SA04250066B1 - استخدام مثبط ibat في معالجة او الوقاية من الإمساك - Google Patents
استخدام مثبط ibat في معالجة او الوقاية من الإمساك Download PDFInfo
- Publication number
- SA04250066B1 SA04250066B1 SA04250066A SA04250066A SA04250066B1 SA 04250066 B1 SA04250066 B1 SA 04250066B1 SA 04250066 A SA04250066 A SA 04250066A SA 04250066 A SA04250066 A SA 04250066A SA 04250066 B1 SA04250066 B1 SA 04250066B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- carbamoyl
- phenyl
- methylthio
- tetrahydro
- carbamoylmethoxy
- Prior art date
Links
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 title claims abstract description 56
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 229940125922 IBAT inhibitor Drugs 0.000 title description 19
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 140
- -1 methylpropyl Chemical group 0.000 claims description 125
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 61
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 51
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 38
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 26
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- MQEZYLMJQKBGHE-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine Chemical compound S1NCCNC2=CC=CC=C21 MQEZYLMJQKBGHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- KAOYLRLQZXRRBD-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzothiadiazepine Chemical compound S1N=NC=CC2=CC=CC=C12 KAOYLRLQZXRRBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CICPSCXBPAGDJY-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-benzothiadiazepine Chemical compound S1N=CC=NC2=CC=CC=C12 CICPSCXBPAGDJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004372 methylthioethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 43
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 abstract description 12
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 149
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 37
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 37
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 28
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 25
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 19
- 102100021711 Ileal sodium/bile acid cotransporter Human genes 0.000 description 17
- 101710156096 Ileal sodium/bile acid cotransporter Proteins 0.000 description 15
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 15
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 15
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 15
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 12
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 11
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 11
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazepine Chemical class S1N=CC=CC2=CC=CC=C12 FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 8
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 8
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 7
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 6
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 125000000656 azaniumyl group Chemical group [H][N+]([H])([H])[*] 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 4
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 4
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 108091022863 bile acid binding Proteins 0.000 description 4
- 102000030904 bile acid binding Human genes 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 4
- 125000006289 hydroxybenzyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KJFRSZASZNLCDF-UHFFFAOYSA-N 1,5-benzothiazepine Chemical class S1C=CC=NC2=CC=CC=C12 KJFRSZASZNLCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSLBWZNMWUEVMS-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine Chemical compound S1CCCNC2=CC=CC=C21 XSLBWZNMWUEVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 3
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 3
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008143 stimulant laxative Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- IPQVTOJGNYVQEO-UHFFFAOYSA-N 9-[2-carboxy-4-hydroxy-10-oxo-5-[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-9h-anthracen-9-yl]-4-hydroxy-10-oxo-5-[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-9h-anthracene-2-carboxylic acid Chemical class OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=CC=CC2=C1C(=O)C1=C(O)C=C(C(O)=O)C=C1C2C1C2=CC(C(O)=O)=CC(O)=C2C(=O)C2=C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C=CC=C21 IPQVTOJGNYVQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006614 SLC10A2 Proteins 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000010977 jade Substances 0.000 description 2
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 2
- FKDLDISFZUNJQD-FJXQXJEOSA-N (2s)-2-amino-3-(3-amino-4-hydroxyphenyl)propanoic acid;5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(N)=C1 FKDLDISFZUNJQD-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 1
- KYVHGCKMVJDCNV-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzothiazepine Chemical class S1C=CN=CC2=CC=CC=C12 KYVHGCKMVJDCNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N Alophen Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065360 Anal prolapse Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002989 Euphorbia neriifolia Species 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- 240000008669 Hedera helix Species 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 201000005081 Intestinal Pseudo-Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 241000321422 Mycteroperca jordani Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241001499733 Plantago asiatica Species 0.000 description 1
- 235000003421 Plantago ovata Nutrition 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010036772 Proctalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000012287 Prolapse Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000009223 Psyllium Substances 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003212 astringent agent Substances 0.000 description 1
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229960000503 bisacodyl Drugs 0.000 description 1
- 239000008142 bulk forming laxative Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZFXVRMSLJDYJCH-UHFFFAOYSA-N calcium magnesium Chemical compound [Mg].[Ca] ZFXVRMSLJDYJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095498 calcium polycarbophil Drugs 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013325 dietary fiber Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003090 exacerbative effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 238000005213 imbibition Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000002485 inorganic esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000050 mohair Anatomy 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical compound [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- ZPMNHBXQOOVQJL-UHFFFAOYSA-N prucalopride Chemical compound C1CN(CCCOC)CCC1NC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C2=C1OCC2 ZPMNHBXQOOVQJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003863 prucalopride Drugs 0.000 description 1
- 229940070687 psyllium Drugs 0.000 description 1
- 230000001543 purgative effect Effects 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229930186851 sennoside Natural products 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- GOZDTZWAMGHLDY-UHFFFAOYSA-L sodium picosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC(OS(=O)(=O)[O-])=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(OS([O-])(=O)=O)C=C1 GOZDTZWAMGHLDY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010003524 sodium-bile acid cotransporter Proteins 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
الملخص: استخدام مثبط ileal bile acid transport IBAT) inhibitor) في معالجة و/او الوقاية من الإمساك constipation في الكائنات ذات الدم الحار مثل الإنسان.
Description
استخدام مثبط 15/7 في المعالجة أو الوقاية من الإمساك Use of an IBAT inhibitor for the treatment or prophylaxis of constipation الوصف الكامل خلفية الاختراع
تتعلق براءة الاختراع هذه بالعلاج الجديد novel treatment و/أو العلاج الوقائي للإمساك الفعال prophylaxis of functional constipation الذي يصاحبه في الغالب أعراض تهيج الأمعاء Irritable Bowel Syndrome (C-1BS) وبتحديد أكثر فإن الاختراع يرتبط باستخدام مضاد أو
© مثبط JEN inhibitor حمض إفرازات الكبد المتعلقة بالأمعاء ileal bile acid transport (BAT) في العلاج و/أو الوقاية وتخفيف الألم الناجم عن هذه الاضطرابات disorders ومكونات المستحضرات الطبية التي تحوي على المضاد TBAT لاستخدامها في العلاج أو التخفيف من آلام هذه الاضطرابات disorders يصيب الإمساك وأعراضه المصاحبة العديد من
الناس في العالم الغربي ويكون أكثر شيوعا بين الأطفال والكبار. كما ويصيب الإمساك ما
٠ نسبته TY من السكان اعتمادا على استخدامات العناصر الديموغرافية والعينات والتوضيحات؛ ففي دراسة أجريت على ٠0٠١ شخص تقريبا في خمسة بلدان أوروبية مختلفة (مبحث الجهاز الهضمي DIVA ايه )٠٠٠١ 77١0 فقد قال ما بين 79 و 777 agi بأنهم قاموا بتناول مسهل وملين للمعدة خلال تلك الفترة؛ و١٠71 منهم قد عانوا من صعوبة التبرز على الأقل مرة في الشهر. وفي عام ١191 وفي استطلاع أجرته الصحة الوطنية؛ ظهر أن هناك 5.5 مليون من
١ _ الناس تقريبا في الولايات المتحدة مصابون بالإمساك في معظم أو طيلة الوقت؛ وتبين تلك
Yy oY v التقارير على أن الإمساك يصيب النساء والأطفال والبالغين من عمر 65 سنة وما فوق. وتشكو surgery النساء الحوامل من الإمساك ؛» وهي مشكلة عامة تتبع عملية الولادة او الجراحة وتشكل الإناث المجموعة الأكبر من المرضى الذين يصابوا بالإمساك ؛ وتزداد هذه المشكلة مع كبار السن؛ وقد كشفت معظم دراسات الاستطلاعات بين السكان في الغرب أن 770-15 من تصيب المراهقين والكبار والنسبة العالية Bowel Syndrome الإصابة بأعراض التهيج المعوي ١ من مرضى أعراض 7708-7٠ منها في النساء (تختلف هذه النسبة بين السكان في أماكن أخرى) أصيبوا بالإمساك كأعراض رئيسية مصحوبة بآلام في المعدة و/أو عدم BS التهيج المعوي .C-IBS الراحة الجنسية «age ؛ السن sex الجنس Jie وتتعدد أسباب الإمساك حيث تتضمن عناصر عامة fine مثل colonic ؛ وتحليل عمل القولون exercise والتمرين diet الغذاء » nationality ٠ وقطر القولون sodium و absorption of water وامتصاص الماء luminal contents التجويف ومهمة « colonic motor function وعمله اللي «diameter and length of the colon وطوله وفقل ارتخاء ¢ normal defunction مثل عدم المقدرة العادية defecatory function التبرز anal sphincter complex عدم فاعلية الضغط failure of relaxation العضلة الشرجية العاصرة التناقص في الاستجابة لدى المستقيم المعوي وحجم واتساق التبرز أو التغوط؛ الاضطرابات ce والعناصر النفسية والسلوكية؛ وبعض الظروف الطبية يمكن أن pagal في سطح 658 مثل مضاعفة neurological disorders الاضطرابات العصبية Jie تسبب أو تنتج الإمساك ؛ ؛ والانسداد Parkinson's disease مرض باركنسون » multiple sclerosis تصلب الأنسجة والسكتة الدماغية chronic idiopathic intestinal pseudo- obstruction الزائف المعوي المزمن ؛ وكذلك وضع التغيرات الكيماوية في spinal cord injuries و إصابات الحبل الشوكي stroke Ye ؛ الزيادة أو النقصان في نشاط diabetes الخلايا الحية والغدد الصماء مثل داء البول السكري ؛ الاضطرابات uremia وتبولن الدم underactive or overactive thyroid gland الغدة الدرقية مثل تحول النشاء إلى سكرء الداء الجلدي وتيبس طبقات الجلد. وبعض العلاجات FONE الدوائية وتشمل مسكنات الألم 05 مثل المخدر 5 والمنوم ومضاد التشنج
¢
595 ومضاد الاكتئاب antidepressants » و phenothiazolines و مضاد متسكريني antimuscarinics و aluminium | calcium الذي يحوي مضاد للحموضة antacids كلها يمكن أن تسبب الإمساك constipation
يتضمن الإمساك الفعال مجموعة من الاضطرابات disorders والتي تظهر في صعوبة وتقطع
٠ والشعور بعدم إكمال التبرز ؛ وهي شائعة بين النساء وتظهر مع الزيادة في السن.
تشمل [BS مجموعة من اضطرابات الأحشاء الفاعلة functional bowel disorders المصسحوبة بعدم راحة أو ألم مع التبرز والتغير في الحالة المعوية وتتصف باضطرابات في التبرز disordered defecation له فترات ارتداد مزمنة يشاركها اضطرابات فاعلة في المعدة والأمعاء؛ وهي تؤدي إلى مصاريف علاجية مباشرة عالية وتكاليف غير مباشرة منها التغيب عن العمل.
