RU2728938C1 - Применение даларгина для производства лекарственных средств профилактики пневмонии - Google Patents
Применение даларгина для производства лекарственных средств профилактики пневмонии Download PDFInfo
- Publication number
- RU2728938C1 RU2728938C1 RU2020115415A RU2020115415A RU2728938C1 RU 2728938 C1 RU2728938 C1 RU 2728938C1 RU 2020115415 A RU2020115415 A RU 2020115415A RU 2020115415 A RU2020115415 A RU 2020115415A RU 2728938 C1 RU2728938 C1 RU 2728938C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pneumonia
- hexapeptide
- formula
- present
- dalargin
- Prior art date
Links
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 title claims abstract description 63
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 36
- GDPHPXYFLPDZGH-XBTMSFKCSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 GDPHPXYFLPDZGH-XBTMSFKCSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 18
- 108700029992 Ala(2)-Arg(6)- enkephalin-Leu Proteins 0.000 title description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 230000002411 adverse Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 12
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 11
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 5
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 5
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- VQFKFAKEUMHBLV-BYSUZVQFSA-N 1-O-(alpha-D-galactosyl)-N-hexacosanoylphytosphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)[C@H](O)CCCCCCCCCCCCCC)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQFKFAKEUMHBLV-BYSUZVQFSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- -1 infusion Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 2
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 1
- 208000009663 Acute Necrotizing Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000335423 Blastomyces Species 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 241000223203 Coccidioides Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 208000008745 Healthcare-Associated Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000711920 Human orthopneumovirus Species 0.000 description 1
- 241000589242 Legionella pneumophila Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000025370 Middle East respiratory syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000235395 Mucor Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 206010058096 Pancreatic necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000233870 Pneumocystis Species 0.000 description 1
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011203 antimicrobial therapy Methods 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229940023064 escherichia coli Drugs 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940115932 legionella pneumophila Drugs 0.000 description 1
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области фармакологии и медицины и предназначено для профилактики пневмонии. Для профилактики пневмонии применяют лекарственное средство, содержащее гексапептид формулы H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-OH или его фармацевтически приемлемую соль. Использование изобретения обеспечивает предупреждение развития пневмонии и снижение риска неблагоприятных последствий развития пневмонии, включая снижение риска смертности от пневмонии. 1 з.п. ф-лы, 2 ил.. 4 табл., 5 пр.
Description
Область изобретения
Изобретение относится к области фармакологии и медицины, в частности к применению гексапептида даларгина в производстве лекарственных средств, предназначенных для профилактики пневмонии.
Сведения о предшествующем уровне техники
Пневмония это инфекционное заболевание, характеризующееся очаговым поражением респираторных отделов легких с обязательным наличием внутриальвеолярной экссудации. Согласно Международной классификации болезней (МКБ-10) пневмония классифицируется как болезнь органов дыхания (коды J10-J18), вызываемая инфекционными агентами такими как вирусы, бактерии, микоплазма, грибки, хламидии, или неуточненными возбудителями. Пневмонии обычно подразделяют на внебольничную и нозокомиальную. Согласно статистическим данным заболеваемость внебольничной пневмонией в России среди всех возрастных групп составляет 10 - 15 случаев на 1000 населения, а летальность от этой нозологии составляет около 5% среди лиц среднего возраста и 30% среди пожилых. Методические указания «Инфекции дыхательных путей» МУ 3.1.2.3047-13 от 2013 г. Антибактериальная терапия является одним из основных подходов к лечению пневмоний, эффективность которого, однако, снижается из-за развития резистентности к существующим антибиотикам. Мета-анализ 26 исследований (5659 пациентов) показал, что от 11 до 22% пациентов с пневмонией не отвечают на антимикробную терапию. van Hecke et l. Implications of Antibiotic Resistance for Patients' Recovery From Common Infections in the Community: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Infect Dis. 2017, 65(3):371-382. Вакцинопрофилактика является одним из профилактических подходов к снижению заболеваемости пневмонией. Однако, вакцинация может вызывать защитный эффект только к специфическому возбудителю инфекции, тогда как пневмонию могут вызывать множество, в том числе неопределенных, инфекционных возбудителей. Таким образом, существует острая необходимость в новых подходах к профилактике пневмоний с использованием неспецифических средств профилактики, особенно в тех, что снижают летальность при тяжелых формах пневмоний.
