[go: up one dir, main page]

SA04250258B1 - عملية لتحضير 4 - أمينو -3 - كينولين كربونيتريلات - Google Patents

عملية لتحضير 4 - أمينو -3 - كينولين كربونيتريلات Download PDF

Info

Publication number
SA04250258B1
SA04250258B1 SA04250258A SA04250258A SA04250258B1 SA 04250258 B1 SA04250258 B1 SA 04250258B1 SA 04250258 A SA04250258 A SA 04250258A SA 04250258 A SA04250258 A SA 04250258A SA 04250258 B1 SA04250258 B1 SA 04250258B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
amino
dichloro
methoxyphenyl
cyano
mixture
Prior art date
Application number
SA04250258A
Other languages
English (en)
Inventor
كارين ويجينس سوثيرلاند
جريح بريان فيجيلسون
ديان هاريس بوشيلي
ديفيد ميشيل بلوم
هنري سترونج
Original Assignee
وايث هولدينجز كوربوريشن
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34215972&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA04250258(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by وايث هولدينجز كوربوريشن filed Critical وايث هولدينجز كوربوريشن
Publication of SA04250258B1 publication Critical patent/SA04250258B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

الملخص: يصف هذا الإختراع طريقة لتحضير ٤ أمينو -٣- كينولين كربونيتريل -3-4-amino quinolinecarbonitrile تشمل على اتحاد مركب أمين amine مع حامض سيانواسيتيك acid cyanoacetic وحفاز حامضى acidcatalyst لانتاج سيانو اسيتاميد cyanoacetamide ، تكثيف السيانواسيتاميد مع رباعى مستبدل انيلين tetra-substituted aniline اختياريا فى مذيب الكحولى alcoholic solvent وثلاثى الكيل ارثوفورمات trialkylorthoformate لانتاج ٣- أمينو - ٢-سيانو اكريل أميد -2-3-aminocyanoacrylamide ، اتحاد ٣ - أمينو -٢-سيانو اكريل أميد -2-3-amino cyanoaciylamide مع اكسى كلوريد فوسفور phosphorus oxychloride فى اسيتونيتريل acetonitrile ، بيوتيرونيتريل ‘ butyronitrile تولوين toluene أو زيلين xylene ، اختياريا فى الوجود للحفاز catalyst لينتج ٤- أمينو -٣-كينولين كربونتريل -3-4-amino وquinolinecarbonitrile أيضا وصف عمليه لتحضير ٧- أمينو- ثينو [٣ ، ٢ - b ] بيريدين ٦-كربونيتريل -3,2]7-amino-thieno b]pyridine-6-carbonitrile تشمل على اتحادبديل ثنائى ٣ -١ مينوثيوفين مع سيانواسيتاميدوثلاثى الكيل اورثوفورمات فى مذيب الكحولي alcoholic solvent لنحصل على ٣- أمينو-2-سيانو اكريل اميد ، واتحاد ٣- أمينو -٢-سيانواكريل اميد مع اكسى كلوريد فسفور phosphorus oxychloride واسيترونتريل، بيوتيرونيتريل butyronitrile ، تولوين toluene او زيلين xylene ، اختياريا فى وجود الحفاز لينتج ٧- أمينو - ثينو [٢،٣ -b] بيريدين - 6 7-amino-thieno[3,2-b]pyridine- كربونيتريل 6-carbonitrile وايضا وصف عمليه لتحضير ٤-أمينو -٣-كينولين كربونتريل -3-4-aminoquinolinecarbonitrile بواسطه اتحاد مركبأميد amide مع حامض سيانواسيتيك cyanoacetic acid وبيبتيد مقترن مع كاشف للحصول على معلق ، ترشيح المعلق لانتاج سيانو اسيتاميد cyanoacetamide ، - السيانو اسيتاميد cyanoacetamide مع رباعي - مستبدل انيلين اختياريا، مذيب الكحولى alcoholic solvent ، وثلاثي إثيل اورثوفورمات لإنتاج ٣-امينو -٢- سيانو أكريل أميد -2-3-aminocyanocrylamide ، وإتحاد ٣- أمينو -٢-سيانو أكريل أميد -2-3-amino cyanoacrylamide ع أوكسي كوريد فوسفور لانتاج ٤- امينو -٣- كينولين كربونيتريل -4.amino-3-quinolinecarbonitrile