٠ ان الأعراض المصاحبة للإمساك تتضمن التبرز المتقطع infrequent stools ؛ وعدم الشعور بالحاجة لإخراج البراز الذي يكون صعبا إخراجه مع ضغط غير dels والشعور بالحاجة لتحريك البراز مع الشعور بعدم إفراغ كامل للمعدة؛ والشعور بآلام الشرج مع تدلي الشرج Lea prolapse at the anus يؤدي إلى تلوث الملابس. الانتفاخ وعدم الراحة والألم هي أيضا من أعراض الإمساك ؛ عندما يكون الألم من أعراض
١ الإمساك فإنه قد يكون بسبب عناصر متعددة منها التقلصات contractions والانقباض الشديد strong contractions and distension مع انتفاخ وتورم في الجهاز المعوي ٠ ويبدو Lad أن هناك علاقة بين زيادة التقلصات contractions والألم لدى مرضى الإمساك (الامراض والعلوم الهضمية (FT 427-479 )149( حيث تستخدم مضادات التشنج Antispasmodics أحيانا لتخفيف هذا الألم للاعتقاد بأنها تقلل من التقلصات الشديدة المصسحوبة بالألم reduce strong
contractions associated with pain ٠ (المعالجة الصيدلانية .)١٠944 4-49 (Av وقد وُجد ان اتروبين المركبات المضادة للمسكرين antimuscarinic (الامراض والعلوم الهضمية ٠ (1)نل حلا (Ya90 و zamifenacin (العلاج الصيدلاني لامراض التغنية A= 1١ (Yadav لها تأثير لتخفيف آلام الإمساك .constipation
0 الحمية العلاجية للإمساك regimes for constipation 11 تتضمن حاليا: )١( ألياف الحمية الغذائية dietary fibre (7) مقادير اخرى من المسهلات والملينات bulk laxatives مثل (بذر القطونا psyllium و methylcellulose ى calcium polycarbophil ) )¥( محلول polyethelene glycol )£( مسهلات منشطة bisacodyl J—w stimulant laxatives ار sodium picosulphate © أو prucalopride Jie (5-HT4) 5-hydroxytryptamine 4 (°) sennosides )1( الحقن enemas و التحاميل (V) suppositories الجراحة surgery ¢ لكن هذه العلاجات تصيبنا أحيانا بخيبة الأمل ويمكن أن تؤدي إلى نتائج جانبية غير سارة. مثلا إن الزيادة في ألياف الحمية الغذائية dietary fibre غالبا لا تخفف من الإمساك وفي بعض الحالات فإنها بالفعل تزيد الأعراض سوءاء فإنها على سبيل المثال تفاقم الإحساس بالانتفاخ أو التورم (جوت 2YY 41 1583). كما وان ٠ المقادير الكبيرة من المسهلات والملينات الأخرى تفشل في الغالب للسبب نفسه وبشكل عام فإن المقادير الكبيرة من المسهلات تكون مناسبة فقط في الاستخدامات لفترات طويلة؛ إنها ليست مناسبة للتخفيف السريع في الإمساك المؤقت. غير ان استخدام محاليل PEG يمكن أن يكون فاعلا ولكنه بشكل عام يتضمن تناول كميات كبيرة من السوائل (حوالي لتر واحد في اليوم لفترة ثلاثة أيام) حيث أنه لا يكون مريحاء ومن الواضح أنه غير مناسب للمرضى؛ مثلا؛ الأطفال _ الذين يجدون صعوبة في تناول مثل هذه الكميات؛ علاجات المسهل والملين المنشط سجلت العديد من التأثيرات الجانبية ويمكن أن تؤدي إلى نتيجة الاعتماد المزمن على المسهلات وإساءة استخدامها. شواد 5-1114 إلى الحصول على النتيجة المرغوب بها في القولون colonic « إلا أنه تؤثر على تفريغ المعدة والأمعاء. ple) الصيدلة السريري و الادوية 97/7: ؟ (Your (P33) وتؤدي إلى الإسهال. الحقنة الشرجية والتحميلة يمكن أن تؤدي إلى تلف خطير للغشاء المخاطي Y. للمستقيم المعوي؛ إضافة إلى ذلك إذا تم استخدام كميات كبيرة في الحقنة الشرجية عندها يمكن حصول تسمم مائي خطر عند بقاء الحقنة الشرجية. Oe surgery dal all استئصال القولون colonic أو الأمعاء الغليظة أو جزء منها يمكن أن يكون فاعلا ولكنه أكد الوصول إلى نتائج غير مرضية؛ على سبيل (JO يمكن أن تكون هناك dala لإجراء جراحة أخرى؛ عندها يمكن للإمساك أن يستمر أو أن يحدث إسهال يؤدي إلى عجز الجسم عن ضبط البول أو الغائط. YAY
+ لقد تم توثيق تأثير المسهلات على الحمض الصفراوي : Surg1979 ; 66;776-9 : Gut 1975,16, 894-902 : and Gut 1973,14, 348-353 [:3 وبالرغم من ملائمتها كدواء للأحماض الصفراوية لعلاج الإمساك ) ,1973 Myo Clinic Proceedings, 6 ,48) ولكن لها تأثيرات غير مرغوب بها على الأمعاء؛ حيث أنها تزيد من الحركة؛ وبالتالي oo تؤدي إلى تأثيرات جانبية مثل تخفيض امتصاص الغذاء. وهناك حاجة واضحة لتحديد علاجات إضافية للإمساك ويفضل أن تكون ذات فاعلية كبيرة وبآثار جانبية قليلة. وهناك العديد من مثبطات inhibitors والمضادات تم الكشف عنها فيما كتب في هذا الموضوع؛ (انظر أدناه) وقد تم تحديدها على أنها مفيدة في علاج حالات واضطرابات المتعلقة بخلل
٠ الشحميدية dyslipidaemic على سبيل المثال فرط دهن الدم؛ وهي مفيدة في الوقاية وعلاج حالات مختلفة من أمراض الأوعية الدموية Jie تصلب الشرايين ull . hyperlipidaemia لعلاج Alls خلل الشحميدمية dyslipidaemic بواسطة مقبط IBAT inhibitor هي عن طريق زيادة الحمض الصفراوي وإفراز كلسترول bile acid and cholesterol excretion متوازن إيجابي ويجب تحقيق تحسن في جانب البروتين الشحمي .atherogenic lipoprotein Siasiall
٠ إن استخدام IBAT inhibitor Jade لعلاج الاضطرابات disorders المعوية (GI) لم يتم اقتراحها أو التفكير بها Lad كتب في هذا الموضوع. في الواقع أن بعض التقارير تقترح أن العلاج الدوائي لخلل الشحميدمية dyslipidaemic بمثبط inhibitor أو مضاد IBAT يمكن أن يسبب مشاكل معوية GI فقد نشر Glaxo SmithKline في دراسته للتحاليل الطبية (pails) (DALM ايلول )+ (V+ يبين فيها الآثار الجانبية للاضطرابات المعوية GT (الإسهال والتشجنات
© في البطن) أثناء تثبيط 13/87 في الإنسان. وصف عام للاختراع يهتم الاختراع الحالي بالعلاج الجديد novel treatment والعلاج الوقائي من الإمساك بواسطة مثبط IBAT inhibitor فهذا العلاج و/أو العلاج الوقائي يؤدي إلى إيصال الأحماض الصفراوية
bile acids إلى القولون colonic « حيث تعمل هناك كمسهلات او ملينات داخلية . والتوصسيل
الداخلي أو المحلي إلى القولون colonic يتجنب الآثار الجانبية (المفصلة أدناه) أثتاء توصسيل الأحماض الصفراوية bile acids حيث انها أيضا لن تؤثر على أجزاء من الجهاز المعوي فوق القولون .colonic ان هذا العلاج و/أو العلاج الوقائي يؤدي إلى إيصال الأحماض الصفراوية bile acids إلى © القولون colonic ؛ حيث تعمل هناك كمسهلات او ملينات داخلية . التوصيل الداخلي أو المحلي إلى القولون colonic يتجنب الآثار الجانبية (المفصلة أدناه) أثناء توصيل الأحماض الصفراوية bile acids حيث Lad لن تؤثر على أجزاء من الجهاز المعوي فوق القولون .colonic ان تجنب التأثير على الجهاز المعوي فوق القولون colonic باستخدام IBAT inhibitor Jar Jie يتوقع أن يكون مفيدا أثناء العلاج مع استخدام المستحضرات الطبية Jd Jie 5-1174 اضافة ٠ إلى ذلك فان بعض مثبطات inhibitors 1387 لها توفر حيوي منخفض (أقل من 77) في هذه Alla) يكون نظام التعرض منخفض» مما يؤدي إلى تخفيض مخاطر الآثار الجانبية؛ إضافة إلى ذلك؛ (Say لمثبطات IBAT inhibitors أن تخفف من أعراض الآلام بآلية ثانوية مشابهة لعقاقير مضادة للمسكرين هذا التخفيف للألم سيتم بسبب زيادة مثبطات BAT inhibitors لكمية وحركة الماء في محتوى الأمعاء السفلية؛ هذا بالتالي سيؤدي إلى تليين المحتوى الذي يمكنه أن يتحرك ١ بسهولة بدون أن يتجمع؛ وهكذا سيكون الانتفاخ في جدار الأمعاء أقل؛ ومن المعروف أن انتفاخ الجهاز المعوي يولد الألم؛ بالإضافة إلى أن هناك حاجة لزيادة بسيطة في التقلصسات contractions _لتحريك المحتويات المعوية؛ فكلما كانت المحتويات day يكون الألم الناتج عن ذلك أقل. وهكذا فإن الاختراع هذا يتضمن استخدام مثبط IBAT inhibitor أو ملح مقبول صيدلانيا (Pharmaceutically acceptable salt ٠ مذيب solvate في ze و/أو العلاج الوقائي من الإمساك وهنا وحيث يتم استخدام اصطلاح ( الإمساك (constipation يجب أن يفهم هذا الاصطلاح إن لم يكن مقيداء على أنه يتعلق بالإمساك الفعلي و 0-135. إن أحد جوانب هذا الاختراع ( YAY
A
من هذا الاختراع ( الإمساك AY يتعلق بالإمساك الفعلي؛ والجانب ) constipation الإمساك .C-IBS يتعلق ب ) constipation ان الجانب الأول من هذا الاختراع يتعلق بعلاج الإمساك . والجانب الآخر يتعلق بالعلاج . الوقائي من الإمساك ؛ والجاتب الثالث يتعلق بالعلاج والعلاج الوقائي من الإمساك يشار إلى علاج الإمساك ؛ وحيث يتعلق الإمساك ب ع dus جوانب هذا الاختراع؛ al في Bowel الأمعاء mags يجب أن يفهم على أن هذا يتضمن تعاقب مجموعة أعراض 5 الإسهال). - constipation الإمساك ( Syndrome يجب " CIBS ' الفعلي) و constipation هنا ايضاء وحيث يتم استخدام المصطلحات ( الإمساك
SYEY 1494 fF أن يفهم بأنها معرفة وفقا ل ' مقياس روم ؟ " ( جوت £0 (ملحق ؟)؛ . ( Yiv ٠١ بأسماء مختلفة IBAT inhibitors كتب في هذا الموضوع؛ فقد تم الإشارة إلى مثبطات Lad هنا فإن هذا المصطلح أو IBAT inhibitors ويجب أن يفهم إلا أنه حيثما أشير إلى مثبطات التعبير يتضمن أيضا مركبات تم تعريفها فيما كتب في هذا الموضوع بما يلي: حمض الصفراء المعتمد على صوديوم قمئ لفائفي JBL inhibitors مشبطات -١ (ASBT) ileal apical sodium co-dependent bile acid transporter \e (BAT) bile acid transporter ناقل حمض الصفراء inhibitors مبطات —Y صسوديوم لفائفي حمض الصسفراء d dla مثبطات نظام -* ileal sodium/bile acid cotransporter system inhibitors
Papal حمض - Baya مشارك ناقسل al Jats —t apical sodium-bile acid cotransporter inhibitors ٠ المعقصد على مصسوديوم glial مثبطات تقل حمسض -8 ileal sodium-dependent bile acid transport inhibitors (BART's) bile acid reabsorption 5 J} yall مثبطات امتصاص حمض =1 sodium bile acid transporter ناقل حمض مرارة الصوديوم Stadia —V q
IBAT inhibitor حيث أنها تعمل بواسطة مثبط تتم وصف المركبات المناسبة التي تمتلك نشاط 7 انظر على سبيل المثال المركبات التي تم : وصفها في طلبات البراءات الدولية ارقام قو لأخاخاركة و للخ ارئة و لخاد اتة و تخكف ]تح و £/VAVAY و دلت :إخة 5 لادلاتداهة و 5 AAITAVAY و فللا /خحخى AV[FYAAY م رتح و و 15/150175 و 41/144045 و ١٠144/حة و 7 هو 747 .و 141/17 EVA 5d JEYOTA و تخخدارت و uN [ECV ارت و لبالب و اال بر كلامت و 5 oo [FAVYS و للتض كدي A [TAY دو VIATYY محم كلت و و براءة الاختراع الالمانية رقم 198784804 و ٠/7979 و ٠ و خا os [FAVYY و براءات الاختراع ٠ رقم .لا a a براءة الاختراع اليابانية رقم 777171 د٠ و ٠ وحمي OVFALA 5 0£44NY الاوروبية ارقام 181716 4 1179/75 5 4184477 ى ممتي الخلا SATAY ر محم كتو 174595 )١( وإن محتويات هذه الاستخدامات المميزة؛ خاصة المركبات التي تم وصفها في المتطلب والأمثلة التي تم تسميتها ؛ قد تم إدراجها هنا للإشارة إليها. مناسبة للاستخدام في هذا الاختراع وهي 1387 inhibitors هناك اصناف خاصة لمثبطات ye : هي أي واحد من IBAT inhibitors البنزوثيبينات. الاصناف المناسبة الأخرى لمقبطات 1,2-benzothiazepines, 1,4-benzothiazepines and 1,5-benzothiazepines. A further suitable class of IBAT inhibitors is the 1,2,5-benzothiadiazepines. : هي IBAT inhibitor أحد المركبات الخاصة المناسبة والتي تمتلك نشاط مثبط ys (3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-1,1-dioxido-5-phenyl-2,3,4,5 -tetrahydro-1,4-benzothiazepin-8- yl .quadrature.-D-glucopyranosiduronic acid (EP864582) 5-8921 (EP597107) وهو IBAT يمتلك نشاط مثبط ل Al مركب مناسب .)117099/32478( آخر مناسب وهو المركب 13871 inhibitor هناك مقط
٠.١ رج | 5 “bu
OJ
0 Cr
NL
CA
المذكورة في BAT inhibitors مركبات مناسبة أخرى للاختراع وهي مثبطات من YAY ABA يتم اختيار مركب معين من هذا الاختراع من بين (WO01/66533) solvate مذيب Pharmaceutically acceptable salt أو ملح مقبول صيدلانيا (WO0166533) هنا بالإشارة )©5-١( لهذا الملح أو عقار مساند هنا وقد تم دمج مركبات الأمثلة solvate مذيب © تم إدراجها هنا والإشارة إليها. (WO0166533) )1-١( عناصر الحماية clad التي تم وصفها IBAT inhibitors هناك مركبات مناسبة إضافية في هذا الاختراع وهي مثبطات -١( iB وتحديدها في 17002/50051. يتم اختيار مركب معين من هذا الاختراع من أحد مذيب «Pharmaceutically acceptable salt أو مقبول صيدلانيا (WO02/50051) من (VY + لهذا الملح؛ أو عقار مسائد هناء قد تم أو مقبول صيدلانيا solvate ومذيب solvate ٠ لهذا الملح؛ أو عقار مسائد solvate مذيب ¢ solvate مذيب (Pharmaceutically acceptable salt هنا بالإشارة إليها. عناصر الحماية )1-1( من ١١-١ هناء قد تم إدراج مركبات الأمثلة من تم إدراجها هنا بالإشارة إليها. (WO02/50051) قد تم اختياره من أي مما يلي: (WO02/50051) المركب المعين للاختراع والمختار من
YAY
٠١ 1,1-dioxo-3,3 -dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- { (R)-1'-phenyl-1'-[N'- (carboxymethyl) carbamoyl] methyl} carbamoylmethoxy)-2, 34,5-tetrahydro-1, 5- benzothiazepine ; 1,1-dioxo-3 ,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N { (R)-a- [N'- (carboxymethyl) carbamoyl] -4- hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 5- ° benzothiazepine; 1, 1-dioxo-3, 3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-1'-phenyl-1"-[N'-(2- sulphoethyl) carbamoyl] methyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 5- benzothiazepine; 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N { (R)-1"-phenyl-1'- [N'- (2- ٠١ sulphoethyl) carbamoyl] methyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 5- benzothiazepine, 1, 1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N- { (R)-a- [N'- (2-sulphoethyl) carbamoyl] -4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 5- benzothiazepine; Vo 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N- { (R)-a- [N'- (2-sulphoethyl) carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3 4 5-tetrahydro-1, 5- benzothiazepine; 1 ,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N { (R)-a- [N'- (2- carboxyethyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3 4 5-tetrahydro-1, 5-benzothiazepine; Y- 1, 1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- { (R)-a-[N'- (2-carboxyethyl) carbamoyl]-4- hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 5- benzothiazepine;
