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MXPA06001590A - Proceso para la preparacion de 4-amino-3-quinolincarbonitrilos. - Google Patents

Proceso para la preparacion de 4-amino-3-quinolincarbonitrilos.

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Publication number
MXPA06001590A
MXPA06001590A MXPA06001590A MXPA06001590A MXPA06001590A MX PA06001590 A MXPA06001590 A MX PA06001590A MX PA06001590 A MXPA06001590 A MX PA06001590A MX PA06001590 A MXPA06001590 A MX PA06001590A MX PA06001590 A MXPA06001590 A MX PA06001590A
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MX
Mexico
Prior art keywords
amino
process according
cyanoacetamide
produce
suspension
Prior art date
Application number
MXPA06001590A
Other languages
English (en)
Inventor
David Michael Blum
Original Assignee
Wyeth Corp
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Filing date
Publication date
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Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of MXPA06001590A publication Critical patent/MXPA06001590A/es

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Abstract

Esta invencion describe un proceso para la preparacion de 4-amino-3-quinolincarbonitrilo, que comprende combinar un compuesto de amina con un acido cianoacetico y un catalizador acido, para producir una cianoacetamida; condensar la cianoacetamida con una anilina opcionalmente hasta tetra-sustituida, en un solvente alcoholico y un ortoformiato de trialquilo, para producir una 2-amino-2-cianoacrilamida con oxicloruro de fosforo en acetonitrilo, butironitrilo, tolueno o xileno, opcionalmente en presencia de un catalizador, para producir el 4-amino-3-quinolincarbonitrilo, y tambien describe un proceso para la preparacion del 7-amino-tieno[3,2-b]piridin-6-carbonitrilo, que comprende combinar un 3-amino-tiofeno con un cianoacetamida y ortoformiato de trialquilo en un solvente alcoholico, para obtener una 3-amino-2-cianoacrilamida; y combinar la 3-amino-2-cianoacrilamida con oxicloruro de fosforo y acetonitrilo, butironitrilo, tolueno y xileno, opcionalmente en presencia de un catalizador, para producir el 7-amino-tieno[3,2-b]piridin-6-carbonitrilo; y tambien describe un proceso para la preparacion del 4-amino-3-quinolincarbonitrilo que comprende: combinar un compuesto de amina con acido cianoacetico con un reactivo de acoplamiento de peptidos, para obtener una suspension; se filtra la suspension; para producir la cianoacetamida; se condensa la cainoacetamida con una anilina opcionalmente hasta tetra-sustituida, con un solvente alcoholico para producir un 4-amino-3-quinolincarbonitrilo; y la invencion describe un proceso para obtener una cianoacetamida.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACION DE 4-AMINO-3- QUINOLINCARBONITRILOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a los procesos para la fabricación de 4-amino-3-quinolincarbonitrilos, que pueden servir como intermediarios en la síntesis de análogos adicionales 4-amino-3-quinolincarbonitrilo . Tales quinolinas sustituidas, así como las células farmacéuticamente aceptables de las mismas inhiben la acción de diversas proteínas cinasa.s (PK, por sus siglas en inglés) con lo cual inhiben el desarrollo anormal de ciertos tipos de células. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los compuestos derivados de esta invención son por ejemplo, útiles en el tratamiento de enfermedad renal poliquística, pólipos colónicos, cáncer y apoplejía en mamíferos . A todo lo largo de esta solicitud de patente el sistema de anillo de quinolina será numerado como se indica en la siguiente fórmula: 5 4 8 1 Esta invención también se refiere a la fabricación REF.:169844 de los 7-amino-tieno [3, 2-b] piridin-6-carbonitrilos útiles como intermediarios en la síntesis de los análogos de 7-amino-tieno [3, 2-b]piridin-6-carbonitrilo. A todo lo largo de esta solicitud de patente, el sistema de anillo tieno [3, 2-b] iridina será numerado como se indica en la siguiente fórmula: Históricamente, existen varios métodos para la preparación de las quinolinas 4-aminosustituidas y los dos métodos más frecuentes involucran la reacción de Friedel-Crafts intramoleculares o los cierres de anillos electrolíticos de los derivados de N- (2-carboxivinil) -anilina, a temperaturas elevadas. La ciclodeshidratación de los sustratos de amida adecuados vía los intermediarios tipo Vilsmeier, parece ser atractiva, pero la literatura es escasa y en el ejemplo siguiente, la especie de amino-quinolina deseada es inestable bajo las condiciones de reacción y es favorecida la cloro-quinolina [Meth-Cohn, O., Taylor, D. L. (1995) Tetrahedron, 51,12869] . El procedimiento descrito en la presente es favorable debido a la facilidad relativa de preparación de la porción cianoacetamida a partir del ácido cianoacético y la anilina deseada, y la anilina adecuadamente sustituida que da como resultado el anillo carboxílico. Existe un ejemplo en la literatura donde la 3 -cloroanilina se hace reaccionar por medio de una variedad de cianoacetamidas para formar los enaminonitrilos, los cuales sufren ciclización a 4-aminoquinolinas en algunos casos. . Las condiciones utilizadas para preparar el enaminonitrilo son mucho más severas que aquellas descritas en la presente, y las condiciones de ciclización en algunos ejemplos no dan como resultado la ciclodeshidratación [Price, C. C. , Boekelheide, V. (1946) J. Am. Chem. Soc, 68,1246] . Además, los compuestos descritos en. esta invención contienen patrones de sustitución significativamente diferentes. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un 4-amino-3-quinolincarbonitrilo, que comprende combinar un compuesto amina con ácido cianoacético y un catalizador ácido para producir una cianoacetamida; la condensación de la cianoacetamida con una anilina opcionalmente hasta tetra- sustituida, en un solvente alcohólico y un ortoformiato de trialquilo para producir la 3-amino-2-cianoacrilamida, y luego combinar la 3-amino-2-cianoacrilamida con oxicloruro de fósforo en acetonitrilo, butironitrilo, tolueno o xileno, opcionalmente en presencia de un catalizador para producir el 4-amino-3-quinolincarbonitrilo .
La presente invención también se refiere a un proceso para la preparación de un 7-amino-tieno [3 , 2-b] iridin-6-carbonitrilo, que comprende combinar un 3-aminotiofeno opcionalmente hasta disustituido, con una cianoacetamida y un ortoformiato de trialquilo en un solvente alcohólico, para obtener la 3-amino-2-cianoacrilamida y combinar la 3 -amino-2 -cianoacrilamida con oxicloruro de fósforo en acetonitrilo, butironitrilo, tolueno o xileno, opcionalmente en presencia de un catalizador para producir el 7-amino-tieno [3 , 2-b] piridin-6-carbonitrilo . Además, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un 4-amino-3-quinolincarbonitrilo al combinar un compuesto amina con ácido cianoacético y un reactivo de acoplamiento de péptidos para obtener una solución, la filtración de la solución para producir una cianoacetamida; la condensación de la cianoacetamida con una anilina hasta opcionalmente tetra-sustituida, un solvente alcohólico, y ortoformiato de trialquilo para producir un alcoxi-enaminonitrilo; y la combinación del alcoxi-enaminonitrilo con oxicloruro de fósforo para producir un 4-amino-3-quinolincarbonitrilo .. La presente invención incluye un proceso para la preparación de una cianoacetamida que comprende combinar dimetilformamida (DMF) , una amina y ácido cianoacético para producir una mezcla; el enfriamiento de la mezcla; la adición de una -solución de N, ' -diciclohexilcarbodiimida en DMF para mantener asi la temperatura por debajo de 15°C para producir una suspensión; la filtración de la suspensión y lavar el sub-producto sólido resultante para producir un filtrado; agregar agua al filtrado para obtener una mezcla; y la filtración de la mezcla para producir una cianoacetamida. Los siguientes detalles experimentales son descritos para ayudar a entender la invención, y no se pretende, y no debe ser considerado que limite de ninguna manera la invención descrita en las reivindicaciones descritas más adelante. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona un proceso de alto rendimiento, de alta pureza, operacionalmente simple, para la producción de 4-amino-3-quinolincarbonitrilos, opcionalmente con sustituyentes en las posiciones 5, 6 , 7, y 8, que comprenden: (a) la preparación de una cianoacetamida; (b) la preparación de una 3-amino-2-cianoacrilamida de anilinas opcionalmente sustituidas utilizando cianoacetamida y un ortoformiato de trialquilo; y (c) la ciclodeshidratación de la 3-amino-2-cianoacrilamida preparada como se describe anteriormente, con oxicloruro de fósforo en un solvente adecuado con o sin bases de amina terciaria o de alcoholes adicionales .
La metodología descrita en la presente construye una anilina funcionarizada, que contiene sustituyentes que permiten la ciclización intramolecular bajo condiciones de deshidratación. La secuencia ilustrada en seguida describe la invención reclamada en la presente: 3 2 en donde: R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo sustituido o no sustituido; y R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -alcoxialcoxi-, haloalcoxi-, -alquilheteroarilo, arilo opcionalmente sustituido, N-alquilpiperazino en donde la porción alquilo es de 1 a 6 átomos de carbono, pirrolidino, morfolino, piperazino, -alcoxi [ (N) -alquilpiperazino] , en donde las porciones alquilo y alcoxi son de 1-6 átomos de carbono, o heteroarilo opcionalmente sustituido. La cianoacetamida 1 puede ser preparada a partir de la amina correspondiente y ácido cianoacético en tolueno a reflujo con un catalizador ácido o en tetrahidrofurano (THF) con un reactivo de acoplamiento de péptidos. Los ejemplos contenidos en la presente proporcionan las condiciones preferidas e incluyen el uso de 1.03 equivalentes de ácido cianoacético con relación . a la amina, y 1,3-diisopropilcarbodiimida en THF a 77-80°C. El procedimiento óptimo permite la filtración de la suspensión, y luego la dilución con agua para permitir que el producto precipite y la recolección mediante filtración. Este procedimiento proporciona un rendimiento 1 casi cuantitativo, de pureza suficiente para ser utilizando en el paso siguiente sin purificación adicional . El uso de un reactivo de acoplamiento de péptidos, soluble en agua, en THF, permite el aislamiento directo de la cianoacetamida después del tratamiento con agua. La reacción de condensación de la cianoacetamida con anilinas opcionalmente hasta tetra- sustituidas, puede ser realizada con la sal de clorhidrato o la base libre de la anilina con ortoformiato de trialquilo utilizando solventes alcohólicos a 20-140oC. Las condiciones óptimas para esta transformación resultan de conducir la · reacción en isopropanol a 80°C con la sal de clorhidrato o la base libre de la anilina y 2.0-7.0 equivalentes de ortoformiato de trietilo. Estas condiciones permiten la preparación del producto 2 que es aislado después de la filtración con buen rendimiento y alta pureza, y puede ser utilizado en el siguiente paso sin purificación. La ciclo-deshidratación es lograda con oxicloruro de fósforo en acetonitrilo, butironitrilo, tolueno o xileno opcionalmente con alcoholes o bases aminadas como catalizadores a 80-110°C. La transformación puede ser realizada mediante calentamiento del sustrato en acetonitrilo o butironitrilo con metanol y oxicloruro de fósforo. La sal del producto precipita de la reacción y puede ser neutralizada directamente o aislada y neutralizada directamente o aislada y neutralizada en un recipiente separado para producir el compuesto 3 con un buen rendimiento y alta calidad. La adición de base a la reacción, tal como piridina, trietilamina, o diisopropilamina, puede proporcionar una aceleración significativa de la velocidad. De acuerdo con esta invención es proporcionado un alto rendimiento y un proceso operacionalmente simple para la producción de 7-amino-tieno [3, 2 -b] iridin-6-carbonitrilos con una alta pureza, mediante un proceso que comprende la secuencia ilustrada en seguida: en donde: R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos .de carbono, arilo sustituido y no sustituido; y R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, -alquilheteroarilo, arilo, o heteroarilo. La reacción en condensación de la cianoacetamida 1 con 3-aminotiofeno puede ser realizada con la sal de clorhidrato o la base libre de 3-aminotiofeno con ortoformiato de trialquilo utilizando solventes alcohólicos a 20-140°C. Las condiciones óptimas para esa transformación resultan de conducir la reacción en iso-propanol a 80°C con 3-aminotiofeno y 2.0-7.0 equivalentes de ortoformiato de trietilo. Estas condiciones permiten la precipitación del producto 4 aislado después de la filtración, con buen rendimiento y alta pureza, y puede ser utilizado en el paso subsiguiente sin purificación.
