Claims (1)
1. Выделенное человеческое антитело или его антиген-связывающий фрагмент, которое диссоциирует из человеческого TNFα с Kd 1х10-8 M или менее и константе скорости Koff 1х10-3 с-1 или менее (оба значения определены с помощью поверхностного плазменного резонанса) и нейтрализует цитотоксичность человеческого TNFα в стандартном анализе с использованием L929 in vitro с IC50 1x10-7 или менее.1. An isolated human antibody or antigen-binding fragment thereof that dissociates from human TNFα with K d 1x10 -8 M or less and a rate constant K off 1x10 -3 s -1 or less (both values are determined using surface plasma resonance) and neutralizes the cytotoxicity of human TNFα in a standard assay using L929 in vitro with an IC 50 of 1x10 -7 or less.
2. Выделенное человеческое антитело или его антиген-связывающий фрагмент по п. 1, отличающееся тем, что диссоциирует из человеческого TNFα с константой скорости Koff 5х10-4 с-1 или менее.2. The selected human antibody or its antigen-binding fragment according to claim 1, characterized in that it dissociates from human TNFα with a rate constant K off 5x10 -4 s -1 or less.
3. Выделенное человеческое антитело или его антиген-связывающий фрагмент по п. 1, отличающееся тем, что диссоциирует из человеческого TNFα с константой скорости Koff 1х10-4 с-1 или менее.3. The isolated human antibody or its antigen-binding fragment according to claim 1, characterized in that it dissociates from human TNFα with a rate constant K off 1x10 -4 s -1 or less.
4. Выделенное человеческое антитело или его антиген-связывающий фрагмент по п. 1, отличающееся тем, что нейтрализует цитотоксичность человеческого TNFα в стандартном анализе с использованием L929 in vitro с IC50 1х10-8 М или менее.4. The isolated human antibody or its antigen-binding fragment according to claim 1, characterized in that it neutralizes the cytotoxicity of human TNFα in a standard analysis using L929 in vitro with an IC 50 of 1x10 -8 M or less.
5. Выделенное человеческое антитело или его антиген-связывающий фрагмент по п. 1, отличающееся тем, что нейтрализует цитотоксичность человеческого TNFα в стандартном анализе с использованием L929 in vitro с IC50 1х10-9 М или менее.5. The isolated human antibody or antigen-binding fragment thereof according to claim 1, characterized in that it neutralizes the cytotoxicity of human TNFα in a standard analysis using L929 in vitro with an IC 50 of 1x10 -9 M or less.
6. Выделенное человеческое антитело или его антиген-связывающий фрагмент по п. 1, отличающееся тем, что нейтрализует цитотоксичность человеческого TNFα в стандартном анализе с использованием L929 in vitro с IC50 5х10-10 М или менее.6. The isolated human antibody or its antigen-binding fragment according to claim 1, characterized in that it neutralizes the cytotoxicity of human TNFα in a standard analysis using L929 in vitro with an IC 50 of 5x10 -10 M or less.
7. Выделенное человеческое антитело или его антиген-связывающий фрагмент по п. 1, отличающееся тем, что является рекомбинантным антителом или его антиген-связывающим фрагментом. 7. The isolated human antibody or its antigen-binding fragment according to claim 1, characterized in that it is a recombinant antibody or its antigen-binding fragment.
8. Выделенное человеческое антитело или его антиген-связывающий фрагмент по п. 1, отличающееся тем, что ингибирует индуцированную человеческим TNFα экспрессию ELAM-1 на клетках эндотелия пупочной вены человека. 8. The isolated human antibody or antigen-binding fragment thereof according to claim 1, characterized in that it inhibits human TNFα-induced expression of ELAM-1 on human umbilical vein endothelial cells.
9. Выделенное человеческое антитело или его антиген-связывающий фрагмент со следующими характеристиками: а) диссоциирует из человеческого TNFα с константой скорости Koff 1х10-3 с-1 или менее, что определено с помощью поверхностного плазменного резонанса; b) имеет домен CDR3 легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность (SEQ ID No 3), приведенную в графической части.9. The isolated human antibody or its antigen-binding fragment with the following characteristics: a) dissociates from human TNFα with a rate constant K off 1x10 -3 s -1 or less, which is determined using surface plasma resonance; b) has a CDR3 domain of the light chain containing the amino acid sequence (SEQ ID No 3) shown in the graphic part.
или SEQ ID No 3, модифицированную заменой одним аланином в положении 1, 4, 5, 7 или 8 или заменой от одной до пяти консервативных аминокислот в положениях 1,3,4,6,7,8 и/или 9; с) имеет домен CDR3 тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность (SEQ ID No 4), приведенную в графической части. or SEQ ID No. 3, modified by replacing one with alanine at position 1, 4, 5, 7, or 8, or replacing one to five conserved amino acids at positions 1,3,4,6,7,8 and / or 9; c) has a heavy chain CDR3 domain containing the amino acid sequence (SEQ ID No 4) shown in the graphic part.
или SEQ ID No 4, модифицированную заменой одним аланином в положении 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 или 11 или заменой от одной до пяти консервативных аминокислот в положениях 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11 и/или 12. or SEQ ID No. 4, modified by substituting one alanine at position 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 or 11, or replacing one to five conserved amino acids at positions 2, 3, 4, 5, 6, 8 , 9, 10, 11 and / or 12.
