RU2739573C1 - Стабильная водная фармацевтическая композиция для ингаляций, содержащая гексапептид - Google Patents
Стабильная водная фармацевтическая композиция для ингаляций, содержащая гексапептид Download PDFInfo
- Publication number
- RU2739573C1 RU2739573C1 RU2020117776A RU2020117776A RU2739573C1 RU 2739573 C1 RU2739573 C1 RU 2739573C1 RU 2020117776 A RU2020117776 A RU 2020117776A RU 2020117776 A RU2020117776 A RU 2020117776A RU 2739573 C1 RU2739573 C1 RU 2739573C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hexapeptide
- composition
- present
- group
- lungs
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 68
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims abstract description 23
- GDPHPXYFLPDZGH-XBTMSFKCSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 GDPHPXYFLPDZGH-XBTMSFKCSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 14
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 13
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 10
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 claims description 10
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 claims description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 7
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010044314 Tracheobronchitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 abstract description 46
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 29
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 7
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 25
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 19
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 15
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 15
- 108700029992 Ala(2)-Arg(6)- enkephalin-Leu Proteins 0.000 description 14
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 14
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 7
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 6
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010001029 Acute pulmonary oedema Diseases 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 4
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 4
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- VQFKFAKEUMHBLV-BYSUZVQFSA-N 1-O-(alpha-D-galactosyl)-N-hexacosanoylphytosphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)[C@H](O)CCCCCCCCCCCCCC)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQFKFAKEUMHBLV-BYSUZVQFSA-N 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 3
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 1
- 208000009663 Acute Necrotizing Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 101150112014 Gapdh gene Proteins 0.000 description 1
- 208000022120 Jeavons syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010058096 Pancreatic necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000008378 epithelial damage Effects 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWNXEWLCHSLQOI-UHFFFAOYSA-K trisodium;triacetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O XWNXEWLCHSLQOI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021643 water for pharmaceutical use Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины, а именно к пульмонологии и инфекционным болезням, и предназначена для лечения болезни легких у субъекта. Для лечения болезни легких у субъекта применяют стабильную фармацевтическую водную композицию для ингаляций, содержащую от 0,1 мг/мл до 100 мг/мл гексапептида формулы H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-OH (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Композиция имеет рН от 3,0 до 8,5. Способ лечения болезни легких у субъекта, нуждающегося в этом, включает введение этому субъекту терапевтически эффективного количества указанной стабильной фармацевтической водной композиции для ингаляций. Использование группы изобретений обеспечивает направленную доставку активного вещества в легкие и многократно повышает терапевтические уровни гексапептида (I) в легких по сравнению с теми, что достигаются при инъекционном введении гексапептида в той же дозе. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 8 табл., 10 пр., 2 ил.
Description
Область изобретения
Изобретение относится к стабильным водным фармацевтическим композициям для ингаляций, предназначенным для лечения болезней легких.
Сведения о предшествующем уровне техники
Гесксапептид с аминокислотной последовательностью H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-OH (YdAGFLR) является сильным основанием, который в форме соли (диацетата) известен под названием даларгин. Даларгин применяется в составе инъекционных лекарственных средств лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, панкреатита и панкреонекроза. Применение даларгина в составе лекарственных средств раскрыто в следующих патентах РФ (№№): 2032422, 2241488, 2198641, 2104717, 2270025, 2351334, 2343885, 2405534, 2363455, 2515550, 2180598, 2635083, 2436588, 2473325, 2144831, 2646569, 2200026, 2146530, 2155608, 2185176, 2139725, 2266130, 2326661, 2299742, 2218896, 2416398, 2318503, 2430753, 2299438, 2258529, 2099077, 2122415, 2261713, 2006039, 2366416, 2228762, 2185849, 2496493, 2366417, 2017488, 2167671, 2181564, 2284192, 2290203, 2286793, 2366432, 2299065, 2429002, 2196603, 2142814, 2285522, 2203693, 2230549, 2180591, 2142736, 2113856, 2217139, 2266752, 2261722, 2362580, 2223741, 222814869, 2217186, 2266130, 2326661, 2299742, 2218896, 2672888, 2416398, 2318503, 2430753, 2299438, 2258529, 2099077, 2122415, 2261713, 2006039, 2366416. Наиболее часто используемая лекарственная форма даларгина представляет собой твердый лиофилизат, который растворяют в изотоническом растворе хлорида натрия непосредственно перед внутримышечным или внутривенным введением пациенту, чтобы избежать проблем, связанных с возможной нестабильностью пептида в растворе при хранении. Известна стабильная жидкая лекарственная форма даларгина для инъекций, содержащая даларгин, натрия хлорид и воду для инъекций (патент РФ №2241488), в которой устойчивость (стабильность) даларгина при хранении обеспечивается введением натрия хлорида в состав раствора в качестве стабилизатора и консерванта. Нами неожиданно обнаружено, что стабильная водная лекарственная форма гексапептида может быть приготовлена без использования стабилизаторов и консервантов при использовании процедуры стерилизующей фильтрации, исключающей присутствие в растворе бактериальных пептидаз, ответственных за деградацию гекспептида в растворе.
Известно, что при инъекционном введении даларгин может быть полезен в лечении легочных заболеваний, в частности, внутримышечное введение даларгина приводило к улучшению состояния слизистой оболочки долевого бронха у пациентов с внебольничной пневмонией. Боровская и др. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2004, 17:85-88. Однако лечение легочных болезней с использованием инъекционных форм даларгина малоэффективно, так как при инъекционном введении, даларгин быстро выводится из организма с временем полувыведения несколько минут, причем абсорбция гексапептида даларгина тканями легких при внутривенном введении составляет 0,4% от общей дозы вводимого препарата. Каленикова ЕИ и др. Фармакокинетика даларгина. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии.1988, 34(1): 75-83. Таким образом, существует необходимость в новых лекарственных средствах и формах указанного гексапептида, предназначенных для лечения заболеваний легких и обеспечивающих намного более высокую терапевтическую концентрацию активного вещества в легких, чем при инъекционном введении.
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к стабильной фармацевтической водной композиции для ингаляций, содержащей от 0,1 мг/мл до 100 мг/мл гексапептида формулы H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-OH (I) или его фармацевтически приемлемой соли; где композиция имеет рН от 3,0 до 8,5.
