RU2743302C1 - Хиральные трифторметилированные монотерпеновые тиоацетаты и тиолы на основе миртеналя - Google Patents
Хиральные трифторметилированные монотерпеновые тиоацетаты и тиолы на основе миртеналя Download PDFInfo
- Publication number
- RU2743302C1 RU2743302C1 RU2020124126A RU2020124126A RU2743302C1 RU 2743302 C1 RU2743302 C1 RU 2743302C1 RU 2020124126 A RU2020124126 A RU 2020124126A RU 2020124126 A RU2020124126 A RU 2020124126A RU 2743302 C1 RU2743302 C1 RU 2743302C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- thioacetates
- thiols
- monoterpene
- trifluoromethylated
- chiral
- Prior art date
Links
- -1 monoterpene thioacetates Chemical class 0.000 title claims abstract description 20
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 title claims abstract description 17
- 229930003658 monoterpene Natural products 0.000 title claims abstract description 13
- 235000002577 monoterpenes Nutrition 0.000 title claims abstract description 10
- KMRMUZKLFIEVAO-UHFFFAOYSA-N 7,7-dimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-ene-4-carbaldehyde Chemical compound C1C2C(C)(C)C1CC=C2C=O KMRMUZKLFIEVAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- KMRMUZKLFIEVAO-RKDXNWHRSA-N Myrtenal Natural products C1[C@H]2C(C)(C)[C@@H]1CC=C2C=O KMRMUZKLFIEVAO-RKDXNWHRSA-N 0.000 title description 3
- 150000003048 pinane derivatives Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- XOKSLPVRUOBDEW-UHFFFAOYSA-N pinane group Chemical group C12C(CCC(C1(C)C)C2)C XOKSLPVRUOBDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000000411 inducer Substances 0.000 abstract description 3
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 abstract description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 10
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 7
- YBKGERLDRMINOV-UHFFFAOYSA-N oxathiine Chemical compound O1SC=CC=C1 YBKGERLDRMINOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000000806 fluorine-19 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 2
- BWRHOYDPVJPXMF-UHFFFAOYSA-N carane Chemical compound C1C(C)CCC2C(C)(C)C12 BWRHOYDPVJPXMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 150000002221 fluorine Chemical class 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 150000002773 monoterpene derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 125000001010 sulfinic acid amide group Chemical group 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000006692 trifluoromethylation reaction Methods 0.000 description 2
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- VNQXSTWCDUXYEZ-UHFFFAOYSA-N 1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dione Chemical compound C1CC2(C)C(=O)C(=O)C1C2(C)C VNQXSTWCDUXYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAXSBIJZTFSWRG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-sulfanylidenepyrrolidin-1-yl)acetamide Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=S OAXSBIJZTFSWRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJGCZADWQQOGRR-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-8-methoxy-3-(3-phenylphenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-one Chemical class C1CC(OC)CCC21C(O)=C(C=1C=C(C=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N2 OJGCZADWQQOGRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical class C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229930006711 bornane-2,3-dione Natural products 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930006741 carane Natural products 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N ethanethioic S-acid Chemical class CC(S)=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 1
- 238000005570 heteronuclear single quantum coherence Methods 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- IVMHDOBGNQOUHO-UHFFFAOYSA-N oxathiane Chemical compound C1CCSOC1 IVMHDOBGNQOUHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229930006728 pinane Natural products 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 150000004763 sulfides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C323/17—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
- C07C327/28—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к синтезу новых терпеновых тиоацетатов и тиолов пинановой структуры, содержащих трифторметильную группу, а именно к хиральным трифторметилированным монотерпеновым тиоацетатам структурной формулы (1, 2) и тиолам структурной формулы (3,4) пинанового ряда, полученным в виде индивидуальных диастереомеров:
Изобретение направлено на расширение арсенала средств и получение новых трифторметил-производных монотерпеноидов, которые могут быть использованы в органическом синтезе энантиомерно-чистых биологически активных веществ в качестве промежуточных продуктов и индукторов хиральности. 2 пр.