١ 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N { (R)-a- [N'- (5-carboxypentyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 5-benzothiazepine; 1, 1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N'-(2-carboxyethyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy) - 3 4,5-tetrahydro-1, 5-benzothiazepine; 1, 1-dioxo-3, 3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- { a- [N'- (2-sulphoethyl) ° carbamoyl] -2-fluorobenzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 5- benzothiazepine; 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N- { (R)-a- [1V'- (R)- (2-hydroxy- 1- carboxyethyl)carbamoylAbenzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 5- benzothiazepine ; ٠١ 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-o- [N'-(R)-(2-hydroxy-1- carboxyethyl) carbamoyl] benzyl carbamoylmethoxy)-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 5- benzothiazepine ; 1, 1-dioxo-3, 3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- { N-[(R)-a-(N'-{(R)-1-[N"-(R)-(2- hydroxy-1- carboxyethyl) carbamoyl]-2-hydroxyethyl lcarbamoyl) benzyl] Vo carbamoylmethoxy}-2, 3,4, 5-tetrahydro-1, 5-benzothiazepine ; 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- (N-{a- [N'-(carboxymethyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 5-benzothiazepine; 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {a-[N'-((ethoxy) (methyl) phosphoryl- methyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 5- Y. benzothiazepine; 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8- {N-[(R)-oc-(N'- {2- { (hydroxy) (methyl) phosphoryl] ethyl} carbamoyl) benzyl] carbamoylmethoxy}-2, 3,4, 5- tetrahydro-1, 5-benzothiazepine;
YVY
\Y
1 .1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N { (R)-a- [N'- (2-methylthio-1- carboxyethyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 5- benzothiazepine;
1, 1-diox0-3,3 -dibutyl-5-phenyl-7-methylthio- 8-{N-[(R)-o-(N'-{2- ° [(methyl)(ethyl)phosphoryl] ethyl} carbamoyl)-4-hydroxybenzyl] carbamoylmethoxy}-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 5- benzothiazepine;
1, 1-dioxo-3,3 -dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- {N-[(R)-a-(N'-{2-[(methyl) (hydroxy) phosphoryl] ethyl} carbamoyl)-4-hydroxybenzyl] carbamoylmethoxy}-2, 3,4,5- tetrahydro-1, 5- benzothiazepine; ١ 1, 1-dioxo-3, 3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N- I (R)-a- ] (R)-N- (2- methylsulphinyl- 1- carboxyethyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4,5- tetrahydro-1, 5-benzothiazepine;
1, 1-dioxo-3, 3-dibutyl-5-phenyl-7-methoxy-8-(R)-ot-[N'-(2-sulphoethyl) carbamoyl]-4-
hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy]-2, 3 ,4,5-tetrahydro-1, 5-benzothiazepine \o
أو ملح مقبول صيدلانيا pharmaceutically acceptable salt ¢ مذيب solvate مذيب solvate
لهذا الملح أو عقار مساند منه. هناك مركبات مناسبة إضافية أخرى في هذا الاختراع وهي مثبطات IBAT inhibitors المحددة الموصوفة في (WO03/020710) يتم اختيار مركب معين في هذا الاختراع من 44-١ BY من (WO03/020710) أو ملح مقبول صيدلانيا
٠ علدو Pharmaceutically acceptable « مذيب solvate « مذيب solvate لهذا الملح أو عقار مسائد
هناء وقد تم إدراج مركبات الأمثلة من ١-؛؛ هنا بالإشارة إليها؛ المتطلبات من ٠١-١ من
(WO03/020710) قد تم إدراجها هنا بالإشارة إليها. المركب المعين لهذا الاختراع المختار من (WO03/020710) 8 تم اختياره من أي من التالية:
ًا 1-dioxo-3, 3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5- ,1 (R)- 2,3, 4,5,6-pentahydroxyhexyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3 ,4,5- tetrahydro-1, 5- benzothiazepine; 1,1-dioxo-3-butyl-3 -ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N'-(2-(S)-3 -(R)-4-(R)-5- (R)- 2,3,4, 5, 6-pentahydroxyhexyl) carbamoyl]benzyl }carbamoylmethoxy)-2, 3,4, 5- ° tetrahydro-1, 5- benzothiazepine; 1,1-dioxo-3-butyl-3 -ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a- [N'-((S)-1-carbamoyl-2- hydroxyethyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 5- benzothiazepine; 1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a- [N'- ٠١ ,1 (hydroxycarbamoyl- methyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4,5- tetrahydro-1, 5-benzothiazepine; 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-o- {N'-[2-(N'-pyrimidin-2- ylureido) ethyl] carbamoyl} benzyl) carbamoylmethoxy]-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 5- benzothiazepine ; yo 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8- [N ( (R)-oc- {N- [2- (N-pyridin-2- ylureido) ethyl] carbamoyl benzyl) carbamoylmethoxy] -2, 3,4,5-tetrahydro-1, 5- benzothiazepine; 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- { (R)-o-[N'-(1-t- butoxycarbonylpiperidin-4-ylmethyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3.4, 5- Y. tetrahydro-1, S-benzothiazepine; 1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R) -a-[N- (2, 3- ,1 dihydroxypropyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 5- benzothiazepine;
\o 1, 1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-a- {NI1-[2-(3, 4- dihydroxyphenyl) - 2-methoxyethyl] carbamoyl} benzyl) carbamoylmethoxy] -2, 3 4,5- tetrahydro-1, 5- benzothiazepine 1,1 -dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N { (R)-a- [N- (2- aminoethyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3 ,4,5-tetrahydro-1, 5-benzothiazepine; ° 1,1-dioXo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- { (R)-a-[NI-(piperidin-4- yimethyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy) -2, 3,4, 5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine ; 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N { (R)-a- [N- (2-1V, N- dimethylaminosulphamoylethyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4, 5- ٠١ tetrahydro- 1,5-benzothiazepine solvate مذيب ¢ solvate مذيب « Pharmaceutically acceptable salt أو ملح مقبول صيدلانيا هذا الملح أو عقار مسائد هنا. Jud المحددة في IBAT inhibitors هناك مركبات مناسبة إضافية في هذا الاختراع؛ وهي مثبطات a Y= ABO لقد تم اختيار مركب معين في هذا الاختراع من .)57003/022825( ١ solvate مذيب « Pharmaceutically acceptable salt او ملح مقبول صيدلانيا (WO03/022825) هنا 7-١ قد تم إدراج مركبات الأمثلة من clin لمثل هذا الملح أو عقار مساند solvate مذيب « هنا بالإشارة إليهاء (WO03/022825) من A=) بالإشارة غليها. لقد تم إدراج المتطلبات من : المركب المحدد في هذا الاختراع مختار من 1, 1-dioxo-3 (R)-3-butyl-3-ethyl-5-(R)-5-phenyl-8-[N-((R)-a-carboxybenzyl) Y. carbamoylmethoxy] -2, 3,4,5-tetrahydro-1, 4-benzothiazepine; 1,1-diox0-3(S)-3-butyl-3-ethyl-5-(S)-5-phenyl-8- [N-((R)-0C-carboxybenzyl) carbamoylmethoxy] -2, 3,4,5-tetrahydro-1, 4-benzothiazepine;
1, 1-dioxo-3(R)-3-butyl-3-ethyl-5- (R)-5-phenyl-8- (N { (R)-oc- [N (carboxymethyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3 4,5-tetrahydro-1, 4-benzothiazepine; 1, 1-dioxo-3(S)-3-butyl-3-ethyl-5-(S)-5-phenyl-8-(N-{ (R)-oc-[N-(carboxymethyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3 4,5-tetrahydro-1, 4-benzothiazepine; 3,5-trans-1,1-dioxo-3-ethyl-3 -butyl-5-phenyl-7-bromo-8-(N-{(R)-a- [N- ° (carboxymethyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 4- benzothiazepine, 3, 5-trans-1,1-dioxo-3- (S)-3-ethyl-3-butyl-4-hydroxy-5- (S)-5-phenyl-7-bromo-8- (N { (R)-a- [N-(carboxymethyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,45- tetrahydro-1, 4- benzothiazepine 3,5-trans-1,1 -dioxo-3-(R)-3-ethyl-3-butyl-4-hydroxy-5- ٠١ (R)-5-phenyl-7-bromo-8-(N-{(R)-a- [N-(carboxymethyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 4- benzothiazepine; 3,5-trans-1,1 -dioXo-3-ethyl-3-butyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- { (R)-ot- [N- (carboxymethyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4, 5-tetrahydro-1,4- benzothiazepine; م 3.5-trans-1, 1-dioXo-3-ethyl-3-butyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- { (R)-a-[N-(2- sulphoethyl)carbamoyl] -4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy) -2, 3 ,4,5-tetrahydro-1, 4- benzothiazepine ammonia salt; 1,1-diox0-3-(S)-3-ethyl-3-butyl-5-(S)-5 -phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N- (carboxymethyl)carbamoylAbenzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 4- ١ benzothiazepinediethylamine salt ; 1-dioxo-3-(R)-3-ethyl-3-butyl-5-(R)-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N- : (carboxymethyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3 ,4,5-tetrahydro-1, 4- benzothiazepine diethylamine salt
يفا أو أي ملح مقبول صيدلانيا Pharmaceutically acceptable salt « مذيب solvate ¢ مذيب Jud solvate هذا الملح أو عقار مساند هنا. هناك مركبات مناسبة إضافية في هذا الاختراع؛ A مثبطات IBAT inhibitors التي تم وصفها وتحديدها في (WO03/022830) يتم اختيار مركب معين في هذا الاختراع من الأمثلة من © )-£ من (W003/022830) أو ملح مقبول صيدلانيا Pharmaceutically acceptable salt ؛ مذيب solvate » مذيب Jad solvate هذا الملح أو عقار مساند هناء ويتم إدراج مركبات الأمثلة من -١ ؛ بالإشارة إليها. يتم إدراج المتطلبات من A=) من (WO03/022830) أيضا هنا بالإشارة إليها. يختار مركب محدد في هذا الاختراع من: 1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-4-hydroxy-5-phenyl-7- (N ) (R)-oc- [1V- (carboxymethyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethylthio)-2, 3,4, 5-tetrahydrobenzothiepine ٠١ 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-4-hydroxy-5-phenyl-7- (N { (R)-a- [N (2-sulphoethyl) carbamoyl]-4-, hydroxybenzyl} carbamoylmethylthio)-2, 3,4, 5-tetrahydrobenzothiepine ammonia salt 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-4-hydroxy-5-phenyl-7- {N [a- (carboxy)-2-fluorobenzyl] carbamoylmethylthio}-2, 3,4, 5-tetrahydrobenzothiepine; Vo 1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-4-hydroxy-5-phenyl-7- { N-[1-(carboxy)-1-(thien-2-yl) methyl] ,1 carbamoylmethylthio}-2, 3,4, 5-tetrahydrobenzothiepine او ملح مقبول صيدلانيا Pharmaceutically acceptable salt « مذيب solvate ¢ مذيب solvate لمثل هذا الملح أو عقار مساند هنا.
٠ وهناك مركبات اضافية لمركبات الاختراع وهي مثبطات IBAT inhibitors التي تم شرحها في (WO03/022286) وان مركبا محددا من الاختراع قد تم اختياره من أي واحد من الامثلة ١-و؟ من (WO03/022286) او ملح مقبول صايدلانيا Pharmaceutically acceptable salt ¢ مذيب solvate « مذيب solvate لمثل هذا الملح أو عقار مساند والمركبات في المثال 9-١ اشضتملت
ا هنا بالاشارة. ان ٠١-١ ele من (W003/022286) هي ايضا قد تم جمعها هنا بالاشارة؛ ان مركبا محددا من الاختراع قد تم اختياره من (67003/022286) من أي واحد من: 1,1-dioxo-3 .3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- { (R)-ot-[N-((R)-1-carboxy-2- methylthio- ethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4,5-tetrahydro- benzothiadiazepine; ° -2,5 ,1 1 ]-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-0-[N-((S)-1-carboxy-2-(R)- hydroxypropyl)carbamoyl] -4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3 ,4,5-tetrahydro-1, 2.5- benzothiadiazepine ; } 1,1-dioxo-3, 3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(R)-ot-[N-((S)-1-carboxy-2- methylpropyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4, 5-tetrahydro-1, ٠١ 2,5- benzothiadiazepine; 1, 1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- { (Et- [1CT-((S)-1-carboxybutyl) carbamoyl]-4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)-2,3 4,5-tetrahydro-1,2, 5- benzothiadiazepine; 1, 1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N { (R)-cx- [N- ( (S)-1- yo carboxypropyl) carbamoyl] benzyl } carbamoylmethoxy)-2, 3 ,4,5-tetrahydro-1, 2,5- benzothiadiazepine ; 1, 1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a- [N-((S)-1-carboxyethyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3 ,4,5-tetrahydro-1, 2,5-benzothiadiazepine ; 1, 1-dioxo-3 ,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-a-[N-((S)-1-carboxy-2-(R)- ٠.٠ hydroxypropyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4, 5-tetrahydro-1,2, 5- benzothiadiazepine;
Yy LY
٠ 1, 1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N { R)-a- [N (2-sulphoethyl) carbamoyl] -4- hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 2,5- benzothiadiazepine 1, 1-dioxo-3, 3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(R)-oc-[N-((S)-1- carboxyethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4,5-tetrahydro-1, ° 2,5- benzothiadiazepine;
1, 1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N { (R)-a- [N- ( (R)-]-carboxy-2- methylthioethyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 2,5- benzothiadiazepine;
1, 1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N { (R)-a- [N- { )5(- 1- [N ((S)-2- \ hydroxy-1- carboxyethyl) carbamoyl] propyl} carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy) -
2, 3,4, 5-tetrahydro- 1,2, 5-benzothiadiazepine, 1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- { (R)-ot-[N-((S)-1-carboxy-2- methylpropyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 2,5- benzothiadiazepine Vo solvate مذيب ¢ solvate مذيب « Pharmaceutically acceptable salt او ملح مقبول صبدلانيا
(Bid هذا الملح أو عقار alae هنا.
مركب محدد اخر من الاختراع تم اختياره من ((WO03/022286) وقد تم اختياره من واحد مما
1,1-dioxo-3, 3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- { (R)-ot-[N-((S)-1-carboxypropyl) 7
carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3 ,4,5-tetrahydro-1, 2,5-
benzothiadiazepine;
1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-o-carboxy-4-
hydroxybenzyl)carbamoylmethoxy]-2, 3, 4, S-tetrahydro-1, 2, 5-benzothiadiazepine
7 ٠ solvate ؛ مذيب solvate ؛ مذيب Pharmaceutically acceptable salt او ملح مقبول صيدلانيا لمثل هذا الملح أو عقار مسائد هنا. : اخرى ملائمة والتي لها الهيكل التالي IBAT inhibitors هناك مبطات 0 0)
R 0 v
J R
RS NL J ,
R!
R?
