[go: up one dir, main page]

SA06270088B1 - مركبات 3-(3-ألكيل/هالوجين-فنيل إثاينيل)-3-هيدروكسي-هكسيل حلقي-أميد لحمض أريل (غير متجانس)-كربوكسيليك - Google Patents

مركبات 3-(3-ألكيل/هالوجين-فنيل إثاينيل)-3-هيدروكسي-هكسيل حلقي-أميد لحمض أريل (غير متجانس)-كربوكسيليك Download PDF

Info

Publication number
SA06270088B1
SA06270088B1 SA06270088A SA06270088A SA06270088B1 SA 06270088 B1 SA06270088 B1 SA 06270088B1 SA 06270088 A SA06270088 A SA 06270088A SA 06270088 A SA06270088 A SA 06270088A SA 06270088 B1 SA06270088 B1 SA 06270088B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
hydroxy
chloro
cyclohexyl
amide
phenylethynyl
Prior art date
Application number
SA06270088A
Other languages
English (en)
Inventor
رالف جلاثار
ثوماس جيه . تروكسلر
ثوماس زولر
جواشيم نوزولاك
Original Assignee
نوفارتيس ايه جى
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by نوفارتيس ايه جى filed Critical نوفارتيس ايه جى
Publication of SA06270088B1 publication Critical patent/SA06270088B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/54—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/74—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/22—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/14—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

بسم الله الرحمن الرحيم مركبات 3-(3-ألكيل/هالوجين-فنيل إثاينيل)-3-هيدروكسي-هكسيل حلقي-أميد لحمض أريل (غير متجانس)-كربوكسيليك (Hetero)aryl-carboxylic acid 3-(3-alkyl/halogen-phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl)-amides الملخص يقدم الاختراع مركبات بالصيغة (I)(I) حيث R1 يمثِّـل هيدروجين hydrogen أو ألكيل alkyl؛ R2 يمثِّـل حلقة غير متجانسة heterocycle تحمل بدائل أو تخلو منها، أو R2 يمثِّـل أريل aryl يحمل بدائل أو يخلو منها؛ R3 يمثِّـل ألكيل alkyl أو هالوجين halogen؛ X يمثِّـل رابطة أحادية أو مجموعة ألكاندييل alkandiyl، يكون مقطوعاً اختيارياً بذرة واحدة أو أكثر من ذرات الأوكسجين oxygen أو مجموعات كربونيل carbonyl أو مجموعات كربونيلوكسى carbonyloxy فى صورة قاعدة حرة أو ملح إضافة حمضية؛ وعمليات لتحضيرها واستخدامها كمستحضرات دوائية صيدلانية.

Description

‎Y‏ ‏مركبات “-(3-ألكيل/هالوجين -فنيل إثاينيل)-7-هيدروكسي-هكسيل حلقي-أميد لحمض أريل (غير متجانس)-كربوكسيليك ‎(Hetero)aryl-carboxylic acid 3-(3-alkyl/halogen-phenylethynyl)-3-hydroxy-‏ ‎cyclohexyl)-amides‏ ‏الوصف الكامل خلفية الاخت اع يتعلق الاختراع الحالى بمشتقات استيلين ‎acetylene‏ جديدة؛ وتحضيرها واستخدامها كمستحضرات دوائية صيدلائية وتراكيب صيدلانية تحتوى عليها. الوصف العام للاختراع ° يقدم الاختراع؛ بالتحديد؛ مركب بالصيغة (1): ‎R®‏ ‏وو ‎XX‏ ‏0 ‏م بال ‎x7‏ يم ‎R‏ )0 حيث ‎R!‏ يمثقل هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ألكيل ‎calkyl‏ ‎Jay R?‏ حلقة غير متجانسة ‎heterocycle‏ تحمل بدائل أو تخلو منهاء أو ‎sR? ١‏ يم | أريل ‎aryl‏ يحمل بدائل أو يخلو منها؛ ‎JR?‏ ألكيل ‎alkyl‏ أو هالوجين ‎¢halogen‏ ‎Jha X‏ رابطة أحادية أو مجموعة ألكاندييل ‎calkandiyl‏ يكون مقطوعاً اختيارياً بذرة واحدة أو أكثر من ذرات الأوكسجين ‎oxygen‏ أو مجموعات كربونيل ‎carbonyl‏ أو مجموعات كربونيلوكسى ‎carbonyloxy‏ ‎Y¢oA‏ v ‏فى صورة قاعدة حرة أو ملح إضافة حمضية.‎ ‏وفى الوصف الحالى؛ سوف تستخدم التعريفات الآتية إذا لم تعطى تعريفات أخرى‎ ‏خاصة:‎ ‏مستقيمة أو متفرعة السلسلة؛‎ alkyl ‏مجموعة ألكيل‎ “alkyl ‏يمل المصطلح "ألكيل‎ ‏مستقيم أو متفرع السلسلة؛ وبالتحديد؛ من‎ Cppalkyl ‏ألكيل درن‎ Jie ‏ومن المفضل‎ 0 ‏مستقيم أو متفرع السلسلة؛ وعلى سبيل المثال؛‎ Cralkyl Cre ‏المفضل أن يمثّل ألكيل‎ ‏(ع يشير إلى‎ n- or iso-propyl ‏ع- أو أيزو-بروبيل‎ ethyl Ji «methyl ‏مثيل‎ ‏(ثن يشير إلى‎ ne, iso-, sec- or tert-butyl ‏ثث-بيوتيل‎ Sh ‏أيزو-»‎ mee (pile ‏امعط ع-هبتيل‎ dae nepentyl Jie ‏ثانوي وثث يشير إلى ثلثي؛‎ ‏ع- أنديسيل‎ n-decyl ‏ع-ديسيل‎ n-nonyl ‏ع-تونيل‎ n-octyl ‏ع- أوكتيل‎ a-heptyl ٠ methyl ‏ع-دوديسيل الأع0-0006» مع إعطاء الأفضلية بالتحديد ل مثيل‎ en-undecyl .iso-propyl ‏وأيزو-بروبيل‎ n-propyl ‏ع-بروبيل‎ «ethyl ‏إثيل‎ ‏مستقيمة أو متفرعة‎ alkandiyl ‏مجموعة ألكاندييل‎ "alkandiyl ‏"ألكاندييل‎ Jue
Jie ‏السلسلة مرتبطة بواسطة ذرتيٌ كربون مختلفتين بالجزىء؛ ومن المفضل أن‎
Jes ‏مستقيم أو متفرع السلسلة؛ ومن المفضل أن‎ Cpppalkandiyl ‏ألكاندييل ددر‎ Vo ‏مستقيم أو متفرع السلسلة؛ وعلى سبيل المثال؛ ميثاندييل‎ Cyalkandiyl Cre ‏ألكاندييل‎ ‎1,2-ethanediyl (-CH,- (-CH2-CH2-) ‏إيثاندييل‎ - ١ (methandiyl (-CH,-) )--7( -١ ١ ‏ل اح‎ I, 1-ethanediyl ((CH(CHs)) ((-CH(CH3)-)) لييدناثيإ-١‎ ١ «CHy) -6 ١ ‏“ا‎ AY ‏-2,ا جابا و ل اح فت‎ 1,3-propanediyl لييدنابورب-٠7‎ ٠ ‏مع إعطاء الأفضلية بالتحديد ل ميثاندييل‎ »1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-butanediyl ‏بيوتاندييل‎ - ٠ «1,2-ethanediyl ‏؟-إيثاتدييل‎ ١ «¢I,1-ethanediyl لييدناثيإ-١‎ ١ «methandiyl .1,4-butanediyl ‏-بيوتاندييل‎ 4 ١ «1,3-propanediyl لييدنابورب-١‎ ء١‎ ‏"الكوكسى ألكيل‎ alkoxy ‏من "الكوكسى‎ alkyl ‏وسيكون لكل جزء ألكيل‎ ‏"الكوكسى كربوتيل ألكيل‎ alkoxycarbonyl ‏"الكوكسى كربونيل‎ (alkoxyalkyl ‏لها نفس المعنى كما وصف فى‎ "halogenalkyl ‏و"هالوجين ألكيل‎ "alkoxycarbonylalkyl | ٠ ‏التعريف المذكور أعلاه لل "الكيل اوالة".‎
[ ¢ ‎Ota‏ المصطلح "ألكيديل ‎"alkenyl‏ مجموعة ‎alkenyl Jui‏ مستقيمة أو متفرعة السلسلة؛ ومن المفضل ألكينيل مين ‎«Cogalkenyl‏ على سبيل المثال؛ فينيل ‎vinyl‏ أليل ‎<l-propenyl لينيبورب-١ allyl‏ أيزوبروبينيل ‎<isopropenyl‏ 7-بيوتينيل ‎2-butenyl‏ ‏"-بنتينيل ‎2-pentenyl‏ "7-هكسينيل ‎«2-hexenyl‏ الخ. ومن المفضل ‎Je‏ ألكينيل بن ‎.Cy.4alkenyl °‏ ويمثل المصطلح "ألكيندييل ‎"alkendiyl‏ مجموعة ألكيندييل ‎alkendiyl‏ مستقيمة أو متفرعة السلسلة مرتبطة بواسطة ذرتي كربون مختلفتين بالجزىء؛ ومن المفضل أن ‎Jas‏ ‏ألكاندييل ‎Cog alkandiyl Cop‏ مستقيم أو متفرع السلسلة؛ على سبيل المثال» -011-011-؛ - ‎«C(CH3)=CH-CHy- «-CH=CH-CH,- «CH=C(CHj)-‏ -ست-رستوادحسن- - ‎-CH=C(CH3)- ¢«-C(CH;)=CH-CH=CH- «CH=CH-CH=CH- «CH=CH-C(CH3)H- Ve‏ ‎«CH=CH-‏ مع إعطاء الأفضلية بالتحديد ل ‎-CH=CH-CH=CH- «-CH=CH-CHy-‏ ويمثل المصطلح "لكاينيل ‎"alkynyl‏ مجموعة ألكاينيل ‎allynyl‏ مستقيمة أو متفرعة السلسلة؛ ومن المفضل ألكايتيل م الإ«وللة؛.©؛ على سبيل المثال؛ إثينيل ‎cethenyl‏ بروبارجيل ‎«I-propynyl لينيابورب-١ «propargyl‏ أيزوبروبينيل ‎disopropenyl‏ ‎Vo‏ -( “- أو ¥( بيوتايتيل ‎-١ 1- )2- or 3) butynyl‏ ) "- أو ¥( بنتينيل )3 ‎or‏ -2( -1 ‎«pentenyl‏ )= ) "- أو 0 هكسينيل ‎or 3) hexenyl‏ -2) -¢1 إلخ؛ ومن المفضل أن ‎Jas‏ ‏ألكاينيل مين ‎Coualkynyl‏ ومن المفضل بالتحديد أن يمثّل إثاينيل ‎ethynyl‏ ‎Js‏ المصطلح "أريل ‎"aryl‏ مجموعة هيدروكربونية عطرية؛ ومن المفضل مجموعة هيدروكربونية عطرية ‎Coro‏ على سبيل المثال» فنيل ‎phenyl‏ نفقيل ‎naphthyl‏ ‎٠‏ وبصفة خاصة فنيل ‎.phenyl‏ ‏ويشير المصطلح "أر ألكيل ‎aralkyl‏ إلى "أريل ‎aryl‏ مرتبط ب "الكيل ‎alkyl‏ ‎Lads)‏ كما ‎We‏ أعلاه) ‎dha‏ على سبيل المثالء بنزيل ‎benzyl‏ »-مثيل بنزيل الإعصءط1جطاع:-ه؛ ‎JY‏ إثيل ‎Slo ca «2-phenylethyl‏ مثيل بنزيل ‎ca,a-dimethylbenzyl‏ وبصفة خاصة بنزيل ‎benzyl‏ ‎Yo‏ ويل المصطلح "حلقة غير متجانسة ‎"heterocycle‏ نظام حلقى مشبع؛ مشبع جزئياً أو عطرى محتوياً على الأقل على ذرة مغايرة واحدة على الأقل. ومن المفضل أن
° تتألف الحلقات غير المتجانسة ‎heterocycles‏ من ؟ الى ‎١١‏ ذرة حلقية يكون من ١-؟‏ من الذرات الحلقية عبارة عن ذرات مغايرة. ويمكن أن توجد الحلقات غير المتجانسة ‎heterocycles‏ فى صورة نظام أحادي الحلقة أو فى صورة أنظمة ثنائية أو ثلاثية الحلقة؛ والمفضل النظام أحادي الحلقة أو النظام الحلقى المشكل بحلقة البنزين ‎benz-annelated‏ ‎ring system °‏ ويمكن أن تشكّل الأنظمة ثنائية أو ثلاثية الحلقة بتشكيل حلقتين اثنتين أو أكثر ؛ بواسطة ذرة جسرية؛ مثل أوكسجين ‎coxygen‏ كبريت ‎sulfur‏ نتروجين ‎nitrogen‏ أو بواسطة مجموعة جسرية؛ مثل ألكانديدييل ‎alkandediyl‏ أو ألكيندييل 1»071له. ويمكن أن تحمل الحلقة غير المتجانسة ‎heterocycle‏ بديلاً واحداً أو أكثر يُختار من المجموعة المكونة من أكسو ‎oxo‏ )0=(« هالوجين ‎chalogen‏ نترىو ‎«nitro‏ سيانو ‎(cyano‏ ألكيل ‎«alkyl‏ ‎٠‏ ألكاندييل ‎ calkandiyl‏ ألكيندييل ‎calkenediyl‏ ألكوكسى ‎calkoxy‏ ألكوكسى ألكيل ‎calkoxyalkyl‏ ألكوكسى كربونيل ‎alkoxycarbonyl‏ ألكوكسى كربونيل ألكيل ‎calkoxycarbonylalkyl‏ هالوجين ألكيل الوللقدتعملقط أريل ‎caryl‏ أريلوكسى ‎«aryloxy‏ ‏أريل ألكيل ‎arylalkyl‏ ومن أمثلة الشقات الحلقية غير المتجانسة ‎‘heterocyclic moieties‏ بيرول ‎«pyrrole‏ بيرولين ‎«pyrroline‏ بيروليدين ‎«pyrrolidine‏ بيرازول ‎pyrazole‏ ‎ve‏ بيرازولين ‎pyrazoline‏ بيرازوليدين ‎«pyrazolidine‏ إيميدازول ‎cimidazole‏ إيميدازولين ‎imidazoline‏ إيميدازوليدين ‎<imidazolidine‏ تريازول ‎triazole‏ تريازولين ‎itriazoline‏ ‏تريازوليدين ‎ctriazolidine‏ تترازول ‎dtetrazole‏ فوران ‎SAE furane‏ هيدروفوران ‎«dihydrofurane‏ رباعي هيدروفوران ‎ctetrahydrofurane‏ فورازان (أكساديازول) ‎furazane (oxadiazole)‏ ديوكسو لان ‎«dioxolane‏ _ثيوفين ‎«thiophene‏ ثنائي هيدروثيوفين ‎cb) «dihydrothiophene Ye‏ هيدروثيوفين ‎«tetrahydrothiophene‏ أكسازول ‎«oxazole‏ ‏أكسازولين ‎oxazoline‏ أكسازوليدين ‎ coxazolidine‏ أيزوكسازول ‎isoxazole‏ ‏أيزوكسازولين ‎cisoxazoline‏ أيزوكسازوليدين ‎«isoxazolidine‏ ثيازول ‎thiazole‏ ثيازولين ‎ «thiazoline‏ ثيازوليدين ‎ cthiazlolidine‏ أيزوثيازول ‎ cisothiazole‏ أيزوثيازولين ‎distothiazoline‏ أيزوثيازوليدين 15012011106 ثياديازول ‎od golold cthiadiazole‏ ‎cthiadiazoline vo‏ ثياديازوليدين ‎cthiadiazolidine‏ بيريدين ‎«pyridine‏ بيبريدين ‎«piperidine‏ ‏بيريدازين ‎«pyrazine (plow «pyridazine‏ بيبرازين ‎«piperazine‏ تريازين ‎triazine‏ ‏م١‏
. بيران ‎pyrane‏ رباعي هيدروبيران ‎«tetrahydropyrane‏ ثيوبيران ‎sthiopyrane‏ رباعي هيدروثيوبيران ‎ctetrahydrothiopyrane‏ أكسازين عصه*ه» ثيازين ‎cthiazine‏ ديوكسين ‎cdioxine‏ مورفولين ‎«morpholine‏ بورين ‎epterine (nyu «purine‏ والحلقات غير المتجانسة المشكلة بحلقة البنزين ‎benz-annelated heterocycles‏ المقابلة؛ ‎Jw‏ إندول ‎cindole °‏ أيزوإندول ‎¢isoindole‏ كومارين ‎ccumarine‏ كومارونسينولين ‎«cumaronecinoline‏ ‏أيزوكينولين ‎cisochinoline‏ سينولين ‎cinnoline‏ وما أشبه. ‎Ota‏ المصطلح 'ذرات مغايرة ‎atoms‏ 1616:0"_ذرات غير الكربون ‎carbon‏ ‏والهيدروجين ‎hydrogen‏ ومن المفضل ذرة (أو ذرات) نتروجين ‎«(N) nitrogen‏ أوكسجين ‎(O) oxygen‏ أو كبريت ‎sulfur‏ (8). ‎Jars ٠١‏ المصطلح "هالوجين ‎"halogen‏ فلورو ‎«fluoro‏ كلورو ‎«chloro‏ برومو ‎bromo‏ أو يودو ‎iodo‏ ومن المفضل أن يتل فلورو ‎«fluoro‏ كلورو ‎chloro‏ أو ‎sas‏ ‎bromo‏ ومن المفضل بالتحديد كلورو ‎.chloro‏ ‏وتوجد المركبات بالصيغة (1) في صورة ملح ناتج بإضافة حمض حر. وفى هذا الوصف؛ وما لم يُذكر غير ذلك؛ يجب أن تفهم عبارة مثل 'مركبات بالصيغة ()' على أنها ‎ve‏ تشمل مركبات في أي صورة؛ على سبيل ‎bid‏ صورة قاعدة حرة أو ملح إضافة حمضية. كما تشمل أيضاً الأملاح التي تكون غير مناسبة للاستخدامات ‎AY anal‏ ولكن يمكن أن تستخدم؛ على سبيل المثال؛ لفصل أو لتنقية المركبات الحرة بالصيغة (1)؛ مثل مركبات البيكارات ‎picrates‏ أو مركبات البيركلورات ‎perchlorates‏ وللاستخدام العلاجي؛ تستخدم فقط الأملاح المقبولة صيدلانياً أو المركبات الحرة (حيث تكون قابلة للاستخدام في © صورة مستحضرات صيدلانية)؛ وبالتالي تكون مفضلة. وبالنسبة لذرات الكربون ‎AL‏ التي قد توجد فى المركبات بالصيغة )1( ‎dead‏ فإنه قد توجد المركبات في صورة فعالة بصرياً أو فى صورة مخاليط من الزمراء البصرية ‎le «optical isomers‏ فى صورة مخاليط راسيمية ‎racemic mixtures‏ أو مخاليط صنو فراغية ‎diastereomeric mixtures‏ وتعتبر كافة الزمراء البصرية ‎ve‏ ومخاليطهاء بما فى ذلك المخاليط الراسيمية؛ جزء من الاختراع الحالى. وتفضل الزمراء- مقابل ‎trans-Isomers‏ من المركبات بالصيغة )1(
