RU2699808C2 - Biodegradable system of transmucosal delivery of drotaverin - Google Patents
Biodegradable system of transmucosal delivery of drotaverin Download PDFInfo
- Publication number
- RU2699808C2 RU2699808C2 RU2017142389A RU2017142389A RU2699808C2 RU 2699808 C2 RU2699808 C2 RU 2699808C2 RU 2017142389 A RU2017142389 A RU 2017142389A RU 2017142389 A RU2017142389 A RU 2017142389A RU 2699808 C2 RU2699808 C2 RU 2699808C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- delivery system
- drotaverine
- derivatives
- cyclodextrin
- transmucosal delivery
- Prior art date
Links
- OMFNSKIUKYOYRG-MOSHPQCFSA-N drotaverine Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1\C=C/1C2=CC(OCC)=C(OCC)C=C2CCN\1 OMFNSKIUKYOYRG-MOSHPQCFSA-N 0.000 title claims abstract description 57
- 229960002065 drotaverine Drugs 0.000 title claims abstract description 52
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 18
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims abstract description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 45
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 13
- -1 softeners Substances 0.000 claims description 12
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 claims description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 11
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 11
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 claims description 9
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 claims description 9
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 claims description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 7
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 6
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 claims description 5
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 claims description 5
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 claims description 5
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 5
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 claims description 4
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 4
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 claims description 4
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N Stevioside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N 0.000 claims description 3
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 3
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 3
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 3
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 3
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940013618 stevioside Drugs 0.000 claims description 3
- OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N stevioside Natural products CC1(CCCC2(C)C3(C)CCC4(CC3(CCC12C)CC4=C)OC5OC(CO)C(O)C(O)C5OC6OC(CO)C(O)C(O)C6O)C(=O)OC7OC(CO)C(O)C(O)C7O OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019202 steviosides Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 claims description 3
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims description 3
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 2
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 claims description 2
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 claims description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 2
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 claims 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 claims 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 claims 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 claims 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 12
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 abstract description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 10
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 13
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 13
- 239000010408 film Substances 0.000 description 12
- 229960004873 levomenthol Drugs 0.000 description 12
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 11
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 11
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 11
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 4
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 3
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 3
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 3
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 2
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 2
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYXTWWCETRIEDR-UHFFFAOYSA-N Tributyrin Chemical compound CCCC(=O)OCC(OC(=O)CCC)COC(=O)CCC UYXTWWCETRIEDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N rac-1-monolauroylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBFSQMXGZIYMMN-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-hexadecylpyridine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC1=NC=CC=C1Cl OBFSQMXGZIYMMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060934 Allergic oedema Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 235000021537 Beetroot Nutrition 0.000 description 1
- 206010004663 Biliary colic Diseases 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- SGHZXLIDFTYFHQ-UHFFFAOYSA-L Brilliant Blue Chemical compound [Na+].[Na+].C=1C=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C(=CC=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=CC=1N(CC)CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 SGHZXLIDFTYFHQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007027 Calculus urinary Diseases 0.000 description 1
- 240000004160 Capsicum annuum Species 0.000 description 1
- 235000008534 Capsicum annuum var annuum Nutrition 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 240000007154 Coffea arabica Species 0.000 description 1
- 235000016795 Cola Nutrition 0.000 description 1
- 241001634499 Cola Species 0.000 description 1
- 235000011824 Cola pachycarpa Nutrition 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 235000003392 Curcuma domestica Nutrition 0.000 description 1