Техническим результатом настоящего изобретения является то, что стабильная фармацевтическая водная композиция для ингаляций настоящего изобретения обеспечивает направленную доставку активного вещества в легкие и многократно повышает терапевтические уровни гексапептида (I) в легких по сравнению с теми, что достигаются при инъекционном введении гексапептида в той же дозе.
Еще одним техническим результатом настоящего изобретения является то, что повышение терапевтических концентраций гексапептида (I) в легких, достигаемое с использованием стабильной фармацевтической водной композиции для ингаляций настоящего изобретения, обеспечивает высокую терапевтическую эффективность композиций настоящего изобретения в лечении легочных заболеваний, в частности пневмонии, по сравнению с инъекционными лекарственными формами гексапептида.
Еще одним техническим результатом настоящего изобретения является то, что фармацевтическая водная композиция для ингаляций настоящего изобретения не содержит консервантов и стабилизаторов, но при этом имеет высокую стабильность, что достигается включением в процесс приготовления композиций настоящего изобретения стадии стерилизующей фильтрации, исключающей появление в растворе бактериальных пептидаз, ответственных за деградацию гекспептида (I) в растворе при хранении.
Еще одним техническим результатом настоящего изобретения является то, что высокая стабильность композиций настоящего изобретения позволяет использовать их в производстве лекарственных средств лечения легочных заболеваний, учитывая то, что требование стабильности при хранении является одним из нормативных требований к лекарственным средствам.
Гексапептид формулы (I), короткое название гексапептид (I), имеет брутто-формулу C35H51N9O8, молекулярную массу 725,84 дальтон и регистрационный номер CAS 81733-79-1 в качестве идентификатора. Химическое название гексапептида (I) - тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинин.
Настоящее изобретение относится к гексапептиду формулы (I) и всем его фармацевтически приемлемым солям, а также сольватам. Неэксклюзивные примеры фармацевтически приемлемых солей гексапептида формулы (I) включают хлорид, бромид, сульфат, ацетат, пируват, малат, фумарат, цитрат. Предпочтительной фармацевтически приемлемой солью гексапептида формулы (I) является диацетат гексапептида (I), имеющий формулу C35H51N9O8 x 2C2H4O2. Химическое название диацетата гексапептида (I) - тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина диацетат.
Гексапептид формулы (I) может быть получен любым способом известным из уровня техники, в частности, твердофазным синтезом. Гексапептид формулы (I) и его соли и сольваты коммерчески доступны, например, в каталоге Bachem № 4030569.0100 (https://shop.bachem.com/4030569.html). Кроме того, диацетат гексапептида формулы (I) производится в качестве коммерчески доступной фармацевтической субстанции в Российской Федерации несколькими производителями.
Термин «фармацевтическая водная композиция» описывает раствор гексапептида (I) в воде фармакопейного качества, который содержит по меньшей мере одну буферную систему в количествах достаточных для поддержания требуемого уровня рН; и который может содержать другие вспомогательные вещества для придания раствору определенных физико-химических свойств.
Термин «вода фармакопейного качества» относится к воде, удовлетворяющей требованиям фармакопеи и нормативных документов РФ и других стран, в частности, требованиям ФС.2.2.0020.15 «вода очищенная»; требованиям ФС.2.2.0019.15 «вода для инъекций»; нормативным документам «Руководство по качеству воды для применения в фармации. Методические рекомендации», Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития РФ, 2009» и «CPMP/QWP/158/01 «Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use», EMEA, 2002»; или любым другим нормативным актам действующим в этой сфере. Предпочтительно, вода в составе композиций настоящего изобретения выбирается из группы, состоящей из воды очищенной и воды для инъекций.
Термин «буферная система» описывает комбинацию кислоты и основания, предпочтительно сопряженного основания, в количествах достаточных для поддержания требуемого уровня рН. Неэксклюзивные примеры фармацевтически приемлемых буферных систем для поддержания рН в интервале от 3,0 до 8,5 описаны в фармакопее РФ (ОФС.1.3.0003.15 «Буферные растворы») и включают ацетатный буфер, цитратный буфер, сукинатный буфер, фосфатный буфер, имидазольный буфер, трис-натрий ацетатный буфер. Диацетат гексапептида (I) также представляет собой буферную систему, содержащую комбинацию уксусной кислоты и ее опряженного основания ацетата в форме моноацетата гексапептида (I), при молярном соотношении кислоты и сопряженого основания 1:1.
Термин «фармацевтическая водная композиция для ингаляций» означает фармацевтическую водную композицию, предназначенную для введения действующего вещества в легкие в виде паров или дисперсий жидких частиц в газовой среде с целью получения эффекта.
Термин «стабильная» означает, что фармацевтическая водная композиция для ингаляций настоящего изобретения удовлетворяет требованию отсутствия значительных изменений (более 5%) показателя "количественное определение" от первоначального значения, как установлено ГОСТ Р 57129-2016 «Лекарственные средства для медицинского применения. Часть 1. Изучение стабильности новых фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов». Срок годности фармацевтической водной композиции для ингаляций настоящего изобретения по критерию «стабильность» может быть от 3 до 36 месяцев, предпочтительно не менее 3 месяцев.
В одном из воплощений настоящего изобретения, стабильная фармацевтическая водная композиция для ингаляций содержит от 0,1 мг/мл до 100 мг/мл диацетата гексапептида формулы (I) и имеет рН от 3,0 до 8,5.
В другом воплощении настоящего изобретения, стабильная фармацевтическая водная композиция для ингаляций содержит от 0,9 мг/мл до 1,1 мг/мл диацетата гексапептида формулы (I) и имеет рН от 4,0 до 6,5.
Стабильная фармацевтическая водная композиция для ингаляций настоящего изобретения может содержать вспомогательные вещества.
Термин «вспомогательное вещество» означает вещество неорганического или органического происхождения, используемое в процессе производства, изготовления лекарственного препарата для придания ему необходимых физико-химических свойств.
