. ‎MS m/z: 536.4 (M+H')‏ المثال ‎:٠ 6٠0‏ تخليق 1-139 (راسيمي) ‎OMe‏ ‎Cl‏ ا ‎Cis-‏ ‎N 0 OMe‏ ‎SNS No cl‏ ‎os NH ١ |‏ ‎J‏
‎o —‏ اذ تم تحضير المركب 1-139 كما تم وصفه في المثال ‎7١‏ باستخدام ‎=f OF) = Ga‏ داي أمينو بيروليدين ‎(J -١-‏ إيثانون ‎cis—1-(3,4~diaminopyrrolidin-1-yl)ethanone‏ بدلاً من سيس- سيكلو هكسان -1؛ ؟- داي ‎cis—cyclohexane-1,2-diamine cud‏ في الخطوة 7. ‎MS m/z:‏ ‎(M+H")‏ 564.5. المثال ‎Glas: ey‏ 1-140 ~ ‎i‏ ‎Cl‏ ‎N 98 pel‏ 0 ‎NS No c‏ ‎o NH |‏ ‎J‏ ‏تم تحضير مركب العنوان )1 مجم) كما تم وصفه في المثال ‎Af‏ باستخدام تيرت - بيوتيل ‎(RY)‏ 44)- ؛- أمينو تثرا هيدرو - ‎—HY‏ بيران -؟- يل) كربامات -4-(34,44)) ‎tert-butyl‏ ‎Vay aminotetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate‏ من ‎gd —Y=(RY 8Y))‏ سيكلو ‎(Jaa ٠‏ كربامات في الخطوة ‎oF‏ وبدءً باستخدام مشتق من المركب الوسيط ‎١‏ من المثال ‎١‏ (محضر باستخدام باستخدام بنزيل أمين بدلاً من ميثيل أمين في الخطوة 5). ‎MS m/z: 537.2 (M+H")‏ المتال 7؟١: ‎Galas‏ 1-141 ‎OMe‏ ‎Nee Cl‏ ب ‎nN‏ ‎OMe‏ ب ‎ALA‏ ‎Os NH |‏ ‎J‏ ‏ثم تحضير المركب 1-141 كما ثم وصفه في المثال ‎ya‏ باستخدام = ميثيل -ج -)£ 6+ ‎—o cot‏ تترا ‎Yo‏ ميثيل = ‎-Y ١‏ دايوكسا بورولان ‎Y=‏ يل)-11- بيرازول ‎1-methyl-4-(4,4,5,5~‏
‎o ¢ —‏ اذ ‎Va tetramethyl-1 ,3,2—dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole‏ من المركب الوسيط ؟ في الخطوة ¥ والمركب الوسيط المشترك ‎T‏ من المثال ‎١‏ في الخطوة 4. ‎MS m/z: 609.4 (M+H")‏ ‎Ji‏ 7؟١:‏ تخليق 1-142 ‎OMe ‎OMe 0 Cl ‎ne! No 1 ‎N OMe‏ > لم ل ل ‎NSS one‏ لاوا ‎wm A‏ جيه ‎NH, F DCM‏ 0 2 هه الخطوة ‎:١‏ 1-142 ‎OMe ‎NN OMe
OLE 1 pe 1 0 ‏مل) وتمت‎ ١( DCM ‏في‎ (Use ‏تم تعليق المركب الوسيط 7 من المثال ؛ (0,؛ مجم؛ 90.5 ميكرو‎ ‏درجة مثوية واضافة‎ ٠ ‏ميكرو لترء 7777 ميكرو مول). تم تبريد المعلق إلى‎ TVA) ‏إضافة لاايا‎ ‏درجة‎ ٠ ‏ميكرو لترء 99,5 ميكرو مول). تم ترك خليط التفاعل ليقلّب عند‎ GAY) ‏ميثكلوريد أكريلويل‎ ‏درجة مثوية؛ وتم تركيز خليط التفاعل تحت ضغط‎ ٠ ‏مثوية لمدة £0 دقيقة؛ تمت إضافة ميثانول عند‎ ٠
EtOAc 70) ‏منخفض. تم تنقية المادة المتبقية الناتجة خلال كروماتوجراف ومضي على جل الميليكا‎
MS m/z: 543.5 ‏للحصول على 3,4 مجم من مركب العنوان. (1ا+/0)‎ (DCM ‏في‎ ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) & 9.49 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.17 (ddd, 2H), 7.00 (s, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.52 (t, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.96 (s, 6H), 3.22 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). ١٠ ‎-143 :V¢¢ Jud
امم اذ ‎OMe‏ ‎F‏ ‎CY OMe‏ ‎NON No 1‏ ‎os NH H |‏ ‎J‏ ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال 84 بدءً من الخطوة ‎LY‏ تحضير المركب الوسيط ‎١‏ ‏كما تم وصفه في المثال ‎ONY‏ المركب الوسيط 7 باستبدال ميثيل أمين محل 7 ‎=X‏ داي فلورو إيثان أمين ‎2,2-difluoroethanamine‏ في الخطوة 1 ‎MS m/z: 503.1 (M+H")‏ ‎'H NMR (400 MHz, CD,OD):00: 7.94 (1H, s), 6.96 )1 t), 6.29 (1H, br), ©‏ ‎(1H, dd), 5.64 (1H, dd), 4.65 (2H, s), 4.44 (2H, br), 3.92 (6H, s), 3.42‏ 6.19 ‎(3H, s), 1.78 (6H, br), 1.56 (2H, br).‏ المثال ‎Yo‏ تخليق 1-144 2 ‎Cl‏ ‎NZ 0‏ ال ل ‎Os NH 1 NH,‏ ‎J CL‏ ‎SY‏ تحضير المركب 1-144 ‎WS‏ تم وصفه في المثال 7. تم تحضير المادة ‎Ball‏ كما تم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام تيرت- بيوتيل (©-(أمينو ميثيل)-7- فلورو فينيل) كربامات -5) ‎tert-butyl‏ ‎Yau (aminomethyl)-2-fluorophenyl)carbamate‏ من ميثيل أمين في الخطوة ©. تم تنفيذ خطوة نزع حماية ‎BOC‏ نهائية ‎WS)‏ تم وصفه في المثال ‎«F‏ الخطوة ‎MS m/z: 638.5 .(c‏ ‎(M+H")‏ . ‎Yo‏ المثال ‎ve‏ تخليق 1-145
_ أ ‎o‏ اذ ‎OMe‏ ‎Ny cl‏ ‎_N‏ ‎WwW NZ | N OMe‏ ‎ALS‏ ‎NH i‏ 0 ‎J‏ ‏تم تحضير المركب 1-145 كما تم وصفه في المثال ‎VY‏ باستخدام ‎—Y)—¢‏ ميثيل ‎—HY=‏ تترازول ‎—o—‏ ‏يل)-؟- نيترو أنيلين ‎Bioorganic & ) 4—(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-nitroaniline‏ ‎Ya (Medicinal Chemistry Letters, 18(18), 4997-5001; 2008‏ من المركب الوسيط ‎OV‏ ‏© وتجاوز الخطوة ؟. ‎MS m/z: 611.4 (M+H)‏ المثال 97؟١:‏ تخليق 1-146 ‎OMe‏ ‏تحار ‏_ "ع ‎OMe‏ .9 ‎ALA‏ ‎NH |‏ 0 ‎J‏ ‏تم تحضير المركب 1-146 كما تم وصفه في المثال ‎١١7‏ باستخدام 4 ‎—V)—‏ ميثيل ‎—HY=‏ تترازول ‎—o—‏ ‏يل)-؟- نيترو أنيلين ‎Bioorganic & ) 4—(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-nitroaniline‏ ‎Yay «(Medicinal Chemistry Letters, 18(18) ٠‏ من المركب الوسيط ١؛‏ باستخدام المركب الوسيط © من المثال ‎o)‏ وتجاوز الخطوة ¥. ‎MS m/z: 543.5 (M+H")‏ المثال ‎YA‏ تخليق 1-147
‎o 7 —‏ اذ 0 ‎Cl‏ ‎NS No c‏ رب ‎o.
NH H‏ ‎J 8‏ يرحلا ‎PZ‏ ‏\ ‏ثم تحضير المركب 47 1 - كما ثم وصفه في ‎AAR JE‏ ثم تحضير المادة البادئة كما ثم وصفه في المتال ‎١‏ باستخدام ‎-١(‏ ميثيل ‎—HY=‏ بيرازول -؟- يل) ميثان أمين ‎(1-methyl-1H-pyrazol-3-‏ ‎ylymethanamine‏ بدلاً من ميثيل أمين في الخطوة 0 ‎m/z: 615.5 (M+H")‏ كالا. © المثال ‎Vy ¢q‏ تخليق 1-148 ‎OMe‏ ‏0 ‎CY OMe‏ ‎NS No cl‏ ‎Ox NH _‏ ‎J‏ ‎Z =N‏ ثم تحضير المركب 48 1 - كما ثم وصفه في ‎AAR JE‏ ثم تحضير المادة البادئة كما ثم وصفه في المتال ‎١‏ باستخدام ‎-١(‏ ميثيل ‎—HY=‏ بيرازول -4 - يل) ميثان أمين ‎(1-methyl-1H-pyrazol-4-‏ ‏06080806 (الا بدلاً من ميثيل أمين في الخطوة #. ‎MS m/z: 6 (M+H")‏ ‎You JE Yo‏ تخليق 1-149 ‎No‏ ‎cl‏ ‎QP oo”‏ ‎AIK‏ ‎Os NH‏ هب = ‎J =‏
م ‎o‏ اذ تم تحضير المركب 1-149 كما تم وصفه في المثال 7. تم تحضير المادة ‎Ball‏ كما تم وصفه في المتال ‎١‏ باستخدام ‎-١(‏ ميثيل ‎—HY=‏ بيرازول -4 - يل) ميثان أمين ‎(1-methyl-1H-pyrazol-4-‏ ‎ylymethanamine‏ بدلاً من ميثيل أمين في الخطوة 0 ‎m/z: 522.6 (M+H")‏ كالا. المثال ‎:١٠١‏ تخليق 1-150[ ‎OMe‏ ‎N QQ OMe‏ ‎SIL‏ ‎NH |‏ 0 ‎J‏ ‏تم تحضير المركب 1-150 كما تم وصفه في المثال ‎LY‏ تيرت - بيوتيل ‎V)‏ - أمينو ‎-١((-5-‏ ميثيل بيبريدين ==( كربامويل) فينيل) كربامات -811017مم الإ1-00811))-2-8100100-5) ‎tert-butyl‏ ‎4-yl)carbamoyl)phenyl)carbamate‏ & استخدامه ‎Ya‏ من بنزين -٠؛ ‎gh mY‏ أمين ‎benzene—1,2-diamine‏ في ‎.١ shall‏ المركب الوسيط 6 من المثال ‎١‏ تم استخدامه بدلاً من ‎٠‏ المركب الوسيط ‎MS m/z: 669.5 (M+H') Lo‏ المثال ‎sey‏ تخليق 1-151 ‎OMe‏ ‏ص ‎TL I‏ ‎OMe‏ 9" 1 ‎SN‏ ‎NH |‏ 0
J
‏ميثيل‎ -١((-5- ‏أمينو‎ - V) ‏تيرت - بيوتيل‎ WY ‏تم تحضير المركب 1-151 كما تم وصفه في المثال‎ ‏داي أمين في‎ -" O= ‏من بنزين‎ Ya ‏كربامويل) فينيل) كربامات تم استخدامه‎ (GT ‏بيبريدين‎
MS m/z: 601.5 (M+H") .١ ‏الخطوة‎ ٠
‎o q —‏ اذ المثال ‎Yor‏ تخليق 1-152 ‎OMe‏ ‎cl‏ ‎OMe‏ 0 ‎NSN No 0‏ ‎H 2‏ الااسل0 ‎NH‏ ل ‎Z =N‏ ثم تحضير المركب 52 1 - كما ثم وصفه في ‎AAR JE‏ ثم تحضير المادة البادئة كما ثم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام تيرت - بيوتيل ؛ -(أمينو ميثيل)-١1١-‏ بيرازول ‎-١-‏ كربوكسيلات -4 ‎tert-butyl‏ ‎Yay (aminomethyl)-1H-pyrazole-]-carboxylate ©‏ من ميثيل أمين في الخطوة ©. تم تنفيذ خطوة نزع حماية ‎BOC‏ نهائية كما تم وصفه في المثال ‎oF‏ الخطوة 0: ‎MS m/z: 601.4 (M+H")‏ المثال ؛5١:‏ تخليق 1-153 ‎OMe‏ ‎Nei cl‏ ‎No‏ ‎WN NZ | Ole‏ ‎PN ON c‏ / ‎NH " |‏ 0 ‎J‏ ‏تم تحضير المركب 1-154 ‎WS‏ تم وصفه في المثال ‎١١7‏ باستخدام 4 ‎-١(-‏ ميثيل ‎—HY=‏ تترازول ‎—o—‏ ‎٠‏ يل)-"- نيترو أنيلين ‎4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-nitroaniline‏ (محضر كما تم وصفه في طلب ‎PCT‏ الدولي رقم ‎١ 4 ¢ Y eV ed Y ٠ ١‏ يونيو ‎(Y ve Y‏ بدلا من المركب الوسيط ‎١‏ ¢ وتجاوز الخطوة ‎MS m/z: 611.4 (M+H") LY‏ المثال ‎yoo‏ تخليق 1-154 (راسيمي)
a= \ OMe
N
( cis- Cl
SYS. > 0 oy N No
Os NH
J
(J ‏بيبريدين م‎ Jie =) )- ١٠-سيس‎ WY JE ‏ثم تحضير المركب 1-155 كما ثم وصفه في‎
Cis—1~(1-methylpiperidin—4-yl)pyrrolidine-3,4-diamine cud ‏بيروليدين -7؛ 4 - داي‎ ‏المركب‎ .١ ‏فى الخطوة‎ benzene—1,2-diamine ‏داي أمين‎ —Y Y= ‏من بنزين‎ Ya ‏ثم استخدامه‎ + 8 ‏ما‎ 7 7 .
MS m/z: 547.1 (M+H") 0 ‏تم استخدامه بدلا من المركب الوسيط‎ ١ ‏من المثال‎ ١ ‏الوسيط‎ 0 [=155 Vo Jud (Bae CE Nan, BUN iy TRE a, ‏برضب سمي‎ ‏ددا د ردس ا‎ Ed ‏الس‎ 0 ‏بج ييحي‎ 14687186 Tg ‏كي حو 104503715 يريك‎ rg 1 2 3
Cid ‏لي‎ Ode te 7 ‏ال‎ ‏أل اتام الى الح كد أ ب ديت سبي زح موا‎
DOM, RT ‏طق‎ A 1 Hath, THE, BT 1.80 By Ne NT Ne 8 RY NO ‏لاا‎ ay 8 i x :
TCE ONT ORM |» ‏بسييس«««باصي‎ wh ah 24 RY 15h ‏كير حق‎ NT Tha 4 8 ibe My Che
A 1 I Ny
IPB A of et ‏ل ا‎ ‏م نت سس اا ا 0 يط‎ ul Bae Monge ‏نس«‎ 0 eh ‏ال دايوكسات‎ ‏ووو‎ i ‏ل 1 100615 رد كي كيح‎ TET ‏يالا ا‎
Thee ‏الت ا‎ 7 0 1455 ١7 ‏المركب الوسيط‎
١١
OMe re ‏لم عيالي‎ “NH, 6 ‏وكما هو‎ (J. Med. Chem. 2005, 48, 4628-4653) ‏تم تحضير مركب العنوان وفقاً للوثيقة‎
Ole ‏موضح في المخطط‎
OMe ‏لطي‎ ‎NON NZ “NH, o. NH H
J
-155 ‏هه‎ ‎MS m/z: .7 ‏تم تحضير مركب العنوان من المركب الوسيط 7 كما هو موضح في المثال 7 الخطوة‎ .443.1 (M+H") 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6):00.9.92 (1H, br s), 9.51 (1H, brs), 8.99 (1H, s), 8.15 (2H, br s), 7.76-7.67 (2H, m), 7.26-7.26 (2H, m), 6.64-6.62 (4H, m), 6.62 (1H, dd), 6.28 (1H, dd), 5.78 (1H, dd). ٠ 1-156 ‏تخليق‎ Voy ‏المثال‎ ‎OMe ‎cl ‎0 OMe
NSN No cl o. NH ١" 2 > NH
J 9
+ ثم تحضير المركب 56 1 - كما ثم وصفه في ‎AAR JE‏ ثم تحضير المادة البادئة كما ثم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام تيرت - بيوتيل 7-(أمينو ميثيل)-١14-‏ بيرازول ‎-١-‏ كربوكسيلات -3 ‎tert-butyl‏ ‎Yay (aminomethyl)-1H-pyrazole—1-carboxylate‏ من ميثيل أمين في الخطوة ©. تم تنفيذ خطوة نزع حماية ‎BOC‏ نهائية كما تم وصفه في المثال ‎oF‏ الخطوة 0 ‎MS m/z: 601.4 (M+H")‏ المثال ‎:١58‏ تخليق 1-157 ‎~o‏ ‎Cl‏ ‏ص ‎iQ‏ ‏© سبل جل ‎NH : Ry‏ 0 = ‎J NH.‏ تم تحضير المركب 1-157 ‎WS‏ تم وصفه في المثال 7. تم تحضير المادة ‎Ball‏ كما تم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام تيرت - بيوتيل 5-(أمينو ميثيل)-١1١-‏ بيرازول ‎-١-‏ كربوكسيلات -5 ‎tert-butyl‏ ‎Yay (aminomethyl)-1H-pyrazole—1-carboxylate‏ من ميثيل أمين في الخطوة ©. تم تنفيذ ‎٠‏ خطوة نزع حماية ‎BOC‏ نهائية ‎WS‏ تم وصفه في المثال ‎oF‏ الخطوة 0 ‎MS m/z: 595.4 (M+H")‏ المثال ‎:١59‏ تخليق 1-158 ‎OMe‏ ‏.2 0 ا »> ‎h QE! OMe‏ ‎NH |‏ 0 ‎J‏ ‏تم تحضير المركب 1-158 كما تم وصفه في المثال ‎١١7‏ باستخدام 4 ‎-١(-‏ ميثيل ‎—HY=‏ تترازول ‎—o—‏ ‏يل)-؟- نيترو أنيلين ‎4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-nitroaniline‏ (محضر كما تم ‎١ 5‏ وصفه في طلب ‎PCT‏ الدولي رقم ‎١ Y LIN) 7 ٠ 1 1 Y ٠ ١‏ يونيو 7 ‎NEY (Y ve‏ من المركب الوسيط ‎١‏
+ المركب الوسيط © من المثال ‎١‏ بدلاً من المركب الوسيط 7؛ وتجاوز الخطوة ‎MS m/z: 543.5 .Y‏ ‎(M+ H")‏ المثال ‎Te‏ )1 تخليق 1-159 (راسيمي) ‎BY OMe‏ ‎cis Cl‏ 0 0-4 ‎N 1 OMe‏ ‎SNS No cl‏ ‎ox NH H |‏ ‎J‏ ‏2 ثم تحضير المركب 1-159 كما ثم وصفه في المثال ‎WY‏ سيس ‎Cy‏ - بيوتيل ¥( %— داي أمينو بيروليدين ‎-١-‏ كربوكسيلات ‎cis—tert-butyl 3,4-diaminopyrrolidine—]1-carboxylate‏ تم استخدامه ‎Yay‏ من بنزين = ‎mY‏ داي أمين في الخطوة ‎.١‏ المركب الوسيط 6 من المثال ‎١‏ تم استخدامه بدلاً من المركب الوسيط 5. ‎MS m/z: 622.5 (M+H")‏ ‎:٠6١ Jad‏ تخليق 1-160 (راسيمي) ‎OMe‏ ‎HN 1 cis- Cl‏ ‎N GQ OMe‏ ‎SNe No cl‏ ‎y™ H |‏ ‎(ed) |‏ ثم تحضير المركب 1-160 ثم وصفه في المثال 7. تيرت - بيوتيل ) ‎Y‏ -((سيس) -) 6- داي أمينو بيروليدين ‎-١-‏ يل) -7- أوكسو إيثيل) كربامات ‎tert-butyl (2—((cis)~3,4-diaminopyrrolidin—‏ ‎1-yl)-2-oxoethyl)carbamate‏ & استخدامه ‎Va‏ من بنزين -٠؛ ‎=Y‏ داي أمين في الخطوة ‎.١‏ ‏المركب الوسيط ‎T‏ من المثال ‎١‏ تم استخدامه بدلاً من المركب الوسيط 5.0 تنفيذ خطوة نزع حماية ‎BOC Vo‏ نهائية كما تم وصفه في المثال 3 الخطوة 0. ‎MS 00/2: 579.5 (M+H")‏
الف المثال ‎Galas 1) 1Y‏ 1-161 (راسيمي) ‎OMe‏ ‎HO 2 cis- 0‏ ‎N 0 OMe‏ ‎SNe No cl‏ ‎١ |‏ بلس ‎J‏ ‏ثم تحضير المركب ‎٠-1‏ كما ثم وصفه في المثال 7. ‎١‏ -((سيس)-؟؛ 6 داي أمينو بيروليدين ‎-١-‏ ‏يل)-7- هيدروكسي إيثانون ‎1-((cis)~3,4-diaminopyrrolidin—1-yl)-2-hydroxyethanone‏ ‏5 تم استخدامه ‎Ya‏ من بنزين -٠؛‏ 7- داي أمين في الخطوةٍ ‎.١‏ المركب الوسيط 6 من المثال ‎١‏ تم استخدامه بدلاً من المركب الوسيط 0. (11+/1) 580.4 ‎MS m/z:‏ المثال 1167: تخليق 1-162 ‎OMe‏ ‎cl‏ ‎GQ OMe‏ ‎CNA No cl‏ ‎O«_NH "1 |‏ ‎J‏ ‏تم تحضير المركب 1-162 كما تم وصفه في المثال ‎١١76‏ باستخدام تيرت- بيوتيل ((51؛ ‎—Y=(RY‏ ‎٠‏ أمينو سيكلو بنتيل) كربامات بدلاً من تيرت- بيوتيل ((51؛ 7)-7- أمينو سيكلو هكسيل) كربامات في الخطوة 7؛ وبدءً باستخدام المركب الوسيط 6 من المثال ‎MS 0/2: 521.1 (M+H') .١‏ المثال 1164: تخليق 1-163
-10+ و 0 سس | ‎NZ‏ ‎AN No 9‏ ‎H‏ ‎NH N,‏ 0 \ ‎pA &‏ ‎H‏ ‏تم تحضير المركب 1-163 ‎WS‏ تم وصفه في المثال 7. تم تحضير المادة ‎Ball‏ كما تم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام تيرت- بيوتيل ©-(أمينو ميثيل)-١1١-‏ إيميدازول ‎-١-‏ كربوكسيلات ‎tert-butyl‏ ‎Ya 5-(aminomethyl)-1H-imidazole-]-carboxylate‏ من ميثيل أمين في الخطوة 5. تم © تنفيذ خطوة نزع حماية ‎BOC‏ نهائية كما تم وصفه في المثال ‎oF‏ الخطوة 0. 595.4 ‎MS m/z:‏ ‎(M+ 47‏ المثال ‎Te‏ )1 تخليق 1-164 ‎OMe‏ ‎Cl‏ 0 ~~ ‎N 1 0 OMe‏ 1 م ‎on‏ ‎Ox NH‏ ‎J‏ ‏ثم تحضير المركب 1-164 كما ثم وصفه في المثال 7. ((سيس)-؟؛ 6 داي أمينو بيروليدين ‎-١-‏ ‎Ve‏ يل)(١-_ميثيل‏ بيبريدين -؛- يل) ميثانون ‎((cis)=3,4-diaminopyrrolidin—1-yl)(1-‏ ‎methylpiperidin-4-ylmethanone‏ تم استخدامه بدلاً من بنزين ‎N=‏ "- داي أمين في الخطوة ‎.١‏ المركب الوسيط 6 من المثال ‎١‏ تم استخدامه بدلاً من المركب الوسيط 8. 647.5 ‎MS m/z:‏ ‎(M+H")‏ ‏المثال ‎oy‏ تخليق 1-165[
-1؟+- ‎rm i a‏ الب 1[ ‎rm‏ ‎ri oo‏ لاس ‎BID oa‏ © 1 ا ‎PE‏ صر ‎E08,‏ ‏م 8 1 ‎Ry oY > i et 1 # 7 Nd [aa PT i i‏ ان لعب لحف ‎tes SE‏ اكريليك 23 ا ار اد ا ‎Row‏ 7 1 عيرق ‎HAT.
CEA,‏ 5 جك ريك يرك رع سيد ‎NHBRC | Th NH i‏ 0 10 0 ‎cl‏ ‎EtO.C,, N a@ N 0‏ ‎Cl‏ موس يحض ‎O«_NH |‏ ‎J‏ ‏إلى محلول من المركب الوسيط ‎٠١‏ من ‎F cane AT, 0) ١١78 JED‏ )+ مللي مول) في ¥ مل ‎DCM‏ ‏تمت إضافة ‎٠٠0١0‏ ميكرو لتر من ‎HOI‏ (؛ ع في دايوكسان) وتم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة ا لمدة ‎Ye‏ دقيقة. تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض للحصول على ملح الهيدرو أمين كلوريد ‎amine‏
‎(M+H") .hydrochloride salt‏ 2 :0/2 05. تم تبريد محلول من ملح وحمض أكريليك
‎Yo ) acrylic acid‏ ميكرو لترء ا مللى مول) فى 54 ميكرو لتر من ‎DMF‏ فى حمام ماء -تلج/
‏ميثانول. إلى الخليط تمت إضافة ‎VF) DIEA‏ ميكرو لترء ‎Ale +, VE‏ مول) وبعد ذلك ‎HATU‏ )00
‎Abe ١,١ cans‏ مول). تم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ دقيقة والتنقية مباشرة بواسطة ‎٠‏ كروماتوجراف ومضي (تصفية باستخد ام تدرج من ‎ATE‏ أسيتون في هيبتان) ¢ حيث تعطي 1 مجم
‏من مركب العنوان. ‎m/z: 607.1 (M+H")‏ كالا.
‏المثال ‎Vy‏ تخليق 1-166 (راسيمي)
A a y OMe
N 0 0)
CX N © pel Me
Cryo 0 ‏ل‎ ‎J cis- -١- ‏ثم تحضير المركب 1-166 كما ثم وصفه في المثال 7. ((سيس)-؟؛ 6 داي أمينو بيروليدين‎ ((cis)=3,4-diaminopyrrolidin—1-yl)(1- ‏يل) ميثانون‎ —Y= ‏بيبريدين‎ ليثيم_-١()لي‎ ‏داي أمين في الخطوة‎ -" N= ‏من بنزين‎ Vas ‏تم استخدامه‎ methylpiperidin-2-ylmethanone
MS m/z: 647.5 .8 ‏من المركب الوسيط‎ Yau ‏تم استخدامه‎ ١ ‏المركب الوسيط + من المثال‎ .١ 0 (M+H") ‏تخليق 1-167 (راسيمي)‎ VIA ‏المثال‎ ‎\ OMe
N 0 0 ‏م‎ N © ‏مالكل‎ ‏ف مل الل حل‎
Ox NH ‏ل‎
J cis- أ ثم تحضير المركب 1-167 كما ثم وصفه في المثال 7. ((سيس)-؟؛ 6 داي أمينو بيروليدين ‎-١-‏ ‏يل)(١-_ميثيل‏ بيبريدين -؟- يل) ميثانون ‎((cis)=3,4-diaminopyrrolidin—1-yl)(1-‏ ‎methylpiperidin—-3-ylmethanone‏ تم استخدامه ‎Vas‏ من بنزين ‎N=‏ "- داي أمين في الخطوة ‎.١‏ المركب الوسيط + من المثال ‎١‏ تم استخدامه ‎Yay‏ من المركب الوسيط 0. 647.5 ‎MS m/z:‏ ‎(M+H")‏ [168 ‏تخليق‎ ya ‏المثال‎ ١٠
م + ‎LY‏ - 0 ‎Chin fate) o Sage‏ جلها ‎a Se‏ يو ‎Ag A EN Ny‏ بيصي يو الس تابتع ‎Sy “yg ©‏ ماع ‎BATHE‏ © ما مارجا ‎Sy‏ ‏ةّ ‎Gy Net ١ ٍ SNELL‏ 108 ل 163 ¥ ~~ ‎J‏ 0 ‎i‏ ‎Ho . N © N 0‏ ‎No cl‏ يحض ‎Os NH |‏ ‎J‏ ‏إلى محلول من 65 1 - ؛ من ‎y ) NT JE‏ 7 مجم؛ 1 ‎٠,‏ مللي مول) في ‎Ore‏ ميكرو لتر كل من ‎«THF (IPA‏ وماء؛ تمت إضافة ‎LIOH‏ مونو - هيدرات ‎mono-hydrate‏ (0 7,9 مجمء ‎YA‏ ,+ مللي © مول)؛ وتم ترك خليط التفاعل ‎lay!‏ عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎١‏ ساعة. تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض ومعالجة ‎sald)‏ المتبقية الناتجة باستخدام ‎١‏ قطرة من ؟ ع ‎HCl‏ لإحداث الترسيب. تم ترشيح الراسب والتجفيف لتوفير م مجم من مركب العنوان. ‎MS m/z : 579.2 (M+H")‏ المثال ‎Vv.‏ تخليق 169-[ ‎OMe‏ ‏0 ‎N © N CF,‏ ‎NSN No‏ ‎O« NH ١" |‏ ‎J 1‏ ثم تحضير المركب 1-169 كما ثم وصفه فى المثال ال ثم تحضير المادة البادئة كما ثم وصفه فى المثال . ‎١‏ باستخدام ‏ “*- ميثوكسي -*-(تراي فلورو ميثيل) أنيلين ‎3-methoxy-5-‏
-18+- ‎Va (trifluoromethyl)aniline‏ من ؟؛ ‎=o‏ داي ميثوكسي أنيلين ‎3,5-dimethoxyaniline‏ في الخطوة ؛ وتجاوز ‎MS m/z: 505.5 (M+H") Vossladll‏ المثال ‎:١97١‏ تخليق 1-170 (راسيمي) ‎cis- OMe‏ ‎cl‏ ‎i‏ 1 ‎N 0 OMe‏ ‎NN No cl‏ ‎Os NH ١ |‏ ‎J‏ ‎fo)‏ ثم تحضير المركب 1-170 ثم وصفه في المثال 7. (سيس) ‎١-‏ -(بيريدين ‎-١-‏ يل) بيروليدين - 4 - داي أمين ‎(cis)—1—(pyridin-2-yl)pyrrolidine-3,4-diamine‏ تم استخدامه ‎Ya‏ من بنزين ‎gla YO‏ أمين في ‎.١ shall‏ المركب الوسيط 6 من المثال ‎١‏ تم استخدامه بدلاً من المركب الوسيط 0. ‎MS m/z: 559.4 (M+H')‏ المثال ‎:١١77‏ تخليق 1-171 ‎OMe‏ ‎Cl‏ ‎OMe‏ 0 ‎NSN No c‏ ‎Os _NH ١! NY‏ > ‎J ! NH ٠١‏ ثم تحضير المركب 1 7 1 - كما ثم وصفه في ‎AAR JE‏ ثم تحضير المادة البادئة كما ثم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام تيرت- بيوتيل ©-(أمينو ميثيل)-١1١-‏ إيميدازول ‎-١-‏ كربوكسيلات ‎tert-butyl‏ ‎5-(aminomethyl)-1H-imidazole—]1-carboxylate‏ بدلاً من ميثيل أمين في الخطوة 5. تم تنفيذ خطوة نزع حماية ‎BOC‏ نهائية كما تم وصفه في المثال ‎fF‏ الخطوة ‎MS m/z: 601.4 .o‏ ‎(M+H") yo‏
—¥V.- ‏تخليق 1-172 (راسيمي)‎ 0) VY ‏المثال‎ ‎OMe ‎cis- © ‏يم‎ | © OMe
PN
N N 0
Ox_NH
J
MS m/z: 463.2 .£ ‏تجاوز الخطوة‎ ١١764 ‏تم تحضير المركب 1-172 كما تم وصفه في المثال‎ . ( M+H 7 [-173 ‏تخليق‎ :yve ‏المثال‎ © ‏مسي سني ان‎ 0
SW ‏للم‎ 8 ee ‏ا حي رب‎ Sid 7 a 0 i 3 SiR Fy i ge BY . iia Eas bg ‏م اال اوحار رجاس يحي ب حي ريح سي الها وم ييح‎ ‏ل لنت اا‎ (CL ‏اد‎ ee
GEG Tae YETI ‏ل الست‎ ete
Me gH Bs RE aH 88 1 ‏“مم 2 م‎ 3 ‏ا بس مات سب‎
Rag ud NG ‏لوا ل‎ Chie,
TE PE Cl 18,0 TE TRE ‏الله ذا‎ ty TR ‏ا‎ oT ‏لصاح سبي حير‎ NTE ‏نوناد‎ WY GN § A ah CH ek 1 I J! 3TF&ENHE 3 8 ‏ل ا يول 3 ليغ‎ ONT TG spy 8 ‏وا 8 بلقي‎ 4 0 LAT ‏الخطوات ١-؟: المركب الوسيط ؟‎ cis- N CX Br i
Boc” NH Me ‏مجم؛‎ ٠١ ) (Y ced) ‏(براءة الاختراع الدولية رقم نا لات‎ ١ ‏ثم تسخين خليط من المركب الوسيط‎ ‏مللي مول) في‎ 1,17 Ja 0, Y 0) ‏داي أمينو سيكلو هكسان‎ -7 ؛٠-سيسو‎ (Use le ١,97 ٠ ‏ساعة. تم ترك خليط التفاعل ليبرد إلى درجة‎ ١7 ‏مئوية لمدة‎ dap ٠١١ ‏عند‎ (de 7,١( ‏دايوكسان‎ ‎(Boc),0 ‏مل)؛ والمعالجة باستخدام‎ Yo) DOM ‏الحرارة المحيطة؛ والتركيز إلى الجفاف»؛ والإذابة في‎
إلا ‎٠,7(‏ جم) عند درجة الحرارة المحيطة؛ بعد ذلك تم السماح بالتقليب طوال الليل. ثم تم تركيز التفاعل الخام وتم التقديم إلى كروماتوجراف ومضي على جل السيليكا ‎١(‏ -79100 10/86/ هكسانات) للحصول على ‎5٠‏ مجم لمركب العنوان. ‎MS: 452.2 [M+H]"‏ الخطوة ؟: المركب الوسيط ؟ ‎OMe‏ ‎NTS J OM‏ ‎cis- © 8‏ , بالل ‎Boe” WH Me 8‏ ثم تجميع المركب الوسيط ‎Cu, ) Y‏ مجم؛ ‎٠‏ مللي مول) و١‏ -( ,+ 5- داي ميتوكسي فينيل) ع ؛, 0 0— تترا ميثيل -٠ء‏ ؟؛ = دايوكسا بورولان ‎2-(3,5-dimethoxyphenyl)-4,4,5,5-‏ ‎Tv, +) tetramethyl-1,3,2—dioxaborolane‏ مجم ‎YY‏ ,+ مللي مول)ء ‎٠٠.١( Pd(dppf)Clys‏ مجم؛ 4 ‎NE‏ مللي مول) في دايوكسان 9 ‎Ye (Je‏ مولار ماني من ‎٠ ,١( Na,CO,‏ مل). ثم ‎٠‏ تسخين الخليط عند + ‎VY‏ درجة ‎Aggie‏ لمدة ‎Vr‏ دقيقة في مفاعل ميكروويف ‎microwave reactor‏ تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎(EtOAc‏ والغسل باستخدام كمية مائية مشبعة ‎(NaHCO;‏ براين؛ والتجفيف فوق ,1850 والترشيح والتركيز في وسط مفرّخ. تم تنقية المادة المتبقية الناتجة بواسطة كروماتوجراف ومضي على جل السيليكا للحصول على ‎EA‏ مجم من مركب العنوان. :00/2 ‎MS‏ ‎(M+H")‏ 509.4. ‎١٠‏ الخطوات 4 -*: المركب الوسيط ¢ ‎OMe‏ ‎cl‏ ‏0 ‎cis- N 1 OMe‏ & ملا ‎NH, H Me‏ تمت إذابة المركب الوسيط ؟ )0,0 ‎١0979 cana‏ مللي مول) في ‎DCM‏ )¥ مل) ‎(Je Y) MeCN‏ ‎dan ٠ At‏ مئوية؛ تمت إضافة وا5020 ‎VY)‏ ميكرو لترء ‎Abe ١97‏ مول) وتم حفظ التفاعل عند ‎٠‏
للا ‎dap‏ مئوية ‎dele Y,0 sad‏ بعد إزالة المذيبات؛ ‏ تمت معالجة الخليط الخام باستخدام 778 ‎(Je £,+) TFA/DCM‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Te‏ دقيقة. بعد تبخير كل المواد المتطايرة؛ تم سحب المادة المتبقية في ‎DCM‏ والمعالجة باستخدام كربونات مدعومة على سيليكا لتفريغ الأمين القاعدي. بعد الترشيح والتركيز؛ تم الحصول على كمية من المنتج وتم استخدام المادة الخام كما هي في © الخطوة التالية. ‎MS m/z: 477.4 (M+H')‏ الخطوة 7: 1-173 ‎OMe‏ ‎Cl‏ ‏ن ‎cis- N pe OMe‏ ‎NN? oC‏ ‎os NH H Me‏ ‎J‏ ‏تمت إذابة المركب الوسيط ؛ )£4 مجم؛ ‎vy 0AM‏ مللي مول) في ‎(Je ©,0( THE‏ والتبريد إلى ‎٠١-‏ ‏درجة ‎Cad ٠. YEP‏ إضافة كلوريد أكريلويل ) 77 ميكرو لتر أي مللي مول) ‎As‏ ترك خليط التفا ‎Je‏ ‎٠‏ لليقلّب عند ‎٠١-‏ درجة مئوية لمدة ‎٠١‏ دقائق. تم تركيز خليط التفاعل وتمت إذابة المادة المتبقية الناتجة في ‎DMSO‏ والتنقية بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري. ‎MS m/z: 531.2 (M+H')‏ ‎1H NMR (400 MHz, CD30D): 9.25 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.77 (1H, s), 6.91‏ ‎(1H, s), 6.36 (1H, dd), 6.16 (1H, dd), 5.62 (1H, dd), 4.56 (2H, m), 3.97 (6H,‏ ‎s), 3.95 (3H, s), 1.86 (6H, m), 1.60 (2H, m).‏ ‎vo‏ المثال ‎:١75‏ تخليق 1-174 (راسيمي) ‎ad OMe‏ ‎Cl‏ ° ‎HN UY OMe‏ ‎No 0‏ _ ‎Ox NH ١" |‏ ‎J‏
ضففة تم تحضير المركب 1-174 كما تم وصفه في ‎WY JB)‏ تيرت- بيوتيل ((ترانس)-؛- أمينو -7- أوكسو بيبريدين -؟- يل) كربامات ‎tert-butyl ((trans)-4-amino-6-oxopiperidin-3—‏ 8806 (الا تم استخدامه بدلا من بنزين ‎EY N=‏ أمين في الخطوة ‎.١‏ المركب الوسيط ‎١‏ من المثال ‎١‏ تم استخدامه بدلاً من المركب الوسيط ©. تم تنفيذ خطوةٍ نزع حماية ‎BOC‏ نهائية كما تم وصفه © في المثال ‎oF‏ الخطوة 0 ‎MS m/z: 550.4 (M+H")‏ المثال ‎vv‏ تخليق 1-175[ ‎OMe‏ ‎F.‏ ‎SE: OMe‏ ‎NON No 0‏ ‎Os NH ١! |‏ ‎J‏ ‏ثم تحضير مركب العنوان كما هو موضح في المثال ‎ua ٠‏ ثم تحضير مركب الكلورو بيريميدين سيكليك يوريا الوسيط ‎chloro pyrimidine cyclic urea intermediate‏ (مكافئ للمركب الوسيط ‎١7‏ ‎٠‏ في المثال ‎(VY‏ كما تم وصفه في المثال ‎٠١7‏ باستخدام ؟- كلورو ‎=m‏ فلورو ‎(T=‏ = داي ميثوكسي أنيلين ‎Ya 2—chloro—6-fluoro—3, 5-dimethoxyaniline‏ من المركب الوسيط ‎of‏ ميثيل أمين بدلاً من سيكلو بروبيل ميثان أمين في الخطوة ©« وتيرت- بيوتيل ((51؛ 7)-؟- أمينو سيكلو هكسيل) كربامات ‎Yu tert-butyl ((1S,2R)-2—-aminocyclohexyl)carbamate‏ من ‎-Y ON‏ بنزين داي أمين في الخطوة 7. ‎MS 00/2: 519.4 (M+H)"‏ ‎'H NMR (400 MHz, Chloroform—-d) § 7.81 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.23 (ddd, ٠‏ ‎1H), 6.03 (ddd, 1H), 5.59 (ddd, 1H), 4.52 (d, 2H), 4.41 (s, 1H), 4.17 (d, 1H),‏ ‎(d, 6H), 3.38 (s, 3H), 2.00 - 1.00 (m, 9H).‏ 3.92 ‎Vy vy Jud‏ تخليق 1-176
غلا ل ‎No‏ يلم ‎Oo. _NH ١‏ ‎J‏ ‏ثم تحضير المركب 1-176 كما ثم وصفه فى المثال ال ثم تحضير المادة البادئة كما ثم وصفه فى ‎١ JE‏ باستخدام ؛ - ميثوكسي أنيلين ‎Fe Ya 4-methoxyaniline‏ 0— داي ميثوكسي أنيلين ‎3,5-dimethoxyaniline‏ في الخطوة ؛ وتجاوز الخطوة ‎MS m/z: 437.4 (M+H") .١7‏ المثال ‎:١78‏ تخليق 1-177 ‎i‏ 1 0 ‎NaN, Ns Mog‏ وماك - ‎١ 0 PR aon‏ © ‎On, NH,CI‏ كي ‎OH ~. le del‏ و 40 ‎R EtOH‏ نج ‎R NaHCO3‏ 4 3 1 2
BOC,0 i 1 0 2 0020 ‏م8‎ Mog Msc] BOcHN og ‏ولاقلا‎ Boch Ro
Pd/C, H, ‏َه‎ EtsN 15-crown-5
HO' MsO N 5 0 6 3 7
BocHN JL
HoN
م لا 0 ‎cl‏ ‏0 ‎N 0 0‏ "م ‎NMM‏ ,8 ل ال جل ~ 2 ا مستا 0 1 ‎١‏ 0 ‎Dioxane, NMP UY 0‏ م“ ‎N‏ ‎o‏ د ال 2 ‎fc‏ ‎ne! EtNH 0 (Ab .‏ ‎ HOOC,, 2 2‏ ل ‎THF/water CL YY 0 or HATU ND 1 0 o”‏ ‎Wi \Y‏ ‎NN N 0 NMM AS “No cl‏ ‎NHBoc 1 THF 0” NHBod 12‏ ‎cl‏ ‏0 ‎HCI‏ )1 ليم ‎EN‏ 20600 1 ‎HATU, DIEA, DMF NSN No cl‏ ) ‎Os NH ١ |‏ ‎J 1-7‏ الخطوة ‎:١‏ المركب الوسيط ‎٠١‏ ‎o~‏ ‏: ‎EtO.C,,, N 98 N 0‏ ‎NSN No 0‏ ‎NHBda |‏ تم تحضير مركب العنوان وفقاً للوثيقة وكما هو موضح في المخطط أعلاه. محلول من المركب الوسيط ‎Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2009, 17, 1193- «US 2005/0020645 Al) A ٠‏ 1206 ( ) 8,6 مجم؛ 71 مللي مول) المركب الوسيط ‎q‏ » محضر بطريقة كما ثم وصفها في ‎JE‏ ‏د باستخدام المركب الوسيط 1 من المثال ‎٠‏ )° 2 مجم؛ أ مللي مول)؛ ‎Y 1) NMM‏ ميكرو لترء 5" مللي مول) في ‎١‏ مل من دايوكسان ‘ ‎As‏ شخين ‎٠٠١‏ ميكرو لتر من ‎an ٠٠١ (NMP‏ مثوية لمدة ‎VT‏ ساعة. تمت ‎Al)‏ المذيب تحت ضغط منخفض وتم تنقية المادة المتبقية الناتجة بواسطة ‎٠‏ كروماتوجراف ومضي على جل السيليكا (تصفية باستخدام تدرج من ‎EtOAc 7٠٠١-١‏ في هيبتان) ‘ حيث تعطي ‎٠‏ مجم من مركب العنوان. ‎MS m/z: 653.2 (M+H")‏ الخطوة ‎oY‏ المركب الوسيط ‎١١‏
+ 0 ‎cl‏ ‎HOOC,, N © N 2‏ ‎NSN No cl‏ ‎NHB |‏ إلى محلول من المركب الوسيط ‎cane ٠٠١( ٠١‏ 10+ مللي ‎(Use‏ في ‎١‏ مل من ‎THF‏ و١٠*‏ ميكرو لتر من الماء تمت إضافة ‎LiOH‏ مونو - هيدرات ) ‎Yo,‏ مجم؛ ال مللي مول)؛ ‎As‏ تقليب التفاعل عند ‎Te‏ درجة مئوية لمدة ‎١‏ ساعة. تمت ‎A)‏ المذيب تحت ضغط منخفض ومعالجة المادة المتبقية ‎fo‏ الناتجة باستخدام ‎fo‏ قطرات من 7 2 ‎HCI‏ لإحداث الترسيب . ثم ترشيح الراسب والتجفيف حيث تعطي ‎٠‏ مجم من مركب العنوان. ‎MS m/z: 625.1 (M+H")‏ الخطوة ‎oF‏ المركب الوسيط ‎VY‏ ‏0 ‎cl‏ 0 ‎EtHN H., N © N 0‏ ‎No cl‏ يلس ‎NHBdd‏ ‏إلى محلول من المركب الوسيط ‎١١‏ )04 مجمء؛ ‎١.04‏ مللي مول) في ‎50٠١‏ ميكرو لتر من ‎THF‏ تمت ‎٠‏ إضافة ‎cane Tov) HATU‏ 06 مللي ‎YT) NMM (Js‏ ميكرو لترء ‎Ale ١74‏ مول) وكيمة زائدة من إيثيل أمين )¥ مولار في ‎(THF‏ © مل). تم ترك خليط التفاعل ‎lid‏ عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 0 أيام ‎٠.‏ تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض ‎Adi‏ المادة المتبقية الناتجة بواسطة كروماتوجراف ومضي على جل السيليكا (تصفية باستخدام تدرج من ‎7٠٠0-٠‏ أسيتون في هيبتان) حيث تعطي ‎75,٠‏ مجم من مركب العنوان. ‎MS m/z: 2 (M+H")‏ ‎١‏ الخطوات ؛ وه: 177-
ابا 0 ‎cl‏ ; ‎N 0‏ ي© ‎N‏ ا ‎EtHN‏ ‎NSN No cl‏ ‎_NH ١‏ 0 ‎J‏ ‏إلى محلول من المركب الوسيط ‎cane YO) ١١‏ 0.04 مللي مول) في © مل من ‎DOM‏ تمت إضافة ‎١‏ ‏مل من ‎HOI‏ (؛ ع في دايوكسان) وتم ترك التفاعل ‎lid‏ عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎Ve‏ دقيقة. تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض للحصول على ملح الهيدرو أمين كلوريد من المركب الوسيط ‎«MS m/z: 552.2 (M+H") AY o‏ حيث ثم سحبه في ‎Ore‏ ميكرو لتر من ‎DMF‏ وثمتث إضافة حمض أكريليك ‎V8)‏ ميكرو لترء 004 مللي مول). تم تبريد خليط التفاعل في حمام ماء -ثلج/ ميثانول وتمت إضافة ‎DIPEA‏ (0؟ ميكرو لترء ‎١,7١‏ مللي مول) يلي ذلك ‎١04 cane ١,0( HATU‏ مللي مول). تم ترك خليط التفاعل ليقلّب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎١١‏ دقيقة ثم التنقية بواسطة ‎HPLC‏ ‏تحضيري (تصفية باستخدام تدرج من ‎1.٠‏ الماء يتضمن )+ ‎«(MeCN TFA‏ حيث تعطي ‎٠‏ 1,0 مجم من مركب العنوان. (117+/1) 606.2 :0/2 ‎MS‏ ‏المثال ‎YA‏ تخليق 1-179 ‎OMe‏ ‎cl‏ ‎UC) OMe‏ 1 0 محل حل 0 ‎N‏ ‎OY I‏ )0 0 تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال ‎WF‏ تيرت- بيوتيل ‎=F‏ أمينو بنزيل كربامات تم استخدامه بدلاً من بنزين = 7- داي أمين في الخطوة ‎١‏ وتم تجاوز حماية ©80 من الخطوة 7. ‎MS‏ ‎.m/z: 690.2 (M+H") yo‏ المثال ‎YAY‏ تخليق 180-[
—YYA-
OMe
Cl 0 > X pel ‏يحل 2 ه66‎ 0
H H
NS
ASR!
Tert— ‏أمينو بنزيل كربامات‎ =F ‏تيرت- بيوتيل‎ FJ) ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في‎ .١ ‏داي أمين في الخطوة‎ -" N= ‏من بنزين‎ Vas ‏استخدامه‎ & butyl 3—aminobenzylcarbamate
MS m/z: .(0 ‏الخطوة‎ oF ‏تم وصفه في المثال‎ WS) Y ‏قبل الخطوة‎ BOC ‏تم تنفيذ خطوة نزع حماية‎ .690.1 (M+H") ٠ 1-181 Galas YAY ‏المثال‎ ‏ص‎ ‎a “ص 9 مح لي )0 0 > تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال 7. تيرت- بيوتيل ‎=F‏ أمينو بنزيل كربامات تم ‎٠‏ استخدامه بدلاً من بنزين ‎Y=‏ داي أمين في الخطوة ‎.١‏ المركب الوسيط 6 من المثال ‎١‏ تم استخدامه بدلاً من المركب الوسيط ©. تم تنفيذ خطوة نزع حماية ‎BOC‏ قبل الخطوة 7 (تم وصف نزع حماية ‎Boc‏ في المثال ‎oF‏ الخطوة د). ‎MS m/z: 543.3 (M+H")‏ المتال ‎:VAY‏ تخليق 1-182 (راسيمي)
ولا ‎OMe‏ ‎OMe cl‏ ‎MeO 08 OMe‏ ‎cl‏ م يحض ‎Os__NH‏ ‏يرت ‎J‏ ‏ثم تحضير مركب العنوان كما ثم وصفه في المثال ‎VY‏ ¢¢ 5 - داي ميثتوكسي سيكلو هكسان ‎N= Ca‏ "- داي أمين تم استخدامه بدلاً من بنزين ‎=Y »٠-‏ داي أمين ‎4,5-dimethoxycyclohexane—‏ ‎cis—1,2-diamine‏ في الخطوة ‎.١‏ المركب الوسيط + من المثال ‎١‏ تم استخدامه ‎Yay‏ من المركب © الوسيط 0. ‎MS m/z: 595.5 (M+H')‏ المثال ‎sv AE‏ تخليق 1-183 (راسيمي) ‎OMe‏ ب" ‎cis-‏ ‎١ Cl‏ 7 1 ‎N 0 OMe‏ ‎NN No cl‏ ‎NH ١ |‏ <0 ‎J‏ ‏ثم تحضير مركب العنوان كما ثم وصفه في المثال ‎WY‏ سيس-٠١‏ -(بيريدازين ‎١-‏ يل) بيروليدين - 4 - داي أمين ‎Cis—1~(pyridazin—3-yl)pyrrolidine-3,4~diamine‏ تم استخدامه ‎Va‏ من بنزين ‎٠‏ = ؟- داي أمين في الخطوة ‎.١‏ المركب الوسيط ‎T‏ من المثال ‎١‏ تم استخدامه بدلاً من ‎CH‏ ‏الوسيط 0 ‎m/z: 4 (M+H")‏ 5اا. المثال ‎:١85‏ تخليق 1-184 (راسيمي)
حلم ‎OMe‏ ‎cis- F‏ ‎OMe‏ ‎NS No cl‏ ‎O« NH ١ |‏ ‎J‏ ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال ‎VT‏ تحضير المادة البادئة كما تم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام 7- كلورو == فلورو -7؛ ‎=o‏ داي ميثوكسي أنيلين ‎2—chloro—-6-fluoro—‏ ‎Ya 3,5-dimethoxyaniline‏ من ؛ #- ‎gh‏ ميثوكسي أنيلين ‎3,5—dimethoxyaniline‏ في © الخطوة ؛ وتجاوز الخطوة 7. ‎MS m/z: 519.4 (M+H')‏ 1-186 51-185 ‏ل‎ Chiral Separation ‏الفصل الكيرالي‎ AT JE
No No cl cl ‎OCT‏ المت ‎3 IAS NEN Ko “ CAA NZ ‏ولس‎ 0 ‎H |‏ ا | ‎١‏ بل ‎J J‏ 1-185 1-186 الفصل الكيرالي ‎Chiral separation‏ ل 1-126 ‎You (Chiralpak IA)‏ مم ‎X‏ 1,£ مم قطر داخلي؛ ‎٠‏ 0 ميكرون» ‎١.4‏ مل/ دقيقة؛ ‎77٠0‏ هيبتان في ‎(EtOH‏ لتوفير متشاكلين ‎YY = Rt; enantiomers‏ و١؟‏ دقيقة ‎Cus‏ تم تخصيص تصميمات مطلقة ‎absolute configurations‏ ل 186-ا و185-ا على التوالي (>7494 66). تم تخصيص تصميمات ‎dallas‏ بواسطة النظير ل 1-94 و1-95 بناءً على القوة الإنزيمية والخلوية. -ا: ‎mjz: 5 (M+H")‏ 5لا ‎٠.٠١ = C) ٠ ٠- = p[l]‏ مجم/ ‎YY (CHCl, «Je‏ درجة ‎Yo‏ مثوية)؛
-ام/*- ‎(s, 3H), 3.71-3.81 (m, 2H), 3.94 (s, 6H),‏ 3.39 :ة ‎'H NMR (400 MHz, CDCl3)‏ ‎(m, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.73-4.79 (m, 2H), 5.62-5.65 (m, 2H),‏ 4.17-4.21 ‎(m, 1H), 6.26 (d, 1H), 6.32 (br, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.84 (s, 1H).‏ 6.02-6.07 ‎٠.٠١ = C) YA+ = p[] (MS m/z: 523.5 (M+H") :I-186‏ مجم/ مل» ‎YY (CH,Cly‏ درجة مثوية)؛ ‎(s, 3H), 3.71-3.81 (m, 2H), 3.94 (s, 6H),‏ 3.39 :ة ‎'H NMR (400 MHz, CDCl3)‏ ‎(m, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.73-4.79 (m, 2H), 5.62-5.65 (m, 2H),‏ 4.17-4.21 ‎(m, 1H), 6.26 (d, 1H), 6.32 (br, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.84 (s, 1H).‏ 6.02-6.07 ثم تأكيد التصميم المطلق ل 1-186 من خلال تخليق انتقائي تشاكلي ‎enantioselective synthesis‏ ‎٠‏ وققاً للمخطط أدناه. تم تحضير ‎(RY))=-N‏ 54)-؟ - أمينو تترا هيدرو فيوران -7- يل) أكريلاميد ‎N=‏ ‎((3R,48)-4-aminotetrahydrofuran—3-yl)acrylamide‏ وفقاً للوثيقة ( ,117 ,1995 ‎JACS,‏ ‏5897-5898( وكما ثم وصفه في المثال ‎YY‏ والاستخدام ‎Ya‏ من سيس- تترا هيدرو فيوران ‎Y=‏ ‏؛- داي أمين ‎cis—tetrahydrofuran-3,4-diamine‏ في ‎NYY Jud)‏ تخليق مقاوم كيميائي فراغي ‎Steroechemical proof‏ وانتقائي تشاكلي 1-186 5 حلي 6 ‎fod tau‏ 2 80-6 ‎t-Bu t-Bu °‏ ‎Nz 8 FRET) emo‏ وا11/50 0 ‎hrs NS 65 NOH‏ 12 0 3 2 1 ‎NMP = Pd/C, Hy =‏ اخلط 9 ‎MsClI, Et;N‏ = ‎MeOH BocHN® NH,‏ ين ‎95°C BocHN'‏ سه ‎©H DCM BocHN'‏ لمع ‎\o‏ 7 6 5 4 تم تخليق المركب الوسيط ‎١‏ (المخطط أعلاه) وفقاً للإجراء الموصوف في المثال 777. تم استخدام المركب الوسيط ‎١‏ لتحضير 1-186 عن طريق الاقتران مع المركب الوسيط ‎١‏ من ‎١١ JED‏ يلي
+ ذلك نزع حماية ©80 وتكوين أكريلاميد ‎acrylamide formation‏ باستخدام الإجراء الموصوف في (MS m/z: 523.5 (M+H") ‏186-ا:‎ .١١١ ‏المثال‎ 'H NMR (400 MHz, CDCl3) ‏:ة‎ 3.39 (s, 3H), 3.71-3.81 (m, 2H), 3.94 (s, 6H), 4.17-4.21 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.73-4.79 (m, 2H), 5.65 (dd, 1H), 6.02- 6.07 (m, 1H), 6.26 (d, 1H), 6.32 (br, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.84 (s, 1H). © ‎ty AY JE‏ التخليق ‏باستخدام التقنيات الموصوفة في هذه الوثيقة؛ يمكن تحضير المركبات التالية. بالنسبة للمركبات المحضرة ‏على هيئة خلائط راسيمية أو مزدوجة التجاسم ‎(Sa racemic or diastereomeric mixtures‏ ‏تحضير الأيزومرات المنفردة ‎single isomers‏ في صورة نقية ضوئياً عن طريق استخدام أي من المواد ‎٠‏ البادثئة الكيرالية ‎chiral starting materials‏ أو تنفيذ كروماتوجراف كيرالي ‎chiral‏ ‎.chromatography ‏المركب 187- ‎OH ‏تومه‎ ‎0 ‎0 ‎i 0 NH
J
‎V0‏ تتم تحضير مركب العنوان ‎WS‏ تم وصفه في المثال ‎.١7‏ تم تحضير المادة البادئة كما تم وصفه في المثال ‎4~aminobicyclo[2.2.2Joctan—1-o0l ‏أول‎ - ١- ‏باستخدام 4 - أمينو باي سيكلو [7,7,7] أوكتان‎ ١ ‏بدلاً من 7 ©- داي ميثوكسي أنيلين في الخطوة ؛ وتجاوز الخطوة ‎.١7‏ ‏المركب 188-
صم ؟- ‎OH‏ ‏ووه ‏0 ‏0 ‎H‏ ‎NH‏ 0 ‎J 0‏ تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال 7. تم تحضير المادة البادئة كما تم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام 4 - أمينو باي سيكلو ‎[YY]‏ أوكتان-١-‏ أول ‎Yay‏ من ؛ 0— داي ميثوكسي أنيلين في الخطوة ‎of‏ بنزيل أمين بدلاً من ميثيل أمين في الخطوة ‎co‏ وتجاوز الخطوة ‎.١7‏ ‏© المركب 1-189 ‎OH‏ ‏تومه ‏0 ‏0 ‎H‏ ‎NH A‏ 0 ‎J‏ ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال 7. تم تحضير المادة البادئة كما تم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام 4 - أمينو باي سيكلو ‎[YY]‏ أوكتان-١-‏ أول ‎Yay‏ من ؛ 0— داي ميثوكسي أنيلين في الخطوة ‎of‏ سيكلو بروبان أمين بدلاً من ميثيل أمين في الخطوة 0 وتجاوز الخطوة 7. ‎١٠‏ ‏المركب 1-190 ‎oo”‏ ‎Cl‏ ‏ميال 9 ‎N‏ ‎Cl 00‏ وس يحض ‎row‏ د =
4+ تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال ‎VT‏ تم تحضير المادة البادئة كما تم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام ‎sid)‏ ميثيل) بنزين سلفوناميد ‎3—(aminomethyl)benzenesulfonamide‏ ‏بدلاً من ميثيل أمين في الخطوة 0 المركب ‎I-191‏ ‎OMe‏ ‎KN CY OMe‏ ‎Cl‏ مح يحض 0 ND)
J cis- a ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال 7 باستخدام تيرت - بيوتيل تيرت- بيوتيل (7- أمينو‎ tert-butyl tert-butyl )2-800100-5- ‏يل) سيكلو هكسيل) كربامات‎ -١- ‏إيثيل بيبرازين‎ -< 4(-0- ‏داي أمين في‎ mY N= ‏من بنزين‎ Ya (4-ethylpiperazin—]1-yl)cyclohexyl)carbamate
BOC ‏بدلاً من المركب الوسيط 0« واضافة خطوة نزع حماية‎ ١ ‏المركب الوسيط 6 من المثال‎ ١ ‏الخطوة‎ .# ‏الخطوة‎ oF ‏النهائي كما تم وصفه في المثال‎ - ٠ -193 ‏المركب‎ ‎OMe ‎cis- Cl oN
QE OMe
EN EN cl
Ox NH ١
J
-7- ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال 7 باستخدام تيرت - بيوتيل ((سيس)-*#- أمينو‎ tert-butyl ((cis)-5-amino-2-oxopiperidin—4- ‏أوكسو بيبريدين -؛- يل) كربامات‎
مم + ‎Va yl)carbamate‏ من بنزين ‎=Y A=‏ داي أمين في الخطوة ١؛‏ المركب الوسيط + من المثال ‎Var ١‏ من المركب الوسيط 0 واضافة خطوة نزع حماية ‎BOC‏ النهائي كما تم وصفه في المثال ‎oF‏ الخطوة #. المركب 1-194 ‎OMe‏ ‎Cl‏ م ‎cis-‏ ‎HN 1 OMe‏ ‎AS EN cl‏ ‎ox NH H |‏ ‎J‏ ‏0 تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال 7 باستخدام تيرت - بيوتيل ((سيس)-؛ - أمينو == أوكسو بيبريدين -؟- يل) كربامات ‎tert-butyl ((cis)-4-amino-6-oxopiperidin-3—‏ ‎Vay yl)carbamate‏ من بنزين ‎=Y A=‏ داي أمين في الخطوة ١؛‏ المركب الوسيط + من المثال ‎Va)‏ ‏من المركب الوسيط 0 واضافة خطوة نزع حماية ‎BOC‏ النهائي كما تم وصفه في المثال ‎oF‏ الخطوة #. المركب 1-195 ‎OMe‏ ‎trans- Cl‏ ‎oN‏ ‎OMe‏ 1 أ ‎AAA,‏ ‎Ox NH |‏ ‎J 1‏ تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال ‎١7‏ باستخدام تيرت - بيوتيل ((ترانس)-*- أمينو -؟7- أوكسو بيبريدين -4 - يل) كربامات ‎tert-butyl ((trans)-5-amino-2-oxopiperidin—4-‏ ‎Vay yl)carbamate‏ من بنزين ‎=Y A=‏ داي أمين في الخطوة ١؛‏ المركب الوسيط 6 من المثال ‎Va)‏ ‏من المركب الوسيط 0 واضافة خطوة نزع حماية ‎BOC‏ النهائي كما تم وصفه في المثال ‎oF‏ الخطوة #. ‎١٠‏ المثال ‎VAM‏ تخليق 196-[
٠/5
OMe trans- o Cl
HN 1 OMe
AS ‏وس‎ Cl os NH H
J
-7- ‏باستخدام تيرت - بيوتيل ((ترانس)-؛ - أمينو‎ ١7 ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال‎ tert-butyl ((trans)-4-amino-6-oxopiperidin—3— ‏أوكسو بيبريدين -؟- يل) كربامات‎
Va) ‏داي أمين في الخطوة ١؛ المركب الوسيط 6 من المثال‎ =Y A= ‏من بنزين‎ Vay yl)carbamate ‏الخطوة‎ oF ‏النهائي كما تم وصفه في المثال‎ BOC ‏من المركب الوسيط ©؛ واضافة خطوة نزع حماية‎ ©
MS m/z: 550.4 (M+H") ‏التخليق‎ cy Ad ‏المثال‎ ‏باستخدام التقنيات الموصوفة في هذه الوثيقة. يمكن تحضير المركبات التالية. بالنسبة للمركبات المحضرة‎ ‏على هيئة خلائط راسيمية أو مزدوجة التجاسم؛ يمكن تحضير الأيزومرات المنفردة في صورة نقية ضوئياً‎ ‏عن طريق استخدام أي من المواد البادئة الكيرالية أو تنفيذ كروماتوجراف كيرالي.‎ ٠ -197 ‏المركب‎ ‎[Rad OMe
Me
CiS- 0 OMe ‏مام الل ل‎ ‏اله‎ H
J
‏ثم تحضير مشتق الكلورو سيكليك يوريا‎ AYY ‏ثم تحضير مركب العنوان كما ثم وصفه في المثال‎
Y= ‏داي ميثوكسي‎ =o oF ‏باستخدام‎ ١ ‏كما تم وصفه في المثال‎ chloro cyclic urea derivative
Sse gh =o ‏من ؟؛‎ Ya 3,5-dimethoxy-2,6-dimethylaniline ‏ميثيل أنيلين‎ gh—1 oe .7 ‏أنيلين في الخطوة ؛؛ وتجاوز الخطوة‎
لام + المركب 198-[ ‎OMe‏ ‎cis-‏ ‎OMe‏ 0 0 ام ال ل ‎o.
