RU2785692C1 - Способ получения 1,9-(1',4'-оксатиано-4'-оксид)-1,9-дигидро-(С60-Ih)[5,6]фуллерена - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 1,9-(1',4'-оксатиано-4'-оксид)-1,9-дигидро-(С₆₀-I_h)[5,6]фуллерена формулы 1. Способ заключается во взаимодействии на первой стадии 2-меркаптоэтанола с фуллереном С₆₀ в присутствии твердого LiOH под действием ультразвука (22 кГц, 20 Вт) при мольном соотношении С₆₀:2-меркаптоэтанол:LiOH, равном 1:700:500, при комнатной температуре в среде толуола в течение 1 ч. Полученный промежуточный 1,4-оксатиан фуллерена С₆₀ подвергают ультразвуковому окислению 20%-ным раствором H₂O₂ в ледяной уксусной кислоте при мольном соотношении С₆₀:H₂O₂:CH₃COOH=1:1-3:200-500 в течение 1-2 ч с последующим выделением целевого продукта колоночной хроматографией. Способ позволяет уменьшить время протекания реакции и получить целевой продукт с высоким выходом (85%). 1 табл., 6 пр.

Description

Изобретение относится к органическому синтезу гетероциклических соединений фуллерена С₆₀, конкретно к способу получения соединения формулы (1).

Соединения, содержащие сульфоксидный фрагмент, являются полезными синтетическими промежуточными продуктами для создания различных химически и биологически значимых молекул [C.A. Sanhueza, R.L. Dorta, J.T. Vázquez, J. Org. Chem. 2011, 76 (19), 7769-7780]. Они обладают множеством фармацевтических активностей, включая антибактериальные, противогрибковые, противоязвенные, антиартеросклеротические, противоглистные и гипотензивные [L. Olbe, E. Carlsson, P. Lindberg, Nat. Rev. Drug Discov. 2003, 2, 132-139; P. Babiak, E. Kyslíková, V. Štěpánek, R. Valešová, A. Palyzová, H. Marešová, J. Hájícˇek, P. Kyslík, Bioresour. Tech. 2011, 102, 7621-7626; W.R.F. Goundry, B. Adams, H. Benson, J. Demeritt, S. McKown, K. Mulholland, A. Robertson, P.S. Siedlecki, P.M. Tomlin, K, Vare, Org. Process. Res. Dev. 2017, 21, 107-113]. Хиральные активные сульфоксиды широко применяются в качестве фармацевтических препаратов [W.R.F. Goundry, B. Adams, H. Benson, J. Demeritt, S. McKown, K. Mulholland, A. Robertson, P.S Siedlecki, P.M. Tomlin, K. Vare, Org. Process. Res. Dev. 2017, 21, 107-113; I. Agranat, H. Caner, Drug Discovery Today 1999, 313-321; R. Bentley, Chem. Soc. Rev. 2005, 34, 609-624].

Известен способ [H.P. Zeng, S. Eguchi, Synlett 1997, 2, 175-176] получения циклического аддукта С₆₀, содержащего сульфоксидную группу общей формулы (2) взаимодействием фуллерена С₆₀ с 2,5-диметилтиофеном S-монооксидом в CH₂Cl₂ при комнатной температуре за 2 часа с выходом 35% по схеме:

Известен способ [H. Ishida, K. Itoha, M. Ohno, Tetrahedron 2001, 57, 1737-1747] получения (3) окислением тетрагидротиофенфуллеренов м-хлорнадбензойной кислотой (m-CPBA) при комнатной температуре за 1 час с выходами целевых продуктов 41-82 % по схеме:

Известен способ [Патент РФ 2188154 C2] получения фуллерен[60]сульфоксидов общей формулы (4) с выходами 64-82% (90-110°С, 6-10 ч, аргон) в реакции С₆₀ с тионилхлоридом (мольное соотношение С₆₀:SOCl₂ = 1:(40-60)) по схеме:

Известен способ [Патент РФ 2342380 C2] получения замещенного фуллеро[60]тетрагидротиофен-1-она общей формулы (5) с выходами 43-68% (140-160°С, 5-7 ч, аргон) в реакции С₆₀ с дибензилсульфоксидом в присутствии катализатора Cp₂HfCl₂ по схеме:

Известен способ [Патент РФ 2342381 C2] получения незамещенного фуллеро[60]тетрагидротиофен-1-она общей формулы (6) с выходами 56-79% (~20°С, 66-78 ч) в реакции С₆₀ с диметилсульфоксидом в присутствии катализатора Cp₂ZrCl₂ по схеме:

Известен способ [M. Ohno, S. Kojima, Y. Shirakawa, S. Eguchi, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6899-6902] получения фуллерен[60]сульфоксида общей формулы (7) с выходом 89% в реакции окисления тианового аддукта фуллерена С₆₀ эквимольным количеством м-хлорнадбензойной кислотой (m-CPBA) при комнатной температуре за 8 ч:

Известными способами не может быть получен 1,9-(1',4'-оксатиано-4'-оксид)-1,9-дигидро-(С₆₀-I _h)[5,6]фуллерен формулы (1). Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о селективном получении 1,9-(1',4'-оксатиано-4'-оксид)-1,9-дигидро-(С₆₀-I _h)[5,6]фуллерена формулы (1).