ا ‎v‏ ‏وتعرف ‎Lad‏ يلى البدائل المفضلة والأمداء المفضلة للقيم العددية أو الأمداء المفضلة للجذور الموجودة فى الصيغتين (1) أو ‎(I)‏ والمركبات الوسيطة المقابلة. ‎R!‏ من المفضل أن ‎Jas‏ هيدروجين ‎hydrogen‏ أر ألكيل ‎Craalkyl Cra‏ ‎eR‏ المفضل وبالتحديد أن ‎Oia‏ هيدروجين 10:08660ر1. ‎ow 83 ٠‏ المفضل أن ‎Jha‏ فلورو ‎«fluoro‏ كلورو ‎«chloro‏ ألكيل بر ‎alkyl‏ مرن. 3 ...من المفضل أن ‎Ja‏ بالتحديد كلورى ‎chloro‏ أو ‎.methyl Ji‏ ‎R?‏ من المفضل أن ‎Je‏ حلقة غير متجانسة ‎heterocycle‏ تحمل بدائل أو تخلو منها بها ‎١١-*‏ ذرة حلقية و ١-؛‏ ذرات مغايرة؛ وتختار الذرات المغايرة من المجموعة المكونة من ‎SON‏ وتختار البدائل من المجموعة المكونة من أكسو ‎oxo‏ (0-)؛ ‎٠١‏ هيدروكسى ‎chydroxy‏ هالوجين ‎halogen‏ أمينو ‎camino‏ نترو ‎«nitro‏ سيانو مصدصن؛ ألكيل م ‎«Cry alkyl‏ ألكوكسى ‎«Cry alkoxy Cra‏ الكوكسى ألكيل بره ‎alkoxyalkyl‏ بر ألكوكسى كريوئثيل ‎alkoxycarbonyl Cj4‏ ب ألكوكسى كربونئيل ألكيل ‎Cra‏ ‎alkoxycarbonylalkyl‏ برت هالوجين أأكيل بن ‎halogenalkyl‏ بن أريل 01 ‎aryl‏ 0-م» هالوجين-أريل ‎<halogen-Ce.1o aryl Ceo‏ أريلوكسى ‎«Ce.10 aryloxy Ceo‏ ‎Vo‏ أريل-و,.م0- ألكيل-ر© ‎alkyl‏ مرت-الصة-ورم. ‎ge BR?‏ المفضل أن يمثّل أيضاً فقيل ‎phenyl‏ أو فئيل ‎dey‏ بدائل ‎¢substituted phenyl‏ بحيث ‎Jas‏ البدائل من المجموعة المكونة من هيدروكسى ‎hydroxy‏ ‏أمينو ‎camino‏ هالوجين ‎chalogen‏ نترو ‎«nitro‏ سيانو ‎«cyano‏ ألكيل من ‎«C14 alkyl‏ ألكوكسى 01-4 ‎alkoxy‏ بر ألكوكسى ألكيل من ‎alkoxyalkyl‏ مر ألكوكسى كربونيل ‎«C14 alkoxycarbonyl Ci4 Y.‏ ألكوكسى كربونيل ألكيل مر ‎«C14 alkoxycarbonylalkyl‏ هالوجين ‎Jl‏ من ‎halogenalkyl‏ بر؛ أريل 0م ‎aryl‏ 0م©؛ هالوجين-أريل ‎<halogen-Cg po aryl C2-10‏ أريلوكسى وم ‎«Ce.10 aryloxy‏ أريل 06-10-ألكيل ب ‎.Ce.10-aryl-C) 4 alkyl‏ ‎eR?‏ المفضل وبالتحديد أن ‎JEN‏ حلقة غير متجانسة ‎heterocycle‏ تخلو من البدائل ‎ve‏ أو تحمل بديلاً واحداً أو اثنين بها 4-0 ذرات حلقية و ‎Yo)‏ ذرات مغايرة؛ وتختار الذرات
A
‏©؛ بينما تختار البدائل من المجموعة المكونة من‎ ON ‏المغايرة من المجموعة المكونة من‎ ٠م‎ ‏من.‎ alkyl ‏ألكيل مر‎ halogen ‏هالوجين‎ ‏يخلو من البدائل أو يحمل بديلاً‎ phenyl Jud Je ‏المفضل وبالتحديد أن‎ fe 2 «chloro ‏كلورو‎ «fluoro ‏واحدا أو اثنين يختاران من المجموعة المكونة من فلورو‎ ‏مثوكسى ««مطاءه؛ مثوكسى كربونيل‎ amethyl ‏مثيل‎ chydroxy (oS am \o
Jie Sb camino ‏أمينو‎ ctrifluormethoxy ‏فلورو مثوكسى‎ <2 cmethoxycarbonyl .methylsulfonyl J sis »S ‏مثيل‎ cmethylthio ‏مثيل شيو‎ «dimethylamino ‏أمينى‎ ‏و‎ ‏تخلو‎ heterocycle ‏من المفضل بشكل أكثر تحديدا أن يمقل حلقة غير متجانسة‎ R2 ‏من البدائل؛ أو تحمل بديلاً واحداً أو اثنين يختاران من المجموعة المكونة من:‎ 0 0 0 0
OO AD SD
0 o 7 “#١ pe NT
N 7 «J N
H H
H N H N
)- AJ ‏؟‎ ‎/ A / £0 ’ 5D 0 © CO = N" Si
Ny 2 «methyl ‏مثيل‎ «chloro ‏كلورر‎ fluoro ‏وتختار البدائل من المجموعة المكونة من فلورو‎ .amino ‏أمينو‎ cmethylthio ‏مثيل شيو‎ ‏يُختار من‎ Sha ‏2ع .من المفضل وبشكل أكثر تحديداً أن يمثل؛ علاوة على ذلك؛‎ ‏المجموعة المكونة من:‎
+
F
‎X‏ من المفضل أن يمثل ألكاندييل ‎«C)galkandiyl Cr‏ ألكاندييل من ‎Cre ‏عند النهاية أو ألكاندييل‎ oxygen ‏أوكسجين‎ Ac same ‏بحيث توجد‎ Cpgalkandiyl ‎Cis ‏عند النهاية؛ ألكاندييل‎ carbonyl ‏بحيث توجد مجموعة كربونيل‎ Ci alkandiyl ‏عند النهاية.‎ carbonyloxy ‏بحيث توجد مجموعة كربونيلوكسى‎ ©.» 1180071 ° ‎X‏ من المفضل أن يمثل ميثاندييل ‎٠ «(-CH,-) methandiyl‏ 7-إيثاندييل ‎«(-CH(CH3)-) 1,l-ethanediyl لييدناثيإ-١‎ ١ (-CH;-CH;-) 1,2-ethanediyl ‎1,2-ethanediyloxy ‏-إيثاندييلوكسى‎ "7 ١ (-O-CH;-) methandiyloxy ‏ميثاندييلوكسى‎ ‎«(-O-CH(CH3)-) 1,1-ethanediyloxy ىسكولييداثيإ-١‎ «) (-O-CH,-CH,-) ‏؟-إيثاندييل‎ ٠ ,(-CO-CH-) methandiylcarbonyl ‏ميتاتدييل كربونيل‎ “٠ ‏كربوثيل ‎((-CO-CH-CH,-) 1,2-ethanediylcarbonyl‏ ١-إيثاندييل‏ كربونيل ‎ 1.1-ethanediylcarbonyl‏ (-(و00-011)011-)؛ . ميثاندييل كربونيلوكسى ‎١٠ ((-C(0)0-CH,-) methandiylcarbonyloxy‏ ”-إيثاندييل كربونيلوككعسى ‎١٠ (-C(0)O-CH,-CH,-) 1,2-ethanediylcarbonyloxy‏ ١-إيثاندييل‏ كربونيلوكسى ‎.(-C(0)0-CH(CH3)-) 1,1-ethanediylcarbonyloxy Vo‏ وتكون المجموعات الوظيفية كما ‏عرّفت ل ‎X‏ ومن المفضل أن تكون مرتبطة بالمجموعة ‎R?‏ ‏وفى نموذج ‎«AT‏ يقدم الاختراع مركباً بالصيغة (1): ‎R®‏ ‏برو ‎XX‏ ‏0 ‎oe‏ ‏1 ‏8 )00 حيث:
‎Yo‏ ‎Jie R‏ هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎talkyl JI‏ ‎R‏ يمثّل حلقة غير متجانسة ‎heterocycle‏ تحمل بدائل أو تخلو منهاء أو 1 ينل أريل الات يحمل بدائل أو يخلو منها؛ ‎Jes 3‏ ألكيل ‎alkyl‏ أو هالوجين ‎thalogen‏ ‏في صورة قاعدة حرة أو ملح إضافة حمضية.
وتنطبق تعريفات الجذور العامة أو المفضلة آنفة الذكر على المنتجات النهائية بالصيغة (1)؛ وأيضاً بصورة مناظرة؛ على المواد الأولية أو المركبات الوسيطة المطلوبة فى كل ‎Alls‏ ويمكن دمج تعريفات الجذور تلك مع بعضها البعض»؛ أى أنه بما في ذلك التوليفات ‎Lad‏ بين الأمداء المفضلة المعطاة. وعلاوة على ذلك؛ فإنه قد لا تنطبق التعريفات المنفردة.
1 وتعطى الأفضلية ‎ly‏ للاختراع للمركبات بالصيغة (1) التى له توليفة المعانى المذكورة أعلاه على أنها المفضلة.
وتعطى الأفضلية بالتحديد وفقاً للاختراع للمركبات بالصيغة )1( التي له توليفة المعانى المذكورة أعلاه على أنها المفضلة بالتحديد. وتعطى الأفضلية بشكل أكثر تحديداً ‎Gy‏ للاختراع للمركبات بالصيغة (!) التي له ‎ve‏ توليفة المعانى المذكورة أعلاه على ‎Led‏ المفضلة بشكل أكثر تحديداً. وتفضل المركبات بالصيغة ‎(I)‏ حيث ‎Jie R*‏ حلقة غير متجانسة ‎heterocycle‏ ‏تحمل بدائل أو تخلو منها. وفى نموذج آخرء يقدم الاختراع مركباً بالصيغة )17( ‎He‏ ‏0 ‏ال ‏0 )0 »> حيث أو ‎We WER?‏ أعلاه.
١١ 82 ‏وفى نموذج آخرء يقدم الاختراع مركباً بالصيغة )17( كما عرّف أعلاه؛ حيث‎ hydrogen ‏كما عررزف أعلاه واج يمثل هيدروجين‎ ‏وفى وجه آخر؛ يقدم الاختراع عملية لإنتاج المركبات بالصيغة 1 وأملاحهاء‎ (11) “os A ‏خطوة مفاعلة مركب بال‎ . re ‏3ج‎ ‎He ‎NH ‏.أ‎ ‎00) 8 : )111( ‏مع مركب بالصيغة‎ del Wie ‏كما‎ 183 SR! ‏حيث‎ ‎0 ‎A. ‎(111) HO X-R ‏أعلاه.‎ Wye LER? 5X ‏حيث‎ ‏واستعادة المركب الناتج بالصيغة )1( في صورة قاعدة حرة أو ملح إضافة حمضية.‎
.١ ‏ويمكن أن يجرى التفاعل في العملية (أ) وفقاً لطرق تقليدية؛ مثلاً كما وؤصف فى المثال‎ ٠ ‏باستخدام أمين فى صورة قاعدة‎ She ‏واختيارياً يجرى التفاعل تحت ظروف قاعدية؛‎ triethylamine ‏مناسبة؛ على سبيل المثال ثلاثي إثيل أمين‎
وتعرف المواد الأولية بالصيغة ‎(IT)‏ أو يمكن الحصول عليها بطرق معروفة. إذ يمكن الحصول على المواد الأولية بالصيغة (11) بإجراء انقسام لحمض كرباميك ‎Vo‏ بالصيغة ‎(Iv)‏ ‎Y£OA‏
ا ‎VY‏ ‎XX _oH‏ 8 0 ‎on‏ ‎(Iv) R‏
حيث ‎R'‏ و 83 ‎LS‏ عرفا أعلاه و ‎RY‏ يمثّل ألكيل ‎«Cp-Caalkyl Cp-Cy‏ ومن المفضل ثث-بيوتيل ‎tert.butyl‏ أو مثيل ‎imethyl,‏ تحت ظروف حمضية. ‎Mie‏ باستخدام 1101 فى ‎ude‏ عضوى» ‎Jie‏ ديوكسان ‎dioxane‏
وتعرف المركبات بالصيغة ‎(IV)‏ مثلاً من طلب براءة الاختراع الدولي رقم ‎oe 9 0/1‏
ويمكن أن يحوّل المركب بالصيغة )1( الذي يُحصل عليه بتلك الطريقة إلى مركب آخر بالصيغة (1) وفقاً لطرق تقليدية. ‎Guat‏ الاعتبارات الآتية على خطوات التفاعل الفردية الموصوفة أعلاه:
carboxy ‏كربوكسى‎ Jie ‏قد تحتاج واحدة أو أكثر من المجموعات الوظيفية؛‎ () ٠١ ‏لأن توقى في المواد الأولية‎ mercapto ‏أو مركبتو‎ camino ‏أمينو‎ hydroxy ‏هيدروكسى‎ ‏بمجموعات واقية. ويمكن للمجموعات الواقية المستخدمة أن تكون موجودة مسبقاً فى‎ ‏مصادر إذ يجب أن توقى المجموعات الوظيفية المعنية ضد التفاعلات الثانوية غير‎ ‏الأسترة‎ cetherifications ‏الأثيرة‎ cacylations ‏مثل تفاعلات الأسيلة‎ ed ‏المرغوب‎
مد ‎cesterifications‏ الأكسدة ‎coxidations‏ الحلملة (التحلل بالتفاعل مع مذيب) ‎«solvolysis‏ وما أشبه من التفاعلات. وما يميز المجموعات الواقية ‎Led‏ تكون ملائمة بسهولة؛ أى بدون تفاعلات ثانوية غير مرغوب ‎led‏ لأنّ تزال؛ نموذجياً؛ بالحلملة؛ بالاختزال ‎reduction‏ أو بالتحليل ‎«photolysis sal‏ أو بالنشاط الأنزيمى ‎enzyme activity‏ مثلاء ‎Caan‏ ظروف مناظرة للظروف الفسيولوجية؛ كما أنها لا توجد فى المنتجات النهائية. ويعرف المتخصص
© أو يمكنه بسهولة معرفة أي المجموعات الواقية المناسبة بالتفاعلات المذكورة هنا أعلاه وفيما يلي. وقد وصفت وقاية مثل تلك المجموعات الوظيفية بمثل تلك المجموعات الواقية؛
ا ‎VY‏ ‏والمجموعات الواقية نفسها وتفاعلات إزالتها ‎She‏ في المراجع القياسية ‎LEW.
Jie‏ ‎McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and‏ ‎T.
W.
Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, «New York 1973‏ ‎"The Peptides"; Volume 3 (editors: E.
Gross and J.
Meienhofer), «New York 1981‏ ‎"Methoden der organischen «Academic Press, London and New York 1 °‏ ‎Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1,‏ ‎H.-D.
Jakubke and H.
Jescheit, «Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974‏ ‎"Aminosduren, Peptide, Proteine” (Amino acids, peptides, proteins), Verlag‏ ‎Jochen Lehmann, "Chemie «Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982‏ ‎der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: ٠١‏ ‎.monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974‏ (ب) يمكن إنتاج أملاح الإضافة الحمضية من القواعد الحرة بطريقة معروفة, والعكس صحيح. ويمكن الحصول على المركبات بالصيغة ‎(I)‏ فى صورة نقية بصرياً من الراسيمات المقابلة وفقاً لإجراءات معروفة, مثل ‎HPLC‏ بمادة أساس لاانطباقية. وبدلاً من يمكن استخدام المواد الأولية النقية بصرياً. (ج) يمكن فصل مخاليط زميرية فراغية مثل مخاليط من الأصناء الفراغية؛ الى زمرائها المقابلة بطريقة معروفة بحد ذاتها بطرق فصل مناسبة؛ ويمكن أن تفصل المخاليظ الصنوفراغية مثلاً إلى الأصناء الفراغية الفردية المقابلة منها بواسطة البلورة التجزيئية ‎«fractionated crystallization‏ الاستشراب ‎chromatography‏ توزيع المذيب ‎cel ja) csolvent distribution ٠‏ مماثلة. ويمكن أن يحدث هذا الفصل إما على مستوى المركب الأولي أو في مركب بالصيغة 1 نفسه. ويمكن أن تفصل الأبداد ‎enantiomers‏ من خلال تكوين أملاح صنوفراغية؛ مثلاً بتكوين أملاح مع أحماض لاتطباقية نقية ‎by‏ ‎HPLC daddy She ؛بارشتسالا dbs‏ باستخدام مواد أماس استشرابية ‎chromatographic substrates‏ مع ربيطات لااتطباقية ‎.chiral ligands‏ ‎Yo‏ 3( تستخدم مواد مخففة مناسبة لإجراء ما وصف أعلاه تكون بصفة خاصة مذيبات عضوية خاملة. ومن أمثلتهاء تحديداً؛ هيدروكربونات مهلجنة اختيارياً أليفاتية؛ أليفاتية حلقية ‎٠-0‏
ا ‎AR‏
أو عطرية؛ ‎Jie‏ بنزاين ‎cbenzine‏ بنزين ‎cbenzene‏ تولوين ‎coluene‏ زيلين ‎«xylene‏ ‏كلوروبنزين ‎chlorobenzene‏ ثنائي كلوروبنزين 010010:05602«6؛ إيشثر بترولي ‎«petroleum ether‏ هكسان ‎hexane‏ هكسان حلقي ‎«cyclohexane‏ ثثائي كلوروميثنان ‎«dichloromethane‏ كلوروفورم ‎«chloroform‏ رباعي كلوريد ‎٠‏ كربون ‎carbon tetrachloride‏ إيثرات ‎Jie cethers‏ ثنائي إثيل ‎«diethyl ether Ju‏ ثنائي أيزوبروبيل إيثر ‎«diisopropyl ether‏ ديوكسان ‎«dioxane‏ رباعي هيدروفوران ‎tetrahydrofuran‏ أو ‎AD‏ مثيل إيثر غليكول إثيلين ‎ethylene glycol dimethyl ether‏ أو ثنائي إثيل إيثر غليكول إثيلين ‎«ethylene glycol diethyl ether‏ كيتونات ‎Jie ketones‏ أسيتون ‎cacetone‏ بيوتانون ‎butanone‏ أو ‎Jie‏ أيزوبيوتيل كيتون ‎«methyl isobutyl ketone‏ ‎٠‏ . مركبات نتريل ‎cpitriles‏ مثل أسيتونتريل 26100106؛_بروبيونتريل ‎propionitrile‏ ‏بيوتيرونتريل ‎cbutyronitrile‏ أميدات 5م مثل ‎Jie SENN‏ فورماميد ‎NN-‏ ‏100106 بطاعصسته» آل ‎SUN‏ مثيل أسيتاميد ‎«N,N-dimethylacetamide‏ المثيل- فورمانيليد ‎ (N-methyl-formanilide‏ 77مثيل-بيروليدون ‎N-methyl-pyrrolidone‏ أو مركبات أميد لحمض سداسي مثيل فوسفوريك ‎<hexamethyl-phosphoric triamide‏ ‎vo‏ إسترات ‎Jia cesters‏ أسيتات ‎methyl acetate Jie‏ أو أسيتات ‎cethyl acetate Ji‏ كبريتوكسيدات ‎sulphoxides‏ مثل كبريتوكسيد ثنائي ‎«dimethyl sulphoxide Jie‏ كحولات ‎Jt calcohols‏ ميثانول ‎methanol‏ إيثانول ‎——c «ethanol‏ أو أيزو- بروبانول ‎nor i-propanol‏ أحادى مثيل إيثر غليكول ثنائي إثيلين ‎diethyelene glycol‏ ‎(monomethyl ether‏ أحادى إثيل إيثر غليكول ثنائي إثيلين ‎diethylene glycol monoethyl‏ ‎ether x.‏ أحادى مثيل إيثر ثنائي غليكول إثيلين ‎«diethyelene glycol monomethyl ether‏ أحادى إثيل إيثر ثنائي إثيلين غليكول ‎diethylene glycol monoethyl ether‏ وعلاوة على ذلك؛ فإنه قد تستخدم مخاليط من تلك المواد المخقّفة. وبناءاً على المواد الأولية وظروف التفاعل والمواد المساعدة؛ قد يكون الماء والمواد المخفّفة المحتوية على الماء مناسبة.