10. Выделенное человеческое антитело по п. 9 или его антиген-связывающий фрагмент, отличающееся тем, что диссоциирует из человеческого TNFα с константой скорости Koff 5х10-4 с-1 или менее.10. The isolated human antibody according to claim 9 or its antigen-binding fragment, characterized in that it dissociates from human TNFα with a rate constant K off 5x10 -4 s -1 or less.
11. Выделенное человеческое антитело по п. 9 или его антиген-связывающий фрагмент, отличающееся тем, что диссоциирует из человеческого TNFα с константой скорости Koff 1х10-4 с-1 или менее.11. The isolated human antibody according to claim 9 or its antigen-binding fragment, characterized in that it dissociates from human TNFα with a rate constant K off 1x10 -4 s -1 or less.
12. Выделенное человеческое антитело или его антиген-связывающий фрагмент с вариабельным участком легкой цепи (LCVR), имеющим домен CDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID No 3 или SEQ ID No 3, модифицированную заменой одним аланином в положении 1, 4, 5, 7 или 8 и с вариабельным участком тяжелой цепи (HCVR), имеющим домен CDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID No 4 или SEQ ID No 4, модифицированную заменой одним аланином в положении 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 или 11. 12. The isolated human antibody or antigen binding fragment thereof with a light chain variable region (LCVR) having a CDR3 domain containing the amino acid sequence of SEQ ID No 3 or SEQ ID No 3, modified by replacing one with alanine at position 1, 4, 5, 7 or 8 and with a variable region of the heavy chain (HCVR) having a CDR3 domain containing the amino acid sequence of SEQ ID No 4 or SEQ ID No 4, modified by replacing one with alanine at position 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 or 11.
13. Выделенное человеческое антитело или его антиген-связывающий фрагмент по п. 12, отличающееся тем, что LCVR далее имеет домен CDR2, содержащий аминокислотную последовательность (SEQ ID No 5), приведенную в графической части. 13. The selected human antibody or its antigen-binding fragment according to claim 12, characterized in that the LCVR further has a CDR2 domain containing the amino acid sequence (SEQ ID No 5) shown in the graphic part.
и HCVR далее имеет домен CDR2, содержащий аминокислотную последовательность (SEQ ID No 6), приведенную в графической части. and HCVR further has a CDR2 domain containing the amino acid sequence (SEQ ID No 6) shown in the graphic part.
14. Выделенное человеческое антитело или его антиген-связывающий фрагмент по п. 13, отличающееся тем, что LCVR далее имеет домен CDR1, содержащий аминокислотную последовательность (SEQ ID No 7), приведенную в графической части. 14. The isolated human antibody or antigen-binding fragment of claim 13, wherein the LCVR further has a CDR1 domain containing the amino acid sequence (SEQ ID No 7) shown in the graphic part.
и HCVR далее имеет домен CDR1, содержащий аминокислотную последовательность (SEQ ID No 8), приведенную в графической части. and HCVR further has a CDR1 domain containing the amino acid sequence (SEQ ID No 8) shown in the graphic part.
15. Выделенное человеческое антитело или его антиген-связывающий фрагмент с вариабельным участком легкой цепи (LCVR), содержащим аминокислотную последовательность (SEQ ID No 1), приведенную в графической части. 15. The isolated human antibody or antigen-binding fragment thereof with a light chain variable region (LCVR) containing the amino acid sequence (SEQ ID No. 1) shown in the graphic part.
и вариабельным участком тяжелой цепи (HCVR), содержащим аминокислотную последовательность (SEQ ID No 2), приведенную в графической части. and the variable region of the heavy chain (HCVR) containing the amino acid sequence (SEQ ID No 2) shown in the graphic part.
16. Выделенное человеческое антитело по п. 15, отличающееся тем, что имеет константный участок тяжелой цепи lgG1. 16. The selected human antibody according to claim 15, characterized in that it has a constant region of the heavy chain of lgG1.
17. Выделенное человеческое антитело по п. 15, отличающееся тем, что имеет константный участок тяжелой цепи lgG4. 17. The selected human antibody according to p. 15, characterized in that it has a constant region of the heavy chain lgG4.
18. Выделенное человеческое антитело по п. 15, отличающееся тем, что представляет собой фрагмент Fab. 18. The selected human antibody according to p. 15, characterized in that it is a Fab fragment.
19. Выделенное человеческое антитело по п. 15, отличающееся тем, что представляет собой фрагмент Fv из одной цепи. 19. An isolated human antibody according to claim 15, characterized in that it is a single chain Fv fragment.
20. Выделенное человеческое антитело или его антиген-связывающие фрагменты с вариабельным участком легкой цепи (LCVR), имеющим домен CDR3, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID No 3, приведенной в графической части, или с вариабельным участком тяжелой цепи HCVR, имеющим домен CDR3, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID No 4, приведенной в графической части. 20. Isolated human antibody or antigen-binding fragments thereof with a light chain variable region (LCVR) having a CDR3 domain containing an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID No 3 shown in the graphic part or with a heavy chain variable region HCVR having a CDR3 domain containing an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID No 4 shown in the graphic part.
21. Рекомбинантное человеческое антитело или его антиген-связывающий фрагмент, которое нейтрализует активность человеческого TNFα, но не человеческого TNFβ.