Description
Изобретение относится к синтезу новых терпеновых тиоацетатов и тиолов пинановой структуры, содержащих трифторметильную группу, которые могут быть использованы в органическом синтезе энантиомерно-чистых биологически активных веществ в качестве промежуточных продуктов и индукторов хиральности.
Согласно литературным данным, такие монотерпеновые аналоги, как трифторметилированные производные иминоспиртов, кетонов и β-аминоспиртов, полученных из камфоры – важные интермедиаты в синтезе хиральных индукторов и органокатализаторов [E. Obijalska, G. Mloston, A. Linden, H. Heimgartner. Trifluoromethylation of camphorquinone and its monoimine derivatives. Tetrahedron: Asymmetry 2008, 19, 1676-1683].
В литературе встречаются такие аналоги как (−)-2-трифтор-1-фурил этанол, проявляющий антибактериальную активность против грамположительных и грамотрицательных бактерий, и противогрибковую активность против мицелиальных грибков и грибков брожения [S. Watanabe, T. Fujita, M. Sakamoto, Y. Mino, T. Kitazume. Trifluoromethylation and pentafluoroethylation of terpenoid carbonyl compounds used in perfumery. Journal of Fluorine Chemistry 1995, 73, 21-26].
Другой структурный аналог полученных соединений 2-трифторметил-2-адамантол обладает активностью против вируса гриппа А [W. DeGrado, J. Wang. Adamantane Analogs. – Патент US 0270917 (A1) - 2012].
Трифторметилированное соединение со схожей структурой (5R,8R)-3-(4-хлоро-4-метилбифенил-3-ил)-4-гидрокси-8-метокси-8-(трифторметил)-1-азаспиро[4.5]декан-3-ен-2-он проявляет противоопухолевую активность [N. Liu, K. Thede, U. Monning, A. Scholz, C.-S. Hilger, U. Bomer, R. Fischer. Substituted 3-(biphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-one. – Патент US 9278925 (B2) - 2016].
Изобретение направлено на расширение арсенала средств и получение новых трифторметил-производных монотерпеноидов, которые могут быть использованы в органическом синтезе энантиомерно-чистых биологически активных веществ в качестве промежуточных продуктов и индукторов хиральности. В этом заключается технический результат.
Структурные аналоги полученных соединений проявляют антибактериальную активность против грамположительных, грамотрицательных бактерий, в частности штамма Acinetobacter baumannii, противогрибковую – против мицелиальных грибков, грибков брожения, в том числе штамма Candida albicans, противовирусную – против вируса гриппа А, противоопухолевую, антиоксидантную и мембранопротекторную активности. Полученные авторами соединения одни из первых серасодержащих веществ среди соединений подобной структуры.
Технический результат достигается тем, что новые хиральные CF3-содержащие монотерпеновые тиоацетаты и тиолы получены в виде индивидуальных диастереомеров, которые определены как:
Способ получения трифторметил-производных монотерпеноидов осуществляется следующим образом.
В двугорлую колбу, снабжённую мешалкой и обратным холодильником, охлаждённую до -30º - 0ºC в атмосфере аргона поместили 4.40 ммоль тиоацетата 5. После охлаждения вещества прилили 13.40 ммоль TMSCF3 в 5 мл THF, по истечении 5 мин перемешивания, добавили 0.32 ммоль TBAF. Ход реакции контролировали методом ТСХ (элюент – петр. эфир:EtOAc, 10:1). Полученную смесь перемешивали в течение 3 суток, при температуре от -30º до tкомн. Полученный триметилсилиловый эфир подвергли кислотному гидролизу раствором HCl. Затем реакционную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром, органический слой промывали насыщенным раствором NH4Cl и сушили над Na2SO4. Растворитель отгоняли при пониженном давлении.
Продукты реакции выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле.
Для подбора оптимальных условий реакции варьировали такие параметры, как температура охлаждающей бани, время перемешивания, и соотношение тиол – трифторметилтриметилсилан – фторид тетрабутиламмония. Было отмечено, что наилучшие результаты в синтезе 1, 2 достигаются при соотношении субстрат:реагент:активатор, равному 1 – 3 – 0.1 соответственно. При более высоких температурах идёт большее образование побочных продуктов.