R* N ع R3 RY — 0
Ry : حيث ان alkyl أو يبن hydrogen قد ثم اختياره من RY ° alkyl والآخر تم اختياره من alkyl Crs أو hydrogen ان واحدا من ا و12 قد تم اختياره من
Cis : قد ثم اختيارهم بشكل مستقل من RY و R* ان hydrogen, hydroxy, amino, mercapto, Cy. alkyl, مر alkoxy, مر0)-ا alkyl)amino, N,N- (C; alkyl) , amino, Cy alkyl د (0), ٠١ او ؟. ٠ aad حيث قد تم اختياره من: R? halo, nitro, cyano, hydroxy, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, من alkyl, Cy alkenyl, مون alkynyl, مر alkoxy, من alkanoyl, ىرن alkanoyloxy, N-(C;¢ alkyl)amino, N,N-(C,¢ alkyl), amino, مر alkanoylamino, N-(C,¢ alkyl)carbamoyl, Yo
N,N-(C.¢ alkyl) د carbamoyl, مر alkylS(O) , wherein a is 010 2, Cialkoxycarbonyl, N- (Cy. alkyl)sulphamoyl and N,N-(C |. alkyl) 2 sulphamoyl; ¢0 من صفر إلى : > ’
AR
(1A) واحد من “18و 187 هو مجموعة من الصيغة البنائية (IA) 7 : الع | SN Ae a 8 is نع : قد تم اختيارهم بشكل مستقل من 187 SRY والاخرى من RO SR hydrogen, halo, nitro, cyano, hydroxy, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, يمرن alkyl, مون alkenyl, مون alkynyl, م alkoxy, مر alkanoyl, مر ° alkanoyloxy, N-(Cy. alkyl)amino, N,N-(C alkyl), amino, مر alkanoylamino, N-(Ci6 alkyl)carbamoyl, N,N-(Cy.6 alkyl) و carbamoyl, Cy. alkylS(O) , wherein a 15 0102, ©46 alkoxycarbonyl, N-(C. alkyl)sulphamoyl and N,N-(Cy.¢ alkyl) د sulphamoyl; بواحدة او اكثر carbon يمكن استبدالها اختياريا على 18 SRY الاخرى من SRE حيث ان 183و (RY من ٠ alkyl ار م hydrogen هي ذرة R* بينما —CHR?- 5-S(O)- ار -NR)~ هي -0— ار X من صفر إلى ؟؛ bo يتم استبدالها اختياريا على الكربون A او 1 بينما الحلقة aryl هي A ان الحلقة "RB بواسطة واحد او اكثر من البدائل التي يتم اختيارها من يمكن R7 ؛ حيث ان heterocyclyl أو carbocyclyl أو alkyl Cis او hydrogen لي هي oe بواحد او اكثر من البدائل التي يتم اختيارها من "!1؛ حيث انه carbon استبدالها اختياريا على nitrogen ؛ بحيث يمكن استبدال -NH- المذكورة تحتوي على مجموعة heterocyclyl اذا كانت اختياريا بمجموعة مختارة من 7 ؛ alkyl اومن hydrogen هو R® ان alkyl او من hydrogen sa Rs ٠ : هو RO وان yy hydrogen, halo, nitro, cyano, hydroxy, amino, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, hydroxyaminocarbonyl, مر alkyl, مين alkenyl, مج alkyl, محرت alkoxy, محر alkanoyl, مر alkanoyloxy, N-(Cy.1o alkyl)amino, N,N-(C;.1o alkyl) د amino, N,N,N-(C;. مر alkyl) و ammonio, محر alkanoylamino, N-(C\.10 alkyl)carbamoyl, N,N-(C\.;0 alkyl) 2 carbamoyl, محر alkylS(O). ° : او ؟؛ أو ٠ أو حيث ان ع هي اما
N-(C}.10 alkyl)sulphamoyl, 1], محر0)- alkyl) » sulphamoyl, N-(Cy.10 alkyl)sulphamoylamino, N,N-(Cy 10 alkyl), sulphamoylamino, مر alkoxycarbonylamino, carbocyclyl, carbocyclylC,.jo alkyl, heterocyclyl, heterocyclylCi.1o alkyl, carbocyclyl-(Cy.jo alkylene), -R 2 (C10 alkylene) - g- or heterocyclyl-(Cy.10 yu alkylene) ~R?-(C.10alkylene- ) ب بحيث يكون "18 مستبدل بشكل اختياري على الكربون بواسطة واحد او اكثر من البدائل التي
Let والتي يكون NH المذكور يحتوي على مجموعة heterocyclyl تختار من 13 وحيث ان وهو مجموعة ذات RIO مستبدل بشكل اختياري بواسطة مجموعة مختارة من 2*4 أو nitrogen (IB) صيغة Vo تلج تلاج © ®)
PS N J
د I وحيث ان: ار لاقي hydrogen sa : R" : و 3ل8: هما قد تم اختيارهما بشكل مستقل من RZ وان hydrogen, halo, carbamoyl, sulphamoyl, C;-10alkyl, ,الإصةعللق ول C.sub.2-10alkynyl, "م م alkanoyl, مر0)-آ2 alkyl)carbamoyl, N,N-(C-y.jo alkyl) » carbamoyl, م alkylS(O), wherein a is 0 to 2, N-(C.10 alkyl) sulphamoyl, N,N-(Cy.1o alkyl),
YY sulphamoyl, N-(Ci.10 alkyl)sulphamoylamino, N.N-(C}.10 alkyl) د sulphamoylamino, carbocyclyl or heterocyclyl *18يمكن ان يتم استبدالهم اختياريا على الكربون بواسطة واحدة او اكثر من GR? وحيث ان
NH يحتوي على مجموعة heterocyclyl وحيث انه اذا كان R® يتم اختيارها من Jia
CR? مختارة من de sana قليلا بشكل اختياري على الاستبدال بواسطة nitrogen والتي يكون © : تم اختياره من BRM ان hydrogen, halo, carbamoyl, sulphamoyl, hydroxyaminocarbonyl, Ci.10alkyl, Coto alkenyl, C,.10 alkyl, Ci.joalkynyl, N-(C\.10 alkyl)carbamoyl, N,N-(C.1palkyl) 2 carbamoyl, محر alkylS(O) , wherein a is 0 to 2, N-(C1.10alkyl) sulphamoyl, N,N-(C;.10 alkyl), sulphamoyl, N-(Cj.1o alkyl) sulphamoylamino, N,N-(Cy.1o alklyl) 2 ٠.١ sulphamoylamino, carbocyclyl, carbocyclyl 1-10 alkyl, heterocyclyl, heterocyclylCi.1o alkyl, carbocyclyl-(Ci.10 alkylene) مدرع)- ام alkylene) - -و or heterocyclyl-(Ci.10 alkylene) -R*-(C1.10 alkylene- جل وحيث أن 8,4 يمكن استبدالها اختياريا على الكربون بواسطة واحدة او اكثر كم البدائل المختارة والتي قد يكون فيها 1068 .قد تم NH يحتوي مجموعة heterocyclyl وحيشا كان RY من Vo (IC) أو *18 وهي مجموعة من الصيغة RY استبداله اختياريا بواسطة مجموعة مختارة من o 00
RY A l أن كلع ¢isagealkyl Ci او hydrogen هو Ris salkyl Cis او hydrogen s Ris ان يمكن ان يتم استبدالها اختياريا على الكربون بواسطة واحدة او اكثر من المجموعات المختارة وحيث ان heterocyclyl الذي التصفتا من nitrogen كنج مجتمعتين مع J R* من Jat a يمكن يمكن ان nitrogen فان ذلك NH المذكور يحتوي على مجموعة 1616:0071 ٠
R3® بمجموعة مختارة من
YAY
Y¢ وحيث ان قيم 187 يمكن ان تكون متشابهة او مختلفة: 7-١ وحيث ان « من : يتم اختيارهم بشكل مستقل من RY. تلج ركع العو RZ ثثج RZ, RY, لذا فان halo, nitro, cyano, hydroxy, amino, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, hydroxyaminocarbonyl, من alkyl, Ca-10 alkenyl, مد alkynyl, محر alkoxy, 01-0 alkanoyl, مر alkanoyloxy, N-(Ci.10 alkyl)amino, N,N-(C;.10 alkyl) 2amino, N,N,N-(C;. ° alkyl) و ammonio, مر alkanoylamino, N-(Ci.1o alkyl)carbamoyl, N,N-(Ci.10 alkyl) 2 carbamoyl, 0 alkylS(O), او حيث ان 8 هي اما او ؟؛ او
N-(Cy.10 alkyl) sulphamoyl, N,N-(C1.10 alkyl) 2 sulphamoyl, N-(C1.10 alkyl) sulpha- moylamino, N,N-(Ci.10 alkyl)» sulphamoylamino, من alkoxycarbonylamino, carboc- ٠١ yelyl, carbocyclylCy 10 alkyl, heterocyclyl, heterocyclylCy.io alkyl, carbocyclyl-(Cy-10 alkylene) ممقا ثم alkylene) q- or heterocyclyl-(Ci 10 alkylene) ~R33-(Ci-10 alkylene-)s- يمكن ان يتم استبدالهم بشكل اختياري ٠ RY, كل تاو RY, تثور R¥, R®, RY, حيث أن المذكورة يمكن ان تحتوى heterocyclyl على الكربون بواسطة واحد او اكثر من 834 وحيث ان
R35 والتي يمكن ان يكون 08 يتم استبدالة بواسطة المجموعة من NH على مجموعة ٠
O- قثي قور ثثج قد تم اختيارهم بشكل مستقل من - رأثي RY, ركع RZ R, وحيث ان لحيث COINRY S(O), - NR¥C(ONR¥-, NR* ,-اتعشارقىه OC(O)N=C-, NR*C(0) و * هي من صفر إلى ؟. alkyl Co, أو hydrogen أن؛ كثع قد تم اختيارها من وحيث ان »,ع و » قد تم اختيارهم بشكل مستقل من صفر إلى ؟. : تم اختيارها من BR وحيث ان Yo halo, hydroxy, cyano, carbamoyl, ureido, amino, nitro, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, vinyl, allyl, ethynyl, formyl, acetyl, formamido, acetylamino, acetoxy, methylamino, dimethylamino, N-methylcarbamoyl, N,N-dimethylcarbamoyl, methylthio,
Yy OY
Yo methylsulphinyl, mesyl, N-methylsulphamoyl, N,N-dimethylsulphamoyl, N- methylsulphamoylamino and N,N-dimethylsulphamoylamino; : قد تم اختيارهم بشكل مستقل من R®, RRR RY RS. وحيث ان يرن alkyl, مر alkanoyl, من alkylsulphonyl, م alkoxycarbonyl, carbamoyl, N-(Cy. alkyl)carbamoyl, N,N-(C.¢ alkyl)carbamoyl, benzyl, benzyloxycarbonyl, benzoyl and ° phenylsulphonyl solvate مذيب ¢ solvate مذيب « Pharmaceutically acceptable salt او ملح مقبول صيدلانيا له مثل هذا التركيب قد تم اختياره من أي IBAT هذا الملح أو عقار مساند هنا. ان مثبطا Judd واحد مما يلي: 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-. a.-[N-(2-(S)-3- -(R)-4-(R)-5- ١ (R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl benzyl }carbamoylmet- hoxy)-2,3,4 ,5- tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-. a..-[N-(2-(S)-3- -(R)-4)-5-(R)- 2,3,4,5 ,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5- -tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine; \o 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-((R/S)-. a.-{N-[1-(R)- -2-(5)-1- hydroxy-1-(3,4-dihydroxyphenyl)prop-2-yl]carbamoyl } benzyl)carbamo- ylmethoxy]- 2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine (both enantiomers); 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-{N-[(R)-. a.-(N-- { 2-(S)-[N- (carbamoylmethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-ylcarbonylmethyl } carbamo- Y. yl)benzyl]carbamoylmethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-. a.-{N-[- 2-(3,4,5- trihydroxyphenyl)ethyl]carbamoyl }benzyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5- -tetrahydro- 1,2,5-benzothiadiazepine;
او 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-. o.-[N-(2-(R)-3- -(S)4-(S)-5- (R)-3,4,5,6-tetrahydroxytetrahydropyran-2-ylmethyl)carbamoyl]b- enzyl }carbamoylmethoxy)-2,3,4,5 -tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine أو ملح J sis صيدلانيا Pharmaceutically acceptable salt « مذيب solvate ¢ مذيب solvate لمثل هذا الملح أو عقار مسائد هنا. هناك فضلا على ذلك مثبطات inhibitors IBAT والتي لها التركيب التالي: )0 R SA , Zo Ni 0 ميا اند R 9 م 0 Rr! وحيث ان: لي و 182 هما مختاران بشكل مستقل من 1نطلة © ٠ 1 هو hydroxy hydrogen هالو R* هو Craalkyl يمكن استبداله اختياريا بواسطة : , hydroxy, methoxy and methylS(O) حيث Yo aa نيز مر HOC(O)CH(R®NH: hydroxy :R® هو مختار من hydrogen و alkyl Cpa المستبدل اختياريا بواسطة hydroxy, methoxy and methylS(0), ٠ حيث (ea صفر إلى ؟. او ملح مقبول صيدلانيا Pharmaceutically acceptable salt » مذيب solvate « مذيب solvate لمثل هذا الملح أو عقار مساند هنا ؛ مع شرط انه في حال كان كل من SRY 82 بيوتيل يكون R’ 77 و يكسو methylsulphinylmethyl s methylthiomethyl R* و -2
ل hydroxymethyl methylthioethyl ي R® methoxymethyl ليست hydrogen ؛ وبشرط انه عندما يكون كلا من 18 و 82 بيوتيل. R’ مر HOC(O)CHR®NH- كع هو “hydroxymethyl 187 هو hydroxymethyl و اليس بال hydrogen . ٠ ان مثبط IBAT inhibitor الملائم لديه التركيب الموضح اعلاه قد تم اختياره من أي واحد من ما يلي: 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-. a..-[N'-((S)-1-- carboxyethyl)carbamoyl]benzyl }carbamoylmethoxy)-2,3,4.,5 -tetrahydro-1,5-ben- zothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- { (R)-. a..-[N'-((S)-1-- ٠١ carboxypropyl)carbamoyl]benzyl }carbamoylmethoxy)-2,3,4,5 -tetrahydro-1,5-be- nzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-. a.-[N-((S5)-1-- carboxybutyl)carbamoyl]benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5 -ben- zothiazepine Vo 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-. a.-[N'-((S)-1-- carboxy-2- methylpropyl)carbamoyl]benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahyd- ro-1,5- benzothiazepine 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-. a.-[N'-((S)-1-- carboxy-2- methylbutyl)carbamoyl]benzyl }carbamoylmethoxy)-2,3.4,5-tetrahydr- o-1,5- Y. benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- { (R)-. a.-[N'-((S)-1-- carboxy-3- methylbutyl)carbamoyl]benzyl }carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydr- 0-1,5- benzothiazepine; Vv.