La ciclo-deshidratación es lograda con oxicloruro de fósforo en acetonitrilo, en butironitrilo, en tolueno o xileno, opcionalmente con alcoholes o bases aminadas como catalizador a 80-110 °C. El procedimiento óptimo para esta transformación es mediante calentamiento del sustrato en acetonitrilo con oxicloruro de fósforo. La sal del producto precipita de la reacción y puede ser neutralizada directamente, o aislada y neutralizada en un recipiente separado para producir los 7-amino-tieno [3, 2-b]piridin- 6-carbonitrilos de la fórmula 5 con buen rendimiento y alta calidad . La ruta 1 descrita es mostrada utilizando los ej emplos siguientes 4 , 6 , 42 , 43 , 44 , y 45 . La ruta 2 descrita es mostrada utilizando los ej emplos 4 , 46 , 47 , 48 , 49 , y 50 . Ruta 1 Ruta 2 cianoacético es utilizado en una cantidad de 1 a 1.5 equivalentes con relación a la amina, con una concentración preferida de 1.03 equivalentes. En ciertas modalidades de la invención, la anilina opcionalmente hasta tetra-sustituida es una sal de clorhidrato. En otra modalidad más, la anilina opcionalmente hasta tetra-sustituida es una base libre. Definiciones Por conveniencia, ciertos términos empleados en esta especificación, los ejemplos, y en las reivindicaciones anexas, son recopilados aqui.
El término "alquilo" se refiere al radical de grupos alif ticos saturados, incluyendo los grupos alquilo de cadena recta, grupos alquilo de cadena ramificada, grupos cicloalquilo (aliciclicos) , grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo, y grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo. En una modalidad preferida, un alquilo de cadena lineal o cadena ramificada tiene 6 o menos átomos de carbono en su cadena principal. El término "alquilo" puede ser utilizando solo o como parte de un nombre químico como por ejemplo, "ortoformiato de trialquilo" . Los términos "alquenilo" y "alquinilo" se refieren a grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y posible sustitución a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un doble enlace o triple enlace carbono-carbono, respectivamente. El término "alcoxi" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se define anteriormente, que tiene un radical oxígeno enlazado a éste. Los grupos alcoxilo representativos incluyen metoxi, etoxi, propiloxi, ter-butoxi y similares . El término alcoxi puede ser utilizado solo o como parte de un nombre químico por ejemplo como en "alcoxi-enaminonitrilo" . Las sustituciones análogas pueden ser realizadas a los grupos alquenilo y alquinilo para producir, por ejemplo, las alquenilaminas, alquinilaminas , alquenilamidas , alquinilamidas, alqueniliminas , alquiniliminas , tioalquenilos , tioalquiriilos , alquenilos o alquinilos sustituidos con carbonilo, alquenoxilos , alquinoxilos , metaloalquenilos y metaloalquinilos. El término "arilo" como se utiliza en la presente, incluye el anillo simple carbocíclico de 4-, 5-, 6-, 7- y 10-miembros o los grupos aromáticos de anillos múltiples fusionados, que pueden estar sustituidos o no sustituidos. El término "heteroarilo" se refiere a una estructura de anillo aromático de 4 a 10 miembros, cuya estructura de anillo incluye uno a cuatro heteroátomos . Los heteroarilos incluyen, pero no están limitados a, pirrolidina, oxolano, tiolano, piperidina, piperazina, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina y pirimidina, y morfolina . El término "heteroátomo" como se utiliza aquí, significa un átomo de cualquier elemento diferente del carbono o hidrógeno. Los heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxígeno, azufre, fósforo y selenio. El término "halógeno" se refiere a un átomo de fluoro, cloro, bromo o yodo. Como se utiliza en la .presente, el término "sustituido" es contemplado para incluir todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos incluyen los sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos, de compuestos orgánicos. Los sustituyentes permisibles pueden ser uno o más, y los mismos o diferentes para compuestos orgánicos apropiados. Para fines de esta invención, los heteroátomos tales como nitrógeno pueden - tener sustituyentes hidrógeno y/o cualesquiera sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos descritos en la presente, que satisfagan las valencias de los heteroátomos . No se pretende que esta invención esté limitada de ninguna manera por sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. Como se utiliza en la presente, los catalizadores ácidos y básicos de esta invención incluyen una sustancia que incrementa la velocidad de una reacción sin modificar el cambio de energía estándar de Gibbs, completo, en la reacción. En una modalidad preferida, los catalizadores ácidos y básicos incluyen, por ejemplo, piridina y ácido 3-nitrofenilborónico . Como se utiliza en la presente, el reactivo de acoplamiento de péptidos incluye por ejemplo, 1,3-diisopropilcarbodiimida, clorhidrato de 1,3- [ (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida, y diciclohexilcarbodiimida (DCC) .
Como se utiliza en la presente, el solvente alcohólico es la mezcla líquida u homogénea de líquidos en los cuales el o los extrayentes y posibles modificadores -pueden estar disueltos para formar la fase solvente. En una modalidad, el solvente alcohólico es por ejemplo etilenglicol , metanol, iso-propanol , o butanol. En una modalidad preferida, el solvente alcohólico es iso-propanol. Como se utiliza en la presente, el paso de condensación de la presente invención ocurre a una temperatura de 10-200 °C. En una modalidad más preferida, la temperatura es 140°C. En otra modalidad preferida, la temperatura es 80°C. En una cierta modalidad de la invención, el catalizador es un alcohol. En' otra modalidad más, el catalizador es una base aminada. En una modalidad de la invención, el reactivo de acoplamiento de péptido es soluble en agua. Ej emplo 1 (3 -cloro-4 - fluoro) -2 -cianoacetamida Un matraz de fondo redondo de 5 litros, bajo atmósfera de nitrógeno, equipado con un agitador superior, un condensador, termopar y embudo de adición de 500 mi se cargó con ácido cianoacético (150 g, 1.77 mol), 3-cloro-4-fluoroanilina (250 g, 1.72 mol) y tetrahidrofurano (THF) (750 mi) . La mezcla se calentó a 75°C. Se agregó una solución de 1 , 3-diisopropilcarbodiimida (221.6 g, 275 ml , 1.77 mol) en THF (50 mL) gota a gota en 25 minutos a 75-79°C. Al final de la adición la diisopropilurea precipita de la solución. La solución se agitó por una hora y luego se enfrió a 13 °C. La solución se filtró y la torta de filtro prensa se lavó con THF (2 x 250 ml) . El filtrado se transfirió a un embudo de adición de 2 litros y los sólidos se desecharon. Un matraz de fondo redondo de 12 litros equipado con agitador superior y termopar, fue cargado con agua (4250 ml) a 15°C. El filtrado del paso anterior se agregó lentamente al agua en 25 minutos, formando una suspensión blanca. La solución se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La solución se filtró y la torta de filtro prensa se lavó con agua (2 x 250 ml) y se secó a vacío (50 Ma) a 45°C para proporcionar la (3-cloro-4-fluoro) -2-cianoacetamida como un sólido blanco (294.5 g, 81% de rendimiento, pureza >99% por HPLC, p.f. 155. 7-157°C) . RMN ¾ (300 MHz , DMSO-d0) : 10.4 (s, 1H) , 7.80 (d, J=8 Hz, 1H) , 7.5-7.3 (m, 2H) , 3.92 (s, 2H) . Ej emplo 2 (3-cloro-4-fluoro) -2-cianoacetamida Un matraz de fondo redondo de 500 ml, bajo atmósfera de nitrógeno, equipado con agitador superior, un condensador, termopar y un embudo de adición de 100 ml se cargó con clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil] -3 -etilcarbodiimida (21.17 g, 0.11 ml) y THF (140 ml) . Se agregó al embudo de adición una solución de ácido cianoacético (10.03 g, 0.118 mol) y 3—cloro-4- fluoroanilina (15.44 g, 0.106 mol) en THF (60 mi) y se agregó al matraz de reacción a 25-45 °C. Al final de la adición la reacción se volvió una solución clara. La solución se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas y luego se vacío lentamente en agua (500 mi) formando una suspensión blanca. La solución se agitó a temperatura ambiente toda la noche luego se filtró y la torta de filtro prensa se lavó con agua y se secó a vacío (50 mmHg) a 45°C para proporcionar la (3-cloro-4-fluoro) -2-cianoacetamida como un sólido blanco (21.27 g, 94% de rendimiento, 97.5% por HPLC) . RMN XH (300 MHz, DMSO-ds) : 10.4 (s, 1H) , 7.80 (d, J=8 Hz, 1H) , 7.5-7.3 (m, 2H) , 3.92 (s, 2H) . Ejemplo 3 (3 -cloro-4 -fluoro) -2-cianoacetamida Un matraz de fondo redondo de 500 mi bajo atmósfera de nitrógeno equipado con agitador superior, una trampa de Dean-Stark, condensador y termopar, se cargó con ácido cianoacético (28.04 g, 0.33 mol), 3-cloro-4-fluoroanilina (40.0 g, 0.28 mol), ácido 3-nitrofenilborónico (2.28 g, 0.014 mol) y tolueno (200 mi) . La mezcla se calentó a reflujo y el agua se recolectó en una trama de Dean-Stark. Después de 5.5 horas, la cromatografía en capa delgada (TLC, por sus siglas en inglés) indicó el consumo completo de la anilina. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente (TA) formando una suspensión rosada. Los sólidos se aislaron mediante filtración, se lavaron con MTBE (2 x 200 mi) y se secaron para proporcionar la (3 -cloro-4-fluoro) -2 -cianoacetamida como un sólido rosa pálido (46.40 g, 79% de rendimiento, 96.7% por GC-MS) . MN ¾ (300 MHz, DMSO-d6) : 10.4 (s, 1H) , 7.80 (d, J=8 Hz, 1H) , 7.5-7.3 (m, 2H) , 3.92 (s, 2H) . Ej emplo 4 2-ciano-N- (2 ,4-dicloro-5-metoxifenil) acetamida La 2 ,4-dicloro-5-metoxianilina (5.00 g, 26 mmol) y el ácido cianoacético (2.28 g, 26.8 mmol) se mezclaron en 50 mi de tetrahidrofurano hasta que se formó una solución. Esta solución se calentó a reflujo y se agregó gota a gota 1,3-diisopropilcarbodiimida (4.2 mi, 26.8 mmol). Después de 30 minutos la mezcla se enfrió a ~ 15 °C en un baño de hielo. El sólido se recolectó mediante filtración y se lavó con tetrahidrofurano. El filtrado se vacío lentamente en agua y se agitó por 30 minutos. El sólido blanco se recolectó mediante filtración, se lavó con agua, y luego se disolvió en 500 mi de acetato de etilo. La solución se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para dar 5.9 g (88%) de 2-ciano-N- (2 , -dicloro-5-metoxifenil) acetamida como un sólido blanco, p.f. 180-181°C; RMN XH (400 MHz, DMS0-d6) d 3.84 (s, 3H) , 4.02 (s, 2H) , 7.58 (s, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 10.00 (s, 1H) ; MS (ES) m/z 257.0, 259.0 (M-H) ~ Análisis para CioH8Cl2N202 Calculado: C, 46.36; H, 3.11; N, 10.81 Encontrado: C, 46.25; H, 3.10; N, 10.85. Ejemplo Alternativo 4 Un matraz de reacción se cargó con dimetilformamida (DMF) (500 mi), 2 , -dicloro-5-metoxianilina (100 g, 0.52 mol) y ácido cianoacético (46.6 g, 0.55 mol) . La mezcla se enfrió a 10°C en un baño de hielo. A la mezcla enfriada se agregó, gota a gota, una solución de ?,?' -diciclohexilcarbodiimida (119.1 g, 0.58 mol) en DMF (240 mi) para mantener la temperatura por debajo de 15 °C. Después de que se completo la adición, el enfriamiento se descontinuó y la reacción se agitó por 2 horas. El sub-producto de urea fue luego removido por filtración y la torta fue lavada dos veces con DMF. Al filtrado se agregaron 700 mi de agua. El producto sólido emergió de la solución. La suspensión se enfrió a 5°C y se mantuvo así por al menos 30 minutos. El producto se recolectó mediante filtración y se lavó con agua y luego se secó a vacío a 60 °C para dar 127.08 g de un sólido de color tostado claro. Ej emplo 5 2-ciano-N- (3, , 5-trimetoxifenil) acetamida Se mezclaron 3 , , 5-trimetoxianilina (10.00 g, 54.6 mmol) y ácido cianoacético (4.78 g, 56.19 mmol) en 100 mi de tetrahidrofurano y se calentaron a reflujo. A la solución resultante se agrego gota a gota 1 , 3-diisopropilcarbodiimida (8.8 mL, 56.29 mmol) . La mezcla se enfrió en un baño de hielo y el sólido se recolectó mediante filtración lavando con tetrahidrofurano . El filtrado se vacío lentamente en agua y se agitó por 30 minutos. El sólido blanco se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y se secó para dar 2.58 g de la 2-ciano-N- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) ácetamida como un sólido blanco, p.f. 146-147 °C ; RM ¾ (400 MHz , DMS0-d6) d 3.61 (s, 3H) , 3.74 (s, 6H) , 3. 86 (s, 2H) , 6.90 (s, 2H) , 10.23 (s, 1H) ; MS (ES) m/z 251.1 (M+H) + Análisis para C12H14 2O4 Calculado: C, 57.59; H, 5.64; N, 11.19 Encontrado: C, 57.24; H, 5.67; N, 11.08. Ejemplo 6 2- (3 -cloropropoxi) - 1-metoxi-4 -nitrobenceno Una mezcla de 2-metoxi-5-nitrofenol (16.90 g, 100 mmol), p-toluensulfonato de 3 -cloropropilo (29.2 g, 120 mmol) y carbonato de potasio (27.0 g, 195 mmol) en 160 mi de N,N-dimetilformamida se calentó a 80°C por 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y dividió entre agua y acetato de etilo . La capa orgánica se lavó con solución saturada de carbonato ácido de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. La solución se concentró a vacío y se recristalizó a partir de hexano y acetato de etilo para dar 4.68 g del 2- (3 -cloropropoxi) -l-metoxi-4-nitrobenceno como una primera cosecha de cristales blanquecinos. Una segunda cosecha de 11.10 g fue obtenida del licor madre. La solución remanente fue concentrada a vacio y purificada mediante cromatografía instantánea en columna, eluyendo con hexano : acetato de etilo, 4:1 para proporcionar 1.31 g de 2- (3 -cloropropoxi) -l-metoxi-4-nitrobenceno como cristales blanquecinos, p.f. 85-87°C ; RMN ¾ (400 MHz , DMSO-ds) d 2.23 (m, 2H) , 3.79 (t, J= 6 Hz, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 4.21 (t, J = 6 Hz, 2H) , 7.19 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.77 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7.92 (dd, J = 9,2 Hz, 1H) ; MS (ES) m/z 246.1, 248.1 (M+H) + Análisis para C10H12CI O4 Calculado: C, 48.89; H, 4.92; N, 5.70 Encontrado: C, 49.09; H, 4.68; N, 5.62. Ejemplo Alternativo 6 El 2 -metoxi-5-nitrofenol (50 g, 0.30 mol) se combinó con 250 mi de alcohol isopropílico . Se agregó una solución de hidróxido de sodio 1 N, (310 m, 0.31 mol), a la mezcla a una velocidad tal que la temperatura permaneció por debajo de 40°C. Después de que se completó la adición, la mezcla se agitó por al menos 30 minutos. La reacción se cargó luego con 1 -bromo-3 -cloropropano (93.1 g, 0.59 mol) en una porción simple. La mezcla se calentó a 75°C y se monitorizó periódicamente mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC, por sus siglas en inglés) . Después de 8 . horas, el calentamiento se descontinuó y la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente toda la noche. El producto precipitó gradualmente de la mezcla como un sólido amarillo claro/tostado. Se agregaron 200 mi de agua en una porción simple y la suspensión resultante se agitó por al menos 30 minutos. La suspensión se filtró y se lavó con agua. El producto crudo húmedo fue suspendido en 650 mi de metanol y calentados a reflujo hasta que los sólidos se habían disuelto o se habían disuelto en su mayoría. La solución se dejó enfriar gradualmente con agitación hasta la temperatura ambiente en 3-5 horas o más tiempo. La mezcla fue luego enfriada a 10-15°C y mantenida así por al menos 30 minutos. Los sólidos se filtraron y se lavaron con metanol frío. El producto se secó luego a vacío para dar 60.3 g de 2- (3-cloropropoxi) -l-metoxi-4-nitrobenceno . Ejemplo 7 3- (3 -cloropropoxi) -4-metoxianiliiia Una mezcla del 2- (3 -cloropropoxi) -l-metoxi-4-nitrobenceno (2.15 g, 8.77 mmol) y cloruro de estaño (II) dihidratado (6.1 g, 27.11 mmol) en 50 mi de acetato de etilo se calentó a reflujo por 6.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vació en 250 mi de solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio. Después de la agitación por 40 minutos, se agregó acetato de etilo adicional y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con solución saturada de carbonato ácido de sodio y luego se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. La solución se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía instantánea en columna, eluyendo con hexano : acetato de etilo, 1:1 para proporcionar 753 mg de la 3 - (3-cloropropoxi) ~4-metoxianilina como un aceite café oscuro; RM ¾ (400 Miz, EMSO-ds) d 2.13 (m, 2H) , 3.62 (s, 3H) , 3.78 (t, J = 6 Hz, 2H) , 3.96 (t, J = 6 Hz, 2H) , 4.77 (s amplio, 2H) , 6.10 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 2 Hz, 1H) , 6.66 (d, J = 8 Hz, 1H) ; MS (ES) m/z 216.1, 218.1 (M+H) + . Ejemplo 8 1-etoxi-2 -iodo-4 -nitrobenceno Una suspensión de 2-yodo-4-nitrofenol (21 g, 79.2 mmol) [referencia: Kometani, T.; Watt, D. S.; Ji, T. , Tetrahedron Lett . (1985), 26 (17), 2043], yoduro de etilo (9 mL, 0.48 mol) y carbonato de potasio (40.7 g, 0.3 mol) en 100 mi de ?,?-dimetilformamida se calentó a 70 °C por 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó acetato de etilo. Las sales orgánicas fueron filtradas y lavadas con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 3 porciones de agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. Después de la concentración del filtrado apareció un sólido. Este sólido se filtró y se lavó con hexanos para dar 5.2 g del l-etoxi-2 -yodo-4-nitrobenceno como cristales blancos. La concentración del filtrado proporciona 11.3 g adicionales del producto deseado, p.f. 81-83°C; R N ¾ (400 MHz, DMSO-d6) d 1.42 (t, 3H) , 4.26 (q, 2H) , 7. 18 (d, 1H) , 8.26 (dd, 1H) , 8.55 (d, 1H) Análisis para C8H8IN03 Teoría: C, 32.79, H, 2.75, N, 4.78 Encontrado: C, 32.71, H, 2.58, N, 4.53. Ejemplo 9 (4-etoxi-3 -yodofenil) amina Una suspensión de hierro (3.81 g, 70 mmol) y cloruro de amonio (5.47 g, 102 mmol) en 80 mi de etanol y 25 mi de agua se calentó a reflujo. Se agregó l-etoxi-2-yodo-4-nitrobenceno (5.0 g, 20 mmol) en porciones y la reacción se calentó a reflujo por 1 Hora. La mezcla caliente se filtró a través de Celite, lavando con etanol caliente. El filtrado se concentró a vacio y se trató con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se extrajo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El retiro del solvente a vacio proporcionó 5.1 g de (4-etoxi-3-yodofenil) amina como un aceite café claro; RMN ¾ (400 MHz, EMSO-dg) d 1.30 (s, 3H) , 3.89 (q, 2H) , 4.82 (s amplio, 2H) , 6.53 (dd, 1H) , 6.72 (d, 1H) , 7.11 (d, 1H) ; MS (ES) m/z 263.9 (M+H) + Análisis para C8H10INO Teoría: C, 36.52, H, 3.83, N, 5.32 Encontrado: C, 36.84, H, 3.71, N, 4.96.
Ejemplo 10 2-yodo-l- (2-metoxietoxi) -4-nitrobenceno Una suspensión de 2-yodo-4-nitrofenol (15.5 g, 58.7 mmol) [referencia: ometani, T. ; Watt, D. S. ; Ji, T . , Tetrahedron Lett . (1985), 26 (17), 2043], éter metílico de 2-cloroetilo (10.69 mi, 117 mmol), carbonato de potasio (16.8 g, 117 mmol) y yoduro de sodio (100 mg) en 160 mL de N,N-dimetilformamida se calentó a 70-80°C por 4 horas. Se agregaron 5.35 mi adicionales de éter metílico de 2-cloroetilo y la reacción se calentó hasta .que la cromatografía en capa delgada (TLC) mostró la ausencia del fenol. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El sólido se dividió entre acetato de etilo e hidróxido de sodio 1 N. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de hexano hasta 50% de acetato de etilo en hexano. El aceite resultante se recristalizó a partir de éter para proporcionar 7.5 g de 2-yodo-l- (2-metoxietoxi) -4-nitrobenceno como un sólido blanco, p.f. 35-36°C; RM 1H (300 MHz, DMS0-d6) d 3.37 (s, 3H) , 3.74 (t, 2H) , 4.33 (t, 2H) , 7.20 (d, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 8.56 (s, 1H) Análisis para C9H10IN04 Teoría: C, 33.46, H, 3.12, N, 4.34 Encontrado: C, 34.39, H, 3.11, N, 4.41.