Даларгин – это регуляторный гексапептид, имеющий химическую формулу:
соответствующую аминокислотной последовательности H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-OH (YdAGFLR). Даларгин является сильным основанием и используется в форме фармацевтические приемлемых, то есть нетоксичных солей, почти исключительно в форме диацетата.
Даларгин входит в состав коммерчески доступных средств лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, панкреатита и панкреонекроза. Применение даларгина в составе лекарственных средств раскрыто в следующих патентах РФ (№№): 2032422, 2241488, 2198641, 2104717, 2270025, 2351334, 2343885, 2405534, 2363455, 2515550, 2180598, 2635083, 2436588, 2473325, 2144831, 2646569, 2200026, 2146530, 2155608, 2185176, 2139725, 2266130, 2326661, 2299742, 2218896, 2416398, 2318503, 2430753, 2299438, 2258529, 2099077, 2122415, 2261713, 2006039, 2366416, 2228762, 2185849, 2496493, 2366417, 2017488, 2167671, 2181564, 2284192, 2290203, 2286793, 2366432, 2299065, 2429002, 2196603, 2142814, 2285522, 2203693, 2230549, 2180591, 2142736, 2113856, 2217139, 2266752, 2261722, 2362580, 2223741, 222814869, 2217186, 2266130, 2326661, 2299742, 2218896, 2672888, 2416398, 2318503, 2430753, 2299438, 2258529, 2099077, 2122415, 2261713, 2006039, 2366416.
Эффективность даларгина в лечении пневмоний уже была показана ранее. Внутримышечное введение даларгина приводило к нормализации состояния слизистой оболочки долевого бронха у пациентов с внебольничной пневмонией. Боровская и др. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2004, 17:85-88. Однако эффективность даларгина в профилактике пневмоний неизвестна из уровня техники.
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к применению гексапептида формулы H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-OH (I) или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства, предназначенного для профилактики пневмонии.
Далее, настоящее изобретение относится к применению лекарственного средства, содержащего гексапептид формулы H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-OH (I) или его фармацевтически приемлемую соль, для профилактики пневмонии.
Техническим результатом настоящего изобретения является то, что лекарственное средство, содержащее гексапептид формулы (I) в качестве действующего вещества, при профилактическом применении предупреждает развитие пневмонии и снижает риск неблагоприятных последствий развития пневмонии, включая снижение риска смертности от пневмонии.
Термин «пневмония» означает острое инфекционное заболевание любой этиологии, характеризующееся очаговым поражением респираторных отделов легких с обязательным наличием внутриальвеолярной экссудации. К неэксклюзивным примерам пневмоний относятся пневмонии перечисленные в Международной классификации болезней (МКБ-10) под кодами J10-J18.
Термин «лекарственное средство» в настоящем изобретении означает вещество или комбинации веществ, вступающие в контакт с организмом человека или животного, проникающие в органы, ткани организма человека или животного, применяемые для профилактики заболевания. К лекарственным средствам относятся фармацевтические субстанции и лекарственные препараты.
Термин «фармацевтическая субстанция» означает обладающее фармакологической активностью действующее вещество, которое предназначено для производства, изготовления лекарственных препаратов и определяет их эффективность
Термин «лекарственный препарат» означает лекарственное средство в виде лекарственной формы, применяемой для профилактики заболевания.
Термин «лекарственная форма» означает состояние лекарственного препарата, соответствующее способам его введения и применения и обеспечивающее достижение необходимого лечебного эффекта.
Термин «доза» означает количество действующего вещества, которое должно быть принято за один раз.
Термин «профилактика» означает мероприятие, направленное на предупреждение заболевания, снижение риска развития одного и более симптомов заболевания, предотвращение прогрессирования одного и более симптомов заболевания, и уменьшения неблагоприятных последствий заболевания.