22. Рекомбинантное человеческое антитело или его антиген-связывающий фрагмент по п. 21, отличающееся тем, что нейтрализует также активность TNFα шимпанзе и по меньшей мере одного дополнительного TNFα примата, выбранного из группы, состоящей из TNFα павиана, TNFα игрунки, TNFα циномолгуса и TNFα резуса.21. A recombinant human antibody or antigen-binding fragment thereof that neutralizes the activity of human TNFα, but not human TNFβ.
22. The recombinant human antibody or antigen-binding fragment according to claim 21, characterized in that it also neutralizes the activity of chimpanzee TNFα and at least one additional TNFα primate selected from the group consisting of baboon TNFα, marmosus TNFα, cynomolgus TNFα and TNFα Rhesus.
23. Рекомбинантное человеческое антитело или его антиген-связывающий фрагмент по п. 22, отличающееся тем, что нейтрализует также активность TNFα собаки. 23. A recombinant human antibody or antigen binding fragment thereof according to claim 22, characterized in that it also neutralizes the activity of the dog TNFα.
24. Рекомбинантное человеческое антитело или его антиген-связывающий фрагмент по п. 22, отличающееся тем, что нейтрализует также активность TNFα свиньи. 24. The recombinant human antibody or its antigen-binding fragment according to p. 22, characterized in that it also neutralizes the activity of pig TNFα.
25. Выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая домен CDR3 легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID No 3 или SEQ ID No 3, модифицированную заменой одним аланином в положении 1, 4, 5, 7 или 8 или заменой от одной до пяти консервативных аминокислот в положениях 1, 3, 4, 6, 7, 8 и/или 9. 25. An isolated nucleic acid encoding a light chain CDR3 domain containing the amino acid sequence of SEQ ID No 3 or SEQ ID No 3, modified by replacing one with alanine at positions 1, 4, 5, 7, or 8, or replacing one to five conserved amino acids at positions 1, 3, 4, 6, 7, 8 and / or 9.
26. Выделенная нуклеиновая кислота по п. 25, отличающаяся тем, что кодирует вариабельный участок легкой цепи антитела (LCVR). 26. The selected nucleic acid according to p. 25, characterized in that it encodes a variable region of the light chain of the antibody (LCVR).
27. Выделенная нуклеиновая кислота по п. 26, отличающаяся тем, что домен CDR2 LCVR антитела содержит аминокислотную последовательность SEQ ID No 5. 27. The isolated nucleic acid according to claim 26, wherein the CDR2 domain of the LCVR antibody contains the amino acid sequence of SEQ ID No 5.
28. Выделенная нуклеиновая кислота по п. 27, отличающаяся тем, что домен CDR1 LCVR антитела содержит аминокислотную последовательность SEQ ID No 7. 28. The isolated nucleic acid according to claim 27, wherein the CDR1 domain of the LCVR antibody contains the amino acid sequence of SEQ ID No 7.
29. Выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая домен CDR3 тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID No 4 или SEQ ID No 4, модифицированную заменой одним аланином в положении 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 или 11 или заменой от одной до пяти консервативных аминокислот в положениях 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11 и/или 12. 29. The selected nucleic acid encoding the heavy chain CDR3 domain containing the amino acid sequence of SEQ ID No 4 or SEQ ID No 4, modified by replacing one with alanine at position 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, or 11 or replacing from one to five conservative amino acids at positions 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11 and / or 12.
30. Выделенная нуклеиновая кислота по п. 29, отличающаяся тем, что кодирует вариабельный участок тяжелой цепи антитела (HCVR). 30. The selected nucleic acid according to claim 29, characterized in that it encodes the variable region of the heavy chain of the antibody (HCVR).
31. Выделенная нуклеиновая кислота по п. 30, отличающаяся тем, что домен CDR2 HCVR антитела содержит аминокислотную последовательность SEQ ID No 6. 31. The selected nucleic acid according to p. 30, characterized in that the CDR2 domain of the HCVR antibody contains the amino acid sequence of SEQ ID No 6.
32. Выделенная нуклеиновая кислота по п. 31, отличающаяся тем, что домен CDR1 HCVR антитела содержит аминокислотную последовательность SEQ ID No 8. 32. The isolated nucleic acid according to claim 31, wherein the CDR1 domain of the HCVR antibody contains the amino acid sequence of SEQ ID No 8.
33. Выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая домен CDR3, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID No 3, SEQ ID No 4, SEQ ID No 11, SEQ ID No 12, SEQ ID No 13, SEQ ID No 14, SEQ ID No 15, SEQ ID No 16, SEQ ID No 17, SEQ ID No 18, SEQ ID No 19, SEQ ID No 20, SEQ ID No 21, SEQ ID No 22, SEQ ID No 23, SEQ ID No 24, SEQ ID No 25, SEQ ID No 26, SEQ ID No 27, SEQ ID No 28, SEQ ID No 29, SEQ ID No 30, SEQ ID No 31, SEQ ID No 32, SEQ ID No 33 и SEQ ID No 34. 33. An isolated nucleic acid encoding a CDR3 domain containing an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID No 3, SEQ ID No 4, SEQ ID No 11, SEQ ID No 12, SEQ ID No 13, SEQ ID No 14, SEQ ID No 15, SEQ ID No 16, SEQ ID No 17, SEQ ID No 18, SEQ ID No 19, SEQ ID No 20, SEQ ID No 21, SEQ ID No 22, SEQ ID No 23, SEQ ID No 24, SEQ ID No 25, SEQ ID No 26, SEQ ID No 27, SEQ ID No 28, SEQ ID No 29, SEQ ID No 30, SEQ ID No 31, SEQ ID No 32, SEQ ID No 33 and SEQ ID No 34.
34. Выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая вариабельный участок легкой цепи антитела, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID No 1. 34. The selected nucleic acid encoding the variable region of the light chain of the antibody containing the amino acid sequence of SEQ ID No 1.
35. Выделенная нуклеиновая кислота по п. 34, отличающаяся тем, что кодирует вариабельный участок легкой цепи антитела и константный участок легкой цепи антитела. 35. The selected nucleic acid according to claim 34, characterized in that it encodes the variable region of the light chain of the antibody and the constant region of the light chain of the antibody.
36. Выделенная нуклеиновая кислота по п. 35, отличающаяся тем, что представляет собой рекомбинантный экспрессионный вектор. 36. The selected nucleic acid according to p. 35, characterized in that it is a recombinant expression vector.
37. Выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая вариабельный участок тяжелой цепи антитела, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID No 2. 37. The selected nucleic acid encoding the variable region of the heavy chain of the antibody containing the amino acid sequence of SEQ ID No 2.
38. Выделенная нуклеиновая кислота по п. 37, отличающаяся тем, что кодирует вариабельный участок тяжелой цепи антитела и константный участок тяжелой цепи антитела. 38. The isolated nucleic acid according to claim 37, characterized in that it encodes the variable region of the antibody heavy chain and the constant region of the antibody heavy chain.
39. Выделенная нуклеиновая кислота по п. 38, отличающаяся тем, что константный участок тяжелой цепи антитела представляет собой константный участок lgG1. 39. The selected nucleic acid according to claim 38, characterized in that the constant region of the heavy chain of the antibody is a constant region of IgG1.
40. Выделенная нуклеиновая кислота по п. 38, отличающаяся тем, что константный участок тяжелой цепи антитела представляет собой константный участок lgG4. 40. The isolated nucleic acid according to claim 38, wherein the constant region of the heavy chain of the antibody is a constant region of IgG4.
41. Выделенная нуклеиновая кислота по п. 38, отличающаяся тем, что представляет собой рекомбинантный экспрессионный вектор. 41. The isolated nucleic acid according to claim 38, characterized in that it is a recombinant expression vector.
42. Рекомбинантный экспрессионный вектор, кодирующий: а) легкую цепь антитела, имеющую вариабельный участок, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID No 1, и b) тяжелую цепь антитела, имеющую вариабельный участок, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID No 2. 42. Recombinant expression vector encoding: a) an antibody light chain having a variable region containing the amino acid sequence of SEQ ID No 1, and b) an antibody heavy chain having a variable region containing an amino acid sequence of SEQ ID No 2.
43. Клетка-хозяин, в которую интродуцирован рекомбинантный экспрессионный вектор по п. 42. 43. A host cell into which the recombinant expression vector of claim 42 has been introduced.
44. Способ синтеза человеческого антитела, которое связывает человеческий TNFα, предусматривающий культивирование клетки-хозяина по п. 43 в среде для культивирования, пока человеческое антитело, которое связывает человеческий TNFα, синтезируется клеткой. 44. A method for synthesizing a human antibody that binds human TNFα, comprising culturing a host cell according to claim 43 in a culture medium, while a human antibody that binds human TNFα is synthesized by the cell.
45. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело или его антиген-связывающий фрагмент по любому из пп. 1 -24 и фармацевтически приемлемый носитель. 45. A pharmaceutical composition comprising an antibody or antigen binding fragment thereof according to any one of claims. 1-24 and a pharmaceutically acceptable carrier.
46. Фармацевтическая композиция по п. 45, которая далее содержит по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент для лечения нарушений, при которых активность TNFα является вредной. 46. The pharmaceutical composition according to claim 45, which further comprises at least one additional therapeutic agent for treating disorders in which TNFα activity is harmful.
47. Способ ингибирования активности человеческого TNFα, предусматривающий контактирование человеческого TNFα антителом или его антиген-связывающим фрагментом по любому из пп. 1-24, таким образом, что активность человеческого TNFα ингибируется. 47. A method of inhibiting the activity of human TNFα, comprising contacting human TNFα with an antibody or antigen-binding fragment thereof according to any one of claims. 1-24, so that the activity of human TNFα is inhibited.
48. Способ ингибирования активности человеческого TNFα у человека, страдающего от нарушения, при котором активность TNFα является вредной, предусматривающий введение человеку антитела или его антиген-связывающего фрагмента по любому из пп. 1 - 24, таким образом, что активность человеческого TNFα ингибируется. 48. A method of inhibiting the activity of human TNFα in a person suffering from a disorder in which TNFα activity is harmful, comprising administering to the human an antibody or antigen binding fragment thereof according to any one of claims. 1-24, so that the activity of human TNFα is inhibited.
49. Способ по п. 48, отличающийся тем, что нарушение представлено сепсисом. 49. The method according to p. 48, characterized in that the violation is represented by sepsis.
50. Способ по п. 49, отличающийся тем, что антитело вводят человеку вместе с цитокином интерлейкином-6 (IL-6) или вводят человеку, у которого концентрация IL-6 в сыворотке или плазме превышает 500 пг/мл. 50. The method according to p. 49, wherein the antibody is administered to a person along with the cytokine interleukin-6 (IL-6) or administered to a person whose serum or plasma IL-6 concentration exceeds 500 pg / ml.