NH ١" |‏ ‎J‏ ‏ثم تحضير مركب العنوان كما ثم وصفه في ‎AYY JE‏ ثم تحضير مشتق الكلورو سيكليك يوريا كما ثم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام ‎+١‏ 1- داي فلورو -؟؛ 5 - داي ميثتوكسي أنيلين ‎2,6—difluoro-3,5—-‏ ‏د ‎Ya dimethoxyaniline‏ من ؟» ‎=o‏ داي ميثوكسي أنيلين في الخطوة ؛ وتجاوز الخطوة ‎MS .V‏ ‎m/z: 491.5 (M+H")‏ المركب 1-199 ‎OMe‏ ‎Me‏ ‎OMe‏ © ‎NSN No Me‏ ‎NH H‏ .0 ‎J‏ ‎Yo‏ ثم تحضير مركب العنوان كما ثم وصفه في المثال ‎AT‏ ثم تحضير المادة البادئة كما ثم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام 7؛ ‎—T‏ داي ميثيل -3؛ ‎=o‏ ميثوكسي أنيلين بدلاً ‎Fe‏ #- داي ميثوكسي أنيلين في الخطوة ؛ وتجاوز الخطوة 7. المركب 1-200
حيم ¥~ ‎OMe‏ ‎sac cl‏ يه ‎Ss CY OMe‏ ‎SNS No 0‏ ‎Ox NH ١ |‏ ‎J‏ ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال ‎١١7‏ باستخدام ‎lao oF‏ هيدرو ثيوفين -2,5 ‎dihydrothiophene‏ بدلاً من المركب الوسيط 7 وتم تنفيذ أكسدة الكبريت كما تم وصفه في الوثيقة ‎MS m/z: 571.4 (M+H") .(JOC, 2010, 75, 4629-4631)‏ © المركب 1-201 ‎N OMe‏ ‎cis- Cl‏ ب ‎AN‏ ‎Me‏ يالك © ‎N N‏ ‎NBN No 0‏ ‎١ |‏ بسشه ‎J‏ ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال 7 باستخدام (سيس)-١-(بيريميدين‏ -؛- يل) بيروليدين ‎T=‏ - داي أمين ‎Ya (cis)=1—(pyrimidin—4-yl)pyrrolidine-3,4-diamine‏ من بنزين = 7- داي أمين في الخطوةٍ ١؛‏ والمركب الوسيط + من المثال ‎١‏ بدلاً من المركب الوسيط 5. ‎MS m/z: 600.5 (M+H") ٠‏ المثال ‎:٠9٠0‏ تخليق 1-202[
حم + ‎OMe‏ _ ‎N cis- 0‏ 8 ‎N 0 OMe‏ ف محل أجل ل ‎_NH H |‏ .0 ‎J‏ ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال ‎١7‏ باستخدام (سيس)-١-(بيريدين‏ -7- يل) بيروليدين -»؛ 4 - داي أمين ‎Ya (cis)—1~—(pyridin—2-yl)pyrrolidine—-3,4—-diamine‏ من بنزين ‎=Y N=‏ داي أمين في الخطوة ١؛‏ والمركب الوسيط 6 من المثال ‎١‏ بدلاً من المركب الوسيط 5. ‎MS m/z:‏ ‎(M+H") ٠‏ 599.4. المثال ‎cya‏ التخليق باستخدام التقنيات الموصوفة في هذه الوثيقة. يمكن تحضير المركبات التالية. بالنسبة للمركبات المحضرة على هيئة خلائط راسيمية أو مزدوجة التجاسم؛ يمكن تحضير الأيزومرات المنفردة في صورة نقية ضوئياً عن طريق استخدام أي من المواد البادئة الكيرالية أو تنفيذ كروماتوجراف كيرالي. ‎٠‏ المركب 1-203 ‎OMe‏ ‎Cl‏ دوو ‎HN Ny‏ ‎N=‏ ‎N 0 OMe‏ © ال ل ‎Ox NH " |‏ ‎J‏ ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام (سيس)-١-(11-‏ بيرازول -؟- يل) بيروليدين ‎T=‏ 4 - داي أمين ‎Yay (cis)—1-(1H-pyrazol-3-yl)pyrrolidine-3,4—diamine‏ من بنزين = ‎YO‏ داي أمين في الخطوة ‎١‏ والمركب الوسيط 1 من المثال ‎١‏ بدلاً من المركب الوسيط ‎Vo‏ هت
.و المثال ‎Yay‏ تخليق 1-204 ‎OMe‏ ‎NYY cis Cl‏ ‎N=‏ ‎N 0 OMe‏ ف محل ادل ل ‎١ |‏ “شه ‎J‏ ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال ‎١7‏ باستخدام (سيس)-١-(١-‏ ميثيل -11!- بيرازول ‎Y= ©‏ يل) بيروليدين -؟؛ ؛- داي ‎Ya cad‏ من بنزين = 7- داي أمين في الخطوة ‎١‏ والمركب الوسيط 1 من المثال ‎١‏ بدلاً من المركب الوسيط 0. (11+/1) 602.5 ‎MS m/z:‏ المثال ‎Yay‏ تخليق 1-205 ‎OEt‏ ‎Rac cl‏ ‎CiS-‏ ‎OEt‏ 0 0 ف ‎CAAA‏ ‎H‏ به ‎J‏ ‏ثم تحضير مركب العنوان كما ثم وصفه في المثال ‎١7١‏ . ثم تحضير مشتق الكلورو سيكليك يوريا كما ثم ‎٠‏ وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام ‎oF‏ ©- داي إيثوكسي أنيلين بدلاً من ؛ ‎(a=‏ ميثوكسي أنيلين في الخطوة 4. ‎MS m/z: 551.5 (M+H")‏ المثال ‎:١94‏ تخليق 1-206[
-١و*-‏ ‎[Rad OMe‏ ‎a‏ ‎CIS-‏ ‎N ©©© pall‏ 0 مط ال ل ‎Ox NH ١ |‏ ‎J‏ ‏ثم تحضير مركب العنوان كما ثم وصفه في المثال ‎١7١‏ . ثم تحضير مشتق الكلورو سيكليك يوريا كما ثم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام = كلورو ‎=T=‏ فلورو ‎gla =0 (Y=‏ ميثوكسي أنيلين ‎2—chloro—6-‏ ‎Ya fluoro-3,5-dimethoxyaniline‏ من ؟؛ ‎=o‏ داي ميثوكسي أنيلين في الخطوة ؛ وتجاوز © الخطوة ‎MS m/z: 507.4 (M+H") .v‏ المثال ‎Yao‏ تخليق 1-207 ‎[Rad OMe‏ ‎or‏ ‎CiS-‏ ‎CY OMe‏ 0 ‎CAS‏ ‎Ox NH ١ |‏ ‎J‏ ‏ثم تحضير مركب العنوان كما ثم وصفه في المثال ‎١7١‏ . ثم تحضير مشتق الكلورو سيكليك يوريا كما ثم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام ‎m0 fF‏ تراي ميثوكسي أنيلين ‎Ya 3,4,5-trimethoxyaniline‏ من ‎٠‏ © ©- داي ميثوكسي أنيلين في الخطوة ؛ وتجاوز الخطوة ¥. ("1/0+11) 485.5 ‎MS m/z:‏ المثال ‎a1‏ )2 تخليق 1-208 ‎[Rad OMe‏ ‎cl OMe‏ ‎CiS-‏ ‎N © peo‏ 0 © اط ل ‎os NH H |‏ ‎J‏
-47+- ثم تحضير مركب العنوان كما ثم وصفه في المثال ‎١7١‏ . ثم تحضير مشتق الكلورو سيكليك يوريا كما ثم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام ‎oF‏ 4؛ 0— تراي ميثوكسي أنيلين ‎Ya‏ من ‎oF‏ 5130( ميثوكسي أنيلين في الخطوة 4 . ‎m/z: 553.4 (M+H")‏ كلا المثال ‎:١9١‏ تخليق 1-209 ‎OMe‏ ‎cis- lr‏ 0 1 0 مل ليل حلي بسشه ‎J :‏ ثم تحضير مركب العنوان كما ثم وصفه في المثال ‎١7١‏ . ثم تحضير مشتق الكلورو سيكليك يوريا كما ثم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام 4 - ميثوكسي أنيلين ‎Ya 4-methoxyaniline‏ من ؟؛ ‎gh =o‏ ميثوؤكسي أنيلين في الخطوة ؛ وتجاوز الخطوة 7. ‎m/z: 425.4 (M+H")‏ كالا. ‎٠‏ المثال 198: تخليق 1-210 ‎OMe‏ ‎Cl‏ 1 ‎CIS-‏ ‎N © pel Me‏ 0 @ الل ل ال ‎ox NH H‏ > ‎J LJ‏ ثم تحضير مركب العنوان كما ثم وصفه في المثال ‎١7١‏ . ثم تحضير مشتق الكلورو سيكليك يوريا كما ثم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام تيازول -؛ - يل ميثان أمين ‎Ya thiazol-4-ylmethanamine‏ من ميثيل أمين في الخطوة 0. ‎MS m/z: 606.4 (M+H')‏ ‎Ye‏ المثال ‎saa‏ تخليق 212-[
اوم ‎OMe‏ ‎cl‏ 0ه -0/5 ‎CY OMe‏ 0 ‎SNES No cl‏ ‎os NH H‏ ‎J 7‏ ثم تحضير مركب العنوان كما ثم وصفه في المثال ‎١7١‏ . ثم تحضير مشتق الكلورو سيكليك يوريا كما ثم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام سيكلو بروبيل ميثان أمين بدلاً من ميثيل أمين في الخطوة ‎MS m/z: .o‏ ‎(M+H")‏ 563.4. ‎Yeo JE o‏ تخليق 213-[ ‎OMe‏ ‎cl‏ 8 -0/5 ‎OMe‏ 0 0 ف مل اليل ل ‎H‏ الله © “< ‎N‏ ِِ \ ثم تحضير مركب العنوان كما ثم وصفه في المثال ‎١7١‏ . ثم تحضير مشتق الكلورو سيكليك يوريا كما ثم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام ‎-١(‏ ميثيل ‎—HY=‏ بيرازول -4 - يل) ميثان أمين ‎(1-methyl-1H-‏ ‎Ya pyrazol-4-yl)methanamine‏ من ميثيل أمين في الخطوة ‎MS m/z: 603.5 (M+H') .o‏ ‎Ye‏ ‏المثال ‎٠ ١‏ ": تخليق 1-214 ‎[Rad OMe‏ ‎cl‏ ‏-0/5 ‎CY OMe‏ 0 ‎SNES No cl‏ ‎o.
NH ١‏ ‎ON‏ 0 ‎PZ NH‏
‎v4 ¢-‏ ثم تحضير مركب العنوان كما ثم وصفه في المثال ‎١7١‏ . ثم تحضير مشتق الكلورو سيكليك يوريا كما ثم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام ‎—HY)‏ بيرازول -؛ - يل) ميثان أمين بدلاً من ميثيل أمين في الخطوة 5. ‎MS m/z: 589.5 (M+H")‏ المثال ‎٠‏ تخليق 215- ‎OMe‏ ‎Rac cl‏ ‎CIS-‏ ‎OMe‏ 0 ‎SNe No cl‏ ‎o.
NH H‏ رب ‎pf‏ ‎YZ N-N‏ ‎o‏ \ ثم تحضير مركب العنوان كما ثم وصفه في المثال ‎١7١‏ . ثم تحضير مشتق الكلورو سيكليك يوريا كما ثم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام ‎-١(‏ ميثيل -11ا- بيرازول -؟- يل) ميثان أمين بدلاً من ميثيل أمين في الخطوة 0. ‎.MS m/z: 603.5 (M+H")‏ ‎ANA JE‏ تخليق 1-216 ‎OMe‏ ‎dl cl‏ ‎ClS-‏ ‎CY OMe‏ 0 ‎SNES No cl‏ ‎oO _NH H‏ رب ‎pt‏ ‎N~NH y‏ 2 ثم تحضير مركب العنوان كما ثم وصفه في المثال ‎١7١‏ . ثم تحضير مشتق الكلورو سيكليك يوريا كما ثم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام ‎—HY)‏ بيرازول -7- يل) ميثان أمين بدلاً من ميثيل أمين ‎(IH-‏ ‎pyrazol-3-yl)methanamine‏ في الخطوة 0. ‎m/z: 5 (M+H")‏ كالا. ‎١‏ المثال ؛١٠٠:‏ تخليق 1-217
-هو+ ‎OMe‏ ‎cl‏ 0ه ‎ClS-‏ ‎CY OMe‏ 0 ‎SNES No cl‏ ‎O NH H‏ ‎J‏ ‏ثم تحضير مركب العنوان كما ثم وصفه في المثال ‎١7١‏ . ثم تحضير مشتق الكلورو سيكليك يوريا كما ثم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام إيثيل أمين بدلاً من ميثيل أمين في الخطوة 0. 537.4 ‎MS m/z:‏ ‎(M+ 47‏ . ‎:٠٠١5 JWI ©‏ تخليق 218-[ ‎OMe‏ ‎boa cl‏ ‎CIS-‏ ‎CY OMe‏ 0 ‎CAN No 0‏ ‎١" |‏ لاله ‎J‏ ‏تم تحضير مركب العنوان ‎WS‏ تم وصفه في المثال ‎١١١7‏ باستخدام خطوة إدخال ميثيل ‎methylation‏ ‎LS)‏ تم وصفه في المثال ‎oF)‏ الخطوة ‎)١‏ قبل الخطوة ‎MS 0/2: 537.5 (M+H") .o‏ ‎AI JE‏ تخليق 9- ‎OEt‏ ‎cl‏ ‎OEt‏ 0 ‎NSN No 0‏ ‎_NH H |‏ .0 ‎J 1‏
و تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال ‎.١76‏ تم تحضير ‎sald)‏ البادئة كما تم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام ‎mo oF‏ داي إيثوكسي أنيلين ‎Ya 3,5-diethoxyaniline‏ من ؟؛ ‎gh =o‏ ميثوكسي أنيلين في الخطوة 4. ‎MS m/z: 563.5 (M+H')‏ © المثال 307: تخليق 1-220 ‎OMe‏ ‎OMe‏ ‎GG OMe‏ ‎NS No‏ ‎ox NH ١" |‏ ‎J‏ ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال 51 تحضير المادة البادئة كما تم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام ‎cf oF‏ 5 تراي ميثوكسي أنيلين بدلاً من ‎oF‏ ©- داي ميثوكسي أنيلين في الخطوة ؛ وتجاوز الخطوة 7. (147+/1) 497.5 ‎MS m/z:‏ ‎٠‏ المثال ‎YA‏ التخليق باستخدام التقنيات الموصوفة في هذه الوثيقة؛ يمكن تحضير المركبات التالية. بالنسبة للمركبات المحضرة على هيئة خلائط راسيمية أو مزدوجة التجاسم؛ يمكن تحضير الأيزومرات المنفردة في صورة نقية ضوئياً عن طريق استخدام أي من المواد ‎Ball‏ الكيرالية أو تنفيذ كروماتوجراف كيرالي. المركب 1-221 ‎OMe‏ ‎cl OMe‏ ‎OMe‏ 0 ‎WENN‏ ‎ox NH H |‏ ‎J Vo‏
4+ تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال ‎VT‏ تم تحضير ‎sald)‏ البادئة كما تم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام ‎oF‏ 4؛ 5 تراي ميثوكسي أنيلين بدلاً من ‎oF‏ ©- داي ميثوكسي أنيلين في الخطوة 4 . ‎MS m/z: 565.5 (M+H")‏ ‎AI JE‏ تخليق 1-222 ‎OMe‏ ‏4 ‏- ‎NSN No‏ ‎os _NH ١" |‏ ‎J :‏ تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال ‎VT‏ تم تحضير المادة البادئة كما تم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام 4 - ميثوكسي أنيلين بدلاً من ؟؛ ‎=o‏ داي ميثوكسي أنيلين في الخطوة ‎of‏ وتجاوز الخطوة ‎MS m/z: 437.5 (M+H') .v‏ ‎AR JE‏ تخليق 1-223 ‎OMe‏ ‎Cl‏ ‏0 0- ل ‎NN‏ ‎H |‏ بنالنه ‎J 1‏ تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال 774 باستخدام تيرت- بيوتيل ((51؛ ‎—Y=(RY‏ ‏أمينو سيكلو هكسيل) كربامات بدلاً من سيس- تترا هيدرو فيوران ‎OF‏ 4 - داي أمين في الخطوة ‎.١‏ ‎MS m/z: 532.5 (M+H")‏ ‎"HNMR (400 MHz, CDCI3): 1.50-1.78 (m , 8H), 3.68 (s, 3H), 3.95 (s, 6H),‏ ‎(br, 1H), 4.53 (br, 1H), 5.61 (d, 1H), 5.99-6.05 (m, 1H), 6.26 (d, 1H), ٠‏ 4.30 ‎(s, 1H), 7.41 (s, 1H), 8.44 (s, 1H).‏ 6.63
حم + ‎١١ Jia‏ ؟: التخليق باستخدام التقنيات الموصوفة في هذه الوثيقة؛ يمكن تحضير المركبات التالية. بالنسبة للمركبات المحضرة على هيئة خلائط راسيمية أو مزدوجة التجاسم؛ يمكن تحضير الأيزومرات المنفردة في صورة نقية ضوئياً عن طريق استخدام أي من المواد البادئة الكيرالية أو تنفيذ كروماتوجراف كيرالي. © المركب 1-224 ‎OCF;‏ ‎Cl‏ ‎N ©©© pel C Fa‏ ‎ENE NN‏ ‎os NH ١ |‏ ‎J‏ ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال ‎.١١١‏ تم تحضير المادة البادئة كما تم وصفه في ‎١ JB‏ باستخدام ‎oF‏ ©- بيس (تراي فلورو ميثوكسي) أنيلين ‎Vay‏ من ؛ 0= داي ميثوكسي أنيلين في الخطوة 4 . 7" المركب 1-225 ‎OCF;‏ ‎cl‏ 846 ‎CIs-‏ ‎QE OCF;‏ 0 & مل الل ل ‎os NH M |‏ ‎J‏ ‏وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام »+ «5- بيس (تراي فلورو ميثوؤكسي) أنيلين -3,5 ‎NAY bis(trifluoromethoxy)aniline ٠‏ من » 8 - داي ميثوكسي أنيلين في الخطوة 4 .
4و المركب 1-226 4 0 4 ل / به ‎NH |‏ 0 ‎J‏ ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال 7 باستخدام ؛ 4 - داي أمينو سيكلو بيوت-؟-إين- ‎-١ ٠‏ دايون ‎Ya 3,4-diaminocyclobut-3-ene-1,2-dione‏ من بنزين ‎BEA‏ "- داي أمين في الخطوة ‎١‏ والمركب الوسيط ‎T‏ من المثال ‎١‏ بدلاً من المركب الوسيط 5. المركب 1-227 ‎OMe‏ ‏1 ‎OMe‏ 0 « رحب “هدر ‎H i‏ 0 ‎J 7‏ تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال 7. تم تحضير ‎sold)‏ البادئة كما تم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام 7- برومو -+- فلورو -7؛ ‎=o‏ داي ميثوكسي أنيلين ‎2-bromo-6-fluoro-3,5-‏ ‎dimethoxyaniline ٠‏ بدلاً من 7 0— داي ميثوكسي أنيلين في الخطوة ‎of‏ سيكلو بروبيل ميثان أمين بدلاً من ميثيل أمين في الخطوة ©؛ وتجاوز الخطوة 7. المثال ‎:7١١‏ تخليق 1-228
ا _ ‎OMe‏ ‏" ‎OMe‏ ‎NSN No Br‏ ‎os NH H |‏ ‎J‏ ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال ‎.١١١‏ تم تحضير المادة البادئة كما تم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام “- يرومو ‎T=‏ فلورو -؟) 0-— داي ميتوكسي أنيلين ‎NEY‏ من ؟؛ 0— داي ميثوكسي أنيلين في الخطوة ؛ وتجاوز الخطوة 7. ‎MS m/z: 563.4 (M+H')‏ ‎oe‏ المثال ‎YY‏ التخليق باستخدام التقنيات الموصوفة في هذه الوثيقة؛ يمكن تحضير المركبات التالية. بالنسبة للمركبات المحضرة على هيئة خلائط راسيمية أو مزدوجة التجاسم؛ يمكن تحضير الأيزومرات المنفردة في صورة نقية ضوئياً عن طريق استخدام أي من المواد البادئة الكيرالية أو تنفيذ كروماتوجراف كيرالي. المركب 1-229 ‎OMe‏ ‎F F‏ ‎OMe‏ © ‎NS No 1‏ ‎١ |‏ يلاله ‎J 1‏ تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال ‎.١١١‏ تم تحضير المادة البادئة كما تم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام 4 16- تراي فلورو -؟) 0-— داي ميتوكسي أنيلين ‎2,4,6—trifluoro-3,5—-‏ ‎dimethoxyaniline‏ بدلاً من 7 0— داي ميثوكسي أنيلين في الخطوة ؛ وتجاوز الخطوة 7. ‎Ye‏ المركب ‎YIV‏ 1-230
‎٠ \ —_‏ _ ‎OMe‏ ‎F.‏ ‎GG OMe‏ ‎No‏ يض ‎ox NH ١ |‏ ‎J‏ ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال ‎wT‏ تحضير المادة البادئة كما تم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام ؟7- سيكلو بروبيل -7- فلورو -7؛ © - داي ميثوكسي أنيلين ‎2—cyclopropyl-6—‏ ‎Ya fluoro-3,5-dimethoxyaniline‏ من ؟؛ ‎=o‏ داي ميثوكسي أنيلين في الخطوة ؛ وتجاوز © الخطوة ‎JY‏ ‏المركب 1-231 ‎OMe‏ ‎Cl‏ ‎OMe‏ 0 مض يحض ‎Ox NH ١ |‏ ‎J‏ ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال ‎wT‏ تحضير المادة البادئة كما تم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام 7- سيكلو بروبيل -76- كلورو ‎F=‏ © - داي ميثوكسي أنيلين ‎2—cyclopropyl—‏ ‎Ya 6-chloro-3,5-dimethoxyaniline ٠‏ من ؛ 0— داي ميثوكسي أنيلين في الخطوة ؛ وتجاوز الخطوة ‎LY‏ ‏المثال ؟١7:‏ تخليق 1-118
— ¢ ٠ \ — ~o cl
CY 0”
NS No cl
O NH ‏حا‎ ‎5 ‎J 15 propionic ‏باستخدام حمض بروبيونيك‎ ١١76 ‏تم تحضير المركب 1-118 كما تم وصفه في المثال‎
MS m/z: 2 (M+H") .4 ‏من حمض أكريليك في الخطوة‎ Yau acid 1-232 ‏؟: تخليق‎ ١١5 ‏المثال‎ ©
OMe
Cl
YeSooans
SoA Ao PN cl
H H H
NS
ASR
‏تيرت- بيوتيل (؟- أمينو فينيل) كربامات‎ WF ‏تم تحضير المركب 1-232 كما تم وصفه في المثال‎ ‏داي أمين في‎ =Y N= ‏من بنزين‎ Va ‏تم استخدامه‎ Tert-butyl ‏(الا3-8001000060)‎ 88016 ‏كالا.‎ m/z: 676.4 (M+H") .١ ‏الخطوة‎ ‎1-233 ‏المثال ١١7؟: تخليق‎ - ٠
OMe
Cl
H
N ad TL C0) OMe
FLA
‏ا‎
‎٠ ".-‏ _ تم تحضير المركب 1-233 كما تم وصفه في المثال ‎F‏ تيرت- بيوتيل )= أمينو فينيل) كربامات تم استخدامه بدلاً من بنزين = 7- داي أمين في الخطوة ‎MS m/z: 676.3 )1/+11( .١‏ المثال ‎:7١١7‏ تخليق 1-234 ‎OMe‏ ‎Cl‏ ‎OMe‏ 9 9 محل حل ‎H H‏ ‎NH NT‏ 0 ‎J oN‏ تم تحضير المركب 1-234 كما تم وصفه في المثال 7. تم استخدام بروبيونيل كلوريد ‎Propionyl‏ ‏6 0 بدلاً من كلوريد أكريلويل في الخطوة 6. (117+/1) 678.2 ‎MS m/z:‏ المثال 718: تخليق 1-235 ‎OMe‏ ‎Cl‏ ‎DE! OMe‏ ‎Par‏ ‎be‏ ‏تم تحضير المركب 1-235 ‎WS‏ تم وصفه في المثال 7. المركب الوسيط ‎١‏ من ‎١ JE‏ تم استخدامه ‎Yu‏ من المركب الوسيط ©. تم استخدام بروبيونيل كلوريد بدلاً من كلوريد أكريلويل في الخطوة ‎MSY‏ ‎(M+H")‏ 531.0 :00/2. المثال ‎YY‏ تخليق 1-236
_ ٠ _
OMe
Cl
CC OMe
A No © be / CO ‏تم تحضير المركب 1-236 كما تم وصفه في المثال ©. تم استخدام بروبيونيل كلوريد بدلاً من كلوريد‎
MS m/z: 607.1 (M+H') .7 ‏أكريلويل في الخطوة‎ 1-237 ‏تخليق‎ YY. JE
OMe بم .© ‎“No‏ يلس ‎H |‏ ‎o‏ ‏تم تحضير المركب 1-237 كما تم وصفه في المثال 7. أنيلين ‎Aniline‏ تم استخدامه بدلاً من بدلاً من بنزين = 7- داي أمين في الخطوة ‎MS m/z: 392.3 (M+H') .١‏ المثال ‎YY)‏ تخليق 1-238 ‎OMe‏ ‎Cl‏ ‏0 ‏ا
مج _ تم تحضير المركب 1-238 كما تم وصفه في المثال 7. أنيلين تم استخدامه بدلاً من بنزين = ‎SY‏ داي أمين في الخطوة ‎.١‏ المركب الوسيط ‎١‏ من المثال ‎١‏ تم استخدامه بدلاً من المركب الوسيط 5. ‎MS‏ .11/2: 460.1 (M+H") المثال ‎:YYY‏ تخليق 1-239 0” 0” 0 GQ 0 0 ‏"م‎ N 0 ٍ | Pd/C “1
Cys No 0 ‏وس > و‎ 0 ‏لال‎ FH | ‏يلاب‎ H > 1-239 8 1-186 و إلى محلول من المركب الوسيط 1-186 ‎TAY)‏ مجم؛ 0.0097 مللي مول) في ‎5٠٠0‏ ميكرو لتر من ‎THF‏ تمت إضافة ‎Pd/C 79٠١‏ حفزي. تم إدخال ‎١‏ جوي من ‎Hy‏ عبر باللون وتم ترك خليط التفاعل ‏ليقلّب عند درجة الحرارة المحيطة ‎١ sad‏ ساعة. تم ترشيح خليط التفاعل؛ خلال طبقة من سيليت وتمت ‎MS m/z: 525.2 ‏المذيب تحت ضغط منخفض للحصول على 3,7 مجم من مركب العنوان.‎ Al) ‏(4+/ا).‎ 0٠ ‏المثال 777: تخليق المركب الوسيط المشترك ‎A‏
‎٠ h —‏ _ ‎CO,H COOEt‏ ‎A con.H,SO4/EtOH A‏ 0 0 0 0 و ا | وا ‎cl “NH HN” HN”‏ ‎“Ny “Ny LIAIHy THF Ey MnO,/DCM ay‏ ب ب ب ب 6 | 5 4 3 ‎OMe‏ 008 ‎OMe cl‏ 2 ‎N on 0 | = OMe‏ 0 0 ‎Cl‏ جل 8002/10/00 9 أ "“ 3 " يلي 8 7 الخطوة ‎:١‏ المركب الوسيط ؟ ‎COOEt‏ ‏إلى خليط من المركب الوسيط ‎can V,70) ١‏ 1,88 مللي ‎(Use‏ في ‎EtOH‏ تمت إضافة ,50ر1 مركز © (؟؛ قطرات). تم تسخين خليط التفاعل عند 85 درجة مئوية لمدة ‎١١‏ ساعة بعد ذلك تمت تبريده إلى درجة الحرارة المحيطة والتركيز. تم تخفيف المادة المتبقية الناتجة بالماء ‎(Je Yo)‏ والاستخلاص باستخدام ‎Yo) DCM‏ مل ‎(FX‏ تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين ‎(Je 5 ١(‏ والتجفيف فوق ‎NaySO,‏ والتركيز للحصول على مركب العنوان ‎Y,A0)‏ جمء ‎er‏ )1( على هيئة ‎sale‏ صلبة بلون أصفر. ‎٠‏ الخطوة ؟: المركب الوسيط 4
ل ‎٠‏ ¢— ‎“NH‏ ‎“Ey‏ ‎Ns‏ ‏تمت إضافة ميثيل أمين في ‎١7,5 (IVY) EtOH‏ مل؛ ‎VE‏ مللي مول) ببطء إلى محلول من المركب الوسيط ‎A y ) Y‏ جم ‎Y, ١‏ 2 مللي مول) في ‎YY.‏ مل من داي كلورو ميثان عند + درجة ‎REP‏ ثم تقليب المحلول لمدة 90 دقيقة. تمت إضافة الماء )100 مل)؛ وتم فصل الخليط الناتج؛ تم تجفيف © الطبقة العضوية فوق ‎(MGSO,‏ والترشيح؛ والتركيز للحصول على مركب العنوان ‎(ZY vv can 3,YY)‏ على هيئة مادة صلبة بلون أبيض. الخطوة ؟: المركب الوسيط 5ه ‎HN”‏ ‎Ey‏ ‎Ns‏ ‏إلى خليط من ‎LAH‏ )20 ,¥ جم؛ 14,7 مللي ‎(Use‏ في ‎THF‏ غير مائي ‎(Je Th)‏ عند ‎٠‏ درجة مئوية ‎Vo‏ تمت إضافة محلول من المركب الوسيط ؛ (9,797 ‎can‏ 0٠.؛‏ مللي مول) في ‎THF‏ غير مائي )£0 ‎(Ua‏ بالتقطير. تم ترك خليط التفاعل ‎Vo sad iy‏ دقيقة عند درجة الحرارة المحيطة. تمت إضافة الماء ‎(Je VA)‏ بالتقطير مع الحذر. تم تقليب الخليط لمدة ‎Fo‏ دقيقة. تمت إضافة محلول ‎NaOH‏ مائي ‎(de Ao (TNO)‏ بالتقطير» يلي ذلك إضافة الماء ‎YT)‏ مل). تم ترك المعلق الناتج ‎Cli‏ لمدة ‎VY‏ ‏ساعة عند ‎hal) dap‏ المحيطة بعد ذلك تم ترشيح خليط التفاعل والغسل بعد ذلك باستخدام ‎THF‏ ‎٠١١١ 5‏ مل ‎L(Y x‏ ناتج الترشيح المجمع وتم تركيز نواتج الغسل وتم تعليق المادة المتبقية الناتجة في أسيتات إيثيل/ هكسان (حجم/ حجم: 7: ‎٠٠١ ١٠‏ مل). تم تجميع المواد الصلبة بالترشيح للحصول على مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أصفر (4,77 ‎(FoF can‏ الخطوة ؟: المركب الوسيط 6
م ‎٠‏ ¢— ‎HN”‏ ‎ae‏ ‎Ns‏ ‏تم سحب المركب © ‎£,7F)‏ جم؛ 77,7 مللي مول) في داي كلورو ميثان ‎(L Vv) dichloromethane‏ ‎dalled),‏ باستخدام منجنيز ‎gh‏ أوكسيد ‎manganese dioxide‏ (18.0 جم ‎7١١7‏ مللي مول) بالتقليب ‎stirring‏ تم تقليب المعلق الناتج لمدة ‎YE‏ ساعة؛ ثم الترشيح خلال سيليت؛ والغسل باستخدام ‎gla 0‏ كلورو ميثان ‎٠٠١(‏ مل)؛ وتم تركيز الطبقات العضوية المجمعة للحصول على مركب العنوان ل ,9 جم؛ ‎(%ve‏ ‏الخطوة ©: المركب الوسيط 7 ‎OMe‏ ‎N of‏ هيم يلي ثم تسخين خليط من المركب الوسيط ‎Y‏ ) 4 جم؛ ‎o,Yo‏ مللي مول)؛ المركب الوسيط 1 ) ‎(aa Y, en‏ ‎Vo‏ 5,541 مللي مول) وو00يها )1,00 ‎٠١, can‏ مللي مول) في ‎٠٠١( DMF‏ مل) إلى ‎٠١١‏ درجة مثوية لمدة ؛ ساعات. تم ترك الخليط ليبرد إلى درجة الحرارة المحيطة؛ والصب في ‎cole‏ والترشيح؛ وتم تجفيف المواد الصلبة للحصول على مركب العنوان ( ‎٠‏ جم 7/17 ) على هيئة مادة صلبة بلون الخطوة 7: المركب الوسيط ‎A‏ ‎OMe‏ ‎cl‏ ‎=X OMe‏ | ار ‎Se No ©‏ ‎Fo} | ١٠‏ إلى محلول من المركب الوسيط ‎VT) ١‏ جمء 7,88 مللي مول) في ‎NMP 5 (Je Yo) DCM‏ (ه مل)؛ تمت إضافة ‎7,٠١( SOC,‏ جم؛ ‎(Ae ١5,6‏ مول) بالتقطير عند ‎٠‏ درجة مئوية. تم ترك الخليط
‎٠ q —‏ ¢ — الناتج ليقلّب عند ‎٠‏ درجة مئوية لمدة ‎٠١‏ دقيقة بعد ذلك تم الترشيح؛ والتخفيف بالماء؛ والاستخلاص باستخدام ‎YO) EtOAc‏ مل ‎(8X‏ وتم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق ‎NaSO,‏ تم تركيز الأطباق العضوية للحصول على مركب العنوان ‎(TAY (aa V,00)‏ على هيئة مادة صلبة بلون أبيض. تم ‎sale)‏ بلورة ‎sald)‏ الصلبة الناتجة باستخدام أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ أو التنقية بواسطة جل © السيليكا عمود كروماتوجراف للحصول على مركب العنوان على هيئة ‎sale‏ صلبة بلون أبيض ‎aa ٠,7١(‏ ‎NAR‏ ‏المثال ؛77: ‎Galas‏ 1-211 ‎OMe ° OMe‏ ل ‎cl 9 cis-‏ ‎o NES OMe‏ ءالا اونا ‎OMe‏ حب كيم 0 جد ا لط 9" ‎Cl‏ ل جل ‎١ ©‏ لا لا وير ير وج ‎oy NH,‏ 1 ‎OMe‏ 8 ‎cl‏ ‎cis-‏ 0 ‎OMe‏ > واد 0 ‎AA |‏ ‎Cc x‏ ‎SNe Np ©‏ , ‎os NH H |‏ ‎J 1-1‏ الخطوة ‎:١‏ المركب الوسيط ‎١‏ ‎OMe‏ ‎cis- 0‏ ‎OMe‏ = | يم 0 ‎Cr No ©‏ ‎NH, ١١ | ye‏ تم تسخين خليط من المركب الوسيط المشترك ‎A‏ من المثال ‎TA aaa Yoo) YYY‏ ,0 مللي مول)؛ سيس - تترا هيدرو فيوران ‎T=‏ - داي أمين ‎Y + £) cis-tetrahydrofuran-3,4-diamine‏ مجم؛ ‎٠١‏ مللي مول)؛ ‎٠.١٠ cane YAY) DIPEA‏ مللي مول) في ‎NMP‏ (5 مل) إلى 80 درجة مئوية لمدة 1 ساعات. تم ترك الخليط ليبرد إلى درجة الحرارة المحيطة والتقسيم بين ©/0]ح والماء. تم فصل الطور
=« \ ¢— العضوي؛ والغسل بالماء؛ براين؛ والتجفيف فوق ,118750 غير مائي وتم تنقية المادة المتبقية الناتجة خلال عمود كروماتوجراف على سيليكا للحصول على مركب العنوان ‎١"١7(‏ مجم؛ £8 %( ‎MS m/z:‏ ‎(M+H")‏ 466.3. الخطوة ¥: 211- ‎OMe‏ ‎cis- Cl‏ ‎OMe‏ > | ار 0 © محص ل ‎Os NH |‏ ‎J‏ ‏إلى محلول من المركب الوسيط ‎١‏ )00,¥ جم؛ ‎V,0‏ مللي ‎DIPEA (Je‏ )1,22 جم؛ ‎١١‏ مللي ‎(Use‏ ‏في ‎DCM‏ غير ‎(Je ٠٠١( Ske‏ عند ‎٠‏ درجة مئوية تمت إضافة محلول من كلوريد أكريلويل ‎TA)‏ ‎7,5٠0 cana‏ مللي مول) في ‎DCM‏ غير ‎(Je 0) Ske‏ بالتقطير. تم ترك خليط التفاعل ليقأب لمدة ‎٠١‏ ‏دقائق بعد ذلك تم التقسيم بين ‎DCM‏ و0:ا١.‏ تم فصل الطور العضوي؛ والغسل باستخدام براين؛ ‎٠‏ والتجفيف فوق ,88750 وتم تنقية المنتج الخام خلال جل السيليكا عمود كروماتوجراف للحصول على مركب العنوان (7,50 ‎MS m/z: 520.4 (M+H") .)7974 can‏ ‎(m, 5H), 3.95 (s, 6H), 4.16-4.24 (m, 2H),‏ 3.68-3.85 :(وا000 ‎(400Hz,‏ 11 ‎(br, 2H), 5.62 (d, 1H), 6.02-6.08 (m, 1H), 6.24-6.39 (m, 3H), 6.63 (s,‏ 4.87 ‎1H), 7.43 (s, 1H), 8.47 (s, 1H).‏ ‎١‏ المثال ‎:YYo‏ الفصل الكيرالي ل 1-211 للحصول على 51-240 1-241 ‎~o‏ + ‎Cl cl‏ 5 0 صر يم 0 7 ‎O NTR‏ , ‎InP Np © See NY © |‏ ب ‎OnNH ١ | Ou NH HF‏ ‎J J‏
1-241 1-240
فصل ‎SFC‏ كيرالي ل 211- ‎(ChiralCel OD-3)‏ .مكل مم؛ © ميكرون» ‎٠,4‏ مل دقيقة
6 1016011 باستخدام 75,05 ‎DEA‏ في ‎(CO,‏ لتوفير متشاكلين ‎Rt‏ = 9,46 و44 دقيقة حيث
تم تخصيص تصميمات مطلقة ل 51-240 1-241 على ‎LAA) Nal‏ 66). تم تخصيص تصميمات
© مطلقة بواسطة النظير ‎Janalogy‏ 1-94 و95-ا بناءً على القوة الإنزيمية والخلوية ‎enzymatic and‏
.cellular potency
‎C) Yo+ = oll] {MS m/z: 520.4 (M+H") :1-241‏ = £00 مجم/ ‎YY «CH,Cl, (Je‏ درجة
‏مئثوية)؛
‎'HNMR (400Hz, CDCl3): 3.68-3.85 (m, 5H), 3.95 (s, 6H), 4.16-4.24 (m, 2H), 4.87 (br, 2H), 5.62 (d, 1H), 6.02-6.08 (m, 1H), 6.24-6.39 (m, 3H), 6.63 (s, ٠
‎1H), 7.43 (s, 1H), 8.47 (s, 1H).
‎oll] «MS m/z: 520.4 (M+H") :1-240‏ = -ه ‎C)‏ = £00 مجم/ ‎YY «CH,Cl, (Je‏ درجة
‏مئثوية)؛
‎'HNMR (400Hz, CDCl3): 3.68-3.85 (m, 5H), 3.95 (s, 6H), 4.16-4.24 (m, 2H), 4.87 (br, 2H), 5.62 (d, 1H), 6.02-6.08 (m, 1H), 6.24-6.39 (m, 3H), 6.63 (s, ٠
‎1H), 7.43 (s, 1H), 8.47 (s, 1H).
‏تم تأكيد التصميم المطلق ل 1-241 من خلال تخليق انتقائي تشاكلي وفقاً للمخطط أدناه. تم تحضير ‎—N‏
‎N-((BR.4S)-4- ‏أكريلاميد‎ (dr ‏54)-؛- أمينو تترا هيدرو فيوران -؟-‎ (RY)
‎JACS, 1995, 117, 3897-( ‏وفقاً للوثيقة‎ aminotetrahydrofuran—3-yl)acrylamide ‏داي‎ - 4 Y= ‏من سيس- تترا هيدرو فيوران‎ NEY ‏والاستخدام‎ YY JE ‏وكما ثم وصفه في‎ (5898 Yo
‏أمين ‎cis—tetrahydrofuran-3,4-diamine‏ في المثال ؛ 77.
‏المثال 777: تخليق مقاوم كيميائي فراغي وانتقائي تشاكلي 1-241
-41"7-
SL
=N_ N=
Net at t-Bu t-Bu t-Bu 0 ° 0 TMSNs, N, 7) 3 Pa He TFA ‏ب‎ (Boc),0, THF 0 12 hrs NS 658 NOH 1 2 3
Abe 9 MsCI, ‏لاوا‎ = NaN;, NMP “2 Pd/C, Hy = 07 ‏لبجمع‎ oH ‏ممع اوم‎ OMs 95°C BocHN' ‏ين‎ MeOH ‏لامع‎ NH, 4 5 6 7 الخطوة ‎:١‏ المركب الوسيط 7ء ‎(RY)‏ 54)-4 - أزيدو تترا هيدرو فيوران -؟- يل أوكسي) تراي ميثيل سيلان تم شحن دورق ‎Jems‏ باستخدام قضيب تقليب باستخدام محفز ‎(R)‏ +ا)-سالين 60ل58-( ‎(R,‏ ‎T+) catalyst ©‏ مجم ‎+,+Y‏ مكافئ» - 164931 # ‎Sigma Aldrich, catalog 531944, CAS‏ 83-3( والكسح باستخدام ‎WN,‏ تمت إضافة أوكسيد سيكلو بنتين ‎£,Y+) Cyclopentene oxide‏ جم ؛ ‎Ou,‏ مللي مول) ‎Tee ) TMSN;‏ جم ‎٠.‏ مكافئ) بالتتابع عند ‎an‏ الحرارة المحيطة. ثم ترك ‏خليط التفاعل ليقأب ‎VY‏ ساعة؛ عند تلك الفترة تمت إزالة ‎TMSN;‏ الزائد تحت ضغط منخفض؛ وتم ‏تنقية المادة المتبقية بواسطة جل السيليكا عمود كروماتوجراف (تصفية باستخدام 778 0/86اج/ هكسان) ‎٠‏ للحصول على مركب العنوان في صورة زيت بلون أصفر ‎JACS, cee 791 VA aa YAY)‏ ‎.)1995, 117, 5897-5898 ‎"HNMR (CDCl; 400MHz): 6 0.00 (s, 9H), 3.46-3.49 (m, 1H), 3.64-3.69 (m, ‎2H), 3.83 (dd, 1H), 3.89 (dd, , 1H), 4.08-4.11 (m, 1H). ‏الخطوة 7: المركب الوسيط ‎(RY) oF‏ 54)-؟؛- أمينو تترا هيدرو فيوران -؟- ‎(BR, 4S)=4= JJ‏ ‎aminotetrahydrofuran-3-ol Yo‏ ‏إلى محلول من ‎RY)‏ 84)-؛- أزيدو تترا هيدرو فيوران ‎di‏ أوكسي) تراي ميثيل سيلان ‎YA) ((3R,4S)-4-azidotetrahydrofuran—-3—yloxy)trimethylsilane‏ جم ‎YALA‏ مللي
مول) في ‎Yeo ) MeOH‏ مل)؛ تمت إضافة ‎AI ) TFA‏ مجم؛ ‎vee Y‏ مكافئ)؛ وثم ترك الخليط ‎lay‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Fo‏ دقيقة. تم معالجة المحلول الناتج باستخدام ‎Pd/C‏ (0, جم؛ ‎Yo‏ 7 بالوزن) وتركه ليقلّب عند درجة الحرارة المحيطة تحت جو ‎Hy‏ لمدة £0 ساعة. تم ترشيح محلول التفاعل خلال سيليت وتم ‎Jue‏ عجينة المرشح ‎filter cake‏ باستخدام ‎MeOH‏ تم تركيز_المواد © العضوية المجمعة ‎combined organics‏ تحت ضغط منخفض للحصول على مركب العنوان ‎VV)‏ ‏جم). ‎"HNMR (CDCl; 400MHz): 6 3.38-3.40 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.68-3.72 (m,‏ ‎2H), 3.75 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 4.00-4.03 (m, 1H).‏ الخطوة ؟: المركب الوسيط ‎of‏ تيرت- بيوتيل ‎(RE SY)‏ 6 - هيدروكسي تترا هيدرو فيوران -؟- يل ‎٠‏ كربامات ‎tert-butyl (3S,4R)-4-hydroxytetrahydrofuran-3-yl carbamate‏ إلى محلول من ‎RY)‏ 54)-؟ - أمينو تترا هيدرو فيوران -؟- أول ‎VY can V0)‏ مللي مول) في ‎(Je Yo) THF‏ تمت إضافة ‎٠,7١ aa TLV) (Boc),0‏ مكافئ). تم ترك الخليط ‎lid‏ عند درجة الحرارة المحيطة طوال الليل. تم تركيز محلول التفاعل تحت ضغط منخفض. تم تقسيم المادة المتبقية بين ‎EtOAC‏ وماء؛ تم غسل الطبقة العضوية باستخدام الماء وبراين؛ والتجفيف فوق ,18250 غير ماثي ‎VO‏ والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تنقية المنتج الخام بواسطة عمود كروماتوجراف (تصفية باستخدام ‎Zo‏ ‎[EtOAC‏ هكسان) للحصول على مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أبيض ‎٠,١(‏ جم؛ ‎.)71١‏ ‎"HNMR (CDCl; 400MHz): & 1.45 (s, 9H), 3.11 (s, 1H), 3.60-3.63 (m, 1H),‏ ‎(1H), 3.95 (s, br, 1H), 4.04-4.11 (m, 2H), 4.28-4.30 (m, 1H),‏ 3.68-3.71 ‎(s, br, 1H).‏ 4.74 ‎٠‏ الخطوة ؛: المركب الوسيط ©؛ ‎(SE (RY)‏ -(تيرت- بيوتوكسي كربونيل أمينو) ‎US‏ هيدرو فيوران - "- يل ميثان سلفونات ‎(3R,4S)—4-(tert-butoxycarbonylamino)tetrahydrofuran—3-‏ ‎ylmethanesulfonate‏
إلى محلول من تيرت - بيوتيل ‎(SY)‏ 44ا)-4 - هيدروكسي تترا هيدرو فيوران -7- يل كربامات ‎tert—‏ ‎9,5١ «aa 1, Y +) butyl (3S,4R)-4-hydroxytetrahydrofuran—-3-yl carbamate‏ مللي ‎+A) TEA (se‏ جمء ‎٠,5٠0‏ مكافئ) في ‎DCM‏ )£4 مل)؛ تمت إضافة ميثان سلفونيل كلوريد ‎٠,٠١ aa + AA)‏ مكافئ)؛ على دفعات عند ‎٠‏ درجة مئوية تحت جو نيتروجين. تم تدفئة الخليط ببطء © إلى درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة ‎١‏ ساعة. تم غسل المحلول الناتج باستخدام ‎١ cole‏ ع ‎HCl‏ ‏وبيكربونات صوديوم مائية مشبعة؛ والتجفيف فوق ,127950 غير مائي والتركيز تحت ضغط منخفض للحصول على مركب العنوان ‎V1)‏ جم ‎A730‏ ‎"HNMR (CDCl; 400MHz): & 1.45 (s, 9H), 3.21 (s, 3H), 3.70-3.73 (m, 1H),‏ ‎(m, 1H), 4.05-4.07 (m, 1H), 4.17-4.19 (m, 2H), 4.76 (s, 1H),‏ 3.97-3.99 ‎(d, 1H). ٠‏ 5.05 الخطوة ©؛ المركب الوسيط 1 تيرت- بيوتيل ‎(St RY)‏ أزيدو تترا هيدرو فيوران -؟- يل كربامات ‎:tert-butyl (3R,4S)-4-azidotetrahydrofuran-3-yl carbamate‏ إلى محلول من ‎(RY)‏ 84)-؟-(تيرت- بيوتوكسي كربونيل أمينو) تترا هيدرو فيوران -3- يل ميثان سلفونات ‎(3R,4S)—4-(tert-butoxycarbonylamino)tetrahydrofuran-3-yl‏ ‎٠ ) methanesulfonate Yeo‏ جم ‎OV‏ مللي مول) في ‎٠١ ) NMP‏ مل)؛ تمت إضافة ‎NaN;‏ ‏(57,© جمء 7,0 مكافئ). تم تقليب الخليط عند 40 درجة مثوية لمدة © ساعة. تم إخماد المحلول الناتج باستخدام الماء والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل. تم غسل الطور العضوي باستخدام براين؛ والتجفيف فوق صوديوم كبريتات؛ والترشيح؛ والتركيز تحت ضغط منخفض للحصول على مركب العنوان ‎EA ae ٠ )‏ %( ‎"HNMR (CDCl3;, 400MHz): 5 1.47 (s, 9H), 3.45 (t, 1H), 3.87-3.89 (m, 1H), ٠‏ ‎(m, 2H), 4.21 (s, br, 1H), 4.36-4.44 (m, 1H), 4.85 (s, br, 1H).‏ 4.02-4.07 الخطوة 11 المركب الوسيط ¥ تيرت- بيوتيل ‎(RY)‏ 84)-؟- أمينو تترا هيدرو فيوران -؟- يل كربامات ‎tert-butyl (3R,4S)-4-aminotetrahydrofuran-3-yl carbamate‏
—¢ \ ‏اج‎ ‏أزيدو تترا هيدرو فيوران -7- يل كربامات (170 مجم؛‎ - -)54 (RY) ‏إلى محلول من تيرت- بيوتيل‎ ‏مجم). تم هدرجة الخليط (؟‎ ١7٠0 2) 0) 00/60 ‏مل)؛ تمت إضافة‎ ١١( ‏في ميثانول‎ (Use ‏مللي‎ 7," ‏المحيطة تحت هيدروجين طوال الليل؛ بعد ذلك تم ترشيح خليط التفاعل وتم‎ Sal ‏جوي) عند درجة‎ (ee 7 41 Jy ‏مجم؛‎ You ) ‏تركيز ناتج الترشيح للحصول على مركب العنوان‎ "HNMR (CDCl; 400MHz): § 1.26 (s, br, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.68 (s, br, 1H), ه٠‎ 3.47-3.49 (m, 1H), 3.57-3.59 (m, 2H), 3.98-4.06 (m, 2H), 4.10 (d, 1H), 5.24 (s, br, 1H).