В одном из воплощений настоящего изобретения, лекарственное средство настоящего изобретения вводят лицу, имеющему высокий риск пневмонии по эпидемиологическому признаку. Такие эпидемиологические признаки включают, неэксклюзивно, наличие эпидемии инфекционного заболевания связанного с возбудителем, повышающим риск развития пневмонии. Неэксклюзивные примеры таких возбудителей включают вирусы гриппа Alphainfluenzavirus (серотипы H1N1, H1N2,H2N2, H3N2, H5N1, H7N9) и Betainfluenzavirus; коронавирусы SARS-CoV, SARS-CoV-2, MERS; респираторно-синцитиальный вирус человека Human orthopneumovirus; бактерии Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Legionella pneumophila, Escherichia coli; грибы Aspergillus, Mucor, Candida, Blastomyces, Coccidioides, Histoplasma, Pneumocystis, C. albicans, P. Carinii.
В другом воплощении настоящего изобретения, лекарственное средство настоящего изобретения вводят для предупреждения пневмонии лицу, имеющему высокий риск развития пневмонии вследствие уже появившихся у данного лица ранних признаков инфекционного заболевания, для которого характерен высокий риск развития пневмонии.
В другом воплощении настоящего изобретения, лекарственное средство настоящего изобретения вводят лицу с высоким риском развития пневмонии для предупреждения осложнений, связанных с развитием пневмонии, в том числе инвалидизации и преждевременной смертности.
Гексапептид формулы (I) имеет брутто-формулу C35H51N9O8, молекулярную массу 725,84 дальтон и регистрационный номер CAS 81733-79-1 в качестве идентификатора.
Настоящее изобретение относится к гексапептиду формулы (I) и всем его фармацевтически приемлемым солям, а также сольватам. Предпочтительной фармацевтически приемлемой солью гексапептида формулы (I) является диацетат гексапептида (I), имеющий формулу C35H51N9O8 x 2C2H4O2.
Гексапептид формулы (I) может быть получен любым способом известным из уровня техники, в частности, твердофазным синтезом. Гексапептид формулы (I) и его соли и сольваты коммерчески доступны, например, в каталоге Bachem № 4030569.0100 (https://shop.bachem.com/4030569.html). Кроме того, диацетат гексапептида формулы (I) производится в качестве коммерчески доступной фармацевтической субстанции в Российской Федерации несколькими производителями.
Лекарственное средство настоящего изобретения содержит гексапептид формулы (I) в качестве фармацевтической субстанции в количестве от 0,1 до 50 мг в одной дозе.
В одном из воплощений настоящего изобретения, лекарственное средство является дозированным и содержит от 1 до 10 мг диацетата гексапептида формулы (I) в одной дозе.
Лекарственное средство настоящего изобретения может содержать вспомогательные вещества.
Термин «вспомогательное вещество» означает вещество неорганического или органического происхождения, используемое в процессе производства, изготовления лекарственного препарата для придания ему необходимых физико-химических свойств.
Неэксклюзивные примеры вспомогательных веществ для использования в лекарственной форме настоящего изобретения включают очищенную воду, воду для инъекций, пропелленты, растворители, антимикробные консерванты, поверхностно-активные вещества, стабилизирующие агенты, эмульгаторы, буферные компоненты для поддержания значения рН на уровне 3,0-8,5.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения, лекарственное средство настоящего изобретения может содержать от 0,001 до 99,999% вспомогательного вещества.
Лекарственное средство настоящего изобретения может быть произведено как в жидкой, так и твердой лекарственной форме.
В одном из воплощений настоящего изобретения, жидкая лекарственная форма производится в виде суспензии, эмульсии, или раствора для последующего введения в виде инъекций, инфузий, назального спрэя, или ингаляционного распыления с помощью небулайзера.
В другом воплощении настоящего изобретения, твердая лекарственная форма, например, лиофилизат растворяется или диспергируется в жидкой среде перед применением и полученная суспензия, эмульсия, или раствор вводятся в виде инъекций, инфузий, назального спрэя, или распыляются ингаляционно с помощью небулайзера.
В другом воплощении настоящего изобретения, лекарственная форма производится в виде суспензии, эмульсии или раствора, находящегося под давлением в упаковке с дозирующей клапанно-распылительной системой (аэрозоли и спреи) для последующего распыления.