YA
1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-. a.-[N'-((S)-1-- carboxy-2- hydroxypropyl)carbamoyl]benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahy- dro-1,5- benzothiazepine; 1, 1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-. a.-[N-((S)-1-c- arboxy-2- mesylethyl)carbamoyl]benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-- 1,5- ° benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-. a..-[N'-((S)-1-- carboxy-3- methylsulphonylpropyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5- -tetrahydro-1,5- benzothiazepine 1, 1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-. 0..-[N'-((S)-1-- carboxy-3- ٠١ mesylpropyl)carbamoyl]benzyl ( carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydr- 0-1,5- benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-. a.-[N'-((S)-1-- carboxyethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carb amoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahyd- ro-1,5- benzothiazepine; Vo 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-. a.- [N'-((S)-1-- carboxypropyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahy- dro- 1,5-benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-. o.-[N'-((S)-1-- carboxybutyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahyd- ro-1,5- ٠ benzothiazepine, 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-. a..-[N'-((S)-1-- carboxy-2- methylpropyl)carbamoyl]hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-t- etrahydro-1,5- benzothiazepine;
1,1-dioxo-3 ,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-. a.-[N'-((S)-1-carboxy-2-m- ethylbutyl)carbamoyl] -4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro- -1, 5- benzothiazepine;
1,1-diox0-3 .3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-. a.-[N'-((S)-1-- carboxy-3- methylbutyl)carbamoyl] -4-hydroxybenzyl }carb amoylmethoxy)-2,3,4,5- -tetrahydro-1,5- ° benzothiazepine;
1 1-diox0-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-. a.-[N'-((S)-1-- carboxy-2- hydroxyethyl)carbamoyl] -4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,- 5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine;
1 .1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-. a..-[N"-((S)-1-- carboxy-2- ٠١ hydroxypropyl)carbamoyl] -4hydroxybenzyl }carbamoylmethoxy)-2,3,4.- 5-tetrahydro-
1,5-benzothiazepine
1, 1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-. 0.-[N"-((S)-1-- carboxy-2- methylthioethyl)carbamoyl] -4-hydroxybenzyl }carbamoylmethoxy)-2.3- ,4,5-tetrahydro- 1,5-benzothiazepine Vo
1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-. 0.-[N"-((S)-1-- carboxy-2- methylsulphinylethyl)carbamoyl] -4-hydroxybenzyl }carbamoylmethoxy- (-2,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzothiazepine
1,1-dioxo-3 ,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-. a.-[N'-((S)-1-- carboxy-2-
mesylethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-- tetrahydro-1,5- ٠ benzothiazepine;
1 _1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-. 0.-[N'-((S)-1-- carboxy-2- methoxyethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,- 5-tetrahydro- 1,5-benzothiazepine v. 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-. a.-[N'-((S)-1-- carboxy-3- methylthiopropyl)carbamoyl] -4-hydroxybenzyl }carbamoylmethoxy)-2,- 3 4,5- tetrahydro-1,5-benzothiazepine 1 .1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-. a.-[N'-((S)-1-- carboxy-3- methylsulphonylpropyl)carbamoyl] -4-hydroxybenzyl }carbamoylmethox- y)-2,3,4,5- ° tetrahydro-1,5-benzothiazepine; او 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-((R)-. ao.-[N'-((S)-1-- carboxy-3- mesylpropyl)carbamoyl}-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5- -tetrahydro-1,5- benzothiazepine; ٠١ solvate مذيب ¢ solvate ؛ مذيب Pharmaceutically acceptable salt او ملح مقبول صبدلانيا هذا الملح أو عقار مسائد هنا. Sid والتي لها التركيب اعلاه وقد تم اختيارها من: inhibitors IBAT وهناك فضلا على ذلك مشبطات 1,1-dioxo-3 3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-.0.-[N-((S)-1-- carboxypropyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahy- dro- Vo 1,5-benzothiazepine; او 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-. o.-[N'-((5)-1-- carboxyethyl)carbamoyl]benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4 ,5-tetrahydro-1,5-ben- zothiazepine.
A والتي لها التركيب التالي: inhibitors IBAT وهناك فضلا على ذلك مثبطات
YA
8 0 0)
N / rE Se M! 2
RS wo r4 — ل“ \ J مث حيث ان: حاتري J هو -حيتن 1 3 هي M? (NR?! شريطة أنه إذا كانت 81 هي NR* -تثورتتجيج أو M? : قد تم اختياره من 8“ SRY فان واحدا من hydrogen, يرن alkyl or مون alkenyl and the other is selected from C;alkyl or Ca ° alkenyl; 3ج قد ثم اختياره من: halo, nitro, cyano, hydroxy, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, من alkyl, Ca. alkenyl, Cp. alkynyl, من alkoxy, مر alkanoyl, م alkanoyloxy, N-(Ci.¢ alkyl)amino, N,N-(Cy alkyl) 2 amino, يمره alkanoylamino, N-(Cy.6 alkyl)carbamoyl, ye
N.N-(C1-6alkyl) د carbamoyl, مر alkylS(O) , wherein a is O to 2, من alkoxycarbonyl,
N-(Cy. alkyl) sulphamoyl and N,N-(Ci-6 alkyl) ; sulphamoyl; 0 من صفر إلى : هي مجموعة من الصيغة (هآ) R® واحدة من تو (14)
R! 2 و RS
R! 1
N ob 17
RY 0 : والآخر "18و 185 قد تم اختيارهم بشكل مستقل من RT ان “18 و ve
Yye¥ vy hydrogen, halo, nitro, cyano, hydroxy, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, مين alkyl, بول alkenyl, Cy 4 alkynyl, يبر alkoxy, مر alkanoyl, مر alkanoyloxy, N-(Cy.4 allyl)amino, N,N-(Cj.4. alkyl) 2 amino, مر alkanoylamino, N-(Cj.4 alkyl)carbamoyl, N,N-(Ci.4 alkyl) , carbamoyl, مر alkylS(O) a wherein ais 010 2, مر alkoxycarbonyl, N-(C;.4 alkyl)sulphamoyl and N,N-(Cy.4 alkyl) ; sulphamoyl; ° و 87 يمكن ان تحل اختياريا على الكربون بواسطة واحد 18 oes AY لع sR" وحيث ان 17 او اكثر من أر للقي و من hydrogen حيث أن 2 هي :CH أو 5ع 0, NR, SO) هي Z صفر إلى ؟:
R® وحيث ان heterocyclyl او carbocyclyl sg » alkyl وب hydrogen وحيث انع هو ٠ يمكن ان يتم استبدالها اختياريا على الكربون بواسطة واحدة او اكثر من البدائل المختارة من يمكن ان يحل nitrogen فان NH تحتوي على مجموعة heterocyclyl وحيث ان كانت RY
RY اختياريا بمجموعة مختارة من alkyl C14 أو hydrogen" R® وحيث ان : قد تم اختيارهما بشكل مستقل من RY SR وحيث ان 0 مجتمعين معا من RY "اج و 4 heterocyclyl ار carbocyclyl أو alkyl او منت hydrogen يمكن ان يختارا بشكل مستقل ويحل على eR قلع و JR! حيث قلع alkylene Cos المذكورة heterocyclyl وحيث ان RZ الكربون بواسطة واحد او اكثر من البدائل المختارة من والتي يمكن لل 08" ان يحل محلها اختياريا بواسطة واحد او moiety NH تحتوي على
Rel Ka اكثر من ٠ او 1660011 وحيث ان قلع carbocyclyl salkyl و ير hydrogen هو RY وحيث ان وحيث ان الهيدروسيكل RP يمكن ان يحل اختياريا محل الكربون بواحد او اكثر من البدائل من يحل محلها اختياريا بواسطة واحدة او Of nitrogen والتي يمكن لل NH يحتوي على نصف
Rl Ca اكثر من
YY
: هو ROO وحيث hydrogen, halo, nitro, cyano, hydroxy, amino, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, hydroxyaminocarbonyl, وم allyl, مي alkenyl, مين alkynyl, ممرن alkoxy, Ci-10 alkoxycarbonyl, م alkanoyl, محر alkanoyloxy, N-(C1.10 alkyl)amino, N,N-(Cy.10 alkyl) 2 amino, N,N,N-(C}.1¢ alkyl) 3 ammonio, من alkanoylamino, N-(Ci.10 ° alkyl)carbamoyl, N.N-(Cy.10alkyl) 2 carbamoyl, مدر alkylS(O) 5 او ؟؛ او ٠ أو حيث ان 8 هي اما
N-(C;.10alkyl)sulphamoyl, N,N-(C.10alkyl) ;sulphamoyl, N-(Ci.10 alkyl)sulphamoylamino, N,N-(Cy.10 alkyl) 2 sulphamoylamino, 1
Oalkoxycarbonylamino, carbocyclyl, carbocyclyl Cy. allyl, heterocyclic group, ٠١ heterocyclylC,.jo allyl, carbocyclyl-(C.10 alkylene) «R32-(C.10 alkylene) - f- or heterocyclyl-(C;. 10 alkylene) ~R”-(C 1-10 alkylene- ) pn يمكن ان يحل اختياريا على الكربون محل واحدة او اكثر من البدائل المختارة من RPO وحيث والتي يمكن لل NH المذكورة قد تحتوي على مجموعة heterocyclyl “جز وحيث ان وهي مجموعة RP SRY ان يحل محلها اختياريا من قبل المجموعة المختارة من nitrogen ٠ من الصيغة(15): ملح RS 0 به Arr, Al bu وحيث ان: hydrogen هو R® 5Y صفر إلى Gea وحيث ان (SO و NR®)CO) NR™)- هي X ¢ alkyl Cia او alkyl أو من hydrogen حيث ان كلع هو ٠ : تم اختيارها بشكل مستقل مختار من BR GRP وحيث ان
Ye hydrogen, halo, nitro, cyano, hydroxy, amino, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, من alkyl, C2. alkenyl, Cy alkynyl, Cy. alkoxy, Ci alkanoyl, مر alkanoyloxy, N-(Cis alkyl)amino, N,N-(C. alkyl); amino, من alkanoylamino, N-(Cy.¢ alkyl)carbamoyl,
N,N-(C, alkyl) , carbamoyl, م alkylS(O) , wherein ais 0 to 2, C,.salkoxycarbonyl, N- (C1salkyl)sulphamoyl, N,N-(C;.galkyl) 2 sulphamoyl, carbocyclyl or heterocyclic group; ° يمكن ان تستبدل اختياريا وبشكل مستقل على الكربون بواسطة واحدة او RY SRP وحيث ان فان NH المذكورة تحتوي على مجموعة heterocyclyl وحيث ان RY اكثر من البدائل من . 14 بشكل اختياري ان يحل محل مجموعة مختارة من (Sey nitrogen : قد تم اختيارها من RY وحيث ان hydrogen, halo, nitro, cyano, hydroxy, amino, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, yo. hydroxyaminocarbonyl, من allyl, مين alkenyl, Cy.10 alkynyl, محر alkoxy, مر alkanoyl, ممرة alkanoyloxy, N-(Ci.10 alkyl)amino, N,N-(Cy.¢ alkyl) د amino, Cio alkanoylamino, N-(Cy.1g alkyl)carbamoyl, مح alkoxycarbonyl, N,N-(C.19 alkyl) 2 carbamoyl, مر alkylS(O). : ان هي اما او ؟؛ او dus أو ٠
N-(Ci.10 alkyl)sulphamoyl, N,N-(Cy.1o alkyl) 2 sulphamoyl, N-(Cj.1o alkyl)sulphamoylamino, N,N-(C;.;o alkyl)» sulphamoylamino, carbocyclyl, carbocyclylCy.o alkyl, heterocyclic group, heterocyclylC. 0 alkyl, carbocyclyl-(Ci.1o alkylene) من )قفي alkylene) ¢ or heterocyclyl-(Cj.jo alkylene) ARC 1-10 alkylene-)p- يمكن اختياريا ان يتم استبدالها على الكربون بواسطة واحد او اكثر من ما يتم RY وحيث ان Ye nitrogen لذا فان NH المذكور يحتوي على مجموعة heterocyclyl وحيث ان RY اختياره من التي هي مجموعة من الصيغة RT SRY يمكن استبدالة بشكل اختياري بمجموعة مختارة من :)10 vo
Icy
RY 0
A AN be وحيث أن: ار 1وطلقي hydrogen قد تم اختيارها من :R' : :قد تم اختيارها من RP hydrogen, halo, nitro, cyano, hydroxy, amino, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, مر alkyl, Cy alkenyl, مون alkynyl, Cy. alkoxy, Cy. alkanoyl, م alkanoyloxy, N-(Cy. ° alkyl)amino, N,N-(Cy.¢ alkyl) د amino, C;.¢ alkanoylamino, N-(C;.4 alkyl)carbamoyl,
N,N-(C, alkyl) د carbamoyl, Cy. alkylS(O) a و ١ أو ٠ اما pag و حيث
C1.salkoxycarbonyl, N-(C;-6alkyl)sulphamoyl, د (انووللقم ر0)- ,ا sulphamoyl, carbocyclyl يمكن ان يتم استبدالها بشكل مستقل على الكربون RY وحيث ان heterocyclic أو مجموعة ٠ يحتوي على heterocyclyl بواسطة واحد او اكثر من من البدائل المختارة من 85 وحيث ان يمكن ان يحل اختياريا على الكربون بواسطة واحد او اكثر من nitrogen فان NH مجموعة . 877 البدائل المختارة من : قد تم اختيارها من RY) وحيث halo, nitro, cyano, hydroxy, amino, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, Vo hydroxyaminocarbonyl, محر alkyl, وجو alkenyl, مين alkynyl, مح alkoxy, مر alkoxycarbonyl, مره alkanoyl, محر alkanoyloxy, N-(C,.io alkyl)amino, N,N-(C io alkyl) , amino, N,N,N-(C,.jp alkyl) و ammonio, وجرن alkanoylamino, N-(Cy.1o alkyl)carbamoyl, N,N-(C, مر alkyl), carbamoyl, مب alkylS(O) او ؟؛ او ٠ او حيث ان 8 هي اما ٠