JEN ‏من‎ A ‏لتحضير 1-241 عن طريق الاقتران مع المركب الوسيط‎ ١ ‏تم استخدام المركب الوسيط‎
I= ‏؛؟؟ يلي ذلك نزع حماية ©80 وتكوين أكريلاميد باستخدام الإجراء الموصوف في المثال 74؟.‎ «MS m/z: 520.4 (M+H") :241 ٠ ‏الاي‎ (400 MHz, CDCl;): 3.68-3.85 (m, 5H), 3.95 (s, 6H), 4.16-4.24 (m, 2H), 4.87 (br, 2H), 5.62 (d, 1H), 6.02-6.08 (m, 1H), 6.24-6.39 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 8.47 (s, 1H). 1-242 Galas :YYY ‏المثال‎ ‎OMe OMe cl _0 NO, 0 0
N= x OMe TL ~ N ~ > OMe ‏ل‎ cl — ‏ار لح‎ cl ‏و‎ N \ 0 NaH/DMF Yo, NN N 0 8 1
OMe
OMe Cl cl 0 ‏ل" 2 ال‎ 7 om
Fe/NH, Cl ~ NS OMe i ‏ل ل اي‎ 0 ‏لم —_ ِِ لاا‎ NT ‏هي‎ ‎EtOH/H,0 NN No © o. NH H
LE ‏زر‎ ‎2 = 1-242 Vo ١ ‏المركب الوسيط‎ :١ ‏الخطوة‎
‎OMe‏ ‎Cl‏ ‎NNN OMe‏ 0 ‎NON No ©‏ ‎NO, 1‏ إلى محلول من ؛ - ميثوكسي ‎Y=‏ — نيترو أنيلين ‎VV) 4-methoxy—2-nitroaniline‏ مجم ‎٠١7‏ ‏مللي مول) ‎NMP‏ مائي )0 ‎(Je‏ تمت إضافة ‎NaH‏ )£7,010 مجم ‎٠١7‏ مللي مول). ثم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎٠١‏ دقائق عند درجة حرارة الغرفة بعد ذلك تم التسخين عند ‎٠٠١‏ درجة مئوية 0 المدة ‎١,5‏ ساعة؛ يلي ذلك إضافة المركب الوسيط المشترك ‎A‏ من المثال 777 ‎١,14 ame Tor)‏ مللي مول). تم ترك خليط التفاعل ‎lid‏ عند ‎٠٠١‏ درجة ‎Lge‏ طوال الليل بعد ذلك تمت تبريده إلى درجة حرارة الغرفة والتقسيم بين 540/6 والماء. تم فصل الطور العضوي والغسل باستخدام ماء؛ براين؛ والتجفيف فوق ,182550 غير مائي وتم تنقية المنتج الخام خلال جل السيليكا عمود كروماتوجراف للحصول على مركب العنوان ‎(M+H') .)1 55 cama To)‏ 532.4 ننه ‎MS‏ ‎٠‏ الخطوة ‎oY‏ المركب الوسيط ‎Y‏ ‎OMe‏ ‎cl‏ ‎AO NSN OMe‏ ‎NON No ©‏ ‎NH, 1‏ ثم تسخين خليط من المركب الوسيط ‎Yoo ) ١‏ مجم؛ ‎YA‏ ,+ مللي مول)؛ ‎YY ) Fe‏ مجم؛ 7 مللي مول)؛ وا0ياال )+1¥ مجمء 7,47 مللي ‎(Use‏ في 5101 ‎(Ue ٠١(‏ باستخدام ‎(Jo 1) HO‏ للإرجاع لمدة ‎١‏ ساعة. تمت إزالة المادة الصلبة الناتجة بالترشيح وتم استخلاص ناتج الترشيح باستخدام ‎.DCM Vo‏ تم غسل الطور العضوي باستخدام براين» والتجفيف فوق 88750 وتم تنقية المنتج الخام خلال جل السيليكا عمود كروماتوجراف للحصول على مركب العنوان ‎VA)‏ مجم 145). 502.4 ‎MS m/z:‏ ‎(M+H")‏ . الخطوة ؟: 1-242
OMe
Cl
AO N= | = OMe yo ©
O~_NH
J
‏مللي‎ ١54 cana Vo) DIPEA 5 ‏مللي مول)‎ +, FT cane VAY) 7 ‏إلى محلول من المركب الوسيط‎ 40( ‏درجة مثوية؛ تمت إضافة محلول من كلوريد أكريلويل‎ ٠ ‏غير مائي )© مل) عند‎ DCM ‏في‎ (Use ‏دقائق.؛ تم تقسيم خليط‎ ٠١ ‏بالتقطير. بعد‎ (Je ١( ‏غير مائي‎ DCM ‏مول) في‎ le 47 cane
Na, SO, ‏وتم فصل الطور العضوي؛ والغسل باستخدام براين؛ والتجفيف فوق‎ H,O/DCM ‏التفاعل بين‎ ٠ ‏الصلبة الناتجة خلال عمود كروماتوجراف على جل السيليكا للحصول على مركب العنوان‎ sald) ‏تم تنقية‎
MS m/z: 556.4 (M+H") (ZY ٠ ‏مجم؛‎ Tee) ‏لي‎ (400Hz, DMSO-d6): § 3.48 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.96 (q, 6H), 5.74 (d, 1H), 6.27 (dd, 1H), 6.53 (qa, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.40 (br, 1H), 7.58 (br, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.68 (br, 1H). ٠ 1-243 ‏تخليق‎ :YYA Jad)
OMe cl
N= | xX OMe
NN N 0 0 ‏بسلشه‎ ١"
J
‏باستخدام 4 - ميثيل -7- نيترو أنيلين بدلاً من‎ 77١ ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال‎
MS m/z: 540.5 (M+H") .١ ‏؛- ميثوكسي -7- نيترو أنيلين في الخطوة‎ 1-244 ‏المثال 79؟: تخليق‎ ١٠
—¢VA-
OMe cl
N= | = OMe
NAS Ng ©
Os NH
J
- ‏من ؛‎ Yau ‏باستخدام 7- نيترو أنيلين‎ 77١7 JE) ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في‎
MS 0/2: 526.4 (M+H') .١ ‏ميثوكسي -؟- نيترو أنيلين في الخطوة‎ 1-245 ‏تخليق‎ :vy. ‏المثال‎ ‎OMe ‎cl ‎F N= | NX OMe
NAS © ‏سه‎ HM
J
‏من‎ Yar ‏باستخدام 4 - فلورو -7- نيترو أنيلين‎ YYY ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال‎
MS m/z: 544.4 (M+H") .١ ‏؛- ميثوكسي -7- نيترو أنيلين في الخطوة‎ 1-246 Galas :77١ Ji
N
O~_NH cis- 0 0
SNe No Cl
Os _NH ١"
J
تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال ‎١١١7‏ باستخدام ؛- كلورو -7؟-(7- كلورو ‎-١-‏ ‏ميثيل -7- أوكسو = ‎=F O‏ داي هيدرو بيريدو ‎[d=0 cf]‏ بيريميدين ‎—(HE) Y=‏ يل) ‎N=‏ )= سيانو بروبان-؟"- يل) فينيل) بنزاميد ‎4-chloro—-3—(7-chloro—1-methyl-2-ox0-1,2-‏ ‎dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin—3(4H)-yl)-N-(3—(2-cyanopropan-2-‏ ‎Yau yl)phenyl)benzamide ©‏ من المركب الوسيط 6 في الخطوة © (حيث تم تحضيره كما تم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام ‎=F‏ أمينو -؛ - كلورو -لا-(؟-(7- سيانو ‎Y= Olay‏ = يل) فينيل) بنزاميد -3 ‎Ya amino—4—chloro-N-(3—(2-cyanopropan—-2-yl)phenyl)benzamide‏ من ؟ء 0— داي ميثوكسي أنيلين في الخطوة 4. ‎MS m/z: 615.6 (M+H")‏ المثال 777: تخليق 1-247 ‎Os NH‏ ‎cis-‏ ‏ل 0 @ محل لحل ل ‎O~_NH H |‏ ‎J 1‏ تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال ‎١١١7‏ باستخدام ا١-(؟-(تيرت‏ - بيوتيل) فينيل)-؛ - كلورو -7-(7- كلورو ‎-١-‏ ميثيل ‎Ee‏ -١٠؛‏ 7- داي هيدرو بيريدو [4؛ 4-5] بيريميدين - “(1))- يل) بنزاميد ‎N-(3—(tert-butyl)phenyl)-4-chloro—3-(7-chloro-1-methyl-2-‏ ‎Ya oxo-1,2-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin—3(4H)-yl)benzamide‏ من المركب ‎Vo‏ الوسيط + في الخطوة © (حيث تم تحضيره كما تم وصفه في المثال ‎١‏ باستخدام ؟- أمينو -ل]-(3؟- (تيرت- بيوتيل) فينيل)-؛- )5 بنزاميد ‎3—amino—N—(3—(tert-butyl)phenyl)-4-‏ ‎Ya chlorobenzamide‏ من ؛ ‎=o‏ داي ميثوكسي أنيلين في الخطوة ¢. 604.6 ‎MS m/z:‏ ‎(M+H")‏
_ \ «=
‎JE‏ 777: المركب الوسيط المشترك ؟
‎Chl ERS fda
‎cin Sah NEN a pg KOM en Lo POR ‏الا ان‎ 5 ‏ال‎ GF Share a I GD Sa I DR
‎i i 1 Ny MEY ‏كي‎ > Hy i ‏عدي 7 حي‎
‎Ha‏ ركب ‎af pall # + ERE HP‏ الوسيط المشترك الخطوة ‎:١‏ المركب الوسيط ‎١‏ ‏تمت إضافة ‎٠,7 ) KOH‏ جم 77,1 مللي ‎(Use‏ على أجزاء إلى خليط من المركب الوسيط المشترك ‎A‏
‏© من المثال 777 )00,¥ ‎le 7,88 can‏ مول) في ‎(Je 5١/5 )H, OTHE‏ عند ‎٠‏ درجة مئوية. تم ترك الخليط الناتج ‎lad‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات بعد ذلك تم الترشيح وتم تعديل الرقم الهيدروجيني إلى ‎Y‏ تم تجميع الراسب الناتج بواسطة ‎mad il)‏ والتجفيف للحصول على مركب العنوان ‎7,5٠0(‏ جمء ‎(ZAY‏ على هيئة مادة صلبة بلون أبيض. ‎LCMS: 382.3 [M+1]"‏ ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d): § 3.46 (s, 3H), 3.96 (s , 6H), 6.99 (s, 1H),‏ ‎(s, 1H), 8.57 (s, 1H), 12.43 (s, 1H). 0٠‏ 7.63 الخطوة ؟: المركب الوسيط المشترك ؟ تمت إضافة ‎(Je Vv, +) POC;‏ إلى خليط من المركب الوسيط ‎can 7,50( ١‏ 1,57 مللي مول) في ‎Ar) ©1061‏ مل). تم ترك الخليط ‎lid‏ عند 0 درجة مئوية لمدة 71 ساعات بعد ذلك تم الترشيح وسحبه في الماء. ثم ترشيح الراسب والتجفيف ‎(Na,SO,)‏ للحصول على مركب العنوان ) 6 جم؛ ‎(X30 5‏ على هيئة ‎sale‏ صلبة بلون أبيض. ‎[M+1]"‏ 400.3 :00/5ا.
‎'H NMR (400 MHz, 01150-(: § 3.65 (s, 3H), 3.98 (s , 6H), 7.04 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 9.08 (s, 1H). 1-248 :774 Jad)
ARE
. HE je iF AN A. BE oe
LH nm { ry 7 ‏مح 7 الس ححا‎
Ce ‏ل‎ TN nae #9 ‏ا مايا ما ا‎ ‏ع قال‎ SE ‏اكد الست ان | سسا ا‎
EY FN RE We sodas nt ‏مسي‎ MRI NK ‏ا ل من‎ 0 ‏بد حب رم‎ ph 0 5 by 08 1 or 0 ; 0 2 H 5 4 5 ‏ت‎ he JN Ny i. .
RENEE NW Sm 0 : 1 1 LS ‏ابا‎ ‏ا‎ 5 PRE Ny 8 Ah [I " 3 ‏مما‎ 8. pe
Nye ‏ا اي فقي‎ : Nagy 2 1 ‏المركتية الوسيط 1 ا ف تا موي ب“ تور جر ا لا‎ 2 ht - 8 “A dh sme te Bighorn. ali. an > ON RN I TD HD ‏و‎ SEE NE TEPER BEA HE
EN HT Hah ١ N & ‏ل‎ 0 : §
NR ‏الا‎ 7 ‏ا المع‎ 8 0" ‏ل‎ FRc ‏ا ال‎ ao +1 TTT i
EE i Ne ‏اسع‎ NE ‏رح‎ 1
Hy i wd w= Edad
Y ‏المركب الوسيط‎ :١ ‏الخطوة‎ ‎J ‎N ‎=/ ‎0 ‎N ‎١ ‏برومو بروب-‎ TV ‏مول)؛‎ (Ale You T ‏جم؛‎ Yon) ‏بيرازول = امين‎ —HY ‏ميثيل‎ -١ ‏إلى محلول من‎
VY A) NaH ‏تمت إضافة‎ (Je 00) ‏جاف‎ THE ‏في‎ (se ‏مللي‎ £78 aa 0,70) ‏إين‎ -١ © ‏درجة مئوية‎ To ‏الغرفة. تم ترك الخليط ليقلّب عند‎ Sha ‏على أجزاء عند درجة‎ (Use ‏جم» 47,7 مللي‎ ‏ساعة. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة والإخماد بحرص من خلال الإضافة بالتقطير‎ ٠36 ‏لمدة‎ ‏تم غسل‎ (YX ‏للماء مع التبريد. تم تركيز خليط التفاعل والاستخلاص باستخدام 510/86 )+0 مل‎ ‏الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين )+0 مل)؛ والتجفيف فوق ,18750 غير مائي والتركيز. تم‎ ‏تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف جل السيليكا تصفية باستخدام 786 51086 في مركبات‎ ٠ . ‏بلون أصفر‎ Cu Lua ‏على‎ ( Jot ‏جم‎ Y, ov ) ‏هكسان للحصول على مركب العنوان‎ ‏الخطوة ؟: المركب الوسيط ؟‎
‎N‏ ‏8 ‏ل ‏إلى محلول من المركب الوسيط ‎can N,v 0) ١‏ 9,159 مللي مول) في تولوين )00 ‎(do‏ تمت إضافة محفز الجيل الثاني ‎Grubbs‏ (50 مجمء 7,7 مللي مول). تم ترك الخليط ‎lay‏ عند 95 درجة مئوية لمدة ‎١١‏ ساعة تحت جو نيتروجين بعد ذلك تمت تبريده إلى درجة حرارة الغرفة والتركيز. تم تنقية المادة © المتبقية الناتجة بواسطة كروماتوجراف جل السيليكا تصفية باستخدام ‎EtOAC 75٠‏ في مركبات هكسان للحصول على مركب العنوان ‎VY)‏ مجمء 110( على هيئة زيت بلون أصفر. 150.2 ‎LCMS:‏ ‎IM+1]"‏ ‎'H NMR (400 MHz, CDCl,): 6 3.61-3.64 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.77-3.82‏ ‎(m, 2H), 5.26-5.29 (m, 2H), 5.46 (d, 1H), 7.15(d, 1H).‏ ‎٠‏ الخطوة ؟: المركب الوسيط 4 ‎OH‏ ‎HO.‏ ‎cis-‏ ب ‎I!‏ ‏إلى محلول من المركب الوسيط ‎١.897 cane YF) F‏ مللي مول) 5 ‎YA, 0) HOY KOO,‏ مجم؛ ‎٠‏ مللي مول) في ‎(Je 5١( THE‏ تمت إضافة .75 ‎Yo) NMO‏ مجمء ‎Ale ٠,7١‏ مول). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات. تمت إضافة و1850 ‎Yor)‏ مجم) وتم ترك ‎Vo‏ خليط التفاعل ‎lay‏ لمدة إضافية ‎٠١‏ دقيقة. تم تركيز الخليط وتم تنقية المادة المتبقية الناتجة بواسطة كروماتوجراف جل ‎GL‏ تصفية باستخدام 75 ‎MeOH‏ في ‎DCM‏ للحصول على مركب العنوان ‎Av)‏ ‎(X74 cane‏ على هيئة زيت بلا لون ‎.LCMS: 184.2 [M+1]" .colorless oil‏ ‎(m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.47-3.51‏ 3.27-3.30 § :(يا00 ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎(m, 2H), 4.28 (m, 2H), 5.41 (d, 1H), 7.09 (d, 1H).‏
AA
0 ‏الخطوة ؛: المركب الوسيط‎
OMs cis- wo
N
‏مللي‎ VEY ane Vo) EN (Use ‏مللي‎ 7,19 cane £07) ‏إلى محلول من المركب الوسيط ؛‎ ‏درجة‎ ٠ ‏مول) بالتقطير عند‎ Je 7,57 ‏مجمء‎ ١١١( ‏ا1/56‎ dala) ‏تمت‎ (Je ٠١( DCM ‏في‎ (Use (Je YO) HyO ‏دقيقة. تم إخماد الخليط باستخدام‎ Vo ‏درجة مئوية لمدة‎ ٠ ‏مئثوية. تم تقليب الخليط عند‎ © ‏مل 7# 7). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين‎ 50( DCM ‏والاستخلاص باستخدام‎ ‏على‎ (pa V0) ‏والتركيز للحصول على مركب العنوان‎ Sle ‏مل)؛ والتجفيف فوق ,18750 غير‎ 5١(
LCMS: 340.2 [M+1]" ‏هيئة مادة صلبة بلون أصفر فاتح تم استخدام بدون تنقية إضافية.‎ 6 ‏الخطوة ©: المركب الوسيط‎ ‏ولا‎ ‏حب‎ cis-
N
N i ‏مللي مول)؛‎ q,Yo ‏مجم؛‎ Te ) NaN, ‏ثم تجميع المركب الوسيط 2 9 أ مجم؛ ا مللي مول)؛‎ ‏عند‎ lil ‏وتم ترك الخليط الناتج‎ (Je ‏(؛‎ NMP ‏مللي مول) في‎ ١.57 ‏مجم؛‎ YoY) 5- ‏كرون‎ =o ‏درجة مئوية طوال الليل. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة والتقسيم بين 510/6 والماء. تم‎ AO ‏براين؛ والتجفيف فوق ,18750 غير مائي؛ والتركيز للحصول على‎ cole ‏غسل الطور العضوي باستخدام‎
LCMS: ‏مركب العنوان )9400 مجم) على هيئة زيت بلون أصفر فاتح تم استخدام بدون تنقية إضافية.‎ V0 .234.2 [M+1]" 'H NMR (400 MHz, ‏:(يا00‎ § 3.38-3.42 (m, 2H), 3.58-3.62 (m, 2H), 0 (s, 3H), 4.13-4.17 (m, 2H), 5.41 (d, 1H), 7.10 (d, 1H).
EAR A
V ‏الخطوة 0 المركب الوسيط‎
NH,
Cis-
Ee
N
N
‏تمت إضافة‎ (Je 00) MeOH ‏في‎ (Use ‏مللي‎ 2,878 came 240) 6 ‏إلى محلول من المركب الوسيط‎ ‏تم ترك‎ Hy ‏مجم). تم نزع غاز المحلول الناتج تحت التفريغ والتطهير باستخدام‎ Yoo) PAC ٠ ‏ساعة تحت جو هيدروجين. تم ترشيح المعلق خلال طبقة‎ ١7 ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ld ‏الخليط‎ oo من سيليت والغسل باستخدام ‎MeOH‏ تم تركيز نواتج الترشيح المجمعة إلى الجفاف للحصول على مركب العنوان ‎cane TAY)‏ 7997) على هيئة زيت بلون أصفر فاتح. ‎MS: 182.2[M+1‏ الخطوة 7: المركب الوسيط ‎A‏ ~~
SNA oo J cis- N=
N N TX 0 ‏ما عا لك‎ ‏ا‎ H
Y ‏مجم؛ 4,00 مللي مول)؛ المركب الوسيط المشترك‎ ٠٠١( ١7 ‏غاز خليط من المركب الوسيط‎ gna
NMP ‏في‎ (Use ‏مللي‎ ٠٠١ cane VEY) DIPEA 5 ‏مللي مول)؛‎ +, YY cane YEA) 777 ‏من المثال‎ ‎(Je ٠١(‏ والتطهير باستخدام ‎Np‏ تم تسخين خليط التفاعل الناتج عند ‎٠٠١‏ درجة مئوية لمدة ‎١‏ ساعة. ‏تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة ‎sa‏ الغرفة والصب في ماء ثلجي. تم ترشيح المادة الصلبة الناتجة؛ ‏والغسل بالماء والتجفيف للحصول على المنتج ‎GA‏ حيث تمت التنقية بواسطة كروماتوجراف جل ‎Vo‏ السيليكا تصفية باستخدام 75 ‎MeOH‏ في ‎DCM‏ للحصول على مركب العنوان ‎cane ١70(‏ 784) ‏على هيئة مادة صلبة بلون أصفر. ‎LCMS: 545.6 [M+1]"‏
_ \ ‏اج‎ ‎'H NMR (400 MHz, CDCI,): § 3.27-3.35 (m, 2H), 3.63-3.67 (m, 1H), 3.73 (br, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.77-3.81 (m, 2H), 3.95 (s, 6H), 4.67-4.68 (m, 1H), 5.49 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 8.47 (s, 1H). 1-248 :A ‏الخطوة‎ ‎~ 0” = Cl
N= cis- N N ‏بلجب‎ ‎ ‎Sp No © ‏بس‎ H
J : ‏مللي‎ ١7٠0 cane 44,4) DIPEA 5 ‏مللي مول)؛‎ 78 cane ١90( A ‏إلى محلول من المركب الوسيط‎ ‏بالتقطير عند‎ (se Ale ١75 cane 7١,1( ‏تمت إضافة كلوريد أكريلويل‎ (Jo ٠١( DCM ‏مول) في‎ sc ‏دقيقة. ثم إخماد الخليط باستخدام الما‎ Yo ‏لمدة‎ YEP ‏مثوية. ثم تقليب الخليط عند + درجة‎ an ٠ ١( ‏مل 7 ؟). تم غسل الطبقة العضوية المجمعة باستخدام براين‎ 00) DCM ‏والاستخلاص باستخدام‎ ‏المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل‎ dan ‏مل)؛ والتجفيف فوق ,118750 غير مائي والتركيز. تم‎ Vo (% 67 cane 30,0) ‏للحصول على مركب العنوان‎ DCM ‏في‎ MeOH ‏السيليكا تصفية باستخدام م‎
MS: 599.5 [M+1]" ‏على هيئة مادة صلبة بلون أبيض مائل للسمرار.‎ 'H NMR (400 MHz, CDCl5): § 3.38-3.46 (m, 2H), 3.71-3.76 (m, TH), 3.81- 3.85 (m, 1H), 3.95 (s, 6H), 4.91-4.93 (m, 2H), 5.51 (d, 1H), 5.63 (d, 1H), 6.03-6.10 (m, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.35 (br, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), ١٠ 7.40 (s, 1H), 8.45 (s, 1H). [-252 :YYo ‏المثال‎
ARE i Ee. 0 ‏ماحل حي‎ ain ‏رت ل ب‎ La sien ‏لوي‎ N i'd Rad N a7 ‏الوسيط المشترضكمين‎ i pall See HE ) Th ‏مط ب‎ oe TY
EN ENE 1 ‏زوه‎ Fy THA SEN RE I ‏دا ناا‎ NE a a
Vd ‏سه‎ ST TD UD SF S.-W ID
CET NEE 2 HE ‏2ب مععيظ م‎ a ‏ال "ل بح‎ HTD ‏ند دق‎ HI ‏م تخ‎ si H i ‏ما ل‎ ١ " 3 ‏تحط‎ G9 3 2 © ‏تح مث ل‎
RES " ‏17ج‎ 3 Sten Noel 0 3
CF His Sn ‏ا ا‎ Caan 3 wi By SS ‏ري ترح‎ ‏له‎ OAL Temes ‏انا لل‎ ‏فعا 8 عي بل ]5غ‎ {a wd ‏ان ب‎ 1 oF 3 GE ‏ب" نب‎ ١ ‏المركب الوسيط‎ :١ ‏الخطوة‎ ‎24 ‎a ‎Boc, ‎N NTRS 0
Sp No ©
HN H
‘ ‏مجم + 0( مللى مول)‎ Yoo ) YYY JEL ‏ثم تسخين خليط من المركب الوسيط المشترك ¥ من‎ cis—tert-butyl 3,4- ‏كربوكسيلات‎ -١- ‏بيروليدين‎ gira) ‏سيس -ثيرت - بيوتيل ¥ ¢-— داي‎ 2 ‏مجم؛‎ V1) DIPEA 5 ‏مجم؛ +9,+ مللي مول)‎ YA) diaminopyrrolidine—]—carboxylate ‏ساعة. تم تبريد الخليط إلى‎ ١ ‏لمدة‎ Ny ‏مل) عند 80 درجة مثوية تحت‎ £) NMP ‏مللي مول) في‎ ٠ 3 ‏براين‎ (s ‏والما ع ثم فصل الطور العضوى 3 والغسل يالما‎ EtOAc ‏درجة حرارة الغرفة والتقسيم بين‎ ‏على‎ (% ay ‏مجم‎ ٠٠ ) ‏غير ماني والتبخير للحصول على مركب العنوان‎ Na,SO, ‏والتجفيف فوق‎ . ‏صلبة بلون أصفر‎ sale Lua Yo ‏الخطوة ؟: المركب الوسيط أ‎
—£YV- ~~ 9 806:
N N Xr o”
Ole ob 0 NH 2
J
‏وفقاً للمخطط أعلاه وكما تم وصفه سابقاً لالحصول على مركب‎ Acryloylation ‏تم تنفيذ إدخال أكريلويل‎ ‏العنوان.‎ ‏الخطوة ؟: المركب الوسيط ؟‎ 0” cis- cl
HN N NX 0 he Vo”
O~__NH
J ; ‏وفقاً للمخطط أعلاه وكما تم وصفه سابقاً للحصول على مركب العنوان.‎ Boe ‏تم تنفيذ نزع حماية‎ ¢ ‏الخطوة ؟: المركب الوسيط‎
Red 7
OQ a
N N rx 0 ope Ro
Os NH
J 1-252 ‏تمت‎ (Je A) ‏مللي مول) في ف %— دايوكسان‎ ٠ 4 ‏مجم ؛‎ A) V) Y ‏إلى محلول من المركب الوسيط‎ 16 ) BINAP ‏مللي مول)؛‎ ١ ‏مجم‎ YY ) 2-chloropyridine ‏كلورو بيريدين‎ —Y ‏إضافة‎ ٠ ‏مجم؛ م‎ Ya ) Cs,CO; ‏مللي مول)‎ I ‏ان مجم؛‎ ) Pd,(dba)s; ‏مللي مول)؛‎ ve A ‏مجم؛‎ ‏مجم)؛ وتم تقليب الخليط عند 95 درجة مثوية تحت ولا طوال الليل. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة‎ ‏والماء. تم فصل الطور العضوي؛ والغسل باستخدام كمية مشبعة من‎ DOM ‏الغرفة والتقسيم بين‎ ‏والتجفيف فوق ,118750 غير ماثي؛ وتم التقديم إلى عمود كروماتوجراف على جل السيليكا‎ (NaHCO,
ALS
(7 © ‏مجم؛‎ 7,٠ ) ‏للحصول على مركب العنوان‎ (DCM ‏في‎ MeOH ‏(بتصفية باستخدام د‎
LCMS: 596.1 [M+1]' 'H NMR (400 MHz, CDCls) d 3.53 (dd, 1H), 3.61 (dd, 1H), 3.71 5 3H), 3.95 (s, 6H), 3.96-4.07 (Mm, 2 H), 4.95 (s, 2H), 5.66 (d, 1H), 6.06 (dd, 1H), 6.30 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.61-6.67 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.48 (t, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.46 (s, 1H). [253 ‏المثال 7؟؟:‎ te fe ‏بصي‎ ue ‏ادا ٍّ الت‎ GE ‏رحن‎ 3 ‏ل اال‎ 1 aT > SN RS Se SN ‏يورم‎ 011.4 B.S TIE:
YY ‏ا‎ if Ud FALL gla 107 NN Jy Aa py 8 —— wy il ‏جوم من" ب‎ I ‏زي‎ ‏المركب الوسيط المشترك‎ 8 ‘
Ce ite
Pr Gh 0 ‏م‎ re. & ‏علب‎ ‏ان ا ال‎ en SM 3 Rp pg” 1 RE CN ‏ود‎ SM 0 > > 1 [REN] oe ‏مطماية لي‎ i A 9 ‏وي اي اسل ا‎ to]
Hi 0 ّ ‏اند ل‎ ّ ١ * 3 wd £283
Y ‏المركب الوسيط‎ :١ ‏الخطوة‎ ‏مللي مول) وثيرت - بيوتيل‎ YY ‏مجم؛‎ 16 ) YYY JE Oe A ‏ثم تسخين المركب الوسيط المشترك‎ Ye tert-butyl ~~ ((1S,2R)-2- ‏سيكلو بنتيل) كربامات‎ sd -Y=(RY (SY) ‏مل)‎ Yor) ‏نانو مول) في ١؛ 4 - دايوكسان‎ ٠٠١ ‏مجمء‎ ٠٠١( aminocyclopentyl)carbamate ‏ساعة. تم تركيز خليط التفاعل والتنقية بواسطة كروماتوجراف جل‎ ٠١ sad ‏درجة مئوية‎ ٠١١١ ‏عند‎ ‎LCMS (74 7 ‏مجم‎ ٠ ) ‏هكسانات) للحصول على مركب العنوان‎ [EtOAc JARRE ) ‏السيليكا‎ ‎m/z: 564.2 [M+H]' ١٠
‎OMe‏ ‎Cl‏ ‏سان ‎cl © Ae No ©‏ ‎HN ١ |‏ © الخطوة ‎Y‏ 2 المركب الوسيط ؟ ثم سحب المركب الوسيط ‎YY. ) Y‏ مجم) في ‎٠‏ مولار ‎[HCI‏ دايوكسان عند درجة حرارة الغرفة وتركه ‎lay‏ لمدة ‎١‏ ساعة بعد ذلك تم تبخير خليط التفاعل إلى الجفاف وتم استخدام ‎sald)‏ المتبقية الناتجة في © الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. ‎OMe‏ ‎cl‏ ‎N NA OMe‏ ‎CLC No ©‏ ‎H |‏ 9 2 الخطوة ؟: 1-253 إلى محلول من المركب الوسيط ‎Y‏ ) 7,6 مجم؛ ال مللي مول) في ‎DCM‏ ) ,أ ‎(Je‏ تمت إضافة ‎٠٠١( DIPEA‏ ميكرو ‎(A‏ و”- كلورو بروبان ‎-١-‏ سلفونيل كلوريد ‎3—chloropropane—1—-‏ ‎A) sulfonyl chloride | ٠‏ ميكرو لترء 0,017 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات ثم التركيز والتنقية بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري للحصول على مركب العنوان؛ ‎.LCMS: 554.2 [M+H]"‏ المثال ١؟:‏ 255[
A
OMe o OMe
A
NER OMe BocN 2 P ‏ا‎ 0 OMe pg = (A ‏لا و يي يخ وح‎ N° ١ © oy | NHBoG 1 2
OMe
OMe ° 0 NERVE om ‏كيم © غلا‎ OMe SMa As | ° bom CA Je ‏مخ ب يل‎ ‏هي أي لم‎ Ox NH ‏ريل‎ ١١ | pi 3 _ 1255
Y ‏المركب الوسيط‎ :١ ‏الخطوة‎ ‎OMe ‎0 NZ | > OMe
SNES ‏م‎ <0
BocHN H ‏في‎ SOC, ‏باستخدام ؟ مكافئ من‎ YYY ‏كما تم وصفه في المثال‎ ١ ‏تم تحضير المركب الوسيط‎ 5 ‏م‎ (S 2 «RY) ‏مجم؛ افكت مللي مول)؛ ثيرت - بيوتيل‎ YY 1) ١ ‏الخطوة 1 ثم سحب المركب الوسيط‎ tert-butyl (3R,4S)-4-aminotetrahydrofuran-3— ‏أمينو تترا هيدرو فيوران -؟- يل كربامات‎ ‏مجم؛ 4,00 مللي مول)‎ IVY) 771 ‏حيث تم تحضيره كما تم وصفه في المثال‎ ylcarbamate ١ ‏مل) والتسخين إلى 80 درجة مئوية لمدة‎ 1) NMP ‏مللي مول) في‎ ١.74 ‏مجم؛‎ 90,4) DIPEA ‏والماء. تم فصل الطور العضوي؛‎ EtOAC ‏ساعة. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة والتقسيم بين‎ Ye ‏والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية الناتجة‎ Sle ‏والغسل بالماء؛ براين؛ والتجفيف فوق ,118550 غير‎ 0560( ‏للحصول على مركب العنوان‎ (DCM ‏في‎ MeOH 790( ‏خلال كروماتوجراف جل السيليكا‎
LCMS: 498.6 [M+1]" .)7 49 ‏مجم»‎
-1م4 ‎'H NMR (400 MHz, CDCly): 1.38 (s, 9H), 2.00-2.04 (m, 1H), 2.36-2.40 (m,‏ ‎1H), 3.73 (s, 3H), 3.95 (s, 6H), 3.83 (s, 6H), 4.23-4.27 (m, 1H), 4.51 (br,‏ ‎1H), 4.76-4.81 (m, 1H), 4.90 (d, 1H), 6.48 (t, 1H), 6.82 (d, 2H), 7.63 )5‏ ‎1H), 8.49 (s, 1H).‏ 0 الخطوة ؟: المركب الوسيط ؟ ‎OMe‏ ‎N= | = OMe‏ 0 0- ل ‎CN‏ ‎NH, ١١ |‏ إلى محلول من المركب الوسيط 7 (70.0 ‎VE cane‏ مللي ‎(Use‏ في ‎(Je Y) DCM‏ تمت إضافة ‎TFA‏ (4 مل). تم تقليب خليط التفاعل عند ‎dap‏ حرارة الغرفة ‎١ sad‏ ساعة. تم تركيز خليط التفاعل للحصول على مركب العنوان على هيئة ‎sale‏ صلبة بلون أصفر. ‎[M+1]"‏ 398.4 :01/5 ا ‎٠‏ الخطوة ¥: 1-255 ‎OMe‏ ‎OMe‏ = | م 0 مل ‎Cy‏ ‎Os NH‏ ‎J‏ ‏إلى محلول من المركب الوسيط ‎١.70 cane 39,0( DIPEA; of‏ مللي ‎(Use‏ في ‎DCM‏ جاف )1 مل) تمت إضافة محلول من كلوريد أكريلويل )+ ‎١15 cane VE,‏ مللي مول) في 0610 جاف ‎١(‏ مل) بالتقطير عند -78 درجة مثوية. تم ترك التفاعل ‎٠١ sad lid‏ دقائق بعد ذلك تم تقسيمه بين ‎DCM‏ ‎Vo‏ و0.اا. تم فصل الطور العضوي؛ والغسل باستخدام براين؛ والتجفيف فوق ‎Na, SO,‏ تم تنقية ‎sald)‏ ‏المتبقية الناتجة خلال كروماتوجراف جل السيليكا للحصول على مركب العنوان )00,0 مجم ‎(AVE‏ ‎.LCMS: 452.4 [M+1]"‏
—£YY- 'H NMR (400 MHz, CDCl): 3.72 (s, 3H), 3.75-3.79 (m, 8H), 4.18-4.21 (m, 1H), 4.25-4.29 (m, 1H), 4.83-4.88 (m, 2H), 5.63 (dd, 1H), 5.86 (br, 1H), 5.98-6.05 (m, 2H), 6.26 (dd, 1H), 6.49 (t, 1H), 6.81(d, 2H), 7.62 (s, 1H), 8.49 (s, 1H). [-256 :YYA ‏هه المثال‎ cl 4 cl 84 cl 8 0/5- 0.9 ©/5- 0.9 Cis-
RS 5 ‏ص‎ 16141 “Ss x rem rr tyme Hp Th
BocHN M BocHN ~~ H HN HM 1 0 2 3 o cl © cis- CN’ \ ~ 0 | [ we a ye ‏المركب الوسيط ؟‎ :١ ‏الخطوة‎ ‎oo” ‎of ‏75ص‎ N IX 60 ‏ال لك‎ No ©
BocHN H ‏تمت إضافة‎ (Je ©) DCM ‏في‎ (Use ‏مجم؛ء 7097 مللي‎ ١7١( ١ ‏إلى محلول من المركب الوسيط‎
Yo ‏عند‎ lil ‏درجة مئوية. تم ترك الخليط‎ YO ‏عند‎ (Use ‏مللي‎ 0,5٠7 ‏مجمء‎ A%,0) m=CPBA ٠ ‏درجة مئوية لمدة © ساعات بعد ذلك تم الترشيح وتنقية المادة المتبقية الناتجة بواسطة كروماتوجراف جل‎ sole ‏على هيئة‎ )77١ ‏للحصول على مركب العنوان )£0,0 مجم؛‎ (DCM ‏في‎ MeOH 70) ‏السيليكا‎ ‎LCMS: 614.5 [M+1]" ‏صلبة بلون أبيض.‎ ‏الخطوة ؟: المركب الوسيط ؟‎
ARE
0” cis- Cl 0.2 bore
A No ©
HN H
‏تمت إضافة‎ (Je £) DOM ‏في‎ (Use ‏مللي‎ +, 010 cane £0,0) 7 ‏إلى محلول من المركب الوسيط‎ ‏درجة مئوية لمدة ؛ ساعات. تم‎ Yo ‏عند‎ li ‏مثوية وتم ترك الخليط‎ dap Yo ‏عند‎ (Je £) TFA ‏تركيز الخليط للحصول على مركب العنوان على هيئة زيت بلون أصفر تم استخدام بدون تنقية إضافية.‎ 1-256 ‏الخطوة ؟:‎ © 0 a
Cis- 0.9
OLE? = Cl
Da 8 " ١
Yom ‏عند‎ (Je Yo ) THF ‏مجم؛ مدا مللي مول) في‎ YY,0) Y ‏إلى محلول من المركب الوسيط‎ - ‏مللي مول). تم ترك الخليط ليقلّب عند‎ 0.0977 cane TEA) ‏مئوية تمت إضافة كلوريد أكريلويل‎ da ‏دقيقة بعد ذلك تم الإخماد باستخدام الماء والاستخلاص باستخدام 10/6]. تم‎ Vo ‏درجة مثوية لمدة‎ ٠
Sle ‏غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين )00 مل)؛ والتجفيف فوق 1182550 غير‎ ٠ (DCM ‏في‎ MeOH 75( ‏والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية الناتجة خلال كروماتوجراف جل السيليكا‎ ‏مجم 477( على هيئة مادة صلبة بلون أبيض. 568.5 :61/5 ا‎ ١,5( ‏للحصول على مركب العنوان‎ .]11+[ 'H NMR (400 MHz, DMSO-d): § 3.42-3.59 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.67- 3.77 (m, 3H), 3.96 (s, 6H), 5.00-5.09 (m, 3H), 5.60-5.62 (m, 1H), 6.09- ١٠ 6.23 (m, 3H), 6.97(s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.72 (s, 1H). 1-257 :¥va ‏المثال‎
ARE
Cds * A, Cha 4 8 ‏حاف‎ id 8 ‏اي‎ LA = 1 ‏ب ال 1 1 | صر الم‎ i CE, 0 ‏ل‎ ‏ام لخم‎ SBC SS ‏عه‎ SY SOS ‏يخ حب‎ 0 0 SE ‏تال دهاجم‎ | fee 0 ‏المركب الوسيط المشترك‎ * FA 1 7 RE ١ ‏المركب الوسيط‎ :١ ‏الخطوة‎ ‎0 ‎F Cl
F. NZ XN 0
NSN N 0 0
NH, ١ 1% ‏مجم؛ ام مللي مول)؛‎ Yeo ) ١١ ‏ثم تسخين خليط من المركب الوسيط المشترك ؟ من المثال‎ ‏مجم؛‎ 0,6 ) Pd,(dba);, ‏مللي مول)؛‎ Ye ‏مجم؛‎ EA, ) ‏-ا ؟١- داي أمين‎ Cr ‏داي فلورو‎ -5 o ‏مللي‎ ٠,5 ‏مجم؛‎ Yl ) Na,CO; ‏مللي مول)‎ AR ‏مجم؛‎ 6 ) Davephos ‏ل مللي مول)؛‎ ‏درجة مئوية لمدة ؟ ساعات تحت جو نيتروجين‎ ٠٠١ ‏مول) في كحول تيرت- أميل (؛ مل) عند‎
Yo) ‏تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة والتخفيف باستخدام الماء‎ nitrogen atmosphere ‏مل). تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام /001. تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين‎ ‏المتبقية الناتجة بواسطة جل‎ sald) ‏مل)؛ والتجفيف فوق ,118750 غير مائي والتركيز. تم تنقية‎ Yo) ٠ ‏للحصول على مركب‎ (DCM ‏في‎ MeOH 77-١ ‏عمود كروماتوجراف (بتصفية باستخدام‎ Sd
LCMS: 508.4 ]1/+11[' .(Z\A ‏مجم‎ YO) ‏العنوان‎ ‎'H NMR (400 MHz, ‏:(ا000‎ 5 10.88 (s, 1H), 9.28 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 0 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.96 (s, 6H), 3.84 (s, 3H). 1-257 :¥ ‏الخطوة‎ ١٠
فم 24 ‎Cl‏ ح ‎F.
NZ Nn 0‏ ‎NSN N 0 0‏ ‎Os NH ١ |‏ ‎J‏ ‏تمت إضافة كلوريد أكريلويل )+ ‎cama 0,F‏ 0,05 مللي ‎(Use‏ إلى خليط من المركب الوسيط ‎Fri)‏ ‏مجم؛ ل مللي مول)؛ ‎Y¢ ,( DIPEA‏ مجم؛ ل مللي مول) في ‎Yo ) DCM‏ مل) عند + ‎an‏ ‏مثوية وتم ترك الخليط الناتج ‎la‏ عند ‎٠‏ درجة مئوية لمدة ‎٠١‏ دقائق. تم إخماد التفاعل باستخدام الماء والخليط المائي المستخلص باستخدام 5)086. تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين؛ والتجفيف ‎((Na,SO,)‏ والترشيح والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية الناتجة بواسطة جل السيليكا عمود كروماتوجراف (بتصفية باستخدام 75-7 ‎MeOH‏ في ‎(DCM‏ للحصول على مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أبيض ‎VY)‏ مجم 747). ‎LCMS: 562.5 [M+H]"‏ ‎(s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.68-‏ 8.53 § :(يا000 ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎(m, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.27 (q, 1H), 5.81 (d, ٠‏ 7.62 ‎1H), 3.95 (s, 6H), 3.69 (s, 3H).‏ ‎YE JE‏ 258-[ ‎{Fy‏ ‎A a ox‏ . ‎oN‏ ا ‎a | T 5 1 0 i, NE Lol sh, x, & BOHM gy A A 1 IS‏ ‎i ) Ln ) (I‏ ل ‎ay 7 UN‏ 0 0 3 المركب انو 2 ‎hk‏ المشترك ‎NN‏ 0 م لسن ‎hh &‏ زا ‎EE Wi‏ ‎NEARS‏ ‎Co 8#‏ 0 1 الخطوة ‎:١‏ المركب الوسيط ‎١‏
AE
0”
CF3 cl
N rE 0 ‏حرس‎ No ©
No, ١١
NMP ‏في‎ (Use ‏مللي‎ ١77 cane ٠٠١( ‏إلى محلول من = نيترو -*-(تراي فلورو ميثيل) أنيلين‎ ‏درجة مثوية. تم تقليب‎ YO ‏عند‎ (Use ‏مللي‎ +, YT cane 0,8 +) NaH ‏بالتقطير تمت إضافة‎ (Je ٠١ ‏من المثال 7؟؟‎ A ‏ساعة. تمت إضافة المركب الوسيط المشترك‎ ١,5 ‏درجة مئوية لمدة‎ Yo ‏الخليط عند‎ ‏ساعة. ثم إخماد‎ ١ ‏لمدة‎ YEP ‏درجة‎ ٠٠١ ‏مجم؛ ا مللي مول) والخليط الناتج المقلب عند‎ You ) ° ‏التفاعل باستخدام ماء؛ والاستخلاص باستخدام 510/86 وغسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام‎
Vor) ‏براين؛ والتجفيف (8:50/!)؛ والترشيح والتركيز في وسط مفرّخ للحصول على مركب العنوان‎ . ‏صلبة بلون أصفر‎ sale Lua ‏على‎ (% YA ‏مجم‎ ‎Y ‏الخطوة ؟: المركب الوسيط‎ 4
CF; 0
N rx oo
NPN No ©
NH, H ١ ٠ ‏مللي‎ ٠. ‏مجم؛‎ 8,6 ) Fe « ‏مللي مول)‎ RY ‏مجم؛‎ You ) ١ ‏ثم إرجاع خليط من المركب الوسيط‎ ‏ساعة.‎ ١ ‏مل) لمدة‎ ٠١( ‏مل)/ الماء‎ V+) 51011 ‏في‎ (Use ‏مللي‎ ٠١# came 0V, +) ‏مول)؛ وا0باا!ا‎ ‏الصلبة بالترشيح وتم تركيز ناتج الترشيح. تم استخلاص المادة المتبقية الناتجة بإستخدام‎ sald) ‏تم إزالة‎ ‏وغسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين؛ والتجفيف فوق ,8:50 غير مائي‎ EtOAc -١ ‏والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود كروماتوجراف على جل السيليكا (بتصفية باستخدام‎ ١٠ ‏مجمء )10( على هيئة مادة صلبة بلون‎ ٠٠١( ‏للحصول على مركب العنوان‎ (DCM ‏في‎ MeOH 5
LCMS: 540.5 [M+H]" ‏أصفر.‎ ‎1-258 ‏الخطوة ؟:‎
‎CF, cl‏ ‎N rx 0‏ ف مط مالي ‎Os NH‏ ‎J‏ ‏تم تقليب خليط من المركب الوسيط 7 ‎١.07 cane ٠٠١(‏ مللي ‎DIPEA (Use‏ (70,؛ ‎٠.04 cane‏ مللي ‎(Use‏ في ‎(de ٠١( THF‏ عند ‎YO‏ درجة مئوية. تمت إضافة كلوريد أكريلويل ‎CY cana Yeo)‏ ‎(se lle‏ تمت إضافة عند ‎dap ٠‏ مئوية وترك الخليط الناتج ‎id‏ عند ‎٠‏ درجة مئوية لمدة ‎٠١‏ ‏© دقائق. تم ‎ald)‏ التفاعل باستخدام الماء والاستخلاص باستخدام 0/6]. تم ‎Jue‏ الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين؛ والتجفيف ‎((N@pSO,)‏ والترشيح والتركيز في وسط مفرّخ. تم تنقية ‎Salad)‏ ‏المتبقية بواسطة عمود كروماتوجراف على جل السيليكا (بتصفية باستخدام 75-7 ‎MeOH‏ في ‎(DCM‏ ‏للحصول على مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أصفر (4,10 مجم 747). 594.5 ‎LCMS:‏ ‎IM+H]"‏ ‎'H NMR (400 MHz, CD0D): § 8.65 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.72 (d, 17.62 ٠‏ ‎(s, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.45-6.31 (m, 2H), 5.73 (d, 1H), 3.86 (s,‏ ‎6H), 3.56 (s, 3H).‏ ‎:y¢y Jud‏ 259-[ ل ل ا" شا ‎TY fi NR Cr ory‏ ال 0 با مل مص ‎Col A SRE EE‏ كط 8 03 متا ا 2 المركب الوسيط المشترك سام ار ‎ald BS SNR.‏ ‎ran, ho ko » 3 <>.‏ ‎AR Sy ! oe‏ مخ ‎THR‏ ‎٠‏ الخطوة ‎:١‏ المركب الوسيط ‎١‏
حم 6- ‎OMe‏ ‎Cl‏ ‎OMe‏ = | يم ‎F‏ ‎cl‏ 0 ل ‎NSN‏ ‎No, 1‏ ثم تسخين خليط من المركب الوسيط المشترك ¥ من ‎Cun ) ١ JER‏ مجم؛ 711" مللي مول)؛ ‎-Y‏ ‏فلورو -1- نيترو أنيلين ‎YY,0)‏ مجم؛ رو مللي مول)؛ ‎Pd,(dba)s;‏ ) م مجم؛ ا 0 مللي مول)؛ ‎Yo, ) Davephos‏ مجم؛ 0 مللي مول)؛ ‎Na,CO;‏ ) 16 مجم؛ )9 ,+ مللي مول) في كحول تيرت- أميل ‎(Je VY)‏ عند ‎٠٠١‏ درجة مئوية لمدة ؛ ساعات تحت جو ‎Np‏ تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة والتقسيم بين ‎DCM‏ والماء. تم فصل الطبقة العضوية؛ والغسل باستخدام براين؛ والتجفيف فوق ,18:50 غير مائي والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية الناتجة بواسطة ‎TLC‏ ‏تحضيري للحصول على مركب العنوان ) ‎Yoo‏ مجم؛ ‎.LCMS: 520.4 [M+1]" AN‏ الخطوة ؟: المركب الوسيط ‎Y‏ ‎OMe‏ ‎Cl‏ ‎OMe‏ > | صم ‎F‏ ‎NN N™ 0 0‏ ‎NH, H | ١٠‏ ثم تسخين ‎A‏ خليط من المركب الوسيط ‎Yo, ) ١‏ مجم؛ ‎oe YA‏ مللي مول)؛ ‎Fe‏ ) ا مجم؛ 8 ‎Y,‏ ‏مللي مول) ‎٠,460 came Avy) NHC‏ مللي ‎(Use‏ في 1:0/21011 ‎(de ٠١/٠١(‏ إلى ‎Ar‏ درجة مثوية والتقليب لمدة ؛ ساعات. تم ترشيح المعلق وتم تركيز ناتج الترشيح. تم تنقية المادة المتبقية الناتجة ‎TLC dad gs‏ تحضيري للحصول على المنتج ) ‎١٠١‏ مجم « ‎oY‏ %( على ‎sale Lua‏ صلبة بلون أصفر . ‎.LCMS: 490.4 [M+1]" ١٠‏ الخطوة ؟: 1-259 0 ‎Cl‏ ‎or‏ ‎tens‏ ‎J‏
AR
‏تم تنفيذ إدخال أكريلويل على المركب الوسيط ؟ كما تم وصفه في الأمثلة السابقة للحصول على مركب‎ ‏ا.‎ 01/15: 544.5 [M+1]" ‏العنوان.‎ ‎'H NMR (400 MHz, CD,0D): § 3.45 (s, 3H), 3.86 (s, 6H), 5.64-5.67 (m, 1H), 6.24-6.29 (m, 1H), 6.33-6.40 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.98-7.03 (m, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.58 (s, 1H). © [-265 :Y¢Y Jud
NT CHO
9 a sen 9 HSOgMeOH 07 "he
Aon es wpe ear ‏سب لل»‎ =f Ryo ‏سد‎ ‎Cl Cl cl a ‏بلحم‎ HATU, DIPEA Lr ‏رضي‎ | N 0 © hy N 0 0 ‏يلي‎ ٍ N 6 0 4 5 6 cl Ba ‏بل‎ ‏ل صصح ب‎ DIPEA ‏برحب حصكضي م‎ ‏ةع لج امج‎ § NNO BocHN H i) ) s 1.TFA 0 ‏حب كير‎ N 2. DIPEA, Fo LY | ‏مج 0 مح‎ ١ ‏المركب الوسيط‎ :١ ‏الخطوة‎ ‎Cl ‎a JI ow 0 methyl ‏تتم إرجاع خليط من ميثيل 4 - كلورو == ميثيل بنزوات 06020318 لإ4-01010-3-07281‎ Vo ‏جم؛‎ 5,7١ (NBS) n—bromosuccinimide ‏برومو سكسينيميد‎ =n ‏مللي مول)؛‎ 75,٠ can 5.06( ‏دن جم 7,6 مللي مول) في‎ BPO) benzoyl peroxide ‏مللي مول) وبنزويل بيروكسيد‎ 6 ‏لمدة ؛ ساعات. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة؛ والترشيح وتم تركيز ناتج‎ (Je 0+) CCl
—¢ ¢ «= الترشيح ‎٠‏ ثم تنقية المادة المتبقية الناتجة بواسطة عمود كروماتوجراف على جل السيليكا (بتصفية باستخدام ‎EtOAc Jo-Y‏ في هكسان) للحصول على مركب العنوان ) ‎٠١‏ جمء 7 %( على هيئة مادة صلبة ‏بلون أبيض. ‎'H NMR (400 MHz, CDCl5): 0 8.12 (d, 1H), 7.92 (dd, Hz, 1H), 7.47 (d, 1H), ‎4.61 5 2H), 3.93 5 3H). 2
Y ‏الخطوة ؟: المركب الوسيط‎ cl
J ‏مم‎ ‎0 ‏ثم إرجاع خليط من المركب الوسيط ‎١‏ ) ميا جم؛ 76 مللي مول)؛ ‎can ٠ 07) TMSCN‏ 0,119 ‏مللي مول) ‎YAT) K,CO;‏ مجم 5,194 مللي مول) في ‎On ) CH;CN‏ مل) لمدة ‎١١‏ ساعة. ثم تبريد ‎٠‏ الخليط إلى درجة حرارة ‎zd ill Ad all‏ وتم تركيز ناتج الترشيح ‎٠‏ ثم تنقية المادة المتبقية الناتجة ‎Aad gs‏ ‏عمود كروماتوجراف على جل السيليكا (بتصفية باستخدام ‎EtOAc 7١٠.--٠‏ في هكسان) للحصول على ‏مركب العنوان ) ‎od.‏ مجم؛ ‎Yo‏ %( على هيئة ‎sale‏ صلبة بلون أبيض. ‎'H NMR (400 MHz, CDCl): 0 8.18 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 3.94 ‎5 3H), 3.88 (s, 2H). ‏الخطوة ؟: المركب الوسيط ؟‎ ١٠ ‏امن ‎eh J on‏ 0 ‏إلى محلول من المركب الوسيط ‎٠ ) Y‏ مجم 25 مللي مول) في ‎(Je ٠١ ) MeOH‏ تمت إضافة ‎(Je £) H,SO,‏ عند ‎Yo‏ درجة مثوية. تم ترك الخليط ليقلّب عند ‎٠١0‏ درجة مئوية لمدة ‎VT‏ ساعة. تم ‏تحويل الخليط إلى قاعدة باستخدام ‎Sle Na,CO;,‏ مشبع إلى ‎A pH‏ والاستخلاص باستخدام ‎.DCM‏ ثم
تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق ,118550 غير مائي والتركيز للحصول على مركب العنوان على ‎sale Lua‏ صلبة بلون أبيض مائل للإسمرار ) ‎AY.‏ مجم؛ ‎AT‏ %( . ‎'H NMR (400 MHz, CDCl5): 6 7.97 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 3.91‏ ‎(s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).‏ 0 الخطوة ‎sg‏ المركب الوسيط ؛ ‎cl‏ ‏م لم ‎N‏ ‎N 0 0‏ يلي إلى محلول من المركب الوسيط 3 ‎٠,١١ come YY)‏ مللي ‎(Use‏ و؟-(ميثيل أمينو)-7-(ميثيل ثيو) بيريميدين -* - كربالد هيد ‎4-(methylamino)—2—(methylthio)pyrimidine-5-carbaldehyde‏ ‎A) 3‏ مجم؛ ‎٠٠‏ مللي مول) في ‎(Je Yo ) DMF‏ ثمت إضافة ‎79٠ V) K,CO;,‏ مجم؛ ‎Y, VY‏ مللي ‎Ve‏ مول) عند ‎YO‏ درجة مثوية. تم تقليب الخليط عند ‎٠١١‏ درجة مثوية لمدة ء ساعات بعد ذلك تمت إضافة الماء وتجميع الراسب خلال الترشيح للحصول على مركب العنوان ‎YY)‏ مجمء 79/97). ‎LCMS:‏ ‎[M+H]"‏ 376.3. الخطوة 10 المركب الوسيط * 0 ‎N 0 0‏ بلطي ‎١‏ إلى محلول من المركب الوسيط ؛ ‎١,85 cana 77١(‏ مللي مول) في ‎(Jo ٠١( THF‏ تمت إضافة ‎٠‏ ‏مولار ‎NaOH‏ )© مل). تم ترك الخليط ‎Cla‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات بعد تم تحويله إلى قاعدة باستخدام ‎١‏ مولار ‎HCE‏ إلى ‎pH‏ - + وتجميع المادة الصلبة بالترشيح للحصول على مركب العنوان ل ‎Yo‏ مجم؛ 14 الخطوة 2 المركب الوسيط 6+
‎cl‏ ‎H‏ ‎NYS N‏ ‎NY ©‏ يلي إلى محلول من المركب الوسيط ‎YA ) o‏ مجم؛ 6 مللي مول)؛ ‎AY,» ) HATU‏ مجم؛ ا مللي مول) و؟-تيرت- بيوتيل أنيلين ‎3-tert-butylaniline‏ (17,4 مجم 45 مللي مول) في ‎DMF‏ ‎Yo)‏ مل)؛ تمت إضافة ‎١١١7( DIPEA‏ مجم؛ 960 مللي مول) بالتقطير عند درجة حرارة الغرفة. تم © ترك الخليط ‎lid‏ عند 50 درجة مئوية لمدة ؛ ساعات بعد ذلك تم تقسيمه بين 510/86 و0رلا.تم ‎Jus‏ الطور العضوي باستخدام براين؛ والتجفيف فوق ‎(NapSOy,‏ التركيز؛ وتنقية المادة المتبقية الناتجة بواسطة عمود كروماتوجراف على جل السيليكا (بتصفية باستخدام 796-05 ‎EtOAc‏ في هكسانات) للحصول على مركب العنوان ‎٠٠١(‏ مجمء ‎(FE)‏ على هيئة مسحوق أصفر. 493.5 ‎LCMS:‏ ‎IM+11"‏ ‎٠‏ الخطوة ‎:٠‏ المركب الوسيط ‎V‏ ‎cl‏ ‎oo‏ ‎NE‏ ‏| 0 ‎“EA NSo ©‏ إ 2 إلى محلول من المركب الوسيط + ‎١.٠١0 cane ٠٠١(‏ مللي مول) في ‎(Je ٠١( DCM‏ تمت إضافة ‎AY) 01-0088‏ مجم؛ ‎١,5١‏ مللي مول) عند ‎٠‏ درجة مئوية. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VT‏ ساعة. تم تقسيم الخليط بين ‎(HO 5 EtOAC‏ تم غسل الطور العضوي باستخدام براين؛ ‎١‏ والتجفيف فوق ‎(Na,SO,‏ التركيز؛ تم تنقية المنتج الخام بواسطة عمود كروماتوجراف على جل السيليكا (بتصفية باستخدام 75-7 ‎MeOH‏ في ‎(DCM‏ للحصول على مركب العنوان ‎Av)‏ مجمء 7975) على الخطوة 8/: المركب الوسيط ‎A‏
د ‎cl‏ ‎H‏ ‎N ry N rs‏ 0 0 0 كلم ‎SN‏ ‎BocHN H‏ ثم نزع غاز محلول من المركب الوسيط 7 ) ‎Ava‏ مجم؛ رو مللي مول) + ثيرت - بيوتيل ‎(S 2 RY)‏ - ؛- أمينو تترا هيدرو فيوران -؟- ايل كربامات -4 -(34,45) ‎tert-butyl‏ ‎jane aminotetrahydrofuran—3-ylcarbamate‏ كما تم وصفه في المثال 777 )0 ‎TY,‏ مجم؛ ‎Je +, Ye ©‏ مول) ‎DIPEA;‏ (39,0 مجم؛ ‎١70‏ مللي ‎(Use‏ في ‎NMP‏ والتطهير باستخدام ‎Ny‏ تم ترك الخليط ‎ll‏ عند ‎Av‏ درجة مئوية لمدة ‎١‏ ساعة بعد ذلك تم تقسيمه بين ‎HyO 5 EtOAC‏ تم غسل الطبقة العضوية باستخدام براين؛ والتجفيف فوق و818750؛ التركيز؛ وتنقية المادة المتبقية الناتجة بواسطة عمود كروماتوجراف على جل السيليكا (بتصفية باستخدام 75-7 ‎MeOH‏ في ‎(DCM‏ للحصول على مركب العنوان ‎LCMS: 647.7 [M+1]" .)77١ cane Yu)‏ ‎٠‏ الخطوة 4: 1-265 ‎cl‏ ‎H‏ ‎x N‏ | م 0 ‎JN 0‏ ‎ok A‏ تم تقليب محلول من المركب الوسيط ‎cana Toyo) A‏ 0.05 مللي ‎(Use‏ في ‎Y) DCM‏ مل) ‎Y) TFA‏ ‎(da‏ عند ‎YO‏ درجة مثئوية لمدة ‎١‏ ساعة. تم تركيز الخليط ‎pHs‏ المعدّل إلى >7 باستخدام ‎-DIPEA‏ إلى الخليط تمت إضافة كلوريد أكريلويل (0١7,؛‏ مجم؛ ‎١05‏ مللي ‎(Use‏ عند ‎٠‏ درجة مئوية. تم ترك خليط ‎١5‏ التفاعل ‎Clad‏ لمدة إضافية ‎٠١‏ دقائق بعد ذلك تم الإخماد باستخدام ‎NaHCO;‏ مائي مشبع ‎(Je Y0)‏ والاستخلاص باستخدام ‎DCM‏ تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ‎ply‏ والتجفيف فوق ‎Na,SO,‏ غير مائي والتركيز. تم تنقية ‎sald)‏ المتبقية الناتجة بواسطة عمود كروماتوجراف على جل السيليكا (بتصفية باستخدام ‎MeOH 7) v=o‏ في ‎(DCM‏ للحصول على مركب العنوان (0 7,5 مجم؛ 5؟) على هيئة مادة صلبة بلون أصفر. ‎LCMS: 601.6 [M+H]"‏