В другом воплощении настоящего изобретения, твердая лекарственная форма производится в виде одной или несколько доз порошка (лиофилизата) для последующего распыления с помощью порошкового ингалятора, приспособленного для использования с однодозовыми капсулами, блистерами или иными подходящими формами, содержащими порошок для ингаляций, либо имеющих резервуар для порошка. В последнем случае доза отмеряется с помощью дозирующего устройства ингалятора.
Термин «небулайзер» обозначает устройство для ингаляций, обеспечивающее преобразование жидкого лекарственного средства для распыления в дисперсию в газовой среде для доставки действующего вещества в легкие. Примеры небулайзеров включают компрессорные, ультразвуковые, либо небулайзеры иного типа.
В одном из воплощений настоящего изобретения, лекарственное средство представляет собой стабильный водный раствор, содержащий гексапептид формулы (I) в воде при следующих соотношениях, мас.%:
| Гексапептид формулы (I), диацетат | 0,01 – 1,00 % |
| Вода для инъекций или вода очищенная | до 100 % |
В другом воплощении настоящего изобретения, лекарственное средство представляет собой стабильный водный раствор, содержащий диацетат гексапептида формулы (I) в воде при следующих соотношениях, мас.%:
| Гексапептид формулы (I), диацетат | 0,01 – 1,00 % |
| Хлорид натрия | 0,40 – 0,90 |
| Вода для инъекций или вода очищенная | до 100 % |
Лекарственное средство настоящего изобретения может быть произведено способами, хорошо известными из уровня техники и в соответствии с признанными фармацевтическими процедурами, например, описанными в Фармацевтическом научном справочнике Ремингтона, 17-е издание, под ред. Альфонсо Р. Дженнаро, Мак Паблишинг Компании, Истон, Пенсильвания, 18-е издание (Remington's Pharmaceutical Sciences, seventeenth edition, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa., Eighteenth edition, 1990).
Настоящее изобретение предоставляет далее способ профилактики пневмонии, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество гексапептида формулы H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-OH (I) или его фармацевтически приемлемой соли вводят субъекту, нуждающемуся в этом.
Термин «терапевтически эффективное количество» означает такое количество гексапептида формулы (I), которое достаточно для того чтобы обеспечить желаемый профилактический эффект. В предпочтительном варианте, терапевтически эффективное количество гексапептида (I) составляет от 0,01 до 1 мг/кг веса тела субъекта.
Термин «субъект» означает млекопитающего, в том числе человека.
В способе профилактики пневмонии настоящего изобретения терапевтически эффективное количество гексапептида формулы (I) может быть введено субъекту, нуждающемуся в этом, инъекционно (внутривенно, внутримышечно, или подкожно), ингаляционно, или интраназально в виде капель, геля, или спрэя.
Следующие примеры демонстрируют изобретение. Примеры иллюстрируют изобретение и не предназначены для ограничения объема изобретения тем или иным образом.
Пример 1.
Приготовление лекарственного средства для ингаляций.
Таблица 1. Состав лекарственного средства.
| Состав | Содержание, мас. % |
| Гексапептид (I) диацетат | 0,01-1,00 |
| Вода очищенная | до 100 |
Для приготовления лекарственного средства для ингаляций, лиофилизат диацетата гексапептида (I) растворяют в очищенной воде в соотношениях указанных в таблице 1 и полученный раствор разливают во флаконы или ампулы в атмосфере азота. В способе профилактики пневмонии полученный раствор вводится субъекту, нуждающемуся в этом, ингаляционно в виде аэрозоля с помощью небулайзера.
Пример 2.
Приготовление лекарственного средства для инъекций.
Таблица 2. Состав лекарственного средства.
| Состав | Содержание, мас. % |
| Гексапептид (I) диацетат | 0,01-1,00 |
| Натрия хлорид | 0,90 |
| Вода для инъекций | до 100 |
Для приготовления инъекционного лекарственного средства, лиофилизат диацетата гексапептида (I) растворяют в изотоническом водном растворе натрия хлорида в соотношениях указанных в таблице 2. В способе профилактики пневмонии полученный раствор вводится субъекту, нуждающемуся в этом, инъекционно (подкожно, внутримышечно, или внутривенно).
Пример 3.
Приготовление лекарственного средства для интраназального введения.