Description

Y
‏عملية لتحضير 4 - أمينو == كينولين كربونيتريلات‎
Process for preparation of 4-amino-3-quinolinecarbonitriles ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الإختراع‎ 4-amino-3- ‏كينولين كربونيتريل‎ -* - gud ‏هذا الإختراع بتصنيع ؛-‎ shay ٠ - ‏الذي كان يخدم كمتوسط لتخليق مشابهات إضافي ؛ - أمينو‎ » quinolinecarbonitrile ‏مستبدله ؛‎ quinolines ‏مثل كينولينات‎ . 4-amino-3-quinolinecarbonitrile ‏كينولين كربونيتريل‎ protein ‏بالإضافة إلى الأملاح المقبولة صيدلانياً لذلك المصدر ؛ يمنع الفعل بروتين كيناز‎ o ‏بتلك الوسيلة يمنع النمو الغير طبيعى لأنواع خلايا معينة.‎ (PK) ‏معين‎ kinases ‏المركبات التي تشتق من هذا الإختراع على سبيل المثال ؛ مفيدة في علاج أمراض الكلى‎ ‏السرطان‎ «colonic polyps ‏الحويصلات (الأكياس) ؛ الزوائد المرضية لغشاء القولون‎ sane -mammals ‏فى الثدييات‎ stroke ‏؛ والسكنة‎ cancer ‏سوف ترقم كما هو موضح‎ quinoline ‏من خلال طلب البراءة هذا نظام حلقة الكينولوين‎ Ve ‏في الصيغة التالية:‎ 4 7 NZ 2 8 1 7-amino-thieno[3,2-b]pyridine-6-carbonitriles ‏بتصنيع‎ Lad gl aay! ‏يتعلق هذا‎ ‏مشابهه. من‎ 7-amino-thieno[3,2-b]pyridine-6-carbonitrile ‏مفيد كمتوسطات في تخليق‎ ‏سسوف‎ thieno[3,2-b]pyridine ring ‏بيرين‎ (b -7 « ¥) ‏طلب البراءة هذا نظام حلقة الثيو‎ (A ٠ ‏ترقم كما هو موضح فى الصيغة التالية:‎ 1 7 8 X 6 ‏و‎ N° 4 4-aminosubstituted ‏تاريخياً توجد عدة طرق لتحضير ؛ — أمينو مستبدل كينولينات‎ - ‏واثنين من أغلب الطرق المستخدمة تشمل على تداخل جزيئ تفاعلات فريدل‎ quinolines v - 17 ‏مغلقة من مشتقات‎ electrocyclic ring ‏أو حلقة الكتروسيكليك‎ Friedel-Crafts ‏كرافت‎ ‎. ‏عند درجات حرارة مرتفعة‎ N-(2-carboxyvinyl)-aniline ‏كربوكسي فينيل) - انيلين‎ -" ) ‏مناسب تحت الطبقات عن طريق‎ amide ‏لأميد‎ Cyclodehydration Lala ‏إزالة الماء‎ ‏من ذلك وفى الأمثلة التالية‎ AMA ‏متوسطات نوع ©7150 تظهر جذابة لكن المحاضرات تكون‎ ‏المرغوبه تكون غير ثابته تحت شروط التفاعل‎ amino-quinoline ‏أنواع أمينو — كينولين‎ « © ‏والسيكلو كينولين يكون مفضل‎ [Meth-Cohn, O., Taylor, D.
L. (1995) Tetrahedron, 51, 12869]. ‏الطريقة لفهم الوصف هنا يكون مفضل نتيجة للسهولة المتعلقة بالتحضير لأجزاء سيانو اسيتاميد‎ ‏المرغوب‎ aniline ‏والانيلين‎ cyanoacetic acid ‏من حامض سيانو استيك‎ cyanoacetamide ‏مثال واحد‎ . carbocyclic ring ‏مستبدل الذى ينيج في حلقة الكربوسيكليك‎ aniline ‏ومناسب انيلين‎ ٠ ‏يتفاعل عن طريق متنوع من‎ 3-chloroaniline ‏كلورو انيلين‎ - “ Cua ‏متوفر في المحاضرات‎ ‏التى تذهب لحلقية‎ » enaminonitriles ‏ليكون اينامينونيتريلات‎ cyanoacetamide ‏سيانو اسيتاميد‎ ‏في بعض الحالات . تستخدم الشروط لتحضير‎ 4-aminoquinolines ‏؛- امينو كينولينات‎ ‏اينامينونيتريلات تكون أكثر تعقيداً عن ما هو هنا وشروط الحلقية (السيكله) في بعض الأمثلة لا‎ ‏تنتج في سيكله إزالة الماء.‎ ١ [Price, C.
C., Boekelheide, V. (1946) J.
Am.
Chem.
Soc., 68, 1 246] ‏المركبات الموصوفة في هذا الإختراع تحتوى على نماذج استبدل مختلفة‎ ٠ ‏بالإضافة‎ ‏مميزة.‎ ‏الوصف العام للإختراع‎ ‏تشمل على‎ 4-amino-3-quinolinecarbonitrile ‏يتعلق الإختراع الحالى بعملية لتحضير‎ Y. acid ‏وحفاز حامض‎ cyanoacetic acid ‏مع حامض سيانو اسيتك‎ amine ‏اتحاد مركب أمين‎ ‏لأنتاج سيانو اسيتاميد . تكيثف السيانو اسيتاميد مع اختيارياً رباعي - مستبدل انيلين‎ catalyst ‏وثلاثى الكيل اورثوفورمات‎ alcoholic solvent ‏في مذيب الكحول‎ tetra-substituted aniline ‏وثم إتحاد ؟-‎ ¢ 3-amino-2-cyanoacrylamide ‏أمينو -7- سيانو أكريل أميد‎ - ٠ ‏لينتج‎ ‏مع فوسفور اوكسى كلوريد في‎ 3-amino-2-cyanoacrylamide awl ‏أمينو -7- سيانو أكريل‎ vo
¢ اسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ ؛ بيوتيرونيتريل ‎butyronitrile‏ « تولوين ‎toluene‏ أو زينين ‎xylene‏ ؛ اختيارياً في الوجود وحفار لأنتاج ؛ - أمينو -3- كينولين كربونيتريل. يتعلق الإختراع الحالى ‎Lind‏ بعملية لتحضير 7 - أمينو - ثينو ( 9 ‎١‏ 7 - 5 ) بيريدين - = كربونيتريل ‎7-amino-thieno[3,2-b]pyridine-6-carbonitrile‏ تشمل على اتحاد اختياري © لثانى مستبدل ¥ — أمينو ثيوفين ‎3-amino thiophene‏ مع سيانواسيتاميد ‎cyanoacetamide‏ ‏وثلاثى الكيل اورثورمات ‎trialkylorthoformate‏ في مذيب الكحولى ‎alcoholic solvent‏ ‎and‏ على ؟ - أمينو ‎—Y—‏ سيانو اكريل ‎3-amino-2-cyanoacrylamide wl‏ وإتحاد ؟ - أمينو -7- سيانو اكريل أميد مع فورسفور اوكسي كلوريد ‎phosphorus oxychloride‏ في اسيتو نيتريل ¢ بيوتيرونيتريل ‎butyronitrile‏ « تولوين ‎toluene‏ أو أوزيلين ‎xylene‏ « اختيارياً ‎٠‏ في وجود حفاز لينتج ‎.7-amino-thieno(3,2-b]pyridine-6-carbonitrile‏ ‏بالإضافة ؛ يتعلق الإختراع ‎Jal‏ بعملية لتحضير ؛ - أمينو - ‎=F‏ كينولين كربونيتريل ‎amino-3-quinolinecarbonitrile‏ 4 بواسطة اتحاد مركب أمين مع حامض سيانو استيك وبيبتيد ‎peptide‏ مقترن بكاشف للحصول على محلول ؛ يرشح المحلول لينتج سيانو اسيتاميد ‎cyanoacetamide‏ ؛ تكثيف السيانو أسيتاميد مع اختياريا رباعي - سيانو اكريل أميد ؛ ‎vo‏ واتحاد © - أمينو -7- سيانو اكريل أميد مع فوسفور اوكسى كلوريد لإنتاج ؛ - أمينو ‎TY‏ ‏كينولين كربونيتريل. الإختراع الحالى يشمل على عملية لتحضير سيانواسيتاميد يشمل على اتحاد ثانى ‎Jia‏ فورماليد ‎(DMF) dimethylformamide‏ ‘ أمين ‎amine‏ وحامض سيانواستيك لأنتاج خليط ؛ يبرد الخليط ؛ يضاف محلول من ‎IN ON‏ ثنائى الحلقة هكسيل كربو ‎b=.‏ أيميد ‎N,N' dicyclohexylcarbodiimide‏ في 101/17 كى تحفظ درجة الحرارة أقل من ٠م‏ . لإنتاج معلق ؛ يرشح المعلق ويغسل الصلب الناتج الثانوي لإنتاج رشيح ‎٠‏ يضاف الماء إلى الرشيح لنحصل على خليط ؛ ويرشح الخليط لأنتاج السيانو استياميد. التجارب القادمة تسهم بالتفصيل في فهم الإختراع ؛ ولا تقيده أو تحصره ولكن ‎Yo‏ تحدد طريقة الإختراع كما في عناصر الحماية القادمة فيما ‎Cn‏ o ‏يزودنا هذا الإختراع بانتاج عالى؛ نقاء عالي ؛ اختيارياً طريقة مبسطة لإنتاج‎ ‏اا فى‎ cco ‏أمينو ا كينولين كربونيتريل اختيارياً مع بداقمل في المواضع‎ - ‏تشمل على:‎ ‏عملية لتحضير سيانواسيتاميد ؛ (ب) تحضير “- أمينو -7- سيانواكريل أميد لبدائل‎ () ‏وثلاثى الكيل اورثوفورمات‎ cyanoacetamide ‏اختياريه انيلين بإستخدام سيانو اسيثاميد‎ oo “Y= ‏ماء من ؟ - أمينو‎ cyclodehydration ‏و (ج) سيكله نزع‎ » trialkylorthoformate ‏يحضر كما بعالية بواسطة اوكسى‎ - 3-amino-2-cyanoacrylamide ‏سيانو اكريل أميد‎ ‏أو‎ tertiary amine Af ‏كلوريد فورسفور فى مذيب مناسب مع أو بدون اضافة قواعد أمين‎ .alcohols ‏الكحو لات‎ ‏دراسة الطريقة الموصوفة هنا لإنشاء انيلين وظيفي ؛ يحتوى بدائل تسمح بسيكله‎ ١ ‏تداخل جزيئ تحت شروط نزع الماء.‎ ‏الخطوات الموضحة فيما يلي تصف عناصر الحماية هنا.‎
HO
H 2 0
A. NCS ‏مااع‎ + NC COM — A Jen i
Ry 88 ‏4ج‎ ‎(EtO)sCH ‏ف‎ NH, 3 go ‘NF POCI, ” R3 R® 8 ON ‏به‎ 0 1
RE NZ Rs NNR
Re R® CN R? 3 2
Cua alkyl ‏ألكيل‎ « hydrogen ‏لج و 82 لا تتوقف على بعضها تكون هيدروجين‎ eo ‏؛ مسببتدل وغير مستبدل اريل‎ 1-6 carbon atoms 1-١ ‏به ذرات كربون من‎ ‏و‎ ¢ unsubstituted aryl
3 8 ,و ‎R*‏ ,و 85 لا تتوقف على بعضها تكون هيدروجين ‎hydrogen‏ « هيدروكسي ‎hydroxy‏ » هالوجين ‎halogen‏ » ألكيل نالع به ذرات كربون من ‎T=)‏ ‎carbon atoms‏ 1-6 ¢ الكينيل ‎alkenyl‏ به ذرات كربون ؟ - 1 ‎carbon atoms‏ 2-6 ؛ الكيئيل ‎alkynyl‏ به من ‎١ =Y‏ ذرات ‎carbon atoms (js‏ 2-6 ¢ الكوكسى ‎alkoxy‏ به من ‎1-١‏ ‎oo‏ ذرات كربون ‎carbon atoms‏ 1-6 ¢ - الكوكسى الكوكسى ‎alkoxyalkoxy-‏ - ؛ هالو الكوكسى ‎haloalkoxy‏ - - الكيل هيتير واريل ‎alkylheteroaryl‏ « اختياريا مستبدل ازيل ‎substituted aryl‏ « - الكيل بير ‎N-alkylpiperazino si)‏ حيث مجموعة كبيرة الكيل يكون بها من ‎ - ١‏ ذرات كربون ؛ بيرروليدينو ‎pyrrolidino‏ « مورفولينو ‎morpholino‏ « بيبرازينو ‎piperazino‏ « - الكوكسى ‎(N)]‏ - الكيل بيبرازينو ‎Cua [alkoxy[(N)-alkylpiperazino‏ الكيل ‎alkyl‏ والكوكسى ‎٠‏ ميوتى ‎alkoxy moiety‏ بهامن ‎1-١‏ ذرات كربون ؛ أو اختيارياً مستبدل هيترواريل ‎-substituted heteroaryl‏ السيانواسيتاميد ‎cyanoacetamide 1 ١‏ يحضر من الأمين لمنأظطر وحامض السيانو استيك ‎cyanoacetic acid‏ في ارتجباع تولوين ‎toluene‏ مع حفاز حامض ‎J acid catalyst‏ في رباعي هيدروفيوران ‎(THF) tetrahydrofuran‏ مع بيبتبد ‎peptide‏ مقترن بكاشف . ‎٠‏ الأمثلة المحتوية هنا تزودنا بشروط مفضلة وتشمل إستخدام ‎٠.١"‏ مكاففات من حامض سيانواستيك بالنسبة للأمين و ‎١١‏ -_ثانى ازوبروبيل كربو ثاني أيميبد ‎1,3-diisopropylcarbodiimide‏ في ‎THF‏ عند ‎Av = VV‏ درجة مئوية . الخطوات المثالية تسمح بترشيح المعلق ثم تخفيفه بالماء ليسمح بإنتاج ر اسب ويجمع بالترشيح . هذه الخطوات تزودنا بقريب ناتج مكافئ ابتقاء كافى ليستخدم في ‎had‏ متعاقبه بدون ‎٠‏ تتثقية إضافية . استخدام كاشف اقتران بيبتبد مذاب ‎precipitate‏ في الماء فى ‎THF‏ يسمح مباشرة بعزل السيانواسيتاميد في المعالجة بالماء. ‎CASH Jeli‏ للسيانو اسيتاميد ‎cyanoacetamide‏ مع اختياريا رباعى - انيلين مستبدل يؤدي بواسطة ملح هيدروكلوريد أو قاعدة حرة للانيلين ‎aniline‏ مع ثلاثي ‎JS‏ اورثوفورمات ‎trialkylorthoformate‏ باستخدام_مذيبات_الكحوليه ‎alcoholic solvents Yo‏ عند ‎0-7١‏ 16م . الشروط المثالية لنقل التكوين هذا ينتج من توصيل التفاعل في ازو- بروبانول ‎iso-propanol‏ عند ‎a A ٠‏ .مع ملح
Y
0b ‏مكافئفات من‎ VY 5 ‏من اينلين‎ ya ‏أو قاعده‎ hydrochloride salt ‏هيدروكلوريد‎ ‏هذه الشروط تسمح بترسيب المنتج‎ . triethylorthoformate ‏اثيل — اورثوفورمات‎ ‏الذي يعزل بعد الترشيح في انتاج جيد ونقاء عالي ويستخدم في خطوه التعاقب بدون تنقية.‎ " ‏الماء تكون مصحوبة باوكسى كلوريد فوسفور‎ cyclo-dehydration ‏السيكلو — ازالة‎ ‏تولوين‎ ¢ butyronitrile ‏؛ بيوتيروتيتريل‎ acetonitrile ‏في اسيتونيتريل‎ phosphorus oxychloride ٠ - 80 ‏اختياري مع الكحولات أو قواعد أمين كحفاز عند‎ xylene ‏أوزيلين‎ ‏؛ الانتقال قد يتم بواسطة تسخين الطبقة التحتية في اسيتونيتريل أو‎ م٠‎ ‏واوكسى كلوريد فوسفور‎ methanol ‏مع ميثانول‎ butyronitrile ‏بيوتيرونيتريل‎ ‏الملح الناتج يترسب من التفاعل ويعادل مباشضرة أو يعزل‎ . phosphorus oxychloride ‏ويعادل في وعاء منفصل لأنتاج “ في إنتاج جيد ونقاء عالي . تضاف‎ ٠ ‏أو تاي‎ + triethylamine ‏؛ ثلاثى اثيل أمين‎ pyridine ‏بيريدين‎ Jie ‏قاعده حرة للتفاعل‎ . ‏يزودنا بمعدل تسريع (تعجيل) مميز‎ diisopropylamine (yeu ‏ازوبروبيل‎ ‎- ‏طبقا لهذا الإختراع إنتاج عالي وعملية بسيطة اختيارياً لإنتاج 7 - أمينو‎ 7-amino-thieno[3,2-b]pyridine-6-carbonitriles ‏كربونيتريل‎ T= ‏بيريدين‎ (b-Y« ¥) ‏شينو‎ ‏يلي:‎ lad ‏يزود بالعملية ؛ التي تشمل على التعاقب الموضح‎ Je ‏في نقاء‎ ٠
Ce 0 0 ‏المي وم‎ 41 ١ 10 pe ‏بي ململ‎ 0 ‏م‎ y 0 oN Ré 1 4 5
Cua ‏به من‎ alkyl ‏الكيل‎ « hydrogen ‏لا تتوقف على بعضها هيدروجين‎ R? ‏و‎ R! ‏ذرات كربون مستبدل وغير مستبدل أريل ونه ؛ و 183 و8 لا تتوقف‎ 1-١ 1-١ ‏به من‎ alkyl ‏الكيل‎ » halogen ‏على بعضها تكون هيدروجين ؛ هالوجين‎ YS carbon ‏ذرات كربون‎ ١ - * ‏من‎ 4 yalkenyl ‏الكينيل‎ ¢ carbon atoms 1-6 ‏ذرات كربون‎ ‏الكيل‎ = ¢ carbon atoms 2-6 ‏ذرات كربون‎ ١-7 ‏به‎ alkynyl ‏الكثيل‎ ¢ atoms 2-6 ‘heteroaryl ‏أو هيترواريل‎ ٠ aryl ‏اريل‎ « alkylheteroaryl ‏هيترواريل‎
A
3- ‏مع ؟ - أمينو ثيوفين‎ cyanoacetamide 1 ١ ‏تفاعل التكثيف للسيانو اسيتاميد‎ ‏أمينو‎ -٠ ‏أو قاعده حرة من‎ hydrochloride salt ‏يؤدي مع ملح الهيدروكلوريد‎ aminothiophene ‏بامستخدام مذيبات الكحولية‎ trialkylorthoformate ‏ثيوفين مع ثلاثى الكيل اورثوفورمات‎ ‏الشروط المثالية لهذا الانتقال ينتج من التكثيف للتفاعل في ازو‎ . م٠٠‎ -7١ ‏عند‎ alcoholic ‏مكافئات‎ V - © ‏و‎ 3-aminothiophene ‏عند 60م مع - امثيوثيوفين‎ iso-propanol ‏بروبانول‎ - © ‏هذه الشروط تسمح بترسيب المنتج ؛ يعزل‎ . triethylorthoformate ‏من ثلاثى اثيل اورثو فورمات‎ ‏ويستخدم في خطوه متعاقبه بدون تنقية.‎ le ‏بعد الترشضيح في ناتج جيد ونقاء‎ phosphorus oxychloride ‏السيكلو - ازالة الماء تصطحب بواسطة اوكسي كلوريد فوسفور‎ xylene ‏أوزينين‎ toluene ‏تولوين‎ « butyronitrile ‏بيوتيرونيتريل‎ « acetonitrile ‏في اسيتونيتريل‎ ‏الخطوات المثالية لهذا الانتقال‎ مت٠٠١-‎ Av ‏اختيارى مع الكحولات أو قواعد أمين كحفاز عند‎ ٠ ‏تكون بواسطة تسخين الطبقة التحتية في اسيتونيتريل مع اوكسى كلوريد فوسفور . الملح المنتج‎
YY) ‏أمينو - ثينو‎ - ١ ‏من التفاعل يعادل مباشر أو يعزل ويعادل في وعاء منفصل لإنتاج‎ © ‏بالصيغة‎ 7-amino-thieno[3,2-b]pyridine-6-carbonitrile ‏-ط) بيريدين == كربونيتريل‎ ‏في ناتج جيد ونوعيه عالية القاعدة.‎
E05 EE (EY EY Tf ‏تظهر باستخدام الأمثلة القادمة‎ ١ ‏الموصوفة‎ ١
Ov 5 ER (EA EY 6 476 6 4 ‏القاعدة الموصوفة 7 تظهر باستخدام الامثلة‎
]
Route 1
HCO. Example 5 eco. Example 22 “CL ‏وا على‎ POSS -_— Oy NO,
Example 43
HCO
Ce Seo no AX ‏و2‎ ‎ْ Example 4 "29 a 0 : : HN OCH : | oA, ‏موه‎ 45 “oy
HCO. N - IN" “NY ‏ب‎ NJ 1 har N 7
Route 2
N-Me-piper © ono (EX Na(OAc)gBH 7
No, (PhaP)Pd OH NO, 0
B(OH), ‘ Hy /Pd-C 1 “XQ, .
Hz ‏بز ي05001010مم0)‎
JOC
(EtO),CH
NC.
XC, : H Cl : N je ne
Yo ‏بكمية‎ cyanoacetic acid ‏فى مجسمات معينة بالإختراع يستخدم حامض سيانو اسيتك‎ ‏مكافئ.‎ ٠.١9 ‏مكافئ بالنسبة للأمين ؛ مع تركيز مفضل من‎ ٠.5 - ١ ‏من‎ ‏فى مجسمات معينة للإختراع رباعى بديل انيلين الاختياري يكون ملح‎ tetra-substituted aniline (ul ‏هيدروكلوريد . فى مجسم آخر رباعي - مستقتدل‎ ‏الاختياري يكون قاعده حرة‎ © ‏تعريفات‎ ‏لأيضاح ؛ الإصطلاح المعين لمستخدم في الوصف: الأمثلة والعناصمر المقدمة‎ ‏تجمع هنا.‎ saturated ‏اصطلاح (الكيل) يشير إلى شق من مجموعات اليفاتية مشضبعة‎ ‏؛ تشمل على مجموعات الكيل ذات سلسلة مستقيمة + مجموعات الكيل ذات‎ aliphatic groups ٠ ‏الكيل‎ ¢ cycloalkyl (alicyclic) groups ‏سلسلة متفرعه ¢ الكيل حلقي مجموعات (اليفاتية حلقية)‎ ‏ومجموعات سيكلو الكيل مستبدل‎ ¢ alkyl substituted cycloalkyl groups ‏مستبيدل سيكلى الكيل‎ ‏سلسلة مستقيمة‎ alkyl ‏في المجسم المفضل ¢ الكيل‎ . cycloalkyl substituted alkyl groups ‏الكيل‎ ‏يستخدم‎ (alkyl ‏أو سلسلة متفرعه بعد + أو اقل ذرات كربون في الهيكل . الاصطلاح ( الكيل‎ ‏كما في المثال إثلاثي الكيل اورثو فورمات‎ chemical name ‏بمفرده أو كجزء من اسم كيميائى‎ ٠5 (trialkylorthoformate ‏تشير إلي مجموعات اليفاتيك‎ ("alkynyl" Jul) ("alkenyl ‏الاصطلاح (الكينيل‎ ‏موصوفة‎ alkyls ‏غير مشبعة متشابهة في الطول ويمكن ان تستبدل بواسطة الكيلات‎ aliphatic ‏مزدوجه‎ carbon-carbon ‏تحتوى على اقل تقدير رابطة كربون = كربون‎ Al ‏بعالية ؛ لكن‎ ‏واحدة أو ثلاثه + على التوالى.‎ ٠٠ ‏كما هو مستخدم هنا يشير إلي مجموعة الكيل‎ ("alkoxy” ‏الاصطلاح (الكوكسي‎ ¢ ‏متصل به‎ oxygen radical ‏كما هو معرف بعالية ؛ يملك شق اوكسيجين‎ ١ alkyl group ‏ايتوكسى‎ » methoxy ‏تشمل على ميثوكسى‎ alkoxyl groups ‏يمثل مجموعات الكوكسيل‎ ‏وماشابه ذلك ؛ الاصطلاح‎ tert-butoxy ‏تيرت - بيوتوكسى‎ » propyloxy ‏؛ بروبيلوكسى‎ ethoxy - ‏ان يستخدم بمفرده أو كجزء من اسم كيميائى كما في مثال ؛ ((الكوكسي‎ (Say ‏الكوكسى‎ Yo (("alkoxy-enaminonitrile" ‏اينامينونيتريل‎
١١ ‏مشابهات مشابه تكون مجموعات الكنيل والكينيل لانتاج ؛ على سبيل المثال الكنيل‎ « alkenylamides ‏الكنيل أميدات‎ « alkynylamines ‏الكينيل أمنيات‎ + alkenylamines ‏أمينات‎ ‏الكينيل ايمينات‎ » alkenylimines ‏ايمينات‎ J» Cll » alkynylamides ‏أميدات‎ Jal ‏كربون مستبدل‎ ¢ thioalkynyls ‏شيو الكينيلات‎ + thioalkenyls ‏الكنيلات‎ of » alkynylimines alkenoxyls ‏الكين اوكسيلات‎ ¢ alkynyls ‏أو الكينيلات‎ carbonyl-substituted alkenyls ‏الكنيلات‎ ه٠‎ ‏وميتالو الكنيلات‎ metalloalkenyls ‏ميتالو الكينيلات‎ ٠ alkynoxyls ‏؛» الكين اوكسيلات‎ ٠. metalloalkynyls ٠١و‎ -7 1 ‏على )1ج وج‎ daly ‏كما هو مستخدم هنا‎ (aryl ‏الاصطلاح (اريل‎ ‏عديدة‎ aromatic ‏أو منصهر مجموعات اروماتيك‎ carbocyclic ‏عضو حلقة فردية كربوكسيليك‎ - ‏الحلقة ؛ التي تكون مستبدلة أو غير مستبدلة.‎ ٠ ‏تركيب‎ ٠١ ‏يشير إلى ؛ إلى‎ ("heteroaryl ‏الاصطلاح (اريل غير متجانس‎ ‏حيث تركيب الحلقة يشمل على واحد إلى أربعة‎ « aromatic ‏حلقة عضو اروماتى‎ ‏يشمل على ؛ لكن‎ Heteroaryls ‏هتيرواريل‎ . (heteroatoms ‏ذرات مختلطة (غير متجانس‎ « thiolane ‏ثيولان‎ « oxolane ‏اوكسولان‎ » pyrrolidine ‏بدون حصر على بيرروليدين‎ ‏؛‎ furan ‏فيوران‎ » pyrrole ‏بير زول‎ « piperazine ‏بيبرازين‎ ¢ piperidine ‏بيبريدين‎ ٠ « thiazole ‏تيازول‎ » oxazole ‏اوكسازول‎ » imidazole ‏ايميدازول‎ » thiophene ‏ثيوفين‎ ‎« pyridine ‏؛ بيرازين‎ pyridine ‏بيريدين‎ » pyrazole ‏بيرازول‎ « triazole ‏تريازول‎ ‎.110:0101106 ‏؛ ومورفولين‎ pyrimidine ‏وبيرايميدين‎ pyridazine ‏بيريدازين‎ ‏كما هو مستخدم هنا يعنى ذرة من أى عنصر‎ (("heteroatom" ‏الاصطلاح ((ذرة هيترو‎ ‏ذرات الهيترو المفضله تكون نيتروجين‎ . hydrogen ‏أو الهيدروجين‎ carbon ‏غير الكربون‎ AY. -selenium ‏وسيلينوم‎ ¢ phosphorus ‏فوسفور‎ ¢ sulfur ‏؛ كبريت‎ oxygen ‏اوكسجين‎ ¢ nitrogen ‏؛ كلورين‎ fluorine ‏يشير إلى ذره ففلورين‎ (("halogen" ‏الاصطلاح ((هالوجين‎ .iodine ‏أو ايودين‎ « bromine ‏برومين‎ ¢ chlorine ‏كما هو مستخدم هنا الاصطلاح (( مستبدل )) يكون ما يشمل على كل البدائل الممكنة‎ ‏للمركبات العضوية. في هدف واسع ؛ البدائل الأولية الممكنة للمركبات العضوية تشضمل‎ Yo ‏متفرعة ومستقيمة كربوكسيليك‎ (ila ‏على اسيكيليك وسيكليك (حلقى وغير‎
YY
‏وغير اروماتى للمركيات‎ aromatic ‏؛ بدائل اروماتى‎ heterocyclic ‏وهتيروسيكليك‎ carbocyclic ‏العضوية ؛ البدائل الأولية المكنة تكون واحد أو أكثر متشابهة أو مختلفة من المركبات‎ . ‏العضوية المناسبة‎ ‏نيتروجين تملك بدائل‎ Jie heteroatoms ‏لأغراض هذا الإختراع ؛ الذرات الهتيرو‎ ‏نيتروجين و/ أو بدائل أولية ممكنة للمركبات العضوية الموصوفة هنا التي ترضى التكافؤات‎ © ‏للذرات الهتيرو . هذا الإختراع لا يتقيد أو ينحضر في البدائل الأولية الممتزجة من المركبات‎ ‏العضوية.‎ ‎Bal ‏كما هو مستخدم هنا حفاز حامض ؛ حفاز قاعده بهذا الإختراع يشمل على‎ . ‏القياسية الأجمالية في التفاعل‎ Gibbs ‏تزيد من سرعة التفاعل بدون تعديل تغير طاقة‎ ‏المثال على‎ Jaw ‏في المجسم المفضل حفازات حامض وحفازات قاعدة تشمل على‎ ٠ -3-nitrophenylboronic acid ‏بيريدين وحامض ؟ - نيتروفينل بورونيك‎ ‏على سبيل المثال على‎ Jay peptide ‏كما هو مستخدم هنا كاشف اقتران البيبتيد‎ [- ١ ¢ 1,3-diisopropylcarbodiimide ‏ثاني ازوبروبيل كربو ثاني أيميد‎ - © ١ 1,3- ‏ميثل امينو) بروبيل ]-*- إثيل كربو ثاني أيميد هيدروكلوريد‎ JY) ‏؛ وثانى سيكلوهكيل كربوثانى‎ [(dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimide hydrochloride Ye ‏ط).‎ CC) dicyclohexylcarbodiimide ‏أيميد‎ ‏يكون السائل أو خليط متجانس‎ alcoholic solvent ‏كما هو مستخدم هنا المذيب الكحولى‎ ‏يكون على‎ alcoholic solvent ‏فى المجسم المذيب الكحولى‎ solvent phase ‏من طور المذيب‎ iso- ‏ازوبروبانول‎ « methanol ‏؛ ميثاتول‎ ethylene glycol ‏سبيل المثال ايثلين جليكول‎ ‏في المجسم المفضل في المذيب الكحولى يكون ازوبروبانول‎ . butanol ‏أو بيوتانول‎ » propanol >» .1so-propanol ‏كما هو مستخدم هنا خطوه التكثيف للإختراع الحالي تحدث عند درجة الحرارة من‎ ‏في مجسم آخر‎ . OV Ee ‏درجة مئوية . في المجسم المفضل درجة الحرارة تكون‎ Yeo — ٠
Aes all ‏تكون درجة‎ ‏في مجسم معين لهذا الإختراع يكون الحفاز الكحول ؛ في مجسم آخر يكون الحفاز قاعدة‎ Yo -amine base ‏لأمين‎ J
Ye. ‏ض‎ vy ‏في المجسم للإختراع كاشف اقتران البيبتيد في مذاب ماء.‎ ١ ‏مثال‎ ‎(3-Chloro-4-fluorophenyl)-2-cyanoacetamide. ‏علوي ؛ مكف ؛ مزدوجه‎ lia ‏مجهز‎ Np ‏دورق مستدير - القاعدة سفلي‎ cyanoacetic acid ‏يشضحن بحامض سيانواستيك‎ Jain ‏ميللتر قمع‎ 5٠٠ ‏حراريه وينقط‎ 0 3-chloro-4-fluoroaniline ‏مول) ¥ - كلورو -؛- فلورو انيلين‎ ٠ YY ‏جرام‎ You) . ‏ميللتر)‎ Yo +) (THF) tetrahydrofuran ‏ورباعى هيدروفيران‎ (Js) VY ¢ ‏جرام‎ You) ‏ثائي ازوبروبيل كربوثانى أيميدين‎ - ٠١ ‏يسخن الخليط إلي 8م . محلول من‎ 0+) THF ‏مول) فى‎ ٠١77 + ‏ميللتر‎ YVO (of a YY. ) 1,3-diisopropylcarbodiimide