-4ع66- ‎'H NMR (400 MHz, CDCly): § 9.81 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85‏ ‎(d, 2H), 7.61-7.55 (m, 3H), 7.50 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.62 (s,‏ ‎1H), 6.26 (d, 1H), 6.14 (q, 1H), 5.67 (d, 1H), 5.04-4.96 (m, 1H), 4.91-4.88‏ ‎(m, 1H), 4.24-4.17 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 1H), 3.72 (s,‏ ‎3H), 1.32 (s, OH). ©‏ ‎Jud‏ 47 7: 269[ ‎Sng ~,‏ - ‎WN 3 LN . 2 A .‏ ”© ا 0 ل .م .ل ‎FOES SL‏ اد د ‎ff‏ نا ل ‎Bi, Ne, 0 NEN FN‏ ‎NOL 2 8‏ وف ‎to 2 3‏ الت ‎Fa 8‏ 0 يي الم ‎RE‏ ‏ل ال ‎SW‏ >< الميكب الوسيط المشترك ‎SE‏ 0 8 عد مود فوم ‎pl $269‏ الخطوة ‎:١‏ المركب الوسيط ‎١‏ ‏. ‏. ‏2 ‎NO,‏ ‎٠‏ تتم تقليب خليط من *- فلورو -7- نيترو أنيلين ‎S—fluoro-2-nitroaniline‏ )44 ,¥ جم» ‎YY, A‏ مللي مول)؛ ‎Ji) -١‏ بيبرازين ‎1—ethylpiperazine‏ (10, جم؛ ‎Ma ١,١‏ مول) وو00يكا )710,¥ جم؛ ‎١١7‏ مللي مول) في ‎(Jo 04) DMSO‏ عند ‎٠٠١‏ درجة مئوية لمدة ‎١١‏ ساعة. تم تقسيم خليط التفاعل بين ‎EtOAC‏ و0.اا؛ تم غسل الطبقة العضوية باستخدام براين؛ والتجفيف (,50ر812)؛
اج _ والترشيح والتركيز في وسط $38 تم تنقية المادة المتبقية الناتجة خلال جل السيليكا ‎:DCM)‏ ‏601/<.؟: ‎)١‏ للحصول على مركب العنوان على هيئة ‎sale‏ صلبة بلون أصفر )80 ‎can),‏ £8 %( الخطوة 7: المركب الوسيط ‎Y‏ ‏7 ‎N‏ ‏5 ‎fo)‏ ‏حال 6 ‎١‏ روي تمت إضافة كلوريد أكريلويل ‎come ATY)‏ 9,7 مللي مول) بالتقطير إلى خليط من المركب الوسيط ‎١‏ ‎٠,0 cana £04)‏ مللي ‎٠6٠.0 can ,01( DIPEA (Use‏ مللي مول) في ‎٠١( NMP‏ مل). تم تقليب خليط التفاعل عند ‎١0‏ درجة مئوية لمدة ‎VY‏ ساعة. تم تقسيم خليط التفاعل بين ‎(H,0 5 EtOAC‏ تم غسل الطبقة العضوية المجمعة باستخدام براين؛ والتجفيف (,818750)؛ والترشيح والتركيز في وسط $946 للحصول على المركب الوسيط ‎١‏ على هيئة زيت ‎Osh‏ أصفر )£10 ‎cane‏ خام). ‎LCMS:‏ ‎٠‏ | [101+1] 305.4. ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d): 6 1.03 (t, 3H), 2.36 (q, 2H), 3.47-3.49 (m,‏ ‎4H), 3.41-3.44 (m, 4H), 5.84-5.87 (m, 1H), 6.27-6.31 (m, 1H), 6.50-6.56‏ ‎(m, 1H), 6.84 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 10.65 (s, 1H).‏ الخطوة ؟: المركب الوسيط ؟ 7 ‎N‏ ‏) ‎o‏ ‏الى 2 ‎NH, H ١‏ تم سحب المركب الوسيط ؟ من الخطوة السابقة؛ ‎٠٠.7 can 1,11) Fe‏ مللي مول) ‎VAY) NHC‏ ‎٠١.١7 can‏ مللي مول) في ا1:0/10 ‎(de ٠١/لم Yo)‏ وتركه ليقأب عند ‎VO‏ درجة مئوية لمدة ‎Y‏
ساعة بعد ذلك تم تبريد خليط التفاعل؛ والترشيح؛ وغسل الراسب باستخدام ‎MeOH‏ تم تركيز ناتج ‎madi il)‏ في وسط مفزغ ثم التقسيم بين ‎NaHCO; 5 EtOAC‏ مائي. تم ‎Jue‏ الطبقة العضوية باستخدام براين» والتجفيف ‎o(N@,SO,)‏ والترشيح والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية الناتجة بواسطة كروماتوجراف جل السيليكا ‎2A 260 =NH,OH :MeOH :DCM)‏ ؛) للحصول على مركب العنوان على ‎Baa‏ مادة © صلبة بلون أصفر ‎Yoo)‏ مجمء 777). ‎LCMS: 275.4 [M+1]"‏ الخطوة ؛: 1-269 ‎“Cy od‏ ‎OMe‏ كير ‎NL‏ ‎x, ١ Cl‏ ‎and‏ ‎J‏ ‏تم تقليب خليط من المركب الوسيط © ‎١.77 come Yoo)‏ مللي مول)؛ المركب الوسيط المشترك ‎١‏ من المثال 777 )+ ‎Ya‏ مجم؛ ‎VT‏ ,+ مللي مول) وحمض ‎=p‏ تولوين سلفونيك ‎p-toluenesulfonic acid‏ ‎Ye‏ ) 16 مجم؛ اد مللي مول) في ‎١‏ 6؟- دايوكسان ) ‎Ye‏ مل) عند ‎an ١٠٠١‏ مثوية لمدة ‎١١‏ ساعة تحت ‎WN)‏ تم تقسيم خليط التفاعل بين ‎Sle NaHCO; EtOAc‏ وتم غسل الطبقة العضوية باستخدام براين» والتجفيف (,018:50)؛ والترشيح والتركيز في وسط مفرّخ. تم تنقية المادة المتبقية الناتجة بواسطة ‎HPLC‏ الطور العكسي تحضيري للحصول على مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أصفر ‎LCMS: 638.6 [M+1]" .)77 cane Y4,Y)‏ ‎'H NMR (400MHz, CDCl3): 6 1.43 (t, 3H), 3.12-3.15 (m, 2H), 3.24-3.33 (m, ١٠‏ ‎4H), 3.63 (s, 3H), 3.70-3.73 (m, 2H), 3.91-3.98 (m, 8H), 5.79 (dd, 1H),‏ ‎(m, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.68-7.70 (m,‏ 6.37-6.52 ‎2H), 8.70 (s, 1H).‏ المثال ¢¢¥: 1-274
‎2BF4-‏ 1 0 ‎MeO. 6‏ 6 ‎TOT Lg SC ROG Py (Oy TMSCN or‏ ‎F F F — F‏ - ‎OMe OMe OMe OMe OMe‏ 4 3 2 1 4 ”0 و يا ‎MeO coomr~s oly m-CPBA ~‏ ,50 ‎EtOH F NY o~ ol. [> ?‏ ‎oF‏ ا ‎F | oN‏ مض ‎OMe NUNS‏ 0 7 | 6 5 ‎(abs) _ J 0”‏ ‎lo] o =‏ 0 ا ‎Ye ene Sy‏ ‎F‏ > 0 حب كي 0 حص كي 0 مخضير- صيرخ ‎go‏ ل ‎go‏ ل — ‎Da " |‏ © \ ل 0 ‎Re N ١‏ 1-4 9 8 الخطوة ‎:١‏ المركب الوسيط ‎١‏ ‎MeO COOMe‏ ‎CL‏ ‎OMe‏ ‏إلى محلول من ميثيل ¥( 5- داي ميثتوكسي ‎Y, en ) Calg‏ جم؛ ‎٠١١‏ مللي مول) في ‎Yo ) CH;CN‏ ‎(Je ©‏ تمت إضافة ١-(كلورو‏ ميثيل)-؛- فلورو = 4- داي أزونيا باي سيكلو ‎]٠,7,7[‏ أوكتان داي تترا فلورو بورات 4-110010-1,4-01820118510/010]2.2.2[001806- (الا610100081)-1 ‎ditetrafluoroborate‏ (سيليكتفلور ™ 6+ 8,460 جم ‎YOY‏ مللي مول). تم تقليب التفاعل عند ‎day‏ ‏حرارة الغرفة طوال الليل بعد ذلك تم تخفيفها باستخدام الماء والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل. تم ‎Jue‏ الطبقات العضوية باستخدام الماء وبراين؛ والتجفيف فوق صوديوم كبريتات والتركيز في وسط ‎Fhe‏ ‏.”تم تنقية المادة المتبقية الناتجة بواسطة عمود كروماتوجراف (هكسان/ أسيتات إيثيل: ‎)١/٠١‏ للحصول على مركب العنوان على هيئة ‎sale‏ صلبة بلون أبيض (800 مجم 78 7). ‎(s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.70‏ 3.81 ة ‎'H NMR (400 MHz, CDCl5):‏ ‎(dd, 1H), 6.91 (dd, 1H).‏
-0م56- الخطوة ؟: المركب الوسيط ؟ ‎MeO OH‏ ب ‎OMe‏ ‏إلى محلول مبزد بالتلج من المركب الوسيط ‎Ava ) ١‏ مجم؛ ‎٠‏ مللي مول) في ‎(Je Yo ) THF‏ تمت إضافة ‎LAH,‏ (30, جم 7,90 مللي مول) على أجزاء. تم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة © لمدة ‎YH‏ دقيقة؛ بعد ذلك تمت إضافة الماء ببطء إلى الخليط وتمت ‎Al‏ المادة الصلبة الناتجة بالترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفزغ للحصول على مركب العنوان في صورة زيت ‎1٠١(‏ مجم 89,5 #) حيث تم استخدامه مباشرةً في الخطوة التالية. ‎'H NMR (400 MHz, CDCl): § 3.79 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.88 (s, 1H), 4.74‏ ‎(d, 2H), 6.45-6.49 (m, 1H), 6.49-6.55 (m, 1H).‏ ‎٠‏ الخطوة ‎oF‏ المركب الوسيط ¥ ‎MeO Br‏ ‎F‏ ‎OMe‏ ‏إلى محلول من المركب الوسيط ‎1٠ ) Y‏ مجم؛ ‎AA‏ مللي مول) في ‎Cad ¢ (Je Yo ) DCM‏ إضافة ‎٠,١1( 08‏ جم؛ 7,90 ‎AL‏ مول) عند ‎٠‏ درجة مئوية. تم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات. تمت إضافة ‎Jl NaHCO;‏ مشبع إلى خليط التفاعل وتم تخفيفه باستخدام الماء ‎١‏ والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل. تم غسل الطبقات العضوية باستخدام الماء وبراين؛ والتجفيف فوق صوديوم كبريتات والتركيز في وسط مفرّغ. تم تنقية ‎sald)‏ المتبقية الناتجة بواسطة عمود كروماتوجراف (هكسان/ أسيتات إيثيل: ‎)١/٠١‏ للحصول على مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أبيض )160 مجم ‎١9‏ 7). الخطوة ؛: المركب الوسيط ؛
‎MeO CN‏ ‎F‏ ‎OMe‏ ‏إلى محلول من المركب الوسيط 7 ‎TE)‏ مجم؛ 7,0 مللي ‎(Use‏ في ‎DCM‏ )10 مل)؛ تمت إضافة ‎©٠١( TMSCN‏ مجم؛ ‎5,١‏ مللي ‎(Use‏ وو00:> ‎5,٠١ cane V3)‏ مللي مول). تم تقليب التفاعل عند ‎١‏ درجة مثوية طوال الليل؛ بعد ذلك تم تخفيف خليط التفاعل بالماء والاستخلاص باستخدام © أسيتات إيثيل. تم ‎Jue‏ الطبقات العضوية باستخدام الماء وبراين؛ والتجفيف فوق صوديوم كبريتات والتركيز في وسط مفرّخ. تم تنقية المنتج الخام بواسطة عمود كروماتوجراف (هكسان/ أسيتات إيثيل: ‎(VY‏ للحصول على مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أبيض )£08 مجم 50 7). الخطوة ©: المركب الوسيط © ‎MeO COOEt‏ ‎F‏ ‎OMe‏ ‎٠‏ إلى محلول من المركب الوسيط ؛ )£08 مجم؛ ‎7,٠١‏ مللي مول) في ‎EtOH‏ (؛ مل)؛ تمت إضافة ,1.50 مركز ‎١(‏ مل). تم تقليب التفاعل عند 90 درجة مئوية لمدة ؛ ساعات. تم تخفيف خليط ‎Je lal)‏ بالماء والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل. تم غسل الطبقات العضوية باستخدام الماء وبراين؛ والتجفيف فوق صوديوم كبريتات والتركيز في وسط مفرْع للحصول على مركب العنوان ‎on)‏ مجم؛ 709( 5 استخدامها في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. ‎Vo‏ الخطوة ‎:١‏ المركب الوسيط 6 0 ‎eh‏ ‎N of‏ يلي إلى محلول من المركب الوسيط © )£00 مجم؛ ‎٠,15‏ مللي ‎(Use‏ في ‎٠١( DMF‏ مل)؛ تمت إضافة ؟-(ميثيل أمينو)-7"-(ميثيل. ثيو) بيريميدين -ه- كربالدهيد -2-(80100الإ01810)-4
مه ‎١ ,1( (methylthio)pyrimidine—5—-carbaldehyde‏ مجم ‎٠,19‏ مللي ‎(Use‏ رو0نايها )£071 مجم؛ 7,7 ‎Al‏ مول). تم تقليب التفاعل عند ‎٠١١‏ درجة ‎Augie‏ لمدة ؛ ساعات. تم تخفيف خليط التفاعل بالماء وتم تجميع الراسب بالترشيح للحصول على مركب العنوان ‎50٠١(‏ مجم 744) على هيئة مادة صلبة بلون أبيض. ‎LCMS: 362.4 [M+1]"‏ 0 الخطوة ‎:٠‏ المركب الوسيط 7 0 ‎ooh‏ ‏| 3 إلى محلول من المركب الوسيط )000 مجمء ‎٠,78‏ مللي ‎(se‏ في ‎٠١( DOM‏ مل)؛ تمت إضافة ‎m—CPBA‏ )048 مجم. 7,45 مللي مول). تم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل بعد ذلك تم الترشيح والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية الناتجة بواسطة جل السيليكا عمود كروماتوجراف ‎:MeOH/DCM) ٠‏ +¢/\( للحصول على مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أصفر فاتح ‎YY)‏ ‎LCMS: 394.3 [M+1]" .(ZY+ «ana‏ الخطوة ‎2A‏ المركب الوسيط ‎A‏ ‏0 ‎(abs)‏ ‎Sea‏ ‎BocHN N N I ©‏ إلى محلول من المركب الوسيط ‎lle ١٠7 cane 0,0) ١‏ مول) في ‎NMP‏ )© مل)؛ تمت إضافة ‎٠‏ ثيرت - بيوتيل ‎(RY)‏ 54)-4 - أمينو تترا هيدرو فيوران -؟- يل كربامات -4-(34,45) ‎tert-butyl‏ ‎FAR IPERS YA,0) aminotetrahydrofuran-3-ylcarbamate‏ مللي مول) ‎YY. ) DIPEA‏ مجم؛ ‎Ale ١,77‏ مول). تم تقليب التفاعل عند ‎٠٠١‏ درجة مثئوية لمدة ‎١‏ ساعة بعد ذلك تمت تبريده إلى درجة حرارة الغرفة؛ والتخفيف بالماء؛ والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل. تم غسل الطبقات العضوية باستخدام الماء وبراين؛ والتجفيف فوق صوديوم كبريتات والتركيز في وسط ‎LE The‏ تم تنقية المنتج الخام
‎o \ —‏ ¢ — بواسطة جل السيليكا عمود كروماتوجراف ‎(V/Y + :MeOH/DCM)‏ للحصول على مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أبيض (1000 ‎LCMS: 516.6 [M+1]" .)747 cana‏ الخطوة 4: المركب الوسيط 4 0 0 > | م ‎o‏ ‎CLs, Sof |‏ ‎HN H‏ © إلى محلول من المركب الوسيط ‎Toye) A‏ مجمء ‎١١‏ مللي ‎(Use‏ في ‎DCM‏ )¥ مل) تمت إضافة ‎TFA‏ (© مل). تم ترك خليط التفاعل ‎Gli‏ لمدة ‎Te‏ دقيقة عند درجة الحرارة المحيطة بد ذلك تم تبخير المذيب في وسط £300 للحصول على مركب العنوان (7,0© مجم) تم استخدامها في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. الخطوة ‎:٠١‏ 1-274 0 ‎(abs):‏ ‎NZ > 0‏ 0 ‎sy N oF |‏ ‎NH‏ = 0 :0 إلى محلول من المركب الوسيط 4 ‎١2١١ cane ©7,١(‏ مللي ‎(Use‏ في ‎DCM‏ )© مل)؛ تمت إضافة ‎٠ ,Y Y (Je Y A, 2 ) DIPEA‏ مللي مول) وكلوريد أكريلويل ) ‎yr‏ 9 مجم؛ ‎٠ Yo‏ مللي مول) عند + ‎an‏ ‏مثوية. تم تدفئة التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة بالتقليب لمدة 0 دقيقة. تم تخفيف خليط التفاعل بالماء والاستخلاص باستخدام ‎DCM‏ تم ‎Jue‏ الطبقات العضوية باستخدام الماء وبراين؛ والتجفيف فوق ‎VO‏ صوديوم كبريتات والتركيز في وسط مفرّخ. تم تنقية المادة المتبقية الناتجة بواسطة جل السيليكا عمود كروماتوجراف ‎(VY :MeOH/DCM)‏ للحصول على مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أبيض ‎LCMS: 470.5 [M+1]" .)7217 cane ¥,) 4)‏
_ o \ —_ 'H NMR (400 MHz, CDCl5): 0 3.71 5 3H), 3.75-3.78 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.81-3.85 (m, 1H), 3.89 5 3H), 4.17-4.22 (m, 1H), 4.24-4.31 (m, 1H), 4.81-4.90 (m, 2H), 5.65 (dd, 1H), 5.80-5.89 (m, 1H), 6.04 (d, 2H), 6.26 (dd, 1H), 6.56 (dd, 2H), 7.62 5 1H), 8.47 (s, 1H). [-276 :Y¢o ‏المثال‎ ©
Ea A ~, ‏ذا ا ال سرحي‎ bs ne AT a SES -. 1 J
CR eh een FOYT NYY
OF ‏المركب البسيطالمشترك 2 أ‎ ١ LA ALLE 0 To rae, NA fost i" 8 1 1 ب 8 5 ب oy i ra RA] ‏ال محا‎
Noy Tra = ‏الا‎ . 0" ‎COTY‏ ححا الب الهم ملك فس ‎wy dy, ©‏ كي : ‎LA, a, A Go‏ ميصصمع مرج > 3 0 ‎Np 5 F‏ ‏الخطوة ‎:١‏ المركب الوسيط ‎١‏ ‏و ‎cl‏ يرلا ‎N' |‏ ‎6666 ‏© مخض 0 ‎No, H 4-(1-methyl-TH- ‏يل)-7- نيترو أنيلين‎ —o= ‏تترازول‎ —HV= ‏ميثيل‎ -١(-4 ‏إلى محلول من‎ ‏تمت إضافة‎ (Je ©) NMP ‏مللي مول) في‎ ١٠6 ‏مجم؛‎ Yo, 0) tetrazol-5-yl)-2-nitroaniline ٠ ‏درجة مئوية لمدة‎ YO ‏درجة مثوية. تم تقليب الخليط عند‎ YO ‏مللي مول) عند‎ EY ‏مجم‎ ١ 9 NaH ‏مللي مول)‎ ١ ‏مجم؛‎ Ou, ) ١ ‏ساعة. تمت إضافة المركب الوسيط المشترك ¥ من المثال‎ 6,5 ‏ساعة. تم إخماد التفاعل باستخدام الماء‎ ١ ‏لمدة‎ dg ‏درجة‎ ٠٠١ ‏وتم تقليب الخليط الناتج عند‎ ‏الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» والتجفيف‎ Jue ‏والاستخلاص باستخدام 0/6]. تم‎
‎o —‏ _ ‎((Na,SO,)‏ والترشيح والتركيز في وسط 550 للحصول على مركب العنوان (7,0؛ ‎(AVY aan‏ على هيئة مادة صلبة بلون أصفر. ‎[M+H]"‏ 584.4 :01/15 . الخطوة ؟: المركب الوسيط ؟ ‎~o‏ ‎N |‏ ‎OLCOTT‏ ‎LG od‏ ‎NH,‏ ‏0 تم سحب المركب الوسيط ‎£V,0) ١‏ مجمء ‎١04‏ مللي مول)» ‎NHC «(Use + EA cane YY, 0) Fe‏ ‎(Use + EA cane 1,0)‏ في ‎٠١( EHOH‏ مل)/ الماء ‎(Jo ٠١(‏ والإرجاع ‎١ sad‏ ساعة. تمت إزالة المواد الصلبة بالترشيح وتم تركيز ناتج الترشيح. تم سحب المادة المتبقية الناتجة في ‎EtOAC‏ وغسلها باستخدام براين؛ والتجفيف فوق ,8750 غير مائي؛ التركيز والتنقية بواسطة كروماتوجراف جل السيليكا (بتصفية باستخدام ‎MeOH J o-Y‏ في ‎(DCM‏ للحصول على مركب العنوان ) 76 مجم؛ ‎A‏ 1( على ‎Lua ١١‏ مادة صلبة بلون أصفر. الخطوة ؟: 1-276 ‎~o‏ ‎Ney Cl‏ ‎NS‏ ‎reas‏ ‎LG Lo‏ ‎NS‏ ‏0 ‏تم تقليب محلول من المركب الوسيط ‎came 700( YF‏ 05 مللي ‎VE,0) DIPEA 5 (Use‏ مجم ‎٠.٠١‏ ‏مللي ‎(Use‏ في ‎٠١( DCM‏ مل) عند ‎YO‏ درجة مئوية. تمت إضافة كلوريد أكريلويل (0 5,0 مجم ‎٠,66‏ ‏5 مللي مول) عند ‎٠‏ درجة ‎Ase‏ وتم ترك الخليط الناتج ‎lid‏ عند ‎٠‏ درجة مئوية ‎٠١ sad‏ دقائق. تم ‎al‏ التفاعل باستخدام الماء والاستخلاص باستخدام 510/©6. تم غسل الطبقة العضوية باستخدام براين؛ والتجفيف ‎((N@,SO,)‏ والترشيح والتركيز في وسط مفرّخ. تم تنقية المادة المتبقية الناتجة بواسطة عمود كروماتوجراف على جل السيليكا (بتصفية باستخدام 75-7 ‎MeOH‏ في ‎(DCM‏ للحصول على مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أصفر (32,60 ‎LCMS: 608.6 [M+H]" .)717 cane‏
‎o ¢ —‏ ¢ — ‎(s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.85 (s, 1H),‏ 10.01 ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-dj):‏ ‎(s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.60-‏ 8.22 ‎(m, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.81 (d, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.96 (s, 6H), 3.56 (s,‏ 6.52 ‎3H).‏ ‏ته المثال 137 278[ ‎a.‏ ‎ey‏ ياس ‎Ny,‏ ب 1 ‎MN, i 1 ٍْ I‏ ‎HE !‏ مود اماي 1 1 ‎ASC‏ 7177 المركب الورسيط المشترك. 2 بطل اي 0 ‎EY ng “NC RET‏ ‎NH; Sat tat Teh oe an‏ 4 ف - لي ا ساحن ل تت ‎EY = 0‏ ‎TN N NS‏ مهقفقش اال ‎Ny,‏ ا الما ني ا ‎pn‏ لاع ده 3 1 ل 1 1 ل ‎k‏ ‎ih MN 0 LE‏ 1 ل مي ا يي ‎TN‏ 5 8 1-78 7 = | 2 بلالا 8 -] 3 الخطوة ‎:١‏ المركب الوسيط ‎١‏ ‎IAN‏ ,' ‎NZ NH,‏ ‎NH,‏ ‏تم تقليب خليط من ‎-١‏ ميثيل -؟- نيترو بيريدين -7- أمين ‎v)‏ 00 مجم؛ 7,77 مللي مول) ‎CPt‏ ‎You) ٠‏ مجم) في ‎(Je VY) MEOH‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات تحت جو هيدروجين. تم ترشيح خليط التفاعل؛ وتم تركيز ناتج الترشيح للحصول على مادة صلبة بلون أصفر ‎Yo)‏ مجم 7975 حصيلة). ‎LCMS: 124.3 [M+1]"‏ الخطوة ؟: المركب الوسيط ؟
امم _ و ‎Cl‏ ‏9 يت ال ره ‎N‏ > ‎NAN N 6 Cl‏ لا ‎NH, H‏ تم تسخين خليط من المركب الوسيط ‎١‏ )07,0 مجم؛ 120+ مللي مول)؛ المركب الوسيط المشترك ؟ من ‎YOu) 737 JG‏ مجمء ‎TA‏ ,+ مللي ‎(Use‏ و/15-م ‎٠٠١(‏ مجم 07 مللي مول) في ‎٠‏ ؛؟- دايوكسان ‎(Je VY)‏ عند ‎٠٠١‏ درجة مثوية طوال الليل. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم تركيز © الخليط وتركيز ‎sold)‏ المتبقية الناتجة في ‎(DCM‏ والغسل باستخدام كمية مشبعة من ‎NaHCO;‏ مائي وبراين» التركيز والتنقية خلال جل السيليكا عمود كروماتوجراف )+ 73 ‎MeOH‏ في ‎(DCM‏ للحصول على مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أصفر )+ ‎TY,‏ مجم؛ ‎71١7‏ حصيلة). 487.4 ‎LCMS:‏ ‎IM+1]‏ ‏الخطوة ¥: 1-278 ‎~o‏ ‎Cl‏ ‏0 صب كام > ‎NZ NON No © |‏ ‎H‏ ‎Z NH‏ ‎Vs‏ 20 إلى محلول مبرّد )+ درجة مئوية) من المركب الوسيط ؟ (77,0 ‎١.07 came‏ مللي ‎DIPEA 5 (Use‏ ‎ITY aaa ١7,0(‏ + مللي مول) في ‎(Je 1) DCM‏ تمت إضافة كلوريد أكريلويل (0 1,0 مجم ‎٠.097‏ ‎Je‏ مول). تم ترك التفاعل ليقلّب عند ‎٠‏ درجة ‎Aggie‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق بعد ذلك تم إخماده من خلال إضافة الماء والاستخلاص باستخدام ‎DCM‏ تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين؛ ‎Vo‏ والتجفيف ‎(Na, SO)‏ والترشيح والتركيز في وسط مفرّخ. تم تنقية المادة المتبقية الناتجة بواسطة جل السيليكا عمود كروماتوجراف )71 ‎MeOH‏ في ‎(DCM‏ للحصول على مركب العنوان على هيئة ‎sole‏ ‏صلبة بلون أبيض ‎LCMS: 541.5 [M+1]" .)7576 cane ٠000(‏
— ¢ o ‏أ‎ — 'H NMR (400 MHz, CDCl5): ‏ة‎ 2.55 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.97 (s, 6H), 5.92 (d, 1H), 6.49-6.54 (m, 1H), 6.59-6.67 (m, 2H), 7.19 (br, 1H), 7.46 (s, 1H), 8.50 (br, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.50 (br, 1H). [=279 ‏؟:‎ 497 Jud 6 0” ‏لوط‎ NHBoc a 4 cl ‏لاو‎ ‏د 0 صصص | ا بلكمم‎ ° re
NSN | No goo DCM RPS ‏لك معداهم | ع‎ No Fol i 0°C i ‏لا‎ 0 0 NMP,80°C - ‏بوب‎ H 1 J 2 0” 0” cl cl cl
TFA/DCM 0 ‏]ل 0 ا 7 لا‎ 9 ‏و‎ CA No F | DIPEA, DCM Cs, No ١
HN H 0 °C Oy-NH FH 3 Di 1279 5 ١ ‏المركب الوسيط‎ :١ ‏الخطوة‎ ‏ص0‎ ‏ل‎ ‏يم‎ > 0 © ‏يط‎ No F
S
‏ميثيل -7- (ميثيل‎ A= (Ui ‏داي ميثوكسي‎ =O (T= ‏إلى محلول مبرّد بالثلج من 7-(7- فلورو‎ 6—(2-fluoro-3,5—-dimethoxyphenyl)-8- as (HA)Y= ‏بيريميدين‎ [A= oY] ‏سلفونيل) بيريدو‎ ٠ ‏محضر كما تم وصفه‎ methyl-2- (methylsulfonyl)pyrido[2,3—-d]pyrimidin—7(8H)—one 00,+) SO,Cl, ‏مل) تمت إضافة‎ ٠١( DCM ‏مجمء 460 مللي مول) في‎ ١60( YEE ‏في المثال‎
NaHCO; ‏دقيقة. تمت إضافة‎ Vo ‏درجة مئوية لمدة‎ ٠ ‏مللي مول)؛ وتم تقليب التفاعل عند‎ +, FA cans ‏مشبع؛ وتم فصل الطبقة العضوية؛ والغسل باستخدام براين» والتجفيف والتركيز في وسط مفرٌغ للحصول‎ .)794 ‏مجم‎ ١67( ‏على مركب العنوان‎ VO
‎o 7 —‏ ¢ — الخطوة 7: المركب الوسيط ‎Y‏ ‏0 ‎cl‏ ‎EN 0‏ | يم 0 ‎CA No F |‏ ‎BocHN ١‏ تم تسخين الخليط من المركب الوسيط ‎١.47 cana ١80( ١‏ مللي مول)؛ تيرت- بيوتيل ‎—(St (RY)‏ ؛- أمينو ‎bE‏ هيدرو فيوران -؟- يل كربامات ‏ 49-4-2300 ‎tert-butyl (3R,‏ ٠ه ‎pass inotetrahydrofuran-3-ylcarbamate‏ كما تم وصفه في المثال ‎YY‏ (997,0 مجم؛
‎Lie ‏درجة‎ Ao ‏عند‎ (Je ©) NMP ‏في‎ (Use ‏مللي‎ ١.850 ‏مجم؛‎ .٠١( DIPEA ‏مللي مول)؛‎ 44
‏تحت ولا لمدة ؟ ساعات. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة والتقسيم بين ‎EtOAC‏ والماء. تم فصل
‏الطور العضوي؛ والغسل بالماء؛ براين؛ والتجفيف فوق ,118750 غير مائي وتعريض المادة المتبقية
‏الناتجة إلى عمود كروماتوجراف على جل السيليكا (بتصفية باستخدام 75 1/6011 في ‎(DCM‏ للحصول ‎٠‏ على مركب العنوان (90.0 مجمء 7460) على هيئة مادة صلبة بلون أصفر. 550.5 ‎LCMS:‏
‎IM+11"
‏الخطوة ؟: 1-279
‎0 ‎Cl ‎ol ‏باجم‎ ‎> F yr 8 ١
‏تم تنفيذ إدخال أكريلويل كما تم وصفه سابقاً للحصول على مركب العنوان (774). يشير ‎HPLC‏ ‎٠‏ الكيرالي إلى خليط ‎١ :١‏ من أيزومرات بطيئة التحول البيئي ‎atropisomers‏ التي يتم فصلها بواسطة
‏كروماتوجراف ‎MG ١|‏ تحضيري ‎SFC‏ باستخدام عمود ‎ChiralCel OD-H‏ باستخدام الطور المتحرك
‎CO, ٠‏ في إيثانول ‎»,١( Ethanol‏ 1:07اءياالا) ومعدل تدفق ‎5٠٠‏ مل/ دقيقة. تم فصل الأجزاء
‏النقية وأثناء التخزين عند درجة حرارة الغرفة معايرة إلى خليط بالتالي توفير 1-279 على هيئة خليط من
‏أيزومرات بطيئة التحول البيئي. ‎LCMS: 504.5 [M+1]"‏
— ¢ o A — 'H NMR (400 MHz, CDCl3): § 3.71 (s, 3H), 3.76 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.92 (d, 6H), 4.19 (dd, 1H),4.22-4.30 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 5.63 (d, 1H), 6.03 (dd, 1H), 6.26 (d, 2H), 6.66 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.47 (s, 1H). ١-281 :7 78 JE 1 2BF4- 0
COOMe C COOMe HO MsO NC
Jo! cl (2eq) OY LAH (2eq) F ‏اج‎ MsCl(15eq) ‏حم‎ F TMSCN(2eq) F E ~o 0” CH4CN, r.t. ~o o” THF, 0°C ‏يب‎ o ood ~ o BAA ‏ب ب‎ 1 2 3 4 ~o 000 ‏وحةي‎ F Yo HN ree 250 (con) ‏حم‎ E SL < m-CPBA (1 eq) F. fos 9)
Fs bod NE a ES GG = 6 - 0 0 0 7 ‏الب‎ 1.TFAIDCM ‏الج‎ ‎0 NTS 0” ه‎ 0 NTS 0 ‏مض عا لك‎ F po ‏وم‎ eq) Sp No ٠
BochN H — ‏بل‎ H ; ie J . ١ ‏المركب الوسيط‎ :١ ‏الخطوة‎ ‎COOMe ‎- 8 1 ~o o~ o. +) methyl 3, 5-dimethoxybenzoate ‏داي ميثوكسي بنزوات‎ —0 F ‏إلى محلول من ميثيل‎ ‏-(كلورو ميثيل)-؛ - فلورو -٠؛ ؛6-‎ ١ ‏تمت إضافة‎ (Je Y °) CH;CN ‏مللي مول) في‎ Y,00 (ana 1-(chloromethyl)—4-fluoro—1,4— ‏أوكتان داي تترا فلورو بورات‎ Y, YY] ‏داي أزونيا باي سيكلو‎ ٠ ‏مللي‎ 5,٠١ ‏جم؛‎ VA 7" ‏(سيليكتفلور‎ 013200185107010]2.2.2[1001806 ditetrafluoroborate ‏ثم صب الخليط في‎ ٠ ‏مول) في أجزاء صغيرة. تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل‎ ‏والتجفيف والتبخير إلى الجفاف. تم تنقية المادة المتبقية الناتجة‎ (EtOAC ‏ماء؛ والاستخلاص باستخدام‎
‎o q —‏ ¢ — خلال كروماتوجراف جل السيليكا (بتصفية باستخدام 7770 510/86 في هكسان) للحصول على مركب العنوان ‎YE)‏ مجم 49 7). ‎(s, 6H), 3.96 (s, 3H), 6.73 (t, 1H).‏ 3.89 ة ‎'H NMR (400 MHz, CDCly):‏ الخطوة ؟: المركب الوسيط أ ‎HO‏ ‏’ : ) ‎~o 0 o‏ إلى محلول مبرّد بالثلج من المركب الوسيط ‎١‏ (750 مجمء ‎٠,١7‏ مللي مول) في ‎THE‏ تمت إضافة ‎came 10.0( LAH‏ 1,548 مللي مول)؛ وتم تقليب ‎Jalil)‏ عند ‎٠‏ درجة مئوية لمدة ‎Tr‏ دقيقة. ‎EtOAC‏ ‏وتمت إضافة الماء وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام 510/6؛ والتجفيف؛ والتبخير في وسط مفرّخ. تم تنقية المادة المتبقية الناتجة خلال كروماتوجراف جل السيليكا (بتصفية باستخدام 770 51086 في ‎A‏ هكسان) للحصول على مركب العنوان ) ‎Yeo‏ مجم؛ ا( %( ‎'H NMR (400 MHz, CDCl3): § 1.93 (t, 1H), 3.88 (s, 6H), 4.80 (d, 2H), 6.62 )‏ ‎1H).‏ ‏الخطوة ؟: المركب الوسيط ؟ ‎MsO‏ ‎i‏ 1 7 ‎Yo‏ إلى محلول مبزد بالتلج من المركب الوسيط ‎VY. ) Y‏ مجم؛ ‎Y,YA‏ مللي مول) ‎TT ) Et;N‏ مجم؛ ‎Te‏ ‏مللي مول) في ‎A) ) DCM‏ مل) تمت إضافة ‎AY, ) MsCI‏ جم؛ 7 مللي مول) ببطء عند + درجة مئوية وتم تقليب الخليط عند ‎٠‏ درجة مئوية لمدة ‎١,5‏ ساعة. تم إخماد الخليط باستخدام الماء الثلجي؛ والاستخلاص باستخدام ‎DCM‏ والتجفيف فوق ,18:50 غير مائي والتبخير إلى الجفاف للحصول على مركب العنوان )4 ‎AY‏ مجم 73%(
PF
¢ ‏الخطوة ؛؟: المركب الوسيط‎
NC
Sod ~o 0 إلى محلول من المركب الوسيط 2 ‎can +,2Y)‏ 7,78 مللي ‎TMSCN 5 (Use‏ )104 مجم؛ 1,517 مللي مول) في ‎(de V0) CHCN‏ تمت إضافة و4060 (/99 جم؛ 1,57 مللي مول). تم ترك الخليط ‎lid 0‏ عند ‎Av‏ درجة مئوية تحت ‎Np‏ طوال الليل. تم إخماد الخليط باستخدام ‎Sle NaHCO;‏ مشبع؛ والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل؛ والتجفيف فوق ,18750 غير ‎Sle‏ وتيخير إلى الجفاف للحصول على مركب العنوان على هيئة زيت بلون بني التجمّد أثناء الاستقرار (0.10 ‎(TAS can‏ 'H NMR (400 MHz, ‏:(ا000‎ § 3.74 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 6.65 (t, 1H). الخطوة 10 المركب الوسيط ©
EtOOC
So ~o 02-000 إلى محلول من المركب الوسيط ؛ ‎YAY cane Tor)‏ مللي مول) في ‎(Je A) EtOH‏ تمت إضافة ‎H,SO,‏ (؟؛_مل) ببطء وتم تسخين الخليط للإرجاع ‎١6 sad‏ ساعة. تم إخماد الخليط باستخدام ‏و8200 مائي مشبع؛ ‎pH‏ المعدّل إلى >7. تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام أسيتات إيثيل؛ ‏والتجفيف فوق ,118750 غير مائي وتيخير إلى الجفاف للحصول على مركب العنوان ‎Tov)‏ مجم ‎NN Yo‏ ‎'H NMR (400 MHz, ‏:(وا606‎ § 1.26 ) 3H), 3.71 (t, 2H), 3.89 (s, 6H), 4.18 ) ‎2H), 6.59 (t, 1H). ‏الخطوة 76: المركب الوسيط 6
و ‎F.‏ ‏0 جص ‎N‏ ‎No ©‏ حلي إلى محلول من ؛ -(ميثيل أمينو) -"-(ميثيل ثيو) بيريميدين —0— كربالد هيد ‎4(methylamino)—2-‏ ‎(methylthio)pyrimidine—5-carbaldehyde‏ (49 ؟مجم» ‎٠,57‏ مللي مول) في ‎(Je ٠١( DMF‏ تمت إضافة المركب الوسيط ‎o‏ ) 5.76 مجم؛ ‎١‏ مللي مول) ‎oY. ) K,CO5‏ مجم؛ ‎Y,A¢‏ مللي 2 مول) ‘ ‎As‏ تقليب الخليط عند ‎١٠٠١‏ درجة ‎YEP‏ لمدة ‎٠١‏ ساعة. ثم تبريد خليط التفاعل إلى ‎an‏ حرارة الغرفة والصب في الماء. تم ترشيح المادة الصلبة الناتجة؛ والغسل بالماء؛ واعادة البلورة من إيثانول للحصول على مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أصفر ‎LCMS: 380.2 (ZY PERLE‏ ‎J [M+1]‏ الخطوة ‎:١‏ المركب الوسيط ‎V‏ ‏و ‎F.‏ ‎NT 0‏ ‎ps‏ ‎Ss No F‏ ‎١‏ | 5 إلى محلول من المركب الوسيط 6 ‎cane 7٠١(‏ 00,+ مللي مول) في ‎(Je Yo) DCM‏ تمت إضافة ‎١ £7) 0-0088‏ مجم؛ ‎١,85‏ مللي مول) على جزء ‎candy‏ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقيقة. تم تخفيف الخليط باستخدام ‎(DCM‏ والغسل باستخدام كمية مشبعة من ‎Na,SO;‏ ‎NaHCO,‏ مشبع. تم فصل الطبقة العضوية؛ والتجفيف فوق ,118250 غير مائي والتركيز في وسط ‎٠١‏ مفرغ للحصول على مركب العنوان ‎ae 7٠١(‏ 7997) على هيئة ‎sale‏ صلبة بلون أصفر فاتح. ‎."LCMS: 396.2 [M+1]‏ الخطوة ‎tA‏ المركب الوسيط ‎A‏
‎F bi‏ ‎ea‏ ‎aaa‏ ‏تم تسخين خليط من المركب الوسيط ‎٠٠١( ١‏ مجمء؛ ‎١75‏ مللي مول)؛ تيرت- بيوتيل ‎(RY)‏ 84)- ؛- أمينو ‎LE‏ هيدرو فيوران -*- يل) ‎tert-butyl )3445(-4- lb‏ 6 (الإ-3- ‎aminotetrahydrofuran‏ محضر كما تم وصفه في المثال 7771 )0 ‎YY,‏ مجم؛ ‎«YA 0‏ مللي مول)» ‎٠٠.١( DIPEA‏ مجم؛ ‎oA‏ مللي مول) في ‎NMP‏ (؟ ‎(Jo‏ عند ‎AS‏ درجة ‎Lge‏ ‏تحت ولا لمدة 1,0 ساعة. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة والتقسيم بين 0/6]ح والماء. تم فصل الطور العضوي؛ والغسل بالماء؛ براين؛ والتجفيف فوق ,118750 غير مائي. تم تعريض المادة المتبقية الناتجة إلى عمود كروماتوجراف على جل السيليكا (بتصفية باستخدام ‎MeOH Zo‏ في ‎(DCM‏ ‏للحصول على منتج العنوان )1 ‎Vo‏ مجم ‎(AVA‏ على هيئة مادة صلبة بلون أصفر. 534.5 ‎LCMS:‏ ‎٠‏ [1+1] . الخطوة 9: 1-281 ‎~o‏ ‎F‏ ‎rol‏ ‎Sas ot‏ تم تنفيذ إدخال أكريلويل وفقاً لالمخطط أعلاه وكما تم وصفه سابقاً للحصول على مركب العنوان )28,1 ‎[M+1] .)7274 (ans‏ 488.5 :01/15 '. ‎(s, 3H), 3.75-3.80 (m, 1H),3.83 (dd, 1H), eo‏ 3.71 ة ‎'H NMR (400 MHz, CDCl5):‏ ‎(s, 6H), 4.16-4.22 (m, 1H), 4.24-4.31 (m, 1H), 4.82-4.90 (m, 2H),‏ 3.89 ‎(d, 1H), 6.02 (dd, 2H), 6.27 (d, 1H),6.69 (t, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.47 (s,‏ 5.64 ‎1H).‏
المثال 9 7: 286-[ ا الي ا ‎Np‏ د ‎Maly‏ ا : ا ب ‎Eley ey EE Fad $a an‏ ف ممصم د م لي ال مإ }4 لس ‎opt‏ - ب 1 لم > ‎NNO 0" RY‏ ووو ا ‎dpe‏ ‏حضبائق ل بوت ممعت ‎[EER GRRE eg‏ تيد ‎tag 3 i 2 SEN 3 REN 4‏ جك وا ‎a.‏ = ب- 5 ‎My‏ ا ‎a‏ 0 جيهي “ ‎J a 5‏ 0 ل د ‎El‏ ‎S|‏ ا ‎Gr]‏ ذا ‎cis NS 3 axl a‏ ا نس ان ويد 7 37 ‎wpe‏ ‏ما ره تخ ”<<< «المركب الوسيط المشترك صر | »8 ‎REWER‏ و مويه كيجا يدر متي ل 1 خب ‎Oa NR bd NEN h How‏ السك مسا يا ما 5 ‎٠ LTRS “ TRUS‏ ‎EN BJ‏ رض ® الي 0 ؟ . ‎Eng eo‏ الس ال 0 ‎YS 1‏ ا ا ا ا اد الس ا ا ا ريا ‎EE‏ ب ال ولق معط & ‎FEAR A i‏ ‎df — ١‏ اللي اا ل ‎ny ١‏ نا ‎SRT‏ _— 0 لاسن كي يي نضا جك يرح ‎ae EE‏ { : ." م ‎LAA - 1 3 BR WET‏ ااي اتا ‎TT‏ ‏ا 3 ب ‎ond 8 HE‏ * انا ‎ff‏ - ا ‎Tr‏ 0 ‎ce 3‏ ع ‎fend a FN‏ 3 ب ا ا ايد يايد ‎os A‏ ‎A.‏ الى ‎ran J‏ وكير اكير وي ‎ERE A‏ ‎vol |‏ يت ‎ay A Lass‏ ‎A 3‏ الخطوة ‎:١‏ المركب الوسيط ‎١‏ ‎OTBDPS‏ ‏© تم تبريد محلول من المركب سيكلو بنت-؟- إينول ‎V,0) cyclopent-3—enol‏ جم» ‎١7,5‏ مللي مول) . . م ‎rl‏ م . - ‎way‏ ‏في ‎٠١‏ مل من ‎DMF‏ إلى ‎٠‏ درجة مئوية وإلى الخليط تمت إضافة ‎V,¥0) TBDPSCI‏ جي ‎YT,A‏ ‏مللي مول)؛ إيميدازول ‎imidazole‏ )7,¥ جم 0,1 مللي مول) ‎+,Y) DMAP;‏ جم ‎٠,8‏ مللي مول) ب ب راض ~ . - £ ال - ‎gla‏ | * ب * ل« 5 ا تحث ‎٠. N,‏ ثم تقليب الخليط عند ‎gre 4d YA‏ 4 تحث ‎N,‏ ال الليل بعد ذلك ثم إخماد ها خلال إضافة £ ّ فيا بم > فيا بم ‎od‏ * .+ ف ‎ER * ٠‏ ‎Na HCO,‏ ماني مشبع؛ والاستخلاص باستخدام ماح والتجفيف والتبخير إلى الجفاف . ) 9,6 ‎can‏ ‎0٠‏ لا8 ‎(ZX‏
‎'H NMR (400 MHz, CDCl): 81.08 (s, 9H), 2.32-2.51 (m, 4H), 4.54-4.59 (m,‏ ‎1H) 5.62 (s, 2H), 7.35-7.46 (m, 6H), 7.68 (dd, 4H).‏ الخطوة ‎Y‏ 2 المركب الوسيط 0 سيس- داي أمين سيس_هيدروكسيل ‎OH FaN NH‏ 0 مسر ا سر ‎LA Tm‏ 1 ا ‎Tr ١‏ 305 5 تم تحويل المركب الوسيط ‎١‏ إلى المركب الوسيط © وفقاً للمخطط أعلاه باستخدام البروتوكولات 005 الموصوفة في المثال ‎YT‏ ‏الخطوة 2 المركب الوسيط 6+ ‎~o‏ ‎cl‏ ‏~~ ‎cis- NX 0‏ ‎١‏ ‎HNN No ©‏ ‎“A |‏ ‎OTBDPS‏ ‏تم تسخين خليط من المركب الوسيط © ‎TTF)‏ مجم؛ )0+ مللي مول)؛ المركب الوسيط المشترك 7 من ‎Yo‏ المثال 717 ) ‎Yeo‏ مجم؛ ‎0V‏ ,+ مللي مول)؛ ‎YY °) DIPEA‏ مجم؛ يرا مللي مول) في ‎NMP‏ )1 مل) إلى 80 درجة مثئوية لمدة ‎١‏ ساعة. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة والتقسيم بين ‎EtOAC‏ ‏والماء. تم فصل الطور العضوي؛ والغسل بالماء؛ براين؛ والتجفيف فوق ,118:50 غير مائي وتنقية ‎sald)‏ المتبقية الناتجة خلال عمود كروماتوجراف للحصول على مركب العنوان ‎cane Te)‏ 7159). ‎.LCMS: 818.7 [M+1]'‏ ‎١٠‏ الخطوة ‎:٠‏ المركب الوسيط ‎V‏
‎~o‏ ‎cl‏ ‎cis- NXT 0‏ ‎HNN No ©‏ = ‎OTBDPS‏ ‏إلى محلول من المركب الوسيط 76 ) ‎٠‏ مجم ‎FA‏ مللي مول) في ‎٠٠‏ مل من ‎DCM‏ تمت إضافة ‎٠ £) (Boc),0‏ مجم ‎٠8‏ مللي مول) وتم تقليب الخليط عند ‎7٠‏ درجة ‎Ashe‏ لمدة ‎١‏ ساعة. ثم إخماد الخليط باستخدام ‎NaCl o(% | ) NaHSO,‏ مشبع (مائي مشبع) ‎NaHCO,‏ مشبع (مائي 2 مشبع) » والاستخلاص باستخدام ‎«DCM‏ والتجفيف والتركيز للحصول على مركب العنوان ) 6 مجم؛ إل %( ‎.LCMS: 818.6 [M+H]"‏ الخطوة ‎tA‏ المركب الوسيط ‎A‏ ‏و ‎cl‏ ‎cis- N xX od‏ ‎HNN No ©‏ = ‎OH‏ ‏إلى محلول من المركب الوسيط ‎٠ ) V‏ مجم ‎١‏ مللي مول) في ‎THF a A‏ تمت إضافة ‎TBAF‏ ‎7١ ) Ye‏ مجم آلا مللي مول) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة. ثم إخماد الخليط باستخدام ماء؛ والاستخلاص باستخدام ‎(EtOAC‏ والتجفيف والتبخير إلى الجفاف للحصول على مركب العنوان. ) ‎٠٠‏ مجم ‎.LCMS: 580.5 [M+H]" (% YE‏ الخطوة 9: المركب الوسيط 9
-516؟6- ‎~o‏ ‎cl‏ ‎cis- NXT 0‏ ‎HNN No ©‏ = 0 إلى محلول من المركب الوسيط ‎٠ ) A‏ مجم ‎YY‏ مللي مول) في ‎١‏ مل ‎DCM‏ تمت إضافة ‎Dess—Martin‏ بيريودينان (؛ 7 مجم؛ ‎١,54‏ مللي مول) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة. ثم إخماد الخليط باستخدام كمية مشبعة من ‎NaHCO;‏ (ماني مشبع)؛ والاستخلاص ‎fe)‏ باستخدام ‎«DCM‏ والتجفيف والتبخير إلى الجفاف. ثم تنقية المادة المتبقية الناتجة بواسطة عمود كروماتوجراف ‎)١ iY =MeOH :DCM)‏ للحصول على مركب العنوان. ‎VY)‏ مجمء 6لا 7). ‎.LCMS: 578.5 [M+H]"‏ الخطوة ‎:٠١‏ المركب الوسيط ‎٠١‏ ‎~o‏ ‎cl‏ ‏ل ‎cis- NX TX 0”‏ ‎HNN No ©‏ 3“ 0 ‎Ye‏ إلى محلول من المركب الوسيط 9 ) 5,6 مجم؛ اخأ مللي مول) في ‎(Je Y ) DCM‏ تمت إضافة ‎(Je Y ) TFA‏ ؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠‏ دقيقة. تمت إزالة المذيب في وسط مفزغ للحصول على المنتج على هيئة ملح ‎TFA‏ ‏الخطوة ‎:١١‏ 286-
ANE
~o
Cl ~~ cis- NX XX ‏ا‎ ‏إ‎ ‏محصم كيم‎ © 1 ١ al 2 0 0 ‏وفقاً للمخطط أعلاه وكما تم وصفه سابقاً للحصول‎ ٠١ ‏تم تنفيذ إدخال أكريلويل على المركب الوسيط‎ .LCMS: 532.5 [M+H]" ‏على مركب العنوان.‎ 'H NMR (400 MHz, CDCl): § 2.47-2.61 (m, 2H), 2.80 (s, 2H), 3.63 (d, 3H), 3.95 (d, 6H), 4.81-4.99 (m, 2H), 5.63 (s, 1H), 6.09 (dd, 1H), 6.28 (dd, 1H), © 6.63 5 1H), 7.44 (s, 1H), 8.48 (s, 1H). [-288 :Yo. ‏المثال‎ ‎> . > cis- cl ? Cl i Cl 1
Pee DAST AX > = f 0” 1 TrADCM ‏لمم‎ ‎HN" ‏م كي‎ 5 DCM HN" NINO I HN Nig No 0 0 BocHN 2. N i “Q 1 Q. 2 Oren 2: 2 1288 0 F DCM F
Y ‏المركب الوسيط‎ :١ ‏الخطوة‎ ‎~o ‎cl ‎Cis- y 4 ~ o
HNN No © =)
F F 3 ٠ ‏مل من‎ ٠ ‏مللي مول) في‎ ٠١ ‏مجم‎ ٠٠ ) Yq JB ‏من‎ ١ ‏تم تبريد محلول من المركب الوسيط‎ (Je A) (DAST) ‏تراي فلوريد‎ Cu pS ‏وتمت إضافة د اي إيثيل أمينو‎ se dap ٠ ‏إلى‎ DCM ‏درجة مئوية لمدة 6,25 ساعة. ثم إخماد الخليط باستخدام كمية مشبعة‎ ٠ ‏تم تقليب الخليط عند‎ ٠ ‏بالتقطير‎ ‏والتجفيف؛ والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية الناتجة‎ «DCM ‏والاستخلاص باستخدام‎ «NaHCO; ‏من‎
م ؛- بواسطة عمود كروماتوجراف ‎١ :¥+=MeOH :DCM)‏ ( للحصول على مركب العنوان ) ‎٠‏ مجم 17 ‎.LCMS: 600.5 [M+H]" (%‏ الخطوة ¥: 288-[ ‎>No‏ ‎Cl‏ ‎cis- N NN 0‏ ‎HNN No 9‏ ‎H‏ ‏ب ا ‎F‏ 0 ‎F‏ ‏© تم تحضير 1-288 من المركب الوسيط ¥ على النحو الموصوف سابقاً. ‎LCMS: 554.5 (M+H)"‏ ‎'H NMR (400 MHz, CDCl): 0 2.28-2.41 (m, 2H), 2.65-2.79 (m, 2H),3.68 (s,‏ ‎3H), 3.95 5 6H), 4.74-4.90 (m, 2H),5.64 (dd, 1H), 6.02 (dd, 2H),6.26 (dd,‏ ‎1H), 6.63 5 1H), 7.43 5 1H), 8.47 (s, 1H).‏ ‎:Yoy Jud‏ 290-[ ‎OMe ~o‏ ني ‎OH 0‏ 0 ‎eat‏ ا تم .حلم 0 الإ 7 ‎NH, IN NH, Ce NH,‏ يلي 3 2 1 ‎~o OMe‏ ً ‎ol cl‏ ‎SO.Cly 9 X > x 1 0- © NHBoc 0 NAS OMe‏ ‎UGK Som ory‏ = 4 ‎OMe‏ 00 ° ل ‎a Jo‏ ‎p> 0 NZ OMe‏ . 2 ‎Canes ooo‏ ‎Pa H H‏ ميد سخ ‎Hat 6 = 1-290 Ye‏
الخطوة ‎:١‏ المركب الوسيط ‎١‏ ‎OH‏ ‎NH,‏ يله إلى محلول من )9,0 ‎£Y can‏ مللي ‎(Use‏ في ‎THF‏ غير مائي )0 مل) تمت إضافة ‎¥,Y) LIAIH,‏ ‎AE can‏ مللي مول) على دفعات عند ‎٠‏ درجة مئوية بعد ذلك تم التقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة © لمدة ‎١‏ ساعة. تمت إضافة ,182050١-؛ ‎HOY‏ إلى الخليط يلي ذلك الترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح للحصول على مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أصفر )00,¥ جم). 172.3 ‎LCMS:‏ ‎JM+17"‏ ‎'H NMR (400 MHz, CDCly): § 1.38 (dd, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.34 (q, 2H),‏ ‎(m, 1H), 8.70 (s, 1H).‏ 5.62-5.49 ‎٠‏ الخطوة ‎oY‏ المركب الوسيط ‎Y‏ ‏0 ‎NH,‏ لهم تم ترك خليط من المركب الوسيط ‎can V,0) ١‏ £5 مللي ‎can 00) MNO, 5 (Use‏ 170 مللي مول) في ‎(Je 10( DCM‏ ليقلّب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم ترشيح الخليط؛ وتم تركيز ناتج الترشيح. تم تنقية ‎sald)‏ المتبقية الناتجة بواسطة عمود كروماتوجراف ‎)١ :7 ١/80١ :DCM)‏ للحصول على ‎V0‏ مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أصفر فاتح (3,85 ‎[M+1]" .)757 can‏ 170.2 :00015ا. ‎(s, 3H), 8.42 (s, 1H), 9.78 (s, 1H).‏ 2.55 ة ‎'H NMR )400 MHz, CDCly):‏ الخطوة ‎oY‏ المركب الوسيط ؟
=« 7 _ ‎~o‏ ‎ool‏ ‎“so No‏ ‎H‏ ‏ثم تسخين خليط من المركب الوسيط ‎Cue ) Y‏ مجم؛ ‎Y, ٠‏ مللي مول)؛ إيثيل اند ال 5- داي ميثتوكسي فينيل) أسيتات ‎.,0١( ethyl 2—(3,5-dimethoxyphenyl) acetate‏ جم 0,£ ‎(Use A‏ ‎can 1,©( KyCOs‏ 9,4 مللي مول) في ‎Yo) DMF‏ مل) إلى ‎٠١١‏ درجة مئوية طوال الليل. تم تخفيف الخليط باستخدام الماء وتم ترشيح المعلق الناتج. تم غسل الراسب باستخدام الماء والتجفيف للحصول على مركب العنوان ‎AT)‏ مجم) على هيئة ‎sale‏ صلبة بلون أبيض ‎LCMS: white solid‏ ‎[M+1]"‏ 330.3. ‎IH NMR (400 MHz, DMSO-d): § 2.59 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 6.55 (t, 1H),‏ ‎(d, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.89 (s, 1H),12.55 (s, 1H).‏ 6.89 ‎٠‏ الخطوة 4: المركب الوسيط 4 ‎~o‏ ‎Cl‏ ‎NT 0‏ ‎SA No ©‏ ‎i H‏ إلى محلول من المركب الوسيط “7 )000 ‎cama‏ 1,0 مللي ‎(Use‏ في ‎٠١( NMP‏ مل) تمت إضافة 50,0 (170 مجم 7,£ ‎(Use le‏ بالتقطير عند ‎٠١-‏ درجة مثوية وتم تقليب الخليط الناتج لمدة ‎١‏ ‏ساعة. تم تخفيف الخليط ‎co lls‏ تم تجميع الراسب بالترشيح والتجفيف للحصول على مركب العنوان على ‎Vo‏ ميئة مادة صلبة بلون أبيض مائل للإسمرار ‎off-white solid‏ (170 مج 2100). ‎LCMS:‏ ‎.430.3[M+1]"‏ ‎'H NMR (400 MHz, CDCl3): § 3.45-3.35 (m, 3H), 3.95 (t, 6H), 6.68 (s, 1H),‏ ‎(s, 1H), 9.04 (s, 1H), 9.48 (s, 1H).‏ 7.75
الخطوة ©: المركب الوسيط 5 ‎OMe‏ ‎Cl‏ ‎o NZ | > OMe‏ ‎CA No ©‏ ‎BocHN ١ H‏ تم سحب المركب الوسيط 4 ‎£Y cane Yoo)‏ ,+ مللي ‎YY cane 21) DIPEA ¢(Jse‏ ,+ مللي ‎(Use‏ ‏وتيرت- بيوتيل ‎(RY)‏ 54)-4 - أمينو تترا هيدرو فيوران -؟- يل كربامات ‎tert-butyl (3R,48)~‏ © 8180316 ال- 21-3 ان01 2/1 4-3100 من المثال 77 ) ‎٠‏ مجم 1,00 مللي مول) في ‎(Je ٠١( NMP‏ والتقليب عند ‎AO‏ درجة مئوية لمدة ؟ ساعات تحت جو ‎Ny‏ تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة؛ والتخفيف بالماء؛ والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل. تم غسل الطبقات العضوية باستخدام براين؛ والتجفيف فوق ,118250 غير مائي والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية الناتجة بواسطة عمود كروماتوجراف )70 ‎(DCM/MeOH‏ للحصول على مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون ‎٠‏ أبيض ‎YY £) white solid‏ مجم 7/85). ‎LCMS: 552.5 [M+1]"‏ الخطوة 76: المركب الوسيط 6 ‎OMe‏ ‏: ‎N dm‏ 0 ‎CAs, No ©‏ تمت إضافة ‎TFA‏ (؛ مل) إلى محلول من المركب الوسيط © ‎(ane YV£)‏ في ‎A) DCM‏ مل)؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 0,+ ساعة. تمت إزالة ‎TFA‏ في وسط مفرّغ؛ تم تخفيف المادة ‎١‏ المتبقية باستخدام ‎(de Yo) DCM‏ والغسل باستخدام بيكربونات صوديوم مشبعة؛ والتجفيف؛ والتركيز للحصول على مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أصفر فاتح ‎١70(‏ مجم). 452.4 ‎LCMS:‏ ‎IM+11"‏ ‏الخطوة ‎:V‏ 1-290
—¢VY-
OMe
Cl 0 ‏"م‎ | > OMe
PN Cl uy ‏لي‎ No 0 NH H H
J
H ٠ [3 Ie 0 Note 01) ‏تم تنفيذ إدخال أكريلويل على المركب الوسيط 1 كما تم وصفه سابقاً للحصول على مركب العنوان‎ + £ . ‏ا.‎ 01/5: 506.4M+11" ‏مجم؛ 755) على هيئة مادة صلبة بلون أبيض.‎ 'H NMR (400 MHz, DMSO-d): § 3.72-3.92 (m, 2H), 3.98 (d, 8H), 4.83- 4.96 (m, 2H), 5.46-5.54 (m, 1H), 5.71-5.81 (m, 1H), 6.07-6.16 (m, 1H), © 6.65 (s, 1H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.85-8.77 (m, 1H). [-293 1-292 :Yov ‏المتال‎ ‎i THE THE _ i Sige Pai bg —— Sa ‏ص مد بس الو ل الشف‎ Re ‏فيل‎ ‏م ا و مايق لين ب الحا #سارين اد ااا‎ ‏مرج‎ we =o pe
Me Ny en ‏م‎ . E34 co ‏اي مد ب‎ My a 3 HE, a ‏ب‎ ‏ان لحب ا لحت‎ HLM ‏الوسيط المشترات اس‎ ty - ‏لي م‎
Mes ‏بلي‎ pa Nab, dared re Hp PRIS Th sen SL Si sg “Fag oy PN
BEML ted Lr TPES, BNE, ‏يجي‎ 1 ME 3 SHE ‏نل جع ممه‎ ‏ير حي‎ id FER = 1
IE LN ‏زه‎ ES 0 ‏بد‎ “3 ding 2 ‏معان‎ ST Hee Re 0 ‏بوجوب‎ Ea TY ‏بح‎ ‎CREAR. ‏وي‎ a ‏عمال سي 0 مو مي 0 كي ياكيية ضيح‎ ppb ‏لاي‎ i 0 Vg Ney 1 ‏ب لين‎ 5 ‏ب‎ = HH ren R on rt 8 ‏تم ل‎ ‏ا اتير الل‎ A 8 2 Th ‏اط‎ ‎Neg T 8 Naf i 1 ung SRG Noy YY Rey ‏ا اذا‎ hl TE - . Noe Bee = wo 5 ‏نامض ا‎ ‏ري‎ i B pti 8 3 ‏ا ت‎ = £3
صف الخطوات ‎:٠١-١‏ المركب الوسيط ‎٠١‏ ‎cl 1‏ ان ‎cis- N=‏ ‎ot ea‏ ‎z Cl‏ ‎Sy 8 " ١ ©‏
تم تحضير المركب الوسيط ‎٠١‏ وفقاً للمخطط أعلاه وكما تم وصفه ل 248-ا. 585.2 ‎LCMS:‏ ‏[+1].