Ejemplo 11 [3-yodo-4- (2 -metoxietoxi) fenil] amina Una suspensión de hierro (3.89 g, 69.7 mraol) , cloruro de amonio (5.0 g, 93.5 mmol) , en 100 mi de etanol y 28 mi de agua, se calentó a reflujo. Se agregó 2-yodo-l-(2-metoxietoxi) -4-nitrobenceno (7.5 g, 23.2 mmol) y la reacción se calentó a reflujo por 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite, se lavó con etanol. El filtrado se concentró a vacío hasta que apareció un precipitado. El precipitado se retiró mediante filtración a través de Magnesol y el filtrado se concentró a vacío para proporcionar 4.0 g de [3-yodo-4- (2-metoxietoxi) fenil] amina como un aceite; R 1H (300 MHz, DMSO-de) d 3.33 (a, 3H) , 3.62 (tf 2H) , 3.95 (t, 2H) , 5.01 (d, 2H) , 6.55 (d, 1H) , 6.73 (d, 1H) , 7.03 (s, 1H) ; MS (ES) m/z 294.0 (M+H) Análisis para C9Hi2IN02 Teoría: C, 36.88, H, 4.13, N, 4.78 Encontrado: C, 37.28, H, 4.29, N, 4.80. Ejemplo 12 3 , 4-dimetoxianilino-N- (dimetil) -2-ciano-2-propenamida Se mezclaron 3 , 4-dimetoxianilina (1.50 g, 0.010 mol), dimetilaminocianoacetamida (1.50 g, 0.013 mol) y ortoformiato de trietilo (2 mL, 0.012 mol) en etilenglicol (10 mi) y la solución se calentó a reflujo. La solución se agitó por 5 horas y luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente cuando se formó el precipitado. Se agregó agua (120 mi) y la solución se filtró. Los sólidos húmedos se suspendieron en diclorometano (100 mi) , se agitaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 3 , 4-dimetoxianilino-N- (dimetil) -2 -ciano-2 -propenamida como un sólido gris (1.54 g, 57% de rendimiento, pureza de 88% por GC) . R ¾ (300 Hz, DMS0-ds) : 10.9 (d, J=21Hz, 1H) , 8.23 (d, J=21Hz, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 6.9-6. 9 (m, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 3.72 (s, 3H) , 3-03 (s amplio, 6H) . Ejemplo 13 3 , -dimetoxianilino-N- (3-cloro-4-fluorofenil) -2-ciano-2- propenamida La 3 , 4-dimetoxianilina (0.30 g, 0.002 mol), la (3-cloro-4-fluoro) -2-cianoacetamida (0.50 g, 0.0024 mol) y ortoformiato de trietilo (2 mi, 0.012 mol) se mezclaron en etilenglicol (4 mi) y se calentaron a reflujo. La solución se 'agitó por 1.5 horas y luego se dejó enfriar hasta ~ 50°C y se agregaron 15 mi de agua. La solución se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y los sólidos se enfriaron mediante filtración, se lavaron con 2 porciones de 15 mi de TBE para proporcionar la 3 , 4-dimetoxianilino-N- (3-cloro-4-fluorofenil) -2-ciano-2-propenamida como un sólido beige (0.55 g, pureza de 93% por LC S) : RMN ¾, DMS0-d6) : 11.3 (d, J=15 Hz, 1H) , 9.76 (s, 1H) , 8.70 (d, J=15 Hz , 1H) , 7.97 (d, J=8 Hz, 1H) , 7.6-7.57 (m, 1H) , 7.51 (d, J=9 Hz, 1H) , 7.38 (t, J= 9 Hz, 1H) , 7.29 (s, 1H) , 6.97 (d, J=8 Hz, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 3.03 (s amplio, 6H) . Ejemplo 14 -bromo-3 -etoxianilino- (N-3 -cloro-4-fluorofenil) -2-ciano-2 - p openamida Un matraz de fondo redondo de 2 litros bajo atmósfera de nitrógeno, equipado con un agitador superior, un ¦ condensador, termopar y embudo de adición de 100 mi, se cargó con (3-cloro-4-fluoro) -2-cianoacetamida (100 g, 0.47 mol), clorhidrato de 4-bromo-3-etoxianilina (100.4 g, 0.40 mol) y iso-propanol (500 mi) . Se agregó ortoformiato de trietilo (64 mL, 57 g, 0.38 mol) y la solución se calentó a 72 °C. Después 1.5 horas se agregó una alícuota adicional de ortoformiato de trietilo (64 mL, 57 g, 0.38 mol) y el reflujo continuó. Después de 2 horas adicionales a reflujo, se agregó una tercera alícuota de ortoformiato de trietilo (64 mi, 57 g, 0.38 mol) y el calor continuó por 10 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 20-25°C y el precipitado se recolectó mediante filtración. La torta de filtro prensa se lavó con 2 porciones de 100 mi de iso-propanol y se secó a vacío (45°C, 50 Ma) para proporcionar 4-bromo-3-etoxianilino- (N-3-cloro-4-fluorofenil) -2-cíano-2-propenamida como un sólido blanquecino (136.5 g, 70% de rendimiento, pureza >97.5% por HPLC, p.f. 226-228°C) . MN ¾, D SO-d6) : 11.3 (d, J=15 Hz, 1H) ,' 9.76 (s, 1H) , 8.70 (d, J=15 Hz, 1H) , 7.97 (d, J=8 Hz, 1H) , 7.6-7.57 (m, 1H) , 7.51 (d, J=9 Hz, 1H) , 7.38 (t, J= 9 Hz, 1H) , 7.29 (s, 1H) , 6.97 (d, J=8 Hz, 1H) , 4.14 (q, J=9 Hz, 2H) , 1.37 (t, J=9 Hz, 3H) . Ejemplo 15 3 - fluoro-4 -metoxiani1ino-N- (2,4-dicloro-5-metoxifenil) -2 - ci no-2 -p o enamida A una suspensión de la 2-ciano-N- (2 , 4~dicloro-5-metoxifenil) acetamida (1.00 g, 3.86 mmol) en 200 mi de iso-propanol se agregó 3-fluoro-p-anisidina (0.60 g, 4.25 mmol). Esta mezcla se calentó a reflujo para dar una solución amarillo claro. A esta solución, se agregó gota a gota ortoformiato de trietilo (1.72 mL, 10.34 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo toda la noche. Se agregaron 2 mi adicionales de ortoformiato de trietilo y la mezcla se calentó a reflujo toda la noche. Se agregaron 2 mi adicionales de ortoformiato de trietilo y la mezcla se calentó a reflujo toda la noche. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y el sólido blanco se recolectó mediante filtración, se lavó con iso-propanol, y se secó toda la noche a ~40°C bajo presión reducida. La purificación por suspensión en acetato de etilo caliente, seguido por la adición de hexanos fríos dio 1.08 g (68%) de 3-fluoro-4-metoxianilino-N- (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) -2-ciano-2- propenamida como un sólido blanco, p.f . 275-276°C; MS 408.1, 410.1 (M-H) - Análisis para Ci8HiCl2FN303 Calculado: C,' 52.70; H, 3.44; N, 10.24 Encontrado: C, 52.44; H, 3.26; N, 10.14. Ejemplo 16 3- (3 -cloropropoxi) -4-metoxianilino-N- (2 , 4-dieloro-5- metoxifen.il) -2 -ciano-2 -propenamida ? una suspensión de la 2-ciano-N- (2 , 4-dicloro-5- metoxifenil ) acetamida (738 mg, 2.84 mmol) en 100 mi de iso- propanol se agregó 3 - (3 -cloropropoxi) -4-metoxianilina (611 mg, 2.84 mmol) . Esta mezcla se calentó a reflujo y se agregó 'gota a gota ortoformiato de trietilo (3.0 mL, 18.0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo toda la noche. La mezcla se filtró mientras estaba todavía caliente y el sólido blanco se recolectó y se lavó con iso-propanol para dar 610 mg de la 3- (3 -cloropropoxi) -4-metoxianilino-N- (2, 4-dicloro-5- metoxifenil) -2-ciano-2-propenamida, p.f. 185-192°C; MS(ES) m/z 482.1, 484.2, 486.0 (M-H) - Análisis para C21H20CI3N3O4 Calculado: C, 52.03; H, 4.16; N, 8.67 Encontrado: C, 51.89; H, 4.11; N, 8.53.
Ej emplo 17 3 -bromo-4-metoxianilino-N- (2,4-dicloro-5-metoxi£enil) -2- ciano-2 -propenamida A una suspensión de 2-ciano-N- (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) acetamida (900 mg, 3.46 mmol) en 100 mi de iso-propanol se agregó 3-bromo-4-metoxianilina (700 mg, 3.46 mmol) . Esta mezcla se calentó a reflujo y se agregó gota a gota ortoformiato de trietilo (3.3 mi, 19.8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 6 horas. La mezcla se filtró mientras estaba caliente todavía y el sólido blanco •recolectado se lavó con iso-propanol para dar 376 mg de la 3-bromo-4-metoxianilino-N- (2 , -dicloro-5-metoxifénil) -2-ciano- 2-propenamida, p.f. >250°C; MS (ES) m/z 467.7, 469.9, 471.7 (M-H) -Análisis para Ci8Hi4BrCl2N303 Calculado: C, 45.89; H, 3.00; N, 8.92 Encontrado: C, 45.75; H, 2.77; N, 8.78. Ejemplo 18 3 -bromo-4-etoxianiliiio-N- (2,4-dicloro-5-metoxifenil) -2-ciano- 2-propenamida A una suspensión de 2-ciano-N- (2 , -dicloro-5-metoxifenil) acetamida (715 mg, 2.74 mmol) en 50 mi de iso-propanol se agregó 3-bromo-4-etoxianilina (586 mg, 2.71 mmol) . Esta mezcla se calentó a reflujo y se agregó gota a gota ortoformiato de trietilo (2.7 mi, 16.2 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo toda la noche. La mezcla se filtró mientras estaba caliente todavía y el sólido blanco se recolectó y se lavó con iso-propanol para dar 666 mg de 3-bromo- -etoxianilino-N- (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) -2-ciano-2-propenamida, p.f. >250°C; MS (ES) m/z 482.0, 484.0, 486.0 (M-H)- Análisis para Cx9Hi6BrCl2 303 Calculado: C, 47.04; H, 3.32; N, 8.66 Encontrado: C, 46.64; H, 3.40; N, 8.59. Ejemplo 19 4-bromo-3-metoxianilino-N- (2,4-dicloro-5-metoxifenil) -2- ciano-2 -propenamida A una suspensión de 2-ciano-N- (2 , -dicloro-5-metoxifenil) acetamida (6.1 g, 23.5 mmol) en 500 mi de iso-propanol se agregó 5-amino-2 -bromoanisol (5.0 g, 24.8 mmol). Esta mezcla se calentó a reflujo para dar una solución amarillo claro. A esta solución, se agregó gota a gota ortoformiato de trietilo (10.6 mi, 63.5 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo por 5 horas. Se agregaron 10.6 mi adicionales de ortoformiato de trietilo y la mezcla se calentó a reflujo toda la noche. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente . El sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con iso-propanol y acetato de etilo, y luego se secó toda la noche a ~40°C bajo presión reducida para dar 8.1 g (73%) del 4-bromo-3-metoxianilino-N- (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) -2 -ciano-2 -propenamida como un sólido amarillo, p.f. >250°C; MS (ES) m/z 470. 0,472. 0 (M+H) + Análisis para Ci8Hi4BrCl2N303 Calculado: C, 45.89; H, 3.00; N, 8.92. Ejemplo 20 2-ciano-N- (2 , 4 -dicloro-5-metoxifenil) -3- [ (3-yodo-4- metoxifenil) amino] prop-2-enamida A una suspensión de la 2-ciano-N- (2 , -dicloro-5-metoxifenil) acetamida (5.00 g, 19.30 mol) en 400 mi de iso- ropanol, bajo atmósfera de nitrógeno, se agregó 3-yodo-p-anisidina (5.80 g, 23.16 mmol). Esta mezcla se calentó a reflujo para dar una solución amarillo claro. A esta solución, se agregó gota a gota ortoformiato de trietilo (8.60 mi, 52.11 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo toda la noche. Se agregaron 10 mi adicionales de ortoformiato de trietilo y la mezcla se calentó a reflujo toda la noche. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y el sólido blanco se recolectó mediante filtración, se lavó con iso-propanol , y se secó toda la noche a ~40°C bajo presión reducida. La purificación por suspensión en acetato de etilo caliente, seguido por la adición de hexanos fríos dio 8.50 g (85%) de la 2-ciano-N- (2 , -dicloro-5-metoxifenil) -3- [ (3-yodo-4-metoxifenil) amino] prop-2-enamida como un sólido amarillo, p.f. 289-290°C; MS (ES) m/z 516.7 (M-H) - Análisis para C18Hi4Cl2IN303 Calculado: C, 41.73; H, 2.72; N, 8.11 Encontrado: C, 40.66; H, 2.94; N, 7.90. Ejemplo 21 4-etoxi-3 -fluoroanilino-N- (2, -dicloro-5-metoxifen.il) -2- ciano-2-propenamida A una suspensión de 2-ciano-N- (2,4-dicloro-5-metoxifenil) acetamida (5.9 g, 22.7 mmol) en 400 mi de iso-propanol se agregó 4-etoxi-3 -fluoroanilina (3.7 g, 23.8 mmol) . Esta mezcla se calentó a reflujo para dar una solución clara. A esta solución, se agregó gota a gota ortoformiato de trietilo (11.6 mi, 69.6 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo por 18 horas. Se agregó gota a gota ortoformiato de trietilo adicional (11.6 mi, 69.6 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo por 42 horas.
La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y el sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con acetato de etilo, y se secó a vacío a 40°C para dar 6.4 g (67%) de la 4-etoxi-3 -fluoroanilino-N- (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) -2-ciano-2-propenamida como un sólido gris, p.f. 245-247°C ; MS 424.1, 426.1 ( +H) + Análisis para 019??6?12??3?3 Calculado: C, 53.79; H, 3.80; N, 9.90 Encontrado: C, 53.39; H, 3.97; N, 9.69.