Неэксклюзивные примеры вспомогательных веществ для использования в композициях настоящего изобретения включают очищенную воду, воду для инъекций, буферные системы для поддержания значения рН на уровне 3,0-8,5, регуляторы тоничности растворов, антимикробные консерванты, поверхностно-активные вещества, стабилизирующие агенты, эмульгаторы. Подбор вспомогательных веществ для использования в композициях настоящего изобретения может быть осуществлен на основе следующих критериев: вспомогательное вещество не должно влиять на основное терапевтическое действие композиции, не должно быть токсичными в используемых количествах и не должно неблагоприятно воздействовать на функции слизистой оболочки дыхательных путей и ее реснитчатого эпителия.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения, композиции могут содержать от 0,001 до 99,999% вспомогательного вещества.
В практике настоящего изобретения, стабильные фармацевтические водные композиции для ингаляций настоящего изобретения предпочтительно имеют осмоляльность ≤300 мОсмоль/кг. Для этого в состав композиции может быть включен регулятор тоничности. Предпочтительным регулятором тоничности настоящего изобретения является натрий хлорид в количестве от 0,1 до 0,9% указанной композиции.
Настоящее изобретение предоставляет далее процесс получения стабильной фармацевтической водной композиции для ингаляций, включающий стадию стерилизующей фильтрации указанной композиции. Стерилизующая фильтрация обеспечивает отсутствие контаминации композиций настоящего изобретения и, как следствие, отсутствие микробных пептидаз, которые играют главную роль в деградации гексапептида (I) при хранении и, таким образом, обеспечивает стабильность композиций настоящего изобретения в отсутствие стабилизаторов и консервантов.
Далее, настоящее изобретение относится к применению стабильной фармацевтической водной композиции для ингаляций для производства лекарственного средства для лечения болезни легких.
Термин «лекарственное средство» в настоящем изобретении означает вещество или комбинации веществ, вступающие в контакт с организмом человека или животного, проникающие в органы, ткани организма человека или животного, применяемые для профилактики, диагностики, лечения заболевания, реабилитации. К лекарственным средствам относятся фармацевтические субстанции и лекарственные препараты.
Термин «фармацевтическая субстанция» означает обладающее фармакологической активностью действующее вещество, которое предназначено для производства, изготовления лекарственных препаратов и определяет их эффективность
Термин «лекарственный препарат» означает лекарственное средство в виде лекарственной формы, применяемой для профилактики, диагностики, лечения заболевания, и реабилитации.
Термин «лекарственная форма» означает состояние лекарственного препарата, соответствующее способам его введения и применения и обеспечивающее достижение необходимого лечебного эффекта.
В одном из воплощений настоящего изобретения, лекарственное средство для лечения болезни легких производится в виде раствора или эмульсии для последующего распыления с помощью небулайзера.
Лекарственное средство настоящего изобретения содержит стабильную фармацевтическую водную композицию настоящего изобретения в количествах, позволяющих вводить от 0,1 до 50 мг гексапептида формулы (I) в одной дозе.
Термин «доза» означает количество действующего вещества, которое должно быть введено субъекту за один раз.
В одном из воплощений настоящего изобретения, лекарственное средство является дозированным и содержит 10 мг диацетата гексапептида формулы (I) в одной дозе.
Термин «небулайзер» обозначает устройство для ингаляций, обеспечивающее преобразование жидкого лекарственного средства для распыления в дисперсию в газовой среде для доставки действующего вещества в легкие. Примеры небулайзеров включают компрессорные, ультразвуковые, либо небулайзеры иного типа.
В одном из воплощений настоящего изобретения, лекарственное средство производится в виде эмульсии или раствора, находящегося под давлением в упаковке с дозирующей клапанно-распылительной системой (аэрозоли и спреи) для последующего распыления.
Размеры частиц в дисперсии (аэрозоле) при ингаляции композиций настоящего изобретения составляют от 0,5 до 30 мкм.
Лекарственное средство настоящего изобретения может быть произведено способами, хорошо известными из уровня техники и в соответствии с признанными фармацевтическими процедурами, например, описанными в Фармацевтическом научном справочнике Ремингтона, 17-е издание, под ред. Альфонсо Р. Дженнаро, Мак Паблишинг Компании, Истон, Пенсильвания, 18-е издание (Remington's Pharmaceutical Sciences, seventeenth edition, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa., Eighteenth edition, 1990).
Термин «болезнь легких» означает болезни органов дыхания, коды J00-J99 согласно Международной Классификации Болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), в том числе пневмонию (J12-18); острые респираторные инфекции нижних дыхательных путей (J20-J22); хронические болезни нижних дыхательных путей (J40-J47); болезни легкого, вызванные внешними агентами (J60-J70); респираторные болезни, поражающие главным образом интерстициальную ткань (J80-J84).
В некоторых воплощениях настоящего изобретения, лекарственное средство предназначено для лечения болезни легких выбранной из группы, состоящей из бронхита, трахеобронхита, пневмонии, легочного отека, хронической обструктивной болезни легких, эмфиземы, астмы, респираторного дистресс-синдрома, острого респираторного дистресс-синдрома.
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения, лекарственное средство предназначено для лечения пневмонии.
Термин «пневмония» означает острое инфекционное заболевание любой этиологии, характеризующееся очаговым поражением респираторных отделов легких с обязательным наличием внутриальвеолярной экссудации. К неэксклюзивным примерам пневмоний относятся пневмонии перечисленные в Международной классификации болезней (МКБ-10) под кодами J10-J18.
Вследствие высокой терапевтической концентрации гексапептида (I) в легких достигаемой при ингаляционном способе введения, композиции и способы настоящего изобретения особенно эффективны для лечения легочных заболеваний.
Настоящее изобретение предоставляет далее способ лечения болезни легких у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение этому субъекту терапевтически эффективного количества стабильной фармацевтической водной композиции для ингаляций.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения, болезнь легких выбрана из группы, состоящей из бронхита, трахеобронхита, пневмонии, легочного отека, хронической обструктивной болезни легких, эмфиземы, астмы, респираторного дистресс-синдрома, острого респираторного дистресс-синдрома.
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения, болезнь легких это пневмония.
Термин «лечение» означает означает уменьшение проявления одного или нескольких клинических признаков (симптомов) заболевания у субъекта, нуждающегося в таком лечении.
Термин «терапевтически эффективное количество» означает такое количество стабильной фармацевтической водной композиции для ингаляций настоящего изобретения, которое достаточно для того чтобы обеспечить желаемый терапевтический эффект. В предпочтительном варианте, терапевтически эффективное количество стабильной фармацевтической водной композиции для ингаляций содержит гексапептид (I) в количестве от 0,01 до 1 мг/кг веса тела субъекта.