CYA - ‏دقيقة عند درجة حرارة عل‎ Yo ‏ميللتر) يضاف مقطر بحكمة لفتره‎ ٠ . ‏تترسب من المحلول‎ diisopropylurea ‏عند النهاية من الإضافة ثانى ازوبروبيل يوريا‎ ‏يرشح المعلق وتغسل كعكه الرشيح‎ . VY ‏يقلب المعلق لمدة ساعة ثم يبرد إلى‎ ‏؟ لتر ويكشط‎ he i ‏بقل الرشيح إلى قمع‎ (lle You » ‏(مرتين‎ THF ‏بواسطة‎ ‏الصلب.‎ ‏لتر مجهيز بمقلب رأس وازدواجية حراريه‎ - ١١ ‏دورق مستدير القاعدة‎ ‏درجة مئوية . الرشيح مما بعاليه يضاف ببطئ‎ ١١ ‏عند‎ (lh £700) ‏يسخن بماء‎ ‏دقيقة مكون معلق أبيض . يقلب المعلق حتي المساء في درجة‎ Yo ‏إلى الماء خلال‎ ‏حرارة الغرفة.‎ ‏ميللتر ) وتجفف تحت‎ YOu ‏مرة ء‎ ٠ 7 ( ‏يرشح المعلق وتغسل كعكه الرشيح‎ ‏عند 46ثم . لتؤودنا ( 4 - كلورو -؟؛- فلورو فئيل ) -7؟-‎ (Hg ‏مم‎ ٠ ) ‏التفريغ‎ ٠ ‏كصلب أبيض (794.5 جرام ؛‎ (3-chloro-4-fluorophenyl)-2-cyanoacetamide ‏سيانو اسيتاميد‎ (YoY - ١58.7 ‏؛ نقطة الاتصهار‎ HPLC ‏ناتج > 7/94 نقاء بواسطة‎ LAY "HNMR (300 MHz, DMSO-d): 10.4 (s, 1H), 7.80 (d, J=8 Hz, 1H), 7.5-7.3 (m, 2H), 3.92 (s, 2H).
٠ ‏مثال ؟‎ (3-Chloro-4-fluorophenyl)-2-cyanoacetamide ‏مجهز بمقلب علوى ؛ مكثف ؛ ازدواجيه‎ NP ‏ميللتر سفلى‎ 90٠ ‏دورق مستدير القاعدة‎ ‏ثاني مثيل أمينو ) بروبيل]-7- اثيل كربو‎ ( -* [ -١ ‏ميللتر يشحن ب‎ ٠٠١ ‏حراريه وقمع تنقيط‎ 1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimide hydrochloride ‏ثانى ايميد هيدر وكلوريد‎ ‏محلول من حامض سيانوخليك‎ (Olle YE) ‏ميللتر) و1117‎ ١.١١ مارج‎ 7٠١ v) 3- ‏مول)و '- كلورو -4- فلورو انيلين‎ VA ‏جرام ء‎ ٠ ¥) cyanoacetic acid ‏يضاف إلى‎ (Alle ٠١( THF ‏جرام + 0103 مول ) في‎ ١5.44 ( chloro-4-fluoroaniline ‏قمع التتقيط ويضاف إلى دورق التفاعل عند 7©5- 46 درجة مئوية . عند النهاية للإضافة‎ ‏يصب المحلول صافي (رائبق) . يقلب المحول عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 1.59 ساعة‎ ٠ ‏ميللتر) يكون معلق أبيض . يقلب الخليط عند درجة‎ 50٠ ‏ثم يصب ببطئ في الماء‎ ‏حرارة الغرفة حتى المساء ثم يرشح وتغسل كعكه الرشيح بالماء وتجفف تحت‎
Y= ) ‏التفريغ )04 مم زئبق) عند 40م _للتزود ب ( © - كلورو - 4؛- فلوروفئيل‎ ‏جرام ؛‎ 7٠١١١ ‏كصلب ابيض‎ (3-chloro-4-fluorophenyl)-2-cyanoacetamide ‏سيانواسيتاميد‎ ‎. (HPLC). ‏بواسطه‎ 7997.8 mali 744 1o 'H NMR (300 MHz, DMSO-d.sub.6): 10.4 (s, 1H), 7.80 (d, J=8 Hz, 1H), 7.5-7.3 (m, 2H), 3.92 (s, 2H). ‏مثال ؟‎ (3-chloro-4-fluorophenyl)-2-cyanoacetamide. ‏ميللتر سفلي 7 مجهز بمقلب علوي ؛ مصسيده‎ 5٠٠ ‏دورق مستدير القاعدة‎ Y. ‏ومكثف ؛ ازدواجيه حراريه يشدحن بحامض سانواستيك‎ Dean-Stark 3- ‏كلورو -؛- فلورو اثيلين‎ - Vo ‏مول)‎ ١.77 ١ ‏جرام‎ YALL £) cyanoacetic acid 3- ‏بورونيك حامض‎ iy ui - * ‏مول) ؛‎ ١.748 6 ‏جرام‎ £4) chloro-4-fluoroaniline )رتلايم٠٠١‎ toluene ‏جرام + 4 مول) وتولوين‎ Y.YA) nitrophenylboronic acid 0.6 ‏بعد‎ . Dean-Stark ‏يسخن الخليط للإرتجاع ويجمع الماء في مصادده‎ Yo ‏تشير إلى استهلاك‎ (TLC ( ‏طبقة رقيقه‎ chromatography ‏ساعة ؛ كروماتوجرافي‎
ARE
Vo ‏مكون‎ (RT) ‏كامل للاتيليين . يبرد خليط إلى درجة حرارة الغرفة‎
MTBE ‏معلق أحمر وردي (قرنظلي) . يعزل الصلب بالترشضيح ¢ يغسل بواسطه‎ ‏كلورو -؛- فلوروفنيل) -7- سيانو اسيتاميد‎ =F) ‏ميللتر) ويجفف ليقدم‎ ٠٠١ ‏مرة ؛‎ ١ Y)
Gaby ‏أحمر وردي‎ al aS 2-cyano-N-(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)acetamide (GC-MS ‏بواسطة‎ 795.7 « gli 799 ¢ ‏جرام‎ 06 ٠ '"H NMR (300 MHz, DMSO-dg): 10.4 ‏,ة)‎ 1H), 7.80 (d, J=8 Hz, 1H), 7.5-7.3 (m, 2H), 3.92 (s, 2H). ‏مثال ؛ ض‎ 2-Cyano-N-(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)acetamide 2,4-Dichloro-5-methoxyaniline ‏ثاني كلورو —0= ميثوكسي انيلين‎ - 4 ¥ ١ ٠.8 ¢ al a Y.YA) cyanoacetic acid ‏جرام ¢ 76 ميللي مول) وحامض سيانواستيك‎ 0) ‏حتى يتكون‎ tetrahydrofuran ‏ميللتر من رباعى هيدروفيران‎ ٠ ‏يخلط في‎ (J ge ‏ميللي‎ ‏ثانتي ازوبروبيل‎ - * » ١ ‏محلول: يسخن هذا المحلول للارتجاع ويضاف‎ ‏ميللتر ¢ 771.8 ميللي مول) يضاف مقطر‎ £.Y) 1,3-diisopropylcarbodiimide ‏كربوايميد‎ ‏دقيقة بيرد الخليط إلى حوالى ”م في حمام ثلجي ؛ يجمع الصلب بالترشيح‎ Ye ‏بحكمة . بعد‎ ١ ‏دقيقة‎ Ve ‏ويغضسل بواسطة رباعى هيدروفيران . يصب الرشيح ببطئ في الماء ويقلب لمدة‎ ‏ميالتر من خلات‎ ٠٠٠ ‏الصلب الابيض يجمع بواسطة الترشيح ؛ يغسل بالماء ؛ وثم يذاب في‎ . ‏ويكثف بالتفريغ‎ sodium sulfate ‏يجفف المحلول على سلفات صوديوم‎ . ethyl acetate ‏الاثيل‎ ‎(Jud ‏؛ ؛ - ثانى كلورو —0— ميثوكسى‎ Y) - 17 - ‏سيانو‎ - ١ ‏ليعطي 0.9 جرام ( 788 ) من‎ ‏كصلب أبيض ؛ نقطة‎ 2-cyano-N-(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)acetamide ‏اسيتاميد‎ ٠٠
YAY - VAL ‏الانصهار‎ ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-dg) .delta. 3.84 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 7.58 (s, 1 6 (s, 1 H), 10.00 (s, 1 H); MS (ES) m/z257.0, 259.0 (M-H)-
Analysis for C;oH8CLN,0,; Caled: C, 46.36; H, 3.11; N, 10.81. Found: C, 46.25; H, 3.1091, 5
مثال تبادلي ؛ دورق تفاعل يشحن ب مثيل فورماميد ‎(DMF) dimethylformamide‏ )++ © ‎(ill‏ 7.4 - ثاني كلوريد - 0— ميثوكسى انيليمن ‎2,4-dichloro-5-methoxyaniline‏ ‎٠٠١(‏ جرام ‎٠‏ 87 مول) وحامض سيانواستيك ‎cyanoacetic acid‏ (4 .51 جرام ¢ ‎٠.86‏ ‏© مول) . يبرد الخليط إلى ١٠”م‏ في حمام تلجبي . يضاف إلى الخليط ‎call‏ ‏قطرات من محلول ‎IG w=‏ هكسيل كربوثانى اينيد ‎NN‏ ‎١9١ ) dicyclohexylcarbodiimide‏ جرام 6 مول ‎١.58‏ مول) في ‎DMF‏ (40 1 ميللي لتر) لتحفظ درجة الحرارة عند أقل من ‎Oe‏ . بعد اكتمال الإضافة ؛ يتوقف التبريد ويقلب التفاعل لمدة ؛ ساعات . ثم يزال المنتج الثانوي اليورياً ‎urea‏ عن ‎٠‏ طريق الترشيح » وتغسل الكعكه مرتين بواسطه ‎DMF‏ يضاف إلى الرشيح ‎Ves‏ ميللي لتر من ماء . ينزع المنتج الصلب من المحلول . تبرد رقيق القوام إلى ٠م‏ ؛ ويطل لمدة ‎١‏ دقيقه يجمع الصلب بالترشيح ويغسل بالماء ثم يجفف ب التفريغ عن ٠م‏ ؛ ليعطي ‎1١77.08‏ جرام من صلب أسمر ضارب للصفره. مثال ه ‎2-Cy#&no-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetamide‏ ‎(Y‏ 4 + © - ثلاثى ميثركسى انيلين ‎al , a V+) 3,4,5-Trimethoxyaniline‏ 6 84.6 ميللي مول) وحامض سيانو استيك ‎cyanoacetic acid‏ ) 4 جرام + #019ميللي مول ) يخلط في ‎٠‏ ميللتر من رباعي هيدروفيران ويسخن للارتجاع . يضاف مقطر بحكمة إلى المحلول الناتج ‎١‏ ؛ © - ثائى ازوبروبيل كربو ثانى ايميد ‎1,3-diisopropylcarbodiimide‏ ‎ALA) ٠‏ ميللتر ؛ 0794© ميللي مول) . يبرد الخليط في حمام ‎ab‏ ويجمع الصلب بالترشيح يغسل بواسطة رباعي هيدروفيران . يصب الرشيح فى الماء ويقلب لمدة ‎٠١‏ ‏دقيقة . يجمع الصلب الأبيض بالترشيح ؛ يغسل بالماء ويجفف ليعطى ‎٠.١١‏ ‏جرام من 9 -سيانو - ‎fF) ON‏ 0 ثلاثي ميثوكسيى فينل) ‎desl‏ ‎2-cyano-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetamide‏ كصلب ابيض » نقطة الانصسهار ‎VET Yo |‏ = لااكم.
و ‎3H), 3.74 (s, 6H), 3.86 (s, 2H), 6.90‏ ,ة) 3.61 ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-dg) .delta.‏ ‎(s, 2H), 10.23 (s, 1H); MS (ES) m/z251.1 (M-+H)+‏ ‎Analysis for CjpH14N,0y; Caled: C, 57.59; H, 5.64; N, 11.19.‏ ‎Found: C, 57.24; H, 5.67; N,11.08.‏ ‎٠‏ مثالا ‎2-(3-Chloropropoxy)-1-methoxy-4-nitrobenzene‏ ‏خليط من ؟ - ميثوكسي — 0— ‎V1.4 +) 2-methoxy-5-nitrophenol J s—is 5 sis‏ جرام ؛ ‎٠٠١‏ ميللي مول ) ؛ © - كلوروبروبيل © - تولوين سلفونات -3 ‎chloropropyl p-toluenesulfonate‏ ( 9.7 جرام ‎٠٠‏ ميللي مول ) وكربونات بوتاسيوم ‎Y V) potassium carbonate ٠‏ جرام ؛ ‎١155‏ ميللي مول) في ‎٠٠١١‏ ميللي لتر من ‎"NN‏ ‏ثاني ميثل فورماميد ‎NN-dimethylformamide‏ يسخن عند 80م لمدة ‎Y‏ ساعة . يبرد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويجزاً بين ماء وخلات ايثل . تغسل الطبقة العضوية بواسطة بيكربونات صسوديوم ‎sodium bicarbonate‏ مشبعة ¢ يجفف على سلفات ماغنسيوم ‎magnesium sulfate‏ ويرشح . يركز المحلول في الفراغ ويعاد ‎٠‏ تبللره مع هكسان ‎hexane‏ وخلات إثيل ‎acetate‏ ابطء ليعطي 18.؛ جرام من ‎V‏ ‏- ( *- كلورو بروبوكسى ) ‎-١-‏ ميثوكسى -؟- نيتروبنزين ‎2-(3-chlOrOpropoXy)-1-‏ ‎methoxy-4-nitrobenzene‏ كمنتج أقل من بللورات بيضاء . منتج ثاني من ‎١١١٠١‏ ‏جرام تنحصل عليه من السائل الأم . المحلول المتبقى يركز بالتفريغ وينقى بواسطه عمود كروماتوجرفى ‎chromatography‏ سريع ‎٠‏ يكمل بواسطه 4 ‎١٠:١‏ ‎٠‏ هكسان : خلات ‎hexane:ethyl acetate dit‏ ؛ لنزود ‎٠.7١‏ جرام من ؟- ‎=F)‏ كلورو برزيوكسى) ‎-١-‏ ميثوكسى -؛ - نيتروبنزين كبللورات ‎2-(3-chloropropoxy)-1-‏ ‎methoxy-4-nitrobenzene‏ بيضاء ؛ نقطة الانتصهار ‎PAY —Ao‏ ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d.sub.6) .delta. 2.23 (m, 2H), 3.79 (t, J=6 Hz, 2H), 3.92‏ ‎(s, 3H), 4.21 (1, 1-6 Hz, 2H), 7.19 (d, J=9 Hz, 1H), 7.77 (d, 1<2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=9, 2‏ ‎Hz, 1H); MS (ES) m/z246.1, 248.1 (M+H)+‏
YA
Analysis for C;oH;2CINO4; Calcd: ‏بن‎ 48.89; H, 4.92; N, 5.70. Found: C, 49.09; H, 4.68;
N, 5.62. ols > ‏مثال‎ "- ميثوكسى —0=— نيتروفينول ‎١( 2-methoxy-5-nitrophenol‏ © جرام ‎٠‏ 0.0 مول) © تتحد مع ‎YOu‏ ميللتر من ازوبروبيل الكحول ‎isopropyl alcohol‏ . يضاف ‎IN‏ محلول هيدروكسيد صوديوم ‎7٠١ «sodium hydroxide‏ ميللتر ( ‎١7١‏ مول) الى الخليط بنفس المعدل حيث درجة الحرارة تظل تحت 40 ثم . بعد اكتمال الإضافة ؛ يقكلب الخليط لمدة ‎٠١‏ دقيقه . ثم يكحن التفاعل بواسطه ‎-١‏ برومو- ؟- كلوروبروبان ‎AY.) ( 1-bromo-3-chloropropane‏ جرام « 84.» ) في جزء فردي . ‎٠‏ يسخن الخليط إلى ‎V0‏ ويرشد تنبؤياً بواسطة الاداء العالي لكرماتوجرافي السائل ‎(HPLC)‏ . بعد ‎A‏ ساعات ؛ يتوقف التسخين ويسمح لخليط التفاعل بالتبريد إلى درجة الحرارة المحيطة حتي المساء . يترسب المنتج تدريجياً من الخليط كصلب أصسفر / أسمر خفيف . يضاف ‎pall Yoo‏ ماء في جزء منفرد والسائل رقيق القوام يقلب لمدة ‎Ye‏ دقيقة على أقل تقدير . يرشح رقيق القوام ‎digg‏ ‎١‏ بالماء . يقلب المنتج الخام فى 160 ‎lle‏ ميثانول ويسخن إلى الارتجاع حتى المصلبات تذاب فيه أو تذاب غالباً . يسمح للمحلول بالتبريد تدريجياً مع التقليب إلى درجة الحرارة المحيطة عدة » - *# ساعات أو أطول . ثم يبرد الخليط ويغسل بميثانول بارد . ثم يجفف المنتج بالتفريغ ‎and‏ ‏0# جرام من ¥ = (©- (كلوروبروبوكسي)-١-‏ ميثوكسي - 4- نيتروبنزيسن .2-(3-chloropropoxy)-1-methoxy-4-nitrobenzene ٠ 3-(3-Chloropropoxy)-4-methoxyaniline 2- ‏ميثوكسي -؟ - نيتروبنزين‎ -١- ‏كلوروبروبوكسي)‎ - FV) ‏خليط من ؟-‎ ‏مول) وكلوريد‎ ibe AVY مارج‎ 1.١ 5( (3-chloropropoxy)-1-methoxy-4-nitrobenzene ‏ميللتر‎ ٠ ‏ميللي مول ) في‎ 77.1١ ‏جرام ؛‎ TY) (ID) chloride dihydrate ‏لامائى‎ (IT) jas Yo ‏ل الى درجة‎ clad ‏من خلات ايثل يسخن عند الارتجاع لمدة 1.8 ساعة . يبرد خليط‎
حرارة الغرفة ويصب فى ‎YOu‏ ميللتر من بيكربونات صوديوم ‎sodium bicarbonate‏ مائية مشبعة بعد التقليب لمدة 560 دقيقة ¢ اضافياً يضاف اسيتات ايثل ‎ethyl acetate‏ وتفضل الصبغات . تغسل الطبقة العضوية بواسطة بيكربونات ‎bicarbonate‏ محلول مشبع وماء ثم يجفف على سلفات ماغنسيوم ‎magnesium sulfate‏ ويرشح . يركز المحلول بالتفريغ وينقى بواسطة عمود © كروماتوجرافى ؛ يكمل بواسطة ‎٠:١‏ هكسان ؛ خلات اثيل ؛ لنزود ‎Vor‏ ميللي جرام من ؟ - ‎=v)‏ كلوروبروبوكسى ) -؛- ميثوكسى ‎3-(3-chloropropoxy)-4-methoxyaniline (pty‏ كزيت بني غامق؛ ‎Hz, 2H),‏ 6كل ‎.delta. 2.13 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.78 (t,‏ و01450-4 ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎(t, J=6 Hz, 2H), 4.77 (br s, 2H), 6.10 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 6.29 (d, J=2 Hz, 1H), 6.66‏ 3.96 ‎(d, J=8 Hz, 1H); MS (ES) m/z216.1, 218.1 (M+H)+ .‏ مثال * ‎1-Ethoxy-2-iodo-4-nitrobenzene‏ ‏معلق من ‎-١‏ اورو -؛- نيتروفينو ‎YY) 2-iodo-4-nitrophenol‏ جرام ¢ 79.7 ميللي ‎[ref: Kometani, T.; Watt, 0. S.; Ji, T., Tetrahedron Lett. (1 985), 26(17), 2043], (Use‏ ‎ethyl iodide Vo‏ )1 ميللتر 0 ‎EA‏ مول) وكربونات بوتاسسيوم ‎potassium carbonate‏ ‎٠ .7(‏ جرام + ‎١.7‏ مول) في ‎٠٠‏ ميللكقر من ‎NN‏ - ثاني ‎Jue‏ فورماميد ‎N,N-dimethylformamide‏ تسخن إلى ١٠م‏ لمدة ¥ ساعات يبرد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويضاف خلات اثيل . الملح الغير عضوى يرشح ويغسل بخلات إيثيل تغسل المادة العضوية بالماء )¥ مرات) ومحلول © ملحي ؛ يجفف على خلات ماغنسيوم ويرشح . عندما يطهر الصلب من تركيز الرشيح ؛ يرشح الصلب ويغسل بالهكسان ليعطي ‎5.١‏ جرام من ‎-١‏ ايثوكسي ‎ag —Y—‏ -؛ - نيتروبنزيسن ‎1-ethoxy-2-iodo-4-nitrobenzene‏ كبللورات بيضاء ‎white crystals‏ . تركيز الرشيح يزودنا إضافياً ب ‎١١١“‏ جرام من المنتج المرغوب ؛ نقطة الانصهار 8 ‎SAY‏
Yo 'H NMR (400 MHz, DMSO-dg) delta. 1.42 (¢, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.18 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.55 (d, 1H)
Analysis for CgHgINOs; Theory: C, 32.79; H, 2.75; N, 4.78; Found: C, 32.71; H, 2.58; N, 4.53. 3 ‏مثال‎ ‎(4-Bthoxy-3-iodophenyl)amine ‏ميللي مول) وكلوريد أمونيوم‎ Vo ‏من‎ da FA) ‏معلق من حديد‎
Joly ‏من‎ alle ٠ ‏ميللي مول) في‎ ٠١١ + ‏جرام‎ 5.497( ammonium chloride ‏ايثوكسى -؟- اودو -؛-‎ -١ . ‏ميللتر من ماء يسخن للارتجاع‎ YO ‏و‎ ethanol ‏ميللي مول) يضاف‎ ٠١ ١ ‏جرام‎ ©) 1-Ethoxy-2-iodo-4-nitrobenzene ‏ينتروبنزين‎ ‏ساعة يرشح الخليط‎ ١ ‏في أجزاء ويسخن الخليط عند الارتجاع لمدة‎ 0٠ ‏ساخن ؛ يركز‎ ethanol ‏خلال سيليت ؛ يغسل بواسطه ايثانول‎ cal . ‏وماء‎ ethyl acetate ‏الرشضيح بالتفريغ ويعالج بواسطه خلات إثيل‎ ‏تجفف على كبريتات‎ ١ ‏ملحي‎ dole Jedd + ‏تستخرج الطبقة العضوية‎ 5.١ ‏وترشح يزال المذيب بالتفريغ نزود ب‎ magnesium sulfate ‏ماغنسسوم‎ ‏كزيت‎ (4-ethoxy-3-iodophenyl)amine ‏-؟-اودوفنيل) أمين‎ Egil - ‏جرام من (؛‎ VO 'H NMR (400 MHz, DMSO-dg) .delta. 1.30 (s, 3H), 3.89 (q, 2H), 4.82 (bs, 2H), 6.53 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.11 (d, 1H); MS (ES) m/z263.9 (M+H)+
Analysis for CgH,0INO; Theory: C, 36.52; H, 3.83; N, 5.32; Found: C, 36.84; H, 3.71; N, 4.96. ٠١ ‏مثال‎ Y. 2-lodo-1-(2-methoxyethoxy)-4-nitrobenzene 5807 ‏من‎ ol ja V0.0) 2-jodo-4-nitrophenol ‏اودو-؛- نيتروفينول‎ —Y ‏معلق من‎ (ref: Kometani, T.; Watt, D. S.; Ji, T., Tetrahedron Lett. (1985), 26(17), 2043) ‏ميللي مول)‎ ¢ ‏ميللي مول)‎ ١١١7 ‏ميللتر ؛‎ ٠١9( 2-chloroethyl methyl ether ‏كلورواثيل مثيل اثير‎ —Y ‏جرام + ا ميللي مول) وايوديد‎ "٠ A) potassium carbonate ‏©؟ كربونات بوتاسيوم‎
صوديوم ‎V+ +) sodium iodide‏ ميللي جرام) في ‎٠‏ ميللتر من 137+ 11 - ثانى ميثشل فورماميد ‎N,N-dimethylformamide‏ يسخن عند ‎٠١‏ = يمام لمدة ؛ ساعات . يضاف اضافياً ‎all o.vo‏ من ؟- كلورواثيل ‎2-chloroethyl methyl ether ,— 8 (Ji‏ ويسخن التفاعل حتى طبقة كروماتوجرافي رقيقة ‎(TLC)‏ تظهر غياب الفينول ‎phenol ©‏ . يرشح الخليط ويركز الرشيح بالتفريغ ‎٠.‏ يقسم الصلب بين خلات إيثل وهيدروكسيد صوديوم ‎N sodium hydroxide ١‏ 1 عياري . تجفف الطبقة العضوية على كبرتيات ماغسيوم + ترشح وتركز بالتفريغ . ينقى المتبقي بواسطة عمود كروماتوجرافي يكمل بمقوم هكسان إلى 750 خلات إثيل ‎ethyl‏ في الهكسان ‎hexane‏ . الزيت الناتج يعاد تبللره مع الايثر ‎ether‏ ‎٠‏ ليؤود ‎Vie‏ جرام من ؟- اودو - ‎١‏ ( 7- ميثوكسي ايثوكسي) -؟؛- نيتروبنزين ‎2-jodo-1 -(2-methoxyethoxy)-4-nitrobenzene‏ كصلب أبيض ؛ نقطة ‎Yo lead)‏ - ١م‏ ‎2H), 7.20‏ ب 4.33 ‎"HNMR (300 MHz, DMSO-de) delta. 3.37 (5, 3H), 3.74 (t, 2H),‏ ‎(d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.56 (s, 1H)‏ ‎Theory: C, 33.46; H, 3.12; N, 4.34; Found: © 34.39: H,3.11;N, 441.‏ زيملا ‎Analysis for CoH‏ ‎٠‏ مثال ‎VN‏ ‎[3-Iodo-4-(2-methoxyethoxy)phenylJamine‏ ‎Glee‏ من جديد ‎TAY)‏ جرام + 14.7 ‎le‏ مول) كلوريد أمونيوم ‎ammonium chloride‏ )© جرام ‎avo ٠‏ ميللي جزئ) © في ‎٠‏ ميللتر من الايثانتول ‎Alle YA‏ من ماءء يسخن إلى الارتجاع ‎ .‏ - أودو- )= (7- ميثوكسي ايثوكسي) ‎ Y.‏ -؛- ‎YY مارج Vie) 2-lodo-1-(2-methoxyethoxy)-4-nitrobenzene Oly yd‏ ميللي مول) يضاف إلى التفاعل المسخن عند الارتجاع ‎Dy el ¥ Bad‏ الخليط إلى درجة حرارة التفاعل ويرشح خلال سيليت ‎Celite‏ ؛ يغسل بالايثانول . يركز الرشح بالتفريغ حتي يظهر الراسب . يزال الراسب بالترشيح من خلال ماجنسول ‎Magnesol‏ ويركز الرشيح بالتفريغ لنزود ب ؛ جرام من ( *- اودو -؛- ‎Ye‏ ) = ميثوكسى ايثوكسى ) فينول ) أمين ‎[3-i0do-4-(2-methoxyethoxy)phenylJamine‏ كزيت.
YY
'H NMR (300 MHz, DMSO-d) .delta. 3.33 (s, 3H), 3.62 (t, 2H), 3.95 (t, 2H), 5.01 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.03 (s, 1H); MS (ES) m/z294.0 (M+H)
Analysis for CoH, 2INO»;
Theory: C, 36.88; H, 4.13; N, 4.78;
Fouad: C, 37.28; H, 4.29; N, 4.80. مثال ‎٠١‏ ‎3,4-Dimethoxyanilino-N-(dimethyl)-2-cyano-2-propenamide‏ ‎ ¥‏ 4 - ثانى ميثوكسى انيلين ‎V.04) 3,4-Dimethoxyaniline‏ جرام ¢ ‎6.0٠‏ مول) ثانى ميثل أمينو سيانو اسيتاميد ‎٠١ ١( dimethylaminocyanoacetamide‏ جرام ¢ ‎(Use +. VY‏ ‎٠‏ وثلاثي اثيل اورثوفورمات ‎١( triethylorthoformate‏ ميللقر « 6.017 مول) تخلط في اثيلين جليكول ‎٠١( ethylene glycol‏ ميللتر) ويسخن المحلول للارتجاع . يقلب المحلول لمدة 0 ساعات ثم يسمح بالتبريد إلى درجة حرارة الغرفة عندما يتكون الراسب . يضاف ماء ‎VY)‏ ميللي لتر) ويرشح المعلق . يعلق الصلب الرطب في ثاني كلورو إيثان ‎٠٠١( dichloromethane‏ ميللي ‎(A‏ ؛ ‎vo‏ يقلب مع كبريتات ماغنسووم ‎magnesium sulfate‏ «¢ يرشقح ويركز لنزود (© ؛ 4 - ثاني ميثوكسى انيلينو - 17 - ثاني ميثل) -7- سيانو -؟- بروبين أميد ‎3,4-dimethoxyanilino-N-(dimethyl)-2-cyano-2-propenamide‏ كصلب رمادي ) 4 جرام ؛ (GC ‏نقاء بواسطة‎ ZAA « ‏ناتج‎ 70١ 'H NMR (300 MHz, 1450-0: 10.9 )4 J=21 Hz, 1H), 8.23 (d, J=21 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.9-6.9 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.03 (bs, 6H). مثال ‎٠“‏ ‎3,4-Dimethoxyanilino-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-2-cyano-2-propenamide.‏ ‏¥ ¢ 4 - ثانى ميثوكسى انيلين ‎3.4-Dimethoxyaniline‏ )¥4.+ جرام ؛ 2.507 مول) و )¥ - كلورو -؛- فلورو) -7- سيانواسيتاميد ‎(3-chloro-4-fluoro)-2-cyanoacetamide‏ ‎v.00 ) ve‏ جرام + ‎v.02 YE‏ مول) وثلاثى ‎Jud‏ ارثوفورمات ‎Y) triethylorthoformate‏ ميللي ؛
YY
. ‏ميللي) ويسخن للارتجباع‎ £) ethylene glycol ‏مول) يخلط في ايثلين جليكول‎ ٠.07 ‏؛ وماء )10 ميللتر)‎ Por ‏يقلب المحلول لمدة 1.0 ساعة ثم يسمح بالتبريد إلى حوالى‎ ‏يضاف . يسمح للمعلق بالتبريد إلى درجة حرارة الغرفة ويعزل الصلب‎ ‏ميللتر) لنزود ب ؟ ؛ 4 - ثاني‎ ١١ ‏(مرتين‎ MTBE ‏يغسل بواسطة‎ ٠ ‏بالترشيح‎ ‏بروبين أميد‎ —Y- shu -7- ‏ميثوكسى انيلينو -“*- (©- كلورو -؛- فلوروفينل)‎ © provide 3,4-dimethoxyanilino-N-(3 -chloro-4-fluorophenyl)-2-cyano-2-propenamide (LCMS ‏كصلب بيج )00.+ جرام ¢ 797 نقاء بواسطة‎ 'H NMR, DMSO-dg): 11.3 (d, J=15 112 1H), 9.76 (s, 1H), 8.70 (d, J=15 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8 Hz, 1H), 7.6-7.57 (m, 1H), 7.51 )0 J=9 Hz, 1H), 7.3 (t, 1-9 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1H), 6.97 (d, J=8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.03 (bs, 6H). le ‏مثال‎ ‎4-Bromo-3 -ethoxyanilino-(N-3-chloro-4-fluorophenyl)-2-cyano-2-propenamide ¢ ‏مجهز بمقلب علوي ؛ مكثف‎ Np ‏لتر سفلى‎ - ١ ‏دورق مستدير القاعدة‎ - ‏ازدواجية حراريه و١٠٠ ميللتر قمع تنقيط يشحن ب (© - كلورو -؛- فلورو)‎ ‏جرام + 47.. مول)ء‎ ٠ ) (3-chloro-4-fluoro)-2-cyanoacetamide ‏7؟- سيانواسيتاميد‎ Vo 4-bromo-3-ethoxyaniline hydrochloride ‏؛- برومو -©“- ايثوكسى انيلين هيدروكلوريد‎ 2k . ‏ميللتر)‎ 0+ +) iso-propanol ‏جرام »+ 6.46 مول) وازو - بروبانول‎ 4 ) ‏جرام + 6.78 مول)‎ ov ‏ميللتر ؛)‎ 4 ( Triethylorthoformate ‏ايثل اورثوفورمات‎ ‏ساعة يضاف سائل من‎ Vio ‏تضاف ويسخن المعلق إلى لام . بعد‎ ‏لتر ؛ لاه جرام ؛‎ le 14) triethylorthoformate ‏ارثوفوومات‎ Ji) ‏ثلاثي‎ © ‏مول) ويستر الارتجاع . بعد ساعتين آخرين عند الارتجاع‎ “4 le 14( triethylorthoformate ‏يضاف سائل ثالث من ثلاثى إيثيل اورثوفورمات‎ ‏ساعات يبرد خليط‎ ٠١ ‏لمدة‎ a al ‏مول) ويستمر‎ YA 6 ‏لكر ء 7ه جرام‎ ‏ويجمع الراسب بواسطة الترشيح « تغسل كعكه‎ 20 -7١ ‏التفاعل إلى‎ ‏ميللي لقر)‎ ٠٠١ ‏مرة ء‎ " ( iso-propanol ‏الرشيح بواسطة ازو- بروبانتول‎ Yo
ARE