'H NMR (400 MHz, DMSO-d): 5 3.28-3.31 (m, 1H), 3.39-3.43 (m, 1H), © 3.53-3.56 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.66-3.70 (m, 1H), 3.96 (s, 6H), 4.70-4.84 (m, 2H), 5.49-5.59 (m, 2H), 5.98-6.08 (m, 1H), 6.18-6.25 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 11.73 (br, 1H).
1-293 1-292 :١١ ‏الخطوة‎ ٠
6 7 ل 5 ب - ‎N= N=‏ ‎N NT 0 N NY 0‏ ‎o A NNO ° A, No ©‏ ‎NH ١ | Da |‏ ‎J 1-292 = 1-293‏ تم تنقية المركب الوسيط ‎٠١‏ بواسطة كروماتوجراف ‎SFC‏ تحضيري للحصول على مركبات العنوان في ‎er >‏ (عمود ‎Y.xYo. (ChiralCel OJ-H‏ مم قطر داخلي؛ الطور المتحرك ‎CO, ar‏ في ‎76,١ (MEOH‏ 0رلاءيلالاء معدل التدفق = ‎[de 5١‏ دقيقة؛ ‎YA‏ درجة مئوية.). تم تخصيص ‎١‏ تصميمات مطلقة بواسطة النظير ل 1-95/1-94 و241/1-240-| بناءً على القوة الإنزيمية والخلوية.
1-294 :Yoy Jd
—¢Ve-
Br Br ‏ينادلا‎ 20 (2 oq) Br TF NyHg HO (2 eq) gr
POC; (4 eq) ~o _ KOH (33 eq) POCIs (4 eq) KOH (3.3 eq ‏يقب‎ DMF, 80 °C, 6h Ses ‏ب مصاع موجن‎ DMF, 90 °C, 6h Sed ‏لم‎ Sod
Br vl 4 sa 250 or SEL (07eq ‏م‎ J 1.TFA/DCM o @, J ar So 0 aE Gi Re a ve ‏سمرت ض‎ ey ’ 5 ‏الح حي‎ 6 DIPEA = 1-294 ١ ‏المركب الوسيط‎ :١ ‏الخطوة‎ ‎Br ‎oC ‎~o 0 ‏برومو -؟ 0-— داي‎ -١ ‏أعناق ثمت إذابة‎ -Y ‏مل ذو‎ YOu ‏في دورق سعة‎ Opa RY ‏تحث جو من‎
Yoo ‏والتبريد إلى‎ DMF ‏جم) في‎ Y,0) 1-bromo-3,5-dimethoxybenzene ‏ميثوكسي بنزين‎ © ‏حرارة‎ day ‏بالتقطير خلال قمع إضافة في حين تم حفظ‎ (aa £,A) 000١ ‏مثوية. تمت إضافة‎ day ‏طوال الليل.‎ Ca ‏درجة مئوية وتركه‎ 9٠0 ‏التفاعل أقل من © درجة مئوية. ثم تم تدفئة خليط التفاعل إلى‎ ‏والتجفيف‎ (NaHCO; ‏والغسل باستخدام‎ (ELOAC ‏تم صب الخليط في ثلج-ماء؛ والاستخلاص باستخدام‎ ٠,07 can 5, 0( ‏المتبقية الناتجة‎ sald) ‏والتركيز في وسط مفرّغ. تم استخدام‎ Sle ‏غير‎ 118750, Gs ‏مول) مباشرةً في الخطوة التالية.‎ ٠ 'H NMR (400 MHz, CDCl): ‏ة‎ 3.88 (d, 6H), 6.44 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 10.32 (s, 1H).
Y ‏الخطوة ؟: المركب الوسيط‎
Br ‏مل) تمت إضافة‎ ٠١( ‏إلى محلول من المركب الوسيط 7 )0,0 جم؛ 071 مول) في إيثيلين جليكول‎ ٠ ‏مللي مول). تم تسخين التفاعل عند‎ £Y ‏و0راايااولا (7,1 جم؛‎ (Use le 1,73 can 1,0) KOH ‏ساعة؛ ثم تم تركه ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ والتخفيف باستخدام الماء والاستخلاص‎ ١ ‏الإرجاع لمدة‎
اج 7 ¢ — باستخدام 0/6]. تم غسل الطبقة العضوية باستخدام ‎(NaHCO;‏ والتجفيف فوق ,18750 غير مائي والتركيز في وسط مفرّغٌ. تم استخدام المادة المتبقية الناتجة مباشرةً في الخطوة التالية. ‎(s, 3H), 378 (d, 6H), 6.38 (d, 1H), 6.70‏ 2.22 ة ‎'H NMR (400 MHz, CDCl,):‏ ‎(d, 1H).‏ 0 الخطوة ؟: المركب الوسيط ؟ ‎Br‏ 0 كان إجراء تخليق المركب الوسيط ؟ مثل المركب الوسيط ‎.١‏ ‎'H NMR (400 MHz, CDCl): 6 2.28 (s, 3H), 3.92 (d, 6H), 6.43 (s, 1H), 10.38‏ ‎(s, 1H).‏ ‎٠‏ الخطوة 4: المركب الوسيط ¢ ‎Br‏ ‏كان إجراء تخليق المركب الوسيط ؛ مشابه للمركب الوسيط 7. ‎'H NMR (400 MHz, CDCl,): 6 2.27 (s, 6H), 3.82 (d, 6H), 6.43 (s, 1H).‏ الخطوة 10 المركب الوسيط 5 ‎HO.
OH‏ إلى محلول من المركب الوسيط ؛ ‎can V0)‏ ),£ مللي مول) في ‎(Je ©) THE‏ بالتقطير تمت إضافة عند ‎VA‏ درجة مثوية محلول من ‎=n‏ بيوتيل ليثيوم ‎Y) n-butyllithium‏ مل؛ *,؟ مولار في هكسان؛ 4 مللي مول) في ‎٠١( THE‏ مل). بعد ‎Vo‏ دقيقة؛ تمت إضافة تراي ميثيل بورات ‎trimethylborate‏
‎AY pn 0,9)‏ مول) وتم ترك الخليط ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم صب الخليط في
‎HCL ZY‏ والاستخلاص باستخدام 0/6]. تم غسل الطبقة العضوية باستخدام براين مشبع؛ والتجفيف
‎brown oil ‏والتركيز للحصول على مركب العنوان على هيئة زيت بلون بني‎ (Na, SO)
‎'H NMR (400 MHz, CDCl,): § 0.07 (s, 1H), 2.27 (s, 6H), 3.82 (s, 6H), 6.43
‎(s, 1H). ©
‏الخطوة 2 المركب الوسيط 6+
‎0 SN
‎aS
‎6
‏إلى محلول من ‎(SE RY)‏ )1 = برومو ‎=A‏ ميثيل ‎-١7-‏ أوكسو ‎Vm‏ 8- داي هيدرو بيريدو
‎))34,45(-4-))6- ‏بيريميدين -7- يل) أمينو) تترا هيدرو فيوران -؟- يل) كربامات‎ [d= FY] bromo —8—methyl-7-oxo-7,8—dihydropyrido[2,3 —d]pyrimidin—-2— 0٠
‎H,Of cuss ‏مللي مول) في‎ +, YE ‏مجم؛‎ ١٠9 ١( yl)amino)tetrahydrofuran—3-yl) carbamate
‎[a ©)‏ 50+ مل) تمت إضافة المركب الوسيط 0 ‎١.148 cane Yoo)‏ مللي مول) ‎Ya) Pd(PPh3),‏
‏مجمء؛ ‎١07‏ مللي مول)؛ وو18200 ‎YY)‏ مجم؛ ‎١,7‏ مللي مول). تم تقليب الخليط الناتج عند 10
‏درجة مئوية طوال الليل. تم تخفيف الخليط باستخدام ‎(EtOAG‏ والغسل بالماء وبراين؛ والتجفيف فوق ‎Vo‏ ,1850 غير مائي والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية الناتجة خلال كروماتوجراف جل السيليكا (بتصفية
‏باستخدام 7556 ‎EtOAc‏ في مركبات هكسان للحصول على مركب العنوان ‎Av)‏ مجمء 5؛ 7).
‎.LCMS: 526.3 [M+1]'
‎1-294 :١ ‏الخطوة‎
‎—¢VYV- _‏ ‎o‏ ‏م ‏8 !ا “" 8 شو إلى محلول من المركب الوسيط 6 ‎١.15 cane Av)‏ مللي ‎(Use‏ في ‎(Je ©) DCM‏ تمت إضافة ‎TFA‏ ‏)© مل)؛ وتقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Vo‏ دقيقة. تم تبخير المواد المتطايرة للحصول على مركب العنوان على هيئة ملح ‎TFA‏ حيث تمت الإذابة في ‎٠١( DCM‏ مل). تمت إضافة ‎DIPEA‏ حتى رقم هيدروجيني >؛ تم تبريد الخليط إلى ‎٠‏ درجة مئوية؛ وتمت إضافة محلول من كلوريد أكريلويل ‎١6(‏ ‎١.٠5 cane‏ مللي مول) في ‎(Je ١( DOM‏ بالتقطير. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎٠١‏ دقائق. بعد ذلك تم تقسيمه بين ‎DOM‏ وماء؛ تم فصل الطور العضوي؛ والغسل باستخدام براين» والتجفيف فوق ,28250 وتم تنقية المادة المتبقية الناتجة خلال جل السيليكا عمود كروماتوجراف للحصول على مركب العنوان ‎[M+1] .)774 (aan Y£)‏ 480.3 :01/5 '. ‎(d, 6H), 3.73 (s, 3H), 3.87 (d, TH), 3.96 ٠‏ 1.90 § :(وا000 ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎(dd, 1H), 4.18-4.24 (m, 2H), 4.92 (s, 1H), 5.02 (d, 1H), 5.66 (d, 1H), 6.15‏ ‎(d, 1H), 6.26 (d, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.79-6.81 (dd, 1H), 7.27 (s, 1H), 8.20 (s,‏ ‎1H).‏ ‏المتال ‎:Yo¢‏ 296-[
COE
7 i j 2 0 PNR Yo N"y SoH MnO: YY MeO” 7" “OMe [oan ‏علي‎ NH Ll ‏الي‎ NH ‏كير و‎ al PN PN A 1 2 3 o~ ~o OMe cl NH, cl ne
NSS 0-5001 NSS 0 06 ‏م‎ NYS OMe ‏اح وح خاي‎ CAA No © x SE et #8 4 5 6
OMe o OMe Cl i 0 ‏حب كي‎ OMe
TFA 0 NPN OMe IN J o
AANA TTT Te ye ‏ير‎ NTN So NH
H
HN 7 AN J 1-296 ١ ‏المركب الوسيط‎ :١ ‏الخطوة‎ ‎0 ‎Yo ‎x ‎ethyl 4-chloro— ‏تم تقليب خليط من إيثيل 4 - كلورو -"-(ميثيل ثيو) بيريميدين —0— كربوكسيلات‎ ‏مول) وبروبان-؟"- أمين‎ Ae YY ‏جم؛‎ 5.0( 2—(methylthio)pyrimidine—-5-carboxylate © ‏درجة مثوية طوال‎ ٠١ ‏عند‎ (Je \ °) NMP ‏مللي مول) في‎ ANNE ©) propan-2-amine ‏الليل. تم تخفيف الخليط باستخدام الماء وتم ترشيح المعلق الناتج؛ والتجفيف؛ التركيز؛ والتنقية بواسطةٌ‎ sale ‏عمود كروماتوجراف (777,5 أسيتات إيثيل في هكسان) للحصول على مركب العنوان على هيئة‎
LCMS: 256.3 [M+11" .)744 can ‏صلبة بلون أبيض مائل للإسمرار (9,؛‎
Y ‏الخطوة ؟: المركب الوسيط‎ ٠
—£Va- ‏ا‎ ‏مص‎ ‏تمت‎ (Je 50( ‏غير مائي‎ THE ‏مللي مول) في‎ ١9 an £,9) ١ ‏إلى محلول من المركب الوسيط‎ ‏درجة مئوية. تم تقليب الخليط عند درجة‎ ٠ ‏على دفعات عند‎ (Use ‏جم؛ 9؟ مللي‎ ١,؛(‎ LIAIH, ‏إضافة‎ ‏بالتقطير. تم ترشيح خليط التفاعل وتم‎ 1:0١ +—Na,SO, ‏ساعة ثم تمت إضافة‎ ١ ‏حرارة الغرفة لمدة‎ ‏تركيز ناتج الترشيح للحصول على مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أبيض مائل للإسمرار‎ ©
LCMS: 214.3 [M+1]" (ZY ++ con £,YY) ‏الخطوة ؟: المركب الوسيط ؟‎ 1 0 x ‏مللي مول)‎ 7٠١ can YAYMNOy 5 ‏مللي مول)‎ ١9 ‏جم؛‎ £,Y) 7 ‏تم تقليب خليط من المركب الوسيط‎ ‏تركيز ناتج الترشيح‎ As BIEN] ‏مل) عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. ثم ترشيح‎ 5. ) DCM ‏في‎ A ‏للحصول على مركب العنوان‎ )١ :Y+=MeOH :DCM) ‏والتنقية بواسطة كروماتوجراف جل السيليكا‎
LCMS: 212.2 [M+1]" .)275 can 7,0( ‏على هيئة مادة صلبة بلون بني‎ ‏الخطوة ؛؟: المركب الوسيط ؛‎ 0
Sy 0 ‏داي ميثوكسي فينيل) أسيتات )0 مجم؛ 7,7 مللي مول)؛‎ —0 OT) UA) ‏تم تقليب خليط من‎ ١5
NMP ‏في‎ (Use ‏مللي‎ 7,4 cane 000) 7 ‏والمركب الوسيط‎ (Use ‏مللي‎ VY ‏جم‎ VY) AlOs/KF
‎A «=‏ _ ‎(Je YH)‏ عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ 6,5 ساعة. تمت إضافة الخليط إلى براين» والاستخلاص باستخدام ‎(EtOAC‏ والتجفيف فوق ‎((Na,SO,)‏ والتركيز في وسط £550 للحصول على مركب العنوان على هيئة زيت. ‎LCMS: 312.4 [M+1]"‏ الخطوة 10 المركب الوسيط * ‎~o‏ ‎Cl‏ ‎NX 0”‏ ‎No ©‏ ماري ‎PN 0‏ 0 إلى محلول من المركب الوسيط ؛ ‎AAG)‏ مجم؛ 7,4 مللي مول) في ‎(Je Yo) DCM‏ تمت إضافة ‎cans ١ 0( SOC,‏ 5,7 مللي مول) بالتقطير عند ‎٠١-‏ درجة مثوية. تم تقليب الخليط الناتج لمدة ‎١‏ ‎dela‏ بعد ذلك تمت الإخماد باستخدام ‎NaHCO;‏ مشبع والاستخلاص باستخدام //[00ا.تم ‎Jue‏ ‏الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ‎NaHCO;‏ مشبع؛ والتجفيف؛ والتركيز في وسط مفرّغ للحصول أ على مركب العنوان على هيئة ‎sale‏ صلبة بلون أبيض مائل للإسمرار ) م مجم؛ 9 ‎LCMS: (ZY‏ ‎[M+1]"‏ 456.1. الخطوة 2 المركب الوسيط 6+ ‎OMe‏ ‎cl‏ ‎NZ | > OMe‏ 0 مط الل لك لل ‎BocHN ١‏ ثم تجميع المركب الوسيط ° ) ‎Yeo‏ مجم؛ ًً," مللي مول)؛ ‎Ao) DIPEA‏ مجم؛ نأ مللي مول) ‎Vo‏ وتيرت- بيوتيل ‎(RY)‏ 54)-4 - أمينو تترا هيدرو فيوران -؟- يل كربامات ‎tert-butyl (3R,48)~‏ ‎4—aminotetrahydrofuran—3-ylcarbamate‏ من المثال ‎٠ V) YY‏ مجم 57 مللي مول) في ‎(Je ٠١( NMP‏ والتقليب عند 85 درجة مئوية لمدة ¥ ساعة تحت جو ولا. تم تبريد الخليط إلى درجة
—¢AY- ‏والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل وتم غسل الطبقات العضوية‎ coldly ‏حرارة الغرفة؛ والتخفيف‎ ‏المتبقية الناتجة بواسطة‎ sald ‏والتركيز. تم تنقية‎ Sle ‏باستخدام براين؛ والتجفيف فوق 118250 غير‎ ‏للحصول على مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون‎ (DCM/MeOH 71( ‏عمود كروماتوجراف‎
LCMS: 594.2 [M+1]" .)7977 cane 141) ‏أبيض‎ ‎V ‏الخطوة 7: المركب الوسيط‎ ©
OMe c 0 NZ | > OMe
CLs, No ©
HN H PY
١70( ‏من المركب الوسيط 6 كما تم وصفه سابقاً للحصول على مركب العنوان‎ BOC ‏تم تنفيذ نزع حماية‎ ‏مجم).‎ ‎'H NMR (400 MHz, CDCl3): § 2.05 (s, 3H), 3.62 -3.66 (m, 1H), 3.68 -7 (m, 2H), 3.94 (s, 6H), 4.12 (a, 3H), 4.23-4.31 (m, 1H), 4.46-4.55 (m, 1H) ٠ 5.80 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 8.44 (s, 1H). 1-296 :A ‏الخطوة‎ ‎OMe ‎Cl ‎0 ‏م‎ | > OMe
CLA, No
Das ‏ل"‎ ‎£4) ‏تم تنفيذ إدخال أكريلويل على المركب الوسيط 7 كما تم وصفه سابقاً للحصول على مركب العنوان‎
LCMS: 548.3 [M+1]" ‏مجمء 747) على هيئة مادة صلبة بلون أبيض.‎ V0
'H NMR (400 MHz, ‏:(ا000‎ § 1.61 (d, 6H), 3.86 (s, 3H), 3.94 (s, 6H) ,4.23 (dd, 2H), 4.78-4.93 (m, 2H), 5.66 (dd, 1H), 5.74 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 6.29 (dd, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 8.42 (s, 1H). [307 :Yoo ‏المثال‎ ‎OMe PMs OMe QMe 2 rr en ord
NZ x OMe Noe = OMe TEA v = OMe ‏لهم‎ oe ‏يلي‎ N 0 007 ‏يلي‎ N 0
NMP, 80 °C 7 © 1 2 (Ree 3 9 ~o ~o ‏م بحب‎ rr ~~ 0 NH, ‏لاوا‎ , Ac,0 ‏وض واي‎ ١ 50012 ‏وص مان‎ 9 ١ ‏مسا‎ ‏ل انان اال‎ 4 ‏محر 5 محر‎ ~o ~o ~o 0 NT ‏ص‎ jo) NT o” © 0 EEN 2
Ade ‏مض‎ " TFA ‏محص عب لك‎ © Sig Sue No © ١
BocHN H 5 pcm ‏لاو‎ 5 000,056 Oy NH H lL,
Q Q J Q
6 =o 7 ‏محر 1-7 محر‎ 8
Y ‏المركب الوسيط‎ :١ ‏الخطوة‎ ‎OMe ‎N= | = OMe ~s N 0
Cee - تريت-)ا٠( ‏مجم؛ 4 مللي مول)؛‎ 4 ) Yo ‏من المثال‎ ١ ‏تم تسخين خليط من المركب الوسيط‎ (R)-tert-butyl 3- ‏كربوكسيلات‎ -١- ‏بيوتيل 7-(((ميثيل سلفونيل) أوكسي) ميثيل) بيروليدين‎
م6 ‎AYY) (((methylsulfonyl)oxy)methyl)pyrrolidine—1—carboxylate‏ مجم 7,54 مللي مول)؛ وو0اناركا )000 ‎aan‏ 7,548 مللي مول) في ‎Yo) NMP‏ مل) إلى ‎8١0‏ درجة ‎de‏ لمدة ؟ ساعات. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة والتقسيم بين 51086 والماء. تم فصل الطور العضوي؛ والغسل بالماء؛ ‎oly‏ والتجفيف فوق ,118750 غير مائي. تم تنقية المادة المتبقية الناتجة خلال جل السيليكا © عمود كروماتوجراف ‎)١ :١١<١/60ا١ :DCM)‏ للحصول على منتج العنوان )0 ‎aa),‏ 799) على هيئة مادة صلبة بلون أبيض. ‎.LCMS: 513.3 [M+1]"‏ الخطوة ‎:١‏ المركب الوسيط ؟ ‎OMe‏ ‎yon‏ ‎N 0‏ ض رضي تم تقليب خليط من المركب الوسيط ؟ (0 ‎٠,٠0‏ جم؛ 1,30 مللي مول) ‎(Je A) TFA‏ في ‎V1) DCM‏ ‎Ye‏ مل) عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة. تم تعديل الرقم الهيدروجيني للمحلول إلى 9؛ والتخفيف باستخدام ‎(DCM‏ والغسل بالماء؛ براين؛ والتجفيف فوق ,118250 غير ‎Sle‏ والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية الناتجة خلال جل السيليكا عمود كروماتوجراف ‎)4:٠٠١ :٠٠١حالتر0ا7 :MeOH :DCM)‏ للحصول على مركب العنوان ‎Tov)‏ مجم 7975) على هيئة ‎sale‏ صلبة بلون أصفر. 413.3 ‎LCMS:‏ ‎JM+17"‏ ‎Vo‏ الخطوة ؟: المركب الوسيط ؛ ‎So‏ ‎pa‏ ‎of 0‏ كيو < .>
تمت إضافة 8620 ‎Ale ١,75 cane ١78(‏ مول) بالتقطير إلى خليط من المركب الوسيط ؟ ‎Too)‏ ‏مجم ‎١,57‏ مللي مول) ‎YA came YY) EN‏ مللي مول) في ‎(Je Yo) DCM‏ عند ‎٠‏ درجة مثوية. تم ترك الخليط ‎١,5 lid‏ ساعة بعد ذلك تم الغسل باستخدام ‎١‏ ع ‎NaHCO; HCI‏ مائي وبراين. تم تجفيف الطبقة العضوية فوق ,118750 غير ‎Sle‏ والتركيز للحصول على مركب العنوان © (100 مجم؛ )49( على هيئة زيت بلون أصفر. ‎LCMS: 455.3 [M+1]"‏ الخطوة ؛: المركب الوسيط 0 و ‎cl‏ ‎oo‏ ‎p cl‏ .0 ‎N 1 0‏ 550 ‎Q‏ ‏محر ‏إلى محلول من المركب الوسيط ؛ ‎(Use Ale +88 cane Yoo)‏ في 061 ‎(Je ٠١(‏ تمت إضافة ‎SOC,‏ (8؟١‏ مجم؛ ‎١١‏ مللي ‎(Use‏ بالتقطير عند ‎٠‏ درجة مئوية؛ ثم تم تقليب الخليط عند ‎٠‏ درجة ‎Vo‏ مثوية لمدة ‎To‏ دقيقة؛ والإخماد باستخدام كمية مائية من و181100, ريدن ‎cub uy‏ والتجفيف فوق ‎NaySO,‏ غير ‎Ske‏ والتركيز للحصول على منتج العنوان ‎YY)‏ مجم) على هيئة زيت بلون أصفر تم استخدامه مباشرةً في الخطوة التالية. ‎LCMS: 677.3 [M+1]"‏ الخطوة ©: المركب الوسيط 6 ‎~o‏ ‎cl‏ ‎rea‏ ‎le No ©‏ ‎BocHN H L..‏ ‎Q‏ ‏مر ‎١١‏ ثم تسخين خليط من المركب الوسيط 5 ) ‎7٠‏ مجم؛ ‎EA‏ مللي مول)؛ تيرت - بيوتيل ‎—(S¢ «RY))‏ ؛- أمينو تتثرا هيدرو فيوران -؟- ‎(dy‏ كربامات -4-(34,495)) ‎tert-butyl‏
اج ‎A‏ ¢ — ‎٠"١/( aminotetrahydrofuran—-3-yl)carbamate‏ مجم 17 ‎Ak‏ مول ‎VAT) DIPEA‏ مجمء ‎٠,44‏ مللي مول) في ‎(de ٠١( NMP‏ إلى ‎Vad Lge dan Ae‏ ساعات. تم تبريد الخليط إلى ‎an‏ حرارة الغرفة والتقسيم بين ‎EtOAc‏ والماء. ثم فصل الطور العضوي؛ والغسل بالماء؛ براين» والتجفيف فوق ,18750 غير ‎Ale‏ .5 تنقية المادة المتبقية الناتجة خلال عمود كروماتوجراف ‎:DCM)‏ ‎١ :¢.=MeOH °‏ ( للحصول على منتج العنوان ) ‎Yoo‏ مجم؛ 11 %( على ‎Lua‏ مادة صلبة بلون أبيض ‎oe‏ ‏الخطوة 0 المركب الوسيط ‎V‏ ‎N rx 07‏ 0 ‎A No ©‏ ‎HN H L.‏ ‎Q‏ ‏مر ‏تم تقليب خليط من المركب الوسيط ‎Ale ١219 aan ٠٠١( ١‏ مول) ‎١( TFA‏ مل) في ‎DCM‏ )£ مل) عند درجة حرارة الغرفة لمدة 0+ ساعة. تم تركيز محلول التفاعل والمادة المتبقية الناتجة المستخدمة ‎٠٠١‏ مباشرةً في الخطوة التالية (نفترض ‎ARK‏ حصيلة). ‎.LCMS: 577.2 [M+1]+‏ الخطوة ‎:V‏ 1-307 ‎~o‏ ‎cl‏ ‏لم ‎ot‏ ‎Pp Cl‏ ‎PC‏ ‏© _ مر إلى محلول من المركب الوسيط ‎١94( DIPEA SY‏ مجم؛ ‎٠,*‏ مللي ‎(Use‏ في ‎Yr) Gla DCM‏ مل) تمت إضافة محلول من كلوريد أكريلويل ‎VY)‏ مجم؛ ‎Ale ١5‏ مول) في ‎DCM‏ جاف (7 ‎(Je‏ بالتقطير ‎Vo‏ في حمام ثلج-براين. تم ترك خليط التفاعل ليقلّب لمدة ‎٠١‏ دقائق. بعد ذلك تم تقسيمه بين ‎DCM‏
الخام خلال ‎HPLC‏ تحضيري للحصول عل مركب العنوان ‎Yi)‏ مجم) على هيئة مادة صلبة بلون أبيض.
LCMS [M+1]+: 631.2. 'H NMR (400 MHz, 60:00(: § 1.86-2.06 (m, 5H), 2.94-3.00 (m, 1H), 3.32-3.33 (m, 2H), 3.39-3.98 (m, 10H), 4.13-4.24 (m, 2H), 4.47-4.64 (m, 2H), 4.80-4.85 (m, 1H), 4.94-4.97 (m, 1H), 5.54-5.60 © (m, 1H), 6.08-6.16 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.63 (s, 1H).
—¢AV- ‏؟: المركبات الإضافية‎ 576 Jud ‏و وتميزها كما تم وصفها في الأمثلة السابقة.‎ ١ ‏يتم تخليق المركبات الموضحة أدناه في الجدولين‎
HNN N 0
ON
‏و2‎ ‎7 ‏الجدول‎ ‎or ‏لخر‎ ‏ا ع له !00# لاا ااا‎ ‏ا اله ا ااا ا‎ > ‏طقس‎ ‎LCMS: 536.5 [M+H]', 'H NMR ‏ل > | ومع‎ Re
OMe Me 8 cis
MHz, CDCl): § 2.75-2.76 (m, 2H), | ‏نض‎ ; pS od 27 ‏ا‎ _ 3.33-3.43 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), | ome 0. NH 1-249 ‏ا‎ 1 3.95 (s, 6H), 4.87-4.91 (m, 2H), 2 5.67-5.69 (m, 1H), 6.07 (dd, 1H),
-: ‏00م‎ ‎6.34 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.43 (s, 1H),8.47 (s, 1H).
LCMS: 556.0 [M+H]', "HNMR (400 OMe re
MHz, CD;0D): 5 3.58-3.81 (m, 5H), ae wv NS 3.95 (s, 6H), 4.10-431 (m, 2H), | + OMe oy aso 4.75-4.94 (m, 2H), 5.72 (d, 1H), 6.03 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.65 (s, 1H).
LCMS: 518.0 [M+H]', "HNMR (400 Otte Abs! ‏اط‎ ‎MHz, CD,OD): § 2.80 (s, 3H), 3.60- ae 0 0 ‏"م‎ 0 3.74 (m, 5H), 3.95 (s, 6H), 4.08 (m, owe ) 1-251 1H), 4.13 (br, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.62 (s, 1H).
LCMS: 486.5 [M+H] '. 'HNMR OMe 0 ws oo (400MHz, CDCl): 5 3.71 (s, 3H).| ©. ie 0 ‏بحرا‎ = 3.74-3.86 (m, SH), 3.90 (s, 3H), | * be “OMe my 4.18 (dd, 1H), 4.26 (dd, 1H), 4.80- oss 4.93 (m, 2H), 5.62 (d, 1H), 6.04 (dd, 2H), 6.21-6.41 (m, 2H), 6.48 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 8.47 (s, 1H).
LCMS:544.5 [M+H]'. 'H NMR (400 OMe 1
MHz, DMSO-d): § 3.56 (s, 3H),| © SN 0 ‏ب‎ ‎3.96 (s, 6H), 5.77-5.80 (m, 1H),| © [OM Ou Mo H 6.26-6.30 (m, 1H), 6.47-6.51(m, 2 1-260 1H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.59-7.61 (m, 1H), 7.83-7.88 (m, 2H), 8.83 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.87 (s, 1H).
LCMS: 540.5 ‏."رجا‎ 'H NMR (400| oT i 0 PY
MHz, DMSO-dy): & 2.32 (s, 3H), A ve “A N 0 3.52 )6, 3H) 3.96 ‏م‎ 6H), 5.73-| © yt 5.76 (m, 1H), 6.24-6.29 (m, 1H) 7 oe 6.46-6.53(m, 1H), 7.00-7.02 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.78 (s. 1H), 8.78 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.78(s, 1H).
LCMS: 518.5 [M+1]". 'HNMR (400 OMe Abs] ‏د‎ ‎MHz,CD,0D): § 1.71-1.84 (m, 3H),| © ‏حرا 0 ب‎ A 1.95-2.02 (m, 3H), 3.72 (s, 3H),| <> OM yy 3.97 (s, 6H), 4.57-4.68 (m, 2H) 7 1-262 5.49-5.51 (m, 1H), 6.08 (s, 2H) 6.89 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 8.58 (s, 1H).
+ 1
LCMS: 516.0[M+H]", "HNMR (400 i op ‏م لمهم‎
MHz, CD;0D): § 1.60-1.82 (m, 3H), 177 Me Noy
NPN. o. hy H 1.86-1.98 (m, 1H), 2.01-2.19 (m, C4 ‏سبد‎ ‎2H), 3.30 (s, 3H), 3.60-3.79 (m, i 1-263 1H), 3.94 (s, 6H), 4.53 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.63 (s, 1H).
LCMS: 606.5 [M+H]". 'H NMR (400 OMe ‏أ‎ ‎©. A ‏ا‎ i 3
MHz, DMSO-d): 5 3.53(s, 3H), 3.88 17 Me A we oe ‏حي‎ 0 Olde 23 ‏حص‎ NT x 1 3H), 3.96 5 6H), 5.77-5.80 (m, 4 NH H 1H), 6.30 (d, 1H), 6.50-6.57 (m, َ 1-264 1H), 6.99 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.79-7.84 (m, 4H), 8.13 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.87 (s, 1H).
—£4Y-
LCMS: 612.6 [M+H]". 'H NMR (400 | ‏اح‎ 0" J
JAN we ass ‏جم‎ ‎MHz, MeOD):00 8.65 (s, 1H), 7.99-| ¥ 7 1 ¥ = CoN a 0 ‏ار‎ 1 1 7.92 (m, 3H), 7.84 (s, 1H), 7.73- ‏الاب‎ ‎7.69 (Mm, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.42 (t, 2
IH), 7.32 (d, 1H), 6.20-6.08 (m, 1-266 2H), 5.60-5.53 (m, 1H), 4.96-4.91 (m, 2H), 4.28-4.19 (m, 1H), 4.14 (dd, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.81-3.76 (Mm, 4H), 1.75 (s, 6H).
LCMS: 606.5 [M+H]". 'H NMR (400 OMe - Mo
Cl. A de 0 SL
MHz, DMSO-d): § 3.32(s, 3H), 3.53 TO 1 hal 1 3
Go Spy (s. 3H), 3.96 (s, 6H), 6.28 (d, 1H), | © LI 9# o. tn" 6.51-6.58 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 7 en 7.00 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.745 1H), 7.80 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.34(s, 1H), 9.95 (s, 1H).
LCMS: 594.5 [M+H]". 'H NMR (400 Oe FC ‏ا‎ ‎. 0 ‏ركم وي اا‎ H ~~ }
MHz, DMSO-d6): 5 8.78 (s, 1H), Fo Mo A A,
Wp ome 0. NH ١ 8.22 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.75 (s, 0 0 ‏حر‎ 1-268 1H), 7.61 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.57-6.43 (m, 2H), 5.85 (d, 1H), 3.98 (s, 6H), 3.30 (s, 3H).
LCMS: 608.5 [M+H]'. 'H NMR (400 Oe 0 ‏يز‎ ‏ا ا ْ اه‎
MHz, 000150-40: § 3.54 (s, 3H), 1 8 " ‏لآ‎ ‏حاطب ب سيا‎ “OMe aN 7 STE 3.96 (s, GH), 4.44 (s, 3H), 5.79 (d, 4 ‏انيه‎ ١
IH), 6.31 (d, 1H), 6.52-6.57 (m, 7 1-270 1H), 7.00 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.95 (s, 1H).
LCMS: 544.5 [M+H]". 'H NMR (400 0 ove T BD .
MHz, CDCl;): § 8.68 (s, 1H), 8.56 (s, T > Me Foy NT
IH), 7.91 (5. 1H) 7.47 (5, 2H) | © 4 7 pa 7.36-7.30 (m, 1H), 6.98 (t, 1H), | 1-271 6.63 (s, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.41- 6.35 (m, 1H), 5.99 (d, 1H), 3.95 (s, 6H), 3.72 (s, 3H).
LCMS: 566.6 [M+H] '. 'H NMR (400 OMe ‏ال ا‎
MHz, CDCLy): 5 0.68-0.77 (m, 2H), "ry Me PN 5 0.94-1.02 (m, 2H), 1.86-1.98 (m,| © & # oy NH 1H), 3.67 (s. 3H), 3.94 (s, 6H), 5.76 2 ‏وما‎ ‎(d, 1H), 6.23 (dd, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.62-7.50 (m, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.53 (s, 1H).
ف ‎LCMS: 561.5 [M+1] '. 'HNMR OMe N ed‏ . بم 0 تا © | ‎(400Hz, CDCl): § 2.10 (s, 3H)‏ ‎(m, 2H), 3.70 (s, 3H) | © | OMe a‏ 3.46-3.63 ‎(m, 1H), 3.95 (s, 6H), Pp‏ 3.83-3.91 1-273 ‎(m, 1H), 4.76-4.91 (m,‏ 4.01-4.12 ‎2H), 5.64-5.72 (m, 1H), 6.02-6.13‏ ‎(m, 1H), 6.25-6.37 (m, 1H), 6.63 (s,‏ ‎1H), 7.44 (d, 1H), 8.46 (s, 1H).‏ ‎LCMS: 527.5 [M+H]". 'H NMR (400 OMe oo.‏ ‎MHz, CDC): § 3.79 (s, 3H), 3.94 (s,| = SD J LA‏ با 5 ‎6H), 5.88 (d, 1H), 6.39-6.46 (m,| © owe‏ ‎1H), 6.56-6.61(m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7 1-275‏ ‎(m, 2H), 8.47 (d, 1H),‏ 8.31-8.38 ‎(s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.83 (br,‏ 8.54 ‎1H).‏
‎HNMR] owe T R MeO‏ اسع اد ‎3H).| | © Me I‏ م 3.66 ة ‎(400MHz, CDCl):‏ 0 وبي < مح صن ‎(s, 3H), 3.94 (s, 6H), 5.91 (d, & )‏ 3.91 ‎IH), 6.35-6.42 (m, 1H), 6.57-6.62 : 1-277‏ ‎(m, 2H), 6.77 (d, 1H), 7.43 (s, 1H),‏ ‎(s, 1H), 8.21 (br, 1H), 8.52 (s,‏ 7.75 ‎IH).‏ ‎LOMS: 599.5 [M+H]'. 'H NMR (400 ~~ Ome 0 hed‏ ‎MHz, CDCL): 5 3.38-3.46 (m, 2H),| | | Me GN‏ اله اذ ا لس 3.81-3.85 ‎TH),‏ م 371-376 ‎IH), 3.95 (s, GH), 4.91-4.93 (m, P‏ 1-280 ‎OH), 5.51 (d, 1H), 5.63 (d, 1H),‏ ‎(m, 1H), 6.28 (d, 1H)‏ 6.03-6.10 ‎(br, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.17 (d,‏ 6.35 ‎1H), 7.40 (s, LH), 8.45 (s, 1H).‏
LCMS: 562.4 [M+H]". 'H NMR (400 OMe 0 Fos
MHz, MeOD): § 8.78 (s, 1H), 8.22 © - ow . Ly ‏ب‎ ‎(d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.75 (s, 1H),| © owe | Ory 7 en 7.61 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.57- 7 6.43(m, 2H), 5.85 (d, 1H), 3.70 (s, 6H), 3.98 (s, 3H).
LCMS: 534.4 [M+H]". 'H NMR (400 OMe HO R+S mixture
MHz, CDCly): ‏ة‎ 1.76-1.86 (m, 2H),| © ‏بي ص جد‎ 2.40-2.52 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), ove 0 AH 3.94 (s, 6H), 4.54-4.59 (m, 1H), ‏صم‎ cloctamine 4.65-4.74 (m, 2H), 5.59 (d, 1H), Ie 6.19 (d, 1H), 5.95-6.04 (m, 1H), 6.33-6.50 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 8.44 (s, 1H).
—£4 A=
LCMS: 562.3 [M+H]"."H NMR (400 OMe 0 1
MHz, DMSO-d6): § 9.71 (s, 1.1 vie 1 I 0 9.40 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.80 (s.| % on Ny WH 1 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.44-7.36 Fa 1-285 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.57-6.48 (m, 1H), 6.28 (d, 1H), 5.75 (dd, 1H), 3.53-3.36 (m, 1H), 3.96 (s, 6H).
LCMS: 472.2 [M+H]". 'H NMR one 08 9 ‏م‎ ‎(400MHz, ‏:و06‎ 5 3.76-3.80 (m, | I 3 0 ‏ع ير‎ 1H), 3.83 )6, 3H), 3.92 (s, 3H),| © L Oy 3.94-3.95 (m, 1H), 4.07-4.14 (m, 7 2H), 4.81-4.82 (m, 1H), 4.91-4.96 1-297 (m, 1H), 5.41 (d, 1H), 5.67 (dd, 1H), 6.06 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.13 (br, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.62 (s,1H), 8.88 (br, 1H), 13.68 (br, 1H).
—£44-
LCMS: 590.2 [M+H] '. 'HNMR OMe 0 ‏م لوطم‎
IY | 7 A (400Hz, CDCl): 1.74-1.80 (m, 1H),| * TY ~~, IE _ _ ‏لم0 ها ويزم- كصب ب‎ 1.91-2.04 (m, 1H), 2.82-2.87 (m, ! 1 1H), 3.63-3.67 (m, 1H), 3.73-3.85 (m, 4H), 3.89-3.99 (m, TH), 4.12- 1-298 4.28 (m, 2H), 4.41 (d, 2H), 4.78- 4.83 (m, 2H), 5.63 (ddd, 1H), 6.00~ 6.10 (m, 1H), 6.23-6.29 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.49 (s, 1H).
LCMS: 631.3 [M+1] '. 'H NMR (400 OMe "7 Abs) ‏م‎ ‎MHz, CD,0D): 51.91 ‏يم‎ 6H), 2.70-| Ch ~ NO . 0 AL —N 0, NH ١ 2.93 (m, 1H), 3.23-3.94 (m, 13H) | [OMe ‏ب‎ J 4.02 (dd, 2H), 4.21-4.36 (m, 1H) ‏ا‎ 1-299 4.44-4.64 (m, 1H), 5.42 (d, 1H), 5.98 (s, 2H), 6.77 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 8.51 (s, 1H).
- يه 0005: 590.1 000. 'HNMR| OV hid LE £ N (400MHz, DMSO-d): § 1.33-1.54 A Poo ‏أيه با‎ H (m, 2H), 2.51-2.88 (m, 2H), 3.42- a ‏ص‎ ‎3.82 (m, 4H), 3.95-4.23 (m, 10H), 4.61-4.65 (m, 1H), 4.78-4.80 (m, 1-300
IH), 5.53-5.57 (m, 2H), 5.95-5.99 (m, 1H), 6.16-6.20 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.64 (s, 1H).
LCMS: 597.3 [M+1] *. 'H NMR (400 Que a Bos) 0
MHz, CD;0D): 5 2.06 (t SH). 2.81-| 0 ‏ل‎ NS Se 2 3.06 (m, 1H), 3.42 (dd, 3H), 3.63-| = | 9# ‏د"‎ Os 3.80 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.90 (, © 7 4H), 4.10-4.18 (m, 1H), 4.18-4.28 1-301 (m, 1H), 4.30-4.47 (m, 1H), 4.58- 4.75 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 5.57 (s,
IH), 6.11 (s, 2H), 6.52-6.58 (m, 1H), 6.70 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.61 yim (s, 1H).
LCMS: 580.5 [M+H] '.'HNMR Oe Rac! (400Hz, CDCl): § 3.47-3.72 (m,| © ‏حل‎ T on or 3H) 3.72-3.90 (m, 3H), 3.95 (s, 6H), | ~*~ nf owe - oo H 4.12 (d, 4H), 4.50-4.75 (m, 2H), Pe 1-302 4.84-4.99 (m, 2H), 5.63 (d, 1H), 5.95-6.08 (m, 1H), 6.26 (d, 2H), 6.63 (s. 1H), 7.50 (d, 1H), 8.53 (s, 1H).
LCMS: 500.3 [M+H] ". 'H NMR (400 OMe
MHz, ‏:(ا600‎ 51.41 (t, 3H), 3.71 (s, ‏ض‎ m™ 1 ‏ل ص‎ EY 3H), 3.78 (d, 1H), 3.87-3.81 (m | © © °F ‏انيه‎ 1-306 1H), 3.90 (s, 3H), 4.02 (a, 2 2H), 4.31-4.14 (m, 2H), 4.94- 4.79 (m, 2H), 5.64 (d, 1H), 6.04
م8 ‎(d, 1H), 6.23-6.13 (m, 1H), 6.27‏ ‎(d, 1H) , 6.47 (d, 1H), 6.56 (d,‏ ‎1H), 7.51 (s, 1H), 8.46 (s, 1H).‏ م عط = ‎LCMS: 597.3 [M+1]. 'H NMR Oe‏ ‎PN CAN‏ ا ‎ry‏ "0 ‎A 1‏ ,0 يا ‎(400MHz, CD,0D): § 1.88-2.07 (m, > one‏ ‎SH), 2.94-2.96 (m, 1H), 3.32-3.33| 7 a Pp‏ ‎(m, 2H), 3.42-3.91 (m, 10H), 4.13-‏ ‎(m, 2H), 4.46-4.63(m, 2H), 1-308‏ 4.24 ‎(m, 2H), 5.57-5.60 (m,‏ 4.85-4.89 ‎1H), 6.09-6.13 (m, 2H), 6.54-6.55‏ ‎(Mm, 1H), 6.70-6.71 (m, 1H), 7.72 (s,‏ ‎1H), 8.62 (s, 1H).‏ بم لوطه "0 ‎LCMS: 580.5 [M+1] '. 'HNMR : Me‏ ‎(400Hz, CDCl): 8 3.47-3.72 (m,| | | OH YN‏ ‎he hd “OMe 1 Qu Mi 1-309‏ ‎3H) 3.72-3.90 (m, 3H), 3.95 (s, 6H), Ci “OH 0 0‏ ‎(d, 4H), 4.50-4.75 (m, 2H), |‏ 4.12 ‎(m, 2H), 5.63 (d, 1H),‏ 4.84-4.99
امج ‎(m, 1H), 6.26 (d, 2H),‏ 5.95-6.08 ‎(s, 1H), 7.50 (d, Hz, 1H), 8.53‏ 6.63 ‎(s, 1H).‏
- © + _
A ‏الجدول‎ ‏الخ‎ ‎| ww | | vm wh) "
SF aad ‏ال لا م«‎
LCMS: 564.4 [M+H]'. 'H NMR (400 ‏ضح‎ ™ Avs! ‏بم‎
Q. OAL xn
MHz, CDCI H wo OMe oN 2 3) 5 3.34 (s, 3H), 3.63 - 0 ‏أ بل‎ 4.07 (m, 10H), 4.07 - 4.29 (m, 2H), ‏ل‎ ‎4.37 - 4.94 (m, 4H), 5.49 - 5.70 (m, 1-295 1H), 6.01 (dd, 1H), 6.15 - 6.32 (m, 1H), 6.63 (d, 3H), 7.44 (s, 1H), 8.49 (s, 1H).
Ve ewes ‏م مه‎
LCMS: 534.4 ‏."زيجي‎ 'H NMR ‏00م‎ oT EN
MHz, CDCl) § 1.47 (td, 3H), 3.38 —| ‏وما‎ 0. 1 3.88 (m, 5H), 3.91 (d, 3H), 4.01 - 0 a 4.42 (m, 4H), 4.77 - 4.93 (m. 2H), 1-291 5.56 (dd, 1H), 5.96 - 6.07 (m, 1H), 6.22 (dd, 1H), 6.61 (s, 2H), 6.75 (s, 08 1H), 7.44 (s, 1H), 8.50 (s, LH). Me
LCMS: 554.4 [M+H]". 'H NMR (400 | ‏.رن‎ buy oe oN ‏ب‎ ‎MHz, CDCl), 0 ppm : 8.49 (s, LH) AA i ot 7.46 )5, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.55 ) 0 ‏ص‎ ‎1H), 6.29 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.95- i. 6.1 (m, 2H), 5.65 (d, 1H), 4.82-4.93 (Mm, 2H), 4.23-4.31 (m, 1H), 4.16- 4.22 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.74-3.86 (m, 2H), 3.71 (s, 3H).
Mo
N ‏لب‎ ‎LCMS: 464.8 [M+H]". 'H NMR (400 1 I : ‏إٍْ‎ ans |) a
MHz, CDCl;) § 3.63 — 3.91 (m, 4H), BD Nw ‏ص بد‎ ove ‏له‎ © 3.95 (s, 3H), 4.06 - 4.39 (m, 2H), ] ) 4.68 — 4.98 (m, 2H), 5.65 (dd, 1H), = 1-283 6.03 (dd, 2H), 6.27 (dd, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 8.50 (s, 1H). ie
Ole ©
LCMS: 562.0 [M+H]'. 'H NMR (400 | ci : SA
Ho H
MHz, CDCI), O0ppm : 8.24 (brs, 1H), hah Oy
Ci ‏ب‎ 7.97 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.52 (m, : 1H), 7.23 (m, 1H), 7.14 (br s, 1H), ‏بس‎ ‎6.91 (s, 1H), 6.55 ) 1H), 6.26-6.41 (m, 1H), 6.18-6.24 (m, 1H), 5.76 (d, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.39 (s, 3H).
T ve on
LCMS: 550.3 [M+H]". 'H NMR (400 OMe abs) ‏بم‎ ‎MHz, CDCl) 8 3.60 (s, 1H), 3.67 - i Ty : ً In 2 3.88 (m, 2H), 3.94 (m, 8H), 4.06 - EE 0" 4.28 (m, 2H), 4.49 - 4.76 (m, 2H), : 1-303 5.60 (m, 1H), 5.82 — 6.11 (m, 1H), 6.11 - 6.44 (m, 3H), 6.62 (s, 1H),| , T° 0 7.47 (s, 1H), 8.49 (s, 1H). 0" Ao : on
F HO"
LCMS: 608.3 [M+H]". 'H NMR (400 Abs Ea
MHz, CDCI), 0 ppm : 8.53 (s, 1H), o. [ha 7.65 (s, 1H), 6.68 (t 1H), 6.33 (m, J 2H), 6.21-6.25 (dd, 1H), 5.9-6.1 (m,
IH), 5.60-5.65 (dd, 1H), 4.97 (br 5 os 2H), 4.55-4.70 (m, 1H), 4.55-4.65 (m, 1H), 4.46-4.56 (m, 1H), 4.1-4.25 (m, 2H), 3.85-3.96 (m, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.8-3.9 (m, 4H), 3.52-3.62 (m, 1H).
: مم 0 قلات ‎Om‏ أت ‎LCMS: 552.2 [M+H]". 'H NMR (500 ne‏ ‎MHz, CDCl) 0 9.82 (br s, 1H), 8.34| 1 “OMe Sow‏ ‎(s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), Oy‏ ‎(s, 1H), 6.28 (dd, 1H), 6.16- 7‏ 6.67 ‎(m, 1H), 5.67 (dd, 1H), 5.02- 1-304‏ 6.11 ‎(m, 1H), 4.89-4.81 (m, 3H),‏ 4.99 ‎(m, 2H), 4.24-4.20 (m,‏ 4.74-4.70 1 ى | ‎2H), 3.07 (s, TH), 3.89-3.86 (m, 1H)‏ ‎ppm. 0 . “one‏ 7 ع 400( ‎LCMS: 608.3 [M+H]'. "HNMR‏ ‎No‏ أله -3.03 ‎MHz, CDCI3): 0.87 (m, 3H),‏ ‎(m, 4H), 3.72-3.87 (m, 3H), p‏ 3.57 ‎(s, 6H), 4.07 - 4.54 (m, 5H), 1-310‏ 3.95 ‎(m, 2H), 5.50 - 5.71 (m, 1H),‏ 4.90 ‎(m, 4H), 6.63 (s, 1H), Neon‏ 6.43 - 5.84 ‎(s, 1H), 8.56 (s, 1H). OH‏ 7.51
T
1
Coan oN
LCMS: 604.8 [M+H]'. 'H NMR (500 : ‏ا ن‎
MHz, CDCI) 8 8.48 (d, 1H), 7.44 (d, Pos The
Cf OMe SN 1H), 7.01 (br s, 1H), 6.62 (s, 1H), 0 ‏لاله‎ ‎ ‎6.37-6.27 (m, 1H), 6.19-6.08 (m, 7 1-311 1H), 5.70-5.63 (m, 1H), 4.85-4.55 (Mm, 4H), 4.20-4.03 (m, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.84-3.48 (m, 5H), 3.35 (d, 3H), 2.10 (s, 3H) ppm. Me
OMe ‏بم‎ ‎LCMS: 506.3 [M+H]". 'H NMR 4000 ‏لله‎ abs) ‏م‎ ‎Boo oY
Bo ] - ‏لا‎ ©
MHz, DMSO-d) ‏ة‎ 10.47 (s, 1H), 8.69 NF on 0. A H
Cl 7 - 8.65 (m, 1H), 8.09 - 8.07 (m, 1H), Pe 7.89 - 7.49 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.40 — 5.84 (m, 2H), 5.67 - 5.34 (m, 1-312 1H), 4.79 - 4.64 (m, 2H), 4.25 — 3.95 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.82 — 3.76 (m, 1H), 3.67 - 3.64 (m, 1H), 3.58 — 3.56 (m, 3H).