- 244000008991 Curcuma longa Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000004281 Eucalyptus maculata Species 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 206010048714 Gastroduodenitis Diseases 0.000 description 1
- 240000004670 Glycyrrhiza echinata Species 0.000 description 1
- 235000001453 Glycyrrhiza echinata Nutrition 0.000 description 1
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 1
- 235000017382 Glycyrrhiza lepidota Nutrition 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 240000009023 Myrrhis odorata Species 0.000 description 1
- 235000007265 Myrrhis odorata Nutrition 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 235000012550 Pimpinella anisum Nutrition 0.000 description 1
- 208000007238 Postcholecystectomy Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 1
- 235000009827 Prunus armeniaca Nutrition 0.000 description 1
- 244000018633 Prunus armeniaca Species 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010057071 Rectal tenesmus Diseases 0.000 description 1
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043183 Teething Diseases 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 208000003770 biliary dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- VFGRALUHHHDIQI-UHFFFAOYSA-N butyl 2-hydroxyacetate Chemical compound CCCCOC(=O)CO VFGRALUHHHDIQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001511 capsicum annuum Substances 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 235000012730 carminic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- SXPWTBGAZSPLHA-UHFFFAOYSA-M cetalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SXPWTBGAZSPLHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000016213 coffee Nutrition 0.000 description 1
- 235000013353 coffee beverage Nutrition 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000003373 curcuma longa Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960002380 dibutyl phthalate Drugs 0.000 description 1
- GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N diglycerol Chemical compound OCC(O)COCC(O)CO GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007046 ethoxylation reaction Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000007983 food acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940068939 glyceryl monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229940038487 grape extract Drugs 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001660 hyperkinetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L indigo carmine Chemical compound [Na+].[Na+].N/1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C(=O)C\1=C1/NC2=CC=C(S(=O)(=O)[O-])C=C2C1=O KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L 0.000 description 1
- 229960003988 indigo carmine Drugs 0.000 description 1
- 235000012738 indigotine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004179 indigotine Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 229940010454 licorice Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000000978 natural dye Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000003254 palate Anatomy 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 239000007967 peppermint flavor Substances 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 201000004537 pyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010037628 pylorospasm Diseases 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Substances [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000000979 synthetic dye Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000012756 tartrazine Nutrition 0.000 description 1
- UJMBCXLDXJUMFB-GLCFPVLVSA-K tartrazine Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(=O)C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 UJMBCXLDXJUMFB-GLCFPVLVSA-K 0.000 description 1
- 239000004149 tartrazine Substances 0.000 description 1
- 229960000943 tartrazine Drugs 0.000 description 1
- 208000012271 tenesmus Diseases 0.000 description 1
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000036346 tooth eruption Effects 0.000 description 1
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013976 turmeric Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J9/00—Feeding-bottles in general
- A61J9/006—Feeding-bottles in general having elongated tubes, e.g. for drinking from bottle in upright position
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Область техники, к которой относится изобретениеFIELD OF THE INVENTION
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию трансмукозального фармацевтического препарата, обладающего спазмолитическим действием.The invention relates to the pharmaceutical industry, in particular to the creation of a transmucosal pharmaceutical preparation with antispasmodic action.
Уровень техникиState of the art
В настоящее время известен широкий ряд спазмолитических препаратов, одним из представителей которых является дротаверина гидрохлорид (Но-шпа®). По фармакологическим свойствам дротаверин весьма близок к папаверину, но обладает более выраженным и более продолжительным фармакологическим действием. Применяют при спазмах желудка и кишечника, спастических запорах, приступах желче- и мочекаменной болезни (колики), холециститах, холангитах. Может также применяться как вспомогательное средство при гипертонических кризах, головной боли (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 2000, том 1, стр. 397).Currently, a wide range of antispasmodic drugs is known, one of the representatives of which is drotaverine hydrochloride (No-shpa®). According to the pharmacological properties, drotaverine is very close to papaverine, but has a more pronounced and longer pharmacological effect. It is used for cramping of the stomach and intestines, spastic constipation, attacks of bile and urolithiasis (colic), cholecystitis, cholangitis. It can also be used as an adjuvant for hypertensive crises, headache (Mashkovsky MD Medicines. M., 2000, volume 1, p. 397).