51. Способ по п. 48, отличающийся тем, что нарушение представлено аутоиммунным заболеванием. 51. The method of claim 48, wherein the disorder is an autoimmune disease.
52. Способ по п. 51, отличающийся тем, что аутоиммунное заболевание выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита, ревматоидного спондилита, остеоартрита и подагрического артрита. 52. The method according to p. 51, wherein the autoimmune disease is selected from the group consisting of rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitis, osteoarthritis and gouty arthritis.
53. Способ по п. 51, отличающийся тем, что аутоиммунное заболевание выбрано из группы, состоящей из аллергии, рассеянного склероза, аутоиммунного диабета, аутоиммунного увеита и почечного синдрома. 53. The method according to p. 51, characterized in that the autoimmune disease is selected from the group consisting of allergies, multiple sclerosis, autoimmune diabetes, autoimmune uveitis and renal syndrome.
54. Способ по п. 48, отличающийся тем, что нарушение представлено инфекционной болезнью. 54. The method according to p. 48, characterized in that the violation is an infectious disease.
55. Способ по п. 48, отличающийся тем, что нарушение представлено отторжением трансплантата или болезнью трансплантат против хозяина. 55. The method according to p. 48, wherein the violation is represented by graft rejection or graft versus host disease.
56. Способ по п. 48, отличающийся тем, что нарушение представлено злокачественным новообразованием. 56. The method according to p. 48, characterized in that the violation is a malignant neoplasm.
57. Способ по п. 48, отличающийся тем, что нарушение представлено легочным нарушением. 57. The method according to p. 48, wherein the violation is represented by a pulmonary violation.
58. Способ по п. 48, отличающийся тем, что нарушение представлено кишечным нарушением. 58. The method according to p. 48, characterized in that the violation is represented by an intestinal violation.
59. Способ по п. 48, отличающийся тем, что нарушение представлено сердечным нарушением. 59. The method according to p. 48, wherein the violation is represented by a cardiac disorder.
60. Способ по п. 48, отличающийся тем, что нарушение выбрано из группы, состоящей из воспалительных костных заболеваний, заболеваний, связанных с резорбцией кости, алкогольного гепатита, вирусного гепатита, фульминантного гепатита, нарушений свертывания крови, ожогов, реперфузионных повреждений, образованием келоида, формирования рубцовой ткани, гипертермии, заболеваний периодонта, ожирения и токсичности облучения. 60. The method according to p. 48, wherein the violation is selected from the group consisting of inflammatory bone diseases, diseases associated with bone resorption, alcoholic hepatitis, viral hepatitis, fulminant hepatitis, blood coagulation disorders, burns, reperfusion injuries, keloid formation , formation of scar tissue, hyperthermia, periodontal diseases, obesity and radiation toxicity.
61. Применение антитела или его антиген-связывающего фрагмента по любому из пп.1-24 для производства лекарственного препарата для лечения нарушений, при которых активность TNFα является вредной. 61. The use of an antibody or antigen binding fragment thereof according to any one of claims 1-24 for the manufacture of a medicament for the treatment of disorders in which TNFα activity is harmful.
62. Применение по п. 61, отличающееся тем, что нарушение представлено сепсисом. 62. The application of claim 61, wherein the violation is represented by sepsis.
63. Применение по п. 62, отличающееся тем, что антитело вводят человеку вместе с цитокином интерлейкином-6 (IL-6) или вводят человеку, у которого концентрация IL-6 в сыворотке или плазме превышает 500 пг/мл. 63. The use of claim 62, wherein the antibody is administered to a person along with the cytokine interleukin-6 (IL-6) or administered to a person whose serum or plasma concentration of IL-6 exceeds 500 pg / ml.
64. Применение по п. 61, отличающееся тем, что нарушение представлено аутоиммунным заболеванием. 64. The use of claim 61, wherein the disorder is an autoimmune disease.
65. Применение по п. 64, отличающееся тем, что аутоиммунное заболевание выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита, ревматоидного спондилита, остеоартрита и подагрического артрита. 65. The use of claim 64, wherein the autoimmune disease is selected from the group consisting of rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitis, osteoarthritis and gouty arthritis.
66. Применение по п. 64, отличающееся тем, что аутоиммунное заболевание выбрано из группы, состоящей из аллергии, рассеянного склероза, аутоиммунного диабета, аутоиммунного увеита и почечного синдрома. 66. The use of claim 64, wherein the autoimmune disease is selected from the group consisting of allergies, multiple sclerosis, autoimmune diabetes, autoimmune uveitis and renal syndrome.
67. Применение по п. 61, отличающееся тем, что нарушение представлено инфекционной болезнью. 67. The use of claim 61, wherein the disorder is an infectious disease.
68. Применение по п. 61, отличающееся тем, что нарушение представлено отторжением трансплантата или болезнью трансплантата против хозяина. 68. The application of claim 61, wherein the disorder is represented by graft rejection or graft disease against the host.
69. Применение по п. 61, отличающееся тем, что нарушение представлено злокачественным новообразованием. 69. The use of claim 61, wherein the disorder is a malignant neoplasm.