Ejemplo 22 2-ciano-N- (2 , 4 -dicloro-5-metoxifenil) -3- (tien-3-ilamino) rop- 2-enamida A una suspensión de la 2-ciano-N- (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) acetamida (1.57 g, 6.06 mmol) en 200 mi de iso-propanol se agregó 3 -aminotiofeno (600 mg, 6.06 mmol) . Esta mezcla se calentó a reflujo y se agregó gota a gota ortoformiato de trietilo (6.5 mi, 39. 1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo toda la noche. Se agregó 3-aminotiofeno adicional (214 mg, 2.16 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo por 5 horas. Se agregó 3-aminotiofeno adicional (100 mg, 1.01 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo por 2.5 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y el sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con iso-propanol para dar 572 mg (26%) de 2-ciano-N- (2,4-dicloro-5-metoxifenil) -3- (tien-3-ilamino)prop-2-enamida como un sólido de color tostado, p.f. >250°C; MS 366.0, 368.2 (M-H) -Análisis para C15Ux1Cl2N302S-l .0 ¾0 Calculado: C, 46.64; H, 3.39; N, 10.88 Encontrado: C, 46.37; H, 2.94; N, 10.60. Ejemplo 23 2-ciano-N- (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) -3- [ (4-etoxi-3- yodofenil) amino] acrilamida A una suspensión de 2-ciano-N- (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) acetamida (5.44 g, 21.0 mmol) en 350 mi de iso-propanol, bajo atmósfera de nitrógeno, se agregó (4-etoxi-3-yodofenil) amina (5.0 g, 19.30 mmol) . Esta mezcla se calentó a reflujo y se agregó gota a gota ortoformiato de trietilo (8.53 mi, 51.30 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo toda la noche. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y el sólido amarillo se recolectó mediante filtración, se lavó con iso-propanol, y se secó toda la noche a ~ 40°C bajo presión reducida para dar 5.46 g (54%) de la 2-ciano-N- (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) -3- [ (4-etoxi-3-yodofenil) amino] rop-2-enamida como un sólido amarillo, p.f. >245°C; S (El) m/z 531.01 (M) + Análisis para C19H16CI2I 3O3 Calculado: C, 42.88; H, 3.03; N, 7.90 Encontrado: C, 42.99; H, 2.97; N, 7.74. Ejemplo 24 2-ciano-N- (2 , -dicloro-5 -metoxifenil) -3-{ [3 -yodo-4- (2- metoxietoxi) fenil] amino}acrilamida Una suspensión de 2-ciano-N- (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) acetamida (3.2 g, 12.4 mmol) y [3-yodo-4- (2-metoxietoxi) fenil] amina (4.0 g, 13.7 mmol) en 350 mi de iso-propanol se calentó a reflujo y se agregó gota a gota ortoformiato de trietilo (5.6 mi, 33.7 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 3 horas. Se agregó gota a gota ortoformiato de trietilo adicional (2.0 mi, 12.0 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo toda la noche. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y el sólido se . recolectó mediante filtración, se lavó con iso-propanol, con éter dietílico, y acetato de etilo y luego se secó a vacio para dar 5.5 g de la 2-ciano-N- (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) -3- { [3-yodo-4- (2-metoxietoxi) fenil] mino}acrilamida como un sólido amarillo, p.f. 209-210°C; MS (ES) 560.0, 562.1 (M-H) -Análisis para C2oHiaCl2lN304 Calculado: C, 42.73; H, 3.23; N, 7.47 Encontrado: C, 43.04; H, 3.07; N, 7.28. Ejemplo 25 2-ciano-N- (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) -3- [ (3- bromo) fenil) amino] acrilamida Una suspensión de 2-ciano-N- (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) acetamida (3.0 g, 11.5 mmol) y 3 -bromoanilina (1.3 mi, 11.9 mmol) en 250 mi de iso-propanol se calentó a reflujo y se agregó gota a gota ortoformiato de trietilo (12 mi, 72.2 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo toda la noche. La mezcla se dejó enfriar ligeramente y el sólido se recolectó mediante filtración mientras estaba caliente todavía, se lavó con iso-propanol y éter dietílico para dar 2.05 g de la 2-ciano-N- (2 , -dicloro-5-metoxifenil) -3- [ (3-bromo) fenil) amino] acrilamida como un sólido amarillo, p.f. >250 °C; MS (ES) 437.8, 439.7, 441.8 (M-H) -Análisis para CiyH^BrC^NaOa Calculado: C, 46.29; H, 2.74 ; N, 9.53 Encontrado: C, 46.33; H, 2.73; N, 9.40. Ejemplo 26 6-bromo- [7-etoxi-4- (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -3- quinolincarbonitrilo Un matraz de fondo redondo de 22 litros bajo atmósfera de nitrógeno, equipado con agitador superior, termopar, condensador y embudo de adición de 1000 mi se cargó con 4-bromo-3-etoxianilino- (N-3-cloro-4-fluorofenil) -2-ciano-2-propenamida (1000 g, 2.29 mol) metanol (40 mi) y acetonitrilo (7.50 litros) . La solución se calentó a 80-82 °C. Se cargó oxicloruro de fósforo (740g, 4. 83 mol) al embudo de adición y se agregó en 30 minutos. La solución se calentó a reflujo por 24 horas hasta que estuvo presente <3% del material inicial por HPLC. La mezcla se enfrió a 0-10 °C y se filtró. La torta de filtro prensa se lavó con acetonitrilo (3 x 0.63 kg) y la torta de filtro prensa se secó sobre el embudo de filtro por 2 horas . Un matraz de fondo redondo de 50 litros equipado con agitador superior, termopar, condensador y embudo de adición de 1000 mi, se cargó con la torta de filtro prensa del paso anterior. Se agregaron THF (4.44 kg) y la solución se calentó a 35-40°C. Se agregaron hidróxido de amonio al 28% (0.63 kg) y agua (2 kg) se mezclaron en un matraz y se transf rieron al embudo de adición. La solución de hidróxido de amonio se agregó a la suspensión de THF en 30 minutos manteniendo la temperatura por debajo de 55 °C. Se agregó agua (10 kg) en 25 minutos y luego la suspensión resultante se enfrió a 15-20°C. El precipitado se recolectó mediante filtración y luego se lavó con agua caliente (3 1 kg) , 2 porciones de 1 kg de acetonitrilo y se secó a vacío (55 mmHg, 65 °C) para proporcionar el 6-bromo- [7-etoxi-4- (3-cloro-4-fluorofenil) mino] -3-quinolincarbonitrilo como un sólido amarillo-naranja (806 g, 84% de rendimiento, pureza >96% por HPLC, p.f. 213-215°C) . RMKT XH (300 MHz , CDCl3) : 8.7 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.40-6.91 (m, 5H) , 4. 18 (q, J=7.5 Hz, 2H) , 1.56 (t, J=7.5 Hz, 3H) . Ejemplo 27 6-bromo- [7-etoxi-4- (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -3- quinolincarbonitrilo Un matraz de fondo redondo de 250 mi bajo atmósfera de nitrógeno, equipado con agitador superior, termopar, condensador y embudo de adición de 10 mi, se cargó con 4-bromo-3-etoxianilino- (N-3-cloro-4-fluorofenil) -2-ciano-2-propenamida (10.0 g, 0.023 mol) piridina (3. 80 g, 0.048 mol) y tolueno (100 mi) . La solución se calentó a 110°C. Se cargó oxicloruro de fósforo (4.4 mi, 0.047 mol) al embudo de adición y se agregaron en 3.75 horas. Se continuó el calentamiento por 0.25 horas hasta que <3% del material inicial estaba presente por HPLC, y luego la solución se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Se agregó agua (50 mi) a la mezcla de reacción como una corriente lenta y luego la mezcla se alcalinizó por la adición de una solución de hidróxido de sodio acuoso al 50%. La solución se enfrió a 10-15°C y el precipitado se recolectó mediante filtración y luego se lavó con 2 porciones de 10 mi de agua, 2 porciones de 10 mi de tolueno y se secó a vacío (55 mmHg, 65 °C) para proporcionar el 6-bromo- [7-etoxi-4- (3 -cloro-4-fluorofenil) amino] -3 -quinolincarbonitrilo como un sólido amarillo-naranja (6.90 g, 72% de rendimiento, pureza de >92.2% por HPLC RMM 1H (300 MHz, CDCl3) : 8.7 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.40-6.91 (m, 5H) , 4. 18 (g, J=7.5 Hz, 2H) , 1,56 (t, J=7.5 Hz, 3H) . Ejemplo 28 6-bromo- [7-etoxi-4- (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -3- quinolincarbonitrilo Un matraz de fondo redondo de 5 litros bajo atmósfera de nitrógeno equipado con agitador superior, termopar, condensador y embudo de adición de 500 mi se cargó con la 4-bromo-3-etoxianilino- (N-3-cloro-4-fluorofenil) -2-ciano-2-propenamida (500 g, 1.14 mol) 1-butanol (15 g, 0.20 mol) y tolueno (3.5 litros) . La solución se calentó a 105-108°C. Se cargó Oxicloruro de fósforo (370 g, 2.41 mol) al embudo de adición y se agregó a la solución en 10 horas. En el calentamiento se continuó por 16 horas adicionales hasta que <3% del material inicial estaba presente por HPLC. La mezcla se enfrió a 0-10°C y se filtró. La torta de filtro prensa se lavó con 2 porciones de 0.3 kg de tolueno y la torta de filtro prensa se secó sobre el embudo de filtro por 2 horas . Un matraz de fondo redondo de 12 litros, equipado con agitador superior, termopar, condensador y embudo de adición de 1000 mi se cargó con la torta de filtro prensa del paso anterior. Se agregó THF (2.22 kg) y la suspensión se calentó a 35-40°C. Se mezclaron hidróxido de amonio (0.63 kg) al 28% y agua (1 kg) en un matraz, y se transfirieron al embudo de adición. La solución de hidróxido de amonio se agregó a la suspensión de THF en 30 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 55°C. Se agregó agua (5 kg) en 25 minutos y luego la suspensión resultante se enfrió a 15-20°C. El precipitado se recolectó mediante filtración y luego se lavó con 2 porciones de 1 kg de agua caliente, acetonitrilo (2 x 0.4 kg) y se secó a vacío (55 mmHg, 65 °C) para proporcionar el 6-bromo- [7-etoxi-4- (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo como un sólido amarillo-naranj (389.1 g, 81% de rendimiento, pureza de >97.5% por HPLC). RMN ½ (300 MHz , CDCl3) : 8.7 (s, 1H) , 7.99 (S, 1H) , 7.40-6.91 (m, 5H) , 4.18 (q, J=7.5 Hz, 2H) , 1.56 (t, J=7.5 Hz, 3H) Análisis para C18H12BrClFM30 Calculado: C, 51.39; H, 2.88; N, 9.99 • Encontrado: C, 51.50; H, 2.75; N, 10.09. Ejemplo 29 6,7-dimetoxi-4- (N,N-dimetilamino) -3 -quinolincarbonitrilo Una suspensión de la 3 , 4-dimetoxianilino-N- (dimetil) -2-ciano-2-propenamida (0.500 g, 1.82 mmol) en acetonitrilo (10 mi) se trató con oxicloruro de fósforo (0.17 mL, 0.28 gr 1.82 mmol) y se calentó a reflujo. La mezcla se agitó por 1 hora y se agregó una alícuota adicional de oxicloruro de fósforo (0.17 mL, 0.28 g, 1.82 mmol). La mezcla se calentó a reflujo por 8 horas y luego se agitó a temperatura ambiente por 24 horas . La solución resultante se concentró a vacío y se agitó con solución acuosa de carbonato de sodio. La mezcla se extrajo con 3 porciones de 30 mi de cloruro de metileno, los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío para producir el 6 , 7-dimetoxi-4- (?,?-dimetilamino) -3- quinolincarbonitrilo como un sólido de color tostado (0.37 g, 79%, pureza de 89% por GC) . Ejemplo 30 6,7-dimetoxi-4- [ (3-cloro-4-£luoro£enil) amino] -3- quinolincarbonitrilo Una suspensión de la 3 , 4-dimetoxi-N- (3-cloro-4- fluorofenil) -2-ciano-2-propenamida (0.84 g, 2.23 mmol) en acetonitrilo (10 mi) se trató con oxicloruro de fósforo (0.42 mL, 0.68 g, 4.50 mmol) y se calentó a reflujo por 8 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se agitó con 70 mi de solución saturada de carbonato de sodio. La mezcla se extrajo con 3 porciones de 70 mi de cloruro de metileno, los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío para producir el 6 , 7-dimetoxi-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -3-guinolincarbonitrilo como un sólido café (0.74 g, 93%, 95% por LC-MS 1.3% isómero por LC-MS) . RM ¾ (300 MHz, DMS0-ds) . Ejemplo 31 4- [ (2 , 4-dicloro-5-itietoxifenil) amino] -6-etoxi-7-£luoro-3- quinolincarbonitrilo Una suspensión de la 4-etoxi-3-fluoroanilino-M- (2 , -dicloro-5-metoxifenil) -2-ciano-2 -propenamida (6.28 g, 14.8 mmol) en 54 mi de acetonitrilo y 2.0 mi de metanol se calentó a reflujo y se agregó gota a gota oxicloruro de fósforo (8.3 mi, 88.8 mmol). La mezcla se calentó a reflujo por 17 horas. La solución resultante se concentró a vacio y se agregó acetonitrilo al residuo. El sólido se recolectó mediante filtración, y se lavó con acetonitrilo. El sólido se suspendió en tetrahidrofurano y se neutralizó con hidróxido de amonio concentrado. Después de agitar por 30 minutos, se agregó agua y la mezcla se agitó por 1 hora. El sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con agua, seguido por éter dietllico y hexano 1:1. El sólido amarillo claro fue secado a vacío para proporcionar 2.2 g (37%) del 4-[ (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-etoxi-7-fluoro-3-quinolincarbonitrilo, p.f. 185-187°C; RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) d 1.95 (t, J = 7 Hz, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 4.29 (q, J = 7 Hz, 2H) , 7.39 (s, 1H) , 7.66-7.81 (m, 2H) , 8.09 (d, J = 9 Hz, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 9.80 (s, 1H) ¦ ; MS (ES) m/z 406.1, 408.2 (M+H) + Análisis para C19H14CI2FN3O2-O .4 H20 Calculado: C, 55.20; H, 3.61; N, 10.16 Encontrado: C, 55.25; H, 3.53; N, 10.15. Ejemplo 32 4- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -7-fluoro-6-metoxi-3- quinolincarbonitrilo A una suspensión de la 3-fluoro-4-metoxianilino-N- (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) -2-ciano-2-propenamida (360 mg, 0.88 mmol) en 40 mi de acetonitrilo se agregó 0.1 mi de metanol . La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agregó gota a gota oxicloruro de fósforo (0.65 mi, 7.0 mmol), por medio de una jeringa. Después 2 horas la mezcla se volvió una solución anaranjada clara. Esta solución se calentó a reflujo toda la noche. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y el sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con acetonitrilo frío (20 mi) y luego se suspendió en tetrahidrofurano (50 mi) . Al filtrado de acetonitrilo y a la suspensión de tetra idrofurano se agregó hidróxido de amonio concentrado (2 x 25 mL) y las mezclas se agitaron por 1 hora. Se agregó agua (2 x 400 mL) y la agitación se continuó por 2 horas. Los sólidos resultantes se combinaron, se lavaron con agua caliente y se secaron bajo presión reducida a ~40°C, toda la noche, para proporcionar 189 mg (55%) del 4- [ (2 , 4~dicloro-5-metoxifenil) mino] -7-fluoro-6-metoxi-3-quinolincarbonitrilo como cristales anaranjados, p.f. 219-221°C; RM XH (400 MHz, DMSO-de) d 3.87 (s, 3H) , 4.02 (s, 3H) , 7.36 (s, 1H) , 7.65-7.80 (m, 2H) , 8.08 (d, J = 9 Hz, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 9.85 (s, 1H) ; MS (ES) m/z 392.0, 394.0 (M+H) + Análisis para CiaHi2Cl2FN302-0.5 ¾0 Calculado: C, 53.88; H, 3.27; N, 10.48 Encontrado: C, 54.09; H, 3.20; N, 10.24. Ejemplo 33 7 - (3 -cloropropoxi) -4- [ (2 , 4 -dicloro-5-metoxifenil) amino] - 6- metoxi-3 -quinolincarbonitrilo Una suspensión de la 3- (3 -cloropropoxi) -4-metoxianilino-N- (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) -2-ciano-2-propenamida (462 mg, 0.95 mmol) en 40 mi de acetonitrilo se calentó a reflujo y se agregó gota a gota oxicloruro de fósforo (0.60 mi), por medio de ' una jeringa. La mezcla de reacción se calentó a reflujo toda la noche, y luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacio. El residuo se enfrió a 0°C y se agregó carbonato ácido de sodio acuoso saturado. La mezcla se agitó por 10 minutos y el sólido se recolectó mediante filtración lavando con agua. El sólido se suspendió en acetato de etilo caliente y metanol, y luego se filtró para proporcionar 200 mg del 7- (3-cloropropoxi) -4- [ (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-metoxi-3 -quinolincarbonitrilo como un sólido amarillo pálido. R ¾ (400 MHz, DMS0-d6) d 2.30 (m, 2H) , 3.84 (t, J = 6 Hz, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 4.01 (s, 3H) , 4.32 (t, J = 6 Hz, 2H) , 7.46 (s, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H), 10.83 (s amplio, 1H) ; MS (ES) m/z 466. 1,468. 1 ( +H) + . E emplo 34 7-bromo-4- [ (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-metoxi-3- quinolincarbonitrilo Una suspensión de la 3~bromo-4-metoxianilino-N- (2 , 4-dicloro-5~metoxifenil) -2 -ciano-2-propenamida (4.00 g, 8.50 mmol) en 200 mi de acetonitrilo se calentó a reflujo y se agregó gota a gota oxicloruro de fósforo (5.0 mi), por medio de una jeringa. La mezcla de reacción se calentó a reflujo toda la noche, y luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo en enfrió 0°C y se agregó carbonato ácido de sodio acuoso saturado. La mezcla se agitó por 1 hora y luego se extrajo con un gran volumen de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con carbonato ácido de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se redujo en volumen hasta que aparecieron los sólidos. Los sólidos fueron recolectaron mediante filtración lavando con éter dietílico y hexanos para proporcionar 1.73 g del 7-bromo-4- [ (2,4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-metoxi-3-quinolincarbonitrilo como un sólido tostado claro, p.f. >250°C. RMN ¾ (400 Hz, DMSO-ds) d 3.87 (s, 3H) , 4.04 (s, 3H), 7.41 (s, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 9.93 (s, 1H) ; MS (ES) m/z 449.9, 451.9, 453.9 (M-H) -Análisis para Ci8Hi2BrCl2N302 Calculado: C, 47.71; H, 2.67; N, 9.27 Encontrado: C, 47.94; H, 2.74; N, 9.03. Ej emplo 35 7 -bromo-4- [ (2,4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-etoxi-3- quinolincarbonitrilo Una suspensión de la 3-bromo-4 -etoxianilino-N- (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) -2-ciano-2-propenamida (530 mg, 1.29 mmol) en 35 mi de acetonitrilo se calentó a reflujo y se agregó gota a gota oxicloruro de fósforo (0.80 mi), por medio de una jeringa. La mezcla de reacción se calentó a reflujo toda la noche, y luego se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos se recolectaron mediante filtración lavando con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. Los sólidos se agitaron con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio por 1 hora, y luego se recolectaron mediante filtración lavando con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y agua. El sólido se recristalizó a partir de metanol y se secó a vacío para proporcionar 225 mg del 7-bromo-4- [ (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -G-etoxi-3-quinolincarbonitrilo como un sólido amarillo, p.f. >250°C. RMN ¾ (400 MHz, DMSO-d6) d 1.47 (t, J = 7 Hz, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 4.32 (q, J = 7 Hz, 2H) , 7.45 (s, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 10.73 (s, 1H) ; MS (ES) m/z 466.1, 468.0, 470.1 (M+H) + Análisis para : 2.0 H20 Calculado: C, 45.35; H, 3.61; N, 8.35 Encontrado: C, 44.97; H, 3.17; N, 8. 07. Ejemplo 36 6-bromo-4- [ (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -7 -metoxi-3 - quinolincarbonitrilo A una suspensión de la (5.13 g, 11 mmol) de 4-bromo-3-metoxianilino-N- (2 , 4-dicloro-5~metoxifenil) -2-ciano-2 -propenamida en 400 mi del acetonitrilo se agregó 1.5 mi de metanol. La mezcla se calentó a reflujo y se agregó gota a gota oxicloruro de fósforo (4.10 mi, 44.0 mmol) . La mezcla resultante se calentó a reflujo por 26 horas. Se agregaron oxicloruro de fósforo adicional (2.1 mi) y metanol (0.75 mi) y la mezcla se calentó a reflujo por 21 horas. Después de enfriar a 0-5 °C en un baño de hielo, el sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con acetonitrilo frío (100 mi) y luego se suspendió en tetrahidrofurano (100 mi) . A la suspensión de tetrahidrofurano se agregó hidróxido de amonio concentrado y las mezclas se agitaron por 1 hora. Se agregó agua (300 mi) y la agitación se continuó por 1 hora. El sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con agua caliente (46°C) , acetonitrilo y se secó a vacío toda la noche para recuperar 2.1 g de la 4-bromo-3-metoxianilino-N- (2,4-dicloro-5-metoxifenil) -2-ciano-2-propenamida. El filtrado de acetonitrilo y el lavado fue combinado y se agregó hidróxido de amonio acuoso concentrado, la mezcla de acetonitrilo resultante se agitó por 1 hora. Se agregó agua y la agitación se continuó por 1 hora. El sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con agua, con acetato de etilo y éter, luego se secó a vacío para proporcionar 1.92 g (39%) del 6-bromo-4- [ (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -7-metoxi-3-quinolincarbonitrilo como un sólido amarillo, p.f. 256-257°C; RMN ¾ (400 MHz, DMSO-d6) d 3.85 (s, 3H) , 4.04 (s, 3H) , 7.37 (S, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.89 (s, 1H) , 9.93 (s, 1H) ; MS (ES) m/z 451.9, 454.0 (M+H) + Análisis para C1BHi2B Cl2 302 Calculado: C, 47.71; H, 2.67; N, 9.27 Encontrado: C, 47.41; H, 2.67; N, 9.56. Ejemplo 37 4- [ (2/4-dicloro-5-metoxifenil) amino] - 7 -yodo- 6-metoxi-3 - quinolincarbonitrilo A una suspensión de la 2-ciano-N- (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) -3- [ (3-yodo-4-metoxifenil) amino] prop-2-enamida (720 mg, 1.39 mmol) en 40 mi de acetonitrilo se agregó 0.2 mi de metanol . La mezcla se calentó a reflujo y se agregó gota a gota oxicloruro de fósforo (1.24 mi, 13.9 mmol) , por medio de una jeringa. Esta solución se calentó a reflujo toda la noche. Después de 24 horas, la mezcla se enfrió en un baño de hielo y el material sólido se recolectó mediante filtración, lavando con acetonitrilo frío (40 mi) y luego se suspendió en tetrahidrofurano (100 mi) . Al filtrado de acetonitrilo y a la suspensión de tetrahidrofurano se agregaron Mdróxido de amonio concentrado (2 x 50 mL) y las mezclas se agitaron por 1 hora. Se agregó agua (2 x 800 mi) y la agitación se continuó por 2 horas. Los sólidos resultantes se combinaron, se lavaron con agua caliente y se secaron bajo presión reducida a ~40°C, toda la noche, para proporcionar 200 mg (29%) del 4- [ (2 , 4-dicloro-5-metoxif enil) amino] -7-yodo-S-metoxi-3-quinolincarbonitrilo, como un sólido amarillo, p.f. 253- 254°C; RMKT XE (400 Hz, EMSO-ds) d 3.86 (s, 3H) , 4.00 (s, 3H) , 7.33 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.86 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 9.61 (s, 1H) ; MS (ES) m/z 500.0, 502.1 (M+H) + Análisis para Ci9Hi2Cl2I 3O2-H20 Teoría: C, 41.72, H, 2.72, N, 8.11 Encontrado: C, 41.80; H, 2.52; N, 7.87. Ejemplo 38 4- [ (2,4-dicloro-5-mefcoxifenil) amino] -6-etoxi-7-yodo-3- quinolincarbonitrilo Una suspensión de la 2-ciano-N- (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) -3- [ (4-etoxi-3-yodof enil) amino] prop-2 -enamida (2.0 g, 3.76 mmol) en 100 mi de tolueno se calentó a reflujo y se agregó gota a gota oxicloruro de fósforo (3.5 mi, 37.6 mmol) por medio de una jeringa. Esta suspensión se calentó a reflujo por 6 horas y se agregó lentamente oxicloruro de fósforo adicional (3.5 mi, 37.6 mmol) para dar una solución oscura. Después de 72 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, el sólido se filtró y se lavó con tolueno y éter. El sólido café claro fue secado bajo presión reducida a ~40°C, toda la noche, para proporcionar 1.47 g (76%) de 4- [ (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-etoxi-7-yodo-3-quinolincarbonitrilo como un sólido amarillo, p.f. 213-215°C; RMN ¾ (300 MHz, DMSO-d6) d Í.48 (t, 3H, J= 6.9 Hz) , 4.32 (q, 2H, J= 6.9 Hz) , 3.88 (s, 3H) , 7.53 (s, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 9.02 (s, 1H) , 11.14 (s amplio, 1H) ; MS (ES) m/z 514.1 (M+H) + Análisis para C19H14Cl2IN302-4.0 HG1 Teoría: C, 34.58, H, 2.75, N, 6.37 Encontrado: C, 34.79; H, 2.60; N, 6.13. Ejemplo 39 4- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] ~7-yodo-6- (2- metoxietoxi) -3-quinolincarbonitrilo Una suspensión de la 2-ciano-N- (2 , -dicloro-5-metoxifenil) -3-{ [3-yodo-4- (2-metoxietoxi) fenil] amino} acrilamida (1.0 g, 1.80 mmol) en 35 mi de tolueno se calentó a reflujo y se agregó gota a gota oxicloruro de fósforo (1.7 mL, 18.0 mmol). La mezcla se calentó a reflujo por 2 horas, y se agregó 1.7 mi adicional de oxicloruro de fósforo. La mezcla se continuó calentando a reflujo por 2 horas, y se agregó 1.7 mi adicional de oxicloruro de fósforo y la mezcla de reacción se calentó a reflujo toda la noche. La reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y se agregó agua seguido por hidróxido de sodio 10 N. La mezcla se agitó en un baño de hielo por 30 minutos y el precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con cloruro de metileno para dar 870 mg del 4- [(2,4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -7-yodo-6- (2-metoxietoxi) -3-quinolincarbonitrilo como un sólido amarillo; RMN ¾ (400 MHz, DMSO-d6) d 3.41 (s, 3H) , 3.81 (t, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 4.34 (t, 2H) , 7.40 (s, 1H), 7.78 (s, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H), 9.85 (s, 1H) ; MS (ES) m/z 542.1, 544.1 (M-H) -Análisis para C2oHiSCl2IN303-4.0 HCl Calculado: C, 34.81; H, 2.92; N, 6.09 Encontrado: C, 35.04; H, 2.53; N, 5.95. Ejemplo 40 7-bromo-4- [ (2 , 4-dicloro- 5-metoxifenil) amino] -3- quinolincarbonitrilo Una suspensión de la 