وتجفف بالتفريغ (5؛م ‎5٠‏ مم زثبق) لنزود ؛- برومو - ‎=F‏ ايثوكسى ‎sl‏ ‎N -‏ - *- كلورو -؛- فلوروفنيل) -7- سيانو -؟-بروبين ميد ‎4-bromo-3-ethoxyanilino-(N-3-chloro-4-fluorophenyl)-2-cyano-2-propenamide‏ كصلب ‎١1.*( Lad‏ جرام 70 ناتج ¢ > 7997.0 نقاء بواسطة ‎HPLC‏ نقطة الانصهار ‎YA -771١ oe‏ لم ‎'H NMR, DMSO-d): 11 .3 )0 J=15 Hz, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.70 (d, J=15 Hz, 1H), 7.97‏ ‎(d, 1-8 Hz, 1H), 7.6-7.57 (m, 1H), 7.51 (d, J=9 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9 Hz, 1H), 7.29‏ ‎(s, 1H), 6.97 (d, J=8 Hz, 1H), 4.14 (q, J=9 Hz, 2H), 1.37 (t, J=9 Hz, 3H).‏ مثال ‎do‏ ‎-Fldoro-4-methoxyanilino-N-(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)-2-cyano-2-prope- namide‏ 3 إلى المعلق 7-سيانو - 77 - (7 ؛ ؛ - ثاني كلورو -*- ميثوكسى فنيل) اسيتاميد ‎١ ) 2-cyano-N-(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)acetamide‏ جرام ء ‎VAT‏ ميللي مول) في ‎٠٠١‏ ميللي لتر من ازوبروبانول ‎isopropanol‏ يضاف “ - فلورو- © - انيسيدين ‎the)‏ ‏جرام + 75.؛ ‎Ale‏ مول) ‎٠‏ يسخن الخليط للارتجاع ليغطي محلول أصسفر ‎Vo‏ صافي ‎٠.‏ يضاف إلى هذا _المحلول ‎ob‏ إيثهيل اورثوفورمات ‎Youve «alli ٠١77 ) triethylorthoformate‏ ميللي مول) مقطر بحكمه ويسخن خليط التفاعل للارتجاع حتي المساء . إضافياً 7 ميللتر من ثلاثى إيثيل اورثوفورمات ‎triethylorthoformate‏ تضاف ويسخن الخليط للارتجاع حتى المساء . إضافياً ¥ ميللتر من ثلاثي ايثل ارثوفورمات تضاف إلى الخليط يسخن للارتجاع حتي المساء . يسمح ‎٠‏ للخليط بالتبريد إلى درجة حرارة الغرفة ويجمع الصلب الأبيض بالترشيح ؛ يغسل بواسطة ازوبروبانول ؛ ويجفف حتي المساء عند حوالي 40م تحت ضغط مختزل . تنقية بواسطة معلق في خلات ‎Jal‏ ساخن يتبع بإضافة هكسان بارد يعطى ‎٠.١8‏ جرام ‎Ga (AVA)‏ - فلورو -؛- ‎ull eS Site‏ 5 - 17 - (7 » 4 - ثاني كلورو ‎om‏ ميثوكسى فئيل) ‎Y=‏ سيانو ‎TY‏ بروب - ايتاميد ‎3-fluoro-4-methoxyanilino-N-(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)-2-cyano-2-prop- enamide Yo‏ كصلب أبيض ؛ نقطة الانصهار 775 - 7926م ‎ARE‏
Yo
MS 408.1, 410.1 (M-H)-
Analysis for ‏11ير0‎ 012110
Calcd: C, 52.70; H, 3.44; N, 10.24.
Found: C, 52.44; H, 3.26; N, 10.14. مثال ‎٠١‏ ‎3-(3-Chloropropoxy)-4-methoxyanilino-N-(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)-2-cy- ano-2-‏ ‎propenamide‏ ‏إلى معلق من 7- سيانو - ‎N‏ - (7 ¢ ؛ - ثاني كلورو -#- ميثوكسى فنيل) اسيتاميد ‎VYA) 2-cyano-N-(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)acetamide‏ ميللي جرام ؛ ‎00٠‏ 7.84 ميللي مول) في ‎٠٠١‏ ميللي لتر من ازوبروبانول ‎isopropanol‏ تضاف إلى ‎—¥)-v‏ كلورو بروبوكسى) -؛- ميثوكسى انيلين ‎3-(3-chloropropoxy)-4-methoxyaniline‏ ‎le VY)‏ جرام ؛ ‎٠.84‏ ميللي مول) يسخن هذا الخليط للارتجباع ويضاف مقطر بحكمه ثلاثي إيثيل اورثوفورمات ‎Y) triethylorthoformate‏ ميللي لتر ؛ ‎VA‏ ‎Abe‏ مول) . يسخن هذا الخليط إلى الارتجاع وثلاثي إثيل اورثوفورمات ‎triethylorthoformate ٠‏ )¥ ميللي لتر ؛ ‎YA‏ ميللي مول) يضاف مقطر بحكمة . يسخن خليط التفاعل إلى الارتجاع حتى المساء . يرشح الخليط بينما يل دافئ ويجمع الصلب ‎Gaal‏ يغسل بواسطة ازوبروبانول ليعطي ‎3٠١‏ ميللي جرام من ‎TX) =F‏ كلوروبروبوكسى) -؛- ميثوكسى انيلينو - ‎ON‏ (7 ؛ 4 - ثاني كلورو —0= ميثوكسى ‎yano 7-7- (Jp‏ -7-بروبين أميد ‎3-(3-chloropropoxy)-4-methoxyanilino-N-(2,4-‏ ‎dichloro-5-methoxyphenyl)-2-c-yano-2-propenamide ٠٠‏ نقطة الانصهار 6 - 47 لتم ‎MS (ES) m/z 482.1, 484.2, 486.0 (M-H)-
Analysis for ‏راظنا و112را‎ ‎Caled: C, 52.03; H, 4.16; N, 8.67.
Found: C, 51.89; H, 4.11; N, 8.53. ‎ve‏ مثال ا ‎3-Bromo-4-methoxyanilino-N-(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)-2-cyano-2-propen- amide‏
¥1 إلى معلق من ¥ - سيانو - ‎N‏ - )¥ 0 € - ثانى كلورو ‎0m‏ ميثوكسي فنيل) أسيتاميد ‎٠ ) 2-cyano-N-(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl) acetamide‏ ميللي ‎Voila‏ ‏ميللي مول) في ‎٠‏ ميللي لتر من ازو - بروبانول ‎iso-propanol‏ يضاف - برومو -؛- ميثوكسى انيلين ‎V+ +) 3-bromo-4-methoxyaniline‏ ميللي جرام ‎FET‏ ميللي مول) . يسخن ‎oe‏ هذا الخليط ‎plaid‏ ويضاف مقطر ‎assy‏ ثلاثى ‏ ايثل اوروفورمات ‎triethylorthoformate‏ )¥.¥ ميللي لتر ؛ 08 ١ميللي‏ مول . يسخن خليط التفاعل للارتجاع لمدة 1 ساعات . يرشح الخليط بينما لا يزال دافئ والصلب الأبيض المجمع يغسل بواسطة ازوبروبانول ليعطى 7 ميللي جرام من *- برومو-؛- ميثوكسي انيلينو - 13 - ) " + ؛ - ثاني كلورو —0— ميثوكسى فنيل) -7- سيانو -؟- بروبان ‎٠١‏ أميد ‎3-bromo-4-methoxyanilino-N-(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)-2-cyano-2-prope- namide‏ ‘ نقطة الانصهار > ‎a You‏ ْ ‎MS (ES) m/z 467.7, 469.9, 471.7 (M-H)-‏ ‎Analysis for CH 4BrCpN;0s;;‏ ‎Calcd: C, 45.89; H, 3.00; N, 8.92.‏ ‎Found: C, 45.75; H, 2.77; N, 8.78.‏ مثال ها ‎-Bromo-4-ethoxyanilino-N-(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)-2-cyano-2-propena- mide‏ 3 إلى معلق من ؟ - سيانو - 77 - (7؛ € - ثانى كلورو =0— ميثوكسى فنيل) اسيتاميد ‎vy 5( 2-cyano-N-(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)acetamide‏ ميللي جرام + 7.724 ميللي ‎(Jp Te‏ في + ميللي لتر من ازوبروبانول ‎isopropanol‏ تضاف إلى ‎=F‏ برومو -؛- ايثوكسى انيلين ‎3-bromo-4-ethoxyaniline‏ (47© ميللي جرام ؛ ‎7.7١‏ ميللي مول) ‎٠.‏ يسخن هذا الخليط للارتجاع ويضاف مقطر بحكمه ثلاثى اثيل اغورثوفورمات ‎triethylorthoformate‏ ‎Y.V)‏ ميللي لتر » ‎١6.7‏ نيللي مول) يسخن خليط التفاعل حتى المساء . يرشح الخليط بينما لا يزال دافئ والصلب الأبيض المجمع يغسل بواسطة ازوبروبانول ليعطي ‎١١‏ ميللي ‎Yo‏ جرام من ‎-٠‏ برومو -؟؛- ايثوكسي انيلينو ‎N=‏ - (7؛ ؛ - ثانى كلورو -*- ميثوكسى فنيل ؛ ‎Y= gl -7-‏ بروبان أميد ‎3-bromo-4-ethoxyanilino-N-(2,4-dichloro-5-‏
لال ‎methoxyphenyl)-2-cyano-2-propen- amide‏ ¢ نقطة الانصهار أميد ‎amide‏ « نقطة الانصهار > 50٠7م‏ ‎MS (ES) m/z 482.0, 484.0, 486.0 (M-H)-‏ ‎Analysis for C1oH16BrCpN303‏ ‎Cal&d: C, 47.04; H, 3.32; N, 8.66.‏ ‎Found: C, 46.64; H, 3.40; N, 8.59.‏ مثال ‎٠5‏ ‎4-Bromo-3-methoxyanilino-N-(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)-2-cyano-2-propen- amide‏ إلى معلق من ؟- سيانو- ‎N‏ - )¥ ؛ ؛ - ثانى كلورو - ©- ميثوكسي فنيل) اسيتاميد ‎bla TN) ٠‏ 77.58 ميللي مول) في ‎©٠0٠0‏ ميللي لتر من ‎isopropanol Jibs ns)‏ يضاف إلى ©- ‎sud‏ -7- بروموانيسول ‎S-amino-2-bromoanisole‏ )© جرام ¢ ‎YE.A‏ ميللي مول) . يسخن هذا الخليط إلى الارتجاع ليعطى محلول أصفر صافي . إلى هذا المحلول يضاف مقطر بحكمه ثلاثي اثيل اورثوفورمات ‎Al Jat.) triethylorthoformate‏ ؛ 8 ميللي مول) ويسخن خليط التفاعل للارتجاع لمدة © ساعات . إضافياً يضاف ‎Jha el de‏ لتر من ثلاثي اثيل اورثوفورمات ‎triethylorthoformate‏ ويسخن الخليط عند الارتجاع حتى المساء . يسمح للخليط بالتبريد إلى درجة حرارة الغرفة . يجمع الصلب بالترشيح ؛ يغسل بالازو - بروبانول ‎isopropanol‏ وخلات الايتل ‎ethyl acetate‏ ¢ وثم يجفف حتى المساء عند حوالي 46م . تحت ضغط مختزل ليعطى ‎8.١‏ جرام ‎(AVF)‏ من ؛ - برومو -7- ميثوكسى انيلينو ‎Y) - N=‏ ؛ ؛ - ثانى - ‎٠‏ كلورو —0— ميثوكسى ‎shu -7- (Jud‏ -7- بروبين - أميد ‎4-bromo-3-‏ ‎ methoxyanilino-N-(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)-2-cyano-2-prope- namide‏ كصلب أصفر ؛ نقطة الانصهار > 0 75ثم. ‎MS (ES) m/z470.0, 472.0 (M+H)+‏ بون راون عقب ‎Analysis for C gH‏ ‎Cald® C, 45.89; H, 3.00; N, 8.92.‏
YA
مثال ‎٠١‏ ‎2-Cyano-N-(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)-3-[(3-iodo-4-methoxyphenyl)amino]- prop-‏ ‎2-enamide‏ ‏إلى معلق من ¥ - سيانو- ‎N‏ - )¥ ؛ € ثانى كلورو 0 ميثوكسى فنيل) اسيتاميد ‎2-cyano-N-(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)acetamide‏ )© جرام 6 ‎١9.70‏ مول) في 466 ميللي لتر من ازوبروباتنول ؛ تحت ‎Ny‏ يضاف إلى ؟ - اودو - ‎—P‏ ‏اندسيدين عصتكتقنصة-م-3-1000 (5.80 جرام ؛ 7.136 ميللي مول) . يسخن الخليط للارتجاع ليعطي محلول أصفر رائق . إلى هذا المطلول يضاف مقطر بحكمه ‎٠‏ ثلاثي اثيل اورثوفورمات ‎A.) triethylorthoformate‏ ميللي لتر ‎07.٠١١ ١‏ ميللي مول) ويسخن خليط التفاعل حتى المساء . إضافياً يضاف ‎٠١‏ ميللي لتر من ثلاثى اثيل - اورثوفورمات ‎triethylorthoformate‏ ويسخن الخليط إلى الارتجاع حتى المساء . يسمح للخليط بالتبريد إلى درجة حرارة الغرفة ويجمع الصلب الابيض بالترشيح ؛ يغسل مع ازوبروبانول ‎«isopropanol‏ ويجفف حتى المساء عند حوالي 0م تحت ضغط ‎١‏ مختزل ؛ يتقى بالتعليق في خلات الاثيل ‎ethyl acetate‏ تتبع بإضافة هكسان ‎hexanes‏ ‏بارد ليعطى 70.560 جرام ‎JAG)‏ من 7 - سيانو - 17 - ‎Y)‏ ؛ 4 - ثانى كلورو == ميثوكسى فنيل) -»- [( © - اودو -؛- ميثوكسي فنيل) أمينو) ] بروب -7- أيناميد ‎2-cyano-N-(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)-3-[(3-iodo-4-methoxyphenyl)amino- ]prop-‏
OYA — 784 ‏كصلب أصفر ¢ نقطة الانصهار‎ 2 enamide
C.; MS (ES) m/z 516.7 (M-H)-
Analysis for C1gH4CpIN3O3;
Calcd: C, 41.73; H, 2.72; N, 8.11.
Found: C, 40.66; H, 2.94; N, 7.90. ١١ ‏مثال‎ ‎4-Ethxy-3-fluoroanilino-N-(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)-2-cyano-2-propen- amide ل١‎
Ya ‏؛ - ثانى كلورو - 0= ميثوكسى فنيل) اسيتاميد‎ CY) - 77 - ‏إلى معلق من ؟- سيانو‎ ‏ميللي مول)‎ 77.١7 ‏جرام ؛‎ ©. 1) 2-cyano-N-(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)acetamide ‏ميللي لّر من ازوبروباتول يضاف 4 - ايثوكسي -7- فلورو انيلين‎ 5٠60 ‏في‎ ‏جرام + 77.8 _ميللي مول) يسخن الخليط للارتجاع‎ Y.Y) 4-ethoxy-3-fluoroaniline ‏اورثوفورمات‎ JB BE لولحملا_اذه ‏صافي . يضاف إلى‎ Jia. hed ‏م‎ ‏مول) ويسخن خليط التفاعل‎ held, يلليم_١٠١١(‎ triethylorthoformate 79.76 ‏لتر ا‎ Ja) ‏ساعة . إضافياً ثلاثى ايثل اورثوفورمات‎ VA ‏للأرتجباع لمدة‎ £ ‏ميللي مول) يضاف مقطر بحكمه ويسخن خليط التفاعل عند الارتجاع لمدة‎ ‏ساعة ؛ يسمح بتبريد الخليط لدرجة حرارة الغرفة ويجمع الصلب بواسطة‎ bad ‏ويجفف في الفراغ عند 50م‎ «ethyl acetate ‏الترشيح ؛ يغسل بخلات الاثيل‎ ٠ ‏ثاني‎ - EY) - ‏فلورو اثيلينو - ل‎ -“ - Sal ‏من ؛-‎ (ZV) dla 4 4-ethoxy-3-fluoroanilino-N- ‏كلورو —0— ميثوكسي فنيل) -7- سيانو -7- بروبان أميد‎ ‏رمادي + نقطة‎ alas (2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)-2-cyano-2-prope- namide ‏ثم‎ 7 - Yio ‏الانصهار‎ ‎MS 124.1, 426.1 (M+H)+
Analysis for CioH;6CFN303;
Calcd: C, 53.79; H, 3.80; N, 9.90. ‏ض‎ ‎Found: C, 53.39; H, 3.97; N, 9.69.
YY ‏مثال‎ ‎2-Cyano-N-(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)-3 -(thien-3-ylamino)prop-2-enamide ‏(؟؛ ؛ - ثانى كلورو - © - ميثوكسى فنيل) استياميد‎ = N= ‏إلى معلق من 7- سيانو‎ ‏ميللي مول)‎ 1.06 ٠ ‏جرام‎ 1.0v) 2-cyano-N-(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)acetamide ‏امينوثيوفين‎ =F ‏يضاف إلى‎ iso-propanol ‏ازو - بروبانول‎ ge il ‏ميللي‎ ٠ ‏في‎ ‏جرام ؛ 1.06 ميللي مول) يسخن هذا الخليط للارتجاع‎ ile Nev) 3-aminothiophene . ‏يضاف مقطر بحكمه‎ (Use ‏ميللي لتر ؛ 9.1 ميللي‎ Vo) ‏وثلاثى اثيل اورثوفورمات‎ ve ‏ميللي‎ 7٠( ‏يسخن خليط التفاعل للارتجاع حتى المساء . إضافياً يضاف © - امينويثوفين‎
جرام ؛ ١٠.٠ميللي‏ مول) ويسخن خليط التفاعل عند ارتجاع لمدة © ساعات . اضافياً يضاف © - امينوثيوفين ‎٠٠١(‏ ميللي جرام ‎٠٠١٠ ١‏ ميللي ‎(Use‏ ويسخن خليط التفاعل للارتجاع لمدة 7.5 ساعة . يسمح للخليط بالتبريد إلى درجة حرارة الغرفة ويجمع الصلب بالترشيح ؛ يغسل بواسطة ازوبروبانول ليعطي لاه ميللي جرام )171( من = سيانو م - 2 - 7 4 - ثانى كلورو - 0 ميثوكسى فنيل) ‎T=‏ (ثيين -7-يل ‎(sid‏ بروب ‎“Y=‏ ‏ايناميد ‎2-cyano-N-(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)-3-(thien-3-ylamino)prop-2-enamid-‏ ‏كصلب احمر وردى ؛ نقطة ‎leat!‏ > 7580م ‎MS 366.0, 368.2 (M-H)-‏ ‎Analysis for C;5H;CpN30,5-1.0 H20;‏ ‎Caldd: C, 46.64; H, 3.39; N, 10.88.‏ ‎Found: C, 46.37; H, 2.94; N, 10.60.‏ مثال ‎٠“‏ ‎2-Cyano-N-(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)-3-[(4-ethoxy-3-iodophenyl)amino]a- crylamide.‏ إلى معلق من 7- سيانو ‎Y ( - N=‏ ؛ - ثانى ‎55S‏ =0 = ميثوكسى فنيل) ‎٠‏ استياميد ‎2-cyano-N-(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)acetamide‏ (4 8.4 جرام ¢ ‎YY‏ ميللي ‎(Js‏ فى ‎You‏ ميللي لتر من ازوبروباتول ‎«isopropanol‏ تحت ‎Np‏ « يضاف )£— ايثوكسى —¥— ايودوفنيل) أمين ‎(4-ethoxy-3-iodophenyl)amine‏ )© جرام ‎١.70 ١‏ ‎(Use lle‏ يسخن هذا الخليط للارتجاع ويضاف مقطر بحكمه اليه ثلاثى ‎Jil‏ ‏اورثوفورمات ‎Alo) triethylorthoformate‏ ميللي لتر ؛ ‎©٠١٠١‏ ميللي مول) ويسخن خليط ‎٠‏ التفاعل للارتجاع حتى المساء يسمح للخليط بالتبريد إلى درجة حرارة الغرفة ويجمع الصلب الأصسفر بالترشيح يغسل بواسطة ازوبروبانول ‎«isopropanol‏ ويجفف حتى المساء إلى حوالي ٠م‏ تحت ضغط مختزل ليعطى 5.46 جرام (754) من ‎=Y‏ سيانو ‎Y) - <7 -‏ ؛ ؛ - ثاني كلورو =0— ميثوكسي فنيل) == [( 4 - ايثوكسي —¥— اودوفنيل) ‎sisal‏ [— بروب -؟- ايناميد ‎2-cyano-N-(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)-3-[(4-ethoxy-3-‏ ‎jodophenyl)amino]- prop-2-enamide Ye‏ كصلب أصفر ؛ نقطة الانصهار > 45 7لم.
‎MS (EI) m/z 531.01 (+‏ ‎Analysis for CH ;¢C1pIN305;‏ ‎Calcd: C, 42.88; H, 3.03; N, 7.90.‏ ‎Found: C, 42.99; H, 2.97; N, 7.74.‏ ‎٠‏ مثالا ‎2-Cyano-N-(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)-3 -{[3-iodo-4-(2-methoxyethoxy)phe-‏ ‎nyl]amino }acrylamide‏ معلق من 7- سيانو - ‎N‏ - )¥ + 4 - ثانى كلورو =0= ميثوكسى فنيل) اسيتاميد ‎١7. مارج ©." ) 2-cyano-N-(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)acetamide‏ ‎٠‏ ميللي مول) و [ ؟ - اودو ‎“i=‏ ) "- ميثوكسي ايثوكسى) ‎[Jd‏ أمينو ‎[3-iodo-4-(2-methoxyethoxy)phenyl]amine‏ ) ؛ جرام ‎WV‏ ميللي مول) في ‎Yo.‏ ‏ميللي لتر من ازويروبانول يسخن للارتجاع وثلاثي اثيل اورثوفورمات )0.7 ميللي لتر » ‎77.١‏ ميللي مول) يضاف مقطر بحكمة. يسخن خليط التفاعل للارتجاع لمدة * ساعات . إضافياً يضاف ثلاثي إيثيل اورثوفورمات )¥ ميللي لتر 0 ‎١١‏ ميللي مول) ‎Yo‏ ويسخن خليط التفاعل عند الارتجاع حتى المساء . يسمح للخليط بالتبريد إلى درجة حرارة الغرفة ويجمع الصلب بالترشيح ؛ يغسل بواسطة ازو- ‎Js lg‏ ثانى اثيل اثير ‎diethyl ether‏ ¢ واستيات ‎ethyl acetate Jul‏ وثم يجفف فى الفراغ ليعطى 5.5 جرام من -؟- سيانو - 17 - (7 ؛ ؛ - ثانى كلورو -59- ميثوكسى فنيل) ‎Ym‏ ((© - اودو -؛- ( 7- ميثوكسي ايثوكسي) فنيل ] امينو) اكريل ‎٠‏ أميد ‎2-cyano-N-(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)-3 -{[3-i0do-4-(2-methoxyethoxy)ph-‏ ‎acrylamide‏ ( ممتصتة [ انيح كصلب أصفر ء نقطة الانصهار ‎7٠١ - ٠7٠١4‏ درجة مثوية ‎MS (ES) 560.0, 562.1 (M-H)-‏ بدالاو تتم ‎Analysis for‏ ‎Caled: C, 42.73; H, 3.23; N, 7.47.‏ ‎Fouhd: C, 43.04; H, 3.07; N, 7.28.‏ vy
Yo ‏مثال‎ ‎2-Cyano-N-(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)-3-[(3-bromo)phenyl)amino]acrylami- de ‏؟ ؛ 4 - ثاني كلورو —0— ميثوكسى فنيل ) اسيتاميد‎ ) - N - ‏سيانو‎ =Y ‏معلق من‎ ٠و ‏مول)‎ Abe ٠١١١# ¢ ‏جرام‎ ¥) 2-cyano-N-(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)acetamide ‏ميللي لتر من‎ You ‏ميللي مول) فى‎ ١١١4 + le VY) 3-bromoaniline ‏بروموانيلين‎ - © ‏وثلاثى إيثيل اورثوفورمات‎ gla, ‏يسخن‎ iso-propanol ‏ازو-بروبانول‎ ‏ميللي لتر ؛ 7١77ميللي مول) يضاف مقطر بحكمه . يسخن‎ VY) triethylorthoformate ‏ويجمع الصلب‎ fan ‏خليط التفاعل للارتجاع حتى المساء . يسمح للخليط بالتبريد‎ d=) ‏بواسطة الترشيح بينما لايزال دافئ ؛ يغسل بواسطة ازو- بروبانول وثاني‎ ‏ثانى كلورو —0= ميثوكسى‎ EY) - 11 - ‏جرام من "- سيانو‎ Yeo ‏ايثر ليعطي‎ ٠ 2-cyano-N-(2,4-dichloro-5- ‏أميد‎ (J SI ‏برومو) فنيل) أمينو)‎ =F ([ Y= ‏فتيل)‎ ‏نقطة‎ ial ‏كصلب‎ methoxyphenyl)-3-[(3-bromo)phenyl)amino]acrylam- ide
MS (ES) ¢ 2°Yo. > ‏الاناصهار‎ ‎437.8, 439.7, 441.8 (M-H)-
Analysis for C17H3,BrCpN30;;
Caled: C, 46.29; H, 2.74; N, 9.53.
Found: C, 46.33; H, 2.73; N, 9.40. ٠١ ‏مثال‎ ‎6-Bromo-[7-ethoxy-4-(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-3-quinolinecarbonitrile ‏مجهز بمقلب علوي ؛ ازدواجيه حرارة‎ Np ‏لتر سفلى‎ YY ‏دورق مستدير القاعدة‎ Ye ‏ايثوكسى‎ Tm ‏ميللي لتر يشحن ل ؛ - برومو‎ ٠٠٠١ ‏مكثف وقمع تنقيط‎ ٠ ‏كلورو -؛- فلوروفنيل) -؟- سيانو -؟- بروبين‎ -Y - N) — by 4-bromo-3-ethoxyanilino-(N-3-chloro-4-fluorophenyl)-2-cyano-2-propenamide ‏أميد‎ ‎V.0+) acetonitrile ‏ميللتر) واسيتونيتريل‎ 5٠ methanol ‏جرام + 7.79 مول) ميثانول‎ Veen) phosphorus oxychloride ‏“م اوكسى كلوريد فوسفور‎ AY - 80 ‏يسخن المعلق إلى‎ . (A vo ‏دقيقة . يرتجع المعلق‎ "٠ ‏تشحن إلي قمع التنقيط وتضاف حتى‎ (Use £.AY ٠ ‏جرام‎ EV)
ARE
YY
‏ساعة حتى توجد > 77 مادة بادئه بواسطة 11016 . يبرد الخليط إلى من صفر‎ YE ‏لمدة‎ ‎¢ ‏مرات‎ ¥) acetonitrile ‏ويرشح ؛ تغسل كعكه الرشيح بواسطة اسيتونيتريل‎ . OV - ‏كيلو جرام) وتجفف كعكه الرشيح على قمع الترشضيح لمدة ؛ ساعات . دورق مستدير‎ vay ‏ميللتر قمع‎ ٠٠٠١ ‏لتر مجهز بمقلب علوي ؛ ازدواجيه حراريه ؛ مكثف و‎ 5٠0 ‏القاعدة‎ ‏(44.؛ كيلو جرام) ويدف‎ THF ‏تنقيط يشخن بواسطة كعكه الرشيح من اعلى. يضاف‎ oo ‏كيلو‎ +.) ammonium hydroxide ‏هيدروكسيد امونيوم‎ YA ate=Yo ‏المعلق إلى‎ ‏كيلوجرام) تخلط في الدورق وتنقل إلى قمع اتنقيط . ويضاف‎ Y) ‏جرام) وماء‎ ‏دقيقة وتحفظ درجة الحرارة‎ Yo ‏حتى‎ THF Glee ‏محلول هيدروكسيد الأمونيوم إلى‎ ‏دقيقة ثم يبرد المعللق‎ Yo ‏كيلو جرام ماء حتى‎ ٠١ ‏أقل من 2200 . يضاف‎ ‏يجمع الراسب بالترشيح ثم يغسل بواسطة ماء ساخن ( مرات ؛‎ Ye -١١ ‏الناتج إلى‎ ٠ ‏؛‎ Hg ‏كيلو جرام) ويجفف بالتفريغ )00 مم‎ ١ ‏كيلو جرام) ؛ اسيتونيتريل )¥ مرة ؛‎ ١ - ‏برومو = [ 7- ايثوكسى -؛- (© = كلورو -؛- فلوروفنيل) أمينو]‎ - ١ ‏5م) ؛ لنزود ب‎ 6-bromo-[7-ethoxy-4-(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-3- ‏كينولين كربونيتريل‎ -v ‏كصلب أصفر - برتقالى.‎ quinolinecarbonitri- le (806 8, 84% yield, >96% purity by HPLC mp 213-21 S.degree. C.). '"H NMR (300 MHz, CDCp): 8.7 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.40-6.91 (m, 5H), 4.18 (q,J=7.5
Hz, 2H), 1.56 (t, J=7.5 Hz, 3H).
TV ‏مثال‎ ‎6-Bromo-[7-ethoxy-4-(3 -chloro-4-fluorophenyl)amino]-3-quinolinecarbonitrile ‏مجهز بمقلب علوي ء ازدواجيه‎ Np ‏ميللتر تحت‎ You ‏دورق مستدير القاعدة‎ v. ‏ميللي لتر يشحن بواسطة ؛ - برومو -؟- ايثوكسى‎ ٠١ ‏حرارة ؛ مكثف وقمع تنقيط‎ ‏سيانو -؟- بروبين أميد‎ Y= ‏كلورو -؟؛- فلوروفئيل)‎ -* - N) - ‏ايثلين‎ ‎٠١ ) 4-bromo-3-ethoxyanilino-(N-3-chloro-4-fluorophenyl)-2-cyano-2-propen- amide ‏جرام © 0.048 مول) وتولوين‎ YAY) pyridine ‏مول) بيريدين‎ «oY 6 ‏جرام‎ ‏يسخن المعلق إلى ١١٠٠م ؛ يشحن أوكسي كلوريد‎ . (A ‏ميللي‎ ٠٠١( toluene Yo ‏_مول) إلى _ قمع التتقيط‎ >47 ٠ ‏_ميللي‎ £.£) phosphorus oxychloride ‏فوسفور‎
Ye ‏ويضاف لمدة 7.78 ساعة . يستمر التسخين لمدة 076 ساعة حتي < 77 توجد‎ . ‏ثم يسمح للمعلق بالتبريد إلى درجة حرارة الغرفة‎ HPLC ‏مادة بادئه بواسطة‎ ‏قاعدي‎ ball ‏ميللتر) يضاف إلى خليط التفاعل ثم يجعل‎ 5٠ ‏يضاف ماء‎ ‏مائى . يبرد‎ sodium hydroxide ‏محلول هيدروكسيد صوديوم‎ ٠ ‏بواسطة إضافة‎ 7( ele ‏ويجمع الراسب بواسطة الترشضسيح ثم يغسل بواسطة‎ Vo - ٠١ ‏المعلق إلى‎ ٠ ‏ميللي لتر) ويجفف تحت التفريغ‎ ٠١ ‏ميللي لتر) ؛ تولوين (7 مرة ؛‎ ٠١ ١ ‏مرة‎ ‏كلورو‎ -©( TE ‏يثوكسى‎ ١ -7 [ - ‏برومو‎ - ١ ‏مم زتبق) 15م لتحصل على‎ 00) 6-bromo-[7-ethoxy-4-(3- ‏فلوروفئيل) أمينو]-؟- كينولين كربونيتريل‎ -4- ‏برتقالي‎ - Jha ‏كصلب‎ chloro-4-fluorophenyl)amino]-3-quinolinecarbonitri- le 6.90'g, 72% yield, >92.2% purity by HPLC). '"H NMR (300 MHz, CDCl.sub.3): 8.7 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.40-6.91 (m, 5H), 4.18 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.56 0 J=7.5 Hz, 3H).
YA ‏مثال‎ ‎6-Bromo-[7-ethoxy-4-(3 -chloro-4-fluorophenyl)amino]-3-quinolinecarbonitrile ‏مجهز بمقلب علوي ؛ ازدواجيه حراريه ؛‎ Np ‏لتر‎ - 050 cll ‏دورق مستدير‎ - ‏ايثوكسي انيلينو‎ oY ‏يشحن ب ؛ - برومو‎ lle on gn ‏مكشثف وقمع‎ ٠ ‏بروبان أميد‎ Y= ‏سيانو‎ Y= ‏كلورو -؛- فلورو فتيل)‎ © oN )
Ou ) 4-bromo-3-ethoxyanilino-(N-3-chloro-4-fluorophenyl)-2-cyano-2-propenamide ¥.0) ‏مول) وتولوين‎ 00٠0١ + ‏جرام‎ ١ ©) 1-butanol ‏مول) )= بيوتانول‎ ٠ + ‏جرام‎ ‎phosphorus ‏يشحن اوكسى كلوريد فوسفور‎ . PVA - ٠١5 ‏لتر) . يسخن المعلق إلى‎
