RU98120057A

RU98120057A - Производные d-пролина

Info

Publication number: RU98120057A
Application number: RU98120057/04A
Authority: RU
Inventors: Хертель Корнелия; Хоффманн Торштен; Йякоб-Ретне Роланд; Давид Норкросс Рогер
Original assignee: Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date: 1997-10-31
Filing date: 1998-10-30
Publication date: 2000-06-27

Claims

1. Соединения общих формул

или

где R обозначает SH, бензил или фенил, необязательно замещенный гидроксигруппой или низшей алкоксигруппой, или группу формулы

R¹ обозначает водород или галоген; Х обозначает -(СН₂ _n-; -CH(R²)(CH₂)_n-; -CH₂O(CH₂)_n-; -CH₂NH-; бензил, -C(R²)=CH-; -СН₂СН(ОН)- или тиазол-2,5-диил; Y обозначает -S-S-; -(СН₂)_n-; -О-; -NH-; -N(R²)-; -СН=СН-; -NHC(O)NH-; -N(R²)C(O)N(R²)-; -N[CH₂C₆H₃OCH₃)₂]-; -N(CH₂C₆H₅-; -N(CH₂C₆H₅)C(O)N(CH₂C₆H₅)-; -N(алкоксиалкил)-; -N(циклоалкилметил)-; 2,6-пиридил; 2,5-фуранил; 2,5-тиенил; 1,2-циклогексил; 1,3-циклогексил; 1,4-циклогексил; 1,2-нафтил; 1,4-нафтил; 1,5-нафтил; 1,6-нафтил; или дифенилен; 1,2-фенилен; 1,3-фенилен или 1,4-фенилен, где фениленовые группы необязательно замещены 1-4 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, низший алкил, низшую алкоксигруппу, гидроксигруппу, карбоксигруппу, -СОО-низший алкил, нитрил, 5-тетразол, (2-карбоксипирролидин-1-ил) -2-оксоэтоксигруппу, N - гидроксикарбамимидоил, 5-оксо-[1,2,4]оксадиазолил, 2-оксо-[1,2,3,5] оксатиадиазолил, 5-тиоксо-[1,2,4]оксадиазолил и 5-трет-бутилсульфанил-[1,2,4] оксадиазолила; X' обозначает -(СН₂)_n-; -(CH₂)_nCH(R²)-; -(СН₂)_nОСН₂-; -NHCH₂-; бензил, -CH=C(R²)-; -СН(ОН)СН₂- или тиазол-2,5-диил; R² обозначает низший алкил, низшую алкоксигруппу или бензил и n обозначает 0-3,
их фармацевтически приемлемые соли, моно- и диэфиры, за исключением (R)-1-[(R)- и (R)-1-[(S)-3-меркапто-2-метилпропионил]пирролидин-2-карбоновых кислот.

2. Соединения общей формулы I-А по п. 1.

3. Соединения по п. 2, где Х обозначает -CH(R²)(CH₂)_n-, R² обозначает метил или метокси, а n обозначает 0 или 1.

4. Соединения по п. 3, которые представляют собой: (R)-1{(S)-3[(S)-3-[(R)-2-карбоксипирролидин-1-ил] -2-метил-3-оксопропилдисульфанил] -2-метилпропионил} пирролидин-2-карбоновую кислоту, (R)-1-{8-[(R)-2-карбоксипирролидин-1-ил] -2,7-диметил-8-оксооктаноил} пирролидин-2-карбоновую кислоту, (R)-1-{ 8-[(R)-2-карбоксипирролидин-1-ил] -2,7-диметокси-8-оксооктаноил}пирролидин-2-карбоновую кислоту и (R)-1-{6-[(R)-2-карбоксипирролидин-1-ил]-2,5-диметил-6-оксогексаноил} пирролидин-2-карбоновую кислоту (смесь 3 диастереоизомеров).

5. Соединения по п. 2, где Х обозначает -(СН₂)_n-, а n обозначает 0 или 1.