2-ciano-N- (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) -3- [ (3 -bromo) fenil-) amino] acrilamida (1.5 g, 3.40 mmol) en 50 mi de acetonitrilo se calentó a reflujo y se agregó gota a gota oxicloruro de fósforo (4.0 mi, 42.4 mmol) . La mezcla se calentó a reflujo toda la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y los materiales volátiles se eliminaron a vacio. Se agregó hielo al residuo, seguido por solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La mezcla se agitó y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo para proporcionar 310 mgs del 7-bromo-4- [ (2, -dicloro-5-metoxifenil) amino] -3-quinolincarbonitrilo. El licor madre se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía instantánea en columna eluyendo con un gradiente de hexano:acetato de etilo 3:1 hasta hexano:acetato de etilo 1:1 para dar 310 tng del 7-bromo-4- [ (2,4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -3-guinolincarbonitrilo como un sólido anaranjado claro; RMN """H (400 MHz, TFA/DMSO-d6) d 3.87 (s, 3H) , 7.42 (s, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) ; MS (ES) m/z 422.0, 423.9, 426.0 (M+H) + Análisis para Ci7H10BrCl2N3O Calculado: C, 48.26; H, 2.38; N, 9.93 Encontrado: C, 48.47; H, 2.37; N, 9.70. Ejemplo 41 7- [ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] tieno [3 , 2-b]piridin-6- carbonitrilo Una suspensión de la 2-ciano-N- (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) -3- (tien-3-ilamino)prop-2-enamida (500 mg, 1.35 mmol) en 35 mi de acetonitrilo se calentó a, reflujo y se agregó gota a gota oxicloruro de fósforo (0.84 mi, 8.98 mmol) . La mezcla se calentó a reflujo toda la noche. La solución resultante se concentró a vacío y el residuo se enfrió a 0°C. Se agregó agua con hielo seguido por la adición lenta de carbonato ácido de sodio acuoso saturado. La mezcla se agitó por 10 minutos y luego se dividió entre acetato de etilo y carbonato ácido de sodio acuoso saturado adicional. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacio. El residuo se trituró con acetato de etilo y hexano para proporcionar 337 mg (71%) del 7- [ (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] tieno [3 , 2-b] piridin-6-carbonitrilo, . f . 208-210°C; RMN ¾ (400 MHz, DMSO-ds) d 3.85 (s, 3H) , 7.39 (s, 1H) , 7.46 (d, J = 5 Hz, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 8.11 (d, J = 5 Hz, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 9.74 (s, 1H) ; MS (ES) m/z 348.1, 350.0 (M-H)- Análisis para CiSH9Cl2N3O2S-0.5 ¾0 Calculado: C, ¦ 50.15; H, 2.81; N, 11.70 Encontrado: C, 50.32; H, 2.62; N, 11.54. Ejemplo 42 1- [3- (2-metoxi-5-nitro-fenoxi) -propil] -4-metil-piperazina El 2- (3-cloropropoxi) -l-metoxi-4-nitrobenceno, (100 g, 0.407 mol) y yoduro de sodio (9.2 g, 0.614 mol) se adicionó con 520 mi de 1 , 2-dimetoxietano anhidro. A la mezcla se agregó N-metilpiperazina (82 g, 0.814 mol). Se agitó y se calentó la reacción a reflujo. La reacción se monitorizó mediante HPLC. Después de 8 horas, se retiró el manto de calentamiento y la reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vacío luego en 1 litro de acetato de etilo y se agitó por un mínimo de 1 hora. Se precipitaron sólidos amarillo brillante. La mezcla se filtró y se enjuagó y las sales se recolectaron con acetato de etilo. El filtrado se lavó üna vez con 400 mi de hidróxido de sodio 0.5 N. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (3 x 390 mi) . Las capas orgánicas se combinaron a vacío a 35-40°C para obtener 97.8 g (aceite anaranjado claro) (77%); RM aH (300 MHz , CDC13) d 7.91 (dd, J = 2.6, 9 Hz, 1H) , 7.77 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 6.90 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4.14 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3.96 (s, 3H) 2.54 (t, J = 7 Hz, 2H) , 2.48 (m, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 2.06 (m, 2H) ; MS (ES) m/z 310. 1 (M+H) . Ejemplo 43 4-metoxi-3- [3- (4-metil-piperazin-l-il) -propoxi] -fenilamina A una solución de la 1- [3- (2-metoxi-5-nitro-fenoxi) -propil] -4-metil-piperazina (2.5 g, 8.1 mmol) en 25 mi de iso-propanol se agregó 10% de Pd-C (0.25 g, 10 % en peso) . La mezcla se agitó bajo 2.46-2.81 kg/cm2 (35-40 psi) de hidrógeno en un agitador Parr hasta que cesó la captación de hidrógeno. La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se filtró a través de celite. La solución resultante se concentró a vacío para dar la 4-metoxi-3- [3- (4-metilpiperazin-l-il) -propoxi] -fenilamina crudo como un aceite amarillo, el cual se utilizó directamente- en el paso de acoplamiento descrito más adelante. R ¾ (300 MHz, CDCl3) d 6.71 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.23 (dd, J = 2.4, 8 Hz, 1H) , 4.05 (t, J = 8 Hz, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 2.53 (m, 1 OH), 2.30 (s, 3H) , 2.02 (m, 2H) . Ejemplo 44 2-ciano-N- (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) -3 -{4-metoxi-3 - [3- (4- metilpiperazin-l-il) -propoxi] -fenilamino} -acrilamida A una suspensión de la 2-ciano-N- (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) acetamida (1.75 g, 6.75 mmol) en 8.2 mi de iso-propanol se agregó ortoformiato de trietilo (1.5 g, 10.1 mmol) . La mezcla se calentó a reflujo. Después de 20 minutos, se agregó 4-metoxi-3- [3- (4-metil-piperazin-l-il) -propoxi] -fenilamina en 20 mi de iso-propanol , gota a gota para mantener el reflujo. Después de 26 horas, la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y los sólidos suspendidos se filtraron. Los sólidos se enjuagaron con iso-propanol hasta que el efluente estuvo incoloro. El sólido amarillo se secó a vacio para dar 3.45 g (93%) de la 2-ciano-N- (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) -3 - {4-metoxi-3- [3- (4-metilpiperazin-l-il) -propoxi] -fenilamino} -acrilamida como una mezcla de isómeros. RMN ¾ (300 MHz, CDC13) d 11.35 (d amplio, 1H) , 8.17 (m, 2H) , 7.76 (d, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 6.88 (m, 1H) 6.69 (m, 2H) , 4.10 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 2.55 (t, J = 7 Hz, 2H) , 2.48 (m, 8H) , 2.29 (s, 3H) , 2.06 (m, 2H) ; MS (ES) m/z 548. 1 (M+) Análisis para C10HiClNO2 Calculado: C, 55.69; H, 6.54; N, 6.49 Encontrado: C, 55.49; H, 6.59; N, 6.32. Ejemplo 45 4- [ (2 , 4 -dicloro-5 -metoxifenil) amino] -6-metoxi-7- [3- (4-metil- piperazin- 1-il) -propoxi-3 -quinolincarbonit ilo Una suspensión de la 2-ciano-N- (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) -3- {4-metoxi-3- [3 - (4-metilpiperazin-l-il) -propoxi] -fenilamino} -acrilamida (6 g, 10.9 mmol) en 9 mi de acetonitrilo se calentó a reflujo y se agregó gota a gota oxicloruro de fósforo (21.8 g, 142 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 40 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0°C y se agregó lentamente hidróxido de sodio 10 N, y de manera cuidadosa para neutralizar la reacción. El apagado fue muy exotérmico; la adición de hidróxido de sodio fue tal que la temperatura de la mezcla fue mantenida por debajo de 55°C. La mezcla se alcalinizó a pH 9-10. Después de enfriar a <30°C, se agregaron 500 mi de acetato de etilo y la mezcla resultante se agitó por 15 minutos. Los sólidos se filtraron y luego se enjuagaron con acetato de etilo. Las capas del filtrado se separaron y la capa orgánica se concentró a vacío . El aceite crudo se disolvió en 45 ml de metanol y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El sólido cristalino que se formó se filtró y se enjuagó con metanol frió mínimo. El filtrado se concentró y el procedimiento se repitió con aproximadamente la mitad del metanol . Las dos cosechas se combinaron para dar 4.3 g (75%) del 4- [(2,4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-metoxi-7- [3- (4-metil-piperazin-l-il) -propoxi-3-quinolin-3 -carbonitrilo crudo; RMN ¾ (300 MHz) d 8.71 (s, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 6.46 (s, 1H) , 4.26 (t, J = 7 Hz , 2H) , 3.78 (s, 3H) , 3.67 (s, 3H) , 2.57 (t, J = 7 Hz, 2H) , 2.48 (m, 8H) , 2.29 (s, 3H) , 2.12 (m, 2H) ; S (ES) m/z265. 6,530. 1 (M+) Ejemplo 46 4- (2-metoxi-5-nitrofenil) -2-furaldeh£do A una mezcla de 2-yodo-4-nitroanisol (565 mg, 2.02 mmol) y éster pinacólico del ácido 2-formilfuran-4-borónico (670 mg, 3.03 mmol) en 20 mi de éter dimetílico del etilenglicol y 12 ml de carbonato ácido de sodio acuoso saturado, se agregaron 80 mg de tetrakis (trifenilfosfina) aladio (0) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo toda la noche y luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se agregó a una mezcla bifásica de metanol al 10% en acetato de etilo y agua. El" sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con acetato de etilo y agua para proporcionar 259 mg (52%) del 4- (2-metoxi-5-nitrofenil) -2-furaldehído como un sólido café claro, RMN 1H (DMSO-dg) d 4.07 (s, 3H) , 7.37 (d, J = 9 Hz, 1H) , 1H) , 8.20-8. 29 (m, 2H) , 8.55 (d, J = 3 Hz, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 9.68 (s, 1H) ; MS 247.1 (M-H) - . Ejemplo 47 l-{ [4- (2-metoxi-5-nitrofenil) -2-furil] metil}-4- metilpiperazina Una mezcla del 4- (2-metoxi-5-nitrofenil) -2-furaldeh do (230 mg, 0.93 mmol) y N-metilpiperazina (0.90 mi, 8.1 mmol) en 20 mi de diclorometano y 2 mi de la 1-metilpirolidinona se enfrió a 0°C. Se agregó triacetoxiborohidru.ro de sodio (1.21 g, 5.7 mmol) en porciones, seguido por unas pocas gotas de ácido acético. La mezcla resultante se agitó a 0°C por 10 minutos y luego a temperatura ambiente por 1.5 horas. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y carbonato ácido de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna eluyendo con un gradiente de 20% de metanol en acetato de etilo hasta 1% de hidróxido de amonio en 20% de metanol en acetato de etilo. La trituración con éter dietxlico y hexano proporcionó 57 mg (18%) de la 1- { [4- (2-metoxi-5-nitrofenil) -2-furil] metil} -4-metilpiperazina como un sólido amarillo claro, M """H (D SO-ds) d 2. 14 (s, 3H) , 2.25- 2.36 (s amplio, 4H) , 2.38-2. 46 (s amplio, 4H) , 3.52 (s, 2H) , 4.04 (s, 3H) , 6.96 (s, 1H) , 7.31 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8.14-8. 20 (m, 2H) , 8.38 (d, J = 3 Hz, 1H) ; MS 332.1 (M+H) + . Análisis para Q1.7H21N3O Calculado: C, 61.62; H, 6.39; N, 12. 68. Encontrado: C, 61.46; H, 6.68; N, 12.54. Ejemplo 48 (4-metoxi-3-{5- [ (4-metilpiperazin-l-il) metil] -3-furil} fenil) amina A una solución de la 1- { [4- (2-metoxi-5-nitrofenil) -2 -furil] metil } -4-metilpiperazina (396 mg, 1.19 mmol) en 20 mi de metanol se agregó paladió sobre carbono al 10% (40 mg) . La mezcla resultante se agitó con hidrógeno en un agitador Parr hasta que cesó la captación de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a vacío para dar 358 mg (100%) de (4-metoxi-3- [5- [ (4-metilpiperazin-l-il) metil] -3 -furil }fenil) amina como un aceite café, RMN XH (DMS0-de) d 2. 14 (s, 3H) , 2.29 (s amplio, 4H) , 2.40 (s amplio, 4H) , 3.49 (s, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 4.61 (s, 2H) , 6.47 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 6.78 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H) ; MS 302.1 (M+H) + . Ejemplo Alternativo 48 (4-metoxi-3-{5- [ (4-metilpiperazin-l-il) metil] -3- furil}fenil) amina A una solución de la 1- [ (4-bromo-2-furil) metil] -4-metilpiperazina (1.43 g, 5.52 mmol) y borato -de tri- isopropilo (1.76 g, 9.38 mmol) en 20 mi de tetrahidrofurano a -78°C se agregó N-butil-litio 1.6 M en hexano (5.38 ml, 8.61 mmol) en 10 minutos. Después de agitar a -78 °C por 10 minutos, la temperatura de la mezcla de reacción se dejó elevar hasta la temperatura ambiente. Se agregó agua (1.0 ml) y los solventes se eliminaron a vacío. El ácido borónico intermediario resultante se disolvió en 20 ml de éter dimetílico de etilenglicol , y se agregaron 2-yodo-4- nitroanisol (1.06 mg, 4.25 mmol) y el [1,1'- bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (1:1) (87 mg, 0.11 mol) . Se agregó una solución de 2.25 g de carbonato de sodio en 6.5 ml de agua y la mezcla resultante se calentó a reflujo por 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna, · eluyendo con un gradiente de 5% de metanol en diclorometano hasta 10% de metanol en diclorometano para dar 900 mg (70%) de la (4-metoxi-3- {5- [ (4-metilpiperazin-l-il) metil] -3- furiljfenil) amina como un aceite rojo.