Vo ‏جرام ٠4.؟ مول) إلى قمع التتقيط ويضاف إلى المعلق حتى‎ ١7٠0 oxychloride ٠ ‏أخرى حتي نصل إلى < 27 مادة بادئه توجبد‎ dele ١١ ‏ساعات ؛ يستمر التسخين لمدة‎ ‏يبرد الخليط إلى صفر - ١٠”م ويرشح تغسل كعكه الرشيح‎ HPLC ‏بواسطة‎ ‏كيلو جرام) تجفف كعكه الرشيح على قمع‎ ١.“ ‏مرة ؛‎ " ) toluene ‏بواسطة تولوين‎ ّ ‏ترشيح لمدة ¥ ساعة.‎
ARE vo ‏مكثتف‎ «Aga ‏لتر بواسطة مقلب رأس ؛ ازدواجيه‎ ١١ ‏دورق مستدير - القاعدة‎ ‏كيلو جرام)‎ 7.77( THF ‏ميللي لتر قمع تتقيط يشحن بواسطة كعكه الرشيح من أعلى‎ ٠٠٠١و‎ ammonium hydroxide ‏أمونيوم هيدروكسيد‎ 6 Fle - Yo ‏تضاف ويدفاً المعلق إلى‎ ‏كيلو جرام) تخلط فى دورق وتتقل إلى قمع التتقيط . يضاف‎ ١( ‏كيلو جرام) وماء‎ +0 ‏دقيقة تحفظ درجة الحرارة أقل من‎ Ye ‏حتى‎ THF Glee ‏محلول هيدروكسيد الأمونيوم إلى‎ ©
Cae - ١٠ ‏دقيقة ثم يبرد المعلق الناتج إلى‎ Yo ‏5م ؛ ماء © كيلو جرام) تضاف حتى‎ ‏كيلو جرام)‎ ١ ‏مره ؛‎ V) ‏يبرد الراسب بواسطة الترشيح ثم يغسل بالماء الساخن‎ ‏كيلو جرام) وتجفف تحت التفريغ )00 مم زئيق) ؛‎ ١.4 ‏مرة ء‎ Y) acetonitrile ‏اسيتونيتريل‎ ‎- ‏ايثوكسى -؛- (© - كلورو -؛- فلوروفنيل) أمينو]‎ - V] = ‏5م لنحصل على + - برومو‎ 6-Bromo-[7-ethoxy-4-(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-3- ‏؟- كينولين كربونتيريل‎ Ww ‎quinolinecarbonitri- le‏ كصلب أصفر - برتقالى. ‎g, 81% yield, >97.5% purity by HPLC).‏ 389.1 ‎'H NMR (300 MHz, CDCly): 8.7 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.40-6.91 (m, 5H), 4.18 (q, J=7.5‏ ‎Hz, 2H), 1.56 (t, J=7.5 Hz, 3H)‏ ‎Analysis for Ci3H;2BrCIFN;O; Caled: C, 51.39; H, 2.88; N, 9.99. Found: C, 51.50; H,‏ ‎N, 10.09‏ ;2.75 ‎Yq ‏مثال‎ ‎6,7-Dimethoxy-4-(N,N-dimethylamino)-3-quinolinecarbonitrile ‎- ‏سيانو‎ mY ‏معلق من * ؛ 4 - ثاني ميثوكسى انيلينو - 17 - (ثاني مثيل)‎ 3,4-dimethoxyanilino-N-(dimethyl)-2-cyano-2-propenamide ‏بروبين أميد‎ - 7 ٠ ‏ميللي لقر)‎ V+) acetonitrile ‏ميللي مول) في اسيتونيتريل‎ V.AY) ‏جرام)‎ 6 ‏ميللي‎ ٠.١١7( phosphorus oxychloride ‏تعالج بواسطة اوكسى كلوريد فورسفونر‎ ‏ساعة‎ ١ ‏ميللي مول) وتسخن للارتجاع . يقلب الخليط لمدة‎ ٠.87 ¢ plac YA ‏لتر ؛‎ ‏ميللي لتر‎ .٠١١7( phosphorus oxychloride ‏ويضاف سائل من أوكسي كلوريد فوسفور‎
A ‏ميللي مول) يسخن الخليط للارتجباع ويرتجع لمدة‎ VAY ‏جرام ؛‎ CYA YO
CGS ‏ساعة‎ YE ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ lil ‏ساعات ثم‎
المحلول الناتج في الفراغ ويقلب بواسطة محلول ‎Glin S‏ صسوديوم ‎aqueous sodium carbonate a dil‏ ) يستخرج الخليط بواسطة كلوريد مثيلين ‎methylene chloride‏ )¥ مره ‎Yo‏ ميللي ‎«(Ll‏ المستخرجات المتحدة تجفف على كبريتات ماغنسيوم ‎magnesium sulfate‏ « يرشح ويركز في الفراغ ‎٠‏ لينتج ‎NY‏ - ثاني ميثوكسي -؛- ‎Jue B= NN)‏ أمينو) -”- كينولين كربونيتريل ‎6,7-dimethoxy-4-(N,N-dimethylamino)-3-quinolinecarbonitrile‏ كصلب أحمر وردي ‎١.777(‏ جرام ¢ ‎ZAR IVA‏ نقاء بواسطة ‎(GC‏ . مثال ‎٠١‏ : ‎6,7-Dimethoxy-4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-3 -quinolinecarbonitrile‏ ‎٠‏ معلق من ‎fF‏ - ثانى ميثوكسي - 17 - (© - كلورو - ؛ - فلورو فنيل) ‎TY‏ ‏سيانو ‎-١”--‏ بروبين أميد ‎3,4-dimethoxy-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-2-cyano-2-propenamide‏ ‏) 4 جرام ¢ 7.77 ميللي ‎(Use‏ فى اسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ (١٠ميللي‏ لتر) تعالج بواسطة اوكسي كلوريد فوسفور ‎£Y) phosphorus oxychloride‏ + ميللي لتر ؛ 6.148 جرام ؛ 6 ميللي مول) وتسخن للإرتجاع لمدة ‎A‏ ساعات . يبرد المعلق إلى درجة حرارة ‎٠‏ الغرفة ويقلب مع محلول كربونات صوديوم مشبعة ‎7١‏ ميللي لتر) . يستخرج الخليط بواسطة كلوريد مثيلين ‎methylene chloride‏ )¥ مرات ‎(al Abe Veo‏ . تجفف المستخرجات المتحدة على كبريتات ماغنسيوم ؛ ترشح وتركز فى الفراغ لإنتاج ‎Vl‏ ‏- ثاني ميثوكسى -؛- [( “ - كلورو -؛- فلوروفنيل) امينو]-”- كينولين كربونيتريل -6,7 ‎dimethoxy-4-[(3 -chloro-4-fluorophenyl)amino]-3-quinolinecarbonitrile‏ كصلب | بنى ‎YS‏ 6لا.. جرام ؛ ‎JAY‏ « ع 790 بواسطة ‎LC-MS 1.3% isomer by LC-MS). 11 NMR (300 MHz, DMSO-d).‏ مثال ‎1١‏ ‎[(2,4-Dichloro-5-methoxyphenyl)amino]-6-ethoxy-7-fluoro-3 -quinolinecarbo- nitrile‏ -4 معلق من ؛ - ايثوكسى ‎Te‏ فلوروائيلين - 37 - ‎EY)‏ - ثانى كلورو ‎mom‏ ‎Yo‏ ميثوكسى فنيل) -7- سيانو -7- بروبان أميد ‎4-ethoxy-3-fluoroanilino-N-(2,4-dichloro-5-‏ ‎YEA + 4 ) methoxyphenyl)-2-cyano-2-prope- namide‏ ميللي مول) فى 4 © ميللي لتر vy ‏يسخن للارتجباع واكسى‎ methanol ‏لتر مثيانول‎ Mia Y 5 acetonitrile ‏من سيتونيتريل‎ ‏مول) يضاف مقطر‎ Ale AAA ‏ميللي لتر ؛‎ ALY) phosphorus oxychloride ‏كلوريد فوسفور‎ ‏ساعة . المحلول الناتج يركز فى الفراغ‎ ١7 ‏بحكمه . يسخن الخليط عند الارتجاع لمدة‎ ‏إلى المتبقى . يجمع الصلب بواسطة الترشيح ؛ يغسل‎ acetonitrile ‏ويضاف الاسيتونيتريل‎ ‏ويعادل مع‎ tetrahydrofuran ‏بواسطة اسيتونيتريل . يعلق الصلب فى رباعى هيدروفيران‎ 0 elo ‏دقيقة ¢ يضاف‎ ١ ‏مركز . بعد التقليب لمدة‎ ammonium hydroxide ‏هيدروكسيد أمونيوم‎ ٠:١ ‏ويقلب الخليط لمدة ا ساعة . يجمع الصلب بالترشيح ؛ ويغسل بالماء ؛ يتبع بواسطة‎ ‏يجفف الصلب الخفيف فى الفراغ‎ . hexane ‏وهكسان‎ diethyl ether ‏ثاني اثيل إشثير‎ ‏من ؛ = [( 7 ؛ 4 - ثاني كلورو -*- ميثوكسي فنيل)‎ (XV) ‏جرام‎ YoY ‏لنحصل على‎ 4-[(24-dichloro-5- ‏ايثوكسي -7- فلورو -*-_كينولين كربونيتريل‎ [adn -١185 ‏نقطة الانصهار‎ ¢ methoxyphenyl)amino]-6-ethoxy-7-fluoro-3-quin- olinecarbonitril ‏لاه ام‎ 'H NMR (400 MHz, DMSO-d) .delta. 1.95 (t, J=7 Hz, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.29 (q, J=7
Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.66-7.81 (m, 2H), 8.09 (d, <9 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.80 (s, 1X9); MS (ES) m/z 406.1, 408.2 (M+H)+
Analysis for C9H14C2FN30,-0.4 11:0: Calcd: C, 55.20; H, 3.61; N, 10.16. Found: © 55.25: H, 3.53; N, 10.15. مثال ‎١‏ ‎4-[(2,4-Dichloro-5-methoxyphenyl)amino]-7-fluoro-6-methoxy-3-quinolinecarb- onitrile‏ ‎Ye‏ إلى معلق من ©“ - فلورو -؛- ميثوكسى انيلينو - ‎N‏ - )¥ ؛ 4 - ثانىي كلورو == ميثوكسى ‎gil =Y= (Ji‏ -7-_بروب - ايناميد ‎3-fluoro-4-methoxyanilino-N-(2,4-‏ ‎vi. ) dichloro-5-methoxyphenyl)-2-cyano-2-prop- enamide‏ ميللي ‎AA Gla‏ ميللي مول) فى ‎5٠‏ ميللي لتر من اسيتوتنيريل يضاف ).+ ميللي لتر من ميثانول يسخن خليط التفاعل للارتجاع ويضاف مقطر بحكمه اوكسى كلوريد فورسفور )0.30 ميللي لترء ‎١‏ ‎YO‏ ميللي مول) بواسطة سرنجة. بعد ‎١‏ ساعة يصبح الخليط محلول برتقالى رائق . يسخن هذا المحلول للارتجاع حتى المساء . بعد ‎YE‏ ساعة ؛ يبرد خليط التفاعل في ‎bales‏ ‎ARE‏
ْ YA ويجمع الصلب بالترشيح يغسل بواسطة اسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ بارد ‎Yo)‏ ميللي لتر) وثم يعلق فى رباعي هيدروفيران )04 ميللي لتر) إلى كلى رشيح الاسيتونيتريل ومعلق رباعي هيدروفيران يضاف هيدروكسيد أمونيوم مركز ‎Y)‏ مرة . ‎YO‏ ميللي لتر) ويقلب ‎١ saa Th al)‏ ساعة (؟ مرة ؛ ‎Abe fee‏ لتر) يضاف ويستمر التقليب لمدة 7 ساعة . الصلب الناتج ليتحد ‎٠‏ يغسل بماء ساخن ويجفف تحت ضغط مختزل إلى حوالى 460"م ؛ حتى المساء لنحصل على ‎VAY‏ ميللي جرام (785) من ؛ - [( 7 ؛ 4 - ثانى كلورو -*- ميثوكسى فنيل) أمينو]-ا- فلورو = = ميثوكسى -7- كينولين كربونيتريل ‎4-[(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino]-7-fluoro-6-methoxy-3-quinolinecar- bonitrile‏ كبللورات ‎crystals‏ صفراء نقطة الانصهار ‎17١ - YY‏ تم ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d) delta. 3.87 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.65-7.80‏ ‎(m, 2H), 8.08 (d, J=9 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.85 (s, 1H); MS (ES) m/z392.0, 394.0‏ ‎(M+H)+‏ ‎Analysis for C;gH;,C1,FN50,-0.5 H,0;‏ ‎Caled: C, 53.88; H, 3.27; N, 10.48. Found: C, 54.09; H, 3.20; N, ; 10.24.‏ dae ٠ 7-(3-Chloropropoxy)-4-[(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-3-qu- inolinecarbonitrile. 3-(3-chloropropoxy)-4-methoxyanilino-N-(2,4-dichloro-5- methoxy- ‏معلق من‎ £0 ‏ض ميللي مول) في‎ ٠.58 ¢ ‏ميللي جرام‎ £7Y) phenyl)-2-c- yano-2-propenamide ‏تسخن للارتجاع ويضاف مقطر بحكمة اوكسى‎ acetonitrile ‏لتر من اسيتونيتريل‎ Sle ٠ ‏عن طريق سرنجة . يسخن‎ (UA Abe +74) phosphorus oxychloride ‏كلوريد فوسفور‎ ‏خليط التفاعل للارتجاع حتى المساء ؛ ثم يبرد إلى درجة حرارة الغرفة ويركز في الفراغ‎ aqueous sodium ‏يبرد المتبقي الى صفرام ويضاف بيكربونات صوديوم مائية‎ ٠ . ‏دقائق ويجمع الصلب بالترشيح ؛ يغسل بالماء‎ ٠١ ‏مشبعة . يقلب الخليط لمدة‎ bicarbonate ‏وثم يرشح لنحصل على‎ methanol ‏ساخنة وميثانول‎ ethyl acetate ‏يعلق الصلب فى خلات اثيل‎ Yo
Tom ‏ميللي جرام من 7 - (© - كلوربروبوكسى) -؛ - [( 7 ؛ ؛ - ثانى كلورو‎ ٠
ARE
Ya 7-(3-chloropropoxy)-4- ‏ينولين كربونيتريل‎ - » ~Y ‏ميثوكسى‎ - = sad ‏ميثوكسى فنيل)‎ ‏كصلب‎ [(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-3-q- uinolinecarbonitrile ‏أصفر باهت.‎ "HNMR (400 MHz, DMSO-dg) .delta. 2.30 (m, 2H), 3.84 (t, ‏6ل‎ Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.0F(s, 3H), 4.32 (t, J=6 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 10.83 (br 5, 1H), MS (ES) m/z 466.1, 468.1 (M+H)+ ve ‏مثال‎ ‎7-Bromo-4-[(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino}-6-methoxy-3-quinolinecarbo- nitrile
Tom ‏؛ - ثانى كلورو‎ 0 Y ( - N - ‏برومو -؛- ميثوكسى انيلينو‎ - Fe ‏معلق‎ ‎3-bromo-4-methoxyanilino-N-(2,4-dichloro- ‏بروبان أميد‎ Y= ‏سيانو‎ -١”- ‏ميثوكسى فنيل)‎ ٠ ٠٠١ ‏_ميللي مول) في‎ Aor ‏(؛ جرام ؛‎ 5-methoxyphenyl)-2-cyano-2-prope- namide ‏تسخن للارتجاع ويضاف مقطر بحكمة اوكسى‎ acetonitrile ‏ميللي لتر من اسيتونيتريل‎ . syringe ‏ميللي لتر) عن طريق سرنجة‎ ©) phosphorus oxychloride ‏كلوريد فوسفور‎ ‏يسخن خليط التفاعل للارتجاع حتى المساء ؛ ثم يبرد إلى درجة حرارة الغرفة ويركز‎ . ‏.فى الفراغ ؛ يبرد المتبقى إلى صفرام ويضاف بيكربونات صوديوم مائية مشبعة‎
Akl ‏ساعة وثم يستخرج بحجم كبير من خلات اثيل ؛ تغسل‎ ١ ‏يقلب الخليط لمدة‎ ‏العضوية بواسطة بيكربونات صوديوم مائية ؛ يجفف على كبريتات ماغنسيوم‎
Gl ‏ويرشح . يختزل الرشيح في الحجم حتى يظهر الصلب . يجمعخ الصلب‎
VI) ‏برومو -؟؛-‎ - ١7 ‏جرام من‎ VY ‏بواسطة ثانى اثيل اثير وهكسان لتنحصل على‎ ‏ثانى كلورو -*- ميثوكسى فنيل) أمينو]-ا- ميثوكسى -7- كينولين كربونيتريل‎ - 4 + © 7-bromo-4-[(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-3-quinolinecarb- onitrile ‏كصلب أحمر وردي خفيف نقطة الانصهار > 7590م‎ 'H NMR (400 Mlz, DMSO-de) .delta. 3.87 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.93 (s, 1H); MS (ES) m/z 449.9, 451.9, 453 ¥°(M-H)-
‎Caled: C, 47.71: H, 2.67: N, 9.27. Found: C, 47.94; H,‏ :00و 23«01ر1]يرن ‎Analysis for‏ ‎N, 9.03.‏ ;2.74 مثال ‎Yo‏ ‎7-Bromo-4-[(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino]-6-ethoxy-3-quinolinecarbon- itrile.‏ إلى معلق من © - برومو -؛- ايثوكسى انيلينو - ‎N‏ - )¥ ؛ 4 - ثانى كلور ‎—om‏ ‏ميثوكسى ‎(Jus‏ --؟- سيانو ‎Y=‏ — بروبين أميد ‎3-bromo-4-ethoxyanilino-N-(2,4-dichloro-‏ ‎٠ ) 5-methoxyphenyl)-2-cyano-2-propen- amide‏ ميللي جرام ؛ ‎٠.١‏ ميللي مول) فى ‎Ale Yo‏ لتر من اسيتوبيتريل ‎acetonitrile‏ تسخن للارتجاع ويضاف مقطر بحكمة اوكسى كلوريد فوسفور ‎(A Abe ١80١( phosphorus oxychloride‏ عن طريق سرنجة . ‎٠‏ يسخن خليط التفاعل للارتجاع حتى المساء ؛ ثم يبرد إلى درجة حرارة الغرفة . المصلبات تجمع بالترشيح ؛ وتغسل بواسطة بيكربونات صوديوم مشضبعة ؛ تقلب المصلبات مع بيكربونات صوديوم مائية ‎aqueous sodium bicarbonate‏ مشضبعة لمدة ‎١‏ ‏ساعة ‎Ay‏ تجمع بواسطة الترشيح ؛ تغسل بواسطة بيكربونات صودييوم مائية مشبعة وماء . يعاد تبللر الصلب ‎recrystallized‏ مع ميثانول ويجفف فى الفراغ لتنحصل ‎٠5‏ .على ‎YYO‏ ميللي جرام من 7- برومو -؛- [( ‎١7‏ ؛ - ثاني كلورو -*- ميثوكسى فنيل ) ‎[sad‏ -+- ايثوكسى ‏ -©»- كينولين كربونيتريل ‎7-bromo-4-[(2,4-dichloro-5-‏ ‎ methoxyphenyl)amino]-6-ethoxy-3-quin- olinecarbonitrile‏ كصلب ‎ial‏ نقطة الانصهار > ‎Yor‏ ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d¢) delta. 1.47 ) J=7 Hz, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.32 ) 1-7‏ ‎Hz, H), 7.45 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.16(s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 10.73 (s, LH);‏ ‎MS (ES) m/z 466.1, 468.0, 470.1 (M+H)+‏ ‎Analysis for CoH 4BrCl;N30;: 2.0 H,0;‏ ‎Caled: C, 45.35; H, 3.61; N, 8.35. Found: C, 44.97; H, 3.17; N, 8.07.‏ مثال ‎١‏ ‎6-Bidimo-4-[(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino]-7-methoxy-3-quinolinecarbo-‏ ‎nitrile.‏
١
إلى معلق من (1.© جرام ‎١١ ١‏ ميللي مول) من 4 - برومو ‎T=‏ ميثوكسى انيلينو - 17 - (؛ 4 - ثاني كلورو —0— ميثوكسى فنيل) -7- سيانو -7- بروبان أميد ‎4-bromo-3-‏ ‎methoxyanilino-N-(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)-2-cyano-2-prope- namide‏ فى 508 ميللي لترمن اسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ يضاف ‎(le ٠.١‏ لتر من ميثانول . يسخن ‎oo‏ الخليط للارتجاع ويضاف مقطر بحكمة أوكسي كلوريد ‎phosphorus sist‏ ‎oxychloride‏ )£034 ميللي لتر ¢ £5 ميللي مول) . يسخن الخليط الناتج عند الارتجاع لمدة 77 ساعة إضافياً يضاف أوكسي كلوريد فوسفور ‎Y.1)‏ ميللي لتر) وميثانول ‎methanol‏ ‎+.V0)‏ ميللي لتر) ويسخن الخليط للارتجاع لمدة ‎YY‏ ساعة . بعد التبريد إلى صفر - دم في حمام ثلجي ؛ يجمع الصلب بالترشيح ؛ يغسل بواسطة اسيتونيتريل بارد ‎٠٠١( ٠‏ ميللي لتر) وثم يعلق فى رباعى هيدروفيران ‎٠٠١( tetrahydrofuran‏ ميللي لتر) ‎٠‏ إلى معلق رباعى هيدروفيران يضاف هيدروكسيد أمونيوم مشبع ‎concentrated ammonium‏ ‎hydroxide‏ ويقلب الخليط لمدة ‎١‏ ساعة ¢ يضاف ماء ‎Yoo)‏ ميللي لتر) ويستمر التقليب ‎baad‏ ‏ساعة . يجمع الصلب بالترشيح يغسل بواسطة ‎ele‏ ساخن )2°61( ؛ اسيتونيتريل ‎«acetonitrile‏ ويجفف فى الفراغ حتى المساء لاسترجاء ‎7.١‏ جرام من ؛ - برومو ‎Vo‏ ‎٠‏ ميثوكسى انيلينو ‎Y) Nm‏ ؛ 4 - ثاني كلورو ‎om‏ ميثوكسى فنيل ) ‎Y=‏ سيانو ‎“Yo‏ ‏بروبان أميد ‎4-bromo-3-methoxyanilino-N-(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)-2-cyano-2-‏ ‎prope: namide‏ يضاف رشيح_الاسيتونيتريل ويغسل المتحد ويضاف هيدروكسيد أمونيوم مائي مركز . خليط الاسيتونيتريل الناتج يقلب لمدة ‎١‏ ساعة . يضاف الماء ويستمر التقليب لمدة ‎١‏ ساعة . يجمع الصلب بالترشيح ‎٠‏ يغسل بالماء ء اسيتات ‎Ji‏ ‎ethyl acetate ٠‏ واثير ‎ether‏ ؛ ثم يجفف فى الفراغ لنحصل على ‎٠.47‏ جرام (7749) من + - برومو -4- [( 7 ؛ 4 - ثاني كلورو -#- ميثوكسى فنيل ) أمينو] ‎Y=‏ ميثوكسى ‎TY‏ ‏كينولين كربونيتريل ‎6-bromo-4-[(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino]-7-methoxy-3-‏
‎quinolinecarb- onitrile‏ كصلب أصفر ¢ نقطة الانصهار ‎You‏ - لإداث؛ ‎'"H NMR (400 MHz, DMSO-d) .‏
1ل ‎delta. 3.85 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.89‏ ‎(s, 1H), 9.93 (s, 1H); MS (ES) m/z451.9, 454.0 (M+H)+‏ ووم يليان تطبر ‎Analysis for‏ ‎Calcd: C, 47.71: H, 2.67: N, 9.27. Found: C, 47.41; H, 2.67; N, 9.56.‏ ‎٠‏ مثال ‎Yy‏ ‎-4-[(2,4-Dichloro-5-methoxyphenyl)amino]-7-iodo-6-methoxy-3-quinolinecarbon- itrile‏ إلى معلق من ¥ سيانو - 17 - ‎Y)‏ ؛ ؛ - ثانى كلورو ‎m0‏ ميثوكسى فنيل) - ‎SV‏ ‏9,1 - اودو - ؛ - ميثوكسى فنيل) أمينو] بروب -7- ايناميد ‎2-cyano-N-(2,4-dichloro-5-‏ ‎VY. ) methoxyphenyl)-3-[(3-iodo-4-methoxyphenyl)amino- ]prop-2-enamide‏ ميللي ‎٠‏ ا ‎٠.4 can‏ ميللي مول) فى £0 ميللتر من اسيتونيتريل ميثوكسى فنيل) أمينو - ] بروب - " - ايناميد ‎ihe VY)‏ جرام ؛ ‎٠.74‏ ميللي مول) فى 460 ميللي لتر من اسينونيتريل يضاف ‎١7‏ ميللي لتر ميثانول . يسخن الخليط للارتجاع ويضاف اوكسى كلوريد فوسفور ‎٠١7 ( phosphorus oxychloride‏ ميللي لتر ؛ ‎١.9‏ ميللي ‎١ (Use‏ عن طريق سرنجة . يسخن هذا المحلول للارتجاع حتى المساء . بعد 74 ساعة ؛ يبرد الخليط فى ‎Vo‏ حمام ‎ab‏ ويجمع الصلب بالترشيح ؛ يغسل بواسطة اسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ بارد ‎Je £4)‏ لتر) وثم يعلق فى رباعى هيدروفيران ‎(A Ge Vee)‏ إلى كلى رشيح الاستيونيتريل ورباعى الهيدروفيران المعلق يضاف هيدروكسيد امونيوم مركز ‎Y)‏ ‏مرة ؛ ‎5٠‏ ميللي لتر ويقلب الخليط لمدة ‎١‏ ساعة . يضاف ماء ‎Y)‏ مرة ؛ 8060 ميللي لتر) ويقلب باستمرار لمدة ‎١‏ ساعة . تتحد المصلبات الناتجة ¢ تغسل بماء ساخن وتجفف تحت ضغط ‎Yo‏ مختزل عند حوالى ‎L280‏ حتى المساء لنحصل على ‎٠٠١‏ ميللي جرام ‎(AY)‏ من 4- ‎YX)‏ ‏؛ - ثانى كلورو -#- ميثوكسى فنيل) امينو]-7- اودو - = ميثوكسى -7- كينولين كربونيتريل ‎4-[(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino]-7-iodo-6-methoxy-3-‏ ‎quinolinecarbo- nitrile,‏ ¢ كصلب أصفر ؛ نقطة الانصهار ‎Yor‏ - 54 1ثم. ‎'"H NMR (400 MHz, DMSO-d) .‏ ‎deltd.°3.86 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.39 (s, 1H),‏ ‎(s, 1H), 9.61 (s, 1H); MS (ES) m/z 500.0, 502.1 (M+H) +‏ 8.43 ty
Analysis for C;8H,,CLIN3;0,H,0;
Theory: C, 41.72; H, 2.72; N, 8.11; Found: C, 41.80; H, 2.52; N, 7.87.
YA ‏مثال‎ ‎-4-[(2,4-Dichloro-5-methoxyphenyl)amino]-6-ethoxy-7-iodo-3-quinolinecarboni- trile -6([ -©- ‏ثانى كلورو 0 ميثوكسى فنيل)‎ - 4 ( = N - ‏سيانو‎ - ١ ‏معلق من‎ 2-cyano-N-(2,4-dichloro-5- ‏بروب -؟-_ايناميد‎ [sid ) ‏-©“-_اودو_فنيل‎ ىسكوتيا‎
VV ‏جرام ؛‎ " ) methoxyphenyl)-3-[(4-ethoxy-3-iodophenyl)amino]- prop-2-enamide ‏يسخن للارتجاع واوكسى كلوريد فوسفور‎ toluene ‏فى ١٠٠ميللي لتر تولوين‎ (Use ‏ميللي‎ ‏ميللي مول) يضاف مقطر بحكمة عن‎ YVR ‏ميللي لتر‎ 7.*( phosphorous oxychloride ‏ساعات وإضافياً يضاف اوكسى‎ ١ ‏يسخن المعلق للارتجاع لمدة‎ . syringe ‏طريق سرنجة‎ ٠ ‏كلوريد فورسفور (©.© ميللي لتر ؛ 37.6 ميللي مول) ليعطى محلول أسود ببطئ . بعد‎ ‏ساعة ؛ يبرد الخليط الى درجة حرارة الغرفة ؛ يرشح الصلب ويغسل بالتولوين‎ VY ‏واثير . الصلب البنى الخفيف يجفف تحت ضغط مختزل عند حوالي 50م حتى المساء‎ ‏ميثوكسى فنيل‎ =O ‏من 4 - [( 7 ؛ 4 - ثانى- كلورو‎ (IVT) ‏جرام‎ ٠.47 ‏لنحصل على‎ 4-[(2,4-dichloro-5- ‏كربونيتريل‎ AA -7- ‏أمينو]-ة- ايثوكسى -7- اودو‎ ) ٠ ‏كصلب أصسفر ؛ نقطة‎ methoxyphenyl)amino]-6-ethoxy-7-iodo-3-quinolinecarbon- itrile
LTV ‏الانصهار ؟71-‎ '"H NMR (300 MHz, 0150-٠ delta. 1.48 (t, 3H, J=6.9 Hz), 4.32 (q, 2H, J=6.9 Hz), 3.88 (s, 3H), 7.53 )6, 7.87 (s, TH), 8.06 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 11.14 (bs, 1H); MS (ES) m/z514.1 (M+H)+
Analysis for C;9H4CLLIN30,-H,-O
Theory: C, 34.58; H, 2.75; N, 6.37; Found: C, 34.79; H, 2.60; N, 6.13. v4 ‏مثال‎ ‎4-[(23-Dichloro-5-methoxyphenyl)amino]-7-iodo-6-(2-methoxyethoxy)-3 -quino- linecarbonitrile
معلق من ؟ - سيانو- 17 - ( 7 ؛ ؛ - ثاني كلورو - *- ميثوكسى فنيل) ‎Y=‏ ‏(©- اودو -؛- ميثوكسى ايثوكسي) ‎[Jd‏ أمينو) أكريل أميد ‎2-cyano-N-(2,4-‏ ‎dichloro-5-methoxyphenyl)-3-{[3-iodo-4-(2-methoxyethoxy)ph- enyl]amino}acrylamide‏ ‎٠.8١0١ مارج ١(‏ ميللي مول) فى ‎YO‏ ميللي لتر من تولوين ‎toluene‏ يسخن للارتجاع ويضاف © مقطر بحكمة اوكسى كلوريد فوسفور ‎phosphorus oxychloride‏ (ل أ ميللي لتر ؛ ‎YA‏ ميللي مول) ؛ يسخن الخليط للارتجاع لمدة 7 ساعة وإضافياً يضاف ‎VY‏ ميللي لتر من أوكسي كلوريد فوسفور ويسخن الخليط للارتجاع حتى المساء . ثم يبرد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويضاف الماء يتبع بهيدروكسيد صوديوم ‎N10‏ يقلب الخليط فى ‎ables‏ لمدة ‎Ye‏ دقيقة ويجمع الراسب بالترشضيح ؛ يغسل بواسطة كلوريد ‎٠‏ ميثلين ليعطى ‎87٠‏ ميللي جرام من ‎=f‏ [( 7 ؛ ؛ - ثانى كلوريد =0— ميثوكسى فنيل ) أمينو]-7- اودو- 6 - ( 7- ميثوكسى ايثوكسي) ‎Fm‏ كينولين كربونيتريل ‎4-[(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino]-7-iodo-6-(2-methoxyethoxy)-3-quin-‏ ‎olinecarbonitrile‏ كصلب أصفر. ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-dg) .‏ ‎delta 3.41 (s, 3H), 3.81 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.34 (t, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.78 (s, 1H),‏ ‎(s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.85 (s, 1H); MS (ES) m/z542.1, 544.1 (M-H)-‏ 7.88 ‎Analysis for C,0H;6Cl;1N303-4.0 HCI;‏ ‎Calcd: C, 34.81; H, 2.92; N, 6.09.‏ ‎Found: C, 35.04; H, 2.53; N, 5.95.‏ ‎Y.‏ مثال ‎fe‏ ‎7-Bromo-4-[(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino]-3-quinolinecarbonitrile‏ ‏معلق من ؟١-‏ سيانو ‎N=‏ - ) 7 ؛ 4 - ثاني كلورو -*- ميثوكسى فنيل ) -؟- ]) “- برومو) فنيل ) ‎[sie‏ اكريل أميد ‎2-cyano-N-(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)-3-‏ ‎Y.0) [(3-bromo)phenyl)amino]acrylam- ide‏ جرام ؛ 7.460 مبللي مول) في ‎٠٠‏ ميللي لتر ‎YO‏ .من اسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ تسخن للارتجاع ويضاف مقطر بحكمه اوكسى كلوريد فوسفور ‎phosphorus oxychloride‏ )£ ميللي لترء 47.4 ميلي مول) ؛ يسخن الخليط للارتجاع حتى