Синтез трифторметилированных монотерпеновых тиоацетатов проводили с иcпользованием тиоацета 5, полученного по известной методике [F. Martınez-Ramos, M.E. Vargas-Dıaz, L. Chacon-Garcia, J. Tamariz. Highly diastereoselective nucleophilic additions using a novel myrtenal-derived oxathiane as a chiral auxiliary. Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 3095–3103].
ИК-спектры регистрировали на ИК-Фурье спектрометре Shimadzu IR Prestige 21 в ок. KBr. Температуры плавления определяли на приборе Gallencamp-Sanyo. Спектры ЯМР 1H и 13C регистрировали на спектрометре Bruker Avance-300 (300.17 МГц для 1Н и 75.48 МГц для 13С) в CDCl3 в качестве растворителя и внутреннего стандарта. Спектры ЯМР 13С регистрировали в режиме J-модуляции. Полное отнесение сигналов 1Н и 13С выполняли с помощью двумерных гомо- (1H–1H COSY, 1H–1H NOESY) и гетероядерных экспериментов (1H–13C HSQC, 1H–13C HMBC). Угол оптического вращения измеряли на автоматизированном цифровом поляриметре PolAAr3001 фирмы Optical Activity. Для тонкослойной хроматографии использовали пластины Sorbfil, элюент – петр. эфир:EtOAc, 10:1, в качестве проявителей – растворы KMnO4, ванилина. Растворители использовали без дополнительной очистки. Для колоночной хроматографии применяли силикагель Alfa Aesar (0.06−0.2 мм), элюент – петр. эфир:EtOAc, 10:1.
Новые соединения демонстрируются следующими примерами.
Пример 1.
В двугорлую колбу, снабжённую мешалкой и обратным холодильником, охлаждённую до -30ºC в атмосфере аргона поместили 4.40 ммоль 2-формилизопинокамфил-3-тиоацетата 5 в 5 мл THF, после охлаждения вещества прилили 13.40 ммоль TMSCF3, по окончании 5 мин перемешивания, добавили 0.32 ммоль TBAF. Полученную смесь перемешивали в течение 3 суток, поддерживая температуру. После окончания реакции, смесь обрабатывали HCl. Затем раствор экстрагировали диэтиловым эфиром, органический слой промывали насыщенным раствором NH4Cl и сушили над Na2SO4. Растворитель отгоняли в вакууме. Продукты реакции выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле.
Абсолютная конфигурация стереоцентров 1 и 2 установлена исходя из рентгеноструктурных данных производного (2R,4S,4aR,5S,7R,8aS)-6,6-диметил-2-(4-нитрофенил)-4-(трифторметил)гексагидро-4H-5,7-метанобензо[d][1,3]оксатиина, полученного на основе тиола 4.
S-((1S,2R,3S,5R)-6,6-диметил-2-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидрокси-этил)бицикло[3.1.1]гептан-3-ил)этантиоат (1). Выход: 52%; de 42%; минорный диастереомер; светло-жёлт. масл. жидк.; 
+45.9° (c 0.3, CHCl3); Rf 0.18 (петр. эфир:EtOAc, 10:1). ИК-спектр (KBr, ν,см-1): 3458 (OH), 1670 (S-С=O), 1173, 1148, 1125 (CF3).Спектр ПМР (300 МГц, CDCl3, δ, м.д., J/Гц): 0.97 (1H, д, J = 9.5, H-7α), 1.19 (3H, с, CH3-8), 1.28 (3H, с, CH3-9), 1.91-2.02 (2H, м, H-4α, H-1), 2.29-2.39 (2H, м,H-5,H-2), 2.35 (3H, с, CH3-2′), 2.48-2.69 (2H, м, H-4β, H-7β), 2.99 (1H, уш.д, J = 6.6, OH), 3.96 (1H, м, H-10), 4.18 (1H, квартет, J = 8.8, H-3). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 24.7 (C-8), 28.0 (C-9), 30.3 (C-2′), 35.2 (C-7), 35.8 (C-3), 36.9 (C-4), 37.9 (C-6), 41.9 (C-1), 42.9 (C-5), 49.3 (C-2), 70.6 (квартет, J F = 29.4, C-10), 125.2 (квартет, J F = 282.9, C-11), 197.2 (С-1′). Спектр ЯМР 19F (282 МГц, CDCl3, δ, м.д.): -76.3 (3F, с, CF3-11).