70. Применение по п. 61, отличающееся тем, что нарушение представлено легочным нарушением. 70. The application of claim 61, wherein the violation is represented by a pulmonary disorder.
71. Применение по п. 61, отличающееся тем, что нарушение представлено кишечным нарушением. 71. The use of claim 61, wherein the disorder is constituted by an intestinal disorder.
72. Применение по п. 61, отличающееся тем, что нарушение представлено сердечным нарушением. 72. The use of claim 61, wherein the disorder is constituted by a cardiac disorder.
73. Применение по п. 61, отличающееся тем, что нарушение выбрано из группы, состоящей из воспалительных костных заболеваний, заболеваний, связанных с резорбцией кости, алкогольного гепатита, вирусного гепатита, фульминантного гепатита, нарушений свертывания крови, ожогов, реперфузионных повреждений, образованием келоида, формирования рубцовой ткани, гипертермии, заболеваний периодонта, ожирения и токсичности облучения. 73. The application of claim 61, wherein the disorder is selected from the group consisting of inflammatory bone diseases, diseases associated with bone resorption, alcoholic hepatitis, viral hepatitis, fulminant hepatitis, blood coagulation disorders, burns, reperfusion injuries, keloid formation , formation of scar tissue, hyperthermia, periodontal diseases, obesity and radiation toxicity.
74. Фармацевтическая композиция по п. 46, отличающаяся тем, что дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из нестероидных противовоспалительных лекарственных веществ, цитокин-супрессирующих противовоспалительных лекарственных веществ, CDP-571/BAY 10-3356, cA2, TNFR-lgG мол. массы 75 кД, TNFR-lgG мол. массы 55 кД, IDEC-CE9.1/SB 210396, DAB 486-IL-2, DAB 389-IL-2, Anti-Tac, IL-4, IL-10, агонистов IL-4, агонистов IL-10, IL-1RA, TNF-bp/s-TNFR, 5284, R973401, MK-966, илопроста, метотрексата; талидомида, близких талидомиду лекарственных веществ, лефлуномида, транексамовой кислоты, T-614, простагланидина E1, тенидапа, напроксена, мелоксикама, пироксикама, диклофенака, индометацина, сульфасалазина, азатиоприна, ингибиторов ICE, ингибиторов zap-70, ингибиторов lck ингибиторов VEGF, ингибиторов VEGF-R, кортикостероидов, ингибиторов TNF-конвертазы, антител против IL-12, интерлейкина-11, интерлейкина-13, ингибиторов интерлейкина-17, золота, пеницилламина, хлорохина, гидроксихлорохина, хлорамбуцила, циклофосфамида, циклоспорина, глобулина против тимоцитов, антител против CD4, токсинов CD5, пептидов для перорального применения, коллагена, динатрия лобензарит, Цитокин-регулирующих агентов HP228 и HP466, антисмысловых фосфоротиоатных олигодезоксинуклеотидов ICAM-1, растворимого рецептора комплемента 1, преднизона, орготеина, гликозаминогликана полисульфата, миноциклина, антител против IL2R, морских липидов, растительных липидов, ауранофина, фенилбутазона, меклофенамовой кислоты, флуфенамовой кислоты, иммунного глобулина для внутривенного введения, зилеутона, микофеноловой кислоты, такролимуса, сиролимуса, амиприлозы, кладрибина, азарибина, буденозида, эпидермального ростового фактора, аминосалицилатов, 6-меркаптопурина, метронидазола, ингибиторов липоксигеназы, месаламина, олсалазина, балсалазида, антиоксидантов, ингибиторов тромбоксана, антагонистов рецептора IL-1, моноклональных антител против IL-1β, моноклональных антител против IL-6, ростовых факторов, ингибиторов эластазы, соединений пиридинилимидазола, глюкуронид-конъюгированных пролекарственных форм преднизолона, дексаметазона или будезонида, декстран-конъюгированных пролекарственных форм преднизолона, растворимого рецептора комплемента 1, месалазина с медленным выходом, антагонистов фактора активации тромбоцитов (PAF), ципрофлоксацина, лигнокаина, преднизолона, метилпреднизолона, циклофосфамида, 4-аминопиридина, тизанидина, интерферона -β1a, интерферона -β1b, сополимера 1, гипербарического кислорода, иммуноглобулина для внутривенного введения, клабрибина, гипертонических солевых растворов, антибиотиков, непрерывной гемофильтрации, карбапенемов, антагонистов цитокинов, таких как TNFα, IL-1β, IL-6 и/или IL-8, SK&F 107647, четырехвалентного гуанилгидразона CNI-1493, ингибитора пути биосинтеза тканевого фактора, PHP, хелаторов и хелатов железа, включая комплекс диэтилентриаминпентауксусная кислота - железо (III), лизофиллина, PGG-глюкана, аполипопротеин А-1, реконструированный липидами, хиральных гидроксамовых кислот, антител против эндотоксина, E5531, rBPI21, синтетических пептидов против эндотоксина, терапию замещением поверхностно-активных веществ и антител против IL-8.74. The pharmaceutical composition according to p. 46, wherein the additional therapeutic agent is selected from the group consisting of non-steroidal anti-inflammatory drugs, cytokine suppressing anti-inflammatory