В отличие от многих обезболивающих препаратов, Но-шпа® воздействует непосредственно на ферменты, влияющие на расслабление гладких мышц. Тем самым спазм, являющийся причиной боли, снимается. Клинически доказано, что частота побочных явлений при приеме Но-шпа® составляет менее 1% за период ее применения с 1964 года. Это один из лучших на данный момент показателей среди лекарственных препаратов группы спазмолитиков.Unlike many painkillers, No-shpa® acts directly on enzymes that affect smooth muscle relaxation. Thus, the spasm that causes the pain is relieved. It has been clinically proven that the incidence of adverse events when taking No-shpa® is less than 1% for the period of its use since 1964. This is one of the best indicators at the moment among the drugs of the antispasmodic group.
На сегодняшний день Но-шпа® входит в десятку самых востребованных на нашем рынке лекарственных препаратов.Today, No-shpa® is one of the ten most popular drugs in our market.
Среди современных форм препараты для перорального применения (таблетки, капсулы, растворы и др.) являются наиболее распространенной и предпочтительной группой, так как обеспечивают терапевтический эффект за счет всасывания в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и удобны при применении.Among modern forms, preparations for oral administration (tablets, capsules, solutions, etc.) are the most common and preferred group, as they provide a therapeutic effect due to absorption in the gastrointestinal tract (GIT) and are convenient for use.
Примеры таких препаратов раскрыты, например, в патенте RU 2183119 С1, опубл. 10.06.2002, где раскрыта фармацевтическая композиция в форме таблетки, обладающая спазмолитической активностью, содержащая дротаверин в виде его хлористоводородной соли и целевые добавки - лактозу, крахмал картофельный, кросповидон, тальк, стеарат кальция. В патенте ЕА 022944 В1, опубл. 2016.03.31, раскрыта фармацевтическая композиция для перорального введения, включающая 5-30% (м/м) дротаверина гидрохлорида, не менее 60% (м/м) жидкой смеси неионного гидрофильного поверхностно-активного вещества и неионного гидрофобного поверхностно-активного вещества. Композиция имеет форму мягкой капсулы, твердой капсулы, капсулы из двух частей или таблетки. В патенте RU 2232018 С2, опубл. 10.07.2004, раскрыто спазмолитическое лекарственное средство в форме таблетки, содержащее дротаверина гидрохлорид, инертный фармацевтический наполнитель, связующее, стеариновую кислоту и/или ее соль, 0,004-1,4 мас. % неорганической кислоты.Examples of such preparations are disclosed, for example, in patent RU 2183119 C1, publ. 06/10/2002, where a pharmaceutical composition in the form of a tablet is disclosed having antispasmodic activity, containing drotaverin in the form of its hydrochloride salt and target additives are lactose, potato starch, crospovidone, talc, calcium stearate. In patent EA 022944 B1, publ. 2016.03.31, a pharmaceutical composition for oral administration is disclosed, comprising 5-30% (m / m) of drotaverine hydrochloride, at least 60% (m / m) of a liquid mixture of a nonionic hydrophilic surfactant and a nonionic hydrophobic surfactant. The composition is in the form of a soft capsule, hard capsule, two-part capsule or tablet. In the patent RU 2232018 C2, publ. 07/10/2004, an antispasmodic drug in the form of a tablet is disclosed containing drotaverine hydrochloride, an inert pharmaceutical excipient, a binder, stearic acid and / or its salt, 0.004-1.4 wt. % inorganic acid.
Однако данные способы доставки активных субстанций не лишены недостатков: во-первых, пероральный прием неэффективен для лекарственных препаратов, плохо всасывающихся или разрушающихся в ЖКТ и образующих неактивные метаболиты при прохождении через печень или оказывающих выраженное раздражающее действие; во-вторых, пероральный прием затруднен или невозможен при рвоте, в бессознательном состоянии больного; в-третьих, на биодоступность пероральных препаратов оказывают влияние прием пищи и других лекарственных препаратов, а также состояние органов ЖКТ.However, these methods of delivery of active substances are not without drawbacks: firstly, oral administration is ineffective for drugs that are poorly absorbed or destroyed in the digestive tract and form inactive metabolites when passing through the liver or have a pronounced irritating effect; secondly, oral administration is difficult or impossible with vomiting, in the unconscious state of the patient; thirdly, the bioavailability of oral drugs is influenced by food intake and other drugs, as well as the state of the digestive tract.