Терапевтически эффективные количества гексапептида (I) известны из уровня техники и составляют от и составляют от 1 до 1000 мкг/кг веса тела млекопитающего. Для человека эффективное количество гексапептида (I), обычно используемое в клинике, составляет от 1 до 20 мг в сутки, как указано, например, в инструкции по применению препарата даларгин. Справочник Видаль. Цитировано по интернет: https://www.vidal.ru/drugs/dalargin__17150.
Термин «субъект» означает млекопитающего, в том числе человека.
В одном из воплощений настоящего изобретения, терапевтически эффективное количество стабильной фармацевтической водной композиции для ингаляций вводят субъекту с помощью небулайзера, преобразующего жидкую композицию в дисперсию в газовой среде для доставки действующего вещества в легкие в течение 10-120 мин, предпочтительно от 30 до 90 мин, один раз в день или чаще. Введение может быть однократным или курсовым, курсом до 30 дней.
Следующие примеры демонстрируют изобретение. Примеры иллюстрируют изобретение и не предназначены для ограничения объема изобретения тем или иным образом.
Пример 1.
Пример иллюстрирует стабильную водную фармацевтическую композицию настоящего изобретения.
Состав стабильной водной фармацевтической композиции настоящего изобретения показан в таблице 1.
Таблица 1. Состав стабильной водной фармацевтической композиции.
| Состав | Содержание |
| Гексапептид (I) диацетат | 0,1-100 мг/мл |
| рН | 3,0-8,5 |
| Вода очищенная | остальное |
Стабильную водную фармацевтическую композицию получают следующим образом. Диацетат гексапептида (I) растворяют в воде очищенной в количествах необходимых для получения раствора с содержанием гексапептида (I) указанным в таблице 1. Для поддержания рН в интервале 3,0-8,5 в раствор добавляют фармацевтически приемлемый фосфатный буфер как описано в «ФС.2.2.0020.15. буферные растворы». Полученный раствор подвергают стерилизующей фильтрации и разливают во флаконы или ампулы в атмосфере азота. В способе лечения пневмонии полученный раствор вводится субъекту, нуждающемуся в этом, ингаляционно в виде аэрозоля с помощью небулайзера.
Пример 2.
Пример иллюстрирует стабильную водную фармацевтическую композицию настоящего изобретения.
Состав стабильной водной фармацевтической композиции настоящего изобретения показан в таблице 2.
Таблица 2. Состав стабильной водной фармацевтической композиции.
| Состав | Содержание |
| Гексапептид (I) диацетат | 0,1-100 мг/мл |
| Натрия хлорид | 0,1-0,9% |
| рН | 3,0-8,5 |
| Вода очищенная | остальное |
Стабильную водную фармацевтическую композицию получают следующим образом. Фармацевтически приемлемый фосфатный буферный раствор, обеспечивающий поддержание рН в интервале 3,0-8,5 готовят растворением компонентов буферной системы в воде очищенной как описано в «ФС.2.2.0020.15. буферные растворы». В полученный раствор добавляют диацетат гексапептида (I) и натрия хлорид в количествах необходимых для получения раствора с содержанием компонентов как указано в таблице 2. Добавление натрия хлорида обеспечивает требуемую изотоничность раствора в диапазоне ≤300 мОсмоль/кг. Полученный раствор подвергают стерилизующей фильтрации и разливают во флаконы или ампулы в атмосфере азота. В способе лечения пневмонии полученный раствор вводится субъекту, нуждающемуся в этом, ингаляционно в виде аэрозоля с помощью небулайзера.
Пример 3.
Пример иллюстрирует процесс приготовления лекарственного средства настоящего изобретения.
Состав лекарственного средства настоящего изобретения показан в таблице 3.
Таблица 3. Состав лекарственного средства.
| Состав | Содержание в одном флаконе |
| Гексапептид (I) диацетат | 10 мг |
| Вода для инъекций по ФС.2.2.0019.18 (ГФ XIV) | До 10 мл |
| рН | 4,8 |
Лекарственное средство получают следующим образом. Расчетные количества гексапептида (I) диацетата растворяют в воде для инъекций до получения раствора с содержанием 1 мг/мл, выход 100%. Значения рН раствора определяются буферными свойствами диацетата гексапептида (I), представляющего собой буферную систему состоящую из уксусной кислоты и сопряженного основания моноацетата гексапептида (I) в мольном соотношении 1:1. Полученный нестерильный раствор подают на фильтрацию с использованием стерилизующего фильтра 0,22 мкм (Merck Millipore), выход 99%. Полученный стерильный раствор разливают во флаконы (тип 10R), стерильные в комплекте с пробкой бутилкаучуковой стерильной, в токе азота или любого другого инертного газа, снабжают алюминиевым колпачком, и флакон обжимают. В способе лечения пневмонии полученный раствор вводится субъекту, нуждающемуся в этом, ингаляционно в виде аэрозоля с помощью небулайзера.
Пример 4.
Пример иллюстрирует сравнительную фармакокинетику гексапептида (I) в легких при ингаляционном и инъекционном введении.
Мышам-самцам линии C57Bl вводили диацетат гексапептида формулы (I) в составе композиции из примера 3 в дозе 10 мг/кг внутримышечно (группа 1) или ингаляционно в течение 10 мин (группа 2). Концентрацию гексапептида (I) в легких (гомогенате легких) измеряли до (0 мин) и через 1, 5, 10, 15, 60 мин методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным детектированием с применением времяпролетного масс-детектора ВЭЖХ-МС-МС (Agilent 1260, оснащенный автодозатором, с масс-селективным детектором Agilent 6545XT Accurate mass Q-TOF LC/MS). Результаты представлены в таблице 4 как среднее ± ошибка среднего (n=3) концентрации гексапептида (I) в легких, соответственно.
Таблица 4. Фармакокинетика.
| Время, мин | Концентрация гексапептида (I) в легких, нг/мл | |
| Внутримышечное введение (группа 1) | Ингаляционное введение (группа 2) | |
| 0 1 |
0 538 ± 247 33 ± 11 56 ± 23 28 ± 10 23 ± 2 |
0 49 ± 7* 287 ± 12* 535 ± 267* 61 ± 23* 37 ± 11* |
| 5 | ||
| 10 | ||
| 15 60 |
||
*Достоверное отличие от внутримышечного введения (p<0,05).