مر)-ا< alkyl) 2 sulphamoyl, ممر0)- ارك alkyl)sulphamoyl, وم )-؟1 من alkyl)sulphamoylamino, N,N-(C.10 alkyl)» sulphamoylamino, alkoxycarbonylamino, carbocyclyl, carbocyclylCi.1o alkyl, heterocyclic group, or حم heterocyclylCi.1o alkyl, carbocyclyl-(Cy.1p alkylene) ~R¥-(C 1.10 alkylene) ° رح ( alkylene- )اال heterocyclyl-(Cj.10 alkylene) وحيث ان R® يمكن اختياريا وبكل مستقل ان تستبدل على الكربون بواحد او اكثر من كع وحيث ان heterocyclyl المذكورة تحتوي على مجموعة NH والتي يمكن ان يحل فيها nitrogen بشكل اختياري ومستقل بواسطة مجموعة مختارة من RP وحيث 2-١ AP وحيث ان قيم (SRY ان تكون مساوية او مختلفة Ve وحيث qd هي من Nba وحيث ان : هي من صفر-؟ وحيث ان قيم BaR ان تكون مساوية او مختلفة ؛ وحيث ان © هي من Yo oka وحيث ان قيم CSR? ان تكون مساوية او مختلفة ؛ وحيث ان 8 هي من ١-؟ وحيث ان ad "18 يمكن ان تكون مساوية او مختلفة ؛ وحيث ان 2 هي من صفر-7 وحيث ان قيم (SRY ان تكون مساوية او مختلفة ؛ م١ وحيث ان اع قد تم اختيارها من hydrogen أو م alkyl ؛ وحيث ان 18# و BR” تم اختيارهما بشكل مستقل من: hydrogen, hydroxy, amino, mercapto, C; ¢ alkyl, Ci. alkoxy, N-(C,.¢ alkyl)amino, N,N- amino, Cy. alkylS(O)a د (C1. alkyl) و حيث ان 8 هي اما ٠ أو ؟. ٠ حيث ان R* قد تم اختيارها من hydroxy s hydrogen و م salkyl مه alkoxy و alkanoyloxy Cis . وحيث ان RP يمكن ان يتم استبدالها بشكل مستقل واختياري من : مر halo, nitro, cyano, hydroxy, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, alkanoyloxy, N-(Cy4 مر alkanoyl, مره alkyl, C,.4 alkenyl, Cy.4alkynyl, C 1salkoxy,
Yv alkyl)amino, N,N-(C,4 alkyl)» amino, مب alkanoylamino, N-(C;.4 allyl)carbamoyl,
N,N-(Ci.4 alkyl) ; carbamoyl, بن alkylS(O) 4 و١7 أو ٠ اما aad و حيث . Cy.4alkoxycarbonyl, N-(Cy.4 alkyl)sulphamoyl and N,N-(C 1.4alkyl).sub.2sulphamoyl وحيث ان ,825 يمكن احلاله بشكل مستقل واختياري على الكربون بواسطة واحد او اكثر من 0 ¢ RY : قد تم اختيارهم بشكل مستقل من RS و R®! كيز ,R¥ RO RE JR® وحيث ان halo, nitro, cyano, hydroxy, amino, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, hydroxyaminocarbonyl, مين alkyl, مجو alkenyl, Cs.10 alkyl, محر alkoxy, Ci.10 alkanoyl, مر alkanoyloxy, Ci.10 alkoxycarbonyl, N-(Cy.1o alkyl)amino, N,N-(Ci.10 ye alkyl) amino, N,N,N-(C.1o alkyl) 3 ammonio, مر alkanoylamino, N-(Cj.10 alkyl)carbamoyl, مر ر0)- ارا alkyl)» carbamoyl, مر alkylS(O) او ؟؛ او ٠ او حيث ان 8 هي
N-(C1.10 alkyl)sulphamoyl, محر ) -لارلة alkyl)» sulphamoyl, N-(Cy.10 alkyl)sulphamoylamino, N,N-(Cy.1o alkyl) 2 sulphamoylamino, محر \o alkoxycarbonylamino, carbocyclyl, carbocyclylCi jo alkyl, heterocyclic group, heterocyclylCy.1o alkyl, carbocyclyl-(Cy.1o alkylene) e-Rso-(Ci-10 alkylene)f or heterocyclyl-(C.1o alkylene) RC 1-10 alkylene) نم و 187 والتي يمكن استبدالها اختياريا على sR SR7SRY SRE SROSRE SRY of حيث ~NH- الكربون بواحدة او اكثر من 187 وحيث أنه اذا كان الهيترسيكليل تحتوي على مجموعة ٠
R® مختارة من de sana يمكن استبداله اختياريا بواسطة nitrogen وان : ثنزر اع يمكن اختيارها بشكل مستقل من JR? ,R¥® 4RY SRY RY GRP GRY وحيث ان
YA
ب alkyl, Cy alkanoyl, Cy alkylsulphonyl, sulphamoyl, N-(C.6 alkyl)sulphamoyl,
N,N-(C, alkyl) , sulphamoyl, من alkoxycarbonyl, carbamoyl, N-(C.s alkyl)carbamoyl,
N,N-(Cy.6 alkyl) و carbamoyl, benzyl, phenethyl, benzoyl, phenylsulphonyl and phenyl; - ,-0- و18 و87 و87 و87 و 187 و 87 قد تم اختيارهم بشكل مستفل من RY وحيث ان - كير أو -S(0), -NRPC(O)NR®, -NR®C(S)NR®", -OC(O)N=C-, -NR® (مع ٠ salkyl Crs أر hydrogen وحيث أن 857 و 859 قد تم اختيارهم بشكل مستقل من 05 هي من صفر إلى ؟. : *تم اختيارها بشكل مستقل من RY GRY وحيث ان halo, hydroxy, cyano, carbamoyl, ureido, amino, nitro, carbamoyl, mercapto, sulphamoyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, vinyl, ٠١ allyl, ethynyl, methoxycarbonyl, formyl, acetyl, formamido, acetylamino, acetoxy, methylamino, dimethylamino, N-methylcarbamoyl, N,N-dimethylcarbamoyl, methylthio, methylsulphinyl, mesyl, N-methylsulphamoyl and N,N-dimethylsulphamoyl حيث ان ع و ؟ و ع و 1 قد تم اختيارها بشكل مستقل من صفر إلى ؟؛ solvate مذيب ¢ solvate مذيب ¢« Pharmaceutically acceptable salt أو ملح مقبول صيدلانيا ٠١ لمثل هذا الملح أو عقار مسائد هنا. اضافيا يحتوي على التركيب اعلاه قد تم اختياره من أي واحد IBAT ا inhibitor كما وان مثبط من التالي: (+/-)-trans-1,1-dioxo-3-ethyl-3-butyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-.al- pha.-[N'-(2- (S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl]be- A nzyl }carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1 .4-benzothiazepine ; (+/-)-trans-1,1-dioxo-3-ethyl-3-butyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-.al- pha.-[N'-(2- (S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl]be- nzyl }carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepine;
Yyvo¥ va 1,1-dioxo-3-ethyl-3-butyl-4-hydroxy-5-phenyl-7-(N-{. a.[N'-(2-(5)-3-(R- )-4-(R)-5-(R)- 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl]-2-fluorobenzyl }carbam- oylmethylthio)- 2,3,4,5-tetrahydrobenzothiapine; او 1, 1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-4-hydroxy-5-phenyl-7-(N- {1-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R- )-5-(R)- ° 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl]-1-(cyclohexyl)methyl } carbam- oylmethylthio)- 2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepine او ملح مقبول صيدلانيا IBAT inhibitor وفي هيئة محددة من الاختراع فان مثبط لمثل هذا الملح أو عقار solvate مذيب ¢ solvate ؛ مذيب Pharmaceutically acceptable salt مساند هنا. ٠ ان الملح المقبول صيدلانيا من مركب من الاختراع والذي يكون اساسي بشكل كافي؛ على سبيل حمض غير عضوي او حمض عضوي وعلى سبيل Dad المثال : ملح مضاف الى حمض : المثال hydrochloric, hydrobromic, sulphuric, phosphoric, trifluoroacetic, citric, acetate or maleic acid Ve وبالإضافة إلى ملح ملاثم ومقبول صيدلانياء لمركب حمضي بشكل ملائم هو ملح معدني قلوي alkaline earth metal هى ¢ potassium sodium سبيل المثال ملح Jeg ¢ alkali metal salt او ملح ذو ammonium salt واما magnesium calcium وعلى سبيل المثال فان ملح ¢ salt : اساس عضوي والذي يمنح ايونا موجب الشحنة مقبول نفسياء؛ مثل ملح مع methylamine, dimethylamine, trimethylamine, piperidine, morpholine or tris- (2- Y. hydroxyethyl) amine. ويمكن للمركبات أن تعامل على هيئة منج دوائي والذي يتحلل في جسم الإنسان أو الحيوان للتحلل المائي داخل الجسم ALE esters معطيا مركبا شقيقا. من الأمثلة على المنتجات الدوائية القابلة للتحلل المائي داخل الجسم الحي. amides الحي و
$ ان esters القابلة للتحلل المائي داخل الجسم الحي لمركب يحتوي على مجموعة carboxy او hydroxy هو على سبيل المثال ester مقبول طبيا والذي يتحلل في جسم الإنسان او الحيوان لينتج حمضا او alcohol . ان esters الملائمة صيدلانيا carboxy تشتمل على alkoxymethyl esters © على سبيل المثال الإطاعصصي«10610 و يمن Ikanoyloxymethyl esters على سبيل المثال esters pivaloyloxymethyl © و phthalidyl esters عي scycloalkoxycarbonyloxyCl salkyl من alkyl Ci esters على سبيل المثال 1,3-dioxolen-2- ¢1-cyclohexylcarbonyloxyethyl onylmethyl esters على سيبيل المثال S5-methyl-1,3-dioxolen-2-onylmethyl ¢ و من alkoxycarbonyloxyethyl esters على سبيل المثال 1-methoxycarbonyloxyethyl ويمكن تشكيلها عند اي مجموعة carboxy في المركبات.
٠ ان ALA esters للتحلل المائي داخل الجسم الحي لمركب يحتوي على مجموعة hydroxy تشتمل على esters غير عضوية مثل phosphate esters و a-acyloxyalkyl ethers والمركبات ذات العلاقة والتي تنتج عن التحلل المائي داخل الجسم all لتحلل ester لتعطي مجموعة hydroxy شقيقة. ان acyloxyalkyl ethers 4 Tid شفقفل على acetoxymethoxy و -2,2 .dimethylpropionyloxy-methoxy يتضمن اختيار ما من مجموعة تشكيل esters القابلة للتحلل
Sd ١ داخل الجسم all ل hydroxy alkanoyl و benzoyl phenylacetyl benzoyl و فينيسل مستدلة alkoxycarbonyl 5 phenylacetyl (ليعطي (alkyl carbonate esters و
( carbamates (التي تعطي N (dialkylaminoethyl)-N-alkylcarbamoyl s dialkylcarbamoyl تشستمل على benzoyl الأمثلة على البدائل في . carboxyacetyl و dialkylaminoacetyl و methylene بواسطة مجموعة ring nitrogen atom مربوطة من piperazino و morpholino
© إلى الموقع *- او ؛- من حلقة البترويل. إن قيمة ملائمة لاميد قابل للتحلل المائي داخل الجسم الحي لمركب يحتوي على مجموعة carboxy ¢ وعلى سبيل المثال فان N-Cpealkyl أو Jie NN-di-Cpg alkylamid :
N-methyl,N-ethyl, N-propyl, N, N-dimethyl, N-ethyl-N-methyl or N, N-diethyl amide اختبارات وكما ثم توضيحه هنا وفيما قبل فان المركبات المعرفة في الاختراع الحالي مفيدة في معالجة تقييمهاء على سبيل المثال باستخدام نماذج (Say الإمساك الوظيفي و 0-185 ان هذه الجزيئات معروفة في المهارة. © الجهاز Ease). Buenos dog model for constipation ه نموذج كلب بيونوس للامساك بفكل الت 5-7481 ا) وهنا فان ¢ Hepato-gasteroenterology الهيضمي - الكبدي التسبب في Jal الكلاب قد تم إطعامها بأغذية قليلة الألياف وعالية التركيز من البروتين من . الإمساك يوضح نموذج إمساك (العلم الحيوي و التكنولوجيا الحيوية Niwa's morphine لموذج oN. و ١ و الكيمياء الحيرويف .ىت حتتكت جحي إزالة الزائدة الدودية من الجرذان كانت قد تم فيه ملاحظة انه يؤدي الى الإمساك ؛ ٠ لجعل مشبط 1387 inhibitor وحالما يحصل الإمساك للحيوانات فإنها تحقن بمثبط . قادرا على التخلص من الإمساك IBAT inhibitor (الطريقة تم شرحها Buenos dog ان البيانات التالية قد تم الحصول عليها مسنتخدمين نموذج Vo : غرام من اللحم لكل كلب يوميا ٠١ في المنشور أعلاه) مع تطويرات تتمثل في إعطاء الكلاب وقد تم حساب النتيجة كمتوسط حسابي في زيادة البراز خلال أيام العلاج الثلاثة مطروحا منها وقد تم الحكم على الكلاب (IBAT inhibitor قيمة المدخل (يوم قبل بدء المعالجة بواسطة مثبط جرام. ٠ بأنهم في حالة إمساك اذا كان وزن إخراجهم في اليوم الواحد اقل من : ١بكرملا )١ ٠ , 1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methyltho-8-(N-{(R)-a-[N-(2- sulphoethyl) carbamool-4-hydroxybenzyl carbamoylmethoxy)-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 2, 5- benzothiadiazepine
Yyv oY
ل المادة المستخدمة في عدد الحيوانات الحقنة بالملم/كغم النتيجة الحقن wl as me المغزى اكبر او يساوي con) ؟) المركب؟ : 1,1-Diox0-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1- carboxy-2-(R)- hxdroxypropyl) carbamoyllvdroxybenzyl carbamoylmethoxy)-2, 3,4 5-tetrahydro-1, 2, 5- benzothiadiazepine ° |e [en | en | عدد الحيوانات الحقننة بالملم/كغم النتيجة الحقن we || ا | Te *) المركب؟ : 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methyltho-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1 carboxy-2- methylpropyl) carbamoyll-4-hydroxybenzelwcarbamoylmethoxy ]-2n3z445 tetrahydro- 5-benzothiadiazepine ,1,2 ro [| oe [2 عدد الحيوانات الحقنة بالمليم/ كغم النتيجة الحقن me | :| اي ا ٠ المغزى اكبر او يساوي 0 vor
LY
ان البيانات الناجمة عن نموذج إمساك كلاب باونس تشير الى ان كافة الفحوصات مثبطة ل يمكن ان يعاد بها الإمساك في هذا النموذج. ولقد تمت زيادة البراز بالنسبة لكل كلب بعد 7 جرام YATRA ا و 11+77 و + TA والمركب * والمركب © بمقدار ١ المعالجة بالمركب باليوم الواحد بالتتالي. inhibitor وطبقا لاحد المظاهر للاختراع فهناك تقديم لمركب صيدلاني والذي يشابه مثبط ٠
Pharmaceutically acceptable salt او ملح مقبول صيدلانيا IBAT inhibitor او متبط (BAT لمثل هذا الملح أو عقار مسائد هنا ومع مذيب طبي مقبول او solvate ula ؛ solvate مذيب ¢ . ناقل لاستخدامه في المعالجتو/اوالوقاية من الإمساك ان المركبات الصيدلانية يمكن ان تكون على هيئة ملائمة للاستخدام الفموي وعلى سبيل المشال على هيئة حبوب او كبسولات للحقن للوالدين ( ويشمل ذلك الاستخدام الوريدي؛ وتحت الجلدي ٠ و داخل العضلة والوعائي الداخلي او التشرب او النقع) وكمحلول استيريلي معلق او مستحلب للاستخدام الموضعي كمرهم او كريم او للاستخدام الشرجي كتحميلة . وبشكل عام فان المركبات المذكورة أعلاه يمكن تحضيرها بطرق متعددة باستخدام اسوغة. او متبط IBAT inhibitor وطبقا لمظهر آخر من الاختراع فهناك اشتراط باستخدام متبط solvate مذيب « Pharmaceutically acceptable salt او ملح مقبول صيدلانيا IBAT inhibitor ٠ لمثل هذا الملح أو عقار مساند هنا ؛ وذلك في تصنيع دواء لاستخدامه في solvate مذيب ¢ معالجة و/او الوقاية من الإمساك في الحيوانات ذات الدم الدافئ مثل الإنسان. الوقاية من المرض والتي fs ولذا وطبقا للاختراع الحالي فهناك شرط في طريقة المعالجة او ملح مقبول صيدلانيا TBAT inhibitor تشتمل إعطاء الحيوانات المذكورة مقدارا من مثبط لمثل هذا الملح أو عقار solvate ؛ مذيب solvate مذيب ¢« Pharmaceutically acceptable salt ٠ هنا. alia او أي ملح مقبول IBAT inhibitor هناك خاصية أخرى لهذا الاختراع وهو تقديم استخدام مثبط لمثل هذا الملح solvate مذيب ¢ solvate ؛ مذيب Pharmaceutically acceptable salt صيدلانيا
أو عقار مساند هنا في العلاج او العلاج الوقائي للجنساك prophylaxis of functional
constipation لدى الحيوانات ذوات الدم الحار Jie الإنسان.