ومن الممكن ‎Lad‏ استخدام إحدى المواد الأولية كمادة مخفّفة فى نفس الوقت. »| (ه) يمكن أن تتفاوت درجات حرارة التفاعل ضمن مدى واسع نسبياً. 5 ‎Lo sac‏ فإن العمليات تجرى عند درجات حرارة بين درجة الصفر المئثوي و ١5٠”م؛‏ ويفضل ما بين
Yo ‏ضمن مدى‎ deprotonation ‏و ١٠م . ويمكن أن تتفاوت تفاعلات نزع البروتونات‎ م٠١‎ ‏و + .ثم‎ Vom ‏واسع. وعموماً فإن العمليات تجرى عند درجات حرارة بين‎ ‏ويفضل بين -75”م ودرجة الصفر المثوي.‎ ‏فإنه من الممكن أن تجرى‎ (Ja ‏(و) تجرى التفاعلات عموما تحت ضغط جوى. وعلى أية‎ ‏بار.‎ ٠١ ‏بارو‎ 0٠ ‏العمليات وفقاً للاختراع تحت ضغط مرتفع أو منخفض؛ وعموماً بين‎ ٠
Ja ‏(ز) تستخدم المواد الأولية عموماً بكميات مكافئة جزيئياً غرامياً تقريباً. وعلى أية‎ ‏فإنه من الممكن أيضاً استخدام كمية زائدة كبيرة نسبياً من أحد المكونات. وعموماً؛ يجرى‎ ‏خليط التفاعل‎ Co Tyg ‏التفاعل فى مادة مخفّفة مناسبة فى وجود عامل مساعد للتفاعلء‎ ‏عموماً عند درجة الحرارة المطلوبة لعدة ساعات.‎ ‏(ح) تجرى عمليات المعالجة بطرق اعتيادية (أنظر أمثلة التحضير).‎ 0 ‏وتبدى المركبات بالصيغة )1( وأملاح الإضافة الحمضية المقبولة صيدلانياً منهاء‎ ‏ومن ثم تعتبر مفيدة‎ Aad ‏المشار اليها هنا فيما بعد بعوامل الاختراع» خواص صيدلانية‎ ‏كمستحضرات صيدلانية.‎ ‏فإن عوامل الاختراع تبدى تعديل ملحوظ وانتقائي؛ وبخاصة فعالية‎ canal ‏المتنحية أيضياً البشرية (00105). ويمكن‎ glutamate ‏مضادة عند مستقبلات الغلوتامات‎ 1 ‏المتنحية‎ glutamate ‏عند مستقبلات الغلوتامات‎ Ya ‏تحديد هذا فى خارج الجسم الحي‎ ‏كناو‎ Jie PLC ‏أيضياً البشرية المأشوبة؛ وبخاصة الأنواع الفرعية المقترنة ب‎ ‏داخل‎ Ca¥" ‏قياس تثبيط الشادة المستحث بارتفاع تركيز‎ Jie ‏باستخدام إجراءات مختلفة‎
L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 34, pages 871- ‏الخلايا وفقاً لما جاء في المرجع‎ ‏أو‎ P. J. Flor et al., J. Neurochem. Vol. 67, pages 58-63 (1996) ‏والمرجع‎ 886 (1995) v1. ‏عن طريق تحديد الدرجة التي يمكن بها للشادة تثبيط حث ارتفاع نسبة تحول فوسفات‎ 1. Knoepfel et al., Eur. J. ‏كما ؤصف في المرجع‎ inositol phosphate ‏الإينوزيتول‎ ‎L. P. Daggett et al, ‏والمرجع‎ Pharmacol. Vol. 288, pages 389-392 (1994) ‏عزل‎ Chay ‏والمرجع الواردة فيهما. وقد‎ Neuropharm. Vol. 67, pages 58-63 (1996) ‏البشري في براءة الاختراع الأمريكية رقم‎ mGIUR ‏والتعبير عن الأنواع الفرعية من‎ vo ‏وتبدي عوامل الاختراع المختارة قيم 1050 لتثبيط الارتفاع المستحث بالشادة‎ .©071749
(مثل الغلوتامات ‎glutamate‏ أو الكيزكوالات ‎(quisqualate‏ في تركيز © داخل الخلايا أو تثبيط تحول فوسفات الإينوزيتول ‎inositol phosphate‏ المستحث بالشادة ‎Jie)‏ الغلوتامات ‎glutamate‏ أو الكيزكوالات ‎«(quisqualate‏ مقاسة في الخلايا المأشوبة المعبرة عن 10010458 بمقدار من حوالي ‎١‏ نانوجزيئي إلى حوالي ‎٠٠‏ ميكروجزيئي. وبالتالي؛ تعتبر عوامل الاختراع مفيدة في منع أو علاج أو تأخير تقدم اضطرابات مصاحبة لاختلالات نقل الإشارة الغلوتاماترية ‎«glutamatergic signal transmission‏ من القناة المعدية المعوية والقناة البولية واضطرابات الجهاز العصبي التي يتوسطها بالكامل أو جزئيا ‎.mGluRS5‏ ‏ومن أمثلة الاضطرابات ‎Al‏ تصاحب اختلالات نقل الإشارة الغلوتاماترية ‎٠‏ (الصرع؛ قصور الدورة الدموية المخية؛ وبخاصة قصور الدورة الدموية الحادء وأمراض قصور الدورة الدموية للعين وتقلصات العضلات مثل التيبس الموضعي أو العمومي؛ واضطرابات الجلد؛ واضطرابات السمنة؛ وبالتحديد التشنجات أو الألم. وتشمل اضطرابات القناة المعدية المعوية؛ شلل الأمعاء بعد العمليات الجراحية؛ اضطرابات القناة المعدية المعوية الوظيفية ‎Jie (FGID)‏ عسر الهضم الوظيفي ‎(FD)‏ ‎vo‏ مرض الارتجاع المعدي ‎(GERD) all‏ متلازمة_القولون العصبي ‎(IBS)‏ ‏التجشضو الوظيفي؛ الإسهال الوظيفي؛ الإمساك المزمن؛ الاضطرابات الوظيفية للقناة الهضمية وكذلك حالات مرضية أخري وفقا لما ‎ela‏ في المرجع 45 ‎Gut 1999; Vol.‏ ‎Suppl.
II‏ وتشمل اضطرابات القناة البولية الحالات المرضية المصاحبة للألم و/أو وعدم © > ارتياح القناة البولية والمثانة مفرطة النشاط (083). واضطرابات الجهاز العصبي؛ التي يتوسطها بالكامل أو جزئيا ‎MGIURS‏ هي؛ على مبيل ‎(Jbl‏ العمليات التنكسية الحادة والرضوضية والمزمنة للجهاز العصبي؛ مثل مرض بركنسون؛ ‎dell‏ الشيخوخي؛ مرض ‎Gala‏ رقص هنتنجتون» والتصلب الجانبي اللاضموري بالعضلات؛ والتصلب المتعدد؛ ومتلازمة ‎X‏ الهشة؛ والأمراض النفسية مثل ‎ve‏ انفصام الشخصية ‎(Bly‏ والاكتئاب؛ والألم؛ والحكة؛ وإدمان العقاقير. وتشمل الاضطرابات المتعلقة بالقلق اضطرابات الخوف والقلق الاجتماعي؛ واضطرابات الوسواس
‎VV‏ ‏القهري ‎(OCD)‏ واضطرابات الإجهاد بعد الإصابة الرضية ‎((ATSD)‏ واضطرابات القلق العمومية ‎(GAD)‏ واضطرابات الخوف المرضي العصبي ‎(sill)‏ ويمكن إثبات فائدة عوامل الاختراع في منع أو علاج أو تأخير تقدم الاضطرابات المذكورة أعلاه بإجرا ء مجموعة من الاختبارات القياسية تشمل تلك المذكورة فيما يلي: . يمكن إيضاح فعالية عوامل الاختراع في القلق في نماذج قياسية مثل ارتفاع درجة الحرارة المستحث بالإجهاد في ‎of isl‏ [انظر المرجع ‎A.
Lecci et al., Psychopharmacol.‏ 255-261 ,101]. وعند جرعات بمقدار من حوالي ‎٠٠١‏ الي حوالي ‎Fo‏ ملغم/كغم تعطى فموياً؛ ‎Ja‏ عوامل الاختراع المختارة؛ ارتفاع الحرارة المستحث بالإجهاد. وعند جرعات من حوالي ؛ إلى حوالي 00 ملغم/كغم تعطى فموياً؛ فإن عوامل ‎٠‏ الاختراع المختارة تُبطل فرط الألم المستحث بمادة فروند الكاملة المساعدة ‎(FCA)‏ [انظر المرجع )1992( 693-698 ,49 ‎J.
Donnerer et al., Neuroscience‏ والمرجع ‎C.J.
Woolf,‏ ‎.[Neuroscience 62, 327-331 (1994)‏ ولجميع الدواعي المذكورة أعلاه؛ سيتفاوت مقدار الجرعة المناسبة بالطبع بناء على المركب المستخدم؛ العائل؛ نمط الإعطاء؛ طبيعة وشدة الحالة المرضية التي يجري علاجهاء مثلا. وعلى أيه حال؛ وعموماء؛ يُحصل على نتائج مُرضية في الحيوانات عند إعطاء جرعة يومية يتراوح مقدارها من حوالي ‎١.5‏ الي حوالي ‎٠٠١‏ ملغم/كغم من وزن جسم الحيوان. وفي الثدييات الأضخم؛ ‎Jie‏ الإنسان؛ تكون الجرعة اليومية الموصى بها في المدى من حوالي © الي ‎١500‏ ملغم؛ ويفضل حوالي ‎٠١‏ إلى حوالي ‎٠٠٠١‏ ملغم من المركب الذي يُعطى بطريقةٍ ملائمة على جرعات مجزأة تصل إلى أربعة مرات يومياً؛ أو © في صورة ذات إطلاق طويل الأمد. ووفقا لما تقدم؛ فإن الاختراع الحالي يقدم أيضا عامل يُستخدم كمستحضر صيدلاني ‎Ob‏ لمنع أو علاج أو تأخير تقدم اضطرابات مصاحبة _لاختلالات نقل الإشارة ‎ody als gl‏ واضطرابات الجهاز العصبي التي يتوسطها بالكامل أو جزئياً ‎MGIURS‏ ‏كما يتضمن الاختراع استخدام عامل في منع أو علاج أو تأخير تقدم اضطرابات ‎ve‏ مصاحبة لاختلالات نقل الإشارة الغلوتاماترية؛ من القناة المعدية المعوية والقناة البولية واضطرابات الجهاز العصبي التي يتوسطها بالكامل أو جزئياً ‎GIRS‏
YA
وعلاوة على ذلك؛ يتضمن الاختراع استخدام عامل في تصنيع تركيب صيدلاني مصمم_لمنع أو علاج أو تأخير تقدم اضطرابات مصاحبة لاختلالات نقل الإشارة الغلوتاماترية» واضطرابات ‎lead‏ العصبي_ التي يتوسطها ‎Ld‏ بالكامل أو ‎Won‏ ‎.mGluRS5‏ ° وفي ‎Ans‏ آخرء يتعلق الاختراع بطريقة لعلاج اضطرابات يتوسطها بالكامل أو جزئياً ‎emGlURS‏ حيث تتضمن الطريقة إعطاء كائن حي من ذوي الدم الحار بحاجة لمثل هذا العلاج؛ مقدار فعال علاجياً من عامل الاختراع. وعلاوة على ذلك؛ يتعلق الاختراع بتركيب صيدلاني يشتمل على عامل الاختراع مع مادة ناقلة صيدلانية واحدة أو أكثرء أو مادة مخفّفة مقبولة صيدلانياً واحدة أو أكثر.
Yio ‏والتراكيب الصيدلانية وفقاً للاختراع هي تراكيب معدة للإعطاء المعوي؛‎ Ve ‏الإعطاء الأنفي أو الشرجي أو الفموي؛ أو عن غير طريق القناة الهضمية؛ مثل الحقن في‎ ‏العضل أو في الوريد؛ للحيوانات ذوات الدم الحار (البشر والحيوانات) وتشمل جرعة فعالة‎ ‏من المكون الفعال عقاقيرباً وحده أو مع كمية كبيرة من مادة ناقلة مقبولة صيدلانياً. وتعتمد‎ ‏وزن الجسم, العمرء وحالة‎ lal ‏جرعة المكون الفعال على جنس الحيوان ذي الدم‎ الشخص المرضية؛ البيانات الحركية الدوائية؛ المراد المراد علاجه؛ ونمط الإعطاء. وتشتمل التراكيب الصيدلانية على المكون الفعال بنسبة تتراوح من ‎7١‏ تقريباً إلى 08 تقريباً؛ ويفضل من 770 تقريباً إلى ‎74٠‏ تقريباً. وقد تكون التراكيب الصيدلانية وفقاً للاختراع؛ على سبيل المثال؛ في صورة جرعة وحدية؛ ومثلاً في صورة أمبولات؛ أو زجاجات للحقن؛ تحاميل؛ برشامات؛ أقراص أو كبسولات. 0 وتحضّر التراكيب الصيدلانية وفقاً للاختراع الحالي بطريقة معروفة بحد ذاتهاء مثلا بواسطة الإذابة؛ التجفيد؛ الخلطء تشكيل الحبيبات؛ أو عمليات صنع المستحضرات الطبية التي يدخل في تركيبها السكر. وتشمل عوامل الاختراع المفضلة القاعدة الحرة ل [(81 8)-7-(7-كلورو- فنيل إثاينيل)-7-هيدروكسي-هكسيل حلقي]-أميد لحمض فوران-7-كربوكسليك ‎furan-3-‏ carboxylic acid [(1R,3R)-3-(3-chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]- Yo ‏أو ملح الإضافة الحمضية المقبول صيدلانياً.‎ camide
‎ay‏ [(81؛ 87)-7-(7-كلورو-فنيل إثاينيل)-7"-هيدروكسي--هكسيل حلقي]- أميد لحمض فوران--؟"-كربوكسليك ‎furan-3-carboxylic acid [(1R,3R)-3-(3-chloro-‏ ‎phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-amide‏ تحول فوسفات الإينوزيتول ‎inositol‏ ‎phosphate‏ المستحث بالكينوالات ‎quinqualate‏ .في خلايا معبرة عن ‎hmGIuRS‏ ‎٠‏ بتركيز10 يبلغ ‎YA‏ نانوجزيئي. وباستخدام . [(81 . 7)-7-(”-كلورو-فنيل إثاينيل)-"-هيدروكسي-هكسيل حلقي]-أميد لحمض فوران--؟-كربوكسليك ‎furan-3-carboxylic acid [(1R,3R)-3-(3-‏ ‎cchloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-amide‏ انخفض مقدار ‎da glo)‏ الحرارة المستحث بالإجهاد من ‎AY‏ + )270 إلى ‎270s + ٠.77‏ عندما أعطيت .0 جرعة مقدارها ¥ ملغم/كغم فموياء وإلى 007 + "م عندما أعطيت جرعة مقدارها ‎٠‏ ملغم/كغم فموياًء وإلى ‎٠٠7 + ١.44-‏ "م عندما أعطيت جرعة مقدارها ‎To‏ ملغم/كغم فموياء (م > 01 < ١١50م‏ < ‎١٠‏ ... بالترتيب). وعلاوة على ذلك؛ تبدي العوامل الموسومة بالنظائر وفقاً للاختراع خواص ‎FE‏ ‏كعوامل وسم في أمراض الأنسجة؛ء عوامل تصوير و/أو واسمات حيوية؛ يشار اليها هنا ب ‎vs‏ “واسمات» لوسم النوع الفرعي © من مستقبل الغلوتامات المنتحي أيضياً (مستقبل ‎(mGlus‏ وأكثر تحديداً؛ تكون عوامل الاختراع مفيدة كواسمات لوسم مستقبلات 000105 المركزية والطرفية خارج الجسم ‎gal‏ وداخله. وبالتحديد؛ تكون مركبات الاختراع الموسومة بالنظائر بصورة مناسبة مفيدة كواسمات ‎PET‏ وتوسم واسمات ‎PET‏ هذه بواحدة أو أكثر من الذرات المختارة من المجموعة المكونة من عا رثا وكا ‎JBE‏ ‏3 وبالتالي؛ تكون عوامل الاختراع مفيدة؛ على سبيل ‎(JE‏ لتحديد مستويات احتلال المستقبل بعقار يعمل عند مستقبل 00105 أو لأغراض تشخيص أمراض تنتج من اختلال التوازن أو الاختلال الوظيفي لمستقبلات #0105 ولمراقبة فعالية العلاجات العقاقيرية لمتل تلك الأمراض. ووفقا لما سبق؛ فإن الاختراع يقدم عامل يُستخدم كواسم للتصوير العصبي.