Таблица 4 показывает, что ингаляционное введение фармацевтической композиции настоящего изобретения обеспечивает достоверно более высокую концентрацию гексапептида (I) в легких, чем инъекционное внутривенное введение гексапептида (I) в той же дозе. Площадь под фармакокинетической кривой (AUC) концентрации гексапептида (I) в легких за 60 мин составила 6446 нг/мл, против 2991 нг/мл при инъекционном введении, т.е. ингаляционное введение обеспечивает более чем двукратное увеличение концентрации гексапептида (I) в легких по сравнению инъекционным введением. Таким образом, фармацевтические композиции настоящего изобретения для ингаляций обладают тем преимуществом по сравнению с инъекциями, что они обеспечивают достижение значительно более высоких терапевтических концентраций гексапептида (I) в легких, по сравнению с инъекциями.
Пример 5.
Пример иллюстрирует фармакокинетику гексапептида (I) при ингаляционном введении композиций настоящего изобретения.
Мышам-самцам линии C57Bl вводили ингаляционно диацетат гексапептида формулы (I) в количестве 10 мг/кг за 10 мин в составе водных композиций настоящего изобретения (из примера 1), содержащих 1 мг/мл диацетата гексапептида (I) и имеющих значения рН 3,0; 4,8; 7,0; или 8,5. Измеряли содержание гексапептида (I) в легких как описано в примере 4. Результаты представлены в таблице 5 как среднее ± ошибка среднего (n=4) концентрации гексапептида (I) в легких.
Таблица 5. Концентрация гексапептида (I) в легких.
| рН | Концентрация гексапептида (I) в легких, нг/мл |
| 3,0 | 573 ± 49 |
| 4,8 | 535 ± 56 |
| 7,0 | 524 ± 63 |
| 8,5 | 512 ± 78 |
Таблица 5 показывает, что ингаляционное введение фармацевтических композиций настоящего изобретения, содержащих одно и то же количество гексапептида (I), но имеющих разное значение рН, в одной и той же дозе, обеспечивает одинаково высокие концентрации гексапептида (I) в легких, не имеющих достоверных статистических отличий между композициями (p>0,05). Таким образом, стабильные водные фармацевтические композиции настоящего изобретения обеспечивают воспроизводимые терапевтические концентрации гексапептида (I) в легких при ингаляционном введении в одинаковых дозах во всем заявленном интервале рН 3,0-8,5.
Пример 6.
Пример иллюстрирует фармакокинетику гексапептида (I) при ингаляционном введении композиций настоящего изобретения.
Мышам-самцам линии C57Bl вводили ингаляционно за 2 мин по 20 мкл водных фармацевтических композиций настоящего изобретения (из примера 1), рН 4,8-5,2, содержащих 0,1; 1; 10; 100 мг/мл диацетата гексапептида (I), что соответствует дозам 0,1; 1; 10; 100 мг/кг. Измеряли содержание гексапептида (I) в легких как описано в примере 4. Средние измеренные значения концентрации гексапептида (I) в легких (n=3) при введении доз 0,1; 1; 10; 100 мг/кг составили 4; 30; 418; 2930 нг/мл, соответственно, что указывает на строгую линейную зависимость концентрации гексапептида (I) в легких от дозы гексапептида (I) при ингаляционном введении (коэффициент линейной корреляции Пирсона r = 0,99; p < 0,0001). Таким образом, стабильные водные фармацевтические композиции настоящего изобретения обеспечивают доза-зависимое повышение концентрации гексапептида (I) в легких при ингаляционном ведении во всем заявленном интервале концентраций гексапептида (I) от 0,1 до 100 мг/мл.
Пример 7
Пример иллюстрирует стабильность водных фармацевтических композиций настоящего изобретения.
Водные фармацевтические композиции с составом, указанным в таблице 6, были приготовлены как описано в примерах 1-3 настоящего изобретения. Испытания стабильности проводилось при температуре 25 ± 2°С в течение 3 месяцев (композиции №№1, 3-7) и 12 месяцев (композиция №2). Измерение содержания гексапептида (I) в закупоренных флаконах проводились до (0 мес) и через 3 месяца (композиции №№1-7) и 12 месяцев (композиция №2) после начала испытаний методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным детектированием с применением времяпролетного масс-детектора ВЭЖХ-МС-МС (Agilent 1260, оснащенный автодозатором, с масс-селективным детектором Agilent 6545XT Accurate mass Q-TOF LC/MS) в следующем режиме: объемная скорость подвижной фазы через колонку 0,4 см3/мин; температура термостата колонки 35°С; объем вводимой пробы 20 мкл; cостав подвижной фазы: компонент А – 0,1% раствор муравьиной кислоты с рН 2,5% в воде, компонент Б – ацетонитрил; режим элюирования – градиент: 5% Б (0 – 5 мин), от 5% до 20%Б (5 – 15 мин), 20% Б (15 – 25 мин), 5%Б (25 – 35мин). Результаты испытаний стабильности показаны в таблице 6.
Таблица 6. Исследования стабильности водных фармацевтических композиций.
| № | Содержание гексапептида (I), мг/мл | Содержание NaCl, % | рН | ||
| 0 мес | 3 мес | 12 мес | |||
| 1 | 0,100 | 0,098 | - | 3,0 | |
| 2 | 1,020 | 1,017 | 0,989 | - | 4,8 |
| 3 | 1,040 | 1,019 | 0,10 | 4,8 | |
| 4 | 0,970 | 0,952 | 0,45 | 4,8 | |
| 5 | 1,120 | 1,109 | 0,90 | 4,8 | |
| 6 | 9,980 | 9,681 | - | 7,0 | |
| 7 | 101,120 | 97,650 | - | 8,5 | |
Таблица 6 показывает, что водные фармацевтические композиции настоящего изобретения стабильны в течение не менее 3 мес, так как в процессе хранения не происходят значимые изменения содержания гексапатида (I) более 5% показателя "количественное определение" от первоначального значения, как установлено ГОСТ Р 57129-2016 «Лекарственные средства для медицинского применения. Часть 1. Изучение стабильности новых фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов». Для композиции №2 (из примера 3) исследования стабильности, проводимые в течение 12 мес, показали, что композиция стабильна.