6. Соединения по п. 5, которые представляют собой: (R)-1-{7-[(R)-2-карбоксипирролидин-1-ил] -7-оксогептаноил} пирролидин-2-карбоновую кислоту, (R)-1-{ 6-[(R)-2-карбоксипирролидин-1-ил] -6-оксогексаноил}пирролидин-2-карбоновую кислоту, (R)-1-{5-[(R)-2-карбоксипирролидин-1-ил]-5-оксопентаноил} пирролидин-2-карбоновую кислоту, (R)-1-{{4-[2-[(R)-2-карбоксипирролидин-1-ил] -2-оксоэтил] фенил}ацетил}пирролидин-2-карбоновую кислоту, (R)-1-{3-[2-[(R)-2-карбоксипирролидин-1-ил] -2-оксоэтокси]уреидо}пирролидин-2-карбоновую кислоту, (R)-1-{{бензил-[2-[(R)-2-карбоксипирролидин-1-ил]-2-оксоэтил]амино} ацетил} пирролидин-2-карбоновую кислоту, (R)-1-{цис-4-[(R)-2-карбоксипирролидин-1-карбонил] циклогексанкарбонил} пирролидин-2-карбоновую кислоту и (R)-1-{ { 3-[2-[(R)-2-карбоксипирролидин-1-ил] -2-оксоэтил]фенил}ацетил}пирролидин-2-карбоновую кислоту.

7. Соединения по п. 2, где Х обозначает -СН₂О-.

8. Соединения по п. 7, которые представляют собой: (R)-1-{{2-[2-[(R)-2-карбоксипирролидин-1-ил] -2-оксоэтокcи] фeнoкcи}ацeтил}пирролидин-2-карбоновую кислоту, (R)-1-{{4-[2-[(R)-2-карбоксипирролидин-1-ил]-2-оксоэтокси] фенокси} ацетил} пирролидин-2-карбоновую кислоту, (R)-1-{{4-[2-[(R)-2-карбоксипирролидин-1-ил]-2-оксоэтокси]-2-мeтoкcифeнoкcи}ацeтил}пирролидин-2-карбоновую кислоту, (R)-1-{{3-[2-[(R)-2-карбоксипирролидин-1-ил]-2-оксоэтокси] фенокси} ацетил} пирролидин-2-карбоновую кислоту, (R)-1-{{3-[2-[(R)-2-карбоксипирролидин-1-ил] -2-оксоэтокси] -2-метилфенокси} ацетил} пирролидин-2-карбоновую кислоту и (R)-1-{{5-[2-[(R)-2-карбоксипирролидин-1-ил]-2-оксоэтокси]нафталин-1-илокси}ацетил}пирролидин-2-карбоновую кислоту.

9. Соединения по п. 2, где Х обозначает -CH₂NH-.

10. Соединение по п. 9, которое представляет собой (R)-1-{{4-[2-[(R)-2-карбоксипирролидин-1-ил] -2-оксоэтиламино]фениламино}ацетил}пирролидин-2-карбоновую кислоту.

11. Соединения по п. 2, где Х обозначает -СН₂СН(ОН)-.

12. Соединение по п. 11, которое представляет собой (2E,4E)-(R)-1-{6-[(R)-2-карбоксипирролидин-1-ил] -2,5-диметил-6-оксогекса-2,4-диено-ил}пирролидин-2-карбоновую кислоту.

13. Лекарственное средство, в частности для лечения и профилактики амилоидоза, содержащее соединение по любому из пп. 1-12, (R)-1-[(R)- или (R)-1-[(S)-3-меркапто-2-метилпропионил] пирролидин-2-карбоновую кислоту, или ее фармацевтически приемлемую соль, или ее моно- или диэфир, а также терапевтически инертный носитель.

14. Способ получения соединений по любому из пп. 1-12, который включает
а) удаление защитной группы из соединений формул

и

где R, R¹, X, Y и X' имеют указанные в п. 1 значения, a R³ обозначает защитную группу,
с получением соединений формулы I-А или I-В и при необходимости превращение соединений общей формулы I-А или I-В в их фармацевтически приемлемые соли, или моно- и диэфиры.

15. Соединения по любому из пп. 1-12, полученные в любом случае способом по п. 14 или способом, являющимся его очевидным химическим эквивалентом.

16. Соединения по любому из пп. 1-12, или (R)-1-[(R)- и (R)-1[(S)-3-меркапто-2-метилпропионил] пирролидин-2-карбоновые кислоты, а также их фармацевтически приемлемые соли и моно- и диэфиры для использования в качестве терапевтически действующих веществ, прежде всего против центральных и системных форм амилоидоза.

17. Применение соединений по любому из пп. 1-12, или (R)-1-[(R)- и (R)-1-[(S)-3-меркапто-2-метилпропионил] пирролидин-2-карбоновых кислот, а также их фармацевтически приемлемых солей, моно- и диэфиров, в частности для лечения и профилактики центральных и системных форм амилоидоза и прежде всего при приготовлении соответствующих лекарственных средств.

18. Изобретение, как оно представлено в настоящем описании.