S-((1S,2R,3S,5R)-6,6-диметил-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-гидрокси-этил)бицикло[3.1.1]гептан-3-ил)этантиоат (2). Выход: 52%; de 42%; мажорный диастереомер; светло-жёлт. масл. жидк.; +5.6° (c 0.8, CHCl3); Rf 0.12 (петр. эфир:EtOAc, 10:1). ИК-спектр (KBr, ν,см-1): 3443 (OH), 1686 (S-С=O), 1169, 1148, 1121 (CF3). Спектр ПМР (300 МГц, CDCl3, δ, м.д., J/Гц): 1.03 (3H, с, CH3-8), 1.16 (1H, д, J = 10.3, H-7α), 1.22 (3H, с, CH3-9), 1.89-2.00 (2H, м, H-4α, H-1), 2.14 (1H, м, H-5), 2.32 (3H, с, CH3-2′), 2.40 (1H, м, H-7β), 2.54 (1H, м, H-2), 2.72 (1H, м, H-4β), 4.01 (1H, м, H-10), 4.15 (1H, дт, J = 10.5, 4.0,H-3), 4.38 (1H, уш.д, J = 8.8, OH).Спектр ЯМР 13С (75 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 22.9 (C-8), 26.7 (C-9), 39.9 (C-2′), 30.1 (C-7), 32.9 (C-3), 35.8 (C-4), 37.2 (C-6), 40.3 (C-1), 43.7 (C-5), 50.4 (C-2), 72.6 (квартет, J F = 29.5, C-10), 125.3 (квартет, J F = 283.3, C-11), 197.0 (С-1′). Спектр ЯМР 19F (282 МГц, CDCl3, δ, м.д.): -77.3 (3F, с, CF3-11).
Пример 2.
В двугорлую колбу, снабжённую мешалкой и обратным холодильником, при охлаждении на льду в атмосфере аргона поместили 1.60 ммоль 10-трифторметил-10-гидроксиизопинокамфил-3-тиоацетата 1 или 2 и 10 мл сухого диэтилового эфира поместили в трёхгорлую колбу, снабжённую мешалкой и холодильником. Последующая реакция проводилась в атмосфере аргона. Раствор охладили на ацетоновой бане с азотом до минус 25°С. К раствору порциями прикапывали 0.1 моль LiAlH4. Полученную смесь перемешивали в течение 10 минут, за ходом реакции следили по ТСХ. По окончанию реакции в смесь добавили 20 мл диэтилового эфира, 1 мл этанола, 80 мл 10%-го раствора HCl и 30 мл H2O и перемешивали до расслоения. Далее водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром, органический слой промывали насыщенным раствором KHCO3. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором NaCl и сушили над Na2SO4. Из полученной смеси тиолы 3 и 4 выделили методом колоночной хроматографии на силикагеле.