Пример 8.
Пример иллюстрирует эффективность водной фармацевтической композиции настоящего изобретения в лечении пневмонии и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС).
Модель пневмонии, ОРДС и отека легких: Эффективность водной фармацевтической композиции настоящего изобретения в лечении острого респираторного дистресс-синдрома, и отека легких была изучена на модели легочного заболевания, вызываемого интратрахеальным введением липополисахарида (ЛПС), основного компонента клеточной стенки грамотрицательных бактерий, как описано в D'Alessio FR. Mouse Models of Acute Lung Injury and ARDS. Methods Mol Biol. 2018, 1809:341-350. Тяжелая фатальная форма пневмонии вызывалась дополнительным введением иммуносенсибилизатора альфа-галактозилкерамида как описано в Aoyagi T et al., Shock. 2019, 52(1):83-91. Введение мышам интратрахеально альфа-галактозилкерамид (1 мкг/мышь) и через 24 часа ЛПС (E.coli; 300 мкг/мышь) с добавлением комплекса иммуносенсибилизаторов мурамилдипептида G2 и полного адъюванта Фрейнда вызывает пневмонию, острый респираторный дистресс-синдром и отек легкого. Рисунок 1 показывает гистологический препарат (окраска гематоксилин-эозин) здоровой ткани легкого (Рис.1А) и препарат легкого, полученный от животного пневмонией и ОРДС, индуцированной ЛПС как указано выше (Рис.1Б). Препарат здоровой ткани характеризуются умеренным кровенаполнением, отсутствием патологических измеений в строме и паренхиме, а также в стенках бронхов и бронхиол. Препарат ткани животного, индуцированного интратрахеальным введением ЛПС, характеризуется выраженной картиной бронхопневмонии с участками деструкции стенок бронха и бронхиол, десквамированным на большем протяжении эпителием, и с выраженной воспалительной инфильтрацией, распространяющейся на прилежащие альвеолы, в центре которых отмечается скопление воспалительного инфильтрата. Животные имели затрудненное дыхание и проявляли другие признаки респираторной недостаточности. Таким образом, данная экспериментальная модель воспроизводит существенные признаки пневмонии, характерные для пневмонии, острого респираторного дистресс-синдрома и отека легкого у человека.
Режим дозирования: Мыши-самцы линии C57Bl были отбраны методом рандомизации в три группы по 20 особей в каждой. Всем мышам вводили альфа-галактозилкерамид и ЛПС с комплексом иммуносенсибилизаторов как описано выше. Через 1 час после введения ЛПС в первой группе (контроль) животные получали физ. раствор в/м и далее ежедневно физ. раствор в/м один раз в день в течение 4 дней; во второй группе через 1 час после введения ЛПС животные получали в/м инъекцию 100 мкг/кг гексапептида (I) диацетата (ГП(I) в/м) и далее ежедневно 100 мкг/кг гексапептида (I) диацетата в/м один раз в день в течение 4 дней; в третьей группе через 1 час после введения ЛПС животные получали ингаляционно 100 мкг/кг гексапептида (I) диацетата в виде водной фармацевтической композиции, рН 4,8, из примера 1 (ФК инг) и далее эти же количества композиции ежедневно один раз в день в течение 4 дней. Результаты представлены на рисунке 2 в виде кривых выживания Каплана-Мейера. Анализ кривых выживания показал, что существуют достоверное отличие между группами (p<0,0001; логранковый тест Мантеля-Кокса). Попарное сравнение кривых показывает, что инъекционное введение гексапептида (I) достоверно снижает смертность по сравнению с контролем (p=0,0013; логранковый тест Мантеля-Кокса), причем коэффициент риска (hazard ratio по Мантел-Хензел) гибели животных в группе «ГП(I) в/м» был в 5,1 раза ниже, чем в контроле. Введение водной фармацевтической композиции настоящего изобретения «ФК инг» достоверно снизило гибель животных (p<0.0001) по сравнению с контролем, при этом коэффициент риска гибели животных был в 14,3 раза ниже, чем в контроле. Сравнение выживаемости животных в группах «ГП(I) в/м» и «ФК инг» показывает, что выживаемость животных в группе «ФК инг» была достоверно выше, чем в группе «ГП(I) в/м» (p=0,02), причем коэффициент риска гибели животных был в 5,7 раза ниже, чем в группе «ГП(I) в/м».
Таким образом, стабильная водная фармацевтическая композиция для ингаляций настоящего изобретения более эффективна для лечения пневмонии и острого респираторного дистресс-синдрома, чем гексапептид (I) в той же дозе при инъекционном введении.
Пример 9.
Пример иллюстрирует эффективность водной фармацевтической композиции настоящего изобретения в лечении отека легких.
Для определения эффективности водной фармацевтической композиции для ингаляций настоящего изобретения в снижении отека на модели из примера 8, мыши-самцы линии C57Bl были отбраны методом рандомизации в три группы по 10 особей в каждой. Через 1 час после введения ЛПС в первой группе (контроль) животные получали однократно физ. раствор в/м; во второй группе через 1 час после введения ЛПС животные получали однократно в/м инъекцию 100 мкг/кг гексапептида (I) диацетата в виде водного раствора (ГП(I) в/м); в третьей группе через 1 час после введения ЛПС животные получали однократно ингаляционно 100 мкг/кг гексапептида (I) диацетата в виде водной фармацевтической композиции, рН 4,8, из примера 1 (ФК инг). Четвертая группа сравнения состояла из 10 интактных мышей C57Bl. Оценку отека легких проводили взвешиванием легких на через 6 часов после введения ЛПС. Результаты представлены в таблице 7 как среднее ± ошибка среднего отношения веса влажных легких к весу высушенных легких.
Таблица 7. Отношение веса влажных легких к весу высушенных легких.
| Группа №№ | Отношения веса влажных легких к весу высушенных легких, усл.ед. |
| 1 (контроль) | 7,7 ± 0,6 |
| 2 (ГП (I) в/м) | 6,4 ± 0,3* |
| 3 (ФК инг) | 5,2 ± 0,3*# |
| 4 (интактные) | 4,6 ± 0,2 |
*Достоверное отличие от группы 1 (контроль; p<0,05). #Достоверное отличие от группы 2 (ГП(I) в/м; p<0,05).