١ وفي وجه آخرء يقدم الاختراع الحالي تركيب لوسم المخ وبنيات الجهاز العصبي الطرفي متضمنة مستقبلات 00105 داخل الجسم الحي وخارجه؛ يشتمل على عامل الاختراع. وفي وجه ‎laf Al‏ يقدم الاختراع الحالي طريقة لوسم المخ وبنيات الجهاز ‎٠‏ المركزي الطرفي متضمنة مستقبلات 0105 داخل الجسم الحي وخارجه؛ تتضمن ملامسة ‏نسيج المخ مع عامل الاختراع. ‏وقد تتضمن طريقة الاختراع خطوة أخرى تهدف إلى تحديد ما إذا كان عامل الاختراع قد وسم البنية المستهدفة. ويمكن إجراء هذه الخطوة الأخرى بمراقبة البنية المستهدفة ‎ol al‏ تصوير قطاعي بابتعاث البوزترونات ‎(PET)‏ أو تصوير قطاعي ‏محسوب بابتعاث فوتون واحد ‎(SPECT)‏ أو أي جهاز يتيح الكشف عن الإشعاعات ‏النشطة. ‏توضّح ‎Al AB)‏ غير المحدّدة الاختراع. وتستخدم ‎Al‏ الاختصارات ‎da Aud)‏ أدناه. ‎BOC‏ ثث-بيوتوكسى كربونيل ‎tert-butoxycarbonyl‏ ‎n-BuLi‏ عحيوتيل ليقيوم ‎n-butyl lithium‏ ‎DCM‏ ثنائي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ ‎JEN" N DMF‏ مثيل فورماميد ‎N,N’-dimethylformamide‏ ‎EDC‏ هيدروكلوريد ١-إثيل-7-[*-(ثنائي‏ مثيل أمينو) بروبيل]-كربو ثنائي إيميد ‎1-cthyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]-carbodiimide hydrochloride ethylacetate Ji ‏أسيتات‎ EtOAc hydrochloric acid ‏حمض هيدروكلوريك‎ HCI hydroxybenzotriazole ‏هيدروكسى بنزوتريازول‎ HOBt high pressure liquid chromatography ‏الضغط‎ Je ‏استشراب بسائل‎ HPLC mass spectroscopy ‏طيف الكتلة‎ MS methyl-rert.-butylether Ju) ‏مثيل حث -بيوتيل‎ MTBE
YEOA
ا ف ‎Rf‏ معامل الاستبقاء (الاستشراب على طبقة رقيقة ‎(LC)‏ ‎Rt‏ زمن الاستبقاء ‎(LC/MS)‏ ‎TFA‏ حمض ثلاثي فلورو أسيتيك ‎trifluoroacetic acid‏ ‎THF‏ رباعي هيدروفوران ‎tetrahydrofuran‏ ‏المثال ‎RY)] :١‏ 87)-7-(”-كلورو-فنيل ‎Jaa oS pa (Jal‏ حلقي] -أميد لحمض فوران- ؟-كربوكسيليك ‎Furan-3-carboxylic acid [(1R,3R)-3-(3-chloro-‏ ‎phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-amide‏ ‏أنيب (+)-(81 ‎die pT) sad To (RY‏ إثاينيل)-هكسانول حلقي -(0) ‎pale V1 0) (1R,3R)-3-Amino-1-(3-chloro-phenylethynyl)-cyclohexanol‏ £71 .+ ملي مول) فى ‎DMF‏ (#مل) وعولج بحمض فوران-١-كربوكسيليك ‎furan-3-carboxylic acid‏ ‎TY)‏ ملغمه ‎١-55‏ ملي مول) و5000 ‎caida 1A)‏ 00+ ملي ‎(Use‏ وبعد التقليب لمدة 8 ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ وأضيف 11337 )200+ ملي ‎(Use‏ مع استمرار التقليب لمدة ‎VA‏ ساعة. وأضيف دفعة ثانية من ‎٠١8( EDC‏ ملغم؛ ‎١55‏ ملي ‎(Use‏ مع ‎٠‏ اسمتمرار التقليب لمدة 76 ساعات. وأضيف ‎EtOAc‏ وغسل الخليط ببيكربونات صوديوم ‎sodium bicarbonate‏ مائى ومحلول ملحي. وجفف الطور العضوى ب 0182504 ورشح وبخر ليعطى المنتج الخام ‎YY)‏ ملغم) والذى نقى بواسطة الاستشراب على هلام سليكا ‎silica gel‏ ليعطى مركب العنوان فى صورة مادة صلبة بيضاء ‎pale ٠١5(‏ 7( ‎=[o]p ([H+M] ١407 :MS(LC/MS)‏ + تف ‎(MeOH «+ .0 =c)‏ وحضرت المادة الأولية كما ؤصفت فيما يلي: ‎(i)‏ استر ثث-بيوتيل لحمض ‎Jona su)‏ حلقي)-كرباميك ‎(3-Oxo-cyclohexyl)-‏ ‎carbamic acid tert-butyl ester‏ عولج محلول من 7-هكسينون حلقي )1( ‎«Jo VE) 2-cyclohexen-l-on‏ +10 ملي مول) وثث-بيوتيل كربامات ‎VV) t-butylearbamate‏ غمء ‎١5.11‏ ملي مول) فى ‎(Je ¥+) DCM x.‏ بخامس هيدرات نترات البزموث ‎١٠ 6( bismuth nitrate pentahydrate‏ ‎Je YALA cy‏ مول) وقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YY‏ ساعة. وخفف ب ‎DeM‏ آخر ‎٠»‏ ورشح؛ وغسل الراشح بمحلول بيكربونات صوديوم ‎sodium bicarbonate‏
‎YY‏ ‏ومحلول ملحي؛ وجفف الطور العضوى ب ‎(NapSOs‏ ورشح وبخر المذيب معطياً ‎YY.)‏ ‏غم من المنتج الخام. وأعطى الاستشراب على هلام سليكا ‎silica gel‏ (210/82/هكسانول حلقي 7:7)؛ يتبعه البلورة في نفس نظام المذيب؛ استر ثث-بيوتيل لحمض (7-أكسو- هكسيل حلقي)-كرباميك ‎(3-oxo-cyclohexyl)-carbamic acid tert-butyl ester‏ ‎١ 4.247( °‏ غم؛ ب ‎(i)‏ استر ‎Bc‏ لحمض [[مقابل)-7-(©-كلورو-فنيل إثاينيل)-"-هيدروكسى- هكسيل حلقي]-كرباميك راسيمي ‎rac-[(trans)-3-(3-Chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-‏ ‎cyclohexyl]-carbamic acid tert-butyl ester‏ أذيب ١-كلورو‏ - 7-إثاينيل-بنزين ‎YY «Je 4.4) 1-Chloro-3-ethynyl-benzene‏ ‎٠‏ .ملي مول) فى ‎(de You) THE‏ وبرد الى-١٠"م.‏ وأضيف محلول من ‎n-BuLi‏ ‏هكسانات ‎VT (Je ££) hexanes‏ جزيئي؛ ‎Vo‏ ملي مول) نقطة نقطة وقلب الخليط عند - ١٠م‏ لمدة ؟ ساعة. وبعد التبريد ‎T= J‏ أضيف محلول من استر ثث-بيوتيل لحمض (”-أكسو-هكسيل حلقي)-كريباميك ‎(3-oxo-cyclohexyl)-carbamic acid tert-butyl ester‏ ‎VY pe 15.15(‏ ملي مول) فى ‎THF‏ (١٠٠مل)‏ ببطء. وترك المحلول ليصل إلى درجة ‎ve‏ حرارة الغرفة ثم قلب لمدة ‎V1‏ ساعة. وخفف الخليط ب ‎EtOAc‏ وغسل بمحلول بيكربونات صوديوم ‎sodium bicarbonate‏ ومحلول ملحي؛ وجفف الطور العضوى ب ب50يه1؛ ورشح وبخر المذيب معطيا المنتج الخام فى صورة خليط من زمراء مجاور ومقابل. وأعطى الأستشراب على هلام سليكا ‎silica gel‏ بعناية مع 28:0/6/هكسان حلقي ‎cyclohexane‏ ¢:1« أو لا زمبر راسيمى-(مقابل) المرغوب ‎Jae")‏ " ل 011- و ‎NH‏ ‎٠.5800‏ غمء ١٠7)؛‏ يتبعه زمير راسيمى -(مجاور) "مجاور" ل ‎-OH‏ و ‎(pe A NH‏ ‎(id)‏ استر ثث-بيوتيل ‏ لحمض (+)-[(18؛ .38)-7-(”-كلورو-فنيل إثاينيل)-؟"- هيدروكسى-هكسيل حلقي]-كرباميك ‎(H)-[(1R,3R)-3-(3-Chloro-phenylethynyl)-3-‏ ‎hydroxy-cyclohexyl]-carbamic acid tert-butyl ester‏ فصل استر ثث-بيوتيل لحمض ‎R)]‏ *8)-3-(*-كلورو-فنيل إثاينيل)-*- ‎٠‏ | هيدروكسى-هكسيل حلقي]-كرباميك راسيمي ‎rac-[(1R,3R)-3-(3-Chloro-‏ ‎phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-carbamic acid tert-butyl ester‏ )1 نيص غم) ‎YéoA‏ i
YY
إلى أبداده عن طريق ‎HPLC‏ باستخدام طور كيرالسيل أوه دى ‎Chiralcel OD‏ بصفته ‎shall‏ الثابت وفصل ‎Jada‏ الهكسانات ‎EtOH/hexanes‏ بصفته خليط التصويل ‎٠١١‏ غم من ‏كل بد. ‎(MeOH «+ 8 =c) "8.6 + =[o]p‏ و--44.7” ‎«(MeOH 2 =c)‏ بالترتيب. ‎)(- ‏إثاينيل)-هكسانول حلقي‎ لينف-ورولك-©(-١-ونيمأ-”-)87‎ RY)(4) (iv) (1R,3R)-3-Amino-1-(3-chloro-phenylethynyl)-cyclohexanol ° ‎co‏ استر ثث-بيوتيل لحمض (+)-81(1» 87)-7-(©*-كلورو-غنيل إثاينيل)-*- ‏هيدروكسى--هكسيل حلقي]-كرباميك ‎(+)-[(1R,3R)-3-(3-Chloro-phenylethynyl)-3-‏ ‎٠ 9 hydroxy-cyclohexyl]-carbamic acid tert-butyl ester‏ غمء ‎٠.4‏ ملي مول) فى ‎(Je Yo) EtOAc‏ وبرد إلى درجة الصفر المثئوي. وأضيف محلول من ‎HCL‏ فى ديوكسان ‎«da ١١( dioxane ٠‏ § جزيئي؛ £8 ملي مول) نقطة نقطة وقلب الخليط لمدة 6.0 ساعة ‏عند درجة الصفر المثوي. وصب المحلول الرائق على محلول مائى من بيكربونات ‏صوديوم ‎sodium bicarbonate‏ وفصلت الأطوار. واستخلص الطور المائى ب ‎(EtOAc‏ ‏وغسلت الأطوار العضوية بعد مزجها بمحلول ملحي وبخر ليعطى منتج خام نقى بواسطة ‏الاستشراب على هلام سليكا ‎silica gel‏ وتم الحصول على ‎١/460‏ مجم ‎)7٠٠0(‏ من الأمين ‎ve‏ الأولي_المثالي_النقى ‏ بصرياً (+)-(81 “8)-٠-أمينو-١-(7-كلورو-فنيل‏ إثاينيل)- ‏هكسانول حلقي ‎.(+)-(1R,3R)-3-amino-1-(3-chloro-phenylethynyl)-cyclohexanol‏ ‏وبتباع نفس الإجراء؛ يمكن الحصول على المركبات التالية: ‏المثال )= ‎(SY)‏ 83)-7-(©-كلورو-فنيل إثاينيل)-"-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-أميد ‏ لحمض فوران-7-كربوكسيليك ‎Furan-3-carboxylic acid [(18,3S)-3-(3-chloro-‏ ‎phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-amide ‎(MeOH ¢+.0 =c) °4¢.Y~ =[a]D ‎[H+M] 407 :(LC/MS) MS ‏م
ا 9 المثال ‎:7-١‏ ‏زع ©8)-”-(©-كلورو-فنيل إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-أميد لحمض ‎Furan-2-carboxylic acid [(1R,3R)-3-(3-chloro- Lbs gy SF 4‏ ‎phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-amide‏ ‎(MeOH «+.0 =c) "024+ =[a]lp‏ ‎[H+M] 4.4 (LC/MS) MS‏ المثال ١--؟:‏ ‎(SY)‏ 587)-7-(”-كلورو-فنيل إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-أميد ‏ لحمض فوران-7-كربوكسيليك ‎Furan-2-carboxylic acid [(1S,3S)-3-(3-chloro-‏ ‎phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-amide ٠١‏ ‎“oA.A= =[a]p‏ )¢= ملت ‎(MeOH‏ ‎[H+M] 4.4 (LC/MS) MS‏ المثال ١-؛:‏ ‎RY)‏ ©8)-7-(©-كلورو-فنيل إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-أميد لحمض ‎Vo‏ 7-إيميدازول-؛ -كربوكسيليك ‎3H-Imidazole-4-carboxylic acid [(IR,3R)-3-(3-‏ ‎chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl}-amide‏ ‎(MeOH «+.Yo =) °VY..+ =[alp‏ ‎[H+M] ١.٠ (LC/MS) MS‏ المثال ١-ه:‏ ‎SY) x‏ 87)-7-(”-كلورو-فنيل إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل ‎ad la‏ لحمض -إيميدازول- ؛؟ -كربوكسيليك ‎3H-Imidazole-4-carboxylic acid [(1S,35)-3-(3-‏ ‎chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-amide‏ ‎=[a]p‏ دجم" ‎(MeOH cr VV =c)‏ ‎[H+M] ٠ 4.٠ (LC/MS) 5‏
Yo :-١ ‏المثال‎ ‏زاغل *8)-7-(*-كلورو-فنيل إثاينيل)-"-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-أميد لحمض‎ 3H-Imidazole-4-carboxylic acid ])15,38(-3- ‏تريازول-7-كربوكسيليك‎ ]4 7 11-64 (3-chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-amide (MeOH «+.Yo - ‏فم‎ + =[a]p [H+M] ١ 0.4 (LC/MS) MS :7-١ ‏المثال‎ ‏57)-7-(”-كلورو-فنيل إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-أميد لحمض‎ (SY) 4H-[1,2,4]Triazole-3-carboxylic acid ‏تريازول-"-كربوكسيليك‎ ]4 7 11-654 [(1S,35)-3-(3-chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl}-amide Ve (MeOH «+.Ye =c) °4Y.¥~ =[a], [H+M] Y¢o.¢ :(LC/MS) MS
AY ‏المثال‎ ‏“8)-7-(©-كلورو-فنيل إثاينيل)-"-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-أميد لحمض‎ R))~(2)] 2-Methyl-furan-3-carboxylic acid [(£)-(1R,3R)-3-(3- ‏كربوكسيليك‎ ١ ‏7-مثيل-فوران-‎ Vo chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl}-amide [H+M] ‏أذ‎ :(LC/MS) MS (V1) ‏حلقي‎ lSa/BtOAc) +.00 :TLC Rf (4-1) ‏المثال‎ ‎-:4 oF ‏إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل حلقي]‎ Ji 5) JY) -F-(RY RY)-()N >
N-[(¥)-(1R,3R)-3-(3-Chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy- ‏ثنائي فلورو-بنزاميد‎ cyclohexyl]-3,4-difluoro-benzamide [H+M] 0.4 (LC/MS) MS (Vi) ‏حلقي‎ (LSa/EtOAc) ٠.40 :TLCRf
Y¢oA
Yi :٠١-١ JE ‏حلقي]-أميد لحمض‎ pam nS pawl) dai 5) 05-1) -T-(RY (RY) (2)]
Benzo[1,3]dioxole-2-carboxylic acid [()- ‏؟] ديوكسول-؟-كربوكسيليك‎ (V] ‏بنزو‎ ‎(IR,3R)-3-(3-chloro-phenylethynyl)-3 -hydroxy-cyclohexyl]-amide [HM] 78.4 (LC/MS) 15 © (V5) ‏حلقي‎ LSa/EtOAc) +.Y¢ (TLC Rf :١ 1-١ ‏المثال‎ ‏إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-أميد لحمض‎ لينف-ورولك-*(-٠-)87‎ (RY J) 3-Methyl-pyrazine-2-carboxylic acid [(£)-(1R,3R)- ‏-مثيل-بير ازين- 7 -كربوكسيليك‎ ٠ 3-(3-chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-amide Ve [H+M] ٠٠. (LC/MS) MS (VY ‏حلقي‎ JLSa/EtOAc) +. VA :TLC Rf
YY JE
‏“8)-”-(©-كلورو-فنيل إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-أميد لحمض‎ (RY )~(2)]
Quinoxaline-2-carboxylic acid [()-(1R,3R)-3-(3-chloro- lls oa SY — pls iS Vo phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-amide [H+M] 3.4 : (LC/MS) MS )٠:١ ‏حلقي‎ JLSa/EtOAc) «.YY TLC Rf :١-١ ‏المثال‎ ‏([(ح)-( الع 87)-7-(7-كلورو-فنيل إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-أميد لحمض‎ rv.