(R)-2,2,2-трифтор-1-((1S,2R,3S,5R)-3-меркапто-6,6-диметил-бицикло[3.1.1]гептан-2-ил)этан-1-ол (3). Выход: 90%; жёлт. масл. жидк.; 
+12.9° (c 0.9, CHCl3); Rf 0.39 (петр. эфир:EtOAc, 10:1). ИК-спектр (KBr, ν,см-1): 3456 (OH), 1175, 1153, 1123 (CF3).Спектр ПМР (300 МГц, CDCl3, δ, м.д., J/Гц): 1.05 (3H, с, CH3-8), 1.12 (1H, д, J = 9.5, H-7α), 1.25 (3H, с, CH3-9), 1.86 (1H, д, J = 8.1, SH), 1.96-2.05 (2H, м, H-4α, H-1), 2.08 (1H, уш.д, J = 7.3, OH), 2.31-2.42 (2H, м, H-5, H-2), 2.54 (1H, м, H-7β), 2.67 (1H, м,H-4β), 3.44 (1H, м, H-3), 4.20 (1H, м, H-10). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 24.4 (C-8), 27.9 (C-9), 32.3 (C-3), 34.7 (C-7), 37.7 (C-6), 40.7 (C-4), 42.2 (C-1), 42.9 (C-5), 54.2 (C-2), 71.3 (квартет, J F = 29.7, C-10), 125.4 (квартет, J F = 282.9, C-11). Спектр ЯМР 19F (282 МГц, CDCl3, δ, м.д.): -76.5 (3F, с, CF3-11).
(S)-2,2,2-трифтор-1-((1S,2R,3S,5R)-3-меркапто-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)этан-1-ол (4). Выход: 84%; жёлт. масл. жидк.; +52.6° (c 0.7, CHCl3); Rf 0.17 (петр. эфир:EtOAc, 10:1). ИК-спектр (KBr, ν,см-1): 3443 (OH), 1171, 1152, 1123 (CF3). Спектр ПМР (300 МГц, CDCl3, δ, м.д., J/Гц): 1.02 (3H, с, CH3-8), 1.24 (1H, д, J = 9.5, H-7α), 1.24 (3H, с, CH3-9), 1.95-2.04 (2H, м, H-4α, H-1), 2.18 (1H, м, H-5), 2.41-2.57 (2H, м, H-7β, H-2), 2.51 (1H, д, J = 5.9, SH), 2.71 (1H, м, H-4β), 2.85 (1H, уш.д, J = 6.6, OH), 3.59 (1H, м, H-3), 4.09 (1H, м, H-10). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 23.2 (C-8), 27.0 (C-9), 31.1 (C-3), 31.7 (C-7), 37.2 (C-6), 39.8 (C-4), 41.4 (C-1), 43.1 (C-5), 54.0 (C-2), 73.7 (квартет, J F = 29.7, C-10), 125.0 (квартет, J F = 284.0, C-11). Спектр ЯМР 19F (282 МГц, CDCl3, δ, м.д.): -76.2 (3F, с, CF3-11).
Чтобы получить кристаллические производные для установления абсолютной конфигурации 2 и 4, был проведен синтез оксотиолана 7 с электроноакцепторной группой в бензольном кольце из тиола 4. Для соединения 7 получены монокристаллы, для которых выполнен РСА (Рисунок). Абсолютная конфигурация хиральных центров продукта установлена исходя из известной конфигурации исходного (1R)-(−)-миртеналя. Так, была установлена и конфигурация производных тиоацетатов 1, 2, тиолов 3, 4 и оксотиолана 7.
В колбу, снабжённую мешалкой, в атмосфере аргона поместили 1.00 ммоль тиола 4, 1.10 ммоль 4-нитробензальдегида, 0.05 ммоль p-TsOH и 7 мл бензола. Полученную смесь перемешивали при 40°С в течение 12 часов. После чего проводилось экстрагирование в этилацетате, органический слой промывали насыщенным раствором KHCO3, затем раствор сушили над Na2SO4. Растворитель отгоняли в вакууме. Продукты реакции выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле. Растворитель отгоняли в вакууме.