=« \ جم المثال ‎tYov‏ تجارب تعديل كتلة البروتين ‎Protein Mass Modification‏ تم احتضان بروتين ‎FGFR4‏ بكر (من أي من ‎SignalChem‏ (الطريقة 8 في الجدول 8( أو ‎Invitrogen‏ (الطريقة 5 في الجدول 4( ومركب الاختراع ‎-٠١(‏ أضعاف زائدة من المركب إلى البروتين) لمدة ‎١‏ دقيقة. بعد الاحتضان؛ تم تخفيف © ميكرو لتر من قائم ‎aliquots‏ من 0 العينات باستخدام ‎١١‏ ميكرو لتر من 70,7 17 قبل التحلية باستخدام بروتوكول ‎micro C4‏ ‎ZipTip‏ حيث .تمت إضافته مباشرةٌ على 101لا المستهدف باستخدام حمض سينابينيك ‎sinapinic acid‏ على هيئة مصفوفة الامتزاز ‎٠١( desorption matrix‏ مجم/ مل في ‎70.١‏ ‎(TFA‏ أسيتونيتريل 100 0 5؛ حجم/ حجم). تمت مقارنة كتلة السينترويد ‎centroid mass‏ من ‎FGFR4‏ في ‎due‏ المقارنة ‎control sample‏ مع كتلة السينترويد من ‎FGFR4‏ محتضنة مع ‎Vo‏ مركب الاختراع. تم تقسيم تحول الكتلة الوسطى من 56584 المعالجة مقارنةً ب ‎FGFR4‏ غير المعالجة بواسطة الوزن الجزيئي لمركب الاختراع. يوفر ذلك الاحتساب نسبة البروتين المعدلة بعد احتضان ساعة واحدة. تؤكد تلك التجارب سواء ترتبط ‎FGF4‏ مستهدفة بشكل تساهمي بمركب الاختبار أو لاء (أي؛ سواء تم تعديل ‎ABS‏ البروتين). على سبيل المثال؛ لتقييم التعديل الكتلي ل ‎FGFR4‏ باستخدام 1-ا؛ تم احتضان 61144" بكر ‎.Invitrogen, Cat) ١٠‏ رقم: ‎(P3054‏ منفرداً ومع 1-ا ‎-١ ١(‏ أضعاف زائدة من ‎١-1‏ إلى بروتين). بعد ‎١0‏ دقيقة؛ تم تخفيف عينات البروتين وتحضيرها كما تم وصفه أعلاه. تم مقارنة كتلة السينترويد من البروتين )42761.7 :0/2؛ الموضحة في الشكل ‎١‏ اللوحة أ) مع كتلة السينترويد من البروتين المعالج )43350.2 :1/2؛ الموضحة الشكل ١؛‏ اللوحة ب). تم اختبار تحول الكتلة الوسطى ل 289 دالتون ‎o(ZAY)‏ تعديل مكتمل الاحتضان من 617144" بواسطة -ا ‎0٠‏ 1. تم اختبار المركبات الأخرى أيضاً بهذه الطريقة. تم تصوير نتائج تلك التجارب في الجدول ‎A‏ ‏توضح الجداول 9 ١٠؛‏ و١١‏ أنشطة المركبات المختارة لذلك الاختراع في تجارب ‎FGFR‏ ‏المختلفة. تقابل أرقام المركب في الجداول 9 ‎٠١‏ و١١‏ أرقام المركب أعلاه. توفر مركبات لها نشاط مميز ب 8" قيمة ‎٠٠١< Glgg/ICs/ECs)‏ نانو مولار؛ تقدم مركبات لها نشاط مميز ب "8" قيمة روناح/.ناءما© تبلغ ‎٠0-٠١١‏ نانو مولار؛ تقدم مركبات لها نشاط
‏تبلغ 195-509 نانو مولار؛ تقدم مركبات لها نشاط مميز‎ Gls [ICs ECs) ‏قيمة‎ "CM ‏مميز ب‎ ‏نانو مولار.‎ ٠٠٠١> ‏ب "0 قيمة روناط/ونا/نوا تبلغ‎ "7" ‏ل >7976؛ تقدم مركبات لها نشاط مميز ب‎ BS ‏تقدم مركبات لها نشاط مميز ب "©" تعديل‎ .7 ٠١< AS ‏تقدم مركبات لها نشاط مميز ب "©" تعديل‎ 719 = ١ ‏التعديل الكتلي ل‎ ‏لمركبات الاختبار‎ Mass Modification Data ‏ملخص بيانات تعديل الكتلة‎ td ‏الجدول‎ 0 ‏اا‎ ‏الطرطة.‎ 030١ | ‏المركب‎ ‎0" ‎EES ‎IEEE ‎IEEE ‎IE ‎EEE ‎IEEE ‎EEE ‎IEE ‎EG ‎EE ‎EE
م عاد العركب | 0 - الطريفة ‏ ‎REE‏ ‎qr‏ ‎EE‏ ‎REE‏ ‎EE‏ ‎EE‏ ‎EE‏ ‎EEE‏ ‎EEE‏ ‎REE‏ ‎EEE‏ ‎EEE‏ ‎EEE‏ ‎EEE‏ ‎EE‏ ‎EEE‏
م عاد العركب | 0 - الطريفة ‏ ‎ERE‏ ‎EEE‏ ‎EEE‏ ‎CL‏ ‎lee‏ ‎REN‏ ‎RE‏ ‏9 ‎EE‏ ‎EEE‏ ‎EEE‏ ‎EE‏ ‎REE‏ ‎REE‏ ‎EE‏ ‎EEE‏
ا ا — = = = = = = = = = = = = = ‎YoY Jia‏ بروتوكول تجربة 001018 لتقييم القوة ضد إنزيم ‎FGFR4‏
—oye-
PR4380C) FGFR4-WT ‏من‎ 129٠0 stock solution ‏تم تحضير محلول خام‎ ‏يقابل الطريقة 8 في الجدول ١٠؛ كما تم‎ (Invitrogen, Carlsbad, CA ‏(من‎ «(P3054 «((FO1-11G) FGFR4-WT ‏من‎ 79١8 ‏وصفه أدناه. على نحو بديل؛ تم تحضير محلول خام‎ ‏يقابل الطريقة 5 في الجدول 0١٠؛ كما تم وصفه أدناه. ثم‎ (SignalChem, Richmond, BC) ‏ركيزة ببتيد مترافقة‎ Tyr-Sox xo, ‏(/5001م)‎ ATP Xx ١,4 ‏تحضير محلول من‎ © ٠١ ‏يتكون من‎ kinase reaction buffer ‏محلول منظم لتفاعل كيناز‎ x ١ ‏في‎ (KNZ3101) ‏لا-‎ Noe Ao (EGTA ‏مللي مولار‎ ١ (MgCl, ‏5,/اء © مللي مولار‎ pH (Tris ‏مللي مولار‎ ‏مللي‎ ١7 ‏و‎ (KBOO2A ala x ٠١( ‏جليسرول‎ Zo ([l-glycerophosphate ‏جليسرو فوسفات‎
Corning ‏بالماصة في طبق‎ FGFR4 ‏تم سحب © ميكرو لتر من‎ .)05001/( DTT ‏مولار‎ ‎000- ‏بسطح غير مائل‎ microtiter plate ‏عين؛ أبيض»؛ بمعيار دقيق‎ YAS (YoVi#) ٠
DMSO ZV vv ‏ميكرو لتر من‎ ١,5 aaa ‏يحتوي على‎ (Corning, NY) binding surface ‏تمت إضافة كمية إضافية ثانية‎ Tecan EVO100 ‏تم تحضير المركبات المخففة تسلسلياً على‎ ‏إلى كل عين وتم بدء تفاعلات الكيناز باستخدام‎ Tyr-Sox FGFR4 ‏ميكرو لتر من ركيزة‎ ٠ ‏؟ دقيقة عند‎ ٠ ‏ثانية لمدة‎ VY ‏تم مراقبة التفاعلات كل‎ ATP ”# ٠١,4 ‏ميكرو لتر من‎ To ‏إضافة‎ ‎Winooski, ) BioTek ‏من‎ Synergy plate reader ‏485..م3.360/13 في قارئ أطباق‎ ٠ ‏عند نهاية كل تجربة؛ يتم اختبار منحنيات التقدم لكل عين لتحديد حركيات التفاعل الخطية‎ (VT ‏مجموعة‎ AS ‏فترة‎ 5 RR?) fit statistics ‏واحصائيات الملاثمة‎ linear reaction kinetics ‏دقيقة) من كل‎ ٠0- ‏دقيقة إلى‎ ١( Initial velocity ‏المربعات المطلق). تم تحديد السرعة المبدئية‎ ‏نسبية مقابل الزمن (بالثواني)‎ fluorescence units ‏تفاعل من انحدار مخطط لوحدات تفلور‎ ‏مقابل‎ log[inhibitor] [Lai] am ‏من‎ ICs) ‏وبعد ذلك رسمها مقابل تركيز مثبط لتقدير‎ Yo
San ( GraphPad Software GraphPad Prism ‏الاستجابة (نموذج انحدار متغير في‎ .((Diego, CA ‏طرق:‎
— أ \ جم ‎Yo = [FGFR4-WT] (a‏ نانو مولارء ‎Yeo = [ATP]‏ ميكرو مولارء ‎Yo = [Y10-Sox]‏ ميكرو مولار )= ‎٠٠١ ATP Kyapp‏ ميكرو مولار)؛ ‎Y,0 = [FGFR4-WT] (b‏ نانو مولارء ‎You = [ATP]‏ ميكرو مولارء [*«710-50] = ‎Vo‏ ‏ميكرو مولار )= ‎You ATP Kyapp‏ ميكرو مولار)؛ ‎tools.invitrogen.com/content/sfs manuals /omnia_kinase_assay_man.pdf ٠‏ توضح نتائج تلك التجارب؛ المسجلة على هيئة ‎ICs)‏ قابلية مركبات الاختراع لتثبيط نشاط إنزيم ‎As FGFR‏ تصويرها في الجدول ‎٠ ١ ٠‏ الجدول ‎:٠١‏ ملخص البيانات الإنزيمية ‎Enzymatic Data‏ لمركبات الاختبار تس ا = ‎CE sd‏ ا ال ‎oo‏ ‏ ‎BE‏ ‎BE‏ ‏> ‎BE‏ ‏سن > ‎BE‏ ‎oo‏ > ل ‎BE‏ ‎TY‏
ا سق ا ‎a‏ | الفا ‎a‏ ‏نم نك تك سد ‎I‏ ‏سد باع تم ب تك ‎CL‏ ‏ا ل ‎I‏ ‏سد ‎I‏ ‏سد ‎I‏ ‎LL‏ ‎Lr‏ ‏مس نك ‎I‏ ‏مسد سا د ب تك ‎I‏
ا سق ا ‎a‏ | الفا ‎a‏ ‏سك ب تك سك نا نك سس بسع سك با تك ‎IE‏ ‎CL‏ ‏كا ب تك ‎cL‏ ‎I‏ ‏كا نك 5 تم نا ‎I‏ ‏سك با ‎I‏ ‏م نات
و ل ال ارك ‎oa‏ ‎a‏ ‏سك تا ‎I‏ ‎BEER‏ ‎cL‏ ‏سك نك ‎I‏ ‏الكت ل أ ‎Cr‏ ‏سك نا ‎I‏ ‏لت ل أ مس ‎I‏ ‏اكت أ أ كا تا تك تسد ‎I‏ ‏نك با تك نت نات
EE oe ‏ا‎ ‎aa a a
I ‏مك با‎ ‏مك نا تك‎ cL
I ‏مك نا‎ ‏ات ل أ‎ ‏اك ا ا‎ ‏مك ب تك‎ cL
CL
I ‏ا ل‎
EE cL
EER
LE
الا و ل ال ارك ‎oa‏ ‏اله ل — — ‎IE‏ ‎LL‏ ‎I‏ ‎HE‏ ‎cL‏ ‎HE‏ ‎EEE‏ ‎cL‏ ‎HE‏ ‎cL‏ ‎LL‏ ‎cL‏ ‎LL‏ ‎EEE‏
الا و ل ال ارك ‎oa‏ ‏اله ل ‎a‏ — ‎LL‏ ‎Lr‏ ‎cL”‏ ‎EE‏ ‎EEE‏ ‎LL‏ ‏اك ل ‎I‏ ‎EEE‏ ‎IS‏ ‎LL‏ ‎EEE‏ ‎CL‏ ‏4 1
ايت ا = المركنا | لطريقة ‏ ‎ae‏ ا ‎EE‏ ‎EEE‏ ‏التشكة ا ‎I‏ ‎EER‏ ‎I‏ ‏د ‎I‏ ‎EEE‏ ‎ER‏ ‏د ‎I‏ ‎cL‏ ‎EEE‏ ‎cp‏ ‎EER‏ ‎EES‏ pomp ‏ب " ألم‎ amu sa ra ‏ا‎ ‎I i
I i
I ‏سمس نع‎
I ‏ها ب‎ ‏نا‎ i ‏سا ا‎
I i
I ‏ها نا‎ ‏سا ا‎
I i i 5 ‏ها نت‎
I i
I ‏يها‎
ايت ا = ‎amu sa‏ ا ‎ra‏ ‎EER‏ ‎EER‏ ‏تكن ف ‎I‏ ‎ERE‏ ‏اتش ل ا ‎EE‏ ‎EER‏ ‎I‏ ‎EER‏ ‎cL‏ ‎ER‏ ‎cp‏ ‎EER‏ ‎ERS‏
ايت ا = ‎amu sa‏ ا ‎a‏ ‎ER‏ ‎EER‏ ‎cL‏ ‎EER‏ ‏اشن ‎I‏ ‏د ‎I‏ ‎EER‏ ‎cL‏ ‏د ‎I‏ ‎I‏ ‎ER‏ ‎cL‏ ‎EER‏ ‎cL‏
ايت ا = المركنا | لطريقة ‏ ‎ae‏ ا ‎EE‏ ‎EER‏ ‏اشكة ة ‎I‏ ‎EEE‏ ‏ةن ‎I‏ ‏كا ‎I‏ ‎EER‏ ‎ER‏ ‏كا ‎I‏ ‎cL‏ ‎cL‏ ‎pe‏ ‎ER‏ ‎EES‏
ايت ا = ‎amu sa‏ ا ‎ra‏ ‎EEE‏ ‎ce‏ ‏9# ‎EER‏ ‎I‏ ‎EER‏ ‏الك ‎I‏ ‎a‏ ‏كن ‎I‏ ‎cL‏ ‎EE‏ ‎EER‏ ‎EE‏
ايت ا ‎i=‏ ‎amu sa‏ ا ‎a‏ ‎EER‏ ‎BEER‏ ‎cL‏ ‎EEE‏ ‏ةن ‎I‏ ‎HE *‏ ‎EER‏ ‎Lr‏ ‏كا ‎Cl‏ ‎cL‏ ‎EER‏ ‎EE‏ ‎ce‏ ‎cL‏
ايت ا = ‎amu sa‏ ا ‎ra‏ ‎EER‏ ‎EER‏ ‎cL‏ ‎EER‏ ‎cL‏ ‎ER‏ ‎EER‏ ‎cL‏ ‏ا ‏الك ل ا ‎EER‏ ‎cL‏ ‎EER‏ ‎cL‏
ايت ا ‎an‏ ‎amu sa‏ ا ‎ra‏ ‏- ‏الا ل ‎I‏ ‏الا ل ا الا تا ا الا ل ا ‎I‏ ‏الا ا ‎I‏ ‏الا ل ا ‎LT‏ ‎cL‏ ‎LE‏ ‎I *‏ الا تا ‎I‏ ‏الل ا ا ‎LT‏
ايت ا = ‎amu sa‏ ا ‎ra‏ ‏ةا ‏ةا ‎cL‏ ‎EER‏ ‎I‏ ‏ا ‎EER‏ ‎EER‏ ‎ER‏ ‏الك ل ‎I‏ ‎EER‏ ‎cL‏ ‎EER‏ ‎EERE‏
‎Ad Ad —‏ جم
‏ا ا
‎el
‎ma se
‎abl
‎ly
‎FGFR4 ‏إشارات‎ :Yeo A ‏المثال‎
‏تجهيز الخلايا: تم استخدام خلايا ‎MDA-MB-453‏ (سرطانة ‎(breast carcinoma sill‏
‏و07 (سرطانة كبدية خلوية ‎(hepatocellular carcinoma‏ نمت خلايا ‎Huh7‏ في
‎(Invitrogen, Carlsbad, CA) DMEM‏ مستكمل ب ‎7١ (Invitrogen) FBS 79٠‏ بنسيلين
‏© -ستريبتوميسين ‎.(Lonza, Walkersville, MD «P/S) Penicillin-Streptomycin‏ نمت
‎ZN 5 FBS 7٠ ‏مستكمل ب‎ (Invitrogen) ‏كامل‎ RPMI 1640 ‏في‎ MDA-MB-453 ‏خلايا‎
‏5. تم حفظ كل الخلايا ونشرها على هيئة مستنبتات أحادية الطبقة عند ‎TY‏ درجة مثوية في
‏محتضن ‎CO, incubator‏ ذو 70 ترطيب.
‏بالنسبة لتجارب ‎(ELISA s MSD‏ تم الحصول على أجسام مضادة ‎FGFR4‏ إجمالية من ‎R&D‏ ‎(Minneapolis, MN) Systems ٠‏ والاستخدام عند ‎Lo vv :١‏ بالنسبة لتجربة التلطيخ المناعي
ورج ‎immunoblotting‏ (تلطيخ ‎(Western‏ تم الحصول على جسم مضاد 61144 إجمالي من ‎(Santa Cruz, CA) Santa Cruz‏ والاستخدام عند ‎Vv vv :١‏ تم الحصول على أجسام مضادة ‎antibodies‏ حا ا ‎000500-1٠‏ من ‎(Danvers, MA) Cell Signaling‏ أو ‎R&D‏ ‏5 والاستخدام عند ‎.٠٠0٠١ :١‏ تم استخدام جسم مضاد ‎phopho—FGFR‏ من ‎Cell‏ ‎Signaling ©‏ للتلطيخ ‎lial‏ حيث يتم استخدام الجسم المضاد ‎phopho-FGFR‏ من ‎R&D‏ ‏لتجارب ‎ELISA ; MSD‏ تم استخداما لأجسام المضادة الثانوية عند ‎GLY yee :١‏ الحصول على جسم مضاد ‎IgG IRDye 800CW‏ من ماعز مضاد ‎(fill‏ من ‎LiCor Biosciences‏ ‎(Lincoln, NE)‏ وتم الحصول على 680 ‎IgG Alexa Fluor‏ من ماعز مضاد للأرانب من ‎Invitrogen‏ تم الحصول على أجسام مضادة بعلامة ‎Sulfo‏ مضادة ‎ul PU‏ وعلامة ‎Sulfo‏ ‎٠‏ مضادة لستريبتاقيدين من مقياس الميزو ‎(Gaithersburg, MD) Discovery‏ وتم الاستخدام عند ‎٠٠٠١١ :١‏ و١:‏ 20060؛ على التوالي. التلطيخ ‎old)‏ (تلطيخ ‎(WB (Western‏ - الطريقة ‎A‏ (فقط ل ‎(MDA-MB-453‏ ‏بالنسبة لإشارات خلايا ‎(MDA-MB-453‏ نمت الخلايا في أطباق بولي -(ا-ليسين ‎poly—D—‏ ‎lysine‏ ذات 471 عين ‎(BD Bioscience, San Jose, CA)‏ إلى ‎729٠0‏ تشابك نسيج خلوي ‎«confluence Vo‏ وتم احتضانها بعد ذلك في وسط )74,1 ‎(FBS‏ منخفض ‎low-serum Jad)‏ لمدة ‎VAST‏ ساعة. ثم تمت معالجة الخلايا باستخدام ف درت ارب ليرت ‎١٠١‏ أو 000 ,+ ميكرو مولار من مركب الاختبار في وسط ‎(FBS 70,١(‏ منخفض المصل لمدة ‎١‏ ‏ساعة. بعد المعالجة؛ تم غسل الخلايا باستخدام ‎PBS‏ بارد ‎(Invitrogen)‏ وتم تحليلها ‎Hdl‏ عن طريق التجميد ‎[freeze‏ الإذابة ‎thawing‏ ؟ ‎TY 3X‏ ميكرو لتر من محلول استخراج خلية بارد ‎(Invitrogen) ٠‏ & استكماله بمثبطات بروتياز ‎Protease inhibitors‏ كاملة ) ‎Roche,‏ ‎(Roche) PhosphoSTOP 5 (Indianapolis, IN‏ مثبطات فوسفاتاز ‎phosphatase‏ ‎.inhibitors‏ ‏تم تحديد تركيز بروتين ‎MDA-MB-453‏ بواسطة تجربة ‎.(Pierce, Rockford, IL) BCA‏ تم فصل عينة ‎٠٠0١-5.‏ ميكرو جم من كل ناتج تحلل بواسطة تدرج 7717-4 ‎SDS-PAGE)‏ ‎(Invitrogen) ©‏ ونقله إلى ‎We‏ نيترو سيلولوز ‎Biorad, ) nitrocellulose membrane‏
—ovo-— ‏وفحصه باستخدام أجسام مضادة معينة. تم تحديد مقدار إشارات فوسفو-‎ (Hercules, CA
Li-Cor ) Odyssey Infrared Imaging ‏باستخدام‎ Phospho-protein signals ‏بروتين‎ ‎.(Biosciences ‎Phospho—FGFR - ‏تم فحص اللطخات باستخدام مضاد‎ phospho-FGFR ‏لتقييم إشارات‎ ‏إلى‎ phospho-FGFR ‏إجمالية. تم معادلة إشارة‎ FGFR ‏وأجسام مضادة ل‎ (Y653/Y654) © ‏الإجمالي لكل عينة. تمت الإشارة إلى النتائج ب 7 عينة مقارنة‎ FGFR ‏العبير الوراثي عن‎ sigmoidal curve ‏تم تجهيز البيانات المعادلة باستخدام برنامج تحليل منحنى سيني‎ .DMSO ad ‏متغير لتحديد‎ Hill ‏بانحناء‎ (Graph Pad Prism version 5) analysis program ‏(نانو مولار)".‎ Signaling ECs)" ‏تحت العمود بعنوان‎ VY ‏تم تقديم النتائج في الجدول‎ LECy, (Huh7 ‏و‎ MDA-MB-453 ‏الطريقة 8 (لكلاً من‎ - (MSD) ‏تجربة بمقياس ميزو‎ ٠
BD ( ‏و1007 في أطباق بولي-لا-ليسين ذات 976 عين‎ MDA-MB-453 ‏نمت خلايا‎ ‏إلى 790 تشابك نسيج خلوي. تم احتضان الخلايا بعد ذلك‎ (Bioscience, San Jose, CA 0 ‏ساعة. وبعد ذلك المعالجة باستخدام‎ ١8-١١ ‏منخفض المصل لمدة‎ (FBS 70,١( ‏في وسط‎ ‏ميكرو مولار من مركب الاختبار في وسط‎ ١7 ‏أو‎ ١7١ ‏درت‎ VA oT) TY
PBS ‏الخلايا باستخدام‎ Jue ‏ساعة. بعد المعالجة؛ تم‎ ١ ‏منخفض المصل لمدة‎ (FBS 70,١( ١ ‏ميكرو لتر من‎ TY ‏وتم تحليلها مباشرةٌ عن طريق التجميد/ الإذابة 7 في‎ (Invitrogen) ‏بارد‎ ‎(Roche) ‏تم استكماله بمثبطات بروتياز كاملة‎ (Invitrogen) ‏محلول استخراج خلية بارد‎ ‏مثبطات فوسفاتاز.‎ (Roche) PhosphoSTOP ‏إجمالية‎ FGFR~4 ‏باستخدام أجسام مضادة‎ (Discovery ‏(مقياس الميزو‎ MSD ‏تم طلاء أطباق‎ ish MSD ‏ميكرو لتر) إلى طبقة‎ Yo) ‏طوال الليل عند ؛ درجة مئوية. تمت إضافة ناتج تحلل‎ ٠ ‏عن طريق الاحتضان باستخدام جسم‎ MSD ‏عند ؛ درجة مثوية. تم الحصول على إشارات‎ Jl ‏للأرانب‎ alias sulfo ‏وجسم مضاد لعلامة‎ (R&D Systems) phospho-FGFR ‏مضاد ل‎ ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تمت الإشارة إلى النتائج ب 7 عينة مقارنة‎ ١ ‏(مقياس الميزو)؛ لمدة‎
Graph Pad Prism) sigmoidal ‏تم ملائمة البيانات باستخدام برنامج تحليل متحنى‎ .DMSO
— أ ‎Ad‏ جم
» بانحناء ‎Hill‏ متغير لتحديد ‎LECsy ad‏ تم تقديم النتائج في الجدول ‎VY‏ تحت العمود
(Ne ‏(نانو‎ Signaling ECs" ‏بعنوان‎
(MDA-MB-453 ‏ل‎ Ls) ةقيرطلا‎ ——ELISA
نمت خلايا ‎MDA-MB-453‏ في أطباق بولي-10-ليسين ذات 576 عين ) ‎BD Bioscience,‏
‎(San Jose, CA ©‏ إلى 7290 تشابك نسيج خلوي. تم احتضان الخلايا بعد ذلك في وسط (0/1 7
‏5) منخفض المصل ‎١8-١١ sad‏ ساعة. ثم تمت معالجة خلايا ‎MDA-MB-453‏
‏باستخدام فد ‎YY‏ تقب ‎YAS‏ ألمت ‎va YY‏ أو لاما ميكرو مولار من مركب
‏الاختبار في وسط ‎(FBS 7.0,١(‏ منخفض المصل لمدة ‎١‏ ساعة. بعد المعالجة؛ تم غسل الخلايا
‎MDA-MB-453‏ باستخدام ‎PBS‏ بارد ‎(Invitrogen)‏ وتم تحليلها مباشرةٌ عن طريق التجميد/ ‎٠‏ الإذابة ‎XY‏ في ‎FY‏ ميكرو لتر من محلول استخراج خلية بارد ‎(Invitrogen)‏ تم استكماله
‏بمثبطات بروتياز كاملة ‎(Roche)‏ و ‎(Roche) PhosphoSTOP‏ مثبطات فوسفاتاز.
‏تم طلاء أطباق مناعية ‎NUNG‏ )41 عين؛ ‎(Sigma, St.
Louis, MO‏ باستخدام أجسام مضادة
‎FGFR-4‏ إجمالية طوال الليل عند ؛ درجة مئوية. تمت إضافة ناتج تحلل ‎Yo)‏ ميكرو لتر) إلى
‏الطبق لمدة ‎١‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة جسم مضاد بكشف فوسفو ‎FOFR-‏ ‎Ver) No‏ ميكرو لتر) لكل عين لمدة ¥ ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ يلي ذلك جسم مضاد ‎HRP‏
‎gel‏ مضاد للأرنب ‎٠٠١(‏ ميكرو لتر) ‎sad‏ £0 دقيقة. تمت ‎play)‏ إلى النتائج ب 7 عينة
‏مقارنة ‎.DMSO‏ تم ‎dad‏ البيانات باستخدام برنامج تحليل متحنى ‎Graph Pad ( sigmoidal‏
‎(Prism version 5‏ بانحناء ‎Hill‏ متغير لتحديد ‎af‏ وونع.
‏توضح نتائج تلك التجارب ‎LE‏ مركبات الاختراع لتثبيط إشارات فوسفور ل ‎FGFR4‏ في الخلايا. ‎Yo‏ تتم تصوير النتائج في الجدول ‎١١‏ تحت العمود بعنوان ‎Signaling ECs‏ (نانو مولار)". تقع
‏نتائج خلية ‎MDA-MB-453‏ تحت العنوان ‎'pPFGFR4 (MDA)"‏ وتقع نتائج 1007 تحت
‎"(Huh) pFGFR4 " ‏العنوان‎
‎Cell Proliferation ‏الخلية‎ jks :ved ‏المثال‎
الاج تم وضع خلايا ‎MDA-MB-453‏ و ‎HURT‏ في وسط النمو ‎aS)‏ مستكمل ب ‎FBS Zo‏ و١7‏ في أطباق استنبات نسيج ذات 976 عين ‎(Corning)‏ كما هو مشار إليه في الجدول ‎AY‏ بالنسبة لكلاً من خلايا 100/8-1/8-453 ‎HUh7‏ كانت الكثافة البادئة 500 خلية بالعين. تم ترك الخلايا لتترسب لمدة ؛ ساعات وبعد ذلك معالجتها باستخدام ف دار كب ‎cor VA‏ 0 0700 أو + ميكرو مولار من مركب الاختبار لمدة: 47 ساعة ل ‎MDA-MB-453‏
Promega, ) CellTiter Glo ‏بواسطة‎ shal ‏ساعة لخلايا 1077. تم تحديد قابلية الخلية‎ VY ‎(Madison, WI‏ وتم تحويل النتائج إلى أعداد الخلية باستخدام منحنى قياسي. تم تحديد ‎af‏ تثبيط ‎.Graph Pad Prism ‏بواسطة‎ (Glsg) sail) ‏توضح نتائج تلك التجارب قابلية مركبات لتثبيط نمو الخلية في سلالات الخلية المعتمدة على ‎FGFR Vs‏ وتم تصويرها في الجدول ‎VY‏ في الأعمدة بعنوان "تكاثر الخلية موا (نانو مولار)'. تقع ‏نتائج خلية ‎MDA-MB-453‏ تحت العنوان ‎"MDA"‏ ونتائج الخلية ‎Huh7‏ تقع تحت العنوان ‎"Huh" ‎a1 JE‏ تجربة إشغال الهدف ‎Ja‏ يتم تقييم بروتين ‎FGFRA‏ الحرة تم استخدام مسبار تساهمي معالج بالبيوتينيل. كما تم ‎١‏ وصفه في المثال 75؟؛ الطريقة 8؛ تمت معالجة خلايا ‎MDA-MB-453‏ باستخدام مركب ‏الاختبار؛ والغسل؛ والتحلل. تمت إضافة كل ناتج تحلل ‎YO)‏ ميكرو لتر) إلى طبق ذو ‎AT‏ عين ‏وتمت إضافة 7 ميكرو مولار من مسبار تساهمي معالج بالبيوتينيل (127-). تم احتضان ‏التفاعل لمدة ‎١‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تم نقل العينات وخليط المسبار إلى طبق ‎MSD‏ ‏المطلي ب ‎sad FGFR4‏ ¥ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تم الحصول على إشارات ‎MSD‏ ‎Yo‏ باستخدام جسم مضاد لعلامة مضاد-ستريبتاقيدين سلفو (مقياس الميزو) لمدة ‎١‏ ساعة عند درجة ‏حرارة الغرفة. تمت الإشارة إلى النتائج ب 7 عينة مقارنة ‎DMSO‏ تم ملائمة البيانات باستخدام ‏برنامج تحليل منحنى ‎(Graph Pad Prism version 5( sigmoidal‏ بانحناء ‎Hill‏ متغير ‏لتحديد قيم ‎ECsp‏
‎Ad A —_‏ جم توضح نتائج تلك التجارب قابلية مركبات الاختراع للتعديل التساهمي ل ‎FGFR4‏ في خلايا ‎MDA-MB-453‏ عن طريق تقييم كمية بروتين 765854 الحرة. إذا عدّل المركب بالكامل )4+ )7( تساهمياً ‎FGFR4‏ لا يجب أن يتوافر ‎FGFR4‏ حر للتعديل التساهمي بواسطة المسبار المعالج بالبيوتينيل والربط التالي لستريبتاثيدين والكشف. تم تصوير النتائج في الجدول ‎١٠١‏ في © العمود بعنوان ‎Jad)’‏ مم6 ‎FGFR4‏ (نانو مولار)". الجدول ‎:١١‏ ملخص البيانات الخلوية ‎Cellular Data‏ لمركبات الاختبار ‎pls‏ الخلية ‎dah‏ كشف إشارات ‎5b) ECs‏ مولار) ‎dl) $b) Glsg|‏ إشارات مولار) ‎ECs‏ ‏إشغال ‎FGFR4‏
‏المركب ‎ECs Pre‏ (نانو
‎FR4
‎Hu| MD pFGFR4‏ امولار) ‎MDA )‏ ‎Hl A (Huh)‏
‎MDA
‎( ‎EERE ‎EERE
‎١‏ ا
‎Ad q —‏ جم تكاثر الخلية طريقة ‏ كشف إشارات ‎ECs‏ (ثانو ‎Glsy| (Je‏ (ثانو ‎Jl‏ إشارات مولار) ‎ECs‏ ‏إشغال ‎FGFR4‏ ‎PFE spa‏ © (ثانو ‎FR4‏ ‎Hu| MD pFGFR4‏ املار) ‎MDA‏ ‎Hl A (Huh)‏ ‎MDA‏
=« جم تكاثر الخلية طريقة ‏ كشف إشارات ‎ECs‏ (ثانو ‎Glsy| (Je‏ (ثانو ‎Jl‏ إشارات مولار) ‎ECs‏ ‏إشغال ‎FGFR4‏ ‎PFE spa‏ © (ثانو ‎FR4‏ ‎Hu| MD pFGFR4‏ املار) ‎MDA‏ ‎Hl A (Huh)‏ ‎MDA‏ ‏( ‎BEER‏
— \ جم تكاثر الخلية طريقة ‏ كشف إشارات ‎ECs‏ (ثانو ‎Glsy| (Je‏ (ثانو ‎Jl‏ إشارات مولار) ‎ECs‏ ‏إشغال ‎FGFR4‏ ‎PFE spa‏ © (ثانو ‎FR4‏ ‎Hu| MD pFGFR4‏ املار) ‎MDA‏ ‎Hl A (Huh)‏ ‎MDA‏
— \ جم تكاثر الخلية طريقة ‏ كشف إشارات ‎ECs‏ (ثانو ‎Glsy| (Je‏ (ثانو ‎Jl‏ إشارات مولار) ‎ECs‏ ‏إشغال ‎FGFR4‏ ‎PFE spa‏ © (ثانو ‎FR4‏ ‎Hu| MD pFGFR4‏ املار) ‎MDA‏ ‎Hl A (Huh)‏ ‎MDA‏
‎Ad —‏ جم تكاثر الخلية طريقة ‏ كشف إشارات ‎ECs‏ (ثانو ‎Glsy| (Je‏ (ثانو ‎Jl‏ إشارات مولار) ‎ECs‏ ‏إشغال ‎FGFR4‏ ‎PFE spa‏ © (ثانو ‎FR4‏ ‎Hu| MD pFGFR4‏ املار) ‎MDA‏ ‎Hl A (Huh)‏ ‎MDA‏
_ جم تكاثر الخلية طريقة ‏ كشف إشارات ‎ECs‏ (ثانو ‎Glsy| (Je‏ (ثانو ‎Jl‏ إشارات مولار) ‎ECs‏ ‏إشغال ‎FGFR4‏ ‎PFE spa‏ © (ثانو ‎FR4‏ ‎Hu| MD pFGFR4‏ املار) ‎MDA‏ ‎Hl A (Huh)‏ ‎MDA‏
اج جم تكاثر الخلية طريقة ‏ كشف إشارات ‎ECs‏ (ثانو ‎Glsy| (Je‏ (ثانو ‎Jl‏ إشارات مولار) ‎ECs‏ ‏إشغال ‎FGFR4‏ ‎PFE spa‏ © (ثانو ‎FR4‏ ‎Hu| MD pFGFR4‏ املار) ‎MDA‏ ‎Hl A (Huh)‏ ‎MDA‏
‎h —‏ جم تكاثر الخلية طريقة ‏ كشف إشارات ‎ECs‏ (ثانو ‎Glsy| (Je‏ (ثانو ‎Jl‏ إشارات مولار) ‎ECs‏ ‏إشغال ‎FGFR4‏ ‏6 ‎PFE spa‏ © (ثانو ‎FR4‏ ‎Hu| MD pFGFR4‏ املار) ‎MDA‏ ‎Hl A (Huh)‏ ‎MDA‏ ‏( ‎Cr ero‏ ‎EEE EEE‏ ‎EEE 4 4‏ ‎freee‏ ‎CL re pepe‏ ‎rrr tree‏ ‎EEE‏ ‎Pre‏ ‏لل فلن ‎rE‏ ‏سنس ا لان ا اننا ان ا سن نا لان أن نا ا ل سس لكان ا أذ ان ا
_ 7 جم تكاثر الخلية طريقة ‏ كشف إشارات ‎ECs‏ (ثانو ‎Glsy| (Je‏ (ثانو ‎Jl‏ إشارات مولار) ‎ECs‏ ‏إشغال ‎FGFR4‏ ‎FG‏ ‏المركب ‎SEC, P‏ ‎FR4‏ ‎Hu| MD pFGFR4‏ املار) ‎MDA‏ ‎Hl A (Huh)‏ ‎MDA‏ ‏( ‏سم نا ا نا أذ لان ا ‎EEE‏ ان ا ‎EEE EE‏ ‎re‏ ‏سنس اننا لان أن ‎CL‏ ‏اس نس لان أن أن أ ل ‎EERE‏ ‎EEE EEE‏ ‎EERE‏ ‎EERE‏ ‎rE 4‏ ‎EEE EES‏ ل
‎A —‏ جم تكاثر الخلية طريقة ‏ كشف إشارات ‎ECs‏ (ثانو ‎Glsy| (Je‏ (ثانو ‎Jl‏ إشارات مولار) ‎ECs‏ ‏إشغال ‎FGFR4‏ ‎PFE spa‏ © (ثانو ‎FR4‏ ‎Hu| MD pFGFR4‏ املار) ‎MDA‏ ‎Hl A (Huh)‏ ‎MDA‏ ‏( ‎EERE‏ ‎EEE EEE‏ سنن لان أن أن ‎cr‏ ‏سنن لان أن نا ا ل ‎EEE‏ ‎EERE‏ ‎EEE EEE‏ ‎EERE EE‏ ‎EERE EES‏ ‎EEE‏ ‎EEE‏ ‎EEE EEE‏
‎q —‏ جم تكاثر الخلية طريقة ‏ كشف إشارات ‎ECs‏ (ثانو ‎Glsy| (Je‏ (ثانو ‎Jl‏ إشارات مولار) ‎ECs‏ ‏إشغال ‎FGFR4‏ ‎FG‏ ‏المركب ‎SEC, P‏ ‎FR4‏ ‎Hu| MD pFGFR4‏ املار) ‎MDA‏ ‎Hl A (Huh)‏ ‎MDA‏ ‏( ‎rere‏ ‎EEE EEE‏ ‎EERE‏ ‎EEE‏ ‏َس نا لان أن ‎CL‏ ‎EERE‏ ‎EEE‏ ‎pe‏ ‎EEE‏ ‎EEE EEE‏ ‎re‏ ‏سس نا ا أ أن ‎EEE‏
- 0 0 ‏تكاثر الخلية طريقة كشف‎ ‏إشارات‎ Jl ‏(ثانو‎ Glsy| (Je ‏(ثانو‎ ECs ‏إشارات‎ ‎ECs ‏مولار)‎ ‎FGFR4 ‏إشغال‎ ‎FG ‎SEC, P ‏المركب‎ ‎FR4 ‏املار)‎ Hu| MD pFGFR4
MDA
Hl A (Huh)
MDA
(
Cr ‏سس لانن‎ ‏ان ا‎ EEE ‏كن نا ل ا ل‎
EERE
CL re pepe
EEE
EEE EEE
EEE
EEE
CL ‏ا اننا‎ pee
EEE
EEE
—00 \ —_ ‏تكاثر الخلية طريقة كشف‎ ‏إشارات‎ Jl) ‏(نانو مولار) ١نوا© (نانو‎ ECsy ‏إشارات‎ ‎ECs ‏مولار)‎ ‎FGFR4 ‏إشغال‎ ‎FG ‎SEC, P ‏المركب‎ ‎FR4 ‏املار)‎ Hu| MD pFGFR4
MDA
Hl A (Huh)
MDA
(
Ee
EEE rr rrr
EEE rrr rr rr
EEE
EEE
EEE
EEE
—00 \ —_ ‏تكاثر الخلية طريقة كشف‎ ‏إشارات‎ Jl ‏(ثانو‎ Glsy| (Je ‏(ثانو‎ ECs ‏إشارات‎ ‎ECs ‏مولار)‎ ‎FGFR4 ‏إشغال‎ ‎FG ‎SEC, P ‏المركب‎ ‎FR4 ‏املار)‎ Hu| MD pFGFR4
MDA
Hl A (Huh)
MDA
( 0 ‏سن ا 6 أذ لان‎
EERE
0 ‏انان أن ا‎ pe ‏اسن ا لت ا‎ pp
EERE
EERE
EERE
EERE
EERE
EEE
EERE
—00 Ad — ‏تكاثر الخلية طريقة كشف‎ ‏إشارات‎ Jl ‏(ثانو‎ Glsy| (Je ‏(ثانو‎ ECs ‏إشارات‎ ‎ECs ‏مولار)‎ ‎FGFR4 ‏إشغال‎ ‎FG ‎SEC, P ‏المركب‎ ‎FR4 ‏املار)‎ Hu| MD pFGFR4
MDA
Hl A (Huh)
MDA
( ‏سهان لاا أن لان ل‎ rrr
EEE
EEE
EEE EE
EERE
EERE re
EERE
EEN
EEE
Te
—00 ¢ — ‏تكاثر الخلية طريقة كشف‎ ‏إشارات‎ Jl ‏(ثانو‎ Glsy| (Je ‏(ثانو‎ ECs ‏إشارات‎ ‎ECs ‏مولار)‎ ‎FGFR4 ‏إشغال‎ ‎FG ‎SEC, P ‏المركب‎ ‎FR4 ‏املار)‎ Hu| MD pFGFR4
MDA
Hl A (Huh)
MDA
( rrr re ree
EEE re
EERE
EERE rere rrp
EEN rere
EERE
—000—
GIS dah ‏تكاثر الخلية‎ ‏إشارات‎ Jl) ‏(نانو مولار) ١نوا© (نانو‎ ECsy ‏إشارات‎ ‎ECs ‏مولار)‎ ‎FGFR4 ‏إشغال‎ ‎FG ‎SEC, P ‏المركب‎ ‎FR4 ‏املار)‎ Hu| MD pFGFR4
MDA
Hl A (Huh)
MDA
(
EEE rr rr rer rr rr rr rer rr rr rer
EERE
—00 ‏أ‎ _ ‏تكاثر الخلية طريقة كشف‎ ‏إشارات‎ Jl ‏(ثانو‎ Glsy| (Je ‏(ثانو‎ ECs ‏إشارات‎ ‎ECs ‏مولار)‎ ‎FGFR4 ‏إشغال‎ ‎FG ‎SEC, P ‏المركب‎ ‎FR4 ‏املار)‎ Hu| MD pFGFR4
MDA
Hl A (Huh)
MDA
( rrr
EEE EEN gr
EEE re re
EERE
EEE re
EERE
EERE re
EEN
—00 7 _ ‏تكاثر الخلية طريقة كشف‎ ‏إشارات‎ Jl ‏(ثانو‎ Glsy| (Je ‏(ثانو‎ ECs ‏إشارات‎ ‎ECs ‏مولار)‎ ‎FGFR4 ‏إشغال‎ ‎FG ‎SEC, P ‏المركب‎ ‎FR4 ‏املار)‎ Hu| MD pFGFR4
MDA
Hl A (Huh)
MDA
( ers
EERE
EEE
EEE
EEE
EERE
EEE EEE
EEE re
EEN
EERE
EEE
—00 A —_ ‏تكاثر الخلية طريقة كشف‎ ‏إشارات‎ Jl ‏(ثانو‎ Glsy| (Je ‏(ثانو‎ ECs ‏إشارات‎ ‎ECs ‏مولار)‎ ‎FGFR4 ‏إشغال‎ ‎FG ‎SEC, P ‏المركب‎ ‎FR4 ‏املار)‎ Hu| MD pFGFR4
MDA
Hl A (Huh)
MDA
(
EEE
EEE rer
EEE
EEN
EERE
EERE
EERE
EERE
EEE
EEE
EEE
‎q —‏ 00— تكاثر الخلية ‎dah‏ كشف إشارات ‎ECsy‏ (نانو مولار) ‎Glsg|‏ (نانو إرسال إشارات مولار) ‎ECs‏ ‏إشغال ‎FGFR4‏
‎FG ‏(نانو‎ ECs, 0 ‏المركب‎
‎y FR4
‎Hu| MD pFGFR4‏ املار) ‎MDA )‏ ‎Hi A (Huh)‏
‎MDA
‏( ‎v1 JE‏ : تجربة الجرف ‎Washout Experiment‏ تم وضع ‎MDA-MB-453 WA‏ في وسط النمو الملائم المستكمل ب ‎PIS 7١ FBS 79٠‏ إلى 90 7 تشابك نسيج خلوي في أي من ‎-١١‏ أو أطباق استنبات نسيج ذات 176 عين. تم ترك الخلايا لتترسب لمدة ؛ ساعات وتم حفظها في وسط منخفض المصل )74,0 ‎(FBS‏ طوال الليل.
‏© في الصباح التالي؛ تم إزالة الوسط ومعالجة الخلايا باستخدام ‎7000-٠٠٠١‏ نانو مولار من مركب الاختبار في وسط منخفض المصل لمدة ‎١‏ ساعة. تم غسل الخلايا الخالية من مركب الاختبار ‎(XY)‏ باستخدام ‎(Invitrogen) PBS‏ تم تحليل مجموعة واحدة من الخلايا مباشرةً كما تمت الإشارة إليه أعلاه كنقطة زمنية ‎٠‏ ساعة. تم احتضان الخلايا المتبقية باستخدام وسط النمو الكامل الملاثم ) ‎(FBS ARERR‏ لمدة ‎oY)‏ تء كي ‎٠١‏ (في حالات معينة) ‎Yi‏ ساعة. ثم ‎٠‏ تجميع عينات ‎DMSO‏ )74,0( المقارنة عند كل النقاط الزمنية. تم عرض البيانات التمثيلية في الأشكال ‎LF Y‏ توضح البيانات في الشكل 7 أن مركب تمثيلي؛ 9-ا يوفر تثبيط مستمر لإدخال الفوسفوريل التلقائي ل ‎FGFR4‏ تم تقييمه عن طريق كشف
8m ‏بعد غسل الخلايا. يعرض الرسم في الشكل 7 أن تثبيط‎ (PFGFR4) ‏فوسفوريلي‎ FGFR4
At 11/2 -( ‏المختبرة‎ Wall ‏يتوافق مع معدل إعادة تخليق 67844 في‎ pFGFR4
I= (all ‏ساعات). تقارن البيانات في الشكل ؟ مدة تأثير لتعديل تساهمي (غير قابل للعكس)‎ ‏وتعديل غير تساهمي مقابل (قابل للعكس) مناظر» 234-ا. لا تظهر 1-ا التي تعدّل تساهمياً‎ 1 ‏في‎ FGFR4 resynthesis rate ‏له مدة تأثير ممتدة المتوافقة مع معدل إعادة تخليق‎ FGFR4 © ‏لا يظهر مدة تأثير مستمر بعد الجرف.‎ 1-234 Gua ‏الخلايا‎ ‏بالرغم من وصف عدد من تجسيدات ذلك الاختراع في هذه الوثيقة. يتضح أن أمثلتنا الأساسية‎ lly ‏يمكن استبدالها لتوفير تجسيدات أخرى تستخدم المركبات؛ والطرق؛ والعمليات الخاصة‎ ‏سوف يتم إدراك أن مجال ذلك الاختراع يتم تحديده بواسطة عناصر الحماية‎ A ‏الاختراع.‎ ‏الملحقة بدلاً من التجسيدات الخاصة التي يتم تمثيلها على سبيل المثال.‎ ٠ ‎FPL‏ التتابع: ‎Jas 0!‏ الكتلة ل ؛ ‎FGFR‏ بواسطة ١-ا‏ ‏"ب" 4 ‎FGFR‏ (انفيتروجين): بروتين فقط ‎١ ‏اللوحة‎ te ‏"د" 2 الشدة ‎(m/z) ‏الكتلة‎ "a" ‎RT ‏اساعة,‎ ٠١ V+I-¢FGFR ‏و"‎ ‏از" ا لوحةب ‎)794( ‏ساعة تحويل كتلي = 584 دالتون‎ ١ ra ‏'ط" . بيانات الغسل باستخدام 31-19 ( ‎(FGFR ¢MDA‏ ‎¢pFGFR ‏اي"‎ ‎1701/50 ‏اغنية مقارنة‎ ol ‎DMSO ‏ل‎ ‏م" - زمن ‏ان" معدل ‎sale)‏ التخليق ‎FGF YI)‏ :)£ 4-4 ساعات ‎YMDA:‏ ميكرو مولار ‎N=‏ يظهر مدة تأثير ممتدة ‎(PDA)‏ تتوافق مع معدل دوران 761 حيث لا ‏© يعرض نظير 774-ا القابل للعكس ‎PDA‏
-ه1١-‎ )١ ‏متوالية الحمض الاميني ل 46114 (متوالية رقم‎ 2 el ‏'ف"‎ ‏الزمن بعد الغسل‎ TU ‏ساعات‎ =A (YE 56147/91( ‏معدل اعادة التخليق‎ "ق'‎
SEQUENCE LISTING
.Celgene Avilomics Research, Inc <\\).>
HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF >١.< ‏.حم‎ YAYA <VYe> ‏م‎ ‎PCT/US2014/029270 <VY¢.> ٠-1١١١: >١ا؛ء١<‎ ‏حل‎ 1/11 >١١< ٠-7-١ ١7 >١ا١<‎ ١ >١اء<‎ 0٠ ‏صلتمصعتوط‎ version 3.5 <\v.> ١ <Y).>
AY ‏<اا>‎ ‎PRT <vyy>
Homo sapiens <Y\Y> ١٠
TY
١ <g>
Met Arg Leu Leu Leu Ala Leu Leu Gly Val Leu Leu Ser Val Pro Gly
Vo ٠١ 2 ١
Pro Pro Val Leu Ser Leu Glu Ala Ser Glu Glu Val Glu Leu Glu Pro
Yo Yo ١ 2
Cys Leu Ala Pro Ser Leu Glu Gln Gln Glu 60 Glu Leu Thr Val Ala £0 4 Yo
Leu Gly GIn Pro Val Arg Leu Cys Cys Gly Arg Ala Glu Arg Gly Gly
Te oo on
His Trp Tyr Lys Glu Gly Ser Arg Leu Ala Pro Ala Gly Arg Val Arg ٠
As Yo Ye 10
Gly Trp Arg Gly Arg Leu Glu lle Ala Ser Phe Leu Pro Glu Asp Ala 90 9 Ao
Gly Arg Tyr Leu Cys Leu Ala Arg Gly Ser Met lle Val Leu Gln Asn ١٠ ٠١ Yeo Vo
Leu Thr Leu lle Thr Gly Asp Ser Leu Thr Ser Ser Asn Asp Asp Glu ١١ YY. ١١٠
Asp Pro Lys Ser His Arg Asp Pro Ser Asn Arg His Ser Tyr Pro Gin ١6 ٠١ YY.