Таблица 3. Состав лекарственного средства.
| Состав | Содержание, мас. % |
| Гексапептид (I) диацетат | 0,01-1,00 |
| Вода очищенная | до 100 |
Для приготовления лекарственного средства для интраназального введения, лиофилизат диацетата гексапептида (I) растворяют в очищенной воде в соотношениях указанных в таблице 3, полученный раствор разливают во флаконы в атмосфере азота и флаконы снабжают помпой для получения крупнодисперсного аэрозоля при нажатии. В способе профилактики пневмонии полученный раствор вводится субъекту, нуждающемуся в этом, интраназально в виде аэрозоля.
Пример 4.
Эффективность лекарственного средства в профилактике пневмонии.
Эффективность лекарственного средства, содержащего гексапептид формулы (I) в профилактике пневмонии была изучена на модели пневмонии, вызываемой интратрахеальным введением липополисахарида (ЛПС), основного компонента клеточной стенки грамотрицательных бактерий, как описано в D'Alessio FR. Mouse Models of Acute Lung Injury and ARDS. Methods Mol Biol. 2018, 1809:341-350. Тяжелая фатальная форма пневмонии вызывалась дополнительным введением иммуносенсибилизатора альфа-галактозилкерамида как описано в Aoyagi T et al., Shock. 2019, 52(1):83-91. Мыши-самцы линии C57Bl были отбраны методом рандомизации в две группы по 20 особей в каждой. Чтобы вызвать пневмонию, всем мышам вводили интратрахеально альфа-галактозилкерамид (1 мкг/мышь) и через 24 часа ЛПС (E.coli; 300 мкг/мышь) с добавлением комплекса иммуносенсибилизаторов мурамилдипептида G2 и полного адъюванта Фрейнда. ЛПС вызывал пневмонию. Рисунок 1 показывает гистологический препарат (окраска гематоксилин-эозин) здоровой ткани легкого (Рис.1А) и препарат легкого, полученный от животного пневмонией, индуцированной ЛПС как указано выше (Рис.1Б). Препарат здоровой ткани характеризуются умеренным кровенаполнением, отсутствием патологических измеений в строме и паренхиме, а также в стенках бронхов и бронхиол. Препарат ткани животного, индуцированного интратрахеальным введением ЛПС, характеризуется выраженной картиной бронхопневмонии с участками деструкции стенок бронха и бронхиол, десквамированным на большем протяжении эпителием, и с выраженной воспалительной инфильтрацией, распространяющейся на прилежащие альвеолы, в центре которых отмечается скопление воспалительного инфильтрата. Таким образом, данная экспериментальная модель пневмонии воспроизводит существенные признаки пневмонии, характерные для пневмонии у человека, и может быть использована для тестирования веществ пригодных для профилактики пневмонии.
Режим дозирования: Схема исследования показана на рисунке 2А. В первой группе (группа ГП (I) + ЛПС) животные получали гексапептид (I) в дозе 10 мкг/кг в 50 мкл физ. раствора внутримышечно, один раз в день в течение пяти дней. Во второй группе (группа ЛПС, контроль) животные получали 50 мкл физ. раствора внутримышечно, один раз в день в течение пяти дней. Через сутки после последней инъекции гексапептида (I) или физ. раствора, у всех животных индуцировали пневмонию последовательным введением альфа-галактозилкерамида (1 мкг/мышь) и через 24 часа ЛПС (E.coli; 300 мкг/мышь) с добавлением комплекса иммуносенсибилизаторов как указано выше. Результаты показаны на рисунке 2Б в виде кривых Каплана-Мейера, описывающих выживание животных. На рисунке видно, что 80% животных в контрольной группе (ЛПС) погибло в течение 5 суток после индукции пневмонии липополисахаридом против 15% в группе животных, получивших профилактически гексапептид (I) (группа ГП (I) + ЛПС). Анализ кривых с использованием логранкового теста Мантела-Кокса показал, что профилактическое введение гексапептида (I) достоверно предупредило гибель животных от пневмонии (p<0,0001) по сравнению с контролем. Коэффициент риска гибели от пневмонии (hazard ratio) для группы животных, получавших профилактически гексапептид (I) составил 0,148 (доверительный интервал 95% 0,060-0,365) по отношению к контрольным животным. Таким образом, профилактическое введение лекарственного средства содержащего гексапептид (I) достоверно снизило риск смертности от пневмонии.