drugs, CDP-571 / BAY 10-3356, cA2, TNFR-logG mol. mass of 75 kD, TNFR-logG mol. masses 55 kD, IDEC-CE9.1 / SB 210396, DAB 486-IL-2, DAB 389-IL-2, Anti-Tac, IL-4, IL-10, IL-4 agonists, IL-10 agonists, IL -1RA, TNF-bp / s-TNFR, 5284, R973401, MK-966, iloprost, methotrexate; thalidomide, drugs similar to thalidomide, leflunomide, tranexamic acid, T-614, prostaglanidin E1, tenidap, naproxen, meloxicam, piroxicam, diclofenac, indomethacin, sulfasalazine, azathioprine, ICE inhibitors, inhibitors of zap-70F, VEG inhibitors, VEG inhibitors, VEG inhibitors, VEG inhibitors, VEG inhibitors, VEG inhibitors, VEG -R, corticosteroids, TNF-convertase inhibitors, antibodies against IL-12, interleukin-11, interleukin-13, inhibitors of interleukin-17, gold, penicillamine, chloroquine, hydroxychloroquine, chlorambucil, cyclophosphamide, cyclosporin, globulin against timothy anti-CD4 antibodies, CD5 toxins, oral peptides, collagen, disodium lobenzary disodium, HP228 and HP466 cytokine-regulating agents, antisense phosphorothioate oligodeoxynucleotides ICAM-1, soluble complement receptor 1, prednisone, orgothein, glycosaminoglycanin, glycosaminoglycanin IL2R, marine lipids, plant lipids, auranofin, phenylbutazone, meclofenamic acid, flufenamic acid, immune globulin for intravenous administration, zileuton, mycophenolic acid, tacrolimus, si olimus, amiprilose, cladribine, azaribine, budenoside, epidermal growth factor, aminosalicylates, 6-mercaptopurine, metronidazole, lipoxygenase inhibitors, mesalamine, olsalazine, balsalazide, antioxidants, monoclonal antagonists, IL 1 antagonists, IL-1 antagonists antibodies against IL-6, growth factors, elastase inhibitors, pyridinylimidazole compounds, glucuronide-conjugated prodrugs of prednisone, dexamethasone or budesonide, dextran-conjugated pro dosage forms of prednisolone, soluble complement receptor 1, mesalazine in slow release, platelet activating factor (PAF) antagonists, ciprofloxacin, lignocaine, prednisolone, methylprednisolone, cyclophosphamide, 4-aminopyridine, tizanidine, interferon-β1, interferon-β1 oxygen, immunoglobulin for intravenous administration, clabribine, hypertonic saline solutions, antibiotics, continuous hemofiltration, carbapenems, cytokine antagonists such as TNFα, IL-1β, IL-6 and / or IL-8, SK&F 10764 7, tetravalent guanylhydrazone CNI-1493, an inhibitor of the pathway of biosynthesis of tissue factor, PHP, chelators and chelates of iron, including a complex of diethylene triamine pentaacetic acid - iron (III), lysophylline, PGG-glucan, apolipoprotein A-1, reconstructed by lipids, chiral antibodies, chiral against endotoxin, E5531, rBPI 21 , synthetic peptides against endotoxin, replacement therapy with surfactants and antibodies against IL-8.
75. Применение антитела или его антиген-связывающего фрагмента по любому из пп. 1-24 в терапии. 75. The use of an antibody or antigen-binding fragment thereof according to any one of paragraphs. 1-24 in therapy.
76. Применение антитела или его антиген-связывающего фрагмента по любому из пп. 1-24 в терапии в комбинации с по меньшей мере дополнительным терапевтическим агентом для лечения нарушений, при которых активность TNFα является вредной. 76. The use of an antibody or antigen binding fragment thereof according to any one of claims. 1-24 in therapy in combination with at least an additional therapeutic agent for treating disorders in which TNFα activity is harmful.
77. Применение по п. 76, отличающееся тем, что дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из нестероидных противовоспалительных лекарственных веществ, цитокин-супрессирующих противовоспалительных лекарственных веществ, CDP-571/BAY-10-3356, cA2, TNFR-lgG мол. массы 75 кД, TNFR-lgG мол. массы 55 кД, IDEC-CE9.1/SB 210396, DAB 486-IL-2, DAB 389-IL-2, Anti-Tac, IL-4, IL-10, агонистов IL-4, агонистов IL-10, IL-1RA, TNF-bp/s-TNFR, 5284, R973401, MK-966, илопроста, метотрексата; талидомида, близких талидомиду лекарственных веществ, лефлуномида, транексамовой кислоты, T-614, простагланидина E1, тенидапа, напроксена, мелоксикама, пироксикама, диклофенака, индометацина, сульфасалазина, азатиоприна, ингибиторов ICE, ингибиторов zap-70, ингибиторов lck, ингибиторов VEGF, ингибиторов VEGF-R кортикостероидов, ингибиторов TNF-конвертазы, антител против IL-12, интерлейкина-11, интерлейкина-13, ингибиторов интерлейкина-17, золота, пеницилламина, хлорохина, гидроксихлорохина, хлорамбуцила, циклофосфамида, циклоспорина, глобулина против тимоцитов, антител против CD4, токсинов CD5, пептидов для перорального применения, коллагена, динатрия лобензарит, Цитокин-регулирующих агентов HP228 и HP466, антисмысловых фосфоротиоатных олигодезоксинуклеотидов ICAM-1, растворимого рецептора комплемента 