سواه ‎Ala Pro Tyr Trp Thr His Pro GIn Arg Met Glu Lys Lys Leu His‏ ما ‎1٠ ٠5 You Veo‏ ‎Ala Val Pro Ala Gly Asn Thr Val Lys Phe Arg Cys Pro Ala Ala Gly‏ ‎٠ AY‏ د٠١‏ ‎Ala Phe His ©‏ م6 ‎Asn Pro Thr Pro Thr lle Arg Trp Leu Lys Asp Gly‏ ‎YA‏ دخا ‎٠8‏ ‎Gly Glu Asn Arg lle Gly Gly lle Arg Leu Arg His 60 His Trp Ser‏ ‎٠١ ٠ ٠5‏
Leu Val Met Glu Ser Val Val Pro Ser Asp Arg Gly Thr Tyr Thr Cys
AR ١٠١ ARI A
Leu Val Glu Asn Ala Val Gly Ser lle Arg Tyr Asn Tyr Leu Leu Asp 9 YYo YY. Yyo
Val Leu Glu Arg Ser Pro His Arg Pro lle Leu GIn Ala Gly Leu Pro
Yoo You Y¢o
Ala Asn Thr Thr Ala Val Val Gly Ser Asp Val Glu Leu Leu Cys Lys ٠١ ٠ Yio 7٠
Val Tyr Ser Asp Ala GIn Pro His lle Gln Trp Leu Lys His lle Val ‏فط ما‎ Yvo lle Asn Gly Ser Ser Phe Gly Ala Asp Gly Phe Pro Tyr Val Gin Val
-12ه- ‎Yoo Yao Ya.‏
Leu Lys Thr Ala Asp lle Asn Ser Ser Glu Val Glu Val Leu Tyr Leu
YY. 7١١ 7» Y.o
Arg Asn Val Ser Ala Glu Asp Ala Gly Glu Tyr Thr Cys Leu Ala Gly ‏كرصن‎ YY. 7١ 2
Asn Ser lle Gly Leu Ser Tyr GIn Ser Ala Trp Leu Thr Val Leu Pro
You Yeo Yeo
Glu Glu Asp Pro Thr Trp Thr Ala Ala Ala Pro Glu Ala Arg Tyr Thr
Yio Ye Yoo
Asp lle lle Leu Tyr Ala Ser Gly Ser Leu Ala Leu Ala Val Leu Leu ٠
YA ‏د‎ ٠
Leu Leu Ala Gly Leu Tyr Arg Gly GIn Ala Leu His Gly Arg His Pro 6 Yao Ya. ‏عي‎
Arg Pro Pro Ala Thr Val Gln Lys Leu Ser Arg Phe Pro Leu Ala Arg ١ ٠ £40 Yo
Gln Phe Ser Leu Glu Ser Gly Ser Ser Gly Lys Ser Ser Ser Ser Leu tA NN ‏ا‎ AR
Val Arg Gly Val Arg Leu Ser Ser Ser Gly Pro Ala Leu Leu Ala Gly ¢¢o 4 ‏لز‎ ‏ا‎
-ه10ه- ‎Leu Val Ser Leu Asp Leu Pro Leu Asp Pro Leu Trp Glu Phe Pro Arg‏ .$0 م 16 ‎Asp Arg Leu Val Leu Gly Lys Pro Leu Gly Glu Gly Cys Phe Gly Gln‏ ‎EA ¢vo LAY ¢lo‏ ‎Val Val Arg Ala Glu Ala Phe Gly Met Asp Pro Ala Arg Pro Asp 60 ©‏ م 84 £0 ‎Ala Ser Thr Val Ala Val Lys Met Leu Lys Asp Asn Ala Ser Asp Lys‏ ‎oY. 0.0 On‏
Asp Leu Ala Asp Leu Val Ser Glu Met Glu Val Met Lys Leu lle Gly ‎ov. oo ya‏ هه ‎Arg His Lys Asn lle lle Asn Leu Leu Gly Val Cys Thr Gln Glu Gly‏ ‎0%. ovo ov. ‎Pro Leu Tyr Val lle Val Glu Cys Ala Ala Lys Gly Asn Leu Arg Glu oT 000 00. oto ‎Phe Leu Arg Ala Arg Arg Pro Pro Gly Pro Asp Leu Ser Pro Asp Gly ٠١ ‎ov. 55‏ داه ‎Pro Arg Ser Ser Glu Gly Pro Leu Ser Phe Pro Val Leu Val Ser Cys‏ ‎oq. oho OA‏ ‎Ala Tyr Gln Val Ala Arg Gly Met 60 Tyr Leu Glu Ser Arg Lys Cys‏
-؟1ه- ‎Ten 090‏ .+ ‎lle His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Val Leu Val Thr Glu Asp Asn‏ ‎1١ 1٠‏ 1 ‎Val Met Lys lle Ala Asp Phe Gly Leu Ala Arg Gly Val His His lle‏ ‎Ye 1 iyo 5‏ 16 ‎Asp Tyr Tyr Lys Lys Thr Ser Asn Gly Arg Leu Pro Val Lys Trp Met‏ ل 16 100 ‎Ala Pro Glu Ala Leu Phe Asp Arg Val Tyr Thr His 60 Ser Asp Val‏ ‎1٠ 15 11٠‏ ‎Trp Ser Phe Gly lle Leu Leu Trp Glu lle Phe Thr Leu Gly Gly Ser ٠‏ ‎TA vo‏ دغ ‎Pro Tyr Pro Gly lle Pro Val Glu Glu Leu Phe Ser Leu Leu Arg Glu‏ ‎Yoo 140 19.‏ ‎Gly His Arg Met Asp Arg Pro Pro His Cys Pro Pro Glu Leu Tyr Gly‏ ‎Yo‏ م .لا ٠لا ‎AAR Yio‏ ‎Leu Met Arg Glu Cys Trp His Ala Ala Pro Ser GIn Arg Pro Thr Phe‏ ‎YY» YYo‏ هلا ‎Lys GIn Leu Val Glu Ala Leu Asp Lys Val Leu Leu Ala Val Ser Glu‏ 76 دعلا ‎Yo.‏ ‏ا
-17ه- ‎Glu Tyr Leu Asp Leu Arg Leu Thr Phe Gly Pro Tyr Ser Pro Ser Gly‏ ‎vio Yio Yoo‏ ‎Gly Asp Ala Ser Ser Thr Cys Ser Ser Ser Asp Ser Val Phe Ser His‏ ‎YA Yvo YY.‏
Asp Pro Leu Pro Leu Gly Ser Ser Ser Phe Pro Phe Gly Ser Gly Val o
Av yao va. ‏دالا‎
GIn Thr
TY

Claims (1)

  1. CoA ‏عناصر الحمابة‎ i ‏مركب بالصيغة‎ -١ ‏كبر‎ << x JOS 7 x4 X° G x (R?), I ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حيث:‎ ‘(CR'- ‏أر‎ «CR'R*— ‏إن‎ «(NR+- ‏مي‎ X' © ‏أر حتى؛‎ «CR'R’— ‏إن‎ «(NR*- ‏مي‎ X° CR® JN ‏هي‎ 3 ‘«CR" JN ‏هي‎ X* IN 2X ‏ثبن تبن أو‎ XX! ‏حيث واحدة على الأقل من‎ «CH ‏أو‎ «CN ‏هي‎ 5 (N(RR) ‏مي تا ف عم أر‎ 6 ٠ ‏مشبع‎ carbocyclic ring ‏هي مجموعة بها استبدال اختياري منتقاة من حلقة كربوسيكليك‎ A ‏الحلقة‎ ‏أحادية الحلقة‎ heteroaryl ring ‏ذرات؛ حلقة أريل غير متجانسة‎ AT ‏أو غير مشبع جزئياً به‎ ‏منتقاة بشكل مستقل من‎ heteroatoms ‏بها 1-8 ذرات بها ١-؛ ذرات غير متجانسة‎ monocyclic ‏حلقة سيكليك غير متجانسة‎ llr ‏كبريت‎ oxygen ‏أكسجين‎ nitogen Symp ‏مشبعة أو غير مشبعة جزئياً بها ؛-7 ذرات بها ١-؛ ذرات غير متجانسة‎ heterocyclic ring ٠ esulfir ‏أر كبريت‎ coxygen ‏منثقاة بشكل مستقل من نيتروجين 0100880 أكسجين‎ heteroatoms ‏ذرات؛‎ ٠١-١ ‏بها‎ aryl ‏أو أريل‎ Ws ‏مشبعة؛ أو غير مشبعة‎ bicyclic ‏ثنائية الحلقة‎ dala ‏أو‎ ‏أو مجموعة بها استبدال اختياري منتقاة من مر‎ hydrogen ‏تكون كل 8 بشكل مستقل هيدروجين‎ ‏مشبع أو غير مشبع جزئياً‎ carbocyclic ring ‏حلقة كربوسيكليك‎ phenyl ‏فينيل‎ caliphatic ‏أليفاتية‎ ‏بها 4 - ذرات بها ١-؛ ذرات‎ heterocyclic ring ‏به 7< ذرات؛ حلقة سيكليك غير متجانسة‎ ٠
    -14ه- غير متجانسة ‎heteroatoms‏ منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين ‎nitrogen‏ أكسجين ‎coxygen‏ أو كبريت ‎csulfir‏ أو حلقة أريل غير متجانسة ‎heteroaryl ring‏ أحادية الحلقة ‎monocyclic‏ بها 7-0 ذرات بها ١-؛‏ ذرات غير متجانسة ‎heteroatoms‏ منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين ‎nitrogen‏ ‏أكسجين ‎oxygen‏ أو كبريت ‎tsulfir‏ أو © مجموعتي ‎R‏ على نفس النيتروجين ‎nitrogen‏ تتجمع سوياً مع ذرة النيتروجين ‎nitrogen‏ التي ترتبط
    بها لتشكيل حلقة سيكليك غير متجانسة ‎heterocyclic ring‏ بها 4 - ذرات بها ‎٠‏ -؟ 33 غير متجانسة ‎heteroatoms‏ إضافية منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين ‎nitrogen‏ أكسجين ‎coxygen‏ ‏أو كبريت ‎csulfir‏ أو أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ بها 7-4 ذرات الحلقة بها ‎٠‏ -؛ ذرات غير متجانسة ‎heteroatoms‏ إضافية منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين ‎nitrogen‏ أكسجين ‎coxygen‏
    ‎Yo‏ أو كبريت ستقلت؟؛ لع هي مجموعة رأس توجيه ‎LY warhead group‏ حيث ل تكون مرتبطة بذرة مجاورة للذرة التي ترتبط بها 7 حيث:
    ‎0 Ne H es HSN HNN } ‘ 0 0 ‏تكون منتقاة من‎ OH OH © SUN ‏ل‎ 0 0 CN 2 2 2
    ‎Th Slang 2‏ حو مسار تن
    ‎SL Ve‏ سلسلة هيدروكربون ‎hydrocarbon chain‏ ودح ثنائية التكافؤ ‎bivalent‏ مستقيمة أو متفرحة حيث ‎L‏ بها رابطة مزدوجة ‎double bond‏ واحدة على الأقل ويتم استبدال واحدة أو اثنتين من وحدات الميثيلين ‎Lo methylene‏ اختيارياً وبشكل مستقل بواسطة -(1180)0- ‎—C(O)NR-‏ - وموبقاات -بقلامو- ‎«—S(0)~ «—S—‏ صفق -(م2و0- -ور0)- يكلو بروبيلين ‎«—N(R)— «—O— «<cyclopropylene‏ أو -(0)-؟؛ أو
    ‎SL ٠‏ سلسلة هيدروكربون ‎Cog hydrocarbon chain‏ ثنائية التكافؤ ‎bivalent‏ مستقيمة أو متفرحعة؛ حيث ‎L‏ بها رابطة ألكيليدينيل مزدوجة ‎alkylidenyl double bond‏ على الأقل ويتم استبدال وحدة ميثيلين ‎L methylene‏ واحدة على الأقل بواسطة -(0)0- ‎«—C(0O)NR- «—NRC(O)~‏ - درووبق)اات ‎—SON(R)~‏ وه ‎S(O)‏ صوق ‎—OCO)=‏ أو -0(0)) » ويمم
    م807 استبدال وحدة ميثيلين ‎methylene‏ إضافية بآ اختيارياً بواسطة سيكلو بروبيلين ‎ccyclopropylene‏ ‏و- -(08<- أو ‎CO)‏ أو ‎L‏ هي سلسلة هيدروكربون ‎Cog hydrocarbon chain‏ ثنائية التكافؤ ‎bivalent‏ مستقيمة أو متفرعة حيث يتم استبدال وحدة ميثيلين ‎Lo methylene‏ بواسطة سيكلو بروبيلين ‎cyclopropylene‏ ويتم © استبدال وحدة ميثينين ‎methylene‏ إضافية ب ‎L‏ برامسطة ‎«—C(O)NR— «~NRC(0)—‏ - ‎—SONR)~ —N(R)SO:‏ وت ‎—0OCO)~ SO S(O)‏ أو -0(0)©”؛ أو ‎L‏ هي سلسلة هيدروكربون ‎Cog hydrocarbon chain‏ ثنائية التكافؤ ‎bivalent‏ مستقيمة أو ‎(ie jie‏ حيث ‎L‏ بها رابطة ثلاثية ‎triple bond‏ على الأقل ويتم استبيدال واحدة أو اثنتين من وحدات الميثقيلين ‎methylene‏ ب .1 اختيارياً وبشكل مستقل بواسطة ‎—C(O)NR— «~NRC(O)~‏ - ‎٠‏ دو0دذبقات -بعقلاءووت ‎«—S—‏ ح-رفوت صوق ‎—OC(0)=‏ أو -0(0)#”<؟؛ و مجموعة 57 من !1 هي هيدروجين ‎chydrogen‏ .© أليفاتية ‎aliphatic‏ بها استبدال اختياري باستخدام أوكسو ‎coxo‏ هالوجين ‎<halogen‏ أوكسيد نيتروجين ‎(NO») nitrogen oxide‏ ‘ أو سيانيد ‎٠ (CN) cyanide‏ أو حلقة أحادية الحلقة ‎monocyclic‏ أو ثنائية الحلقة ‎cd Sie bicyclic‏ غير مشبعة جزئياً؛ أو أريل ‎aryl‏ بها ‎Vo‏ ذرات بها ‎٠‏ -؟ ذرات غير متجانسة ‎heteroatoms‏ منتقاة ‎Vo‏ بشكل مستقل من نيتروجين ‎nitrogen‏ أكسجين ‎coxygen‏ أو كبريت ‎csulfur‏ وحيث يتم استبدال الحلقة المذكورة باستخدام ١-؛‏ مجموعات ‎SRE‏ ‎L‏ هي رابطة تساهمية ‎¢covalent bond‏ حتت ‎—~NHCH,— «CH,NH- «—C(O)~ «—NH—‏ ‎«—NHSO,CH,— «—NHSO;— «—CH;NHC(O)— «—NHC(O)CH,OC(O)— «—NHC(O)— «‏ أو ‎—SONH-‏ ومجموعة ‎Y‏ من ل18 تكون منتقاة من: ‎)١( ٠‏ 7 ألكيل ‎alkyl‏ ...© بها استبدال باستخدام أوكسو ماه هالوجين ‎chalogen‏ أوكسيد نيتروجين ‎«nitrogen oxide‏ أو سيانيد ‎¢cyanide‏ أو )7( ميت ألكنيل ‎alkenyl‏ .© بها استبدال باستخدام أوكسو ‎oxo‏ هالوجين ‎<halogen‏ أوكسيد نيتروجين ‎«nitrogen oxide‏ أو سيانيد ‎¢cyanide‏ أو )7( مد ألكينيل ‎Cos alkynyl‏ بها استبدال اختياري باستخدام أوكسو ‎coxo‏ هالوجين صدععواتمط أوكسيد نيتروجين ‎nitrogen oxide‏ أو سيانيد ‎¢cyanide‏ أو (؛) حلقة حلقية غير متجانسة ‎heterocyclic ring‏ بها '"-؛ ذرات مشبعة بها ‎١‏ ذرة غير ‎١‏ ا
    — \ 7 جم متجانسة ‎heteroatom‏ منتقاة من أكسجين ‎oxygen‏ أو نيتروجين ‎nitrogen‏ حيث يتم استبدال الحلقة المذكورة باستخدام ‎7-١‏ مجموعات ‎SRE‏ ‏)0( حلقة حلقية غير متجانسة ‎heterocyclic ring‏ بها 02-7 ذرات مشبعة بها ١-؟‏ ذرة غير متجانسة ‎heteroatom‏ منتقاة من أكسجين ‎oxygen‏ أو نيتروجين ‎nitrogen‏ حيث يتم استبدال الحلقة © المذكورة باستخدام ١-؛‏ مجموعات ‎SRE‏ ‏رةه ‎١|‏ ‎CONG‏ اغا لاد ‎Sh Syd‏ : )7( 1-2 + 12 + 12 ¢ أو ‎(V)‏ حلقة كربوسيكليك ‎١-١ carbocyclic ring‏ ذرات مشبعة؛ حيث يتم استبدال الحلقة المذكورة باستخدام ‎١‏ - 4 مجموعات ‎¢(R®‏ أو ‎(A)‏ حلقة أحادية الحلقة ‎monocyclic‏ بها 1-7 ذررات غير مشبعة جزئياً بها ‎٠‏ -؟ ذرات غير ‎٠‏ متجانسة ‎heteroatoms‏ منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين ‎cnitrogen‏ أكسجين ‎coxygen‏ أو ‎Cay pS‏ ‎csulfr‏ حيث يتم استبدال الحلقة المذكورة باستخدام ١-؛‏ مجموعات ‎SRE‏ ‏)4( حلقة كربوسيكليك ‎carbocyclic ring‏ بها ‎1-١‏ ذرات غير مشبعة ‎EIN‏ حيث يتم استبدال الحلقة المذكورة باستخدام ١-؛‏ مجموعات ‎SRE‏ ‏متم تح ‎)٠١(‏ #2 ؛ أو ‎(VY) Vo‏ حلقة سيكليك غير متجانسة ‎heterocyclic ring‏ بها 1-4 ذرات غير مشبعة جزئياً بها ‎-١‏ ‎Y‏ ذرة غير متجانسة ‎heteroatoms‏ منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين ‎nitrogen‏ أكسجين ‎coxygen‏ أو كبريت «0انه»؛ حيث يتم استبدال الحلقة المذكورة باستخدام ١-؛‏ مجموعات ‎SRS‏ ‏0 0 0 0 ‎N A‏ ّي ‎N 2, A NR A‏ م ‎“2X /‏ — — لا \ \ ‎1H) 1-2 E Yt) 1-2 E 1) 1-2 7 (R12‏ ‎(R12 0 )١(‏ موق ‎«(R%2‏ أو ‎١ 9‏ ( حلقة عطرية ‎aromatic ring‏ بها 1 ذرات بها — ‎Y‏ ذرة نبت رو جين ‎BE A nitrogens‏ يتم ‎٠‏ استبدال الحلقة المذكورة باستخدام ١-؛‏ مجموعات ‎SRS‏
    ولاج ممت كو د ‎e OS Re ON ON‏ اله وم ‎tf Jen 8 I‏ ار مر رار ‎(Vo)‏ حلقة أريل غير متجانسة عون ‎heteroaryl‏ بها © ذرات بها ١-؟‏ ذرات غير متجانسة ‎heteroatoms‏ منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين ‎nitrogen‏ أكسجين ‎«oxygen‏ أو كبريت ‎esulfur‏ ‏حيث يتم استبدال الحلقة المذكورة باستخدام ‎7-١‏ مجموعات ‎SRS‏ ‎y i,‏ أ ‎i‏ ‎oe‏ )01 مرق $$ ‎I rons $$ Len,‏ حك ‎Peo‏ 5 ‎An hr in‏ و ‎N‏ ل ‎N‏ ‎(re Lens Cen rons‏ ‎OL 0 0‏ 0 ‎Los‏ $$ 2 رمم 2 ‎eons oC‏ كذ ‎Tee‏ كو 5 5 5
    ‎Ln. $< Los‏ كذ ‎eons‏ كة مك ؛ أو ‎(VY)‏ حلقة ثنائية الحلقة ‎cicyclic‏ مشبعة؛ غير مشبعة جزئياً؛ أو أريل ازتة بها ‎٠١-8‏ ذرات ‎Vo‏ بها ‎Y=‏ ذرات غير متجانسة ‎heteroatoms‏ منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين ‎nitrogen‏ أكسجين ‎coxygen‏ أو كبريت «اه»؛ حيث يتم استبدال الحلقة المذكورة باستخدام ١-؛‏ مجموعات ‎SRS‏ ‎L‏ هي رابطة تساهمية ‎«covalent bond‏ -(0)©- -(128(0)00- أو سلسلة هيدروكربون ‎«Cg hydrocarbon chain‏ ثنائية التكافؤ ‎bivalent‏ مشبعة أو غير مشبعة؛ مستقيمة أو متفرعة؛ ومجموعة 57 من ا تكون منتقاة من: ‎Cg )١( ٠‏ ألكيل ‎alkyl‏ .© بها استبدال باستخدام أوكسو ‎oxo‏ هالوجين ‎chalogen‏ أوكسيد نيتروجين ‎«nitrogen oxide‏ أو سيانيد ‎¢cyanide‏ أو )7( ميت ألكنيل ‎Co alkenyl‏ بها استبدال اختياري باستخدام أوكسو ‎oxo‏ هالوجين ‎<halogen‏ ‏أوكسيد نيتروجين ‎«nitrogen oxide‏ أو سيانيد ‎¢cyanide‏ أو )7( مد ألكينيل ‎Cog alkynyl‏ بها استبدال اختياري باستخدام أوكسو ‎oxo‏ هالوجين ‎chalogen‏ ‎٠٠‏ أوكسيد نيتروجين ‎«nitrogen oxide‏ أو سيانيد ‎¢cyanide‏ أو
    ‎Ad —‏ 7 جم )4( حلقة حلقية غير متجانسة ‎heterocyclic ring‏ بها £1 ذرات مشبعة بها ‎١‏ ذرة غير متجانسة ‎heteroatom‏ منتقاة من أكسجين ‎oxygen‏ أو نيتروجين ‎nitrogen‏ حيث يتم استبدال الحلقة المذكورة باستخدام ‎Y - ١‏ مجموعات ‎¢(R®‏ أو )0( حلقة حلقية غير متجانسة ‎heterocyclic ring‏ بها 5-7 ذرات مشبعة بها ١-؟‏ ذرة غير ه متجانسة ‎heteroatom‏ منتقاة من أكسجين ‎oxygen‏ أو نيتروجين ‎nitrogen‏ حيث يتم استبدال الحلقة المذكورة باستخدام ١-؛‏ مجموعات ‎SRE‏ ‎(R12 (R12‏ ير ص رح ير 26 ‎١ CS UY‏ )6( 1-2 + 12 »أو 12 ؛ أو ‎V)‏ ( حلقة كربوسيكليك ‎1-١ carbocyclic ring‏ ذرات مشبعة حيث يتم استبدال الحلقة المذكورة باستخدام ‎١‏ - 4 مجموعات ‎¢(R®‏ أو ‎(A) 0٠‏ حلقة أحادية الحلقة ‎monocyclic‏ بها ‎7-١‏ ذررات غير ‎dar die‏ جزئياً بها ٠-؟‏ ذرات غير متجانسة ‎heteroatoms‏ منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين ‎nitrogen‏ أكسجين ‎coxygen‏ أو كبريت ‎csulfr‏ حيث يتم استبدال الحلقة المذكورة باستخدام ١-؛‏ مجموعات ‎SRE‏ ‏) 9 ( حلقة كربوسيكليك ‎carbocyclic ring‏ بها 1-7 ذرات غير مشبعة جزئياً حيث يتم استبدال الحلقة المذكورة باستخدام ١-؛‏ مجموعات ‎SRE‏ ‏مم7 ‎(vy) ٠‏ ؛ أو ‎(VY)‏ حلقة سيكليك غير متجانسة ‎heterocyclic ring‏ بها ؛-1 ذرات غير مشبعة جزئياً بها ‎Y=)‏ ‏ذرة غير متجانسة ‎heteroatoms‏ منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين 0200860 أكسجين ‎coxygen‏ ‏أو كبريت ‎csulfr‏ حيث يتم استبدال الحلقة المذكورة باستخدام ١-؛‏ مجموعات ‎SRS‏ ‏0 0 0 0 ا ‎N 2 A NR A 5 N‏ 2 / 1“ — \ ‎Rone‏ قل 2 ‎HH). E LY), E LY‏ ‎«(R12 (R12 (R%)12 0 (\Y)‏ أو ‎(VY) ٠٠‏ حلقة عطرية ‎aromatic ring‏ بها ‎١‏ ذرات بها ‎7-٠‏ ذرة نيتروجين 01008605 حيث يتم استبدال الحلقة المذكورة باستخدام ١-؛‏ مجموعات ‎SRS‏
    ولاه مل كو ‎١ NI‏ الى 7 لاحي صم ‎SET FTO Be FIT ٠‏ ‎J‏ ‎(Vo)‏ حلقة أريل غير متجانسة ‎heteroaryl ring‏ بها © ذرات بها ١-؟‏ ذرات غير متجانسة ‎heteroatoms‏ منثقاة بشكل مستقل من نيتروجين ‎nitrogen‏ أكسجين ‎coxygen‏ أر كبريت ‎esulfir‏ ‏0 حيث يتم استبدال ‎Adal)‏ المذكورة باستخدام ‎7-١‏ مجموعات ‎SRS‏ ‏ب ‎J rens‏ كه ‎Leon,‏ كه ‎tS Tw $$ Tens‏ م اع اله لم ‎N‏ ل ‎N‏ ‎Cen wos‏ مضت 3 ‎OL 0 0 0‏ ‎Tron, 5X Leo, 2 $C Le 3‏ كذ ‎Tee‏ كه ‎So S. 5 8‏ مقع جك مرق ل كه بروج كذ ‎$C ee‏ ¢ أو ‎)١7( Ve‏ حلقة ثنائية الحلقة ‎bicyclic‏ مشبعة؛ غير مشبعة ‎Qi‏ أو أريل ‎aryl‏ بها ‎Vv =A‏ ذرات بها ٠-؟‏ ذرات غير متجانسة ‎heteroatoms‏ منتقاة يبشكل مستقل من نيتروجين ‎nitrogen‏ أكسجين ‎coxygen‏ أو كبريت «0اده» حيث يتم استبدال الحلقة المذكورة باستخدام ١-؛‏ مجموعات ‎(R®‏ ‏كل ‎RE‏ تكون منتقاة بشكل مستقل من -0-7؛ أوكسو ‎0x0‏ أوكسيد نيتروجين ‎nitrogen oxide‏ هالوجين ‎chalogen‏ سيانيد ‎Cp coyanide‏ أليفاتية ‎aliphatic‏ بها استبدال اختياري باستخدام أوكسو ‎Vo‏ مه هالوجين ‎chalogen‏ أوكسيد نيتروجين ‎nitrogen oxide‏ أر سيانيد ‎coyanide‏ أو مجموعة تاركة ‎leaving group‏ مناسبة منتقاة من ألكوكسي ‎calkoxy‏ سلفونيل أوكسي ‎«sulphonyloxy‏ ‏ألكيل سلفونيل أوكسي ‎alkylsulphonyloxy‏ بها استبدال اختياري؛ ألكنيل سلفونيل أوكسي ‎alkenylsulfonyloxy‏ بها استبدال اختياري « أريل سلفونيل أوكسي ‎arylsulfonyloxy‏ بها استبدال اختياري ؛ أسيل ‎cacyl‏ أو داي أزونيوم ستندهمتل» حيث: ‎0٠٠‏ 0هي سلسلة هيدروكربون ‎«Cpl hydrocarbon chain‏ ثنائية التكافؤ ‎bivalent‏ مشبعة أو غير مشبعة؛ مستقيمة أو متفرعة؛ حيث يتم استبدال واحدة أو اثنتين من وحدات الميثيلين ‎methylene‏ ب
    © اختيارياً وبشكل مستقل بواسطة ‎N(R)‏ -و- 0 ‎—C(0)0~ -020(- C(O)‏ موت § يموت ‎—NR)SO~ —C(ONR)~ —NR)C(O)~‏ أر -507- و كل 7 هي بشكل مستقل هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎Cis‏ أليفاتية ‎aliphatic‏ بها استبدال باستخدام أوكسو م«ه» هالوجين ‎<halogen‏ أوكسيد نيتروجين ‎«nitrogen oxide‏ أو سيانيد ‎¢cyanide‏ ‎JS ©‏ ا هي بشكل مستقل 8-)؛ هالوجين ‎<halogen‏ - هالو ألكيل الوللدملمط» -01؛ ‎«SR—‏ — ‎SOR— «(NO,— «CN‏ صوق ‎«NRC(O)R— C(ONR),— «COR— C(O)R—‏ — ‎«<NRC(O)N(R),‏ مقع أرى ‎(N(R)~‏ ‏3ج هي هيدروجين ‎Cag chydrogen‏ ألكنيل ‎«W-Cy— «Cy alkenyl‏ أو ‎Cis‏ ألكيل ‎«Ci alkyl‏ حيث تكون ...© ألكيل ‎alkyl‏ .© بها استبدال اختياري باستخدام ‎3-١‏ مجموعات منتقاة بشكل ‎٠‏ مستقل من هالوجين ‎chalogen‏ -017؛ أوكسو م«ه» ‎OR‏ أو ‎C1)C0)0~‏ ألكيل) - ‎alkyl)‏ 6-)0(0)؛ 7 تكون غائبة أو هي سلسلة ‎C5‏ ألكيلين ‎C5 alkylene‏ ثنائية التكافؤ ‎bivalent‏ بها استبدال اختياري باستخدام واحدة أو أكثر © وحيث وحدة ميثيلين ‎methylene‏ ب 17 يتم استبدالها اختيارياً باستخدام 0م -5- أو ‎CNR‏ ‎٠5‏ كل ‎AR‏ بشكل مستقل هيدروجين ‎hydrogen‏ 5 مره ألكيل ‎(Cio alkyl‏ كل ‎R‏ هي بشكل مستقل هالوجين ‎halogen‏ أو © ألكيل ‎«Chg alkyl‏ حيث تكون ».© ألكيل ‎Cr alkyl‏ بها استبدال اختياري باستخدام ‎3-١‏ مجموعات منتقاة بشكل مستقل من هالوجين ‎«CN— <halogen‏ أوكسو م« أو ‎¢tOR—‏ ‎Cy‏ هي فينيل ‎phenyl‏ بين سيكلو ألكيل ‎«C3; cycloalkyl‏ أو حلقة أحادية الحلقة ‎monocyclic‏ ‎٠‏ بها 12-7 ذرات أو ثنائية الحلقة ‎bicyclic‏ بها ‎٠١-٠‏ ذرات مشبعة؛ غير مشبعة جزئياً؛ أو أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ بها ١-؟‏ ذرات غير متجانسة ‎heteroatoms‏ منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين ‎nitrogen‏ أكسجين ‎coxygen‏ أو كبريت ‎esulfir‏ حيث ‎Cy‏ هي بها استبدال اختياري باستخدام ‎RY 3-١‏ كل ث1 هي بشكل مستقل ‎«CN— H‏ أوكسو معفم ‎«<NH,—‏ من ألكيل ‎«Cre alkyl‏ هالوجين ‎¢halogen ~~ Yo‏ جاعم تاعان ‎C1.)NHC(O)-‏ ألكيل) تومته )رمعت -20(0(77)؛
    - ‏أو‎ NHS0,(Cy ‏ألكيل) (اوله‎ C1 6)NHSO,~ -C(O)O(C 6 alkyl) ‏-0(0)ى (. .© ألكيل)‎
    17د20(50)؛
    أو 83 تكون غائبة إن لم يتم السماح بالتكافؤ؛
    كل من ‎RY SRY‏ هي بشكل مستقل هيدروجين ‎hydrogen‏ أو مجموعة بها استبدال اختياري منتقاة
    © من م أليفاتية ‎caliphatic‏ فينيل ‎(phenyl‏ حلقة كربوسيكليك ‎carbocyclic ring‏ مشبعة أو غير
    مشبعة جزئياً بها ‎AST‏ ذرات حيث تكون مجسرة اختيارياً؛ حلقة سيكليك غير متجانسة
    ‎heterocyclic ring‏ بها 7-4 ذرات بها ١-؛‏ ذرات غير متجانسة ‎heteroatoms‏ منتقاة بشكل
    ‏مستقل من نيتروجين ‎nitrogen‏ أكسجين ‎coxygen‏ أو كبريت «0اد؛ حلقة أريل غير متجانسة
    ‎heteroaryl ring‏ أحادية الحلقة ‎monocyclic‏ بها 1-5 ذرات بها ١-؛‏ ذرات غير متجانسة ‎heteroatoms) +‏ منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين ‎nitrogen‏ أكسجين ‎«oxygen‏ أو كبريت سقلرى؛
    ‏أو ‎dala‏ ثنائية الحلقة ‎bicyclic‏ مشبعة؛ أو غير مشبعة ‎Wis‏ أو أريل ونه بها ‎٠١-١‏ ذرات؛ حيث
    ‏تكون مجسرة اختيارياً؛
    ‏كل من ‎RY 5 R‏ هي بشكل مستقل +402 هالرجين ‎¢halogen‏ طاو ‎«CN— «SR—‏ حول -
    ‎- «(NRC(O)N(R),— ‏رماعلا‎ <«C(O)N(R),~ «COR— ‏ارم‎ SOR— SO;R (N(R) 5 (NRSO,R ٠
    ‎INR* § 0 ‏هي‎ Y
    ‎R®‏ هي هيدروجين ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎C16‏ أليفاتية ‎lg aliphatic‏ استبدال اختياري؛
    ‏1 هي رابطة تساهمية ‎covalent bond‏ أو سلسلة ىر هيدروكربون ‎Ci hydrocarbon chain‏
    ‏ثنائية التكافؤ ‎bivalent‏ مستقيمة أو متفرعة؛ مشبعة أو غير مشبعة حيث يتم استبدال واحدة أو ‎٠‏ أكثر من وحدات الميثيلين ‎methylene‏ اختيارياً بواسطة -مت وت ‎NR)‏ -رم- -
    ‎- S(O) ‏-رمارغلاى -بغلارم2 غات‎ «—CO)NR)~ «—C(O)O— «—0OC(0O)
    ‏ووو -بغلاوو كت ‎«—N(R)SO;=‏ أو ‎—N(R)SO:NR)—‏
    ‏هي = 5
    ‏كل من 18و87 هي بشكل مستقل ‎R‏ هالوجين ‎«OR~ ¢halogen‏ حي ‎«CN—‏ رول - + لاءمىي ‎«C(ON(R);~ «CO;R— «C(O)R— «SOR—-‏ ت#ترم 12 ‎(NRC(O)N(R);~‏ -
    ‎NR) ‏أى‎ (NRSO;R
    _ 7 7 جم "- المركب وفقاً لعنصر الحماية ‎Cuno)‏ تكون الحلقة ‎A‏ هي سيكلو هكسيل ‎coyclohexyl‏ سيكلو هكسينيل ‎cyclohexenyl‏ ¢ سيكلو بنتيل ‎ceyclopentyl‏ سيكلو بيوتيل ‎ceyclobutyl‏ سيكلو بروبيل 7 ل ‎y yclopenty‏ ل ‎<cyclopropyl‏ بيريدين ‎¢pyridine‏ بيريميدين ‎pyridine‏ بيرازين ‎«pyrazine‏ بيريدازين ‎epyridazine‏ بيرول ‎pyrrole‏ بيرازول ‎pyrazole‏ بيبريدين ‎«piperidine‏ بيبريدين -أون ‎piperidin-‏ ‏© عدم بيروليدين ‎pyrrolidine‏ تترا هيدرو بيران ‎ctetrahydropyran‏ تترا هيدرو فيوران ‎ctetrahydrofuran‏ تترا هيدرو ثيوفين دايوكسيد ‎ctetrahydrothiophene dioxide‏ أو سيكلو بيوتين دايون ‎.cyclobutene dione‏ *- المركب وفقاً لعنصر الحماية ‎Gua)‏ الحلقة ‎A‏ هى ‎NN‏ بوي الاك ‎nw‏ ‎R (R?) (R?)‏ ‎Rf 9‏ 1 1 عه جر اب مد ‎NH Va‏ بلا و0 ‎N—NH‏ ‏بك ىل ‎JU‏ 1ج اناد بت م0 .7 0“ ‎A‏ ‏2 ‎FY 2‏ زر ‎R! +r?‏ ‎—(R9)‏ 9 ‎N 8‏ ‎H 3 (R®)q 3 >‏ 3 ”0 3 و ل 3 يح باكاد ‎A‏ بماد 81 لم بعد 1ج ‎R1‏ ‎—(R?)‏ ‎o=_D—R' HN 9 Try SON,‏ ‎N A 9 0= (R%)q‏ ‎(R?) 0 N‏ ‎a ¢ 0 ¢ H ¢ 0‏ 0 . ؛- المركب وفقاً لعنصر الحماية ‎oF‏ حيث كل 12 هي بشكل مستقل هالوجين ‎halogen‏ - هالو ‎¢«CN— ¢«SR— ¢OR— «¢-haloalkyl J <i Vo‏ صوال ‎«CO2R= «C(O)R— ¢SOR— ¢SO2R—‏ - ‎«(NRSO,R— «(NRC(O)N(R),— (NRC(O)R— «C(O)N(R),‏ أو ‎N(R)—‏ ‏0— المركب وفقاً لعنصر الحماية ‎oF‏ حيث كل ‎R?‏ هي بشكل مستقل ‎«CF «CHy~‏ حت ‎(CF5~‏ ‏أو ‎¢OMe—‏ أو تكو )8 ‎slate‏ من
    ‎A —‏ 7 جم رم بماد ‎nn PY 0‏ الى ممم ) ‎SUL‏ 0 0 اماد ‎PY AN PS 0 1‏ 5 0 ”~~ و إ 0 0 ‎OH ‘ NH, HO‏ مم ‎nn SUL JUL 2‏ الى ‎JU‏ اماد ممم ل ‎A‏ 5 كرك فح مع / ‎NH 1 \ AN AN N AN yp. « Et « Et‏ ‘ عمل ممم ‎A 5‏ ‎N‏ و< ‎NZ‏
    ‏\ .= ‎nA N Pr‏ ‎WV VV‏ ‎N N AAAS NV‏ ‎(J , Low‏ ‎SN A‏ كلا ‎N N‏ ‎N N ١ / AN‏ ‎RP‏ اند 1 § 58 ‎A‏ ‎OMe +, 13 13 13 13 \ ¢« N=N‏ 13 0 0 ‎N‏ ‎Pon o‏ 1 “بأ
    ‎q —‏ 7 جم ‎N‏ ‎N )‏ محمد ‎N‏ بماد بماد ' “ ‎٠‏ نبا 0ن خخ 7 ‎N |‏ ‎Boc ‘ OH‏ 0 ¢ ~ ¢ ¢ باد .6 0 ممم ‎NY‏ ‏0 \ ا ا 4[ و ~~ ‎N‏ . 0 +- المركب وفقاً لعنصر الحماية ‎Gua)‏ الحلقة ‎A‏ تكون منتقاة من: ‎N,V,"‏ ‏1ج ‎N,V,‏ ‏1ج ‎N JU JS IN‏ 1ج ‎[VaVa¥) EN‏ ) ( 1ج 1ج ‎R!‏ ‎SO ©‏ مض ‎N—N N N‏ 58 ل \ ¢ \ 4 \ 4[ 4[ 4[ 4[ باد 8 بالاىد بالاىد 1ج 1ج ‎N,V, ¥‏ _ 1ج ‎SN‏ ‎OY 0 07 “NH‏ ” : ‎OH + J‏ 0 1 0 1
    ‎A «=‏ جم م7 ‎R!‏ ‏اا مط 1ج ‎“U‏ 1ج 0“ 1ج ‎N‏ 0“ 1ج | | | | ا( / اا ‎pa‏ ب ‎N N N‏ ‎ZN ZN N‏ م < ‎Z‏ ‎A 1‏ 1 0 \ 9 0 ا ‎co . O‏ | الارا , ل ا ‎R! “0‏ برأ 1 0“ 1ج 0“ ‎R1‏ ‎R! N‏ | 1 ( [ ‎N N 2 N‏ ‎NN‏ ‎Ao Ao N 6. . N‏ ‎OH ¢ NH, ‘ Boc ¢ \ ¢ NH‏ ¢ م ‎R!‏ مر ‎R!‏ م7 ‎R!‏ ‎N N N‏ ‎R1‏ ‎N‏ ‏> ن- ن- ‎LY‏ ‎N‏ 0 ‎H [3 [3 [3 N ~‏ 3[ بارال باك ب ‎ve R1‏ ناد 1ج 1 ‎wy‏ ‎R1 HN‏ 0 ‎o=y‏ 1 6 اا 6 02,2 © ؛ أو 0 : ‎[a]‏ ‎-١‏ المركب وفقاً لعنصر الحماية ‎Gun)‏ 183 هي راكاد ‎JUL‏ باراكد باكاكد ‎[VaVaW)‏ ‎F N N nL at y WL‏ ب ‎TT‏ ( ‎F ‘ F ‘ OMe ¢ CN ¢ x ¢ | ¢ ¢ Me ¢ H‏ ‘ ‎[VaVa Wl‏ ‎Ng [‏ ‎OH AN‏ ‘
    ‎A \ —‏ جم انال اال ‎J [VaVaW)‏ ‎JUL‏ نمس ‎SN‏ ‏بارال ‎N 1, | OH‏ ‎OH‏ « 3 0 (¢ 806 = 3 3 3 انال © ب )0 ‎N 58‏ ‎H ¢‏ «¢
    ‎NT." nv‏ بماد بماد ‎N‏ ‎N 3 F 3 NH 3 = Boc‏ 7 3 ‎[VaVa Wl‏ ‎OY N H 2‏ ¢ باكراد ‎NN NN [Vava Wl‏ ‎H‏ ‎OY OMe OY F O OY N >‏ 25 0 ¢ ¢ ¢ ¢ ‎NV ¥ Oo 0 VV‏ باد ‎H‏ بخ ‎CN 5 N_‏ ‎NH, S(0),Me‏ ¢ ¢ ¢ 5< ‎OMe‏ ‎[VaVa¥)‏ اكاب ‎An An SL‏ ‎NH, OMe‏ 1 = ) ‎cl‏ ع | لكلا ا ‎N‏
    ‎A \ —‏ جم ‎wn‏ الال ‎WL VV, Wu‏ ‎N N N N‏ = ‎١ 9‏ لا ل“ كه بر ‎Z‏ لأ ‎=N ‘ 5‏ ¢ == ‘ == ‘ 7 ‘ ‎NV‏ ‎XC‏ ‎N —‏ 7 ‎N‏ 1 ‎nN‏ ‎wu WL‏ 0 باد ‎TL‏ ‎N‏ ‎NH, \ FZ‏ ‎UA Noy ee‏ ‎NH 3 N‏ 3 3 أو ‎aN‏ ‎Ho‏ 04 ‎F‏ . ° ‎A‏ — المركب وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ حيث ‎RY‏ هي فينيل ‎phenyl‏ بها استبدال اختياري. 4- المركب وفقاً لعنصر الحماية ‎٠‏ حيث ‎a RY‏ حلقة ,© بها استبدال اختياري أليفاتية ‎caliphatic‏ أو بها استبدال اختياري منتقاة من حلقة كربوسيكليك ‎carbocyclic ring‏ مشبع أو غير ‎٠‏ مشبع جزئياً به ‎A-Y‏ ذرات؛ حلقة سيكليك غير متجانسة ‎heterocyclic ring‏ بها ‎V=¢‏ ذرات بها ١-؟‏ ذرة غير متجانسة ‎heteroatoms‏ منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين 20010860 أكسجين ‎coxygen‏ أو كبريت ‎sulfur‏ أو حلقة أريل غير متجانسة ‎heteroaryl ring‏ أحادية الحلقة ‎monocyclic‏ بها 1-0 ذرات بها ١-؛‏ ذرات غير متجانسة ‎heteroatoms‏ منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين ‎nitrogen‏ أكسجين ‎oxygen‏ أر كبريت ‎sulfur‏ ‎Vo‏ ‎-٠‏ المركب وفقاً لعنصر الحماية ‎١١‏ حيث ‎RY‏ هي إيثيل ‎cethyl‏ فينيل ‎phenyl‏ سيكلو هكسيل ‎«cyclohexyl‏
    ‎A Ad —‏ جم ‎OMe‏ ‎OMe cl OMe cl‏ ‎Cl‏ ‎OMe‏ 2% ب ‎OMe ¢ Cl ¢ 7 OMe ¢ Cl‏ 3 ‘ ‎OMe‏ ‏3 ‎KX OMe‏ ‎F‏ ‘ ‎OMe OMe‏ ‎OMe F F OMe‏
    ‎F.‏ ‎OMe‏ ب | 0006 ب ‎Br & % OMe‏ و ب ‎OMe‏ ‎“OMe‏ ; . 4[
    ‎A ¢ —_‏ جم ‎OCF; 08‏ ‎OMe cl Cl‏ ‎OMe OMe‏ 08 ب ‎OCF;‏ > و ‎ove GB ‘ Cl ‘ Cl‏ 3 ‎OMe OMe OMe OMe‏ ‎cl F F F cl OMe‏ ‎OMe > OMe‏ ب ‎Y OMe % OMe‏ ‎F ¢ Cl‏ ‘ ‘ 3 ‎Og NH Og NH‏ ‎Cl 5‏ 0 ؛» أو 5 ‎-١١ 0‏ المركب وفقاً لعنصر الحماية ‎Cuno)‏ كل من 85 و85 هي بشكل مستقل 11 أو ‎Me‏ ‎-١"‏ المركب وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ حيث ‎T‏ هي رابطة تساهمية ‎.covalent bond‏ ‎-١‏ المركب وفقاً لعنصر الحماية ١؛‏ حيث ‎T‏ هي سلسلة هيدروكربون ‎hydrocarbon chain‏ من ‎٠‏ ثنائية التكافؤ ‎bivalent‏ مستقيمة أو متفرعة؛ مشبعة أو غير مشبعة حيث يتم استبدال واحدة أو أكثر من وحدات الميثيلين ‎methylene‏ اختيارياً بواسطة -مك وت رقيات ‎C(O)‏ - رم2مه- -ورف- ‎«—N(R)SO~ «N(R)C(ONR)~ «—N(R)C(0)~ «—C(ONR)~‏ أو ‎~NR)SO:NR)~‏ ‎-١4 Vo‏ المركب وفقاً لعنصر الحماية ‎Gum)‏ يكون للمركب المذكور أي من الصيغ التالية: ل
    اج ‎A‏ جم ا 4ج ‎RE‏ > ل ‎IC‏ ‎A‏ د 2 ‎Z‏ ‎HN “N™ ON 0 > A N N °‏ ا | ‎RS‏ ‎T T R‏ وضع ‎(R2)q‏ ‏1-2 1-0 4ج ‎CCX‏ ‎A‏ ِ د ‎Ak,‏ ‎R3‏ 7“ ع 1-0 ‎OMe OMe‏ ‎Cl‏ ‎RS RS Jol R5 RS‏ ‎RY | A RY | A 0‏ = = ‎AAA AA‏ ‎(R?), 0‏ وض ©-1 ]1-1 4 4 ‎R2 _ R2 i”‏ ‎ALA Ses‏ 3ج ض 1ج 3ج ض 1ج ‎(R2),‏ وضع ‎I-h I-g‏ 4 4 و 9" ‎RA‏ | مم ‎Z Z Z‏ ‎NW OMe NE.
    NZ NH,‏ ‎(R2)q (R?)q‏ ‎I-k Ij ٠١‏
    _ أ ‎A‏ جم ‎Me‏ ‏4 ‎NT NT‏ ‎A 4‏ ‎R‏ و ‎H 1 J NZ N 6 N © N‏ ‎RS A‏ ‎ALA‏ ‎R®‏ 8 1 + 81 ورقع) ‎(Rg‏ ‎I-n‏ أو 1-0 أو ملح مقبول صيدلانياً منه. ‎-١١‏ المركب وفقاً لعنصر الحماية ‎١١‏ حيث يكون المركب عبارة عن مركب بالصيغة ‎Th‏ ‏4ج ‎CC‏ ‎R® |‏ ‎An‏ ‎RY 0 R®‏ ‎(R?),‏ ‎I-h‏ ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه. ‎-١١ ٠‏ المركب وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ منتقاة من ‎o”‏ 0 ٍ ‎CIS-‏ ‎N 96 N 0 Xr - 0‏ ‎FC‏ ‎Ao Cl‏ بس 0 ‎Ao Cl ; on‏ 1 بح ل ‎O=_ _NH N‏ ‎AY yO‏ > 0 0 0 7 1-7 18
    لام جم ”0 ”0 ٍ ‎CIS- cl‏ مخ يح ‎NSN No cl‏ ‎H | 0. NH |‏ باه ‎J J‏ ‎I-19 I-18‏ ‎M‏ ‎OMe trans- OMe‏ ‎N= N OMe NT N OMe‏ ‎XIY Cl 1X Cl‏ م حي كيح ‎>No NT‏ يم ‎N‏ ‎_NH SN O. _NH |‏ © ‎J 8 J‏ ‎I-35 122‏ ‎OMe‏ ‎OMe‏ ‎rye‏ سكم ‎e‏ ‎SLL on‏ و يي ‎NT‏ > لم ‎H‏ ‎H |‏ لم0 ‎ON‏ م ل ‎J‏ ‏= ‎J‏ ‎lo)‏ ‏1-39 1-45 ‎OMe OMe‏ ‎Cl‏ ‎tT rr‏ ولس ‎NN WN NTN‏ ‎O<_NH Ken pe 3‏ ‎J PF NH‏ 1-6 1-7
    ‎AN—‏ جم ‎OMe OMe‏ ‎cl cl‏ ‎N 8 N OMe “CC N OMe‏ ‎vo cl‏ يح اه ول ‎as‏
    ‎O._ _NH N Ox N_‏ ‎OMe J‏ = 1-53 1-61 ‎OMe‏ ص ‎cl cl‏ ‎OCT Qe‏ ‎Cl N As N Ao C‏ يهل ل ‎Ou NH > NH ©‏ ‎J ® p‏ 1-63 1-66 ‎OMe OMe‏ ‎cl Cl‏ ‎N a8 OMe N © N OMe‏ ‎No 0 NS No 0‏ يحض ‎١" A‏ اله حا ‎Og NH‏ + ‎J I J‏ 1-68 1-69 ‎OMe OMe‏ ‎Cl cl‏ ‎N © N OMe N © N OMe‏ ف ‎yo‏ فم ارد
    ‎o. NH H H © _NH‏ ‎J J 2‏ 170 13
    ‎A q —_‏ جم ‎o” OMe‏ ‎N “1 0 N © N OMe‏ ‎ALS RAR‏ ‎H‏ ‎Ox NH L 2 5 NH‏ ‎J 2‏ 176 1-2 ‎OMe OMe‏ ‎Cl Cl‏ ‎CC OMe N © N OMe‏ ‎No “ NSN No 0 H‏ 2 ري 1 .لذ ‎Oo. _NH ١"‏ م“ ‎A‏ ‏0 0 7 1-89 1-2 ‎OMe‏ 2 ‎cl‏ 0 ‎sBeocadi ves ay‏ ‎J CCT ALS‏ ‎H H‏ م ‎Os.
    NH N‏ 2 ‎TO 0‏ ل ‎PF N‏ 1-93 1-94 ‎OMe o‏ ‎Cl cl‏ ص ‎N © N OMe QQ‏ ‎GAA SA‏ ‎Os NH 1 | OAH |‏ ‎J J‏ 1-5 1-2 ا
    ‎q «=‏ جم ‎So OMe‏ ‎cl Cl‏ ‎N “1 2 N © N OMe‏ ‎ON No “ N An N Ko C‏ ‎H‏ ‎NH PN Os NH |‏ 0 ‎Ng pf‏ ‎J N=~/‏ 1-3 1-4 ‎~o0 ~o‏ ‎N © N o © N “1 2‏ 0 ان محل حلسم | ‎Z A Cl‏ ل ‎NT No r‏ يم ‎Oy NH H | Og AH RN‏ ‎S‏ ‎Di J N=/‏ 1-9 1-126 ‎OMe OMe‏ ‎Cl 0‏ ‎N 98 N OMe N © N OMe‏ ‎Ao Cl‏ 1 يحض ‎N As y Ao Cl‏ ‎Ox NH Cr NH,‏ ان ‎Oo.
    NH N‏ ‎A\‏ ‎J a J | _N‏ 1-3 1-7 ‎OMe OMe‏ ‎Cl Cl‏ 0 \ ‎N N © N OMe N N © N OMe‏ ‎Cl‏ ‏فم ال وليل حلي ‎I | Os NH |‏ بيه ‎J J‏ 1-138 1-139
    ‎q \ —_‏ جم ‎OMe So‏ ‎E cl‏ .© 666 ‎F PN SN Cl‏ محل حب ‎Y H | Ou NH ١ |‏ ‎J‏ _ 1-140 1-143 ‎~o ~o‏ - مه لي ‎Cl CLS ON cl‏ كنل ‎H 0 NH‏ ‎_NH‏ © ى ‎oJ‏ 0 تت ‎FZ‏ = 1-7 1-8 ‎OMe So‏ ل ‎ne! pel‏ - ‎N N © N OMe NZ N oo”‏ © ‎N Ay N Ko 0 AN EN cl‏ لب ‎ox NH H | Og NH _‏ ‎NH‏ 0 ير = = 1-2 1-4 ‎~o‏ ‎OMe 0‏ ‎nv 0 Cl‏ 0 ‎[58sec aiioN ee:‏ ‎cl‏ ‎WEN NPN AN No‏ لب بالا | ‎o.
    NH H‏ ‎J 58‏ ربحلا ‎FZ PZ‏ ‎H‏ ‏1-6 1-159 ا
    ‎q \ —_‏ جم ‎OMe OMe‏ ‎Cl‏ م ‎HO © Cl HN‏ ‎N OMe N je 8 N OMe‏ ي© ‎N N‏ فم الل ل @ مل الل ل ‎H | Y NH |‏ لاله ‎J 2‏ 1-160 1-1 ‎OMe‏ ‎OMe‏ ‎Cl‏ 0 مر + ‎N “CC N OMe NT N OMe‏ .© ‎N A N Ko cl PN Ao 98‏ لب ‎Os NH ١" | o. ay |‏ ‎J bi‏ ‎ZZ‏ ‏1-2 1-4 ‎OMe 0‏ ‎N © N 0”‏ وا ‎N 8 N OMe‏ ‎ado 6 ASA 6‏ ‎NH H 0 NH H‏ 0 ‎J J‏ 1-165 1-6 ص 016 1 0 ‎Cl‏ ‎o N 0 0‏ ‎N 0 N N © N OMe‏ م الى ‎XIX Cl (A N Ay N Ko 0‏ ‎No N |‏ يي ل
    ‎o. Nu ١ 61 NH‏ = ‎J‏ ‏1-167 1-168 ‎TAY‏
    ‎q —‏ جم ‎So _ OMe‏ ‎Cl‏ ‎Cl‏ ‎n,Q‏ ‎NZ N ~~ N NZ N OMe‏ © ‎XT‏ ‎CLS A ALL‏ ‎ox NH H |‏ ذأ ‎Ox AH‏ ‎J‏ أ ‎J‏ ‎H‏ ‏1-170 1-1 ‎OMe OMe‏ © و" ‎N pe OMe NZ © OMe‏ ‎NN o © NS 0‏ ‎H H |‏ ‎NH Me 0 NH‏ 0 ‎J‏ زر 1-2 1-3 ‎OMe OMe‏ ‎F cl‏ 0 ‎N OMe HN 0 OMe‏ © ‎Aiko b oko‏
    ‎O. _NH | 0. _NH |‏ ‎J J‏ 1-4 1-5 ‎OMe‏ 0 ‎o Cl or‏ ‎N 7‏ ~~ , ل | ‎N © N 0 BN‏ 77 ابيع 0 ‎NSN No 0 LH |‏ ‎O-_ _NH H Di‏ ‎J _‏ 1-6 1-77
    ‎q ¢ —_‏ جم ‎—N OMe OMe‏ ‎cl‏ { ‎N OMe 0‏ ال ‎N N 98 N OMe MeO #6 N OMe‏ ‎Cl 0 NV EN cl‏ مس ‎SNe‏ ‏| د | ‎Ox NH I‏ ‎J P‏ 1-182 1-183 ‎~No OMe‏ ‎cl F‏ ‎QC‏ امد © وض ‎J, A PUNE RA‏ ‎OgNH HM | O.__NH |‏ ‎Da J‏ 1-184 1-185 ‎yr‏ ‎~o‏ 0 ص © او ل ‎o See PN a |‏ و" ‎NT SNS‏ ‎H 8 0 H |‏ ‎NH 7‏ ‎NH, Da‏ © ‎ZZ —‏ 1-186 1-190 ‎cis- o OMe OMe‏ ‎Cl‏ ‎“ONT‏ 0 1 ‎OMe (nN YY OMe‏ © ول يض ‎Cl‏ وس ‎NAS‏ ‎O NH H | pa |‏
    ‎J .‏ 1-1 1-193
    اج ‎q‏ جم ‎trans- OMe OMe‏ ‎cl cl‏ ‎OMe HN 0 OMe‏ 0 ‎No Cl‏ يحض ‎Cl‏ مس ‎Ay‏ ‎Ox NH |‏ | بش ‎J J‏ 1-194 1-195 ‎OMe OMe‏ ‎Me ° cl‏ ‎OMe HN 0 OMe‏ 0 ‎SN N A N Ko Me NSN No 0‏ ‎Nl | og NH |‏ سالب ‎J J‏ 1-196 1-197 ‎OMe OMe‏ ‎Me F‏ ‎a8 N OMe 0 N © N OMe‏ ‎M F‏ ‎ASA Me ards‏
    ‎o. NH ١ | O.. _NH‏ ‎J J‏ 1-198 1-199 ‎N= OMe OMe‏ ‎N cl cl‏ ‎o‏ الل“ 0 ‎N rr N OMe 5 N © N OMe‏ ‎Cl‏ ‏فمل الطل مالل ل
    ‎o. NH ١ | o. NH H |‏ ‎J J‏ 1-200 1-201
    ‎q 1-‏ جم ‎OMe __ OMe‏ ‎HNN Cl CN Cl‏ ‎N= /‏ ‎N N © N OMe N N © N OMe‏ @ محل لجل لي ف محل ال ل
    ‎o. NH H | o. NH H |‏ ‎J J‏
    1.202 1.203 ‎OFEt OMe‏ ‎Cl ~N N Cl‏ ‎N=‏ ‎N © N OEt N N “TN OMe‏ 0 مل ال ل © أجل ل ‎Ow _NH H | y™ |‏ ‎J 2‏ 1204 1-5 ‎OMe OMe‏ ‎oe cl‏ ‎N OMe 0 N © N OMe‏ 1 0 ‎Oops SNS‏ ‎O« NH ١ |‏ | )© ‎J J‏ 1-206 1.207 ‎OMe‏ ‎cl OMe‏ 26 77 0 ‎YY‏ ع ‎Cl‏ ‎CN CA Ao‏ ‎Y O _NH |‏ ‎J‏ _ 1-208 1.209
    ل ‎q‏ جم ‎OMe OMe‏ ‎cl Cl‏ ‎NZ XX OMe 0 QQ OMe‏ 0 فم ل يل ‎CAAA‏
    ‎o. NH ١ | Ox NH‏ \ \ ‎J‏ 5 1-210 1-211 ‎OMe OMe‏ ‎Cl cl‏ ‎OLE a ey‏ ‎No Cl‏ 1 ا 1 ‎N SNTON Ko c CA‏ ل ‎Ox NH © Ox NH 1‏ ‎°N pf‏ ‎J N =‏ \ 1-212 1-213 ‎OMe OMe‏ ‎Cl Cl‏ ‎N © N OMe 0 N © N 0 M e‏ 0 ‎N As 1 No Cl‏ ل 0 ‎CA NSN N No‏ ‎H‏ ‎ny H‏ ه ‎_NH‏ © ‎pf | °N‏ > 0 ‎N- 7‏ ‎N 7 NH‏ 2 1-214 1-215 ‎OMe OMe‏ ‎Cl cl‏ ‎N ©») OMe 0 © N OMe‏ 0 ‎Ao Cl‏ ا 0 ل ‎SN 0 As ro cl‏ ‎_NH ©. _NH‏ © ذ ب 0 ‎N-NH‏ يل 2 1-216 1-217
    م ‎q‏ جم ‎OEt OMe‏ ‎cl cl‏ ‎N © N OEt 0 N © N OMe‏ ‎N Ao Cl‏ يحض ‎N Ao Cl SN‏ يحض ‎Ox N_‏ > ‎P J‏ 1-218 1-219 ‎OMe OMe‏ ‎Cl OMe g ove‏ ‎rr N OMe N 98 N OMe‏ ‎Cl‏ ‎Ko N 2 N Ko‏ يي ‎SN‏ لم
    ‎Oo. NH ١" | O. _NH |‏ ‎J J‏ 1-220 1-221 ‎OMe OMe‏ ‎Ig)‏ : ° ‎NZ N‏ ‎IAN‏ 7 ‎CL 0 | Cl ove N CXL‏ ‎SN" No H |‏ يم
    ‎o. ay H >‏ ‎J 2‏ 1-222 1-223 ‎OCF; OCF;‏ ‎cl cl‏ ‎N © N OCF, Yr N OCF,‏ 0 ‎Cl‏ ‎SN Ay y No Cl \ SN No‏
    ‎o. NH H | O- _NH |‏ ‎J J‏ 1-224 1-225
    ‎q q —‏ جم _ ‎OMe 0‏ ‎F 0‏ 0 ‎N © N OMe o J g@ 2‏ ‎N 5 N “No > EN SN “‏ ‎_NH | on NH H‏ © ل ‎J‏ ‎PZ‏ ‏1-226 1-228 ‎OMe OMe‏ ‎F F F‏ ‎N © N OMe © N OMe‏ ‎F‏ ‎No‏ يرح يي > لم ‎N Ko‏ يحض
    ‎O. _NH | o. NH ١ |‏ ‎J J‏ 1-229 1-230 ‎~o OMe‏ ‎Cl‏ 0 ‎NY 0 YY OMe‏ 0 ~ ‎J, A. N 0 0 | N N N 0‏ ‎ou my H O- _NH |‏ ‎Di J‏ 1-231 1-240 ‎N‏ ‎Il‏ ‎No‏ ‎Cl‏ ‎NH‏ 0 ‎NTR 0‏ 0 ‎Cl |‏ 7 يبال ‎N N N 0‏ 0 2 ‎NH |‏ ا« ‎Di‏ © محرت رخ ‎NT‏
    ‎o. NH H |‏ ‎J‏ ‏1-241 1-246
    _ h a= 0 NH 0 N © 2 Cio © o. NH H
    J
    1.247 ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه.‎ ‏المركب وفقاً لعنصر الحماية ١؛ منتقاة من‎ -١١7 OMe OMe Ye 2 i > \ OMe N © N OMe ‏صم علي‎ No Cl y As 1 Ao H ‏"لالب ايا أشن‎ ‏ل‎ ‎J ‎1-1 171 OMe OMe cl cl N © N OMe N © N OMe N A N Ko 0 N 2 N No 0 Ox NH H N Ox NH H NF J J 1-106 1-105
    -1١ ٠ \ — OMe cl OMe cl N= N OMe J | JY je 8 N OMe N ١ ١١ 0 ‏يا لم‎ No O«__NH N ‏براه‎ H Lr J ] Y i L111 1-107 OMe OMe "© ‏ل‎ ‎NE OMe N° N OMe
    >. "© Al No cl ‏إن‎ HN A Nig No 1 at ‏مرا‎ 0 F 0 \ 1-7 L115 OMe 0 OMe cl ‏اوور‎ rrr e ‏كيح يم‎ No cl IX cl ly H ‏مخض ايخ‎ 221 - O«__NH 6 N «J 7 6 1-2 1-129 OMe rrr ‏لم‎ > SN ‏موس‎ ‎os NH ١ J
    1-9 أو ملح مقبول صيدلانياً منه. ‎A‏ )= المركب ‎Gy‏ لعنصر الحماية ‎٠‏ حيث: ‎L‏ هي سلسلة هيدروكربون ‎Cog hydrocarbon chain‏ ثنائية التكافؤ ‎bivalent‏ مستقيمة أو ‎(ie jie‏ © حيث ‎L‏ بها رابطة مزدوجة ‎double bond‏ واحدة على الأقل ويتم استبدال واحدة أو اثنتين من وحدات الميثيلين ‎methylene‏ ب .1 اختيارياً وبشكل مستقل بواسطة -(118620- ‎—C(ONR=‏ - ‎—S(0)— «—S— «—SO,N(R)— «—N(R)SO,‏ صفق -(020- -00(0©- يكلو بروبيلين ‎«—N(R)— «—O— «<cyclopropylene‏ أو ‎—C(O)~‏ ‎-١ ٠‏ المركب وفقاً لعنصر الحماية ‎OA‏ حيث: ‎L‏ هي سلسلة هيدروكربون ‎Cog hydrocarbon chain‏ ثنائية التكافؤ ‎bivalent‏ مستقيمة أو ‎(ie jie‏ حيث ‎L‏ بها رابطة مزدوجة ‎double bond‏ واحدة على الأقل ويتم استبدال وحدة ميثيلين ‎methylene‏ ‏بآ واحدة على الأقل بوراسطة -رمى- ‎«—C(O)NR— «NRC(O)~‏ -مور1- - ‎«—SO,N(R)‏ -و-ت ‎—OC(0)~ -80- —S(0)~‏ أو -0(0)©- ويتم استبدال وحدة ميثيلين ‎methylene ٠‏ إضافية ب ‎L‏ اختيارياً بواسطة سيكلو بروبيلين ‎ccyclopropykene‏ -وت ‎—NR)~‏ أو ‎CO)‏ 5 مجموعة 7 من !18 هي هيدروجين ‎hydrogen‏ 0.6 أليفاتية ‎aliphatic‏ بها استبدال اختياري باستخدام أوكسو ‎oxo‏ هالوجين ‎chalogen‏ أوكسيد نيتروجين ‎nitrogen oxide‏ أو سيانيد
    ‎.cyanide‏ ‎٠‏ ‎-٠٠‏ المركب وفقاً لعنصر الحماية ‎V4‏ حيث ‎L‏ هي سلسلة هيدروكربون ‎hydrocarbon chain‏ مدن ثنائية التكافؤ ‎bivalent‏ مستقيمة أو متفرعة؛ حيث ‎L‏ بها رابطة مزدوجة ‎double bond‏ واحدة على الأقل ويتم استبدال وحدة ميثيلين ‎methylene‏ ب ‎L‏ واحدة على الأقل بواسطة -(0)0©-؛ ويتم استبدال وحدة ميثيلين ‎methylene‏ إضافية بآ اختيارياً بواسطة سيكلو بروبيلين ‎ccyclopropylene‏ ‎—N®)- «—O- Yo‏ أو ‎~C(0)~‏ ‎١‏ ا
    ١, hydrocarbon chain ‏هي سلسلة هيدروكريون‎ L ‏حيث‎ (V4 ‏المركب وفقاً لعنصر الحماية‎ -7١ ‏واحدة‎ double bond ‏بها رابطة مزدوجة‎ L ‏مستقيمة أو متفرعة؛ حيث‎ bivalent ‏مو ثنائية التكافؤ‎ .-02)0(- ‏واحدة على الأقل بواسطة‎ L ‏ب‎ methylene ‏على الأقل ويتم استبدال وحدة ميثيلين‎ - —NRC(O)CH=CH- ‏؟7- المركب وفقاً لعنصر الحماية 14 حيث 1 في‎ © - «—CH,NRC(O)CH=CH~ «—NRC(0)CH=CHCH,0—~ «—NRC(O)CH=CHCH,N(CHj) - ‏أو‎ —CHy(CH=)NRC(O)C~ «—NRSO,CH=CHCH,~ «NRSO,CH=CH L ‏ب‎ R ‏حيث تكون مجموعة‎ ¢-CHoNRC(O)cyclopropylene- — ‏سيكلو بروبيلين‎ CH NRC(O) ‏من أ هي هيدروجين‎ Y ‏بها استبدال اختياري؛ ومجموعة‎ aliphatic ‏ى أليفاتية‎ JH ‏هي‎ ‏هالوجين‎ coxo ‏بها استبدال اختياري باستخد ام أوكسو‎ aliphatic ‏أليفاتية‎ Cis ‏أو‎ hydrogen ٠ .cyanide ‏أو سيانيد‎ 0100860 oxide ‏أوكسيد نيتروجين‎ <halogen - —NHC(O)CH=CH- ‏هي‎ L ‏حيث‎ YY ‏المركب وفقاً لعنصر الحماية‎ YY - «—CH,NHC(O)CH=CH~ «NHC(0)CH=CHCH,0— «NHC(O)CH=CHCH,N(CHj) - ‏أو‎ «~CHy(CH;=)NHC(O)C~ «~NHSO,CH=CHCH,~ «NHSO,CH=CH ٠ .- ‏سيكلو بروبيلين‎ CH,NHC(0) ‏يو‎ hydrocarbon chain ‏هي سلسلة هيدروكربون‎ L ‏المركب وفقاً لعنصر الحماية ١؛ حيث‎ —Y alkylidenyl ‏بها رابطة ألكيليدينيل مزدوجة‎ L ‏حيث‎ cde fin ‏مستقيمة أو‎ bivalent ‏ثنائية التكافؤؤ‎ - ‏ب آ واحدة على الأقل بواسطة‎ methylene ‏ويتم استبدال وحدة ميثيلين‎ Jay) ‏على‎ double bond | ٠ ‏حرمو‎ «—S(O)~ ‏وك‎ —SO,NR)~ «—N([R)SO,~ «—C(O)NR— ‏رمعت -رمقعي-‎ ‏اختيارياً بواسطة‎ L ‏إضافية ب‎ methylene ‏-(002)0-؛ أو -0(0)©-؛ ويتم استبدال وحدة ميثيلين‎ .-)0)0(- ‏أو‎ «—N(R)~ «—O— «cyclopropylene ‏سيكلو بروبيلين‎ ‏حيث:‎ ١٠ ‏#*؟- المركب وفقاً لعنصر الحماية‎ Yo (ie jie ‏مستقيمة أو‎ bivalent ‏ثنائية التكافؤ‎ Cog hydrocarbon chain ‏هي سلسلة هيدروكربون‎ L ‏عازن على الأقل ويتم استبدال واحدة أو اثنتين من وحدات‎ bond ‏بها رابطة ثلاثية‎ L ‏حيث‎
    ‎h ٠ _‏ _ الميثقيلين ‎methylene‏ ب .1 اختيارياً وبشكل مستقل بواسطة ‎—C(O)NR— «~NRC(O)~‏ - ووورق)اات -غللالو0وك- ‎«—S—‏ -رو)وت ضمووق ‎«—OC(O)=‏ أو -0)0(0)-. 1- المركب وفقاً لعنصر الحماية ‎(YO‏ حيث مجموعة ‎Y‏ من !© هي هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎Cis ©‏ أليفاتية ‎aliphatic‏ بها استبدال اختياري باستخدام أوكسو ‎oxo‏ هالوجين ‎<halogen‏ أوكسيد نيتروجين ‎cnitrogen oxide‏ أر سيانيد ‎.cyanide‏ ‎—YV‏ المركب وفقاً لعنصر الحماية ‎«YT‏ حيث ‎L‏ هي ‎NHC(O)C=CCHyCHy~ «C=C‏ - ‎«—CH,-C=C-CH;‏ أر ‎~C=C(0=)CH,0C~‏ ‎١١‏ ‎—Y A‏ المركب ‎Gy‏ لعنصر الحماية ‎٠‏ حيث: آ هي سلسلة هيدروكربون ‎hydrocarbon chain‏ ودح ثنائية التكافؤ ‎bivalent‏ مستقيمة أو متفرحة حيث يتم استبدال وحدة ميثيلين ‎Lo methylene‏ بواسطة سيكلو بروبيلين ‎cyclopropylene‏ ويتم استبدال وحدة ميثينين ‎methylene‏ إضافية ب ‎L‏ بواسطة ‎«—C(O)NR— «—NRC(O)~‏ - ‎—SONR)~ —NR®R)SO, 1°‏ وت ‎SO)‏ يمك ‎OC)‏ أر -0رم-. 4؟- المركب وفقاً لعنصر الحماية ‎tia)‏ ‎L‏ هي رابطة تساهمية ‎«covalent bond‏ -(0)©- -(110(0)0- أو سلسلة هيدروكربون ‎«Cp hydrocarbon chain‏ ثنائية التكافؤ ‎bivalent‏ مشبعة أو غير مشبعة؛ مستقيمة أو متفرعة. 9ص ‎-٠‏ المركب وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ حيث ‎L‏ هي رابطة تساهمية ‎«CHy— «covalent bond‏ - ‎«NH‏ -رو)ى- ‎««—NHC(O)CH,OC(O)— «—NHC(O)- -١100017- «CH,NH-‏ — ‎«~NHSO,CH,— «—NHSO,~ «—CH,NHC(O)‏ أو ‎.—SO,NH-‏ ‏© ١؟-‏ المركب وفقاً لعنصر الحماية ‎«Fe‏ حيث ‎L‏ هي رابطة تساهمية ‎.covalent bond‏ 7- المركب وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ حيث مجموعة 7 من ل تكون منتقاة من:
    —%.0—
    0 0 0 0 0 8 ‏لكا‎ 8 26 Jog Jog 0 75 oO CHs; o Ci o Cl Oo CH;
    a b Cc d e f 0 5 Cl 5 0 2 ; ‏ل‎ N CHy +» 12 ® Ten, Ne | NZ CL, h i i k 1 NeC ‏ال‎ Ne CN ‏ذ؛ لكة الى ك4‎ m n 0 0 q F bo! CN NO, F F F.