Задачей предлагаемого изобретения является разработка эффективного метода синтеза нового соединения 1,9-(1',4'-оксатиано-4'-оксид)-1,9-дигидро-(С₆₀-I _h)[5,6]фуллерена (1). Решение поставленной задачи достигается тем, что 1,9-(1',4'-оксатиано-4'-оксид)-1,9-дигидро-(С₆₀-I _h)[5,6]фуллерен (1) получают в две стадии с максимальным выходом 85%. На первой стадии получают 1,4-оксатиан фуллерена при взаимодействии 2-меркаптоэтанола с фуллереном С₆₀ в присутствии твердого LiOH (при мольном соотношении С₆₀:2-меркаптоэтанол:LiOH=1:700:500) под действием ультразвука (22 кГц, 20 Вт), на воздухе, при комнатной температуре, в среде толуола в течение 1 ч. На второй стадии проводят окисление полученного промежуточного 1,4-оксатиана фуллерена без его выделения. Для этого в реакционный раствор приливают 20%-ный раствор H₂O₂ и ледяную уксусную кислоту (мольное соотношение С₆₀:H₂O₂:CH₃COOH=1:1-3:200-500) и продолжают ультразвуковое воздействие в течение 1-2 ч. Максимальный выход продукта (1) (85%) достигается при соотношении исходных реагентов (С₆₀:2-меркаптоэтанол:LiOH):H₂O₂:CH₃COOH=(1:700:500):2:437.5. Реакции протекают по схеме:

Выделенный и хроматографически очищенный фуллеросульфоксид С₆₀ (1) является твердым веществом темно-коричневого цвета. Его состав определен из данных элементного анализа, структура установлена с помощью 1D и 2D методик ЯМР ¹Н и¹³С, УФ, ИК-спектрометрей.

При другом соотношении исходных реагентов резко снижается выход целевого продукта (1). При более высокой температуре (например, 40°С) выход соединения (1) уменьшается. При температуре ниже комнатной (например, 10°С) снижается скорость реакции. Без воздействия ультразвука выход продукта (1) не превышает 43%. Синтез (1) проводили в толуоле, т.к. в нем хорошо растворяются исходные реагенты и целевые продукты.

Существенные отличия предлагаемого способа:

1. В предлагаемом способе в качестве исходного реагента используется 2-меркаптоэтанол.

2. В предлагаемом способе в качестве окислителя используется 20%-ный раствор перекиси водорода в ледяной уксусной кислоте, в отличие от известного способа, где в качестве окислителя используется м-хлорнадбензойная кислота.

3. В предлагаемом способе общее время реакции составляет 2-3 часа, в то время как в известном способе время реакции составляет 8 часов.

4. В предлагаемом способе используется ультразвуковое излучение (22 кГц, 20 Вт).

5. Реакцию проводят в растворителе - толуоле.

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:

1. Разработанный способ открывает путь к получению труднодоступного 1,9-(1',4'-оксатиано-4'-оксид)-1,9-дигидро-(С₆₀-I _h)[5,6]фуллерена (1), являющийся потенциальным синтетическим промежуточным продуктом для создания различных химически и биологически значимых молекул [C.A. Sanhueza, R.L. Dorta, J.T. Vázquez, J. Org. Chem. 2011, 76 (19), 7769-7780], которые обладают разнообразной фармацевтической активностью, включая антибактериальную, противогрибковую, противоязвенную, антиартеросклеротическую, противоглистную и гипотензивную [L. Olbe, E. Carlsson, P. Lindberg, Nat. Rev. Drug Discov. 2003, 2, 132–139; P. Babiak, E. Kyslíková, V. Štěpánek, R. Valešová, A. Palyzová, H. Marešová, J. Hájícˇek , P. Kyslík, Bioresour. Tech. 2011, 102, 7621-7626; W. R. F. Goundry, B. Adams, H. Benson, J. Demeritt, S. McKown, K. Mulholland, A. Robertson, P. S. Siedlecki, P. M. Tomlin, K, Vare, Org. Process. Res. Dev. 2017, 21, 107-113].

2. Способ обеспечивает селективное получение нового соединения - 1,9-(1',4'-оксатиано-4'-оксид)-1,9-дигидро-(С₆₀-I _h)[5,6]фуллерена (1) с выходом 85%.

3. Реакции проводят в мягких условиях при малом времени реакции: воздух, комнатная температура, 2 часа.

Способ поясняется следующим примером:

Пример 1.