ان IBAT inhibitor Jade او ملح مقبول صيدلانيا Pharmaceutically acceptable salt ؛ مذيب
6 » مذيب solvate لمثل هذا الملح أو عقار مساند هنا يعطى في العادة للحيوانات ذوات
0 الدم الحارعلى شكل جرعات بحدود ٠0.5 الى 506060 ملليجرام لكل متر مربع من مساحة جسم
الحيوان؛ وعلى سبيل المثال فان viva Vo - 00 ملليجرام لكل كيلوجرام يتوقع ان تكون جرعة
دوائية فاعلة؛ وحدة الجرعة Jue القرص او الكبسولة تحتوي في العادة على ٠.5.5 الى You
ملليجرام من المكونات الفعالة.
ومن جانب آخر يقوم هذا الاختراع باستخدام جرعة يومية بحدود ٠.00١ الى ٠+٠ ملليجرام لكل ٠ كيلوجرام. وعلى أي حال فان الجرعة اليومية بالضرورة ستختلف استنادا الى المعالج المضيف؛
وطريقة إعطاء col gall وشدة المرض الذي يتم معالجته. وهكذا يتم تحديد الجرعة المرغوب فيها
والمطلوبة من قبل الطبيب الذي يقوم بالمعالجة للمريض.
Claims (1)
- $0 عناصر_الحماية-١ ١ استخدام مركب منتقى من المجموعة التي تتألف من1, 1-dioxo-3, 3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- ) (R)-a-[N-((R)-1-carboxy-2- Y methylthio- ethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy) -2, 3,4,5- ¥ tetrahydro-1, 2,5benzothiadiazepine; ¢ 1,1-dioxo-3, 3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)- a - [N- ((S)-1- © carboxy-2- (R) - hydroxypropyl) carbamoyl]-4-hydroxybenzyl } 1 carbamoylmethoxy)-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 2,5- benzothiadiazepine; ل 1, 1-dioxo-3, 3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(R)- a -[N-((S)-1-carboxy-2- A methylpropyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3.4,5- 1 tetrahydro-1, 2,5- benzothiadiazepine; Ve 1, 1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- { (R)-0-[N-((S)-1- 1 carboxybutyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4,5- VY tetrahydro-1, 2,5- benzothiadiazepine; VY 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- { (R)- a - [N-((S)-1- 1 carboxypropyl) carbamoyl]benzyl } carbamoylmethoxy)-2, 3, 4,5-tetrahydro-1, 2, Ve 5-benzothiadiazepine ; 1 1,I-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-a-[N-((S)-1- vv carboxyethyl) carbamoyl] benzyl carbamoylmethoxy)-2,3, 4,5-tetrahydro-1, 2, 5- YA benzothiadiazepine ; 4 1,1-dioxo-3, 3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-carboxy-2- v (R)- hydroxypropyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4,5-tetrahydro- 8 1, 2,5- benzothiadiazepine; vy 1,1-diox0-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-a-[N-(2- vy tt sulphoethyl)carbamoyl]-4- hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)-2, 3,4,5- vi tetrahydro-1, 2, S-benzothiadiazepine ; Le 1, 1-dioxo-3, 3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-a-[N~((S)-1- 5 carboxyethyl) carbamoyl]-4- hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)-2, 3,4,5- YY tetrahydro-1, 2,5- benzothiadiazepine; : YA 1 1-diox0-3.3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N { (R)- -ه [N ( (R)-I-carboxy- ١ 2- methylthioethyl) carbamoyl benzyl }Jcarbamoylmethoxy)-2, 3 ,4,5-tetrahydro- ¥. 1, 2,5- benzothiadiazepine; 91.1-dioxo-3.3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N ) (R)- -ه [N ) (S}-1-[N-((S)- ١ 2- hydroxyl -1- carboxyethyl) carbamoyl] propyl} carbamoyl] benzyl} YY carbamoylmethoxy)-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 2,5- benzothiadiazepine; vi 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N { (R)- a - [N { (S)-1- Yo carboxy-2- methylpropyl) carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3 4,5- vi tetrahydro-1, 2,5- benzothiadiazepine; vv 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N { (R)- a - [N- ((S)-1- YA carboxypropyl) carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4,5- va tetrahydro-1, 2,5- benzothiadiazepine; 3 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N { (R)- يه — carboxy-4- 3 hydroxybenzyl) carbamoylmethoxy] -2, 3 4,5-tetrahydro-1, 2,5- ل benzothiadiazepine; ل 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N { (R)- a[N-(2-(S)-3-(R)-4- tt (R)-5-(R)--2,3,4,5,6 — pentahydroxyhexyl) carbamoyl] benzyl} to carbamoylmethoxy)-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 2,5- benzothiadiazepine; £1 Yyv oYلا PRA 1,1-dioxo-3 3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N { (R)- a[N-(2-(S)-3-(R)- EA 4-(R)-5-(R)--2,3456- pentahydroxyhexyl) carbamoyl]-4- hydroxybenzyl £9 carbamoylmethoxy)-2, 3.4,5-tetrahydro-1, 2.5- benzothiadiazepine; or } 01١ أو ملح مقبول صيدلانيا Pharmaceutically acceptable salt مذيب solvate مذيب solvate © Y لمثل هذا الملح أو Jie مساند هنا أو إستر قابل للتحلل بالماء داخل الكائن الحي oY أو أميد قابل للتحلل بالماء داخل الكائن الحي مشتق منه؛ في تصنيع دواء للاستخدام في of علاج و/أو الوقاية من الإمساك ؛ في كائن من الكائنات ذوات الدم call مثل الإنسان. ١ ؟ - الاستخدام Gay لعنصر الحماية ١؛ حيث يكون constipation lla) إمساكًا وظيفيًا. ١ ¥ - الاستخدام Fy لعنصر الحماية ١ حيث يكون الإمساك عبارة عن " - الإمساك المصاحب لمتلازمة القولون المتهيج.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0307918.3A GB0307918D0 (en) | 2003-04-05 | 2003-04-05 | Therapeutic use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA04250066B1 true SA04250066B1 (ar) | 2008-09-22 |
Family
ID=9956272
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA04250066A SA04250066B1 (ar) | 2003-04-05 | 2004-04-05 | استخدام مثبط ibat في معالجة او الوقاية من الإمساك |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7514421B2 (ar) |
| EP (2) | EP1894564B1 (ar) |
| JP (2) | JP4870552B2 (ar) |
| KR (1) | KR101321577B1 (ar) |
| CN (1) | CN100366241C (ar) |
| AR (1) | AR043985A1 (ar) |
| AT (2) | ATE387194T1 (ar) |
| AU (1) | AU2004228731B2 (ar) |
| BR (1) | BRPI0408858A (ar) |
| CA (1) | CA2520109C (ar) |
| CO (1) | CO5640076A2 (ar) |
| CY (2) | CY1107424T1 (ar) |
| DE (1) | DE602004012079T2 (ar) |
| DK (2) | DK1894564T3 (ar) |
| ES (2) | ES2299832T3 (ar) |
| GB (1) | GB0307918D0 (ar) |
| IL (1) | IL170913A (ar) |
| IS (1) | IS8113A (ar) |
| MX (1) | MXPA05010706A (ar) |
| MY (1) | MY137757A (ar) |
| NO (1) | NO335140B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ542835A (ar) |
| PL (2) | PL1610770T3 (ar) |
| PT (2) | PT1610770E (ar) |
| RU (2) | RU2342928C2 (ar) |
| SA (1) | SA04250066B1 (ar) |
| SI (2) | SI1894564T1 (ar) |
| TW (1) | TWI338577B (ar) |
| UA (1) | UA84141C2 (ar) |
| UY (1) | UY28258A1 (ar) |
| WO (1) | WO2004089350A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA200507996B (ar) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EG26979A (en) | 2000-12-21 | 2015-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121337D0 (en) | 2001-09-04 | 2001-10-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121622D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121621D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| AU2002329387B2 (en) | 2001-09-08 | 2007-06-07 | Albireo Ab | Benzothiazepine and benzothiadiazepine derivatives with ileal bile acid transport (IBAT) inhibitory activity for the treatment hyperlipidaemia |
| GB0209467D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0213669D0 (en) | 2002-06-14 | 2002-07-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0304194D0 (en) | 2003-02-25 | 2003-03-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0307918D0 (en) * | 2003-04-05 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
| AR057828A1 (es) * | 2005-09-29 | 2007-12-19 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de azetidina, su preparacion y composicion farmaceuutica |
| ES2445049T3 (es) * | 2007-03-08 | 2014-02-27 | Albireo Ab | Derivados del ácido 3-fenilpropiónico y su uso en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal |
| JP2012509891A (ja) * | 2008-11-26 | 2012-04-26 | サティオゲン ファーマシューティカルズ，インク． | 肥満症及び糖尿病を治療するための胆汁酸再循環阻害剤 |
| WO2011150286A2 (en) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Satiogen Pharmaceuticals,Inc. | Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions |
| RS57778B1 (sr) | 2010-11-04 | 2018-12-31 | Albireo Ab | Inhibitori crevnog transportera žučne kiseline (ibat) za lečenje bolesti jetre |
| AU2012328526B2 (en) | 2011-10-28 | 2017-05-25 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases |
| KR102051031B1 (ko) | 2011-10-28 | 2019-12-02 | 루메나 파마수티컬즈, 인코포레이티드 | 고담혈증 및 담즙 정체성 간 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제 |
| EP2968230A2 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Lumena Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease |
| RU2015139732A (ru) | 2013-03-15 | 2017-04-24 | ЛУМЕНА ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЭлЭлСи | Ингибиторы рециркуляции желчных кислот для лечения пищевода барретта и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни |
| JO3301B1 (ar) | 2013-04-26 | 2018-09-16 | Albireo Ab | تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات |
| KR101420315B1 (ko) * | 2014-03-19 | 2014-07-17 | 남봉길 | 약학적 액제 조성물 |
| CA2952405A1 (en) | 2014-06-25 | 2015-12-30 | Ea Pharma Co., Ltd. | Solid formulation and method for stabilizing the same |
| JP6751020B2 (ja) | 2014-06-25 | 2020-09-02 | Ｅａファーマ株式会社 | 固形製剤及びその着色防止又は着色低減方法 |
| EP3012252A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-27 | Ferring BV | Crystal modifications of elobixibat |
| AU2016308631A1 (en) | 2015-08-17 | 2018-03-15 | Ferring B.V. | Liquid formulations containing picosulfate and magnesium citrate |
| US10441604B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof |
| US10441605B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10786529B2 (en) | 2016-02-09 | 2020-09-29 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| WO2018235838A1 (ja) | 2017-06-20 | 2018-12-27 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
| EP3664781A1 (en) | 2017-08-09 | 2020-06-17 | Albireo AB | Cholestyramine granules, oral cholestyramine formulations and use thereof |
| US10428109B1 (en) | 2018-03-09 | 2019-10-01 | Elobix Ab | Process for the preparation of 1,5-benzothiazepine compounds |
| AU2019232477A1 (en) | 2018-03-09 | 2020-09-10 | Elobix Ab | Process for the preparation of elobixibat |
| US10793534B2 (en) | 2018-06-05 | 2020-10-06 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| ES2942443T3 (es) | 2018-06-05 | 2023-06-01 | Albireo Ab | Compuestos de benzotia(di)azepina y su uso como moduladores de ácidos biliares |
| CN112262130B (zh) | 2018-06-20 | 2024-07-02 | 阿尔比里奥公司 | 奥德昔巴特的结晶修饰物 |
| US11801226B2 (en) | 2018-06-20 | 2023-10-31 | Albireo Ab | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
| US10722457B2 (en) | 2018-08-09 | 2020-07-28 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US11007142B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-05-18 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US11549878B2 (en) | 2018-08-09 | 2023-01-10 | Albireo Ab | In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant |
| US10941127B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-03-09 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| PE20212251A1 (es) | 2019-02-06 | 2021-11-24 | Albireo Ab | Compuestos de benzotiadiazepina y su uso como moduladores del acido biliar |
| US10975045B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-04-13 | Aibireo AB | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| EP3924490A4 (en) | 2019-02-12 | 2022-03-30 | Mirum Pharmaceuticals, Inc. | METHODS OF TREATMENT OF CHOLESTASIS |
| KR20220061110A (ko) | 2019-09-09 | 2022-05-12 | 이에이 파마 가부시키가이샤 | 1,5-벤조티아제핀 화합물을 제조하기 위한 방법 |
| US11014898B1 (en) | 2020-12-04 | 2021-05-25 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| ES3029063T3 (en) | 2019-12-04 | 2025-06-23 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| CN114761080B (zh) | 2019-12-04 | 2024-07-23 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
| ES2972045T3 (es) | 2019-12-04 | 2024-06-10 | Albireo Ab | Compuestos de benzotia(di)azepina y su uso como moduladores del ácido biliar |
| ES2973549T3 (es) | 2019-12-04 | 2024-06-20 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores de los ácidos biliares |
| CA3186857A1 (en) | 2020-08-03 | 2022-02-10 | Per-Goran Gillberg | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| CA3196488A1 (en) | 2020-11-12 | 2022-05-19 | Albireo Ab | Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic) |
| BR112023010799A2 (pt) | 2020-12-04 | 2023-10-03 | Albireo Ab | Compostos de benzotia(di)azepina e seus usos como moduladores de ácidos biliares |
| WO2022166680A1 (zh) * | 2021-06-25 | 2022-08-11 | 苏州科睿思制药有限公司 | 奥德昔巴特的晶型及其制备方法和用途 |
| JP2025516153A (ja) | 2022-04-22 | 2025-05-27 | アルビレオ・アクチボラグ | Ａｓｂｔ阻害剤の皮下投与 |
Family Cites Families (69)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO170760C (no) | 1985-01-10 | 1992-12-02 | Tanabe Seiyaku Co | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nafthalenderivater |