Benzofuran-2-carboxylic acid [()- (1R,3R)-3-(3-chloro- ‏بنزوفوران- “-كربوكسيليك‎ phenylethynyl)-3 -hydroxy-cyclohexyl]-amide [I+M] 4.0 (LC/MS) 5 (V+) ‏(210/0/هكسان حلقي‎ ٠.١ :TLC Rf
Y¢oA
١ :١ 4-١ ‏المثال‎ ‏8)-7-(©-كلورو-فنيل إثاينيل)-*-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-أميد لحمض‎ RY )-(2)]
Benzooxazole-2-carboxylic acid [()- (IR,3R)-3-(3- ‏بنزوكسازول-7-كربوكسيليك‎ ‎chloro-phenylethynyl)-3 -hydroxy-cyclohexyl]-amide [H+M] 6.7 :(LC/MS) MS» (V5) ‏حلقي‎ OLSa/EtOAc) ١.١ TLC Rf :١ 6-١ ‏المثال‎ ‏87)-7-(*-كلورو-فنيل إثاينيل)-"-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-أميد لحمض‎ »81(-)([ 2,5-Dimethyl-furan-3-carboxylic acid ](- ‏©-ثنائي مثيل-فوران-؟-كربوكسيليك‎ oY (IR,3R)-3-(3-chloro-phenylethynyl)-3 -hydroxy-cyclohexyl]-amide Ve [H+M] 77.١ :(LC/MS) MS (Vs) ‏حلقي‎ LSa/EtOAc) +.0A :TLC Rf
VY ‏المثال‎ ‏“8)-7-(©-كلورو-فئيل إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-أميد لحمض‎ (RY) (2)] (R,S)-Tetrahydro-furan-3-carboxylic ‏هيدرو -فوران-؟-كربوكسيليك‎ «= (SR) ve acid [()-(1R,3R)-3-(3 -chloro-phenylethynyl)-3 -hydroxy-cyclohexyl]-amide [H+M] YA£.¥ :(LC/MS) MS )٠:١ ‏حلقي‎ JLSa/BtOAc) +.Y¢ (TLC Rf :17-١ ‏المثال‎ ‏)-7-هيدروكسى-7-ميتا-توليل إثاينيل--هكسيل حلقي)-أميد لحمض فوران-‎ RY ‏((اعن‎ 2
Furan-3-carboxylic acid ((IR,3R)-3-hydroxy-3-m-tolylethynyl- ‏"-كربوكسيليك‎ ‎cyclohexyl)-amide ‎(MeOH ١ =c) °44.4+ =[o], [H+M] YY 07 (LC/MS) MS
YEOA
YA
: ١-١ ‏المثال‎ ‏“5)-7-هيدروكسى -+-ميتا-توليل إثاينيل-هكسيل حلقي)-أميد لحمض فوران-‎ »81((
Furan-3-carboxylic acid ))1 S,3S)-3-hydroxy-3-m-tolylethynyl- ‏“-كربوكسيليك‎ ‎cyclohexyl)-amide ‎(MeOH ١ =¢) ٠١ ٠.- =[a]p [H+M] ¥Y£.Y :(LC/MS)MS :14-١ ‏المثال‎ ‏©“8)-”-هيدروكسى-7-ميتا-توليل إثاينيل--هكسيل حلقي)-أميد لحمض‎ RY) (4)
Furan-3-carboxylic acid ((+)-(1R,3R)-3-hydroxy-3-m- كيليسكوبرك-"١-ناروف‎ tolylethynyl-cyclohexyl)-amide Ve 2 AYA=YYo =Mp [H+M] 7.7 (LC/MS) MS : ١-١ ‏المثال‎ ‏إثاينيل-هكسيل حلقي)-أميد لحمض فوران-‎ J gle Te aS ua TRY (RY)
Furan-2-carboxylic acid ((1R,3R)-3-hydroxy-3-m-tolylethynyl- ‏"-كربوكسيليك‎ Vo cyclohexyl)-amide (MeOH «\ =c} “NV. Y+ =[a]p ‏ىلحت لم‎ =Mp [H+M] 77.7 :(LC/MS) MS : ١-١ ‏المثال‎ Y. “Y= ‏57)-7-هيدروكسى-7-ميتا-توليل إثاينيل-هكسيل حلقي)-أميد لحمض‎ (SY)
Furan-2-carboxylic acid ((18,3S)-3-hydroxy-3-m-tolylethynyl- ‏كربوكسيليك‎ ‎cyclohexyl)-amide ‎(MeOH «\ =c) °1Y.3+ =[q], ‏فاح لم‎ =Mp Yo [H+M] 77.7 :(LC/MS) MS
YéoA
Yq ‏؟:‎ 7-١ ‏المثال‎ ‏إثاينيل-هكسيل حلقي)-أميد لحمض‎ Jil Yo ‏“8)-7-هيدروكسى‎ RY) (2)
Furan-2-carboxylic acid ((%)-(1R,3R)-3-hydroxy-3-m- ‏فوران-7-كربوكسيليك‎ ‎tolylethynyl-cyclohexyl)-amide ‎[H+M] 7.7 (LC/MS) 15 ٠ (1:9 ‏حلقي‎ OLuSa/EtOAc) +.0A :TLC Rf (YY ‏المثال‎ ‏لحمض‎ aes ليسكه-لينياثإ‎ . ليلوت-اتيم-7-ىسكورديه-7-)8٠7‎ (RY)
Isoxazole-5-carboxylic acid ((1R,3R)-3-hydroxy-3-m- كيليسكوبرك-٠-لوزاسكوزيأ‎ tolylethynyl-cyclohexyl)-amide ٠١ (MeOH ١ =c) "٠١+ =[q], )٠:١ ‏حلقي‎ OLuSa/EtOAc) ٠.47 TLC Rf ‏المثال ١-؛ ؟:‎ gael ‏“8)-”-هيدروكسى-7-ميتا-توليل . إثاينيل-هكسيل . حلقي)-أميد‎ S)))
Isoxazole-5-carboxylic acid ((1S,3S)-3-hydroxy-3-m- ‏أيزوكسازول-5-كربوكسيليك‎ Vo tolylethynyl-cyclohexyl)-amide (MeOH ١ =c) "+ ‏وماج‎ ‎)٠:١ ‏(050/هكسان حلقي‎ ١.47 :TLC Rf ‏؟:‎ 0-١ ‏المثال‎ ‏-؟-ميتا-توليل إثاينيل--هكسيل حلقي)-أميد لحمض‎ ىسكورديه-7-)8٠‎ GR) ( )(( rv
Isoxazole-5-carboxylic acid )0(-)1 R,3R)-3-hydroxy-3- ‏أيزوكسازول-ه -كربوكسيليك‎ m-tolylethynyl-cyclohexyl)-amide [H+M] 77٠١١ :(LC/MS) MS )٠:١ ‏حلقي‎ JLSa/EtOAC) ٠.17 :TLC Rf
YEOA v. ‏؟:‎ 7-1١ ‏المثال‎ ‎=o ‏“8)-7-هيدروكسى-©-ميتا-توليل إثاينيل-هكسيل حلقي)-أميد لحمض‎ (RY) (2)
S-Methyl-pyrazine-2-carboxylic acid )( -(1R,3R)-3- ‏مثيل-بيرازين-7-كربوكسيليك‎ ‎hydroxy-3-m-tolylethynyl-cyclohexyl)-amide ‎[HM] ٠٠١7 (LC/MS) MS ٠ (1: ‏حلقي‎ LSa/EtOAc) +.0¢ :TLC Rf (YV=Y ‏المثال‎ ‏إثاينيل-هكسيل حلقي)-أميد لحمض ؛‎ Ba Yo aS uae T—(RY RY) (2) 4H-[1,2,4]Triazole-3-carboxylic acid ((£)- ‏تريازول-؟-كربوكسيليك‎ ]4 ¥ OV ]-H (1R,3R)-3-hydroxy-3-m-tolylethynyl-cyclohexyl)-amide ٠١ [HM] 7٠١7 (LC/MS) MS (EtOAc) +.¢Y :TLC Rf ‏؟:‎ 7-١ ‏المثال‎ ‎THY ‏“87)-7-هيدروكسى-7-ميتا-توليل إثاينيل--هكسيل حلقي)-أميد لحمض‎ 81(-)(( 3H-Imidazole-4-carboxylic acid ))(- (1R,3R)-3-hydroxy- ‏إيميدازول- ؛-كربوكسيليك‎ Vo 3-m-tolylethynyl-cyclohexyl)-amide [H+M] ¥Y£.Y (LC/MS) MS (EtOAc) +.\Y :TLC Rf ‏المثال 91-1 ؟:‎ ‏((ع)-( دع 87)-7”-هيدروكسى--7-ميتا-توليل إثاينيل-هكسيل حلقي)-أميد لحمض‎ +.
Tetrahydro-pyran-4-carboxylic acid )(- ‏هيدرو-بيران-؛ -كربوكسيليك‎ el, (1R,3R)-3-hydroxy-3 -m-tolylethynyl-cyclohexyl)-amide [H+M] 77١١ (LC/MS) MS (EtOAc) +.¢A :TLC Rf
Y{oA
Vem) ‏المثال‎ ‎-١ ‏87)-7-هيدروكسى-7-ميتا-توليل إثاينيل-هكسيل حلقي)-أميد لحمض‎ ١(-)د((‎
I-Methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid )(- ‏مثيل ١11-إيميدازول-؛ -كربوكسيليك‎ (IR,3R)-3-hydroxy-3 -m-tolylethynyl-cyclohexyl)-amide [H+M] 4 :(LC/MS) MS ° (EtOAc) +.Y+ :TLC Rf ‏؟:‎ 1-١ ‏المثال‎ ‎R) ‏“8)-7-هيدروكسى-"-ميتا-توليل إثاينيل-هكسيل حلقي)-أميد لحمض‎ (RY) (+) (R,S)-Tetrahydro-furan-2-carboxylic acid ‏5)-رباعي هيدرو -فوران-7-كربوكسيليك‎ (()~(1R,3R)-3-hydroxy-3 -m-tolylethynyl-cyclohexyl)-amide Ve [H+M] ¥YA.£ :(LC/MS) MS (EtOAc) +.0¢ :TLC Rf ‏؟:‎ 7-١ ‏المثال‎ ‎R) ‏87)-7-هيدروكسى-"-ميتا-توليل إثاينيل-هكسيل حلقي)-أميد لحمض‎ (RY) (2) (R,S)-Tetrahydro-furan-3-carboxylic acid كيليسكوبرك-١-ناروف-‎ 5 ja ‏5)-رباعي‎ Vo ((#)-(1R,3R)-3-hydroxy-3 -m-tolylethynyl-cyclohexyl)-amide [H+M] Y'YA.£ :(LC/MS) MS (EtOAc) +.00 :TLC Rf :7؟-١ ‏المثال‎ ‏“87)-7-(©-فلورو-فنيل إثاينيل)*-هيدروكسى-هكسيل حلقي)-أميد لحمض‎ 8١ ‏(ز‎ ‎Furan-3-carboxylic acid [(IR,3R)-3-(3-fluoro- كيليسكوبرك-١-ناروف‎ phenylethynyl)-3 -hydroxy-cyclohexyl]-amide (MeOH ‏تت‎ =¢) 47.) + =[o],, [H+M] 778١١ (LC/MS) MS
YEoA yy ‏المثال ١--؛ ؟:‎ ‏“5)-”-(©-فلورو-فنيل إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل حلقي)-أميد لحمض‎ (SY)
Furan-3-carboxylic acid [(1S,3S)-3-(3-fluoro- bul go SY) 48 phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-amide (MeOH ‏م‎ =c) °A4.4= =[a], ٠ [H+M] ¥YA.Y (LC/MS) MS ‏المثال 1١-ه ؟:‎ ‏“8)-7-(©-فلورو-فنيل إثاينيل)-١-هيدروكسى- هكسيل حلقي)-أميد لحمض‎ R))]
Furan-2-carboxylic acid [(1R,3R)-3-(3-fluoro- ‏فوران-7-كربوكسيليك‎ ‎phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-amide ٠١ (MeOH 7٠ ‏(ه-‎ °1o.0+ =[o], [H+M] YYA.Y :(LC/MS) MS
Y= ‏المثال‎ ‏حلقي)-أميد لحمض‎ Gua iS 5 jaar (at ‏57)-7-(7-فلورو-فنيل‎ SY)]
Furan-2-carboxylic acid [(1S,3S)-3-(3-fluoro- ‏فوران-7-كربوكسيليك‎ Vo phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-amide (MeOH «+.0 =¢) ‏ماح حم"‎ [H+M] ¥YA.Y :(LC/MS) MS :؟١-١ ‏المثال‎ ‎“ ‏*8)-7-(©-فلورو-فنيل إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل حلقي)-أميد لحمض‎ RY) > 3H-Imidazole-4-carboxylic acid [(#)-(1R,3R)-3-(3- ‏1[-إيميدازول-؛ -كربوكسيليك‎ fluoro-phenylethynyl)-3 -hydroxy-cyclohexyl]-amide
SY 14 =Mp [H+M] ¥YA.Y (LC/MS) MS
YEoA
YY
(YAY ‏المثال‎ ‎GEE ‏حلقي]-؛‎ Janam pug pant (Jal did 5 5K-Y)-T—(SY (SY )I-N
N-[(1 S,35)-3~(3-Chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-3,4- ‏فلورو-بنزاميد‎ ‎difluoro-benzamide ‎(MeOH <Y.0 =c) °IA.V= =[a]p [H+M] 17١١ (LC/MS) MS ‏المثال 4-1 ؟:‎ ‏؛ -ثنائي‎ ls ‏“8)-©-(©-كلورو-فنيل إثاينيل)-3-هيدروكسى-هكسيل‎ (RYN
N-[(1 R,3R)-3-(3-Chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-3,4- ‏فلورو-بنزاميد‎ ‎difluoro-benzamide ٠١ (MeOH ٠.٠ =c) ‏لماح ج+حمة"‎ [H+M] 77١١ :)1-0045( MS : ١-١ ‏المثال‎ ‏57)-7-(7”-كلورو-فنيل إثاينيل)-"-هيدروكسى-هكسيل حلقي] أميد لحمض‎ SH)
Pyridine-2-carboxylic acid [(1S,3S)-3-(3-chloro- ‏بيريدين- ؟ -كربوكسيليك‎ Vo phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-amide (MeOH «+.0 =¢) ‏متاح حتت‎ [H+M] Yeo.) :(LC/MS) MS : 61-1١ ‏المثال‎ ‏7)-7-(”-كلورو-فنيل إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل حلقي] أميد لحمض‎ (RI) v.
Pyridine-2-carboxylic acid ~~ [(1R,3R)-3-(3-chloro- كيليسكوبرك-7- ‏بيريدين‎ ‎phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-amide ‎(MeOH ‏ا‎ =c) "7+ =[q], [H+M] Yoo.) (LC/MS) MS
Ye :+ 7-١1 ‏المثال‎ ‎N- ‏7-[(81؛ *8)-7-(”-كلورو-فنيل إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-نيكوتيناميد‎ [(18S,3S)-3-(3-Chloro-phenylethynyl)-3 -hydroxy-cyclohexyl]-nicotinamide (MeOH ‏ا‎ =c) ‏ولواح .كح"‎ [H+M] Yeo.) (LC/MS) 145 ٠ : 6-١ ‏المثال‎ ‏“»)-7-(©-كلورو-فنيل إثاينيل)-"-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-نيكوتيناميد‎ RV)]-N
N-[(IR,3R)-3-(3-Chloro-phenylethyny})-3 -hydroxy-cyclohexyl]-nicotinamidc (MeOH «+.0 =¢} V..X+ =[q], [H+M] Yoo.) (LC/MS) 15 ٠ : 4-١ ‏المثال‎ ‏[51؛ © 8)-7-(©-كلورو-فنيل إثاينيل)-3-هيدروكسى-هكسيل حلقي] أميد لحمض بنزو‎
Benzo[1,3]dioxole-2-carboxylic acid ])15,357-3-)3- ‏ديوكسول-7-كربوكسيليك‎ ]٠[ chloro-phenylethynyl)-3 -hydroxy-cyclohexyl]-amide (ZY EtOH) °AY A= ‏مد ولماح‎ [Nat+M] ٠١ (LC/MS) MS : 40-١1 Jud =o ‏57)-7-(”-كلورو-فنيل إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل حلقي] أميد لحمض‎ SH) 5-Methyl-pyrazine-2-carboxylic acid [(1S,3S)-3-(3- lS on SY i pe ‏مثيل‎ ‎chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-amide Y. (ZY EtOH) °v¢.0~ =[q], [H+M] ٠١ (LC/MS) MS ‏؛:‎ 2-١ ‏المثال‎ ‎-١ ‏“8)-©-(©-كلورو-فنيل إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل حلقي] أميد لحمض‎ 81 2-Methyl-furan-3-carboxylic acid [(1S,3S)-3-(3-chloro- كيليسكوبرك-١- ‏مثيل-فوران‎ Yo phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-amide ١-0 vo (ZY EtOH) ‏ولواح صم‎ [Nat+M] YA. :(LC/MS) MS : 47-1 ‏المثال‎ ‏87)-7-(7”-كلورو-فنيل إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل حلقي] أميد لحمض‎ (RV) (R)-Tetrahydro-furan-2-carboxylic acid ‏(8)-رباعي هيدرو -فوران- "-كربوكسيليك‎ ° [(1R,3R)-3-(3-chloro-phenylethynyl)-3 -hydroxy-cyclohexyl]-amide (MeOH «+ .0 =c) “0%. ¢+ ‏وماج‎ ‎[H+M] ¥£A (LC/MS) MS
DEA) ‏المثال‎ ‎~(S) ‏حلقي] أميد لحمض‎ Jona a5 p30 =Y(disl) ‏*8)-7-(*-كلورو-فنيل‎ RY). (S)-Tetrahydro-furan-2-carboxylic acid ‏رباعي هيدرو-فوران-7"-كربوكسيليك‎ [(1R,3R)-3-(3-chloro-phenylethynyl)-3 -hydroxy-cyclohexyl]-amide (MeOH «+.0 =¢) 11.A+ =[a], [H+M] Y£A :(LC/MS) MS : 64-1 ‏المثال‎ Vo ‏ا “5)-©-(*-كلورو-فنيل إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل حلقي] أميد لحمض‎
Isoxazole-5-carboxylic acid [(18S,3S)-3-(3-chloro- Lhus go )S-0- 4 50S 5 5 phenylethynyl)-3 -hydroxy-cyclohexyl]-amide (7) EtOH) ‏مما .كل‎ [Na+M] vv :(LC/MS) MS 7 :#٠ . -١ ‏المثال‎ ‏[(81؛ “7)-7”-(7-كلورو-فنيل إثاينيل)-١-هيدروكسى-هكسيل حلقي] أميد لحمض‎ 5-Methyl-pyrazine-2-carboxylic acid [(1R,3R)-3- ‏-كربوكسيليك‎ 7 - نيزاريب-ليثم-٠‎ (3-chloro-phenylethynyl)-3 -hydroxy-cyclohexyl]-amide (ZY EtOH) °V.¥+ =[o], vo [Na+M] ١7 (LC/MS) 5
YEOA
0 = ‏المثال‎ ‏إثاينيل)-3-هيدروكسى-هكسيل حلقي] أميد لحمض‎ Ji) ST) Y-(RY R))] 2-Methyl-furan-3-carboxylic acid [(1R,3R)-3-(3- ‏"-مثيل-فوران--؟-كربوكسيليك‎ ‎chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-amide ‎(ZY EtOH)’ WV 4.1 + =[a]p ٠ [Nat+M] YA :(LC/MS) MS oY) ‏المثال‎ ‏7)-7-(”-كلورو-فنيل إثاينيل)-١-هيدروكسى-هكسيل حلقي] أميد لحمض‎ 8 ([
Isoxazole-5-carboxylic acid [(1R,3R)-3-(3-chloro- ‏أيزوكسازول-# -ك ربوكسيليك‎ phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-amide ٠١ (ZY EtOH) °40.v+ =[q], ‏ض‎ [Na+M] ¥1V (LC/MS) MS ov=-y ‏المثال‎ ‏“8)-7-(©-كلورو-فنيل إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل حلقي] أميد لحمض‎ R))] 5-Chloro-furan-2-carboxylic acid [(1R,3R)-3-(3- كيليسكوبرك-؟-ناروف-ورولك-٠‎ Vo chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-amide (MeOH «+.1 =c) “VA.0¢+ ‏وماج‎ ‎[H+M] 740 (LC/MS) MS :# ؛-١ ‏المثال‎ ‏[(51؛ 57)-7-(”-كلورو-فنيل إثاينيل)-١-هيدروكسى-هكسيل حلقي] أميد لحمض‎ ov. 5-Chloro-furan-2-carboxylic acid [(1S,3S)-3-(3- ‏ه-كلورو-فوران-7-كربوكسيليك‎ ‎chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-amide ‎(MeOH «+.V =c) °YA.4= =[a]p [H+M] 7.١ (LC/MS) MS
Y¢oA
:558-1 ‏المثال‎ ‎-)5( ‏©8)-7-(©-كلورو-فنيل إثاينيل)-"-هيدروكسى-هكسيل حلقي] أميد لحمض‎ (RV) (S)-Tetrahydro-furan-3-carboxylic acid ‏رباعي هيدرو -فوران-؟"-كربوكسيليك‎ [(1R,3R)-3-(3-chloro-phenylethynyl)-3 -hydroxy-cyclohexyl] -amide [H+M] 8 (LC/MS) 115 ٠ (V:¥ ‏حلقي‎ OuSa/EtOAC) ٠.٠١ :TLCRf 0°) ‏المثال‎ ‏حلقي] أميد لحمض‎ Jala ai 5 jaa (Jil Jad— 5, 5l=Y)=F—(RY (RV)] (R)-Tetrahydro-furan-3-carboxylic acid ‏(8)-رباعي هيدرو -فوران-؟-كربوكسيليك‎ [(1R,3R)-3-(3-chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-amide ١ [H+M] 7 8 (LC/MS) MS (V:Y ‏حلقي‎ JLSa/EtOAc) +.) + TLC Rf :هأ/-١ ‏المثال‎ ‏+58)-2-(©-كلورو-فنيل . إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل | حلقي]-‎ ؛ئ١([‎
N-[(18,35)-3-(3-Chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]- ‏أيزونيكوتيناميد‎ Vo isonicotinamide (MeOH «+.A =c) °AY. N= ‏ولواح‎ ‎[H+M] Yeo.) :(LC/MS) MS 0A-Y ‏المثال‎ ‏#جاز(نع ع)-7-(”-كلورو- فنيل إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-‎ vy.