К 10 мл (30 мг, 0.04 ммоль) раствора фуллерена С₆₀ в толуоле добавляют первую порцию 2-меркаптоэтанола (1 мл; 14 ммоль) и твердого LiOH (0.48 г; 20 ммоль). Полученную гетерогенную смесь помещают в реактор с охлаждающей рубашкой и подвергают воздействию ультразвука (22 кГц, 20 Вт) на воздухе при комнатной температуре. Исходный темно-фиолетовый раствор приобретает темно-коричневый цвет. Через 30 минут добавляют вторую порцию 2-меркаптоэтанола (1 мл; 14 ммоль) и продолжают реакцию еще 30 минут. Далее добавляют 20%-ный раствор H₂O₂ (2.5 мл; 0.08 ммоль) и ледяную уксусную кислоту (1 мл; 17.5 ммоль) и продолжают ультразвуковое облучение реакционного раствора в течение 1 ч. Реакционную смесь нейтрализуют насыщенным раствором NaHCO₃, сушат над MgSO₄ и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (силикагель 60 A°, 70-230 меш, 63-200 μм, элюент - толуол). После удаления растворителя в вакууме получают темно-коричневый порошок. Выход 1,9-(1',4'-оксатиано-4'-оксид)-1,9-дигидро-(С₆₀-I _h][5,6]фуллерена составляет 28 мг (85%).

Примеры 1-6, подтверждающие способ, приведены в таблице.

Таблица. Синтез соединения (1) в реакции С60 с 2-меркаптоэтанолом и 20%-ным раствором H2O2 под действием ультразвука.
№ п/п	Мольное соотношение (С60:2-маркаптоэтанол:LiOH): H2O2:CH3COOH	Время реакции, ч	Выход (1), %a
1.	(1:700:500): 1:200	2	10
2.	(1:700:500):1:437.5	2	68
3.	(1:700:500):1:500	2	68
4.	(1:700:500):1:437.5	3	70
5.	(1:700:500):2:437.5	2	85
6.	(1:700:500):3:437.5	2	85
a выход указан по выделенному продукту

Полученный 1,9-(1',4'-оксатиано-4'-оксид)-1,9-дигидро-(С₆₀-I _h)[5,6]фуллерен имеет следующие физико-химические характеристики.¹ (1 Продукты реакции анализировали на ВЭЖХ-хроматографе Altex (модель 330) (США), с УФ-детектором (λ_макс. = 340 нм), колонка Buckyprep Waters 4,6×250 мм при 30°C, подвижная фаза - толуол, скорость потока составляла 1.0 мл/мин. Смеси разделяли колоночной хроматографией (силикагель 60 A°, 70-230 меш, 63-200 μм). В качестве элюента использовали толуол. Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С регистрировали на спектрометре Bruker Avance-400 с рабочими частотами 400.13 и 100.62 МГц, растворитель - CDCl₃+СS₂ (1:3) (δ_С 77.10, 192.6 м.д.), внутренний стандарт - Me₄Si. УФ спектры регистрировали на спектрометре Perkin Elmer Lambda 750 (l = 1, 0.1 см) в CHCl₃. ИК спектры снимали на спектрометре Vertex 70V (Bruker) в пленке CHCl₃. Элементный анализ выполнен на C, H, N анализаторе EURO EA-3000. В качестве матрицы использовали элементарную серу Sn. Источником ультразвуковых колебаний являлся диспергатор ультразвуковой УЗДН-2Т с рабочими частотами 22 кГц и мощностью 20 Вт.)

Порошок темно-коричневого цвета. Спектр ЯМР ¹H (1) (CDCl₃ +CS₂, δ, м.д.): 2.81 (м, 2H, CH₂-S), 3.76 (м, 2H, CH₂-O). Спектр ЯМР ¹³С (1) (CDCl₃ +CS₂, δ, м.д.): 32.00, 55.71, 71.54, 88.86, 137.22, 141.85, 141.92, 143.04, 144.51, 145.23, 145.75, 146.58, 146.82, 147.52, 147.98, 152.12. УФ-спектр (λ, нм): 256, 318, 431; ИК-спектр (CНCl₃, ν, см^-1): 2922, 1433, 1262, 1051, 752, 726, 524. Найдено, %: С 91.52; H 0.47; S 4.05; O 3.96. C₆₂H₄SO₂. Вычислено, %: С 91.62; H 0.49; S 3.95; O 3.94

Claims (3)

1. Способ получения 1,9-(1',4'-оксатиано-4'-оксид)-1,9-дигидро-(С₆₀-I_h)[5,6]фуллерена формулы (1)
2. 

   ,
3. отличающийся тем, что на первой стадии фуллерен С₆₀ взаимодействует с 2-меркаптоэтанолом в присутствии твердого LiOH под действием ультразвука (22 кГц, 20 Вт) при мольном соотношении С₆₀:2-меркаптоэтанол:LiOH=1:700:500 на воздухе при комнатной температуре в среде толуола в течение 1 ч, на второй стадии для окисления полученного промежуточного 1,4-оксатиана фуллерена С₆₀ в реакционную массу добавляют 20%-ный раствор H₂O₂ и ледяную уксусную кислоту (мольное соотношение С₆₀:H₂O₂:CH₃COOH=1:1-3:200-500), после чего продолжают воздействие ультразвуком (22 кГц, 20 Вт) в течение 1-2 ч.