Таблица 7 показывает, что введение ЛПС (группа 1) вызывает увеличение отношения веса влажных легких к весу высушенных легких по сравнению с интактными животными (группа 4), что указывает на отек легких, вызываемый ЛПС. Введение гексапептид (I) достоверно снижает отек легких как при ингаляционном (группа 3), так и при инъекционном введении (группа 2). Однако, ингаляции стабильной водной фармацевтической композиции настоящего изобретения (группа 3) достоверно более эффективны, чем инъекции гесапептида (I) в той же дозе (группа 2).
Пример 10.
Пример иллюстрирует эффективность стабильной водной фармацевтической композиции настоящего изобретения в подавлении экспрессии интерлейкина-6 (ИЛ-6) в легких.
Интерлейкин-6 играет важную роль в патогенезе легочных заболеваний как показатель поражения легочного эпителия, а не только как провоспалительный фактор. Rincon M & Irvin CG. Int J Biol Sci. 2012;8(9):1281-90. Пневмония, бронхит, трахеобронхит, астма и хроническая обструктивная болезнь легких сопровождаются повышением уровней ИЛ-6, причем тяжесть заболевания коррелирует с уровнями ИЛ-6. Rincon M & Irvin CG. Int J Biol Sci. 2012;8(9):1281-90. Karakioulaki M & Stolz D. Int J Mol Sci. 2019 Apr; 20(8): 2004. Поэтому снижение уровней ИЛ-6 необходимо для снижения тяжести легочных заболеваний.
Для оценки эффективности водной фармацевтической композиции для ингаляций настоящего изобретения в лечении легочных заболеваний на модели из примера 8, мыши-самцы линии C57Bl были отбраны методом рандомизации в три группы по 6 особей в каждой. Через 1 час после введения ЛПС в первой группе (контроль) животные получали однократно физ. раствор в/м; во второй группе через 1 час после введения ЛПС животные получали однократно в/м инъекции 100 мкг/кг гексапептида (I) диацетата (ГП(I) в/м); в третьей группе через 1 час после введения ЛПС животные получали однократно ингаляционно 100 мкг/кг гексапептида (I) диацетата в виде водной фармацевтической композиции, рН 4,8, из примера 1 (ФК инг). Четвертая группа сравнения состояла из 6 интактных мышей C57Bl. Ткани легких забирали через три часа после введения гексапаптида (I) или физ. раствора, РНК экстрагировали, и оценку экспрессию гена ИЛ-6 в легких проводили методом ПЦР с помощью детектирующего амплификатора CFX-96 (Biorad, США) с использованием специфических праймеров и флуоресцентных зондов. В качестве референсного гена был выбран ген GAPDH. Результаты представлены в таблице 8 как среднее ± ошибка среднего x106 копий кДНК ИЛ-6.
Таблица 8. Экспрессия ИЛ-6 в легких.
| Группа №№ | Экспрессия ИЛ-6, x106 копий кДНК. |
| 1 (контроль) | 7,446 ± 2,559 |
| 2 (ГП (I) в/м) | 4,256 ± 2,908* |
| 3 (ФК инг) | 1,571 ± 1,147*# |
| 4 (интактные) | 1,179 ± 0,530 |
*Достоверное отличие от группы 1 (контроль; p<0,05). #Достоверное отличие от группы 2 (ГП(I) в/м; p<0,05).
Таблица 8 показывает, что ЛПС увеличивает экспрессию гена ИЛ-6 в легких 6,3 раза (группа 1 - контроль; p<0,001) по сравнению с таковой у интактных животных (группа 4). Инъекционное введение гексапептида (I) снижает экспрессию ИЛ-6 в легких в 1,7 раза (группа 2; p>0,05) по сравнению с контролем. Ингаляционное введение гексапептида (I) в составе стабильной водной фармацевтической композиции снижает экспрессию ИЛ-6 в легких в 4,7 раза (группа 3; p<0,002) по сравнению с контролем. Сравнение экспрессии ИЛ-6 в группах 2 и 3 показывает, что ингаляционное введение гексапептида (I) в составе стабильной водной фармацевтической композиции настоящего изобретения достоверно снижает экспрессию ИЛ-6 в легких в 2,7 раза (p<0,05) по сравнению с инъекциями гексапептида (I) в той же дозе.
Таким образом, ингаляционное введение гексапептида (I) в составе стабильной водной фармацевтической композиции настоящего изобретения является достоверно более эффективным в снижении экспрессии ИЛ-6, показателя поражения легочного эпителия, в легких, чем инъекции инъекции гексапептида (I) в той же дозе.
Claims (7)
1. Применение стабильной фармацевтической водной композиции для ингаляций, содержащей от 0,1 мг/мл до 100 мг/мл гексапептида формулы H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-OH (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где композиция имеет рН от 3,0 до 8,5, для лечения болезни легких у субъекта.
2. Применение по п.1, отличающееся тем, что фармацевтически приемлемая соль это диацетат гексапептида формулы (I).
3. Применение по п.1 или 2, отличающееся тем, что композиция содержит от 0,1 до 0,9% натрия хлорида.
4. Применение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что композиция имеет срок годности не менее 3 месяцев.
5. Применение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что болезнь легких выбрана из группы, состоящей из бронхита, трахеобронхита, пневмонии, легочного отека, хронической обструктивной болезни легких, респираторного дистресс-синдрома, острого респираторного дистресс-синдрома.
6. Способ лечения болезни легких у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение этому субъекту терапевтически эффективного количества стабильной фармацевтической водной композиции для ингаляций, содержащей от 0,1 мг/мл до 100 мг/мл гексапептида формулы H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-OH (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где композиция имеет рН от 3,0 до 8,5.