Ejemplo 49 (2E/Z) -2-ciano-N- (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) -3- [ (4-metoxi-3- {5- [ (4-metilpiperazin-l-il) metil] -3- furil}fenil) amino] acrilamida A una suspensión de 2-ciano-N- (2 , 4-dicloro~5-metoxifenil) acetamida (261 mg, 1.01 mmol) en 5 mi de iso-propanol se agregó ortoformiato de trietilo (0.504 mi, 3.03 mmol) . La mezcla se calentó a reflujo y se agregó gota a gota (4-metoxi-3- {5- [ (4-metilpiperazin-l-il) metil] -3-furiljfenil) amina (320 mg, 1.06 mmol) en 9 mi de iso-propanol . Esta mezcla se calentó a reflujo por 25 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y el sólido se recolectó mediante filtración, se lavaron con iso-propanol, para proporcionar 465 mg (81%) de la (2E/Z) -2-ciano-N- (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) -3- [ (4-metoxi-3- {5- [ (4-metilpiperazin-l-il) metil] -3 -furiljfenil) amino] acrilamida como un sólido gris, p.f . 198-199°C; MS 570.1 (M+H) + . Análisis para C28H29CI2N5O4- 0.2 H20 Calculado: C, 58.58; H, 5.16; N, 12.20. Encontrado: C, 58.50; H, 5.07; N, 12.07. Ejemplo 50 4- [ (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) amino] -6-metoxi-{7- [5- [ (4- metilpiperazin-l-il)metil] -3 -furil}-3-quinolincarbonitrilo Una suspensión de (2E/Z) -2-ciano-N- (2 , 4-dicloro-5-metoxifenil) -3- [ (4-metoxi-3- { 5- [ (4-metilpiperazin-l- il) metil] -3 -furil] fenil) amino] acrilamida (409 mg, 0.72 mmol) en 20 mL de butironitrilo se calentó a 105°C y se agregó gota a gota oxicloruro de fósforo (0.856 mi, 9.35 mmol). Después de 14 horas se agregaron 0.430 mi adicionales de oxicloruro de fósforo, y la mezcla de reacción se calentó a 105°C por 8 ¦ horas adicionales . Se agregaron de oxicloruro de fósforo (0.430 mi) y la reacción temperatura se incrementó a 115°C. La mezcla de reacción se calentó a 115°C por 18 horas. Se agregaron 0.856 mi adicionales de oxicloruro de fósforo, y la mezcla de reacción se calentó a 115°C por 26 horas adicionales . La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se suspendió en una mezcla 1:1 de acetato de etilo y tetrahidrofurano y se neutralizó con hidróxido de amonio concentrado. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Los solventes se eliminaron a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna eluyendo con un gradiente de diclorometano hasta 20% de metanol en diclorometano. La cromatografía en capa delgada preparativa subsiguiente revelando con 10% de metanol en diclorometano dio 61 mg (15%) del 4- [ (2 , 4-dicloro-5- metoxifenil) amino] -6-metoxi- {7- [5- [ (4-metilpiperazin-l- il) metil] -3 -furil } -3 -quinolincarbonitrilo como un sólido amarillo, p.f. 174-176 °C. Calculado: 552.15638 Encontrado: 552.15723 HPLC: 96.8% Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (24)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un proceso para la preparación de un 4-amino-3-quinolincarbonitrilo, caracterizado porque comprende: a . combinar un compuesto de amina con ácido cianoacetico y un catalizador ácido para producir una cianoacetamida; b . condensar la cianoacetamida del paso a con una anilina, un solvente alcohólico y un ortoformiato de trialquilo, para producir la 3 -amino-2 -cianoacrilamida; y c. combinar la 3 -amino-2 -cianoacrilamida con oxicloruro de fósforo en acetonitrilo, butironitrilo, tolueno o xileno, opcionalmente en presencia de un catalizador, para producir un 4-amino-3 -quinolincarbonitrilo .
2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la proporción del ácido cianoacetico a la amina es de 1 a 1.5 equivalentes.
3. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la proporción del ácido cianoacetico a la amina es de 1.03 equivalentes.
4. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la anilina es una sal de clorhidrato.
5. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 3, caracterizado porque la anilina es una base libre.
6. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 5, caracterizado porque el solvente alcohólico es iso-propanol .
7. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 6, caracterizado porque el paso de condensación ocurre a una temperatura de 10-200°C.
8. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 7, caracterizado porque el paso de condensación ocurre a una temperatura de 20-140°C.
9. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 8, caracterizado porque el paso de condensación ocurre a una temperatura de 80°C.
10. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 9, caracterizado porque el catalizador es un alcohol.
11. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 9, caracterizado porque el catalizador es una base aminada.
12. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 11, caracterizado porque la combinación del paso c ocurre a una temperatura de 50-200°C.
13. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 12, caracterizado porque la combinación del paso c ocurre a una temperatura de 80-110 °C.
14. Un proceso para la preparación del 4~amino-3-quinolincarbonitrilo, caracterizado porque comprende: a. combinar un compuesto de amina con ácido cianoacético, un reactivo de acoplamiento de péptidos para obtener una suspensión; b. filtrar la suspensión en el paso a para producir una cianoacetamida; c . condensar la cianoacetamida del paso b con una anilina, un solvente alcohólico y ortoformiato de trialquilo, para producir 3-amino-2-cianoacrilamida; y d. combinar la 3-amino-2-cianoacrilamida en el paso c con oxicloruro de fósforo, para producir el 4-amino-3-quinolincarbonitrilo .
15. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la proporción del ácido cianoacético a la amina es de 1 a la 1.5 equivalentes .
16. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la proporción del "ácido cianoacético a la amina es de 1.03 equivalentes.
17. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a la 16, caracterizado porque el reactivo de acoplamiento del péptido es soluble en agua.
18. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a la 16, caracterizado porque el reactivo de acoplamiento del péptido es 1,3-diisopropilcarbodiimida .
19. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a la 18, caracterizado porque el proceso ocurre a una temperatura de 50-100°C.
20. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a la 19, caracterizado porque el proceso ocurre a una temperatura de 77-80°C.
21. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a la 20, caracterizado porque la amina es piridina, trietilamina, o diisopropilamina .
22. Un proceso para la preparación de un 7-amino-tieno [3 , 2-b] piridin-6-carbonitrilo, caracterizado porque comprende : a. combinar un 3-aminotiofeno con cianoacetamida y un ortoformiato de trialquilo en un solvente alcohólico, para obtener una propenamida; b. combinar la propenamida con oxicloruro de fósforo y acetonitrilo, butironitrilo , tolueno o xileno, opcionalmente en presencia de un catalizador, para producir el 7-amino-tieno [3 , 2-b] piridin-6-carbonitrilo .
23. Un proceso para la preparación de una cianoacetamida, caracterizado porque comprende: a. combinar la DMF, una anilina y el ácido cianoacetico para producir una mezcla; b. enfriar la mezcla; c. agregar una solución de ?,?'-diciclohexilcarbodiimida en DMF para mantener la temperatura por debajo de 15°C y producir una suspensión; d. filtrar la suspensión y lavar un sub-producto sólido resultante para producir a filtrado; e. agregar agua al filtrado del paso d para obtener una suspensión, enfriando a 5°C; y f. filtrar la · suspensión para producir una cianoacetamida.
24. El proceso de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el sub-producto es urea . RESUMEN DE LA INVENCION Esta invención describe un proceso para la preparación de 4-amino-3-quinolincarbonitrilo, que comprende combinar un compuesto de amina con un ácido cianoacético y un catalizador ácido, para producir una cianoacetamida; condensar la cianoacetamida con una anilina opcionalmente hasta tetra-sustituida, en un solvente alcohólico y un ortoformiato de trialquilo, para producir una 2-amino-2-cianoacrilamida; combinar la 3 -amino-2-cianoacrilamida con oxicloruro de fósforo en acetonitrilo, butironitrilo, tolueno o xileno, opcionalmente en presencia de un catalizador, para producir el 4-amino-3-quinolincarbonitrilo, y también describe un proceso para la preparación del 7-amino-tieno [3 , 2-b]piridin-6-carbonitrilo, que comprende combinar un 3 -amino-tiofeno con un cianoacetamida y ortoformiato de trialquilo en un solvente alcohólico, para obtener una 3-amino-2-cianoacrilamida; y combinar la 3-amino-2-cianoacrilamida con oxicloruro de fósforo y acetonitrilo, butironitrilo, tolueno o xileno,- opcionalmente en presencia de un catalizador, para producir el 7-amino-tieno [3 , 2-b] iridin-6-carbonitrilo; y también describe un proceso para la preparación del 4-amino-3 -quinolincarbonitrilo que comprende : combinar un compuesto de amina con ácido cianoacético con un reactivo de acoplamiento de péptidos, para obtener una suspensión; se filtra la suspensión; para producir la cianoacetamida; se condensa la cianoacet mida con una anilina opcionalmente hasta tetra-sustituida, con un solvente alcohólico para producir un 4-araino-3-quinolincarbonitrilo; y la invención describe un proceso para obtener una cianoacetamida.
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