Таким образом, на современном этапе развития фармацевтической науки актуально внедрение инновационных способов доставки лекарственных веществ. Одним из перспективных направлений в решении задачи улучшения биодоступности лекарственных препаратов является создание быстрорастворимых лекарственных форм (таблетки и пленки).Thus, at the present stage of development of pharmaceutical science, the introduction of innovative methods of drug delivery is relevant. One of the promising directions in solving the problem of improving the bioavailability of drugs is the creation of instant dosage forms (tablets and films).
Трансмукозальные пленки представляют собой тонкие пленки, содержащие один или несколько активных и вспомогательных компонентов, которые размещаются на слизистой оболочке полости рта (щеки, неба) и в процессе растворения высвобождают активные компоненты. Трансмукозальные формы обладают рядом преимуществ по сравнению с традиционно используемыми пероральными лекарственными средствами:Transmucosal films are thin films containing one or more active and auxiliary components, which are placed on the mucous membrane of the oral cavity (cheek, palate) and release the active components during dissolution. Transmucosal forms have several advantages compared to traditionally used oral drugs:
1) быстрое всасывание в полости рта с небольшим количеством слюны;1) rapid absorption in the oral cavity with a small amount of saliva;
2) не требуется дополнительного запивания водой и разжевывания;2) additional washing down with water and chewing is not required;
3) высокая проницаемость слизистой оболочки полости рта и большая площадь взаимодействия ускоряет поступление лекарственного вещества непосредственно в кровоток, минуя агрессивную среду желудка и ферментные системы печени;3) the high permeability of the oral mucosa and a large area of interaction accelerates the flow of the drug directly into the bloodstream, bypassing the aggressive environment of the stomach and liver enzyme systems;
4) высокая биодоступность обеспечивает быстрое наступление терапевтического эффекта;4) high bioavailability provides a rapid onset of therapeutic effect;
5) возможность минимального дозирования и практически полное отсутствие побочных эффектов;5) the possibility of minimal dosing and the almost complete absence of side effects;
6) возможность применения в тех случаях, когда прием сиропов, таблеток, суспензий и других форм невозможен из-за наличия у больного кашля, проблем с глотанием, аллергического отека, рвоты, диареи;6) the possibility of use in cases where the intake of syrups, tablets, suspensions and other forms is not possible due to the patient’s cough, problems with swallowing, allergic edema, vomiting, diarrhea;
7) возможность применения в педиатрии;7) the possibility of use in pediatrics;
8) точное дозирование в каждой пленке по сравнению с сиропами и суспензиями;8) accurate dosing in each film compared to syrups and suspensions;
9) локальное и резорбтивное действие при заболеваниях полости рта (прорезывание зубов, травмы слизистой, герпес и др.).9) local and resorptive action in diseases of the oral cavity (teething, mucosal injury, herpes, etc.).
В настоящее время дротаверин присутствует на рынке только в форме таблеток и растворов для инъекций. Было бы желательным создать быстродействующую лекарственную форму дротаверина, обладающую вышеизложенными преимуществами.Drotaverin is currently only on the market in the form of tablets and injectable solutions. It would be desirable to provide a fast-acting dosage form of drotaverine with the above advantages.
Раскрытие изобретенияDisclosure of invention
Объектом настоящего изобретения является биоразлагаемая система трансмукозальной доставки, содержащая дротаверин в качестве действующего вещества в терапевтически эффективном количестве и один или более вспомогательный компонент, обеспечивающий форму, пригодную для наложения на слизистую поверхность ротовой полости.The object of the present invention is a biodegradable transmucosal delivery system containing drotaverine as an active substance in a therapeutically effective amount and one or more auxiliary components, providing a form suitable for application to the mucous surface of the oral cavity.