(2R,4S,4aR,5S,7R,8aS)-6,6-диметил-2-(4-нитрофенил)-4-(трифторметил)гексагидро-4H-5,7-метанобензо[d][1,3]оксатиин (7). Выход: 62%; жёлт. кристаллы; т.пл. 88ºC; +12.4° (c 1.1, CHCl3); Rf 0.29 (петр. эфир:EtOAc, 10:1). ИК-спектр (KBr, ν,см-1): 1523, 1350, 860, 723 (p-Ph-NO2), 1177, 1150, 1131 (CF3). Спектр ПМР (300 МГц, CDCl3, δ, м.д., J/Гц): 1.03 (1H, д, J = 10.3, H-7α), 1.23 (3H, с, CH3-8), 1.33 (3H, с, CH3-9), 1.83 (1H, дд, J = 13.6, 10.6, H-4α), 2.18 (1H, м, H-1), 2.35 (1H, м, H-5), 2.51 (1H, м, H-4β), 2.61-2.72 (2H, м, H-7β, H-2), 4.00 (1H, квартет, J = 9.5, H-3), 4.12 (1H, м, H-10), 6.16 (1H, c, H-1′), 7.65 (2H, д. J = 8.8, H-3′, H-7′), 8.23 (2H, д. J = 8.8, H-4′, H-6′). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 24.3 (C-8), 29.2 (C-9), 33.5 (C-4), 37.8 (C-7), 38.8 (C-6), 41.4 (C-3), 42.6 (C-1), 43.2 (C-5), 50.9 (C-2), 82.7 (квартет, J F = 30.7, C-10), 85.6 (C-1′), 123.0 (квартет, J F = 280.8, C-11), 123.7 (C-4′, 6′), 126.8 (C-3′, 7′), 144.5 (C-2′), 147.9 (C-5′). Спектр ЯМР 19F (282 МГц, CDCl3, δ, м.д.): -73.4 (3F, с, CF3-11).
(1S,1'S)-1,1'-((1S,1'S,2R,2'R,3S,3'S,5R,5'R)-(((4-нитрофенил)метилен)бис(сульфандиил))бис(6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-3,2-диил))бис(2,2,2-трифторэтан-1-ол) (8). Выход: 11%; жёлт. масл. жидк.; 
+29.1° (c 0.7, CHCl3); Rf 0.19 (петр. эфир:EtOAc, 10:1). ИК-спектр (KBr, ν,см-1): 1523, 1346, 866, 727 (p-Ph-NO2), 1169, 1150, 1121 (CF3). Спектр ПМР (300 МГц, CDCl3, δ, м.д., J/Гц): 1.03 (1H, д, J = 10.3, H-7α), 1.23 (3H, с, CH3-8), 1.33 (3H, с, CH3-9), 1.83 (1H, дд, J = 13.6, 10.6, H-4α), 2.18 (1H, м, H-1), 2.35 (1H, м, H-5), 2.51 (1H, м, H-4β), 2.61-2.72 (2H, м, H-7β, H-2), 4.00 (1H, квартет, J = 9.5, H-3), 4.12 (1H, м, H-10), 6.16 (1H, c, H-1′), 7.65 (2H, д. J = 8.8, H-3′, H-7′), 8.23 (2H, д. J = 8.8, H-4′, H-6′). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 24.3 (C-8), 29.2 (C-9), 33.5 (C-4), 37.8 (C-7), 38.8 (C-6), 41.4 (C-3), 42.6 (C-1), 43.2 (C-5), 50.9 (C-2), 82.7 (квартет, J F = 30.7, C-10), 85.6 (C-1′), 123.0 (квартет, J F = 280.8, C-11), 123.7 (C-4′, 6′), 126.8 (C-3′, 7′), 144.5 (C-2′), 147.9 (C-5′). Спектр ЯМР 19F (282 МГц, CDCl3, δ, м.д.): -73.4 (3F, с, CF3-11).
Структура (2R,4S,4aR,5S,7R,8aS)-6,6-диметил-2-(4-нитрофенил)-4-(трифторметил)гексагидро-4H-5,7-метанобензо[d][1,3]оксатиина 7 по данным РСА
Таким образом, получены новые индивидуальные хиральные трифторметилированные монотерпеновые тиоацетаты и тиолы, которые могут быть использованы в органическом синтезе для получения биологически активных веществ.
Ниже приведено обоснование возможности реализации полученных соединений по назначению, а именно возможность использования в органическом синтезе энантиомерно-чистых биологически активных веществ в качестве промежуточных продуктов и индукторов хиральности. Полученные трифторметилированные тиолы, как и их нефторированные монотерпеновые аналоги, могут быть использованы в синтезе N-замещённых фторсодержащих сульфинамидов, сульфиниминов, дисульфидов и сульфидов, проявляющих биологическую активность.