Пример 5.
Эффективность лекарственного средства в профилактике пневмонии.
Мыши-самцы C57Bl получали гексапептид (I) в дозе 10 мкг/кг в 50 мкл физ. раствора один раз в день в течение пяти дней внутримышечно (группа 1), интраназально (группа 2), или ингаляционно (группа 3). Через сутки после последнего введения у животных была индуцирована пневмония, как описано в примере 4. Через 120 часов после индукции пневмонии у животных извлекали легкие, высушивали до постоянного веса и определяли соотношение сухого веса к влажному весу легкого. Результаты представлены в таблице 4 как среднее ± ошибка среднего указанного соотношения в опытных группах 1-3, а также в контрольной группе, состоящей из интактных животных.
Таблица 4. Соотношение «сухой вес легкого к влажному весу легкого».
| Группа | Соотношение, % |
| Контроль (n=4) | 26,6 ±4,8 |
| Группа 1 (n=4) | 28,2 ±4,0 |
| Группа 2 (n=4) | 21,3 ±4,8 |
| Группа 3 (n=4) | 24,2 ± 4,1 |
Однофакторный анализ (one-way ANOVA) с тестом Тьюки показал, что нет достоверных различий по показателю «соотношение сухого веса легкого к влажному весу легкого» между животными из опытных групп 1-3 и интактными животными из контрольной группы (F=0,467; p=0,71). Таким образом, профилактическое введение гексапептида (I) достоверно предупредило отек легкого, один из симптомов пневмонии, в экспериментальной модели пневмонии.
Claims (2)
1. Применение лекарственного средства, содержащего гексапептид формулы H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-OH (I) или его фармацевтически приемлемую соль, для профилактики пневмонии.
2. Применение по п.1, отличающееся тем, то фармацевтически приемлемая соль - это диацетат гексапептида формулы (I).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020115415A RU2728938C1 (ru) | 2020-05-06 | 2020-05-06 | Применение даларгина для производства лекарственных средств профилактики пневмонии |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020115415A RU2728938C1 (ru) | 2020-05-06 | 2020-05-06 | Применение даларгина для производства лекарственных средств профилактики пневмонии |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2728938C1 true RU2728938C1 (ru) | 2020-08-03 |
Family
ID=72085458
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020115415A RU2728938C1 (ru) | 2020-05-06 | 2020-05-06 | Применение даларгина для производства лекарственных средств профилактики пневмонии |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2728938C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2784177C1 (ru) * | 2021-07-14 | 2022-11-23 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Инновационные Технологии Здоровья" | Средство и способ профилактики интерстициальной пневмонии инфекционной этиологии |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2149018C1 (ru) * | 1999-07-01 | 2000-05-20 | Центральный научно-исследовательский рентгенорадиологический институт | Способ профилактики пневмонии и респираторного дистресс-синдрома взрослых при аспирации желудочного содержимого |
| RU2297829C1 (ru) * | 2005-10-27 | 2007-04-27 | ГОУ ВПО "Красноярская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" | Способ профилактики пневмоний у больных ишемическим инсультом |
| WO2011008548A1 (en) * | 2009-06-29 | 2011-01-20 | Genocea Biosciences, Inc. | Vaccines and compositions against streptococcus pneumoniae |
| RU2672888C1 (ru) * | 2018-04-18 | 2018-11-20 | Пивипи Лабс Пте. Лтд. | Противовирусное иммунотропное средство для лечения ОРВИ |
-
2020
- 2020-05-06 RU RU2020115415A patent/RU2728938C1/ru active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2149018C1 (ru) * | 1999-07-01 | 2000-05-20 | Центральный научно-исследовательский рентгенорадиологический институт | Способ профилактики пневмонии и респираторного дистресс-синдрома взрослых при аспирации желудочного содержимого |