При создании трансмукозальной системы для доставки дротаверина важной особенностью является то, что дротаверин имеет очень горький вкус, а разрабатываемая лекарственная форма должна находиться в полости рта субъекта.When creating a transmucosal system for the delivery of drotaverine, an important feature is that drotaverin has a very bitter taste, and the developed dosage form must be in the subject's oral cavity.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что можно создать органолептически приемлемую систему трансмукозальной доставки дротаверина, если дротаверин использовать в комбинации с маскирующим вкус агентом.The inventors of the present invention have found that it is possible to create an organoleptically acceptable transmucosal delivery system of drotaverin if drotaverin is used in combination with a taste masking agent.
Таким образом, техническим результатом заявленного изобретения является расширение арсенала лекарственных средств с дротаверином путем разработки эффективной трансмукозальной системы с дротаверином, пригодной для наложения на слизистую поверхность ротовой полости, обладающей хорошими вкусовыми характеристиками.Thus, the technical result of the claimed invention is the expansion of the arsenal of drugs with drotaverine by developing an effective transmucosal system with drotaverine, suitable for application to the mucous surface of the oral cavity, which has good taste characteristics.
Система трансмукозальной доставки по настоящему изобретению может включать следующие вспомогательные компоненты и добавки: пленкообразующие и/или мукоадгезивные полимеры, маскирующие вкус агенты, пластификаторы, консерванты, красители и пигменты, вещества, усиливающие поглощение и/или проникновение, корригенты вкуса и/или запаха, вкусовые и/или ароматические вещества, подсластители, поверхностно-активные вещества, стимуляторы слюноотделения и др. эксципиенты, обычно используемые при производстве трансмукозальных систем.The transmucosal delivery system of the present invention may include the following auxiliary components and additives: film-forming and / or mucoadhesive polymers, taste masking agents, plasticizers, preservatives, colorants and pigments, substances that enhance absorption and / or penetration, flavor and / or odor flavoring agents, and flavoring and / or aromatic substances, sweeteners, surfactants, salivary stimulants, and other excipients commonly used in the manufacture of transmucosal systems.
Признак «дротаверин» в соответствии с настоящим изобретением относится также к фармацевтически приемлемым солям, гидратам или сольватам дротаверина, например, к гидрохлориду дротаверина и др.The sign "drotaverin" in accordance with the present invention also relates to pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates of drotaverine, for example, drotaverine hydrochloride, etc.
Пленкообразующие и/или мукоадгезивные полимеры, используемые в системе согласно настоящему изобретению, могут быть природными или синтетическими и могут быть выбраны из пуллулана, целлюлозы и ее производных (например, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилметилцеллюлоза), крахмала (например, крахмал гороховый) и производных крахмала, полимеров N-поливинилпирролидона и их производных, поливинилового спирта и его производных, альгиновой кислоты и ее производных, полиэтиленгликоля и его производных, полиэтиленоксида и его производных, смеси амилопектина и карбомера (например, доступной под маркой Proloc®, Henkel), камедей (трагакантовая камедь, гуаровая камедь, камедь акации, аравийская камедь), полиакриловой кислоты и ее производных, хитозана, желатина и др., а также их смесей.The film-forming and / or mucoadhesive polymers used in the system of the present invention can be natural or synthetic and can be selected from pullulan, cellulose and its derivatives (e.g., hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC), hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl methyl cellulose, e.g. krah, krach, for example pea) and starch derivatives, polymers of N-polyvinylpyrrolidone and their derivatives, polyvinyl alcohol and its derivatives, alginic acid and its derivatives, polyethylene glycol ol and its derivatives, polyethylene oxide and its derivatives, a mixture of amylopectin and carbomer (for example, available under the brand name Proloc®, Henkel), gums (tragacanth gum, guar gum, acacia gum, Arabian gum), polyacrylic acid and its derivatives, chitosan, gelatin and others, as well as mixtures thereof.
Маскирующие вкус агенты, используемые в системе согласно настоящему изобретению, могут быть выбраны из α-циклодекстрина, β-циклодекстрина, γ-циклодекстрина и их производных, в частности алкилированных производных, в частности гидроксипропил-бета-циклодекстрина и др., а также их смесей.The taste masking agents used in the system according to the present invention can be selected from α-cyclodextrin, β-cyclodextrin, γ-cyclodextrin and their derivatives, in particular alkylated derivatives, in particular hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, etc., as well as mixtures thereof .