N-[(1R,3R)-3-(3-Chloro-phenylethynyl)-3 -hydroxy-cyclohexyl]- ‏أيزونيكوتيناميد‎ ‎1sonicotinamide ‎(MeOH ‏اا‎ =¢) "04 =[q], [H+M] Yeo.) :(LC/MS) MS
Y¢oA
YA
:# 4-1 ‏المثال‎ ‏87)-7-(©-كلورو-فنيل إثاينيل)-"-هيدروكسى-هكسيل حلقي] أميد لحمض‎ (R))] 3,5-Difluoro-pyridine-2-carboxylicacid ‏#-ثنائي فلورو-بيريدين-"-كربوكسيليك‎ (Ff [(1R,3R)-3-(3-chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-amide (MeOH ‏عت‎ =¢) "١7 =[o], [H+M] 1٠١ :(LC/MS) MS :١<-١ ‏المثال‎ ‏إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل حلقي] أميد لحمض‎ Jui) KT) =F (ST »81[ 3,5-Difluoro-pyridine-2-carboxylicacid كيليسكوبرك-"١-نيديريب-ورولف ‏#-ثنائي‎ oY [(1S,35)-3-(3-chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-amide ٠١ (MeOH «+.4¢ =c) "4.7 ‏ولواح‎ ‎[H+M] ٠١١ (LC/MS) MS
YY ‏المثال‎ ‏أميد لحمض‎ [ila ‏إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل‎ Jb — 5555 F) F(T »51([ 6-Methyl-pyridine-2-carboxylic acid [(18,3S)-3-(3- ‏-كربوكسيليك‎ ١ ‏7-مثيل -بيريدين-‎ Vo chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-amide (MeOH ‏أت‎ =c) 2°Yo. v= =[q], [H+M] ¥14.) (LC/MS) MS : 7-١ ‏المثال‎ ‎-7 ‏87)-7-(©-كلورو-فنيل إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل حلقي] أميد لحمض‎ (RD Noor 6-Methyl-pyridine-2-carboxylic acid [(1R,3R)-3-(3- كيليسكوبرك-"١ ‏مثيل-بيريدين-‎ ‎chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl}-amide ‎(MeOH ‏د‎ =c) "٠١7 =[a]p [H+M] ¥14.) (LC/MS) 5
Ya
SIV) ‏المثال‎ ‏“*8)-”-(©”-كلورو-فنيل إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل حلقي] أميد لحمض‎ R))] 5-Chloro-pyridine-2-carboxylic acid [(IR,3R)-3- ‏م-كلورو-بيريدين -7"-كربوكسيليك‎ (3-chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-amide (MeOH «+A =¢) "7.71 =[o], ٠ [H+M] 0.7 :(LC/MS) MS :1 5-1 ‏المثال‎ ‏“57)-7-(©-كلورو-فنيل إثاينيل)-7-هيدروكسى هكسيل حلقي] أميد لحمض‎ 81([ 5-Chloro-pyridine-2-carboxylic acid ])15,35(-3- ‏م-كلورو -بيريدين -7-كربوكسيليك‎ (3-chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-amide ٠١ (MeOH ‏علا‎ =¢) °Y..YV— ‏وزماح‎ ‎[H+M] ٠.“ :(LC/MS) MS : 5-١ ‏المثال‎ ‏“8)-”-(©-كلورو-فنيل إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل حلقي] أميد لحمض‎ (R))] 6-Chloro-pyridine-2-carboxylic acid [(1R,3R)-3- ‏7-كلورو -بيريدين- 7 -كربوكسيليك‎ Vo (3-chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-amide (MeOH ٠.٠ =c) ١7.١ =[a]p [H+M] ٠.“ :(LC/MS) 5 : 6-1 ‏المثال‎ ‎-76 ‏إثاينيل)-*-هيدروكسى-هكسيل حلقي] أميد لحمض‎ ii pF) Yo (SY »51([[ > 6-Chloro-pyridine-2-carboxylic acid [(1S,3S)-3-(3- ‏كلورو -بيريدين- 7 -كربوكسيليك‎ chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-amide (MeOH «+ .£0 =c) °4.¥Y= ‏وماك‎ ‎[H+M] ١ :(LC/MS) MS : 17-١1 ‏المثال‎ Yo
‏8“3)-7-(7-كلورو-فنيل إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل حلقي] أميد لحمض‎ ١ )] 5-Chloro-1-methyl-1H-pyrrole-2- كيليسكوبرك-"؟-لوريب-11١-ليثم-١-‎ 4 y slo carboxylic acid [(1R,3R)-3-(3-chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]- amide (MeOH ‏حت‎ =¢) °AV.Y ‏ولماح‎ = [H+M] 7.“ (LC/MS) MS : ح1١ ‏المثال‎ ‎=0 ‏57)-7-(”-كلورو-فنيل إثاينيل) "-هيدروكسى-هكسيل حلقي] أميد لحمض‎ SV )] 5-Chloro-1-methyl-1H-pyrrole-2- كيليسكوبرك-7-لوريب-11١-ليثم-١-‎ 5 68 carboxylic acid ))3 S)-3-(3-chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-amide ٠١ (MeOH «+ .10 =¢) ‏<لاة"‎ =[q], [H+M] 7١“ :(LC/MS) MS :14-1 ‏المثال‎ ‏“7ع)-7-(7-كلورو-فنيل إثاينيل)-١-هيدروكسى-هكسيل حلقي] أميد لحمض‎ (R})] 5-Chloro-1H-pyrrole-2-carboxylic | كيليسكوبرك-7-لوريب-11١-ليثم-١-ورولك-٠‎ Vo acid [(1R,3R)-3-(3-chloro-phenylethynyl)-3 -hydroxy-cyclohexyl}-amide (MeOH ‏مف‎ —c) ‏نكم"‎ =[o]p [H+M] ¥YA.Y (LC/MS) MS :7 ١-١ ‏المثال‎ ‎0 ‏87)-7-(”-كلورو-فنيل إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل حلقي] أميد لحمض‎ 1 Nox. 5-Chloro-1H-pyrrole-2-carboxylic acid [(1S,3S)- كيليسكوبرك-؟-لوريب-11١-ورولك‎ 3-(3-chloro-phenylethynyl)-3 -hydroxy-cyclohexyl]-amide (MeOH ‏فت‎ =c) °V4.¥Y¥- ‏وله]-‎ ‎[H+M] YVA.Y :(LC/MS) MS
YEOA i ‏ف‎ ‎:7١-١ ‏المثال‎ ‏81([7؛ “58)-7-(*-كلورو-فنيل إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-؛ -ثنائي مثيل‎
N-[(18,3S)-3-(3-Chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-4- ‏أمينو -بنزاميد‎ dimethyl amino-benzamide [H+M] ¥aV (LC/MS) 1045 ٠ (Ve) ‏حلقي‎ OLSa/EtOAc) ٠. :TLC Rf :77-١ ‏المثال‎ ‎١ ‏“8)-”-(*-كلورو-فنيل إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل حلقي] أميد لحمض‎ (5) )] 1H-Pyrrole-3-carboxylic acid [(1S,3S)-3-(3-chloro- كيليسكوبرك-٠--لوريب-[‎ phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-amide Ve [Na+M] ١١ (LC/MS) MS )٠:١ ‏حلقي‎ QluSa/EtOAC) +.) + :11 Rf
YY=Y ‏المثال‎ ‏حلقي] 4 -مثيل-‎ Jaa nS jaa (dal] Jub Y)-Y-(SY (SY )]-N
N-[(1S,35)-3 -(3-chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-4-methyl- ual jis Vo benzamide
Sho A—((V) ‏(7-(111-بنزوتريازوليل‎ TBTU ‏أضيف محلول من‎ (2-(1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3- ‏مثيل يورانيوم رباعي فلوروبورات‎
DMA ‏ملغم» 97 ملي مول) فى‎ 4 ) (tetramethyluronium tetrafluoroborate) ‏ملي مول) إلى حمض ؛-مثيل بنزويك‎ ١.7١١ ‏ميكرولترء‎ ¥3) DIPEA ‏مل) و‎ «.Y¥) rv. ‏صلب )11.1 ملغم؛ 088 ملي مول) تحت جو من الأرجون‎ 4-methylbenzoic acid
SV) ‏دقيقة؛ أضيف محلول من‎ Yo ‏عند درجة حرارة الغرفة. وبعد التقليب لمدة‎ argon (18,38)-3-amino-1-(3- ‏»5)-7-أمينو -١-(”-كلورو-فنيل إثاينيل)-هكسانول حلقي‎
DMA ‏فى‎ )لوم_يلم_١88‎ aaa ٠ Y) chloro-phenylethynyl)-cyclohexanol ‏ساعة‎ YE ‏ونقى خليط التفاعل الخام بدون المزيد من المعالجة بعد التقليب لمدة‎ (Jo ..4 ¥) Yo
Y¢oA
باستخدام نظام ‎LC/MS‏ تحضيرى. ليعطى مركب العنوان ‎Youu)‏ ملغم؛ ‎TA‏ ملي مول). ‎[H+M] YA (LC/MS) MS‏ ‎7.١٠١ HPLC Rt‏ 4383 (مزيج تصويل متدرج) م | ظروف التتقية ‎LC/MS‏ العامة: تم حقن خليط التفاعل الخام في عمود من نوع ووترز أتلانتيس سي-8١ ‎Waters‏ ‎Atlantis C-18 column‏ (أبعاده: 4 ‎٠٠١ x‏ ملم)؛ حجم الجسيمات: © ميكرومتر؛ حجم المسام: ‎٠٠١‏ أنغستروم) وتم تصويله باستخدام معدل تدفق متدرج بلغ ‎١١‏ مل/دقيقة. وكان معدل التدفق المتدرج على النحو الآتي: ‎٠‏ صفر دقيقة: ماء يحتوي على ).+7 ‎TFA‏ (795)؛ أسيتونتريل )70( دقيقة: ماء يحتوي على 7001 ‎TFA‏ )10( أسيتونتريل )70( ‎١‏ دقيقة: ماء يحتوي على 76001 ‎TFA‏ (795)؛ أسيتونتريل (75) " دقائق: ماء يحتوي على ).+7 ‎TFA‏ (75)؛ أسيتونتريل )730( 4 دقائق: ‎ola‏ يحتوي على ‎TFA 700٠‏ (725)؛ أسيتونتريل )790( وتم إطلاق الأجزاء بالكشف بواسطة ‎MS‏ (نمط التأين الموجب برش الإلكترونات ‎(ES+‏ عن الذروة الأيونية الجزيئية المتوقعة وقيس الامتصاص بالأشعة فوق البنفسجية عند الطول الموجي البالغ 754 نانومتر. وتم تحليل البيانات المسجلة باستخدام برنامج ماس لينكس 500 ‎MassLynx 4.0 program‏ من شركة ووترز 17216:5. وباتباع نفس الإجراء؛ يمكن الحصول على المركبات التالية: ّ ‎:7-١ Judy.‏ ‎$))]-N‏ 57)-7-(”-كلورو-فنيل إثاينيل)-١-هيدروكسى-هكسيل‏ حلقي]- -مثيل- بنزاميد ‎N-[(18,38)-3-(3-Chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl] -4-methyl-‏ ‎benzamide‏ ‎[H+M] YA (LC/MS) 5‏ ‎7.0٠ :HPLCRt vo‏ دقيقة (مزيج تصويل متدرج)
ty (Vo—y ‏المثال‎ ‎Taos Als ‏“5)-7-(©-كلورو-فنيل إثاينيل)-3-هيدروكسى-هكسيل‎ (S$) )]-N
N-[(18S,35)-3-(3-Chloro-phenylethynyl)-3 -hydroxy-cyclohexyl]-3-fluoro- ‏بنزاميد‎ ‎benzamide ‎[H+M] ¥VY (LC/MS) 1415 » ‏دقيقة (مزيج تصويل متدرج)‎ 1.18 HPLC Rt
VAY JE
‏إثاينيل)-؟-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-7-إثيل-‎ J) Po(SY SYN
N-[(18,38)-3-(3-Chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-2-ethyl- ‏بيوتيراميد‎ ‎butyramide Ve [H+M] Y£A (LC/MS) MS ‏(مزيج تصويل متدرج)‎ 4383 1.87 :HPLC Rt :77-1 ‏المثال‎ ‎=O ‏7-[(51؛ 57)-7-(7-كلورو -فنيل إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-؛-(7؛‎
N-[(18,3S)-3-(3-Chloro-phenylethynyl)-3- ‏ثنائي مثوكسي-فنيل)- ؛ -أكسو -بيوتير اميد‎ Vo hydroxy-cyclohexyl]-4-(2,5 -dimethoxy-phenyl)-4-oxo-butyramide [H+M] ٠١ (LC/MS) MS ‏(مزيج تصويل متدرج)‎ 4883 1.18 :HPLC Rt ‏المثال اح/7:‎
TIRE dE) (SYS) IN (eS SY) - 2-(2-Benzyloxy-ethoxy)-N-[(185,3S)-3-(3-chloro- ‏هيدروكسى-هكسيل حلقي] اسيتاميد‎ phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-acetamide [H+M] 7 :(LC/MS) 5 ‏دقيقة (مزيج تصويل متدرج)‎ 1.4 HPLC Ri
:7 4-1 ‏المثال‎ ‏“5)-2-(©-كلورو-فنيل إثاينيل)-"-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-7-فنيل-‎ ؛ا([7‎
N-[(18,38)-3-(3-Chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-2-phenyl- ‏أسيتاميد‎ ‎acetamide ‎[H+M] ‏في‎ (LC/MS) 145 ٠ ‏دقيقة (مزيج تصويل متدرج)‎ 1.14 :HPLC Rt
A= ‏المثال‎ ‎HY lila ‏7-هيدروكسى-هكسيل‎ (dl) Jib pT) oY (SY ؛ق١((<»‎
N-[(1S,3S)-3-(3-Chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy- ‏أندوليل (4))-بروبيوناميد‎ cyclohexyl]-3-(1H-indol-4-yl)-propionamide Ve [H+M] 7١ :(LC/MS) MS ‏دقيقة (مزيج تصويل متدرج)‎ 1. £7 :HPLC Rt
AY) ‏المثال‎ ‏57)-7-(©-كلورو-فنيل إثاينيل)-7-‎ »81(1--)5( dS [FO] ‏"-بنزو‎ ‎2-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-N-[(1S,3S)-3-(3-chloro- ‏هيدروكسى-هكسيل حلقي]-أسيتاميد‎ Vo phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-acetamide [HM] £1Y (LC/MS) MS ‏(مزيج تصويل متدرج)‎ 4383 1.0% :HPLC Rt :81-1 ‏المثال‎ ‏57)-7-(”-كلورو-فنيل إثاينيل) 7-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-7-فنوكسى-‎ 51١ J-N x.