| RU2297829C1 (ru) * | 2005-10-27 | 2007-04-27 | ГОУ ВПО "Красноярская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" | Способ профилактики пневмоний у больных ишемическим инсультом |
| WO2011008548A1 (en) * | 2009-06-29 | 2011-01-20 | Genocea Biosciences, Inc. | Vaccines and compositions against streptococcus pneumoniae |
| RU2672888C1 (ru) * | 2018-04-18 | 2018-11-20 | Пивипи Лабс Пте. Лтд. | Противовирусное иммунотропное средство для лечения ОРВИ |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| БОРОВСКАЯ Т.Ф. и др. Опыт использования даларгина в лечении больных внебольничной пневмонией. Бюллетень физиологии и патологии дыхания, 2004, вып.17, с.85-88. * |
| БОРОВСКАЯ Т.Ф. и др. Опыт использования даларгина в лечении больных внебольничной пневмонией. Бюллетень физиологии и патологии дыхания, 2004, вып.17, с.85-88. ИВАНОВА Л.А. и др. Стрессорное легкое: морфофункциональные изменения и их коррекция. Сибирский медицинский журнал (Иркутск), 2015, no.7, c.68-71. * |
| ИВАНОВА Л.А. и др. Стрессорное легкое: морфофункциональные изменения и их коррекция. Сибирский медицинский журнал (Иркутск), 2015, no.7, c.68-71. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2784177C1 (ru) * | 2021-07-14 | 2022-11-23 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Инновационные Технологии Здоровья" | Средство и способ профилактики интерстициальной пневмонии инфекционной этиологии |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI324518B (en) | Pulmonary delivery of aminoglycosides | |
| JP2774379B2 (ja) | 医薬エアロゾール組成物ならびにそれらのウイルス疾患の治療および予防用途 | |
| US20190309021A1 (en) | Composition Comprising a Peptide and an Inhibitor of Viral Neuraminidase | |
| PT88490B (pt) | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas para libertacao nao-enterica trans-mucosa contendo monossacaridos ou oligossacaridos | |
| AU2011268101A1 (en) | Novel formulation of pegylated-liposome encapsulated glycopeptide antibiotics | |
| RU2728939C1 (ru) | Применение даларгина для производства средств лечения коронавирусной инфекции covid-19 | |
| JP7544466B2 (ja) | エラスターゼ阻害活性を有するベータヘアピンペプチド模倣体及びそのエアロゾル剤形 | |
| RU2728821C1 (ru) | Способ лечения острого респираторного дистресс-синдрома даларгином и легочным сурфактантом | |
| WO2015027848A1 (zh) | 含有帕拉米韦和/或其衍生物制剂的给药方法 | |
| RU2728938C1 (ru) | Применение даларгина для производства лекарственных средств профилактики пневмонии | |
| RU2737086C2 (ru) | Жидкая лекарственная форма для лечения и профилактики гриппа и орви | |
| RU2739573C1 (ru) | Стабильная водная фармацевтическая композиция для ингаляций, содержащая гексапептид | |
| RU2737799C1 (ru) | Ингаляционный гексапептид для лечения респираторных заболеваний, связанных с интерлейкином-6 | |
| ES2985515T3 (es) | Nuevo régimen de dosificación para polipéptido intestinal vasoactivo inhalado | |
| CN1700894A (zh) | 使用羊毛硫抗生素治疗干眼病的方法 | |
| AU2020298557A1 (en) | Compositions and methods useful for Ebola virus infection | |
| RU2744854C1 (ru) | Жидкая лекарственная форма для лечения и профилактики гриппа и орви | |
| US12226474B2 (en) | Methods and compositions for treating infections | |
| RU2784177C1 (ru) | Средство и способ профилактики интерстициальной пневмонии инфекционной этиологии | |
| JP7570499B2 (ja) | 肺炎を予防・治療する薬物におけるポリペプチドの応用 | |
| US11161881B2 (en) | Composition comprising a peptide and an inhibitor of viral neuraminidase | |
| RU2770521C2 (ru) | Жидкая лекарственная форма для лечения и профилактики гриппа и орви | |
| WO2024096743A1 (en) | Sars-cov-2 binding antibody | |
| RU2770518C2 (ru) | Жидкая лекарственная форма для лечения и профилактики гриппа и орви | |
| WO2024096742A1 (en) | SARS-CoV-2 BINDING POLYPEPTIDE |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20210706 Effective date: 20210706 |
|
| QZ41 | Official registration of changes to a registered agreement (patent) |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20210706 Effective date: 20211123 |