Пластификаторы, используемые в системе согласно настоящему изобретению, могут быть выбраны из группы, включающей глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, в частности, ПЭГ 400, касторовое масло, сорбитол, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, дипропиленгликоль, бутиленгликоль, диглицерол, олеиловый спирт, цетиловый спирт, кетостеариловый спирт, триэтилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, трибутилцитрат, диэтилфталат, бутилфталат, бутилгликолят, триацетилглицерин, трибутирин, триацетин, минеральное масло, вазелин, триглицериды, соевое масло, сафлоровое масло, арахисовое масло, пегилированные триглицериды, такие как Labnfil®, Labrasol® и PEG-4 пчелиный воск, ланолин, полиэтиленоксид (РЕО), этилолеат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, цетиловый эфир воска, глицерил монолаурат, глицерил моностеарат, твин и др., а также их смеси.The plasticizers used in the system according to the present invention can be selected from the group consisting of glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol, in particular PEG 400, castor oil, sorbitol, diethylene glycol, triethylene glycol, dipropylene glycol, butylene glycol, diglycerol, oleyl alcohol, cetol, alcohol, triethyl citrate, acetyl triethyl citrate, tributyl citrate, diethyl phthalate, butyl phthalate, butyl glycolate, triacetyl glycerol, tributyrin, triacetin, mineral oil, petrolatum, triglycerides, soybean oil, s Florovit oil, peanut oil, pegylated triglycerides such as Labnfil ®, Labrasol ® and PEG-4 beeswax, lanolin, polyethylene oxide (PEO), ethyl oleate, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, cetyl ester wax, glyceryl monolaurate, glyceryl monostearate, Tween et al. , as well as mixtures thereof.
Консерванты, используемые в системе согласно настоящему изобретению, могут быть представлены лимонной кислотой, сорбиновой кислотой, бензетония хлоридом, парабеном и его производными, бензиловым спиртом, цетилпиридин хлоридом, хлорбутанолом, фенолом, фенилэтиловым спиртом, тиомерсалом и др., а также их смесями.The preservatives used in the system according to the present invention can be represented by citric acid, sorbic acid, benzethonium chloride, paraben and its derivatives, benzyl alcohol, cetylpyridine chloride, chlorobutanol, phenol, phenylethyl alcohol, thiomersal, etc., as well as mixtures thereof.
Красители и пигменты, используемые в системе согласно настоящему изобретению, могут быть представлены натуральными и синтетическими красителями и могут выбираться из группы тартразина, кармина, индигокармина, бриллиантового синего, диоксида титана, оксида железа, кармазина, понсо 4R, желтого "солнечный закат", красного очаровательного АС, экстракта винограда, паприки, красного порошка свеклы, куркумы и др.Dyes and pigments used in the system according to the present invention can be represented by natural and synthetic dyes and can be selected from the group of tartrazine, carmine, indigo carmine, brilliant blue, titanium dioxide, iron oxide, carmazine, ponso 4R, yellow "sunset", red charming AS, grape extract, paprika, red beetroot powder, turmeric, etc.
Вещества, усиливающие поглощение и/или проникновение, используемые в системе согласно настоящему изобретению, могут выбираться из группы, включающей насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты, сложные эфиры жирных кислот, особенно сложные эфиры с метанолом, этанолом или изопропанолом, жирные спирты с прямой или разветвленной цепью или их сложные эфиры, особенно сложные эфиры с уксусной кислотой или молочной кислотой, поливалентные алифатические спирты или полиэтиленгликоли, сорбитановые сложные эфиры жирных кислот и их производные, полученные этоксилированием, этоксилированные жирные спирты, полиоксиэтиленовые сложные эфиры жирных кислот и др., а также их смеси.The absorption and / or penetration enhancing agents used in the system of the present invention can be selected from the group consisting of saturated and unsaturated fatty acids, fatty acid esters, especially esters with methanol, ethanol or isopropanol, straight or branched chain fatty alcohols or their esters, especially esters with acetic acid or lactic acid, polyvalent aliphatic alcohols or polyethylene glycols, sorbitan esters of fatty acids and their derivatives, gender chennye ethoxylation, ethoxylated fatty alcohols, polyoxyethylene fatty acid esters, etc., as well as mixtures thereof.