المساء . يبرد التفاعل الى درجة حرارة الغرفة ويزال البنفسجى فى الفراغ ؛ يضاف ثلج الى المتبقى يتبع ببكربونات صوديوم مائية مشبعة . يقلب الخليط وثم يستخرج مع اسيتات اثيل . تغسل الطبقة العضوية بالماء ؛ تجفف على كبريتات ماغنسيوم ‎magnesium sulfate‏ « ترشح وتركز فى الفراغ . يعاد تبللر المتبقى مع اسيتات اثيل لنحصل على ‎©٠١‏ ميللي جرام ‎٠‏ .من 7- برومو -7-[( ‎CY‏ ؛ - ثاني كلورو =0— مينوكسى فنيل) أمينو]-”- كينولين كربونيتريل ‎7-bromo-4-[(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino]-3-quinolinecarbonitrile‏ ‏يركز السائل الأم فى الفراغ وينقى بواسطة عمود كروماتوجرافي ‎chromatography‏ سريع يكمل بالمقوم ؟ : ‎١‏ هكسان ‎hexane‏ : اسيتات اثيل ‎ethyl acetate‏ إلى ‎١:١‏ هكسان : اسيتات اثيل ليعطي ‎he 7٠١‏ جرام من ‎١‏ - برومو-؛- ‎CV)‏ 4 - ثانى كلورو -5- ميثوكسى ‎-٠- [sind (Jug ٠‏ كينولين كربونيتريل ‎7-bromo-4-[(2,4-dichloro-5-methoxyphenyamino]-3-‏ ‎quinolinecarbonitrile‏ كصلب أصفر خفيف. ‎1H NMR (400 MHz, TFA/DMSO-ds) .‏ ‎delta. 3.87 (s, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.85‏ ‎(s, 1H); MS (ES) m/z 422.0, 423.9, 426.0 (M+H)+‏ ‎Analysis for C;7HoBrC;pN3O;‏ ‎Calcd: C, 48.26; H, 2.38; N, 9.93.‏ ‎Found: C, 48.47; H, 2.37; N, 9.70 .‏ ‏مثال ١؛‏ ‎7-[(2,4-Dichloro-5-methoxyphenyl)amino]thieno[3,2-b]pyridine-6-carbonitril- e. - ‏ميثوكسى فنيل ) -7- (ثين‎ —0= ug ‏؛ ؛ - ثانى‎ 7 ) - N ‏معلق من 7 - سيانو-‎ ٍ 2-cyano-N-(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)-3-(thien-3- ‏؟ -يل امينو ) بروب -؟- ايناميد‎ ‏ميللي لتر‎ Yo ‏ميللي مول) فى‎ ٠.75 ‏ميللي جرام ؛‎ 0٠ ( ylamino)prop-2-enamid- e ‏يسخن للارتجاع ويضاف مقطر بحكمة اوكسى‎ acetonitrile ‏من اسيتونيتريل‎ . ‏ميللي مول)‎ AGA ‏ميللي لتر ؛‎ + A%) phosphorus oxychloride si ws ‏كلوريد‎ ‏يسخن الخليط للارتجاع حتى المساء . يركز المحلول الناتج فى الفراغ ويبرد‎ Yo ‏ببطئ _بيكربونات‎ Mah ‏مثلج يتبع‎ sla Gila ‏إلى صفرتم‎ isd
ARE
صوديوم مائية مشبعة ؛ يقلب الخليط لمدة ‎٠١‏ دقائق ثم ‎Tay‏ بين خلات إثيل وإضافياً ببكربونات صوديوم مائية مشبعة تغسل الطبقة العضوية بالماء ؛ تجفف على كبريتات ماغنسيوم ؛ يرشح ويركز فى الفراغ . يعاير المتبقى مع اسيتات اثيل وهكسان لنحصل على ‎YY‏ ميللي جرام ‎(AVY)‏ من 7 - [( 7 ؛ ؛ - ثانى كلوريد م ‎—o—‏ ميثوكسى فنيل ) أمينو] شيو (© ؛ ‎(b= ١‏ بيريدين -+>- كربونتيريل -2,4]-7 ‎dichloro-5-methoxyphenyl)amino]thieno[3,2-b]pyridine-6-carbonitri- le‏ نقطة الانصهار ‎٠١ = YA‏ تم ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) .‏ ‎delta. 3.85 (s, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.46 (d, J=5 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.11 (d, J=5 Hz, 1H),‏ ‎8.61'(s, 1H), 9.74 (s, 1H); MS (ES) m/z348.1, 350.0 (M-H)-‏ ‎Analysis for C,sHyCI,N30,S-0.5 H,0;‏ ‎Calcd: © 50.15; H, 2.81; N, 11.70. | |‏ ‎Found: C, 50.32; H, 2.62; N, 11.54.‏ ‏مثال ١؛‏ ‎1-[34@2-Methoxy-5-nitro-phenoxy)-propyl]-4-methyl-piperazine. ‎2(3-chloropropoxy)-1- ‏ميثوكسى -؛-_نيتروبنزين‎ -١- ‏كلوروبروبوكسى)‎ -©( " ‏جرام ؛ .+ مول) وايوديد صسوديوم‎ Vet) ¢ methoxy-4-nitrobenzene - Ya ‏ميللي لتر من جاف‎ ٠١ ‏مول) يضاف إلى‎ «VE 6 ‏جرام‎ 4.Y) sodium iodide ‏مثيل بيبرازين‎ = N ‏إلى الخليط ثم يضاف‎ . 1,2-dimethoxyethane ‏ايثان‎ (oS sine ‏ثانى‎ ‏يقلب ويسخن التفاعل إلى الارتجاع . يرشضد التفاعل‎ ٠ ‏جرام ¢ 6.814 مول)‎ AY) ٠ ‏ساعات يزال الساتر الساخن ويسمح للمتفاع ل بالتبريد إلى درجة‎ A ‏بعد‎ . HPLC ‏بواسطة‎ ‏ويقلب‎ ethyl acetate ‏لتر من اسيتات اثيل‎ ١ ‏حرارة الغرفة . ثم يخفض خليط التفاعل فى‎ ‏يترسب صلب اصفر لامع . يرشح الخليط ويصفى ويجمع الملح‎ «dele ١ ‏لاقل من‎ ‏تفصل‎ 0.5 N NaOH ‏ميللتر من‎ ov ‏بواسطة خلات الاثيل ؛ يغسل الرشيح مرة مع‎ ‏ميللي لتر) تركز الطبقة‎ Ya 0 ‏الصبغات وتغسل الطبقة العضوية بالماء ( مرات ؛‎ Yo
ARE ty ‏جرام ( زيت‎ AVA ‏"م لنحصل على‎ 46 - FO ‏العضوية المتحدة تحت التفريغ عند‎ .)797( ) ‏برتقالى خفيف‎ 'H NMR (300 MHz, ‏(يلعط‎ .6.7.91 (dd, 122.6, 9 Hz, 1H), 7.77 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J=9 Hz, 1H), 4.14 (t, J=7 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H) 2.54 (t, J=7 Hz, 2H), 2.48 ém, 8H), 2.30 (5, 3H), 2.06 (m, 2H); MS (ES) m/z310.1 (M+H). ٠
EY ‏مثال‎ ‎4-Methoxy-3-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-phenylamine ‏ميثوكسى 0 نيترو - فينوكسى) - بروبيل] -؛- مثيل‎ =Y) =F [ -١ ‏إلى محلول من‎ ‏جرام ؛‎ ٠ 5( 1-[3-(2-methoxy-5-nitro-phenoxy)-propyl]-4-methyl-piperazine ‏بيرازين‎ - ‏يضاف‎ iso-propanol ‏لقر من ازو-بروباتول‎ Je Yo ‏ميللي مول) في‎ 8.١ 0٠ ؛٠6-‎ 3*٠ ‏وات7) يؤخذ هذا الخليط تحت‎ ٠١ ١ ‏جرام‎ ..7©( pd =Y ٠ . hydrogen ‏حتى انقطاع امتصاص الهيدروجين‎ Parr shaker ‏للهيدروجين في‎ psi ‏يركز المحلول‎ ¢ through celite ‏ويرشح خلال سيليت‎ nitrogen ‏يشبع الخليط بالنيتروجين‎ - ‏1ر)‎ - ١ - ‏ميثل - بيبرازين‎ 4( - 9 [ oY ‏الناتج في الفراغ ليعطي الخام ؛- ميثوكسى‎ 4-methoxy-3-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]}-phenylamine ‏بروبوكسى]- فنيل أمين‎ VO ‏كزيت أصفر الذى يستخدم مباشر فى خطوة الازدواج الموصوفة فيما يلي‎ "HNMR (300 MHz, CDCl3). delta. 6.71 (d, J=8 Hz, 1H), 6.33 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.23 (dd, J=2.4, 8 Hz, 1H), 4.05 (t, ]=8
Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.53 (m,10H), 2.30 (s, 3H), 2.02 (m, 2H). ff ‏مثال‎ Ye. 2-Cyano-N-(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)-3-{4-methoxy-3-[3-(4-methylpipera- zin-1-yl)-propoxy]-phenylamino}-acrylamide. ‏؛ ؛ - ثانى كلورو == ميثوكسى فنيل ) اسيتاميد‎ 7 ( = N= ‏إلى معلق من 7- سيانو‎ ‏ميللي مول)‎ Ve ‏جرام ء‎ 6 ) 2-cyano-N-(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)acetamide ‏يضاف ثلاثى_اثيل اورثوفورمات‎ iso-propanol ‏ازو-_بروبيل‎ oe A Abe AY ‏فى‎ Yo ٠١ ‏ميللي مول) يسخن الخليط للارتجاع . بعد‎ ٠.١٠ ١ ‏جرام‎ V.0) triethylorthoformate
دقيقة ؛ يضاف مقطر بحكمة ؛ - ميثوكسى -*- [ © - )£ - مثيل - بيبرازين - ‎-١‏ 1( - بروبوكسى] — فنيل أمين ‎4-methoxy-3-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-phenylamine‏ فى ‎٠‏ ميللي لتر من ازوبروبان ‎iso-propanol‏ حتى يحفظ الارتجاع . بعد ‎YU‏ ساعة يبرد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويرشقح الصلب الناتج . يصفى الصلب بواسطة © ازوبروباتول ‎iso-propanol‏ حتى يكون المكمل عديم اللون . يحفف الصلب الأصفر فى الفراغ ليعطى 7.45 جرام (797) من 7- سيانو- 14 - (7 ؛ 4 - ثانى كلورو -59- ميثوكسى_ فنيل) ‎oF‏ (؟- ميثوكسي ‎de -©( - © [ Te‏ بيبرازين ‎١-‏ - 1و ) - بروبوكسي] - فنيل أمينو { - أكريل أميد ‎2-cyano-N-(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)-‏ ‎3-{4-methoxy-3-[3-(4-methylpiper-azin-1-yl)-propoxy] -phenylamino }-acrylamide‏ كخليط isomers ‏من ازومير‎ Ve 'H NMR (300 MHz, CDCl3) . delta. 11.35 (br d, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.88 (m, 1H) 6.69 (m, 2H), 4.10 (t, J=7 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.87 (s, 3), 2.55 (t, J=7 Hz, 2H), 2.48 (m, 8H), 2.29 (s, 3H), 2.06 (m, 2H); MS (ES) m/z548.1 (M+)
Analysis for CoH; 4CINO,;
Calcd: C, 55.69; H, 6.54; N, 6.49.
Found: C, 55.49; H, 6.59; N, 6.32. to ‏مثال‎ ‎4-[(2,4-Dichloro-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-[3-(4-methyl-piperazin- -1-
J1)-propoxy-3-quinolinecarbonitrile. إلى معلق ‎Y‏ - سيانو - 17 - (7؛ ؛ - ثانى كلورو ‎mom‏ ميثوكسى فنيل) - ‎oF‏ (4- ميثوكسى -#- [ ‎=F‏ ( 4- مثيل بيبرازين = ‎(yl - ١‏ = بروبوكس] - فنيل امينو) - اكريل أميد ‎2-cyano-N-(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)-3-{4-methoxy-3-[3-(4-methylpiper-‏ ‎azin-1-yl)-propoxy]-phenylamino}-acrylamide‏ (7 جرام ء ‎٠٠١‏ ميللي مول) فى 4 ميللي ‎Ye‏ لتر من اسيتوتنيزيل ‎acetonitrile‏ يسخن للارتجاع ويضاف مقطر بحكمه اوكسى كلوريد فوسفور ‎7٠١8 ( phosphorus oxychloride‏ جرام ؛ ‎VEY‏ ميللي مول) يسخن خليط التفاعل
للارتجاع لمدة ‎fe‏ ساعة ؛ ثم يبرد إلى درجة حرارة الغرفة يبرد التفاعل إلى ‎ia‏ 2° ويضاف ببطي ‎N ٠١‏ هيدروكسيد صوديوم ‎sodium hydroxide‏ وبعناية ليتعادل التفاعل . الطش يكون طارد للحرارة ؛ إضافة هيدروكسيد الصوديوم لتحفظ درجة حرارة الخليبط أقل من 00 يجعل الخليط قاعدياً إلى اس هيدروجين ‎٠١-4 pH‏ . 0 بعد التبريد > ‎OV‏ . يضاف ‎5٠٠‏ ميللي لتر من أسيتات الاثيل ‎ethyl acetate‏ ويقلب الخليط الناتج لمدة ‎١5‏ دقيقة . يرشح الصلب وثم يصفى مع اسيتات اثيل ؛ تفصل طبقات الرشيح وتركز الطبقة العضوية فى الفراغ . يذاب الزيت الخام فى £0 ميللي لتر من مثيانول ‎methanol‏ ويقلب عند درجسة حرارة الغرفة لمدة ساعة . لذلك يتكون الصلب المتبللر ‎crystalline‏ ¢ يرشح ويصفى مع ميثانول بارد قليلاً . يركز الرشيح ‎٠‏ وتعاد الخطوات مع حوالى نصف مع ميثانول . يتحد الناتجين ليعطى 7.؛ جرام (775) من خام £ = ‎B= £ YJ]‏ كلورو ‎=O‏ ميثوكسى فنيل) أمينو] ‎Tm‏ - ميثوكسى ‎F] Vm‏ - (؛ - مثيل )- بيبرازين - ‎١‏ - آل ) - بروبوكسيى — ؟- كينولين -؟- كربونيتريل ‎4-[(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-[3-(4-methyl-piperazi- n-1-yl)-‏
-propoxy-3-quinoline-3-carbonitrile 'H NMR (300 MHz) . delta. 8.71 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.26 (t, J=7 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.57 (t, J=7 Hz, 2H), 2.48 (m, 8H), 2.29 (s, 3H), 2.12 (m, 2H); MS (ES) m/z265.6, 530.1 (M+)
مثال £1
4-(2tMethoxy-5-nitrophenyl)-2-furaldehyde ‏ميللي‎ 070 ) 2-iodo-4-nitroanisole ‏إلى خليط من ؟- اودو -؛- نيترواتيسول‎ ‏جرام ؛ 7..7 ميللي مول ) و7؟- فورميل فيرارن -؛- حامض بورونيك بيناكول‎ ) ‏ميللي مول‎ 5.07٠ ٠ ‏ميللي جرام‎ 170( 2-formylfuran-4-boronic acid pinacol ester ‏إستر‎ ‎ethylene glycol dimethyl ether ‏ميللي لتر من ايثلين جليكول ثاني مثيل إثير‎ ٠١ ‏فى‎ ‎saturated sodium bicarbonate ‏ميللي لتر من بيكربونات صوديوم مشضبعة‎ VY, Yo ‏(ثلاثي فنيل فوسفين) بالاديوم‎ Kis ‏جرام من رباعي‎ Abe Av ‏مائية يضاف‎ ‏ا‎
‎٠. tetrakis(triphenylphosphine)palladium (0) ( ٠ )‏ يسخن خليط التفاعل للارتجاع حتى المساء ثم سمح بالتبريد إلى درجة حرارة الغرفة ويضاف خليط ثنائى القاع_دية من ‎Jy te ٠‏ فى اسيتات اثيل وماء . يجمع الصلب بالترشيح ؛ يغسل بواسطة خلات ‎Ji‏ وماء لتحصل على 704 ميللي جرام (757) من ‎=f‏ ( ؟- ميثوؤكسى م ‎—Y— (duds in —o—‏ فيد الدهيد ‎4-(2-methoxy-5-nitrophenyl)-2-furaldehyde‏ كصلب بنى ‎1H NMR (DMSO-d6) d 4.07 (s, 3H), 7.37 (d, J=9 Hz, 1H), 1H), 8.20-8.29 (m, 2H), 8.55‏ ‎(d, J=3 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.68 (s, 1H); MS 247.1 (M-H)-.‏
‏مثال ‎EV‏ ‎1-{[%+(2-Methoxy-5-nitrophenyl)-2-furyl]methyl }-4-methylpiperazine‏ خليط من § - ‎=Y)‏ ميثوكسي ‎—o—‏ نيتروفنيل) ‎—Y—‏ فيرالدهيد ‎4-(2-methoxy-5-‏ ‎YY ( nitrophenyl)-2-furaldehyde‏ ميللي جرام ؛ ‎(Ale ١.97‏ مؤل) ‎No‏ - ميثل بيبرازين ‎٠. 0( N-methylpiperazine‏ ميللي لتر + ‎AD‏ ميللي مول) فى ‎he ٠١‏ لتر من ثاني كلورومثيان . ‎A Sle Y, dichloromethane‏ من ١-_مثيل_‏ بيرروليدون -! ‎methylpyrolidinone Ye‏ يبرد إلى ‎Aa‏ مثوي يضاف صوديوم ثلاثقي اسيتوكس بوروهيدريد ‎٠7١ ( Sodium triacetoxyborohydride‏ جرام ؛ 5.7 ميللي مول) تضاف فى اجزاء ‎adh‏ بمضسع نقاط من حامض خليك ‎acetic acid‏ ؛ يقلب الخليط الناتج عند صفرتم لمدة ‎٠١‏ دقائق ثم عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠.٠9‏ ساعة ؛ يقسم ‎a‏ بين اسيتات اثيل ‎ethyl acetate‏ وبيكربونات صوديوم ‎le‏ ‎aqueous sodium bicarbonate ٠‏ مشضبعة. تجفف الطبقة العضوية ‎organic phase‏ على كبريتات ماغنسيوم ‎magnesium sulfate‏ ؛ يرشح ويركز في الفراغ . ينقى المتبقى بواسطة عمود كروماتوجرافى ‎chromatography‏ سريع يكمل بالمقوم 770 ميثانول فى اسيتات اثيل إلى ‎7١‏ هيدروكسيد امونيوم ‎ammonium hydroxide‏ فى ‎7٠١‏ ميثانول فى اسيتات اثيل . معالجبة مع ثاني اثيل اثير وهكسان نحصل على 7ه ميللي جرام (718) »من )= ‎J]‏ ؛- (7- ميثوكسى -#- نيتروفيئل) -7- فيريل] مثيل) ‎=f‏ ميثل بيبرازين +1 ‎[4-(2-methoxy-5-nitrophenyl)-2-furyl methyl} -4-methylpiperazine‏ { كصلب أصفر خفيف.
0١ 'H NMR (DMSO-dg) . delta. 2.14 (s, 3H), 2.25-2.36 (broad s, 4H), 2.38-2.46 (broad s, 4H), 3.52 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 6.96 (s, 1H), 7.31(d, J=8 Hz, 1H), 8.14-8.20 (m, 2H), 8.38 (d, J=3 Hz, 1H); MS 332.1 M+H)+.
Analysis for Cy7H;1N304: :
Calcd: C, 61.62; H, 6.39; N, 12.68. Found: C, 61.46; H, 6.68; N, 12.54.
EA ‏مثال‎ ‎(4-Methoxy-3-{5-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-furyl} phenyl )amine ‏نيتروفنيل) -7- فيريل) == مثيل‎ =o ‏إلى محلول من )= ([ 4-(7- ميثوكسى‎ ya ) 1-{[4-(2-methoxy-5-nitrophenyl)-2-furylJmethyl}-4-methylpiperazine ‏بيبرازين‎ ٠ ‏بالاديوم‎ 7٠١ ‏يضاف‎ methanol ‏ميللي لتر ميثانول‎ ٠١ ‏في‎ (Use ‏ميللي‎ ٠١٠9 ‏ميللي جرام ؛‎ ‏ميللي جرام) يرج الخليط الناتج مع هيدروجين‎ £4) carbon ‏على كربون‎ palladium ‏حتى انقضاء امتصاص الهيدروجين . يرشضح خليط التفاعل‎ parr ‏فى هزاز‎ hydrogen ‏من‎ )7٠00( ‏ميللي جرام‎ TOA ‏ويركز الرشيح فى الفراغ ليعطى‎ Celie ‏خلال سيليت‎ (Jb ) ‏مثيل ] == فيريل‎ ) 1 = ١- ‏بيبرازين‎ Jie ‏(؟؛ - ميثوكسى -©*- )0 [(؛-‎ Vo ‏كزيت‎ (4-methoxy-3-[5-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-furyl} phenyl)amine Cal ‏بني.‎ ‎'H NMR (DMSO-d) . delta. 2.14 (s, 3H), 2.29 (broad s, 4H), 2.40 (broad s, 4H), 3.49 )ة,‎ 2H), 3.72 (s, 3H), 4.6178, 2H), 6.47 (d, J=8 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.78 (d, J=9 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.91 (s, 1H); MS 302.1 (M+H)+. 487 ‏مثال تبادلى‎ (4-Methoxy-3-{5-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-furyl ( phenyl Jamine ‏(؛- برومو -*- فيريل) مثيل [ -؛- مثيل‎ [ 1-١ ‏إلى محلول من‎ ‏جرام + 5.07 ميللي‎ V.¢ ¥) 1-[(4-bromo-2-furyl)methyl]-4-methylpiperazine ‏بيبرازين‎ Yo ‏ميللي مول)‎ 9.78 ¢ ol 2). YY) tri-isopropyl borate ‏مول) وثلاثى — ازوبروبيل بورات‎ oy ٠١١ ‏يضاف‎ BVA - ‏عند‎ tetrahydrofuran ‏ميللي لتر من رباعي هيدروفيران‎ ٠٠ ‏في‎ ‏ميللي لتر ؛ 8.61 ميللي‎ 0.YA) hexane ‏فى هكسان‎ n-butyl lithium ‏بيوتيل اليثوم‎ - 41 ‏دقائق ويسمح لدرجة حرارة‎ ٠١ ‏لمدة‎ . OVA - ‏دقائق بعد التقليب عند‎ ٠١ ‏مول) حتى‎ ‏ميللتر) ويزال المذيب‎ ١( ele ‏التفاعل بالارتفقاع الى درجة حرارة الغرفة . يضاف‎ ‏ميللي‎ Yo ‏المتوسط الناتج فى‎ boronic acid ‏يذاب حامض بورونيك‎ ٠» ‏فى الفراغ‎ —Y ‏و‎ ethylene glycol dimethyl ether ,— "J ‏لتر من ايثلين جليكول ثاتي ميل‎ sie £.Y0 ¢ ‏جرام‎ Mie ٠.١١ 2-jodo-4-nitroanisole ‏-؛- نيترواتيسول‎ ga ‏مول)‎ + NY + ‏ميللي جرام‎ AY) )٠:١( dichloromethane ‏مول) وثاني كلوروميثان‎ 1.0 ‏فى‎ sodium carbonate ‏تضاف محلول من 7.78 جرام من كربونات صوديوم‎ ‏ساعات ويبرد‎ Vad ‏ميللي لتر ماء تضاف ويسخن الخليط الناتج عند الارتجاع‎ Ve ‏وماء . يستخرج الطبقة‎ JB ‏الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ويقسم بين خلات‎ ‏مع اسيتات اثيل وتتحد الطبقات العضوية ؛ تغسل بمحلول ملحي ؛ تجفف‎ Aol) ‏ترشح وتركز فى الفراغ . يتقى المتبقى بواسطة عمود‎ ٠ ‏على كبريتات صوديوم‎ ‏ميثانول في ثانى كلوروميثان إلى‎ TO ‏كروماتوجرافي سريع ؛ يكمل بمقوم‎ - 4( ‏ميثائول في ثاني كلوروميثشان ليعطي 00 ميللي جرام ( 770 ) من‎ 21٠٠ ٠١ ‏ميثل]-- فيريل ) فيئل ) أمين‎ (31 -١- ‏ميثوكسى © - }0 - )£ - ميثل بيبرازين‎ (4-methoxy-3-{5-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-furyl } phenyl)amine as a red oil. ‏كزيت أحمر.‎ £9 ‏مثال‎ ‎2E/Z}-2-Cyano-N-(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)-3-[(4-methoxy-3- { 5-[(4-meth- ylpiperazin-1 — -3-furyl}phenyl)aminojacrylamide ‏؛ 4 - ثاني كلورو —0— ميثوكسى فينل)‎ ¥) - N - ‏إلى معلق من 7 - سيانو‎ ٠٠١١٠ ‏ميللي جرام ؛‎ YY) 2-cyano-N-(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)acetamide ‏اسيتاميد‎ ‏لتر من ازو - بروبانول 180-0008001 يضاف ثلاثي اثيل‎ lle © ‏مول) في‎ lle ‏ميللي لتر 6 7.07 ميللي مول) . يسخن‎ +.0+¢) triethylorthoformate ‏اورثوفورمات‎ Yo ‏؛ - مثيل بيبرازين-‎ ([ mo} YS due - ‏الخليط للارتجاع ويضاف مقطر بحكمه (؛‎ oy (4-methoxy-3-{5-[(4-methylpiperazin-1- ‏_فيريل)فنيل) أمين‎ Y= [ ‏1)_ميثل‎ -١ ‏ميللي مول) فى 4 ميللي‎ ٠٠١١ ‏ميللي جرام ؛‎ YY +) yDmethyl]-3-furyl}phenyl)amine . ‏ساعة‎ Yo ‏يسخن الخليط للارتجاع لمدة‎ . iso-propanol ‏لتر من ازو- بروبانول‎ ‏يسمح للخليط بالتبريد لدرجة حرارة الغرفة ويجمع الصلب بالترشضيح ؛ يغسل‎ ‏من ( 22572 ) -7- سيانو‎ (AY) ‏بواسطة ازوبروبانول لنحصل على £70 ميللي جرام‎ © -5( Ym ‏(7؛ 4 - ثانى كلورو -5- ميثوكسى فتيل) -©- [( 4 - ميتوكسى‎ - N - ‏اكريل أميد‎ [oad ‏مثيل ] -*- فيريل ) فتيل)‎ )1- ١ = ‏بيبرازين‎ Jie ‏[(؟-‎ ‎(2E/Z)-2-cyano-N-(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)-3-[(4-methoxy-3- {5-[(4-me- ‏نقطة‎ + gala, بلصك‎ thylpiperazin-1 -y)methyl]-3-furyl} phenyl)amino]acrylamide
V9 - 148 ‏الانصهار‎ ٠
C.; MS 570.1 (M+H)+
Analysis for CpgH,9ClN504-0.2 1170:
Caled: C, 58.58; H, 5.16; N, 12.20.
Found: C, 58.50; H, 5.07; N, 12.07. or ‏مثال‎ ١٠ 4- [(2,4-Dichloro-5 -methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-{ 7-[ 5-[(4-methylpiperazi- n-1 -yl) methyl]-3-furyl}-3-quinolinecarbonitrile. 2E/Z)-2-cyano-N-(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)-3-[(4-methoxy-3-{5- ‏معلق من‎ ¢ ‏جرام‎ Ala £49) [(4-me- thylpiperazin- 1-yl)methyl]-3-furyl} phenyl)amino]acrylamide م٠٠١٠ ‏يسخن إلى‎ butyronitrile ‏ميللي لتر من بيوتيرونيتريل‎ Ye ‏فى‎ (Use ‏ميللي‎ ١.27 Xs ‏ميللي لتر ؛‎ ٠١800( phosphorus oxychloride ‏ويضاف مقطر بحكمه اوكسى كلوريد فوسفور‎ phosphorous ‏ساعة يضاف اوكسى كلوريد فوسفور‎ VE ‏ميللي مول) . بعد‎ 7 ‏ساعات اضافية‎ A sad م”٠١* ‏لقر) ويسخن خليط التفاعل عند‎ Abe «+. 470( oxychloride ‏ميللي لتر‎ EY) ‏إضافياً‎ phosphorous oxychloride ‏إضافياً اوكسى كلوريد فوسفور‎ . cee ‏يضاف تزيد درجة حرارة التفاعل إلى ٠٠١2م . يسخن خليط التفاعل عند‎ Yo ‏ساعة . إضافياً اوكسى كلوريد فوسفور (8571؛ ميللي لتر) يضاف ويسخن‎ ١8 ‏لمدة‎ of
خليط التفاعل عند ٠١١2م‏ لمدة 7 ساعة إضافية . يركز خليط فى الفراغ ويعلق المتبقى فى خليط ‎١:١‏ من خلات اثيل ورباعى هيدروفيران ‎tetrahydrofuran‏ ويتعادل مع هيدروكسيد أمونيوم ‎ammonium hydroxide‏ مركز . يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ‎del‏ تزال المذيبات فى الفراغ ويثقى المتبقى بواسطة عمود كروما توجرافى سريع © يكمل بمقوم من ثاني كلوروميثان ‎dichloromethane‏ إلى ‎7٠١‏ ميثاتول ‎methanol‏ فى ‎legos Jb‏ تتطور طبقة فرد رقيقة متعاقبة مع ‎7٠١‏ ميثانول فى ثانى كلوروميثان ليعطى ‎١١‏ ميللي جرام )110( من 4 - [(؛ ؛ - ثانى كلورو - 0— ميثوكسى ‎(Jd‏ أمينو]- 7- ميثوؤكسى - ( 7-[*- [(؛ - مثيل بيبرازين = ‎-١‏ ار ) ‎[Jie‏ == ‎{J‏ --“»*- كينولين كربوتيتريل ‎4-[(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino]-6-‏ ‎methoxy-{7-[5-[(4-methylpiperaz- in-1-yl)methyl]-3-furyl}-3-quinolinecarbonitrile | ٠‏
كصلب أصفر ؛ نقطة الانصيهار ‎١/١ IVE‏ كم .