Примером использования монотерпеновых тиолов в качестве интермедиатов в синтезе N-замещённых фторсодержащих сульфинамидов, является получение этил (R)-2,2-дифтор-3-(2-гидроксифенил)-3-(((S)-((1R,3S,4R,6S)-4,7,7-триметилбицикло[4.1.0]гептан-3-ил)сульфинил)амино)пропаноата, проявляющего противогрибковую активность против штамма Candida albicans [Д. Судариков, Ю. Крымская, Н. Ильченко, П. Слепухин, С. Рубцова, А. Кучин. Синтез и биологическая активность фторсодержащих аминопроизводных на основе 4-карантиола. Известия Академии наук. Серия химическая. 2018, 4, 731-742].
В этой работе также описан (R,1R,3S,4R,6S)-4,7,7-триметил-N-((S)-2,2,2-трифтор-1-(2-гидроксифенил)этил)бицикло[4.1.0]гептан-3-сульфинамид, полученный на основе 4-каранола, который проявляет противомикробную активность против штамма Acinetobacter baumannii.
Другим примером использования монотерпеновых тиолов является синтез (S,1S,2R,3S,5R)-2-(гидроксиметил)-6,6-диметил-N-(4-нитробензил)бицикло[3.1.1]гептан-3-сульфинамида, обладающего антиоксидантной и мембранопротекторной активностью [D. Sudarikov, Y. Krymskaya, O. Shevchenko, P. Slepukhin, S. Rubtsova, A. Kutchin. Synthesis and Antioxidant Activity of Carane and Pinane Based Sulfenimines and Sulfinimines. Chem. Biodiversity. 2019, 16, e1900413].
Claims (2)
- Хиральные трифторметилированные монотерпеновые тиоацетаты структурной формулы (1, 2) и тиолы структурной формулы (3, 4) пинанового ряда, полученные в виде индивидуальных диастереомеров:
-
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020124126A RU2743302C1 (ru) | 2020-07-21 | 2020-07-21 | Хиральные трифторметилированные монотерпеновые тиоацетаты и тиолы на основе миртеналя |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020124126A RU2743302C1 (ru) | 2020-07-21 | 2020-07-21 | Хиральные трифторметилированные монотерпеновые тиоацетаты и тиолы на основе миртеналя |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2743302C1 true RU2743302C1 (ru) | 2021-02-16 |
Family
ID=74666181
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020124126A RU2743302C1 (ru) | 2020-07-21 | 2020-07-21 | Хиральные трифторметилированные монотерпеновые тиоацетаты и тиолы на основе миртеналя |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2743302C1 (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011022191A1 (en) * | 2009-08-21 | 2011-02-24 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Adamantane analogs |
| US9278925B2 (en) * | 2011-08-04 | 2016-03-08 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituted 3-(biphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-one |
-
2020
- 2020-07-21 RU RU2020124126A patent/RU2743302C1/ru active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011022191A1 (en) * | 2009-08-21 | 2011-02-24 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Adamantane analogs |
| US9278925B2 (en) * | 2011-08-04 | 2016-03-08 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituted 3-(biphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-one |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| AGGARWAL V.K. et al., Asymmetric Epoxidation Using Chiral Sulfur Ylides, Tetrahedron: Asymmetry, 1994, v. 6, no. 4, p. 723-730. * |
| GREBYONKINA O.N. et al., Synthesis of New Monoterpene Sulfonic Acids and Their Derivatives, Russian Journal of Organic Chemistry, 2017, v. 53, no. 6, p. 860-868. * |