    F F. ‏يد‎ ‏0و تم تن ابا‎ F j % ‏ب‎ NO, ‏ب‎ CN SN x S t u 7 w X y ‏ا فعا لا لوا ا الك‎ J J J p 7 aa bb ce dd ce ٠٠١ AN RN ‏اه‎ AN RST ACS pe ‏ب ري‎ N__N NN N r ‏َس‎ ‎| || I Ff ge hh i ii Kk ~ ~ N 5 s R® - N ‏را ما يا نا لا الل‎ Re” ‏يرح‎ 2 4 <2 R® R® hs R® 1 mm nn 00 pp qq ND De wen N 0 © HNTN ge ) A ‏ال‎ SN Ca, A R® Re Vo Ir 85 tt uu vv ‏ا‎ ١
    ‎N‏ 0 9 يري ‎NC‏ ‎J JL JL‏ مب ‎J‏ ‎WW XX yy 5 77 aaa N‏ ‎N —‏ — ل ‎BOS Lp 01 oe JO‏ ‎bbb cece nd eee ii‏ ‎Ne N /‏ 1 1 1 ‎oA yi bad‏ محل سي ‎A AL‏ ‎y 1‏ = ‎hhh iii iii kkk‏ 888 ‎Me‏ ‎N‏ 0 8 / لابين 7 ‎N‏ ‎LDL EE‏ ‎J mmm mm 000 PPP‏ ‎N ~N _N‏ 5 \ ا ‎LOL SE JO‏ ‎qqq 111 855 ttt uuu Ye‏ ‎N 0 — NG INN‏ 3 ‎a LL wy a a‏ \ \ ‎VV ve qqq WWW XXX yyy‏ ‎NO MeN NL > 8‏ ‎i > LO To Ea‏ \ ‎aaaa bbbb 0 dddd‏ 777 لل“ ال \ ‎NG‏ 0 = = باب 7 اب كين ‎eece fit ggeg 0 hhhh iii 'e‏
    _ h ٠ 7 _ via ‏ل‎ CL [ ‏صل“‎ C =e | 5 N —— N N 22 ° ‏ما‎ x 0 XN Ji kkkk 111 mmmm nnnn 5 ‏يا كا‎ N SN Ir ) — N~ N e C ‏حا ص‎ ‏بر‎ ١ ‏"ا‎ % | N \ = \ By 0 0000 PPPP 0109 IIT 8955 0 0 0 0 ‏هت‎ ‎tet VVVV WWWW XXXX 0 0 oI R® J ‏حو بط‎ ‏لالالالا‎ 7777. bbbbb cceee halogen ‏تكون منتقاة بشكل مستقل من هالوجين‎ RE ‏حيث كل‎ ١٠ ‏المركب وفقاً لعنصر الحماية )0 حيث ل تكون منتقاة من:‎ — YY i CN H Ve AN NS N SSNS SSNS H HN m™ 1 1 a b c d 0 0 0 Me ‏حص‎ N PN 2 N ‏صر “ادر‎ N Ae N-\e 0 g h i 0 0 Ne 0 ‏ال‎ 0 N Cl Cl Cl ‏ميض ميم‎ TN TT ry ry j k 1 m n 0 ‏تي لم1‎ 4 = tN ‏و2‎ N > 0 0 21 VF H CF; ‏الح‎ PNG p q 1 5 t Ye. ‏ا‎ ١
    _ h ٠ A — 0 Me 0 0 0 0 ‏حلم‎ N-Me se J 2 AA SNF ‏الما‎ ‎u v w X y 2% 7 IS ‏ا ا‎ 0 0 ‏واج بحر > -- ب‎ 8 ‏أ 8 ™ 6 حالما المج‎ 7 aa bb cc dd ee ; ; ; HANNAN > | ‏ص ل ا حص > | > يح ً جح‎ > NG ‏الح د لا لا‎ N NC N ‏لا‎ ‎| = = J = ° ff 88 hh 1 ii kk AN RN RN AN ANT ‏الل‎ ‎~ ‎he 0 9 0 ‏ها‎ i 71 I I I I 1 mm nn 00 pp qq
    N . N N pr R® ‏في‎ _N ‏ص حبك حص -- > > > حم‎ > Re NZ N= ‏اا‎ N ‏ب‎ N NN N= Re R® ‏فج عمج‎ 11 85 tt uu vv WW ٠١ ‏محر ا‎ I ‏ميلا‎ NY re Ly 0 26 Era ‏فج‎ ‎XX yy 77 aaa NC Me N MeN-N N Re | \ Re 8 \ Re Ly IL Va 0 ve i)” Re Me bbb cce ddd eee 0 0 N _N ‏ل‎ | Re ‏ب“‎ Re 0 “ Re wp JLo Lo Se R® Vo fit ggg hhh iil 5 N -N ‏إل‎ | Re ‏ب“‎ Re 5 “8 Re dy JL JLo a ‏فج‎ ‎0 kkk 1 mmm
    — ‏أ‎ ٠ q — N 1 N N / Ne " Ir ‏إلا ا حلا‎ A Na a WS - ‏وي‎ ‎nnn 000 ppp qqq Me 9 0 N ‏و" لاسن‎ N > > LD ‏كزي حل حل‎ rr 855 tet uuu 77 8 ‏حل‎ A SE ‏تألم‎ ‏محل ا بطح 01 الج‎ ٠ A No" No = ° WWW XXX yyy 777 aaaa 1 N Me ‏يرون‎ NC \ ) _ e - \ a ‏بل‎ Lo= = a I'd ‏و‎ H / ‏و‎ rd \ \ bbbb 0 dddd eeee iii A ] ‏صر‎ I ‏صل“‎ 0 AN ‏-ج "م‎ \ _ ad TT TT OTTO \ 888 hhhh iil iii kkkk ٠٠١ (nv (== 1 ‏ع ع‎ A 25 N 25s pes o Ly \ \ ‏لل‎ mmmm nnnn 0000 PPPP © _N N N ‏لكا‎ ‎N \ S ‏ب‎ NN” ‏بدا‎ [ِ J C 1 ‏ا‎ © Cl, Br LJ \ ٠ 0 00010 rrr 8555 (ttt uuu o 0,0 A oF 2 F ‏.د‎ 7 Ae Fed ond wre 0 0 VVVV WWWW XXXX yyyy 722722 aaaaa bbbbb
    0 0 0 0 0 ‎As >‏ يل 2 يي لهم 0 — 0 2 2 ‎Xx 8 Xx > / nC‏ 0 ‎N 2 0‏ ‎ddddd eeeee 101 2688 iil‏ 6 ولا 0 ‎CH, lo) CHs‏ 0 ‎N Cc H 8‏ “ادر ‎N Ho N c H 5 Pog N‏ صر 3 ‎N Ho N ~ CH‏ صر ‎CH; CH,CH3 CH,CH=CH,‏ ‎iii kkkkk lt‏ ‎Q Q 0 0‏ 0 حلكة علكة بض وخ وده ° ‎mmmmm nnnnn 00000 PPPPP qqqq9q‏ 0 ‎CH, NE F‏ 0 ‎“CHa x Loo A‏ ال ابد ‎NJ # N # N ~‏ ‎H H‏ و 0 10 ‎H‏ ‏1م101 101 85855 ‎rrr‏ ‏0 0 ‎i — Py J F‏ ‎CN‏ — ‎Joo =n 8‏ ‎XXXXX VYYYy 772722 aaaaaa bbbbbbb ٠٠١‏ 2 0 ‎Sn EC (A‏ ‎“NH 0 fe)‏ ع2 101 ‎cceece eeeeee‏ ‎N N‏ خط جد ررق“ ‎bas oF OH oN‏ \ ‎Hii kkkkkk nnnnnn‏ ع ‎OH O 0 OH N.‏ 0 بح ارال هرح ‎Ao om‏ حا وحصي ‎Vo‏ ‎PPPPPP 011١8090 11117 855‏ 000000 ‎F 0 0 0‏ 0 0 ‎¥N N Yr 0 ope SAA‏ ال اليه اذ اليه علا |[ ‎H‏ ‏5 ‏أو ‎VVVVVV WWWWWW‏ ا 10 ‎XXXXXX‏
    حيث كل ‎R®‏ هي بشكل مستقل مجموعة تاركةٌ ‎leaving group‏ مناسبة؛ أوكسيد نيتروجين ‎«nitrogen oxide‏ سيانيد ‎«cyanide‏ أو أوكسو ‎0X0‏ ‏؛؟؟- المركب وفقاً لعنصر الحماية ‎RD Gam)‏ تكون منتقاة من: ‎Co |‏ ‎N yy‏ و ‎N yy‏ و ‎NN N hE I'd‏ د 2 0 ¢ 0 0 0 ‘ ‎H H‏ ‎N‏ ‎yy‏ مع يج .لا 2 ‎aN‏ ‏0 و 5 : ‎Vo‏ تركيبة تشتمل على مركب وفقاً لعنصر الحماية )¢ ومادة مساعدة ‎cadjuvant‏ أو حاملة ‎ccarrier‏ أو ناقلة ‎vehicle‏ مقبولة صيدلانياً. ‎-7١ 0 ٠‏ مترافق ‎conjugate‏ بالصيغة: جزء ‎modifier Jax Cys552‏ -مقبط ‎inhibitor‏ ‏حيث: ‏2 هو وحدة سيستين بنائية ‎Cys552 cysteine residue‏ من كيناز ‎kinase‏ مستقبل عامل نمو خلية مولدة ليفية £ 4 ‎(FGFR4) fibroblast growth factor receptor‏ ‎Vo‏ يكون ‎modifier Jia‏ عبارة عن ‎ie gana‏ ثنائية التكافوؤ ‎bivalent‏ تنتج من ربط تسا همي ‎covalent bonding‏ لمجموعة رأس توجيه ‎warhead group‏ مع ‎Cys552‏ من كيناز ‎kinase‏ مستقبل عامل نمو خلية مولدة ليفية £ 4 ‎¢fibroblast growth factor receptor‏ تكون ‎de gana‏ رأس التوجيه ‎warhead group‏ هي مجموعة وظيفية قادرة على الارتباط التسا همي ب ‎¢Cys552‏ 3 ‎٠٠‏ يكون جزء المثبط ‎inhibitor‏ هو جزء يرتبط في موقع الارتباط ‎binding site‏ بكيناز ‎kinase‏ ‎¢FGFR4‏ ‏حيث يشتمل جزء المعدل ‎inhibitor Jafidi-modifier‏ على البنية ‎١‏ ا
    -؟- ‎OTL‏ ‏1 ‎A)‏ ‎or‏ وق ‘ حيث: الحلقة ‎A‏ هي مجموعة بها استبدال اختياري منتقاة من حلقة كربوسيكليك ‎carbocyclic ring‏ مشبع أو غير مشبع جزئياً به *-8 ‎(ld‏ حلقة أريل غير متجانسة ‎heteroaryl ring‏ أحادية الحلقة ‎monocyclic ©‏ بها 1-0 ذرات بها ١-؛‏ ذرات غير متجانسة ‎heteroatoms‏ منتقاة بشكل مستقل من نيتتروجين 0801»اه أكسجين ‎conygen‏ أو كبريت «اد» حلقة سيكليك غير متجانسة ‎heterocyclic ring‏ مشبعة أو غير مشبعة جزئياً بها ؛-7 ذرات بها ١-؛‏ ذرات غير متجانسة ‎heteroatoms‏ منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين ‎nitrogen‏ أكسجين ‎«oxygen‏ أو كبريت سقلرى؛ أو حلقة ثنائية الحلقة ‎bicyclic‏ مشبعة؛ أو غير مشبعة جزئياً أو أريل ‎٠١-١ leary]‏ ذرات؛ ‎R? JS ٠‏ هي بشكل مستقل 8-)؛ هالوجين ‎<halogen‏ - هالو ألكيل الوللدملمط» -01؛ ‎«SR—‏ — ‎«NRC(O)R— C(ONR),— «COR— C(O)R— SOR~ SOR— «(NO,— «CN‏ — وبع تارمم عل لوقعلل ‎‘{N(R)~ sl‏ تكون كل ‎R‏ بشكل مستقل هيدروجين ‎hydrogen‏ أو مجموعة بها استبدال اختياري منتقاة من 0:6 أليفاتية ‎caliphatic‏ فينيل ‎phenyl‏ حلقة كربوسيكليك ‎carbocyclic ring‏ مشبع أو غير مشبع جزئياً ‎Vo‏ به 7< ذرات؛ حلقة سيكليك غير متجانسة ‎heterocyclic ring‏ بها 4 - ذرات بها ‎4-١‏ ذرات غير متجانسة ‎heteroatoms‏ منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين ‎nitrogen‏ أكسجين ‎coxygen‏ أو كبريت ‎csulfir‏ أو حلقة أريل غير متجانسة ‎heteroaryl ring‏ أحادية الحلقة ‎monocyclic‏ بها 7-0 ذرات بها ١-؛‏ ذرات غير متجانسة ‎heteroatoms‏ منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين ‎nitrogen‏ ‏أكسجين ممهده» أر كبريت ‎ssl‏ أو ‎٠٠‏ مجموعتي © على نفس النيتروجين ‎nitrogen‏ تتجمع سوياً مع ذرة النيتروجين ‎nitrogen atom‏ التي ترتبط بها لتشكيل حلقة سيكليك غير متجانسة ‎heterocyclic ring‏ بها 4 - ذرات ‎Le‏ -؟ ذرة غير متجانسة ‎heteroatoms‏ إضافية منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين ‎nitrogen‏ أكسجين ‎oxygen‏ أو كبريت ‎csulfr‏ أو أريل غير متجانسة ‎heteroaryl ring‏ بها ؛ -7 ذرات الحلقة بها
    46 ذرات غير متجانسة ‎heteroatoms‏ إضافية منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين ‎nitrogen‏ ‏أكسجين ‎coxygen‏ أو كبريت عنقاده؛ و ؟ هي ‎.-٠‏ ‏5 7©“- المركب وفقاً لعنصر الحماية ‎V0‏ حيث: الحلقة ‎A‏ هي مجموعة بها استبدال اختياري منتقاة من حلقة كربوسيكليك ‎carbocyclic ring‏ مشبعة أو غير مشبعة جزئياً بها ‎AY‏ ذرات أو ‎dala‏ سيكليك غير متجانسة ‎heterocyclic ring‏ مشبعة أو غير مشبعة جزئياً بها ؛- ذرات بها ١-؛‏ ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين ‎<nitrogen‏ أكسجين ‎oxygen‏ أو كبريت سقانه؛ ‎٠‏ لي هي مجموعة رأس توجيه ‎LY warhead group‏ حيث ليا تكون مرتبطة بذرة مجاورة للذرة التي ترتبط بها 7 حيث: ‎L‏ هي سلسلة هيدروكربون ‎hydrocarbon chain‏ منت ثنائية التكافؤ ‎bivalent‏ مستقيمة أو ‎(ie jie‏ حيث ,1 بها رابطة مزدوجة ‎double bond‏ واحدة على الأقل ويتم استبدال واحدة أو اثنتين من وحدات الميثيلين ‎methylene‏ ب .1 اختيارياً وبشكل مستقل بواسطة -(118020- ‎—C(O)NR~‏ - ‎«—N([R)SO, ٠‏ -بقعلادمق- وت -رمقت صفق -رم و -ور0)- يكلو بروبيلين ‎«—N(R)~ «—O— «cyclopropylene‏ أو 0(7)) ؛و مجموعة 57 من !1 هي هيدروجين ‎chydrogen‏ .© أليفاتية ‎aliphatic‏ بها استبدال اختياري باستخدام أوكسو ‎oxo‏ هالوجين ‎chalogen‏ أوكسيد نيتروجين ‎nitrogen oxide‏ أو سيانيد ‎«cyanide‏ أو حلقة أحادية الحلقة ‎monocyclic‏ أو ثنائية الحلقة ‎bicyclic‏ مشبعة؛ غير مشبعة ‎٠‏ جزثئياًء أو أريل الرنه بها ؟"-١٠‏ ذرات بها ‎٠‏ -؟ ذرات غير متجانسة ‎heteroatoms‏ منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين ‎nitrogen‏ أكسجين ‎oxygen‏ أو كبريت ‎esulfir‏ وحيث يتم استبدال الحلقة المذكورة باستخدام ١-؛‏ مجموعات ‎(RE‏ ‏ث هي مر ألكيل ‎(Cig akyl‏ ‎RY‏ هي فينيل ‎phenyl‏ بها استبدال اختياري؛ و ‎RY YO‏ هي هيدروجين ‎hydrogen‏
    -١؟-‎ ‏المركب وفقاً لعنصر الحماية 10 حيث:‎ — TA nnn ‏تكون منتقاة من‎ (R%)q IN ‏1ج‎ ‏راكاد‎ ‏1ج‎ ‎N ‏ناراك‎ JV ‏انلاب‎ ‎[ِ ) T EEN Rl ‏1ج 1ج 1ج‎ : o N 1 ‏جح‎ ( N 1 > ‏أ ل‎ N—N N N [4 [4 [4 [3 >“ 4 \ 4 \ [Va Va Vl ‏1ج‎ ‎JL [VaVa¥) ‏1ج‎ 4 [VaVa¥) [Vala W 1 _ : RI of 0 07 “NH 1 1 ‘ °« ‘ 0 OH + Pp R! ‏م‎ ‏عم‎ oth at CS R! “0 N SEED ‏يي حا‎ Z <١ ZN ZN N 9 1 0 N N 3 SN J 3 x N 3 xX ¢ 3 ‏ل‎ ¢ | 5 1 ‏م يج‎ 8 2 R ( ‏1ج‎ “0 / 1 | R! “0 N N N N SN Ao Ao N \ N o> . OH . NH, . Boc } \ } NH
    ‎R! “0‏ م7 ‎R!‏ م ‎R!‏ ‎i» NT N N‏ ‎N‏ ‏> © 0- ‎N‏ 0 ‎H ¢ ¢ ¢ N ~N‏ ¢ ‎[VaVa‏ ‎Su‏ ‎R1‏ امس بماد 1ج 1 ‎So‏ ‎R! HN‏ 0 ‎o=y‏ 1 0 4[ 0 ¢ 0 3[ 0 3[ 3 0 ¢ ‎R!‏ هي ‎ic gana‏ رأس توجيهة ‎I.-Y warhead group‏ حيث: ‎L‏ هي سلسلة هيدروكربون ‎Cog hydrocarbon chain‏ ثنائية التكافؤ ‎bivalent‏ مستقيمة أو ‎(ie jie‏ © حيث ‎L‏ بها رابطة مزدوجة ‎double bond‏ واحدة على الأقل ويتم استبدال واحدة أو اثنتين من وحدات الميثيلين ‎methylene‏ ب ‎L‏ اختيارياً وبشكل مستقل بواسطة -(1180)0- ‎—C(O)NR—‏ - ‎«—N(R)SO»‏ -بقلا0ق- وت -رم)قت صفق -رمئو و مرو - يكلو بروبيلين ‎«—N(R)~ «—O— «cyclopropylene‏ أو ‎CO)‏ و مجموعة ‎Y‏ من ‎R'‏ هي هيدروجين ‎Cy chydrogen‏ أليفاتية ‎aliphatic‏ بها استبدال اختياري ‎٠‏ باستخدام أوكسو ‎oxo‏ هالوجين ‎chalogen‏ أوكسيد نيتروجين ‎nitrogen oxide‏ أو سيانيد ‎«cyanide‏ أو حلقة أحادية الحلقة ‎monocyclic‏ أو ثنائية الحلقة ‎«bicyclic‏ مشبعة ؛ غير مشبعة جزئياً أو أريل ‎aryl‏ بها ؟"-١٠‏ ذرات بها 6- ذرات غير متجانسة ‎heteroatoms‏ منتقاة بشكل مستقل من نيتروجين ‎(nitrogen‏ أكسجين ‎coxygen‏ أو كبريت «:5010» وحيث يتم استبدال الحلقة المذكورة باستخدام ١-؛‏ مجموعات ‎R®‏ ‎Yo‏ 3ج هي ‎Cis‏ الكيل ‎tC alkyl‏ ‎RY‏ هي فينيل ‎le phenyl‏ استبدال اختياري؛ و “1 هي هيدروجين ‎hydrogen‏ ‏4*- المركب وفقاً لعنصر الحماية ‎«FY‏ حيث ‎L‏ هي -تمحتن(11180)0- - ‎CH,NRC(O)CH=CH—- «~NRC(O)CH=CHCH,O— «—NRC(O)CH=CHCH,;N(CH3) ٠٠‏ —« - ‎١‏ ا
    ‏حيث تكون‎ CH (CH,=)NRC(0O)C— «= NRSO,CH=CHCH,~ «NRSO,CH=CH ‏بها استبدال اختياري؛ ومجموعة 7 من 1 هي‎ aliphatic ‏هي 11 أو ...© أليفاتية‎ L 2 R ‏مجموعة‎ ‎0x0 ‏بها استبدال اختياري باستخدام أوكسو‎ aliphatic ‏أليفاتية‎ Cg ‏أو‎ hydrogen ‏هيدروجين‎
    ‎.cyanide ‏أو سيانيد‎ ¢nitrogen oxide ‏أوكسيد نيتروجين‎ chalogen ‏هالوجين‎ ‎lo} ‎0 ‏حال‎ ٍِ . H ‏هى‎ R! Cua AR ‏المركب وفقا لعنصر الحماية‎ - 6 ‏تكون منتقاة من:‎ RY ‏حيث‎ of + ‏المركب وفقاً لعنصر الحماية‎ -؟١‎ OMe OMe OMe OMe cl cl Y OMe Y OMe i oY OMe ‏ب‎ OMe & OMe OMe OMe E OMe OMe 4 OMe rr % OMe ‘ 3 OMe ‘ ¢ % ¢ Cl ١ ٠ OMe OCF; OMe OEt F Cl Cl OMe cl ‏وده ب عسيه به‎ 7 oMe ‏ب‎ 08 1 Br 1 Cl 1 Cl ‘ Cl OMe OMe OMe Cl F E E % oMe ‏ب‎ OMe ‏ب‎ ‎OMe
    ‎. 3 ¢ F ‏منتقى من‎ ١ ‏المركب وفقاً لعنصر الحماية‎ -"
    OMe OMe Cl Cl ‏م‎ <> OMe 0 N= OMe ‏ل‎ Cl Js | Cl N N N 0 N N N 0 Os _NH | O- _NH H J J 1-223 1-211 So So Cl Cl 0 ‏ص 0 0 ص م‎ YY 0
    ‏ل .ل>‎ ‏جلك‎ No © 5 ‏حلم‎ No © °5nNH HM | ‏بيش‎ 1 Da J 1-241 1-240 ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه.‎ ‏"؛- المركب وفقاً لعنصر الحماية ٠؛ حيث يكون المركب عبارة عن:‎ OMe Cl 0 ‏هر‎ | N OMe Cae “Np ©
    O.__NH J 1-211 ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه.‎ [a] ‏يكون المركب عبارة عن:‎ Sum) ‏المركب وفقاً لعنصر الحماية‎ -4 yyy
    ‎OMe‏ ‎Cl‏ ‎JY | N OMe‏ ‎N SNOT ©‏ ‎Ox_NH |‏ ‎J‏ ‏1-223 ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه. 5- المركب وفقاً لعنصر الحماية ١؛‏ حيث يكون المركب عبارة عن: و ‎cl‏ ‏0 له ا 0 ‎J, ALL‏ بس ‎J‏ ‏1-240 ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه. ‎o‏ ‏£7 — المركب وفقاً لعنصر الحماية ‎Cum)‏ يكون المركب عبارة عن: و ‎cl‏ ‏0 جه ا 0 ‎BN JP Lo‏ ‎NN" >‏ يم ‎Ou nH ١ |‏ ‎J‏ ‏1-241 ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه. "؛؟- تركيبة تشتمل على مركب وفقاً لعنصر الحماية ‎FV‏ ومادة مساعدة ‎adjuvant‏ أو حاملة ‎carrier ٠‏ أو ناقلة ‎vehicle‏ مقبولة صيدلانياً. ‎TAY‏
    8- تركيبة تشتمل على المركب وفقاً لعنصر الحماية 47؛ أو ملح صيدلاني منه؛ ومادة مساعدة ‎cadjuvant‏ أو حاملة «عتصد» أو ناقلة ‎vehicle‏ مقبولة صيدلانياً. 4 - تركيبة تشتمل على المركب وفقاً لعنصر الحماية ؟4؛ أو ملح صيدلاني منه؛ ومادة مساعدة ‎adjuvant ©‏ أو حاملة «عتصم» أو ناقلة ‎vehicle‏ مقبولة صيدلانياً. ‎-٠٠‏ تركيبة تشتمل على المركب وفقاً لعنصر الحماية £0( أو ملح صيدلاني منه؛ ومادة مساعدة ‎٠» adjuvant‏ أو حاملة ‎carrier‏ أو ناقلة ‎vehicle‏ مقبولة صيدلانياً. ‎-#٠١ ٠‏ تركيبة تشتمل على المركب وفقاً لعنصر الحماية 47؛ أو ملح صيدلاني منه؛ ومادة مساعدة ‎cadjuvant‏ أو حاملة «عتصد» أو ناقلة ‎vehicle‏ مقبولة صيدلانياً.
    Sh = «$l 1 » ‏اتا ا اا ا ا ا ااا‎ S———————————— i 3 A £5 33 EY EWE t XE 3 ia #. ‏جع‎ ‎LE EA ‏اليا‎ ‎ER] - i Hoe i +) i : $= : § ¥ £13 i 3 1 3 i % [3 § 8 1 H J E 3 6 ‏يي‎ JON § i 3 o B § x : i £ x | 0 % Food wo FEY ax, 10 i
    : ‏.ل‎ i vd 3 x ; ; : ‏ا‎ I ‏الع‎ ٍ 1 0 ٍ = ‏د‎ > to CS Sa MAC FEA A ‏امم‎ 3 Trove FRow ws ‏وود ؟ عو دك‎ Dyke S% ve #8 a ‏رز‎ ‎Sao) ‏د ال‎ ٍْ ‏وي‎ AY IVEY 45} 4 { y ‏ا‎ 3) PC HN 3 58 1 3 3 2! 1 ‏و‎ i Ros 0 fa ٍ i EN i i 3 § H LY 1 0 a 0 3 i 3 1 £ 1 AE H 5 18 3 & 83” x Fo 3 fe : : EERE ‏كي‎ - 3 3 TNE ‏ان‎ § ¥ 4, H ad ‏إْ 5 8 ب‎ ‏ا‎ 70 Po \ off \ ١: \ 0 ‏اال لا‎ = i ‏لا‎ : somo ‏يرو مع رو«‎ aan 5 ‏ده كع بدي« بقع‎ + : » i a ‏م نونو احا لك‎ LL A EE EES GS aad i ® L448 >” ١ ‏بكل‎ x
    -١١٠- fd } pb) 6 ‏ردم‎ ‎© ‏ي‎ ‏منت انالا نا نا‎ i Pad ‏تس‎ ‏اتفال ا‎ |ّ J ‏مضا اناالا لل اذ‎ CH ie 77 —— ‏ااال‎ ‏و‎ Fr » i Poa od, si nen Yo ‏ادا‎ i Lordy ‏ل‎ ‎i a ft 3 ‏ا سس‎ 1 2 2 "© ‏ل له سس إن‎ STi Ei ‏ع ا 5 ا مل‎ SE ‏بحي‎ A HORS fold ‏ل‎ ‎ERR i 0 ‏ل اا لل‎ ‏سعط ا‎ : Sed | ‏ا‎ iA mana SOS - i Se Fl al J «© 39 a OR aE nm Pre 5 a EN amg? ‏الس الس الداع‎ a Soo og Tee SS TTT ey 3 3 ‏العا‎ peel ‏و انبا اا‎ 3 f= “e bod « os ‏لاست‎ ‎Ap ‘ Vimo” 44 x ‏زوم‎ ‏شكل ؟‎ ‏ا‎ ١
    -١؟١"-‎ « ‏سن‎ 3 ‏ط الس برص‎ 1 i ‏رخبت‎ ٍ f vy 3 ‏لل‎ op rN Ou 2 ‏امي‎ BE 1 ‏يه‎ i ‏ا اس امس ل 3 4ل‎ 0 ‏ب‎ WOW a id 3 EA 3 0 ‏سن - ووس ا‎ Goo ‏ب‎ NA eb eT | 1 ]7[ ‏م‎ ‎1 1 0 ‏بريه‎ 1 eb ‏ع‎ 1 2 {med 1 A i 0 | - 2% Ls A 1 ‏قي‎ mest BH ‏افا‎ ibe He HET ae i a | ats lL, 1 CE ‏بن ا‎ i ia ET \ ‏ب‎ & dues i ‏فاون ب‎ 1 EET ‏ل 3 1 بزل‎ 0 LR 1 $m BE ‏مع ا نا ااا لضا‎ a ‏الاح ل 1 دا م ل ل ا ا‎ ‏ريا اله ال ل و ا‎ ‏و ولا م‎ Onde > 1 J ‏إٍْ 8 | 04 0 »0 ] )الصا‎ ne : 3 “EY a ‏اي“‎ I ‏“قي أحقى»‎ H wg Sm iy on “Oa 1 ْ: 1 ‏غبار يليا‎ i « » Vogel 8 hood yp { ‏ص‎ ‎; ki i 4 ‏أ‎ i Kw ‏با‎ aS 2 ٠“ ‏شكل‎
    ‎we EY si aa FOR‏ اتا م 8 ضغ ‎LEY Sa iy‏ ‎RS SA iY ROS LE LER‏ ‎Ld EN RR BAY Wi‏ ا ‎NaS NY‏ اام عي 0 الام يد م محا يت ااي اع وا الوا ا لوحي ا الح ‎١‏ الم جد ا ا ارا مم اج مجح ‎LEFT‏ ‏اا ا ال ل ‎Vora‏ ا ا لت د ‎WA‏ الت الا ات م لال الا خا حي نت الاك الاريية ال ماني ‎NABI‏ ا الي الح دار ا أنه امم اش ‎A SC CI RP AS ERE RU JUN: a TARE AA‏ لما ان ‎en,‏ ا 3 ‎ie be A a ARTS fe 5 PUREE‏ : ‎vey RY TN PR a a‏ ‎inl RE Na EER RR VE‏ ‎AWE wi FEA‏ أ شاب ‎LR‏ ‎Ae‏ امد ‎AARNE‏ ال ل اج ا احم حت اك و حر ب انه ‎NT TOY‏ وان ال ‎Sern FN RN IN IN MOEN‏ ‎EIR ERR‏ ند ‎SOREL NL‏ ل الا ال حي : ‎TE WINN‏ ا ‎RT‏ الا ‎Maan TR aT RR‏ لل ل ‎LAY an TASES‏ ل اااي الاي ات ذا لتك ااي ‎Te BE‏ مار لذي تو كايا ا ااا ‎SATAN TA Fe‏ ا ‎Rn Rh‏ ل ‎PRN ANA <n PRX NA A‏ ‎Lay Ta Te LEY TRE‏ ا ‎ERAS TALE TE RH Pond HE‏ ‎Goan ERE FAROE: Wh LIEN BI‏ ‎TINE a IER pe SEHR SA‏ لح ال د ‎ROUEN‏ لح ا و ل عد ‎ei Sp‏ ار ل ‎YAR aE BULAN La RRR‏ الك ‎CTR ELE WO EWE‏ ‎LRN‏ ا ا ‎A NE HR‏ ل متت نا تاليا لق ‎RNR STAR RR I SE RR SEARHCES‏ ‎w 0‏ ا 0 ‎wn‏ جاع ‎Ey RAE AER‏ خالا ‎RE So Sd‏ ا اا ا لاج دي كريد اح لها ال يعر ل ال رج ‎Anka‏ ل وان اج لالحلا ‎SAR‏ ادا رح ا جا د خراص يد داج مط مح ا و ‎REALE‏ التي يا ا م ا ل لاا الا ل ا دي ل اق د هن ودرا ا لا ‎PER ara SET iia PO ENA ny‏ مر الت ا ‎Se be‏ ايل الم ا تا ال ل ل ‎BR AINERCLE PR EE SEER Gok Saas RAY LSE LAT‏ ا ‎LS ATR ASAE‏ ‎Ae Eras] HS SAS Nie SR‏ ‎REDE SY Rd Janel INE REE‏ ‎WA‏ امد لاع ‎ave PERE: wd‏ امم جد ‎eT‏ ريس لجووج ماي ميا ‎En‏ ا ل ‎IE‏ ا م اد امس ا الا ‎A‏ اديه ‎TEE ATMS tea FLA‏ ‎REE RP J TURN NITE PITESSW CIN aaa ENE‏ ال راي الي لد ال ل ب ا ال ل ال ا ‎IR DEINE‏ لاد الاي اا ا ميدي ا ا ا ا ‎BNI‏ الم ل ل داج ‎LAA‏ ‏ااانا الات ال ل تتا اد ا ‎TE A‏ متلا اير ‎SE‏ ا اا نضا ل ا ‎Pr au EEE Til‏ م ‎ERE:‏ ‏ال ‎WAN PURI‏ الاير ااا الال جا اليج ب جاجد لاد اج حم ‎ST‏ اه جر ام اج اب الاج جاص ل ل حر ‎Se‏ ايام كي جر المح ‎TE‏ بحي ‎RN RY‏ جا يا ‎TY FURNES‏ ا ا ال ل ا ا جيل ا د لا ‎SENATE HL‏ ل ‎NTE‏ داب ا ¥ ا ل مامد ااا متت تاف ا ‎ROR RIPE EE‏ ون تتا ا ل ل ‎TEN pty) pion ANE AN ATE‏ ‎Aad iy LR sit ESE St‏ ‎IN RES ERG‏ الام ايح ‎[RE FRE‏ ‎IRR LINN‏ نه ‎SILT DRT WAR Tey ERR IE EAT‏ للج الو ل ا ‎TEE TANGY‏ ‎RAST RA REE TEN AR re WRT eas‏ ل ل ا ل ‎el‏ ل ل اا اا الك اي ‎NORTE‏ مامتا ا الاي الات ا ا ‎E‏ ري تدا لزي ‎was‏ زايا لتك ا ‎AN‏ مااي الم عا شار مر مدي ان ‎NE‏ ا نح لان ‎AAA AACR ENR‏ ا يا ال ‎a a al Rees 3‏ ا ‎AT WAN FN Au 2: Sa‏ ‎PRR KIRN Ea ANFRE RR AN‏ ‎vt‏ بحر حي لكايس الج يجا 0 الك اجو كام م خريا ‎I Ee Pa INE YE ee oy‏ الحا يا اح ب ‎WRN A a‏ ‎ge‏ ضاي تا ا ا ا ا ا الأ از ل ا ل ‎RT‏ ل ‎RN‏ ل اا ‎ON‏ الوا اي ‎Rel‏ الس اا ا ‎GN LAS AIRED EERE‏ المت اليد ‎wb‏ جد اا تدا ‎i ae axis ow = Ka x‏ ‎EN LAS RN fain EAN HEN‏ ‎ERE Sindh wo YEE Sn PR ni‏ ‎wy REIN PRE Eh LER va‏ ‎wR‏ اا ‎alu ROR ROR Rl AY‏ ‎NY‏ ب متو سح ‎PEER SAR RE Sb DERLAM ESET gE SANT EATER ARR el‏ امداق ات ا الم الا اا ‎MEAN‏ ا ل مشي د لامتكا ‎FEARING‏ ل ا لح ‎FEILER TREAT Ah AF SU SIRES EERE RA ERIN SSR ENA RESIS RIE‏ ‎Nn Ey WE an aR a EE‏ ‎Ra REY 5 FIRE‏ لح اا ‎oan Add IRE aS SRE mind‏ ‎MT REE) EARN‏ 1ل ‎ERE DWE‏ ‎py‏ ‏الا ‎Ee WY‏ حصت اجام ل وح ار ا ا جر را ‎SECA PUL‏ جلا رجا ‎IVT IN SE‏ الاي مد احج له حرم لوا ‎INNO AMEE FA‏ ‎REY aI‏ اا ‎A WR WANE Se SWE‏ ل ‎ARNT‏ ا ‎SET RATE‏ اذ ل ‎EA YA‏ ‎ERTS eh‏ ا نم ا اانا ولتي روا لات ال لاا لالم لكاي ‎FIERA ATE AN SLUR EARL AR‏ ‎x Sint -‏ ‎Ra‏ م ‎SAN ST SAE‏ راح ‎WE EI Fann HEE wi FRED‏ ‎[SRY SERS To fam Neh Adan‏ ‎LURES ahs TNR HEE WA NR‏ ‎SAN‏ ما بج اجرا لحرا ‎NEE‏ مي ‎SENN TaN SANA‏ 8 ل ‎EAS SE ay ENE Hn SA nas‏ ا لكي نم ال ا تا ا مت لعا الا ا ‎ANN‏ لح ا يا © اليه ا اا ا ل اا لتحا ات ‎TASER ANY BY‏ تا ‎BRITE QR REESE‏ نيد ‎ERAT 3 AREER‏ ل ‎G0 EA SE EHR: EEE TE‏ ‎Lead wad WE BREEN LEV pS‏ الجر ‎BIEN‏ اج حي الح ‎WI vn‏ امت وتيا وان اه عا ‎ATI‏ اليد لاحي ل وح تج اا ات ‎RR fo‏ ‎LY,‏ الل ا ‎SII‏ ا تلح المت الا لام رالا لاا ‎Wig‏ اكاب ل الا لاي الل ا ا د ل ا ‎IN‏ ا ل تلد ‎ET RENEE ERE RSA‏ ا ا ‎EE RR ERIN ANN WE Aah gly‏ ‎ALA AN aa Sod veg A‏ ‎Fig wand Faia FEN Ii FRE‏ ‎BO SNE ER ERAN Sank ea‏ ‎esi RRS lh CN DERE Nea‏ لحي الح ل ل الو لات سار ‎mL‏ ري امد الاي ا الس د اا ‎RENTER AE‏ ال ‎TUNDRA‏ ‏جا ازا الك ‎ER LW as AE VLAN SEY RR SRI‏ الم تج ا عايج الوا اذ ‎EER‏ لديا الاي مرت الاننال للااا واة ‎RIA‏ اا ااام اليد د ا ا ا ‎SALI Ae‏ ال ا ا اتام تا ‎AE CRA A RAIA SERRE LR IRE LERCICR A SONAR NO Tee ER BEN FART RNA‏ ا ‎a NE‏ ‎REN An‏ ‎RE SNES‏ ‎EE BAR‏ ‎Py ss‏ ل ا اجا د ‎T‏ ا ‎LE‏ الاج ا ا ا عا ل ا اي 2 ل التي ا الما ل ‎J :‏ 3 ف 1 ~ 8
    مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب ‎TAT‏ الرياض 57؟؟١١‏ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏
SA515361151A 2013-03-15 2015-09-15 مركبات أريل غير متجانسة واستخداماتها SA515361151B1 (ar)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361793113P 2013-03-15 2013-03-15
EP14305361 2014-03-13
PCT/US2014/029270 WO2014144737A1 (en) 2013-03-15 2014-03-14 Heteroaryl compounds and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA515361151B1 true SA515361151B1 (ar) 2018-09-25

Family

ID=54252495

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA515361151A SA515361151B1 (ar) 2013-03-15 2015-09-15 مركبات أريل غير متجانسة واستخداماتها

Country Status (17)

Country Link
US (2) US10065966B2 (ar)
EP (1) EP3943087A1 (ar)
KR (1) KR102350704B1 (ar)
CA (1) CA2907243C (ar)
CL (1) CL2015002628A1 (ar)
CR (1) CR20150524A (ar)
DO (2) DOP2015000219A (ar)
ES (1) ES2892423T3 (ar)
HK (1) HK1220357A1 (ar)
IL (1) IL240605B (ar)
MY (1) MY181020A (ar)
NI (1) NI201500119A (ar)
NZ (1) NZ711376A (ar)
PH (1) PH12015502041B1 (ar)
SA (1) SA515361151B1 (ar)
TN (1) TN2015000417A1 (ar)
UA (1) UA120248C2 (ar)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2861595T5 (en) 2012-06-13 2018-01-15 Incyte Holdings Corp Substituted tricyclic compounds as FGFR inhibitors
US9321786B2 (en) 2013-03-15 2016-04-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
EP3943087A1 (en) 2013-03-15 2022-01-26 Celgene CAR LLC Heteroaryl compounds and uses thereof
MY181497A (en) 2013-04-19 2020-12-23 Incyte Holdings Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
SG11201607268UA (en) 2014-03-13 2016-09-29 Univ Indiana Res & Tech Corp Hepatitis b core protein allosteric modulators
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
AU2016219822B2 (en) 2015-02-20 2020-07-09 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
TWI721016B (zh) 2015-09-15 2021-03-11 美商艾森伯利生物科學公司 B型肝炎核心蛋白質調節劑
WO2018053157A1 (en) 2016-09-15 2018-03-22 Assembly Biosciences, Inc. Hepatitis b core protein modulators
BR112019018230A2 (pt) 2017-03-02 2020-07-21 Assembly Biosciences, Inc. compostos de sulfamida cíclica e métodos de sua utilização
EP3596070A1 (en) 2017-03-13 2020-01-22 Assembly Biosciences, Inc. Process for making hepatitis b core protein modulators
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
MA52493A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Incyte Corp Sels d'un inhibiteur de fgfr
JP2021523121A (ja) 2018-05-04 2021-09-02 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｆｇｆｒ阻害剤の固体形態及びその調製プロセス
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AU2020366006A1 (en) 2019-10-14 2022-04-21 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN115151539A (zh) 2019-12-04 2022-10-04 因赛特公司 Fgfr抑制剂的衍生物
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US12065494B2 (en) 2021-04-12 2024-08-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an FGFR inhibitor and a Nectin-4 targeting agent
WO2022261160A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN113340866B (zh) * 2021-06-28 2023-03-31 上海应用技术大学 一种基于黄色荧光碳量子点检测亚硫酸根离子的方法

Family Cites Families (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4650750A (en) 1982-02-01 1987-03-17 Giese Roger W Method of chemical analysis employing molecular release tag compounds
US5650270A (en) 1982-02-01 1997-07-22 Northeastern University Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis
US4709016A (en) 1982-02-01 1987-11-24 Northeastern University Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis
US5516931A (en) 1982-02-01 1996-05-14 Northeastern University Release tag compounds producing ketone signal groups
PT790997E (pt) 1994-11-14 2000-06-30 Warner Lambert Co 6-aril pirido¬2,3-d|pirimidinas e naftiridinas para inibir a proliferacao celular mediada pela quinase da tirosina proteica
GB9508535D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
BR9807305A (pt) * 1997-02-05 2000-05-02 Warner Lambert Co Pirido [2,3-d] pirimidinas e 4-aminopirimidinas como inibidores de proliferação celular.
DE19802377A1 (de) 1998-01-22 1999-08-19 Max Planck Gesellschaft Verwendung von Inhibitoren für die Behandlung von RTK-Überfunktions-bedingten Störungen, insbesondere von Krebs
ID27589A (id) 1998-05-26 2001-04-12 Warner Lambert Comapny Pirimidina bisiklik dan dihidropirimidina bisiklik 3,4 sebagai penghambat proliferasi selular
ES2228123T3 (es) 1998-10-23 2005-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterociclos de nitrogeno biciclicos.
MXPA02001108A (es) 1999-09-15 2002-08-20 Warner Lambert Co Pieridinonas como inhibidores de la cinasa.
CA2388140C (en) 1999-10-21 2008-09-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Alkylamino substituted bicyclic nitrogen heterocycles as inhibitors of p38 protein kinase
DE60033307T2 (de) 1999-10-21 2007-07-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroalkylamino-substituierte bicyclische stickstoffheterocyclen als p38-proteinkinase-inhibitoren
AR030053A1 (es) 2000-03-02 2003-08-13 Smithkline Beecham Corp 1h-pirimido [4,5-d] pirimidin-2-onas y sales, composiciones farmaceuticas, uso para la fabricacion de un medicamento y procedimiento para producirlas
BR0112857A (pt) 2000-08-04 2005-02-09 Warner Lambert Co Compostos 2-(4-piridil)amino-6-dialcoxifenil-pirido-[2,3-d]pirimidin- 7-onas
CA2420122A1 (en) 2000-08-31 2002-03-07 F. Hoffmann-La Roche Ag 7-oxo pyridopyrimidines
US6518276B2 (en) 2000-08-31 2003-02-11 Syntex (U.S.A.) Llc 7-oxo-pyridopyrimidines (II)
MXPA03001821A (es) 2000-08-31 2003-06-04 Hoffmann La Roche 7-oxo-piridopirimidinas como inhibidores de prolieferacion celular.
US6506749B2 (en) 2000-08-31 2003-01-14 Syntex (U.S.A.) Llc 7-oxo-pyridopyrimidines (I)
WO2002076985A1 (en) * 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
WO2003000657A1 (fr) 2001-06-20 2003-01-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de diamine
PA8577501A1 (es) 2002-07-25 2004-02-07 Warner Lambert Co Inhibidores de quinasas
AU2003250475A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc 5,6-fused 3,4-dihydropyrimidine-2-one derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US7084270B2 (en) 2002-08-14 2006-08-01 Hoffman-La Roche Inc. Pyrimido compounds having antiproliferative activity
US7112676B2 (en) 2002-11-04 2006-09-26 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimido compounds having antiproliferative activity
TW200413381A (en) 2002-11-04 2004-08-01 Hoffmann La Roche Novel amino-substituted dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US20040152739A1 (en) 2002-12-20 2004-08-05 Pharmacia Corporation Acyclic pyrazole compounds for the inhibition of mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2
US7098332B2 (en) 2002-12-20 2006-08-29 Hoffmann-La Roche Inc. 5,8-Dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
WO2004063195A1 (en) 2003-01-03 2004-07-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Pyridopyrimidine kinase inhibitors
KR100864393B1 (ko) 2003-04-10 2008-10-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 피리미도 화합물
RU2356896C2 (ru) 2003-04-16 2009-05-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные хиназолина
BRPI0413005A (pt) 2003-07-29 2006-09-26 Irm Llc compostos e composições como inibidores da proteìna cinase
MXPA06003996A (es) 2003-10-08 2006-07-05 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteina cinasa.
US20070248605A1 (en) 2003-12-19 2007-10-25 Five Prime Therapetutics, Inc. Fibroblast Growth Factor Receptors 1,2,3, and 4 as Targets for Therapeutic Intervention
EP2260849A1 (en) 2004-01-21 2010-12-15 Emory University Compositions and methods of use for tyrosine kinase inhibitors to treat pathogenic infection
WO2005105097A2 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Gpc Biotech Ag Pyridopyrimidines for treating inflammatory and other diseases
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
NZ553087A (en) 2004-08-31 2010-12-24 Astrazeneca Ab Quinazolinone derivatives and their use as B-raf inhibitors
US7494993B2 (en) 2004-08-31 2009-02-24 Hoffmann-La Roche Inc. Amide derivatives of 7-amino-3-phenyl-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidinones, their manufacture and use as pharmaceutical agents
WO2006024486A2 (en) 2004-08-31 2006-03-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Amide derivatives of 3-phenyl dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidinones, their manufacture and use as pharmaceutical agents
WO2006038112A1 (en) 2004-10-01 2006-04-13 Warner-Lambert Company Llc Use of kinase inhibitors to promote neochondrogenesis
CA2590294A1 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as raf kinase inhibitors
US20060142312A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Pfizer Inc C6-aryl and heteroaryl substituted pyrido[2,3-D] pyrimidin-7-ones
JP5079500B2 (ja) 2005-04-28 2012-11-21 協和発酵キリン株式会社 ２−アミノキナゾリン誘導体
BRPI0611733A2 (pt) 2005-06-10 2010-09-28 Irm Llc compostos que mantêm pluripotência de células-tronco embriÈnicas
WO2006137421A1 (ja) 2005-06-21 2006-12-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 局所投与剤
ATE450615T1 (de) 2005-07-22 2009-12-15 Five Prime Therapeutics Inc Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von krankheiten mit fgfr-fusionsproteinen
EP1906967A4 (en) 2005-07-26 2010-07-28 Vertex Pharma ABL Kinase Inhibition
KR100832594B1 (ko) 2005-11-08 2008-05-27 한미약품 주식회사 다중저해제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법
EP1963303A2 (en) 2005-12-08 2008-09-03 Pfizer Limited Chemical compounds
US7618982B2 (en) 2005-12-19 2009-11-17 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Heteroarylpyrrolopyridinones active as kinase inhibitors
EP1976847B1 (en) 2005-12-21 2015-06-17 Novartis AG Pyrimidinyl aryl urea derivatives being fgf inhibitors
CA2631777A1 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Wyeth Substituted isoquinoline-1,3(2h,4h)-diones, 1-thioxo-1,4-dihydro-2h-isoquinoline-3-ones and 1,4-dihydro-3(2h)-isoquinolones and use thereof as kinase inhibitor
JP5241704B2 (ja) 2006-05-11 2013-07-17 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー プロテインキナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
RU2008149245A (ru) 2006-05-15 2010-06-20 Айрм Ллк (Bm) Композиции и способы ингибирования рецепторных киназ fgf
US8063225B2 (en) 2006-08-14 2011-11-22 Chembridge Corporation Tricyclic compound derivatives useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory disorders and immunomodulatory disorders
WO2008150260A1 (en) 2007-06-06 2008-12-11 Gpc Biotech, Inc. 8-oxy-2-aminopyrido (2, 3-d) pyrimidin-7-one derivatives as kinase inhibitors and anticancer agents
BRPI0715566A2 (pt) 2006-10-16 2013-07-02 Gpc Biotech Inc composto, prà-droga, composiÇço farmacÊutica, uso de um composto, mÉtodo para inibir a proliferaÇço de cÉlulas e mÉtodo para sintetizar um composto
EP1914234A1 (en) 2006-10-16 2008-04-23 GPC Biotech Inc. Pyrido[2,3-d]pyrimidines and their use as kinase inhibitors
US8129659B2 (en) 2006-10-20 2012-03-06 Swagelok Company Apparatus having DC arc start in parallel with welder power supply
CA2668731A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Tobias Gabriel Kinase inhibitors and methods for using the same
US7737149B2 (en) 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
JP5442448B2 (ja) 2006-12-22 2014-03-12 アステックス、セラピューティックス、リミテッド Ｆｇｆｒインヒビターとしての二環式ヘテロ環式化合物
KR101494452B1 (ko) 2006-12-27 2015-02-16 사노피 사이클로알킬아민 치환된 이소퀴놀린 및 이소퀴놀리논 유도체
RU2009128690A (ru) 2006-12-27 2011-02-10 Санофи-Авентис (Fr) Новые замещенные производные изохинолина и изохинолинона
LT2168966T (lt) 2007-06-15 2017-01-10 Msd K.K. Bicikloanilino darinys
GB0720038D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US8216783B2 (en) 2008-04-14 2012-07-10 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Over-expression and mutation of a tyrosine kinase receptor FGFR4 in tumors
EP2112150B1 (en) 2008-04-22 2013-10-16 Forma Therapeutics, Inc. Improved raf inhibitors
EP2269993B1 (en) 2008-04-23 2013-02-27 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. 2-aminoquinazoline derivative
MY155535A (en) 2008-05-23 2015-10-30 Novartis Ag Derivatives of quinolines and quinoxalines as protien tyrosine kinase inhibitors
US20100121052A1 (en) 2008-06-20 2010-05-13 Rama Jain Novel compounds for treating proliferative diseases
MX360970B (es) 2008-06-27 2018-11-23 Avila Therapeutics Inc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos.
US20100185419A1 (en) 2008-09-05 2010-07-22 Avila Therapeutics, Inc. Algorithm for designing irreversible inhibitors
WO2010067888A1 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. Dihydropyrimidopyrimidine derivatives
EP2376493B1 (en) 2008-12-12 2016-10-05 Msd K.K. Dihydropyrimidopyrimidine derivative
JP5908728B2 (ja) * 2009-01-06 2016-04-26 ダナ ファーバー キャンサー インスティテュート インコーポレイテッド ピリミド−ジアゼピノンキナーゼ骨格化合物及び疾患を治療する方法
RU2012114902A (ru) 2009-09-16 2013-10-27 Авила Терапьютикс, Инк. Конъюгаты и ингибиторы протеинкиназы
AR079257A1 (es) 2009-12-07 2012-01-04 Novartis Ag Formas cristalinas de 3-(2,6-dicloro-3-5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-1-metil-urea y sales de las mismas
UA109888C2 (uk) 2009-12-07 2015-10-26 ІЗОЛЬОВАНЕ АНТИТІЛО АБО ЙОГО ФРАГМЕНТ, ЩО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З β-КЛОТО, РЕЦЕПТОРАМИ FGF І ЇХНІМИ КОМПЛЕКСАМИ
EP2512476A1 (en) 2009-12-18 2012-10-24 Novartis AG Method for treating haematological cancers
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
JP2014511395A (ja) 2011-03-09 2014-05-15 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド Ｐｉ３キナーゼインヒビターおよびその使用
CA2828890A1 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Genentech, Inc. Anti-fgfr4 antibodies and methods of use
ES2770550T3 (es) 2011-05-17 2020-07-02 Univ California Inhibidores de quinasa
CN102887895B (zh) 2011-07-22 2016-08-24 山东轩竹医药科技有限公司 吡啶并嘧啶类mTOR抑制剂
CN104039786A (zh) 2011-11-04 2014-09-10 阿弗拉克西斯控股股份有限公司 用于治疗脆性x综合征的pak抑制剂
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
ES2663605T3 (es) 2012-06-07 2018-04-16 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihidronaftiridinas y compuestos relacionados útiles como inhibidores de quinasas para el tratamiento de enfermedades proliferativas
RU2679130C2 (ru) 2012-07-11 2019-02-06 Блюпринт Медсинс Корпорейшн Ингибиторы рецептора фактора роста фибробластов
TWI629266B (zh) 2012-12-28 2018-07-11 藍印藥品公司 纖維母細胞生長因子受體之抑制劑
MX374558B (es) 2013-03-15 2025-03-06 Sanofi Sa Compuestos de heteroarilo y sus usos.
EP2970231A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Blueprint Medicines Corporation Piperazine derivatives and their use as kit modulators
US9321786B2 (en) 2013-03-15 2016-04-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
EP3943087A1 (en) 2013-03-15 2022-01-26 Celgene CAR LLC Heteroaryl compounds and uses thereof
CA2917667A1 (en) 2013-07-09 2015-01-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Kinase inhibitors for the treatment of disease
US10875930B2 (en) 2013-07-30 2020-12-29 Blueprint Medicines Corporation PIK3C2G fusions
EP3628749A1 (en) 2013-07-30 2020-04-01 Blueprint Medicines Corporation Ntrk2 fusions
US9200002B2 (en) 2013-10-17 2015-12-01 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to KIT
WO2015058129A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
PE20160679A1 (es) 2013-10-18 2016-08-04 Eisai Randd Man Co Ltd Inhibidores de pirimidina del fgfr4
KR102405452B1 (ko) 2013-10-25 2022-06-03 블루프린트 메디신즈 코포레이션 섬유아세포 성장 인자 수용체의 억제
US9695165B2 (en) 2014-01-15 2017-07-04 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor

Also Published As

Publication number Publication date
US10065966B2 (en) 2018-09-04
KR20210022140A (ko) 2021-03-02
NI201500119A (es) 2015-11-18
PH12015502041B1 (en) 2021-05-07
CA2907243A1 (en) 2014-09-18
US20190218220A1 (en) 2019-07-18
MY181020A (en) 2020-12-16
UA120248C2 (uk) 2019-11-11
EP3943087A1 (en) 2022-01-26
CA2907243C (en) 2021-12-28
ES2892423T3 (es) 2022-02-04
IL240605A0 (en) 2015-09-24
US10618902B2 (en) 2020-04-14
US20170267685A1 (en) 2017-09-21
HK1220357A1 (zh) 2017-05-05
KR102350704B1 (ko) 2022-01-13
NZ711376A (en) 2020-01-31
TN2015000417A1 (en) 2017-01-03
CL2015002628A1 (es) 2016-08-26
DOP2017000015A (es) 2017-04-16
IL240605B (en) 2020-04-30
DOP2015000219A (es) 2015-11-30
CR20150524A (es) 2015-12-01
PH12015502041A1 (en) 2016-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA515361151B1 (ar) مركبات أريل غير متجانسة واستخداماتها
ES2772133T3 (es) Compuestos heteroarilo como inhibidores de IRAK y sus usos
AU2014228746B2 (en) Heteroaryl compounds and uses thereof
CN100445276C (zh) 用作组蛋白去乙酰酶抑制剂的磺酰基衍生物
CN104507931B (zh) 新化合物
US9321786B2 (en) Heteroaryl compounds and uses thereof
Bharate et al. Discovery and preclinical development of IIIM-290, an orally active potent cyclin-dependent kinase inhibitor
ES2886577T3 (es) Compuestos macrólidos como inhibidores de irak1/4 y sus usos
EP3741374A1 (en) Mtor inhibitor, pharmaceutical composition and use thereof
ES2841452T3 (es) Macrociclos de piridazinona como inhibidores de IRAK y sus usos
SA515360217B1 (ar) مركبات بيريدينون مضادة للتليف
CN107427521A (zh) 细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂
UA119314C2 (uk) Спосіб отримання похідних ізохінолінону (варіанти)
HUE030364T2 (hu) Glukagonreceptor modulátora
TW201329078A (zh) 嘌呤酮衍生物鹽酸鹽
CN102186857A (zh) 用于药物组合物的噻吩并嘧啶
SA114360144B1 (ar) مشتقات ثينوبيريميدين جديدة، عملية لتحضيرها وتركيبات دوائية تحتويها
HU230030B1 (hu) Fab I inhibitorok
CN101541803A (zh) 作为细胞周期素依赖性激酶抑制剂的新颖吡唑并嘧啶
EA020001B1 (ru) Ингибиторы тирозинкиназы брутона
TW200838540A (en) Sulfamoyl-containing derivatives and uses thereof
CN106220614A (zh) 吡啶酮/吡嗪酮、其制备方法及使用方法
CN105764893A (zh) 杂芳基取代的吡唑
TW200400822A (en) New inhibitors of histone deacetylase
BRPI0814818A2 (pt) composto, uso de um composto, métodos para produzir um efeito anti-proliferativo e um efeito inibitório de mtor quinase em uma animal de sangue quente, método para tratar doenças, e, composição farmacêutica