Claims (1)

  1. ا - 00 عناصر_الحماية ‎-١ ١‏ عملية لتحضير 4؛- امينو —¥— كينولين كربونيتريل ‎4-amino-3-quinolinecarbonitrile‏ ‎Y‏ تشمل على: : ¥ أ- اتحاد مركب أمين ‎amine‏ مع حامض سيانو استيك ‎cyanoacetic acid‏ وحفاز حامض ‎acid catalyst ¢‏ لانتاج سيانو أسيتاميد ‎cyanoacetamide‏ « 8 ب- تكثيف السيانو اسيتاميد ‎cyanoacetamide‏ بالخطوه مع انيلين ‎aniline‏ ¢ ومذيب الكحولى ‎alcoholic solvent 1‏ + وثلاثي الكيل اورثوفورمات لانتاج ¥ - أمينو ‎—Y—‏ سيانو اكريل ل أميد ‎3-amino-2-cyanoacrylamide‏ ¢ ‎A‏ ج- اتحاد ‎-٠“‏ امينو ‎—Y—‏ سيانو اكريل اميد ‎3-amino-2-cyanoacrylamide‏ مع اوكسى ‎A‏ كلوريد فوسفور ‎phosphorus oxychloride‏ في اسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ ؛ بيوتيرونيتريل ‎butyronitrile Ye‏ ¢ تولوين ‎toluene‏ زيلين ‎xylene‏ ¢ إختيارياً فى الوجود للحفاز ‎catalyst ١‏ لإنتاج ¢ -_ أمينو -؟- كينولين كربونيتريل ‎.4-amino-3-quinolinecarbonitrile‏ ‎-Y ١‏ العملية كما فى العنصر ‎١‏ ؛ حيث ان نسبة حمض سيانواستيك ‎cyanoacetic acid‏ إلى ‎Y‏ الأمين ‎amine‏ تكون ‎٠.5 : ١‏ مكافئ. ‎١‏ “*- العملية كما فى العنصر ‎١‏ ؛ ‎Gua‏ ان نسبة حمض سيانواستيك ‎cyanoacetic acid‏ إلى ل الأمين ‎amine‏ تكون ‎٠.١‏ مكافى. ‎١‏ ؛- العملية كما فى العنصر ‎١‏ ؛ حيث ان الانيلين ‎aniline‏ عبارة عن ملح هيدروكلوريد ‎hydrochloride salt Y‏ ‎١‏ 0— العملية كما فى العنصر ‎Cus +1١‏ ان الانيلين ‎aniline‏ عبارة عن قاعده حرة. ‎ARE‏ of
    ‎١‏ 1 العملية كما فى العنصر ‎١‏ ؛ ‎Cus‏ المذيب الكحولى ‎alcoholic solvent‏ يكون ايزو- ‎Y‏ بروبانول ‎.iso-propanol‏
    ‎- ٠١ ‏؛ حيث تحدث خطوه التكثيف عند درجة حرارة من‎ ١ ‏العملية كما فى العنصر‎ =v ١ ‏درجة مثوية.‎ Yeo Y
    ‎- ٠١ ‏؛ حيث تحدث خطوة التكثيف عند درجة حرارة من‎ ١ ‏العملية كما فى العنصر‎ -+ ١ ‏درجة مثوية.‎ ١ 4 ٠ ¥
    ‎١‏ 4- العملية كما فى العنصر ‎١‏ ؛ حيث خطوه التكثيف تحدث عند درجة حرارة 860 ثم.
    ‎-alcohol ‏عبارة كحول‎ catalyst ‏؛ حيث ان الحفاز‎ ١ ‏العملية كما فى العنصر‎ -٠ ١
    ‎amine ‏عبارة عن قاعده أمين‎ catalyst ‏؛ حيث ان الحفاز‎ ١ ‏العملية كما فى العنصر‎ -١ ١
    ‎0 ‏؛ حيث ان الاتحاد للخطوه ج يحدث عند درجة حرارة من‎ ١ ‏العملية كما فى العنصر‎ VY ١ ‏م‎ ١. Y
    ‎=A ‏يحدث عند درجة حرارة من‎ z ‏العملية كما في العنصر ¢ حيث ان الاتحاد للخطوه‎ -\Y ١ ‏م‎ ١ ١ ٠ Y
SA04250258A 2003-08-19 2004-08-21 عملية لتحضير 4 - أمينو -3 - كينولين كربونيتريلات SA04250258B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US49619103P 2003-08-19 2003-08-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA04250258B1 true SA04250258B1 (ar) 2009-01-07