N-[(18,35)-3-(3-Chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-2- ‏بروبيوناميد‎ ‎phenoxy-propionamide ‎[H+M] ¥4A (LC/MS) MS ‏دقيقة (مزيج تصويل متدرج)‎ 1.97 :HPLC Rt
م المثال ١-تم:‏ 7-[(١8؛‏ .©8)-7-(©-كلورو-فنيل إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-7-(؟- فلورو-فنيل)-أسيتاميد ‎N-[(18,35)-3-(3-Chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-‏ ‎cyclohexyl]-2-(2-fluoro-phenyl)-acetamide‏ ‎[H+M] ¥AT :(LC/MS) 115 ٠‏ 10104: 1.14 دقيقة (مزيج تصويل متدرج) المثال ١حضم:‏ [(51» 57)-7-(”-كلورو-فنيل إثاينيل)-؟"-هيدروكسى-هكسيل حلقي] أميد لحمض = هيدروكسى-١11-أندول-7-كربوكسيليك ‎5-Hydroxy-1H-indole-2-carboxylic acid‏ ‎[(1S,3 S)-3-(3-chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-amide Ve‏ ‎[H+M] 4 (LC/MS) MS‏ ‎1.١١ HPLC Rt‏ 4883 (مزيج تصويل متدرج) المثال ‎AE=Y‏ ‏[(81» “8)-7-(©-كلورو-فنيل إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل حلقي] أميد لحمض١-‏ ‎1-Methyl-1H-pyrrole-2-carboxylic acid [(1S,3S)- كيليسكوبرك-"١-لوريب-11١-ليثم \o‏ ‎3-(3-chloro-phenylethynyl)-3 -hydroxy-cyclohexyl]-amide‏ ‎(LC/MS) MS‏ ا ‎[H+M]‏ ‎١7 HPLC Rt‏ دقيقة (مزيج تصويل متدرج) المثال تح-دم: © استر ‎die‏ لحمض 37-[(581؛ 57)-7-(*-كلورو-فنيل إثاينيل)-7”-هيدروكسى--هكسيل حلقي]-تيرفثا لاميك ‎N-[(18,3S)-3-(3-Chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-‏ ‎terephthalamic acid methyl ester‏ ‎[H+M] £1Y (LC/MS) 5‏ ‎(HPLC Rt‏ 1.17 4383 (مزيج تصويل متدر ( ‎٠-0‏
‏المثال تحتم:‎ ‏إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-7-(7-ثلاثي‎ Jy JST) TY (ST ‏»لا‎ ‎N-[(18S,35)-3-(3-Chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy- ‏فلورو مثوكسي-فنيل)-أسيتاميد‎ cyclohexyl]-2-(2-trifluoromethoxy-phenyl)-acetamide [H+M] oY :(LCMS) 45 ٠ ‏دقيقة (مزيج تصويل متدرج)‎ ٠.04 HPLC Rt :مالح١ ‏المثال‎ ‎“lls ‏“8)-7-(3”-كلورو-فنيل إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل‎ ؛51([-<7-ورولك-ه‎ 5-Chloro-N-[(18,3S)-3-(3-chloro-phenylethynyl)-3 -hydroxy- ‏"-هيدروكسى-بنزاميد‎ ‎cyclohexyl]-2-hydroxy-benzamide Ve [H+M] 54 : (LC/MS) MS ‏دقيقة (مزيج تصويل متدرج)‎ 7.74 :]101.0 Rt
AA=Y JE ‏حلقي]-؛-‎ Jaa oS a= (Jat ‏؟9)-7-(”-كلورو-فنيل‎ SY)-N
N-[(18,35)-3-(3-Chloro-phenylethynyl)-3 -hydroxy-cyclohexyl]- ‏هيدروكسى-بنز اميد‎ yo 4-hydroxy-benzamide [H+M] ٠١ (LC/MS) 5 ‏دقيقة (مزيج تصويل متدرج)‎ 0.90 :HPLC Rt ‏المثال 1حقم:‎
Tolls . ‏إثاينيل)-*-هيدروكسى-هكسيل‎ JT) (ST SYN +
N-[(1 S,38)-3-(3-Chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]- ‏هيدروكسى-بنزأميد‎ ‎2-hydroxy-benzamide ‎[H+M] ٠١ (LC/MS) 5 ‏(مزيج تصويل متدرج)‎ 4383 1.4V HPLC Rt
Y¢oA
:1-1 ‏المثال‎ ‏7”-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-‎ (dal ‏؛-أمينو -37-[(51؛. 57)-7-(”-كلورو-فنيل‎ -Amino-N-[(18§,3S5)-3-(3-chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]- al 3 benzamide [H+M] ¥14 : (LC/MS) MS ° ‏دقيقة (مزيج تصويل متدرج)‎ 0.7١ :HPLC Rt
AVY ‏المثال‎ ‏؛-أمينو-ه-كلورو-77-[(51» 57)-7-(7-كلورو-فنيل إثاينيل)--هيدروكسى-هكسيل‎ 4-Amino-5-chloro-N-[(1S,3S)-3-(3-chloro- ‏حلقي]-7 -مثوكسي-بنزاميد‎ phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-2-methoxy-benzamide ٠١ [H+M] 7 :(LC/MS) MS ‏دقيقة (مزيج تصويل متدرج)‎ 2١ HPLC Rt :57-1 ‏المثال‎ ‏-كلورو-7<-[(51؛ 87)-7-(3-كلورو-فنيل إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل‎ gud 3-Amino-4-chloro-N-[(1S,3S)-3-(3-chloro-phenylethynyl)-3- ‏حلقي]-بنز اميد‎ Vo - hydroxy-cyclohexyl]-benzamide [H+M] 07 :(LC/MS) MS ‏(مزيج تصويل متدرج)‎ 4283 1.0) HPLC Rt
A= ‏المثال‎ ‏إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-؛-‎ Ji Y) YF (ST ‏*-أمينو-1-[(81»‎ + 3-Amino-N-[(18,3S)-3-(3-chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy- ‏مثيل-بنزاميد‎ ‎cyclohexyl]-4-methyl-benzamide ‎[H+M] YAY (LC/MS) MS ‏دقيقة (مزيج تصويل متدرج)‎ 0.11 :HPLC Rt
EA
:45-1 ‏المثال‎ ‏"-أمينو-17-[(51؛ . 57)-7-(”-كلورو-فنيل إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-‎ 2-Amino-N-[(18S,35)-3-(3-chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy- ‏نيكوتيناميد‎ ‎cyclohexyl]-nicotinamide ‎[H+M] ٠١ (LC/MS) 15 ٠ ‏دقيقة (مزيج تصويل متدرج)‎ £.A¢ :HPLC Rt :45-1 ‏المثال‎ ‏زلا 8#)-*-(©-كلورو-فنيل . إثاينيل)-"-هيدروكسى-هكسيل . حلقي]-؛-‎
N-[(18,35)-3-(3-Chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy- ‏اميد‎ Him ou FeV iS 5 ja cyclohexyl]-4-hydroxy-3-methoxy-benzamide Vo [H+M] ٠١ (LC/MS) MS ‏(مزيج تصويل متدرج)‎ 4382 0.90 :HPLC Rt :597-1 ‏المثال‎ ‎- ‏إثاينيل)-'-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-7-فلورو‎ dad JT) (SY ؛8١([-7‎
N-[(18,35)-3-(3-Chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-2-fluoro- ‏بنز اميد‎ Vo benzamide [H+M] YVY (LC/MS) MS ‏(مزيج تصويل متدرج)‎ 4383 1.V0 :HPLC Rt
AA ‏المثال‎ ‏“58)-*-(©-كلورو-فنيل إثاينيل)-7"-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-؛ -ميثان‎ SVN 0
N-[(18,38)-3-(3-Chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]- ‏كبريتونيل-بنز اميد‎ ١ 4-methanesulfonyl-benzamide [H+M] 7 :(LC/MS)MS ‏دقيقة (مزيج تصويل متدرج)‎ T+ 0 :HPLC Rt
Y¢oA
£4 : 8-1 ‏المثال‎ ‏57)-7-(*-كلورو-فنيل إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-أميد لحمض‎ (8) )]
Pyridine-2-carboxylic acid [(18,3S)-3-(3-chloro- ‏بيريدين -7-كربوكسيليك‎ phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-amide [H+M] Yoo (LC/MS) 115 ‏(مزيج تصويل متدرج)‎ 4483 1.0Y HPLC Rt :٠٠١-١ ‏المثال‎ ‎-7 ‏[(51؛ “*5)-7-(©-كلورو-فنيل إثاينيل)-؟-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-أميد لحمض‎ 3-Amino-pyrazine-2-carboxylic acid [(1S,3S)-3-(3- ‏-بيرازين- "-كربوكسيليك‎ sd chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-amide ٠١ [H+M] ١ (LC/MS) MS ‏(مزيج تصويل متدرج)‎ 4882 1.60 :HPLC Rt :٠١ 1-١ ‏المثال‎ ‏“8)-7-(”-كلورو-فنيل إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-‎ (SY ‏-أمينو-7<-[(‎ ‎6-Amino-N-[(1S,3S)-3-(3-chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy- ‏نيكوتيناميد‎ Veo cyclohexyl]-nicotinamide [H+M] ٠١ (LC/MS) MS ‏دقيقة (مزيج تصويل متدرج)‎ £.VY :HPLC Rt :٠١ 7-١ ‏المثال‎ ‏7)-”-(7-كلورو -فنيل إثاينيل)-؟-هيدروكسى--هكسيل حلقي]-أميد لحمض ؛-‎ RY) | ٠ 4-(4-Amino-benzoylamino)-benzoic acid [(1R,3R)- ‏؛ -أمينو-بنزويل أمينو)-بنزويك‎ 3-(3-chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-amide [H+M] £AA :(LC/MS) MS ‏دقيقة (مزيج تصويل متدرج)‎ 0.1 :HPLC Rt ‏آذ‎
:٠١؟-١ ‏المثال‎ ‎١ ‏“5)-7-(*-كلورو-فنيل إثاينيل)-"-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-أميد لحمض‎ »١([ 2,6-Diox0-1,2,3,6- ‏هيدرو-بيريميدين-؛ -كربوكسيليك‎ eb mT oF oF (= su tetrahydro-pyrimidine-4-carboxylic acid [(1S,3S)-3-(3-chloro-phenylethynyl)-3- hydroxy-cyclohexyl]-amide ° [H+M] ¥AA :(LC/MS)MS ‏(مزيج تصويل متدرج)‎ 4383 0.¥¢ :HPLC Rt :٠١ 4-١ ‏المثال‎ ‏582)-©-(©-كلورو-فنيل . إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل .| حلقي]-‎ ؛يا([<ب‎
N-[(18,3S)-3-(3-Chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]- ‏أيزونيكوتيناميد‎ ٠١ isonicotinamide [H+M] Yeo (LC/MS) MS ‏دقيقة (مزيج تصويل متدرج)‎ £.V4 :HPLC Rt :٠١ 0-١ ‏المثال‎ ‏إثاينيل)-"-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-‎ Jib 5) IF) =F (SY ‏“#-كلورو-7<-[(51؛‎ vo 3-Chloro-N-[(18,38)-3-(3-chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl}]- ‏بنز اميد‎ benzamide [H+M] YAA (LC/MS) MS ‏دقيقة (مزيج تصويل متدرج)‎ 7.١8“ :HPLC Rt
DY TY ‏المثال‎ Y.
GET ‏57)-7-(”-كلورو-فنيل إثاينيل)-"-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-7؛‎ (S))]-N -[(18,38)-3-(3-Chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-2,3- ‏اميد‎ Jim ul Se dimethoxy-benzamide [H+M] ٠ (LC/MS) MS (zoe ‏(مزيج تصويل‎ 4883 1.97 (HPLC 8: vo
YE¢oA
:٠١١-١ ‏المثال‎ ‎- ‏57)-7-(7-كلورو-فنيل إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-؛ -أكسو- ؛‎ 1١ ‏بحا‎ ‎N-[(1S,3S)-3-(3-Chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-4- ‏فتيل-بيوتيراميد‎ ‎ox0-4-phenyl-butyramide ‎[HM] ٠١ ((LCMS)MS ٠ ‏دقيقة (مزيج تصويل متدرج)‎ 1.10 :HPLC Rt $Y AY ‏المثال‎ ‏573)-7-(”-كلورو-فنيل إثاينيل)-"-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-‎ (SY )]-N— 5 55 2-Chloro-N-[(18,38)-3-(3-chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy- ‏نيكوتيناميد‎ ‎cyclohexyl]-nicotinamide ١ [H+M] ‏ك2‎ (LC/MS) MS ‏دقيقة (مزيج تصويل متدرج)‎ 1.7١ :1101.0 Rt :٠١ 5-1١ ‏المثال‎ ‏87)-7-(”-كلورو-فنيل إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-‎ (8) )]-N— sas 0-0 5-Bromo-N-[(18,3S)-3-(3-chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy- ‏نيكوتيناميد‎ Vo cyclohexyl]-nicotinamide [H+M] 77 :(LC/MS) MS ‏(مزيج تصويل متدرج)‎ 4383 1.0A :HPLC Rt
VY ey ‏المثال‎ ‏57)-7-(”-كلورو-فنيل إثاينيل)-'-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-أميد لحمض‎ SY) ٠
Isoquinoline-1-carboxylic acid [(1S,3S)-3-(3-chloro- كيليسكوبرك-١‎ - ‏أيزوكينولين‎ ‎phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-amide ‎[H+M] ١٠ (LC/MS) MS ‏دقيقة (مزيج تصويل متدرج)‎ 1.97 :HPLC Rt oy :1١ 1-١ ‏المثال‎ ‏“8)--(©-كلورو-فنيل إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-أميد لحمض‎ (SY)
Pyrazine-2-carboxylic ~~ acid [(1S,3S)-3-(3-chloro- ‏بيرازين-؟ -كربوكسيليك‎ phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-amide [H+M] ٠١ (LC/MS)MS ٠ ‏(مزيج تصويل متدرج)‎ 4383 1.1١7 :HPLC Rt :117-١ ‏المثال‎ ‎-“ ‏57)-7-(”-كلورو-فنيل إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-أميد لحمض‎ »51([ 3-Benzoyl-pyridine-2-carboxylic acid [(1S,3S)-3-(3- ‏-كربوكسيليك‎ ١ ‏بنزويل-بيريدين-‎ ‎chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-amide ١ [H+M] 4 :(LC/MS) MS ‏تصويل متدرج)‎ gra 30) ‏دقيقة‎ 7.٠١ ‏دقيقة و‎ 1.0 ¢:HPLC Rt :١١ 7-١ ‏المثال‎ ‏©“8)-7-(©-كلورو-فنيل إثاينيل)-"-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-7-مثيل-‎ 8 1([1-
N-[(18S,38)-3-(3-Chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-2- ‏نيكوتيناميد‎ Vo methyl-nicotinamide [H+M] 2١ (LC/MS) MS ‏دقيقة (مزيج تصويل متدرج)‎ 5.77 HPLC Rt
VY 5-١ ‏المثال‎ ‏[[(81؛. “8)-7-(©-كلورو-فنيل إثاينيل)-"-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-أميد لحمض‎ >
Quinoxaline-2-carboxylic acid [(1S,3S)-3-(3-chloro- ‏كينو كسالين-١ -كربوكسيليك‎ phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-amide [H+M] £1 :(LC/MS) MS (z ‏دقيقة (مزيج تصويل متدر‎ 1.40:HPLC Rt oy $Y Yo—y ‏المثال‎ ‏لحمض‎ ud ls ‏©8)-”-(”-كلورو-فنيل إثاينيل)--هيدروكسى-هكسيل‎ SY)
Pyridazine-4-carboxylic acid [(1S,3S)-3-(3-chloro- ‏بيريدازين- ؛4-كربوكسيليك‎ phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-amide [H+M] Yo ((LC/MS)MS ه٠‎ ‏دقيقة (مزيج تصويل متدرج)‎ 0.7 :HPLC Rt :11 6-١ ‏المثال‎ ‏:<[(ا؛ .“58)-©-(©-كلورو-فنيل إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل . حلقي]-7-مثيل‎
N-[(18,35)-3-(3-Chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy- ‏كبريتانيل-نيكوتيناميد‎ ‎cyclohexyl]-2-methylsulfanyl-nicotinamide ٠١ [H+M] ١ :))) 585 ‏دقيقة (مزيج تصويل متدرج)‎ 1.497 (HPLC Rt :١1١--١ ‏المثال‎ ‏.“8)--(©-كلورو-فنيل إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-؛ -ثلاثي‎ ؛8١([-<7‎
N-[(18,38)-3-(3-Chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy- ‏فلورومثيل-نيكوتيناميد‎ ‎cyclohexyl]-4-trifluoromethyl-nicotinamide ‎[H+M] £Y¥ :(LC/MS)MS ‏دقيقة (مزيج تصويل متدرج)‎ 1.YA :HPLC Rt :1 1-1 ‏المثال‎ ‎“lls ليسكه-يىسكورديه-١-)لينياثإ ‏“8)-7-(+-كلورو-فنيل‎ 1١ ‏”-كلورو - 7< ا(‎ 0» 2-Chloro-N-[(18,3S)-3-(3-chloro-phenylethynyl)-3 -hydroxy- ‏أيزونيكوتيناميد‎ ‎cyclohexyl]-isonicotinamide ‎[H+M] YA4 (LC/MS) MS ‏(مزيج تصويل متدرج)‎ 4383 1.44 :HPLC Rt of :1١ 4-1 ‏المثال‎ ‏"-كلورو-7<-[(51»؛ 57)-7-(”-كلورو-فنيل إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-‎ 2-Chloro-N-[(18,3S)-3-(3-chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy- ‏7-مثيل-نيكوتيناميد‎ ‎cyclohexyl]-6-methyl-nicotinamide ‎[H+M] 07 (LC/MS) 1415 © ‏دقيقة (مزيج تصويل متدرج)‎ 1.7 HPLC Rt
Y= ‏المثال‎ ‏©8)-+-(*-كلورو-فنيل إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-‎ »81(1-70-ورولك->‎ 6-Chloro-N-[(18,3S)-3-(3-chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy- ‏نيكوتيناميد‎ ‎cyclohexyl]-nicotinamide ٠١ [H+M] YAS :(LC/MS)MS ‏دقيقة (مزيج تصويل متدرج)‎ © HPLC Rt :17 1-١ ‏المثال‎ ‎“lols ‏572)-7-(”-كلورو-فنيل إثاينيل)-7"-هيدروكسى-هكسيل‎ (SY )]-N- 2-Chloro-N-[(18,3S)-3-(3-chloro-phenylethynyl)-3- ‏-أيزونيكوتيناميد‎ Jie Vo hydroxy-cyclohexyl]-6-methyl-isonicotinamide [H+M] 7 (LC/MS) MS ‏دقيقة (مزيج تصويل متدرج)‎ 1.74 :HPLC Rt :١١ ١-١ ‏المثال‎ ‏“8)--(©-كلورو-فنيل إثاينيل)-7-هيدروكسى--هكسيل حلقي]-7-(60؛1-‎ SVN
No ديماتيسأ-))١( ‏هيدرو-أيزوبنزوفورائيل‎ Jr Oo ‏ثنائي مثوكسي-7-أكسو-‎ [(15,3S)-3-(3-Chloro-phenylethynyl)-3 -hydroxy-cyclohexyl]-2-(4,5-dimethoxy-3- oxo0-1,3-dihydro-isobenzofuran-1-yl)-acetamide [H+M] £A¢ :(LC/MS)MS ‏دقيقة (مزيج تصويل متدرج)‎ 1.\VY HPLC Rt Yo
Y¢oA
00
YY ‏المثال‎ ‎١ ‏إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-أميد لحمض‎ Ji) TT (SY (8) )] 1,4,5,6-Tetrahydro- lili 5) SV ‏رباعي هيدرو -بنتابيرازول حلقي‎ oe 4 cyclopentapyrazole-3-carboxylic acid [(1S,35)-3-(3-chloro-phenylethynyl)-3- hydroxy-cyclohexyl]-amide ° [H+M] ‏لذ‎ :(LC/MS)MS ‏دقيقة (مزيج تصويل متدرج)‎ 1.٠١ :HPLC Rt :١١ ؛-١ ‏المثال‎ ‏57)-7-(7”-كلورو-فنيل إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-7-(111-‎ S))-N
N-[(18S,3S)-3-(3-Chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy- ‏إندوليل (7))-بروبيوناميد‎ Ve cyclohexyl]-3-(1H-indol-2-yl)-propionamide [H+M] 7 :(LC/MS)MS ‏دقيقة (مزيج تصويل متدرج)‎ 1.04 :HPLC Rt :١١ 9-١ ‏المثال‎ ‏57)-7-(3-كلورو-فنيل إثاينيل)-؟-هيدروكسى-‎ SV) ‏استر أيزوبروبيل لحمض‎ ae 6-(15,38)-3-3-Chloro- كيليسكوبرك-7-نيديريب-]ليومابرك‎ Lila Ja phenylethynyl)-3 -hydroxy-cyclohexylcarbamoyl] -pyridine-2-carboxylic acid isopropyl ester [H+M] 441 :(LC/MS) MS ‏دقيقة (مزيج تصويل متدرج)‎ %.4VY HPLC Rt v.