7. Способ лечения по п.6, отличающийся тем, что болезнь легких выбрана из группы, состоящей из бронхита, трахеобронхита, пневмонии, легочного отека, хронической обструктивной болезни легких, респираторного дистресс-синдрома, острого респираторного дистресс-синдрома.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020117776A RU2739573C1 (ru) | 2020-05-29 | 2020-05-29 | Стабильная водная фармацевтическая композиция для ингаляций, содержащая гексапептид |
| PCT/RU2021/000221 WO2021242142A1 (ru) | 2020-05-29 | 2021-05-27 | Стабильная водная фармацевтическая композиция для ингаляций, содержащая гексаптид |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020117776A RU2739573C1 (ru) | 2020-05-29 | 2020-05-29 | Стабильная водная фармацевтическая композиция для ингаляций, содержащая гексапептид |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2739573C1 true RU2739573C1 (ru) | 2020-12-25 |
Family
ID=74062953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020117776A RU2739573C1 (ru) | 2020-05-29 | 2020-05-29 | Стабильная водная фармацевтическая композиция для ингаляций, содержащая гексапептид |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2739573C1 (ru) |
| WO (1) | WO2021242142A1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2770364C1 (ru) * | 2022-02-04 | 2022-04-15 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки "Научный Центр Биомедицинских Технологий Федерального Медико-Биологического Агентства" | Способ лечения болезней легких ингаляционным введением мезенхимальных стромальных клеток и гексапептида |
| RU2781968C1 (ru) * | 2022-02-04 | 2022-10-21 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки "Научный Центр Биомедицинских Технологий Федерального Медико-Биологического Агентства" | Биомедицинский клеточный продукт на основе мезенхимальных стромальных клеток млекопитающих и гексапептида |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2241488C1 (ru) * | 2003-11-10 | 2004-12-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам "Микроген" | Раствор даларгина для инъекций |
| UA60853U (ru) * | 2011-01-04 | 2011-06-25 | Харьковская Медицинская Академия Последипломного Образования | Способ экспресс-диагностики психоэмоциональных нарушений у спортсменов, которые занимаются экстремальными видами спорта |
| RU2657416C1 (ru) * | 2017-02-20 | 2018-06-13 | Общество с ограниченной ответственностью "АЛВИЛС" | Способ лечения эндотелиальной дисфункции |
| RU2672888C1 (ru) * | 2018-04-18 | 2018-11-20 | Пивипи Лабс Пте. Лтд. | Противовирусное иммунотропное средство для лечения ОРВИ |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA60853A (ru) * | 2003-03-18 | 2003-10-15 | Віталій Іванович Ляховський | Способ лечения субатрофических и атрофических заболеваний верхних дыхательных путей |
| RU2413528C2 (ru) * | 2007-01-18 | 2011-03-10 | Открытое Акционерное Общество "Валента Фармацевтика" | Лекарственный препарат для лечения сахарного диабета на основе экзенатида и даларгина, применение и способ лечения |
| RU2521199C1 (ru) * | 2013-03-06 | 2014-06-27 | Антон Евгеньевич Стрекалов | Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения сосудистых нарушений и нейропатий |
-
2020
- 2020-05-29 RU RU2020117776A patent/RU2739573C1/ru active
-
2021
- 2021-05-27 WO PCT/RU2021/000221 patent/WO2021242142A1/ru active Application Filing
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2241488C1 (ru) * | 2003-11-10 | 2004-12-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам "Микроген" | Раствор даларгина для инъекций |
| UA60853U (ru) * | 2011-01-04 | 2011-06-25 | Харьковская Медицинская Академия Последипломного Образования | Способ экспресс-диагностики психоэмоциональных нарушений у спортсменов, которые занимаются экстремальными видами спорта |
| RU2657416C1 (ru) * | 2017-02-20 | 2018-06-13 | Общество с ограниченной ответственностью "АЛВИЛС" | Способ лечения эндотелиальной дисфункции |
| RU2672888C1 (ru) * | 2018-04-18 | 2018-11-20 | Пивипи Лабс Пте. Лтд. | Противовирусное иммунотропное средство для лечения ОРВИ |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| КОЗЛОВСКИЙ В.И. и др. "Небулайзерная терапия", 2014, Витебск: ВГМУ, с.7, 59. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2770364C1 (ru) * | 2022-02-04 | 2022-04-15 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки "Научный Центр Биомедицинских Технологий Федерального Медико-Биологического Агентства" | Способ лечения болезней легких ингаляционным введением мезенхимальных стромальных клеток и гексапептида |
| RU2781968C1 (ru) * | 2022-02-04 | 2022-10-21 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки "Научный Центр Биомедицинских Технологий Федерального Медико-Биологического Агентства" | Биомедицинский клеточный продукт на основе мезенхимальных стромальных клеток млекопитающих и гексапептида |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2021242142A1 (ru) | 2021-12-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2522365B1 (en) | Compositions comprising azelastine and methods of use thereof | |
| US11844823B2 (en) | Beta-hairpin peptidomimetic with elastase inhibitory activity and aerosol dosage forms thereof | |
| US20190350881A1 (en) | Stabilization of epinephrine formulations | |
| US20120034172A1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising a phosphodiesterase inhibitor | |
| RU2728939C1 (ru) | Применение даларгина для производства средств лечения коронавирусной инфекции covid-19 | |
| RU2739573C1 (ru) | Стабильная водная фармацевтическая композиция для ингаляций, содержащая гексапептид | |
| US20230233518A1 (en) | Catechin containing compositions and uses | |
| RU2737799C1 (ru) | Ингаляционный гексапептид для лечения респираторных заболеваний, связанных с интерлейкином-6 | |
| KR20130055580A (ko) | 기도의 염증 및 이상성 점액섬모 전달의 치료법으로서의 에어로졸화 댑손 | |
| WO2021247283A1 (en) | Delivery of aerosolized micromolar composition concentrations | |
| RU2728938C1 (ru) | Применение даларгина для производства лекарственных средств профилактики пневмонии | |
| US20070254928A1 (en) | Use of Roflumilast for the Prophylaxis or Treatment of Emphysema | |
| JP7570499B2 (ja) | 肺炎を予防・治療する薬物におけるポリペプチドの応用 | |
| US20240009227A1 (en) | Use of a heparin composition in the treatment of viral lung diseases, acute and/or chronic lung diseases by soft mist inhaler or vibration mesh technology nebulizer through inhalation route | |
| CN118717658A (zh) | 硫酸依替米星溶液及其制备方法 | |
| EA043664B1 (ru) | Бета-шпилечные пептидомиметики, обладающие ингибирующей активностью в отношении эластазы, и содержащие их лекарственные формы в виде аэрозоля |