Family

ID=34215972

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA04250258A SA04250258B1 (ar) 2003-08-19 2004-08-21 عملية لتحضير 4 - أمينو -3 - كينولين كربونيتريلات

Country Status (25)

Country Link
US (2) US7297795B2 (ar)
EP (1) EP1660453A2 (ar)
JP (1) JP2007502819A (ar)
KR (1) KR20060066733A (ar)
CN (1) CN1835923A (ar)
AR (1) AR045277A1 (ar)
AU (1) AU2004267061A1 (ar)
BR (1) BRPI0413667A (ar)
CA (1) CA2535385A1 (ar)
CO (1) CO5670369A2 (ar)
CR (1) CR8226A (ar)
EC (1) ECSP066384A (ar)
GT (1) GT200400165A (ar)
IL (1) IL173456A0 (ar)
MX (1) MXPA06001590A (ar)
MY (1) MY140542A (ar)
NO (1) NO20060539L (ar)
PA (1) PA8609301A1 (ar)
PE (1) PE20050344A1 (ar)
RU (1) RU2345069C2 (ar)
SA (1) SA04250258B1 (ar)
SG (1) SG145744A1 (ar)
SV (1) SV2005001855A (ar)
TW (1) TW200517378A (ar)
WO (1) WO2005019201A2 (ar)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7479561B2 (en) 2004-08-16 2009-01-20 Wyeth 4-(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino-6-methoxy-7-{[5-substituted-amino)methyl]-3-furyl}-3-quinolinecarbonitriles as kinase inhibitors
SI1848414T1 (sl) 2005-02-03 2011-08-31 Gen Hospital Corp Postopek za zdravljenje raka, odpornega na gefitinib
AU2006247520A1 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 Wyeth 3-cyanoquinoline inhibitors of TPL2 kinase and methods of making and using the same
RU2007140957A (ru) * 2005-05-25 2009-06-27 Вайет (Us) Способы синтеза производных 6-алкиламинохинолинов
CN101180269A (zh) * 2005-05-25 2008-05-14 惠氏公司 制备3-氰基-喹啉的方法和由其制得的中间体
AU2006249600A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Wyeth Methods of synthesizing substituted 3-cyanoquinolines and intermediates thereof
CA2613053C (en) * 2005-07-01 2015-11-24 Wyeth Crystalline forms of 4-[(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)propoxy]-3-quinolinecarbonitrile and methods of preparing the same
PE20070763A1 (es) 2005-11-04 2007-08-08 Wyeth Corp COMBINACIONES ANTINEOPLASICAS DE UN INHIBIDOR DE mTOR, TRASTUZUMAB Y/O HKI-272
CN101378758A (zh) * 2006-02-08 2009-03-04 惠氏公司 经由钯介导的偶联反应制备7-烯基-3氰基喹啉
CN101195578B (zh) * 2006-12-08 2012-04-25 上海睿智化学研究有限公司 1-(卤烷氧基)-2-烷氧基-5-硝基苯类化合物的合成方法
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
US20090312360A1 (en) 2008-06-17 2009-12-17 Wyeth Antineoplastic Combinations Containing HKI-272 and Vinorelbine
ES2614912T3 (es) 2008-08-04 2017-06-02 Wyeth Llc Combinaciones antineoplásicas de 4-anilino-3-cianoquinolinas y capecitabina
US20100069340A1 (en) * 2008-09-11 2010-03-18 Wyeth Pharmaceutical compositions of an src kinase inhibitor and an aromatase inhibitor
EP4218760A3 (en) 2009-04-06 2023-08-16 Wyeth LLC Treatment regimen utilizing neratinib for breast cancer
EP2448563A2 (en) 2009-07-02 2012-05-09 Wyeth LLC 3-cyanoquinoline tablet formulations and uses thereof
CN101792416B (zh) * 2010-01-15 2011-10-05 南京医科大学 一种博舒替尼的制备工艺
RS55783B1 (sr) * 2010-06-23 2017-07-31 Hanmi Science Co Ltd Novi derivati fuzionisanog pirimidina za inhibiciju aktivnosti tirozin kinaze
WO2013187967A1 (en) 2012-06-15 2013-12-19 Institute For Cancer Research D/B/A The Research Institute Of Fox Case Cancer Center ("Fox Chase Cancer Center") Sensitization of cancer cells to dna damage by inhibiting kinases essential for dna damage checkpoint control
CN102952037A (zh) * 2012-11-18 2013-03-06 大连九信生物化工科技有限公司 一种2-氰基-n-(2,4-二氯-5-甲氧苯基)乙酰胺的合成方法
US9776970B2 (en) 2014-02-20 2017-10-03 Apotex Inc. Bosutinib forms and preparation methods thereof
CN104876865A (zh) * 2014-02-27 2015-09-02 南京正荣医药化学有限公司 一种博舒替尼的制备工艺
CN107922390B (zh) 2015-07-06 2019-05-10 吉利德科学公司 Cot调节剂及其使用方法
EA201792612A1 (ru) 2015-07-06 2018-07-31 Джилид Сайэнс, Инк. 6-аминохинолин-3-карбонитрилы в качестве модуляторов cot
CN105085398A (zh) * 2015-09-06 2015-11-25 合肥华方医药科技有限公司 一种博舒替尼异构体杂质的制备方法
CN105646345A (zh) * 2016-03-16 2016-06-08 浙江海正药业股份有限公司 博舒替尼的新晶型及其制备方法
CA3029457A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diaminoquinazolines as cot modulators and methods of use thereof
JP2020537650A (ja) * 2017-10-18 2020-12-24 江▲蘇▼恒瑞医▲薬▼股▲フン▼有限公司Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． チロシンキナーゼ阻害剤の調製方法およびその中間体
CN108084085B (zh) * 2017-12-28 2019-11-26 山东铂源药业有限公司 一种n-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺的制备方法
WO2019186429A1 (en) * 2018-03-30 2019-10-03 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for the preparation of bosutinib
CN109180578B (zh) * 2018-10-19 2020-06-26 山东创新药物研发有限公司 一种博舒替尼的制备方法
CN111646939A (zh) * 2019-03-04 2020-09-11 鲁南制药集团股份有限公司 一种博舒替尼的制备方法
CN111646955B (zh) * 2019-03-04 2024-05-24 鲁南制药集团股份有限公司 一种制备博舒替尼中间体的方法
TWI770527B (zh) 2019-06-14 2022-07-11 美商基利科學股份有限公司 Cot 調節劑及其使用方法
CN115397511A (zh) 2020-03-30 2022-11-25 吉利德科学公司 Cot抑制剂化合物(s)-6-(((1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)甲基)))氨基8-氯-(新戊基氨基)喹啉-3-甲腈的固体形式
CN115397824B (zh) 2020-04-02 2024-10-22 吉利德科学公司 用于制备cot抑制剂化合物的方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA73073C2 (uk) * 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція

Also Published As

Publication number Publication date
SV2005001855A (es) 2005-11-04
MY140542A (en) 2009-12-31
MXPA06001590A (es) 2006-05-19
JP2007502819A (ja) 2007-02-15
WO2005019201A3 (en) 2005-08-04
BRPI0413667A (pt) 2006-10-24
ECSP066384A (es) 2006-08-30
GT200400165A (es) 2005-04-12
PE20050344A1 (es) 2005-06-19
AU2004267061A1 (en) 2005-03-03
WO2005019201A2 (en) 2005-03-03
NO20060539L (no) 2006-02-13
CR8226A (es) 2008-08-21
US20050043537A1 (en) 2005-02-24
KR20060066733A (ko) 2006-06-16
PA8609301A1 (es) 2005-03-03
TW200517378A (en) 2005-06-01
RU2006108524A (ru) 2007-09-27
US7297795B2 (en) 2007-11-20
CN1835923A (zh) 2006-09-20
EP1660453A2 (en) 2006-05-31
IL173456A0 (en) 2006-06-11
CO5670369A2 (es) 2006-08-31
SG145744A1 (en) 2008-09-29
AR045277A1 (es) 2005-10-19
CA2535385A1 (en) 2005-03-03
RU2345069C2 (ru) 2009-01-27
US20080033175A1 (en) 2008-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA04250258B1 (ar) عملية لتحضير 4 - أمينو -3 - كينولين كربونيتريلات
KR102482673B1 (ko) 방향족 아세틸렌 또는 방향족 에틸렌계 화합물, 그의 중간체, 제조 방법, 약물 조성물 및 용도
CN108558889B (zh) 布罗莫结构域抑制剂
ES2439705T3 (es) Proceso para la preparación de compuestos de tienopirimidina
KR102075886B1 (ko) 신규한 피라졸로[3,4-d]피리미딘 화합물 또는 그 염
AU2020345899A1 (en) MTA-cooperative PRMT5 inhibitors
KR102405452B1 (ko) 섬유아세포 성장 인자 수용체의 억제
US20050026944A1 (en) Thienopyridine and furopyridine kinase inhibitors
CA3166485A1 (en) Inhibitors of ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1 (enpp1) and methods of use thereof
TW201825490A (zh) 吡咯並［２，３－ｃ］吡啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
ES2277098T3 (es) Derivados de quinolina y aza-indol y su uso como ligandos para 5-ht6.
EP2597955A1 (en) Quinoline derivatives and melk inhibitors containing the same
CN111560012B (zh) 一种作为irak抑制剂的化合物
JP6836693B2 (ja) Ａ２ａ受容体アンタゴニストとしての縮合環誘導体
CN114907387B (zh) 嘧啶并吡咯类kras抑制剂及其制备方法与应用
JP2015535849A (ja) 新規化合物、それらの合成及びそれらの使用
JP2017507177A (ja) ナフチルアミド系化合物、その製造方法および使用
US20050020619A1 (en) Thienopyridine kinase inhibitors
CN115872979A (zh) 嘧啶衍生物及其在药物中的应用
JP2022540360A (ja) Ｄｎａ－ｐｋ阻害剤としてのキノリン及びシンノリン誘導体
CN120187729A (zh) 稠合双环化合物
JP2004523509A (ja) ベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリルの置換体およびベンゾ〔ｇ〕キナゾリンの置換体の位置選択的調製方法
CN114075218A (zh) Usp7抑制剂
AU2007212756A1 (en) Preparation of 7-alkenyl-3 quinolinecarbonitriles via a palladium mediated coupling reaction
CN119874676A (zh) 一种pi3k抑制剂及其制备方法和用途