| GREBYONKINA O.N. et al., Synthesis of New Monoterpene Sulfonic Acids and Their Derivatives, Russian Journal of Organic Chemistry, 2017, v. 53, no. 6, p. 860-868. JUE-LIANG HSU et al., Stereoselective Synthesis of δ-Lactones from 5-Oxoalkanals via One-Pot Sequential Acetalization, Tishchenko Reaction, and Lactonization by Cooperative Catalysis of Samarium Ion and Mercaptan, J. Org. Chem., 2001, v. 66, p. 8573-8584. AGGARWAL V.K. et al., Asymmetric Epoxidation Using Chiral Sulfur Ylides, Tetrahedron: Asymmetry, 1994, v. 6, no. 4, p. 723-730. * |
| JUE-LIANG HSU et al., Stereoselective Synthesis of δ-Lactones from 5-Oxoalkanals via One-Pot Sequential Acetalization, Tishchenko Reaction, and Lactonization by Cooperative Catalysis of Samarium Ion and Mercaptan, J. Org. Chem., 2001, v. 66, p. 8573-8584. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Munavalli et al. | Trifluoromethylsulfenylation of masked carbonyl compounds | |
| US20040106827A1 (en) | Method for incorporation of pentafluorosulfanyl (SF5) substituents into aliphatic and aromatic compounds | |
| Sugimura et al. | Diastereo-differentiating cyclopropanation of a chiral enol ether: a simple method for the preparation of optically pure cyclopropyl ethers | |
| CS208493B2 (en) | Method of making the 6a,10a-cis-hexahydrodibenzo/b,d/-pyran-9-ons | |
| CA3183771A1 (en) | Process of preparing butyl-(5s)-5-({2-[4-(butoxycarbonyl)phenyl]ethyl}[2-(2-{[3-chloro-4'-(trifluoromethyl)[biphenyl]-4-yl]methoxy}phenyl)ethyl]amino)-5,6,7,8-tetrahydroquinoline-2-carboxylate | |
| RU2743302C1 (ru) | Хиральные трифторметилированные монотерпеновые тиоацетаты и тиолы на основе миртеналя | |
| FR2697248A1 (fr) | Procédé de préparation du dichlorure d'acide L-5-(2-acétoxy-propionylamino)-2,4,6-triiodo-isophtalique. | |
| Kitahara et al. | Synthesis of both the enantiomers of sclerosporin and sclerosporal, sporogenic substance of Sclerotinia fructicola | |
| RU2109004C1 (ru) | Способ получения замещенных инданонов | |
| RU2733369C1 (ru) | Хиральные трифторметилированные монотерпеновые тиоацетаты и тиолы пинанового ряда | |
| WO2009122432A2 (en) | Preparation of naphthoquinone compounds using 2, 3-dihalonapthoquinone | |
| EP0134303B1 (en) | Menthyl 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylate and resolution of the same | |
| Bravo et al. | Stereoselective synthesis of optically pure γ-fluoro-β-enaminosulfoxides and reduction to γ-fluoro-β-aminosulfoxides | |
| FR2706893A1 (ru) | ||
| Kamimura et al. | Magnesium cation-induced anti-aldol selective tandem Michael/aldol reaction | |
| JP6686012B2 (ja) | ハロ置換トリフルオロアセトフェノンを調製する方法 | |
| JP2008508193A (ja) | 光学活性化合物の製造方法 | |
| PL215451B1 (pl) | Epoksydowe pochodne alkaloidów drzewa chinowego i sposób wytwarzania epoksydowych pochodnych alkaloidów drzewa chinowego | |
| RU2802954C1 (ru) | Трифторметилированные монотерпеновые аминоспирты на основе нопинона, камфорохинона или вербанона | |
| JPS631935B2 (ru) | ||
| Wimmer et al. | Novel Juvenoids of the 2‐(4‐hydroxybenzyl) cyclohexan‐1‐one Series | |
| RU2807012C1 (ru) | Способ получения 2-метиладамантана | |
| RU2646959C1 (ru) | Хиральные монотерпеновые сульфинамиды | |
| EP0145554A2 (fr) | Procédé de préparation de dérivés éthyléniques chlorés | |
| FR2710911A1 (fr) | Nouveaux intermédiaires de préparation de la vitamine A et des caroténoïdes et leur procédé de préparation. |