| JPS6310746A (ja) | 1986-07-01 | 1988-01-18 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | ナフタレン誘導体 |
| US4900757A (en) | 1988-12-08 | 1990-02-13 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Hypocholesterolemic and antiatherosclerotic uses of bix(3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenylthio)methane |
| DE3930696A1 (de) | 1989-09-14 | 1991-03-28 | Hoechst Ag | Gallensaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung als arzneimittel |
| EP0489423B1 (de) | 1990-12-06 | 1996-11-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Verbindung als Arzneimittel |
| DE69211994T2 (de) | 1991-10-17 | 1997-02-20 | Shionogi & Co | Lignan-analoge, ihre herstellung und hypolipidemische arzneimittel |
| FI108451B (fi) | 1991-12-20 | 2002-01-31 | Hoechst Ag | Menetelmõ polymeeristen ja oligomeeristen sappihappojohdannaisten valmistamiseksi |
| JPH05186357A (ja) | 1991-12-31 | 1993-07-27 | Shigeo Ochi | 飲食物消化分解産物吸収抑制手段 |
| GB9201180D0 (en) * | 1992-01-21 | 1992-03-11 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9203347D0 (en) * | 1992-02-17 | 1992-04-01 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds |
| ATE160783T1 (de) | 1992-06-12 | 1997-12-15 | Hoechst Ag | Gallensäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung dieser verbindungen als arzneimittel |
| IL108634A0 (en) | 1993-02-15 | 1994-05-30 | Wellcome Found | Hypolipidaemic heterocyclic compounds, their prepatation and pharmaceutical compositions containing them |
| ZA941003B (en) | 1993-02-15 | 1995-08-14 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds |
| ATE167662T1 (de) | 1993-04-16 | 1998-07-15 | Shionogi & Co | Verfahren zur herstellung eines lignan-derivats |
| EP0624593A3 (de) | 1993-05-08 | 1995-06-07 | Hoechst Ag | Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel. |
| TW289021B (ar) | 1993-05-08 | 1996-10-21 | Hoechst Ag | |
| TW289020B (ar) | 1993-05-08 | 1996-10-21 | Hoechst Sktiengesellschaft | |
| ZA956647B (en) | 1994-08-10 | 1997-02-10 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds. |
| US5994391A (en) | 1994-09-13 | 1999-11-30 | G.D. Searle And Company | Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| PT781278E (pt) | 1994-09-13 | 2001-08-30 | Monsanto Co | Novas benzotiepinas com actividade inibidora do transporte de acido biliar ileal e da remocao do taurocolato |
| GB9423172D0 (en) | 1994-11-17 | 1995-01-04 | Wellcom Foundation The Limited | Hypolipidemic benzothiazepines |
| ATE303378T1 (de) | 1996-03-11 | 2005-09-15 | Searle Llc | Benzothiepinen mit wirkung als inhibitoren des ileumgallensäuretransports und der taurocholate- aufnahme |
| JP2002508652A (ja) | 1996-08-23 | 2002-03-19 | ヒューマン ジノーム サイエンシーズ，インコーポレイテッド | 新規なヒト増殖因子 |
| JPH1072371A (ja) | 1996-08-28 | 1998-03-17 | Sankyo Co Ltd | 回腸型胆汁酸トランスポーター阻害剤 |
| GB9704208D0 (en) | 1997-02-28 | 1997-04-16 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| SK125099A3 (en) | 1997-03-11 | 2001-02-12 | Searle & Co | Combination of ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and hmg co-a reductase inhibitors |
| DE69815180T2 (de) | 1997-03-14 | 2004-04-29 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Hypolipidemische 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxide |
| DE19845402B4 (de) | 1998-10-02 | 2005-04-07 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Mit Heterocyclen substituierte Propanolaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| PT869121E (pt) | 1997-04-04 | 2004-10-29 | Aventis Pharma Gmbh | Derivados de propanolamina hipolipidemicos |
| WO1998056757A1 (fr) | 1997-06-11 | 1998-12-17 | Sankyo Company, Limited | Derives de benzylamine |
| AUPO763197A0 (en) * | 1997-06-30 | 1997-07-24 | Sigma Pharmaceuticals Pty Ltd | Health supplement |
| ES2195428T3 (es) | 1997-12-19 | 2003-12-01 | Searle & Co | Metodo para preparar oxidos de tetrahidrobenzotiepina enriquecidos enantiometricamente. |
| GB9800428D0 (en) | 1998-01-10 | 1998-03-04 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DE19825804C2 (de) | 1998-06-10 | 2000-08-24 | Aventis Pharma Gmbh | 1,4-Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE19845406C2 (de) | 1998-10-02 | 2001-10-18 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte 1,3-Diaryl-2-pyridin-2-yl-3-(pyridin-2-ylamino)- propanolderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| DE19845405C2 (de) | 1998-10-02 | 2000-07-13 | Aventis Pharma Gmbh | Arylsubstituierte Propanolaminderivate und deren Verwendung |
| DE19845403B4 (de) | 1998-10-02 | 2005-02-10 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Mit Gallensäuren verknüpfte Propanolaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| WO2000035889A1 (fr) | 1998-12-11 | 2000-06-22 | Sankyo Company, Limited | Benzylamines substituees |
| CN1338946A (zh) | 1998-12-23 | 2002-03-06 | G·D·瑟尔有限公司 | 用于心血管适应症的回肠胆汁酸转运抑制剂和烟酸类衍生物的联合形式 |
| EA200100704A1 (ru) | 1998-12-23 | 2002-02-28 | Джи.Ди.Сирл Ллс | Комбинация для применения по сердечно-сосудистым показаниям |
| EP1140188B1 (en) | 1998-12-23 | 2003-05-28 | G.D. Searle LLC. | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and cholesteryl ester transfer protein inhibitors for cardiovascular indications |
| HK1040926B (en) | 1998-12-23 | 2003-10-17 | G.D. Searle Llc | Combination of ileal bile acid transport inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications |
| US6562860B1 (en) | 1998-12-23 | 2003-05-13 | G. D. Searle & Co. | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and bile acid sequestering agents for cardiovascular indications |
| CN1195748C (zh) | 1999-02-12 | 2005-04-06 | G.D.瑟尔有限公司 | 具有作为回肠胆汁酸转运和牛磺胆酸摄取抑制剂活性的新的1,2－苯并硫氮杂 |
| DE19916108C1 (de) | 1999-04-09 | 2001-01-11 | Aventis Pharma Gmbh | Mit Zuckerresten substituierte 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| SE9901387D0 (sv) | 1999-04-19 | 1999-04-19 | Astra Ab | New pharmaceutical foromaulations |
| US6287609B1 (en) | 1999-06-09 | 2001-09-11 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Unfermented gel fraction from psyllium seed husks |
| CZ290178B6 (cs) | 1999-07-22 | 2002-06-12 | Sankyo Company Limited | Deriváty cyklobutenu |
| WO2001034570A1 (fr) | 1999-11-08 | 2001-05-17 | Sankyo Company, Limited | Derives heterocycliques azotes |
| JP2003523336A (ja) | 2000-02-18 | 2003-08-05 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 糖尿病及び脂質障害のためのアリールオキシ酢酸 |
| SE0000772D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| WO2001068096A2 (en) | 2000-03-10 | 2001-09-20 | Pharmacia Corporation | Combination therapy for the prophylaxis and treatment of hyperlipidemic conditions and disorders |
| US6586434B2 (en) | 2000-03-10 | 2003-07-01 | G.D. Searle, Llc | Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines |
| US20020183307A1 (en) | 2000-07-26 | 2002-12-05 | Tremont Samuel J. | Novel 1,4-benzothiazephine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport and taurocholate uptake |
| SE0003766D0 (sv) | 2000-10-18 | 2000-10-18 | Astrazeneca Ab | Novel formulation |
| EG26979A (en) | 2000-12-21 | 2015-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| WO2002053548A1 (en) | 2000-12-27 | 2002-07-11 | Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. | Benzothiazepine derivatives |
| US6506921B1 (en) * | 2001-06-29 | 2003-01-14 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Amine compounds and curable compositions derived therefrom |
| GB0121337D0 (en) | 2001-09-04 | 2001-10-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121622D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121621D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| AR036873A1 (es) * | 2001-09-07 | 2004-10-13 | Euro Celtique Sa | Piridinas aril sustituidas a, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la preparacion de un medicamento |
| AU2002329387B2 (en) | 2001-09-08 | 2007-06-07 | Albireo Ab | Benzothiazepine and benzothiadiazepine derivatives with ileal bile acid transport (IBAT) inhibitory activity for the treatment hyperlipidaemia |
| GB0201850D0 (en) * | 2002-01-26 | 2002-03-13 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
| GB0209467D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0213669D0 (en) | 2002-06-14 | 2002-07-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0216321D0 (en) | 2002-07-13 | 2002-08-21 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
| GB0304194D0 (en) | 2003-02-25 | 2003-03-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0307918D0 (en) * | 2003-04-05 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
-
2003
- 2003-04-05 GB GBGB0307918.3A patent/GB0307918D0/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-04-01 JP JP2006506065A patent/JP4870552B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-01 US US10/551,999 patent/US7514421B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-01 DK DK07023058.6T patent/DK1894564T3/da active
- 2004-04-01 PT PT04725081T patent/PT1610770E/pt unknown
- 2004-04-01 DE DE602004012079T patent/DE602004012079T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-01 AT AT04725081T patent/ATE387194T1/de active
- 2004-04-01 UA UAA200508758A patent/UA84141C2/ru unknown
- 2004-04-01 PT PT07023058T patent/PT1894564E/pt unknown
- 2004-04-01 CN CNB200480009415XA patent/CN100366241C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-01 DK DK04725081T patent/DK1610770T3/da active
- 2004-04-01 PL PL04725081T patent/PL1610770T3/pl unknown
- 2004-04-01 MX MXPA05010706A patent/MXPA05010706A/es active IP Right Grant
- 2004-04-01 BR BRPI0408858-1A patent/BRPI0408858A/pt not_active Application Discontinuation
- 2004-04-01 ES ES04725081T patent/ES2299832T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-01 AT AT07023058T patent/ATE513550T1/de active
- 2004-04-01 AU AU2004228731A patent/AU2004228731B2/en not_active Ceased
- 2004-04-01 SI SI200431710T patent/SI1894564T1/sl unknown
- 2004-04-01 ES ES07023058T patent/ES2368350T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-01 KR KR1020057018959A patent/KR101321577B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-01 SI SI200430662T patent/SI1610770T1/sl unknown
- 2004-04-01 EP EP07023058A patent/EP1894564B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-01 CA CA2520109A patent/CA2520109C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-01 PL PL07023058T patent/PL1894564T3/pl unknown
- 2004-04-01 RU RU2005128792/15A patent/RU2342928C2/ru active
- 2004-04-01 EP EP04725081A patent/EP1610770B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-01 NZ NZ542835A patent/NZ542835A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-04-01 WO PCT/GB2004/001396 patent/WO2004089350A1/en active IP Right Grant
- 2004-04-02 MY MYPI20041236A patent/MY137757A/en unknown
- 2004-04-05 UY UY28258A patent/UY28258A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-04-05 SA SA04250066A patent/SA04250066B1/ar unknown
- 2004-04-05 TW TW093109383A patent/TWI338577B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-04-06 AR ARP040101159A patent/AR043985A1/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-09-15 IL IL170913A patent/IL170913A/en unknown
- 2005-09-21 NO NO20054369A patent/NO335140B1/no unknown
- 2005-10-03 ZA ZA200507996A patent/ZA200507996B/xx unknown
- 2005-10-25 CO CO05108676A patent/CO5640076A2/es not_active Application Discontinuation
- 2005-11-01 IS IS8113A patent/IS8113A/is unknown
-
2008
- 2008-04-24 CY CY20081100461T patent/CY1107424T1/el unknown
- 2008-07-17 RU RU2008129204/15A patent/RU2482850C2/ru active
-
2011
- 2011-06-07 JP JP2011127175A patent/JP5421326B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2011-09-07 CY CY20111100862T patent/CY1111995T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA04250066B1 (ar) | استخدام مثبط ibat في معالجة او الوقاية من الإمساك | |
| US12350267B2 (en) | Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases | |
| US12145959B2 (en) | Bile acid recycling inhibitors for treatment of hypercholemia and cholestatic liver disease | |
| US11229647B2 (en) | Methods for treating cholestasis | |
| US20150119345A1 (en) | Bile acid recycling inhibitors for treatment of gastrointestinal infections | |
| AU2008202120B2 (en) | Use of an IBAT inhibitor for the treatment of prophylaxis of constipation | |
| HK1085666B (en) | Use of an ibat inhibitor for the treatment or prophylaxis of constipation | |
| WO2023039276A1 (en) | Use of ibat inhibitors and antimicrobials for the treatment of diseases | |
| US20220265785A1 (en) | Composition for preventing or treating uric acid-related disease |