1, преднизона, орготеина, гликозаминогликана полисульфата, миноциклина, антител против IL2R, морских липидов, растительных липидов, ауранофина, фенилбутазона, меклофенамовой кислоты, флуфенамовой кислоты, иммунного глобулина для внутривенного введения, зилеутона, микофеноловой кислоты, такролимуса, сиролимуса, амиприлозы, кладрибина, азарибина, буденозида, эпидермального ростового фактора, аминосалицилатов, 6-меркаптопурина, метронидазола, ингибиторов липоксигеназы, месаламина, олсалазина, балсалазида, антиоксидантов, ингибиторов тромбоксана, антагонистов рецептора IL-1, моноклональных антител против -1β, моноклональных антител против IL-6, ростовых факторов, ингибиторов эластазы, соединений пиридинил-имидазола, глюкуронид-конъюгированных пролекарственных форм преднизолона, дексаметазона или будезонида, декстран-конъюгированных пролекарственных форм преднизолона, растворимого рецептора комплемента 1, месалазина с медленным выходом, антагонистов фактора активации тромбоцитов (PAF), ципрофлоксацина, лигнокаина, преднизолона, метилпреднизолона, циклофосфамида, 4-аминопиридина, тизанидина, интерферона-β1a, интерферона-β1b Сополимера 1, гипербарического кислорода, иммуноглобулина для внутривенного введения, клабрибина, гипертонических солевых растворов, антибиотиков, непрерывной гемофильтрации, карбапенемов, антагонистов цитокинов, таких как TNFα, IL-1β, IL-6 и/или IL-8, SK&F 107647, четырехвалентного гуанилгидразона CNI-1493, ингибитора пути биосинтеза тканевого фактора, PHP, хелаторов и хелатов железа, включая комплекс диэтилентриаминпентауксусная кислота - железо (III), лизофиллина, PGG-глюкана, аполипопротеин А-1, реконструированный липидами, хиральных гидроксамовых кислот, антител против эндотоксина, E5531, rBPI21, синтетических пептидов против эндотоксина, терапию замещением поверхностно-активных веществ и антител против IL-8.77. The use of claim 76, wherein the additional therapeutic agent is selected from the group consisting of non-steroidal anti-inflammatory drugs, cytokine suppressing anti-inflammatory drugs, CDP-571 / BAY-10-3356, cA2, TNFR-logG mol. mass of 75 kD, TNFR-logG mol. masses 55 kD, IDEC-CE9.1 / SB 210396, DAB 486-IL-2, DAB 389-IL-2, Anti-Tac, IL-4, IL-10, IL-4 agonists, IL-10 agonists, IL -1RA, TNF-bp / s-TNFR, 5284, R973401, MK-966, iloprost, methotrexate; thalidomide, drugs similar to thalidomide, leflunomide, tranexamic acid, T-614, prostaglanidin E1, tenidap, naproxen, meloxicam, piroxicam, diclofenac, indomethacin, sulfasalazine, azathioprine, ICE inhibitors, inhibitors of zap-70, inhibitors of lap-70, inhibitors, lap-70 inhibitors, inhibitors, lapEG 70 inhibitors, inhibitors VEGF-R corticosteroids, TNF-convertase inhibitors, antibodies against IL-12, interleukin-11, interleukin-13, inhibitors of interleukin-17, gold, penicillamine, chloroquine, hydroxychloroquine, chlorambucil, cyclophosphamide, cyclosporin, globulin against thymocyin anti-CD4 antibodies, CD5 toxins, oral peptides, collagen, disodium lobenzary disodium, HP228 and HP466 cytokine-regulating agents, antisense phosphorothioate oligodeoxynucleotides ICAM-1, soluble complement receptor 1, prednisone, orgothein, glycosaminoglycanin, glycosaminoglycanin IL2R, marine lipids, plant lipids, auranofin, phenylbutazone, meclofenamic acid, flufenamic acid, immune globulin for intravenous administration, zileuton, mycophenolic acid, tacrolimus, si olimus, amiprilose, cladribine, azaribine, budenoside, epidermal growth factor, aminosalicylates, 6-mercaptopurine, metronidazole, lipoxygenase inhibitors, mesalamine, olsalazine, balsalazide, antioxidants, monoclonal antibodies, antagonists of 1 receptor against IL-6, growth factors, elastase inhibitors, pyridinyl-imidazole compounds, glucuronide-conjugated prodrugs of prednisone, dexamethasone or budesonide, dextran-conjugated pro pharmaceutical forms of prednisolone, soluble complement receptor 1, slow-release mesalazine, platelet activating factor (PAF) antagonists, ciprofloxacin, lignocaine, prednisolone, methylprednisolone, cyclophosphamide, 4-aminopyridine, tisanidine, interferon-β-interferon-1-interferon-1-interferon immunoglobulin for intravenous administration, clabribine, hypertonic saline solutions, antibiotics, continuous hemofiltration, carbapenems, cytokine antagonists such as TNFα, IL-1β, IL-6 and / or IL-8, SK&F 107647, tetravalent guanylhydrazone CNI-1493, an inhibitor of the pathway of biosynthesis of tissue factor, PHP, chelators and iron chelates, including a complex of diethylenetriaminepentaacetic acid - iron (III), lysophylline, PGG-glucan, apolipoprotein A-1, reconstructed with lipids, chiral hydroxy antibodies, , E5531, rBPI 21 , synthetic peptides against endotoxin, replacement therapy with surfactants and antibodies against IL-8.