YI ‏المثال‎ ‏57)-7-(7-كلورو-فنيل إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-أميد لحمض‎ »51([
Quinoline-6-carboxylic acid ~~ [(1S,3S)-3-(3-chloro- ‏كينولين -“-كربوكسيليك‎ phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-amide [H+M] 05 (LC/MS) 15 ve ‏دقيقة (مزيج تصويل متدرج)‎ £.90 {HPLC Rt
YEOA el
YY ‏المثال‎ 1 )8( 57)-“-(”-كلورو-فنيل إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-أميد لحمض ‎=o‏ مثيل-أيزوكسازول- ؛ -كربوكسيليك -18,35(7-3)] ‎5-Methyl-isoxazole-4-carboxylic acid‏ (3-chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-amide [H+M] ٠ ((LC/MS)MS ٠ ‎1.YY :1101.04‏ دقيقة (مزيج تصويل متدرج) ‎:١7 7-1 ‏المثال‎ ‎($Y)‏ 53)--(©-كلورو-فنيل إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-أميد لحمض ‎Benzofuran-3-carboxylic acid [(18,3S)-3-(3-chloro- ‏بنزوفوران--؟-كربوكسيليك‎ ‎phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-amide ye ‎[H+M] ‏4؟‎ (LC/MS) 5 ‎V. +) :HPLC Rt‏ 4883 (مزيج تصويل متدرج) ‎AVY ‏المثال‎ ‏بحا ‎1١‏ “58)-7-(©-كلورو-فنيل إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-7-(؟- ‎Vo‏ متوكسي-فنوكسى)-أسيتاميد ‎N-[(18S,35)-3-(3-Chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-‏ ‎cyclohexyl]-2-(2-methoxy-phenoxy)-acetamide ‎[H+M] ٠١ :(LC/MS) MS ‎. ‏دقيقة (مزيج تصويل متدرج)‎ 1.726 :1101.0 Rt ‏ال

Claims (1)

  1. ‎ov‏ ‏عناصر الحماية \ )= مركب بالصيغة )0 3 رم ‎R XX‏ 0 ‎R?‏ ‎A‏ ‎lL‏ ‏8 )0 ‎r‏ حيث ¢ ل ‎Jie‏ هيدروجين ‎thydrogen‏ ‎R?‏ يمثّل حلقة غير متجانسة تخلو من البدائل أو تحمل ‎Shay‏ واحداً أو اثنين بالصيغة
    ‎N.‏ ‏+ ‏1 ‎v‏ وتُختار البدائل من المجموعة المكونة من فلورو ‎fluoro‏ كلورو ‎«chloro‏ مثيل ‎«methyl‏ ‎A‏ مثيل شيو ‎methylthio‏ وأمينو ‎tamino‏ ‎q‏ 3 يمثّل كلورو ‎«chloro‏ و ‎X ً‏ يمثّل رابطة أحادية؛ ‎١١‏ حيث يكون المركب المذكور عبارة عن زمير في وضع مقابل ‎(trans)‏ ‎VY‏ فى صورة قاعدة حرة أو ملح إضافة حمضية. ‎٠‏ ؟- المركب بالصيغة )1( وفقاً لعنصر ١؛‏ حيث المركب هو ‎SIN‏ 87)-7-(©-كلورو- فنيل إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-نيكوتيناميد ‎N-[(18,35)-3-(3-chloro-‏ ‎-phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-nicotinamide r‏ ‎٠-0‏ oA -(-7-)87 CGR)IN ‏حيث المركب هو‎ ١ ‏المركب بالصيغة )1( وفقاً لعنصر‎ -* ٠ N-[(IR,3R)-3-(3- ‏كلورو-فنيل إثاينيل)-7"-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-نيكوتيناميد‎ Y -chloro-phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-nicotinamide 3 — aT) TRY RY] ‏المركب هو‎ Cun) ‏المركب بالصيغة )1( وفقاً لعنصر‎ -> ٠ -١-نيديريب-ورولك-١ ‏إثاينيل)-7-هيدروكسى-هكسيل حلقي]-أميد لحمض‎ Ja Y 6-chlore--pyridine-2-carboxylic acid [(1R,3R)-3-(3-chloro- ‏كربوكسيليك‎ v -phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-amide ¢ ‏حيث المركب هو [(51؛ 57)-7-(7-كلورو-فنيل‎ ١٠ ‏المركب بالصيغة )1( وفقاً لعنصر‎ -# ٠ “Yon ورولك-١‎ Gael ‏حلقي]-أميد‎ . ليسكه-ىسكورديه-١-)لينياثإ‎ Y 6-chlore--pyridine-2-carboxylic acid [(1S,3S)-3-(3-chloro- ‏كربوكسيليك‎ v -phenylethynyl)-3-hydroxy-cyclohexyl]-amide ¢ ‏عملية لتحضير المركب بالصيغة )1( كما عرّف في عنصر الحماية ١؛ أو ملح منه؛‎ -+ ٠١ )11( ‏تتضمن خطوات مفاعلة مركب بالصيغة‎ Y 2 37 > ِ NH 0 w : (111) ‏؛ مع مركب بالصيغة‎ ١ ‏و 3ج كما عرفا في عنصر الحماية‎ R! ‏حيث‎ 2 0 A (1m) HO XR ° (1) ‏عرّفا في عنصر الحماية ١؛ واستعادة المركب الناتج بالصيغة‎ WSR? ‏حيث 36 و‎ 1 ‏في صورة قاعدة حرة أو ملح إضافة حمضية.‎ oq ‏في صورةٍ قاعدة حرة أو ملح إضافة حمضية مقبول‎ ١ ‏لعنصر الحماية‎ Woy ‏مركب‎ -# ١ ‏صيدلانياً؛ يُستخدم كمستحضر صيدلاني.‎ Y ‏في صورة قاعدة حرةٍ أو ملح إضافة حمضية مقبول‎ ١ ‏مركب بالصيغة )1( وفقاً لعنصر‎ =A ١ ‏صيدلانياً؛ يُستخدم في منع أو علاج أو تأخير تقدم اضطرابات مصاحبة لاختلالات نقل‎ Y ‏القناة المعدية المعوية‎ ye cglutamateric signal transmission ‏الإشارة الغلوتاماترية‎ 0101055 ‏والقناة البولية واضطرابات الجهاز العصبي التي يتوسطها بالكامل أو جزئياً‎ ‏يشتمل على مركب وفقاً لعنصر‎ pharmaceutical composition ‏صيدلاني‎ asi -4 ١ ‏في صورةٍ قاعدة حرة أو ملح إضافة حمضية مقبول صيدلانياً؛ مع مادة ناقلة‎ ١ ‏الحماية‎ Y ‏أو $43 مخففة صيدلانية.‎ 1 ‏في صورة قاعدة حرةٍ أو ملح إضافة حمضية‎ ١ ‏استخدام المركب وفقاً لعنصر الحماية‎ -٠١ ١ ‏لمنع أو علاج أو تأخير تقدم اضطرابات مصاحبة لاختلالات نقل‎ diana ‏ل مقبول‎ ‏القناة المعدية المعوية‎ 4 cglutamateric signal transmission ‏الإشارة الغلوتاماترية‎ 1 00010155 ‏والقناة البولية واضطرابات الجهاز العصبي التي يتوسطها بالكامل أو جزئياً‎ 1 ‏في صورة قاعدة حرة أو ملح إضافة حمضية‎ ١ ‏استخدام المركب وفقاً لعنصر الحماية‎ -١١ ١ ‏مصمّم‎ pharmaceutical composition ‏مقبول صيدلانياًء لتصنيع تركيب صيدلاني‎ 7 ‏لمنع أو علاج أو تأخير تقدم اضطرابات مصاحبة لاختلالات نقل الإشارة الغلوتاماترية‎ Y ‏المعدية المعوية والقناة البولية‎ sd ye cglutamateric signal transmission ¢ mGIURS ‏واضطرابات الجهاز العصبي التي يتوسطها بالكامل أو جزئياً‎
SA06270088A 2005-04-25 2006-04-08 مركبات 3-(3-ألكيل/هالوجين-فنيل إثاينيل)-3-هيدروكسي-هكسيل حلقي-أميد لحمض أريل (غير متجانس)-كربوكسيليك SA06270088B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0508319.1A GB0508319D0 (en) 2005-04-25 2005-04-25 Organic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA06270088B1 true SA06270088B1 (ar) 2010-06-23

Family

ID=34640067

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA06270088A SA06270088B1 (ar) 2005-04-25 2006-04-08 مركبات 3-(3-ألكيل/هالوجين-فنيل إثاينيل)-3-هيدروكسي-هكسيل حلقي-أميد لحمض أريل (غير متجانس)-كربوكسيليك

Country Status (26)

Country Link
US (2) US7696379B2 (ar)
EP (1) EP1877365B1 (ar)
JP (1) JP2008538777A (ar)
KR (2) KR20090028841A (ar)
CN (1) CN101160282A (ar)
AR (1) AR056987A1 (ar)
AT (1) ATE487691T1 (ar)
AU (1) AU2006239547B2 (ar)
BR (1) BRPI0610833A2 (ar)
CA (1) CA2605265A1 (ar)
DE (1) DE602006018127D1 (ar)
GB (1) GB0508319D0 (ar)
GT (1) GT200600142A (ar)
IL (1) IL186669A0 (ar)
MA (1) MA29412B1 (ar)
MX (1) MX2007013073A (ar)
NO (1) NO20076006L (ar)
PE (2) PE20061295A1 (ar)
PT (1) PT1877365E (ar)
RU (1) RU2007143505A (ar)
SA (1) SA06270088B1 (ar)
SG (1) SG152287A1 (ar)
TN (1) TNSN07397A1 (ar)
TW (1) TW200716518A (ar)
WO (1) WO2006114262A1 (ar)
ZA (1) ZA200708778B (ar)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0503646D0 (en) * 2005-02-22 2005-03-30 Novartis Ag Organic compounds
GB0508314D0 (en) * 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0508319D0 (en) * 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0508318D0 (en) * 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
AU2007296964B2 (en) * 2006-09-11 2012-05-31 Novartis Ag Nicotinic acid derivatives as modulators of metabotropic glutanate receptors
JP5322477B2 (ja) * 2007-09-28 2013-10-23 富士フイルム株式会社 新規アセチレン化合物、その塩、その製造方法、それを構成単位として含むポリマー、該ポリマーの製造方法、該ポリマーの組成物、該ポリマー組成物を硬化させてなる硬化物
WO2009047303A2 (en) * 2007-10-12 2009-04-16 Novartis Ag Metabotropic glutamate receptor modulators for the treatment of pervasive developmental disorder
AU2012254934B2 (en) * 2007-10-12 2013-10-17 Novartis Ag Metabotropic glutamate receptor modulators for the treatment of Parkinson's disease
TW200924745A (en) * 2007-10-12 2009-06-16 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0913642A2 (pt) 2008-06-30 2015-11-24 Novartis Ag produtos de combinação
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
TWI558398B (zh) 2009-09-22 2016-11-21 諾華公司 菸鹼乙醯膽鹼受體α７活化劑之用途
WO2011048150A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Novartis Ag Use of 1h-quinazoline-2,4-diones
US20120295942A1 (en) 2010-02-01 2012-11-22 Nicholas James Devereux Pyrazolo[5,1b]oxazole Derivatives as CRF-1 Receptor Antagonists
AR080056A1 (es) 2010-02-01 2012-03-07 Novartis Ag Derivados de ciclohexil-amida como antagonistas de los receptores de crf
WO2011095450A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
JP2013529622A (ja) 2010-06-24 2013-07-22 ノバルティス アーゲー １ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの使用
WO2012101060A1 (en) 2011-01-27 2012-08-02 Novartis Ag Use of nicotinic acetylcholine receptor alpha 7 activators
CA2846503A1 (en) 2011-09-07 2013-03-14 Novartis Ag Use of 1h-quinazoline-2,4-diones for use in the prevention or treatment of photosensitive epilepsy
WO2014111837A1 (en) 2013-01-15 2014-07-24 Novartis Ag Use of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor agonists
CN105263492B (zh) 2013-01-15 2018-04-10 诺华有限公司 α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂在治疗发作性睡病中的应用
CN106187838B (zh) * 2016-07-13 2018-05-01 广东东阳光药业有限公司 芳基炔烃类化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3991064A (en) * 1975-01-17 1976-11-09 Warner-Lambert Company Benzonaphthyridines
EP0687267B1 (en) 1993-03-01 1999-09-01 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Pyrrolo-pyridine derivatives as ligands of dopamine receptor
DE69413523T2 (de) 1993-03-18 1999-05-12 Merck Sharp & Dohme Ltd., Hoddesdon, Hertfordshire Benzimidazole derivate
WO1994021627A1 (en) 1993-03-18 1994-09-29 Merck Sharp & Dohme Limited Indole derivatives as dopamine d4 antagonists
US5521297A (en) * 1993-06-04 1996-05-28 Salk Institute Biotechnology/Industrial Associates Nucleic acids encoding human metabotropic glutamate receptors
CA2188949A1 (en) 1994-04-28 1995-11-09 Janusz Jozef Kulagowski Benzofuran derivatives as d4 receptor antagonists
DE69515177T2 (de) 1994-08-10 2000-10-05 Merck Sharp & Dohme Ltd., Hoddesdon Tetrahydropyridinylmethylderivate von pyrrolo[2,3-b]pyridine
US5688798A (en) 1995-10-10 1997-11-18 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine compounds
FR2744449B1 (fr) 1996-02-02 1998-04-24 Pf Medicament Nouvelles piperazines aromatiques derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments
FR2761069A1 (fr) 1997-03-20 1998-09-25 Pf Medicament Spiroamines derivees de dihydrobenzofuranes, leur preparation et leur application comme medicaments
TW544448B (en) * 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
EP1126833A4 (en) 1998-10-29 2004-09-08 Trega Biosciences Inc OXADIAZOLE, THIADIAZOLE AND TRIAZOLE DERIVATIVES AND COMBINATORIAL LIBRARIES CONTAINING THESE DERIVATIVES
US6265434B1 (en) 1999-04-06 2001-07-24 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
WO2001030330A2 (en) 1999-10-29 2001-05-03 Merck Sharp & Dohme Limited Method to treat pain utilizing benzimidazole nmda/nr2b antagonists
US20010049373A1 (en) 2000-01-28 2001-12-06 Chalquest Richard R. Materials and methods for killing nematodes and nematode eggs
PL357177A1 (en) 2000-02-11 2004-07-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Piperazine and piperidine derivatives for treatment or prevention of neuronal damage
ATE288898T1 (de) 2000-12-04 2005-02-15 Hoffmann La Roche Phenylethenyl- oder phenylethinylderivate als glutamatrezeptorantagonisten
AUPR201600A0 (en) 2000-12-11 2001-01-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolinone derivative
GB0103045D0 (en) 2001-02-07 2001-03-21 Novartis Ag Organic Compounds
EP1441728A2 (en) 2001-11-01 2004-08-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of the cholesterol biosynthetic pathway
GB0128996D0 (en) * 2001-12-04 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds
US6806279B2 (en) * 2001-12-17 2004-10-19 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Small-molecule inhibitors of interleukin-2
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
AU2003248122A1 (en) 2002-07-25 2004-02-16 Kotobuki Pharmaceutical Co., Ltd. Sodium channel inhibitor
AU2003299145A1 (en) 2002-10-03 2004-04-23 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Piperazine and piperidine derivatives for treatment of neurological diseases
AU2003285957A1 (en) 2002-10-24 2004-05-13 Merck & Co., Inc. Alkyne derivatives as tracers for metabotropic glutamate receptor binding
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
WO2005094830A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Combinations of signal transduction inhibitors
EP1761539A1 (en) 2004-06-02 2007-03-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Indole derivative and use for treatment of cancer
GB0503646D0 (en) 2005-02-22 2005-03-30 Novartis Ag Organic compounds
GB0508318D0 (en) 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0508319D0 (en) * 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0508314D0 (en) * 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0514296D0 (en) 2005-07-12 2005-08-17 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP2008538777A (ja) 2008-11-06
KR100917068B1 (ko) 2009-09-15
PE20100093A1 (es) 2010-02-16
WO2006114262A1 (en) 2006-11-02
AR056987A1 (es) 2007-11-07
AU2006239547A1 (en) 2006-11-02
EP1877365B1 (en) 2010-11-10
PE20061295A1 (es) 2006-12-24
NO20076006L (no) 2007-11-21
ATE487691T1 (de) 2010-11-15
KR20070116147A (ko) 2007-12-06
KR20090028841A (ko) 2009-03-19
GT200600142A (es) 2006-11-22
RU2007143505A (ru) 2009-06-10
MA29412B1 (fr) 2008-04-01
EP1877365A1 (en) 2008-01-16
US20080214673A1 (en) 2008-09-04
CA2605265A1 (en) 2006-11-02
TNSN07397A1 (en) 2009-03-17
TW200716518A (en) 2007-05-01
AU2006239547B2 (en) 2010-11-04
ZA200708778B (en) 2009-08-26
IL186669A0 (en) 2008-01-20
BRPI0610833A2 (pt) 2010-07-27
DE602006018127D1 (de) 2010-12-23
SG152287A1 (en) 2009-05-29
GB0508319D0 (en) 2005-06-01
MX2007013073A (es) 2008-01-14
CN101160282A (zh) 2008-04-09
US7696379B2 (en) 2010-04-13
US20100099682A1 (en) 2010-04-22
PT1877365E (pt) 2010-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA06270088B1 (ar) مركبات 3-(3-ألكيل/هالوجين-فنيل إثاينيل)-3-هيدروكسي-هكسيل حلقي-أميد لحمض أريل (غير متجانس)-كربوكسيليك
WO1994022866A1 (en) Pyrazoloquinazolone derivatives as neurotrophic agents
US20050085493A1 (en) Quinazolinone derivatives and their use as cb agonists
EP4365170A1 (en) Amide compound and use thereof
CA2828831C (en) Compounds and methods for the treatment of pain and other disorders
CN101189211A (zh) 作为nk3拮抗剂的喹啉衍生物
AU2009330131B2 (en) Compounds and methods for the treatment of pain and other diseases
JP2022502496A (ja) チロシンキナーゼ阻害剤組成物、作製方法、および使用方法
CN104910118B (zh) 一类双香豆素类化合物及其制备方法和用途
WO2019120237A1 (zh) 一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途
US8530453B2 (en) Compounds and methods for the treatment of pain and other diseases
Wu et al. Synthesis, biological evaluation and docking studies of octane-carboxamide based renin inhibitors with extended segments toward S3′ site of renin
TW201840568A (zh) 使用吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物之抗腫瘤效果增強劑
WO2015114660A1 (en) Novel heterobicyclic compounds as kappa opioid agonists
CN117069698B (zh) 靶向shp2降解的双功能分子及其制备和应用
CN117986202B (zh) 具有ptpn2抑制活性的1，2，4-噻二唑烷-3，5-二酮化合物及其制备方法和应用
CN100391935C (zh) 环戊基衍生物
CN110256416B (zh) 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法与用途
CN109134433A (zh) 一种抑制rock的化合物及其应用
CN108727338B (zh) 一种4-哌啶酮类化合物及其制备方法与应用
CN108299397B (zh) 一种用于降血压的活性药物及其制备方法
ES2719790T3 (es) Acidos ftalámicos N-sustituidos-5 sustituidos como inhibidores de la sortilina
CN117820236A (zh) 组蛋白乙酰转移酶小分子抑制剂及其制备方法和用途
WO2022272313A1 (en) Modulators of histone acetyltransferase 1 and methods of treatment thereof
CN107163047A (zh) 槐定胺类衍生物及其制备方法和用途