Корригенты вкуса и/или запаха являются важной группой вспомогательных веществ в технологии изготовления пероральных лекарственных форм, которые способны изменять неприятный вкус лекарственной формы. К корригентам вкуса и/или запаха в соответствии с настоящим изобретением относятся подсластители, а также вкусовые и/или ароматические вещества.Flavors of taste and / or smell are an important group of excipients in the technology of manufacturing oral dosage forms that are capable of changing the unpleasant taste of the dosage form. The flavor and / or odor flavoring agents in accordance with the present invention include sweeteners as well as flavoring and / or aromatic substances.
Приемлемыми подсластителями для использования в системах по настоящему изобретению являются аспартам, сахаринат натрия, сукралоза, стевиозид, ацесульфам калия, алитам, неогеспередина дигидрохалкон, неотам, тауматин и др, а также их смеси.Acceptable sweeteners for use in the systems of the present invention are aspartame, sodium saccharin, sucralose, stevioside, potassium acesulfame, alitam, neo-non-dihydrochalcon, neotam, thaumatin, etc., as well as mixtures thereof.
Приемлемыми вкусовыми и/или ароматическими веществами для использования в системах по настоящему изобретению являются искусственные или натуральные вкусовые и/или ароматические вещества и смеси, в частности, эфирные масла, эссенции, экстракты, кислоты. Ароматы, которые можно использовать, включают кокосовый, кофейный, аромат колы, шоколадный, ванильный, грейпфрутовый, ментоловый, лакричный, анисовый, абрикосовый, карамельный, медовый, ананасовый, клубничный, малиновый, аромат тропических фруктов, вишневый, коричный, аромат перечной мяты, аромат гаультерии, аромат мяты колосовой, эвкалиптовый и мятный ароматы и др., а также их смеси. В частных вариантах осуществления используются левоментол, лимонная кислота, эфирные масла лимона, апельсина, мяты перечной, ароматизатор идентичный натуральному "грейпфрут".Acceptable flavoring and / or aromatic substances for use in the systems of the present invention are artificial or natural flavoring and / or aromatic substances and mixtures, in particular, essential oils, essences, extracts, acids. Flavors that can be used include coconut, coffee, cola, chocolate, vanilla, grapefruit, menthol, licorice, anise, apricot, caramel, honey, pineapple, strawberry, raspberry, tropical fruit flavor, cherry, cinnamon, peppermint flavor, aroma of gaulteria, aroma of peppermint, eucalyptus and mint aromas, etc., as well as mixtures thereof. In private embodiments, levomenthol, citric acid, essential oils of lemon, orange, peppermint, flavor identical to the natural "grapefruit" are used.
Поверхностно-активные вещества могут быть представлены фармацевтически приемлемыми анионными, неионными и катионными сурфактантами.Surfactants may be pharmaceutically acceptable anionic, nonionic and cationic surfactants.
Стимуляторы слюноотделения также могут быть введены в системы согласно настоящему изобретению. Агенты, способствующие слюноотделению, включают пищевые кислоты, такие как лимонная, молочная, яблочная, янтарная, аскорбиновая, адипиновая, фумаровая, винная кислоты и др., а также их смеси.Salivary stimulants can also be incorporated into systems of the present invention. Salivating agents include food acids such as citric, lactic, malic, succinic, ascorbic, adipic, fumaric, tartaric acids, etc., as well as mixtures thereof.
Кроме того, биоразлагаемая система трансмукозальной доставки, может включать другие добавки, например, наполнители, стабилизаторы, активаторы распада, смягчители, увлажнители, регуляторы рН и др., а также их смеси.In addition, the biodegradable transmucosal delivery system may include other additives, for example, fillers, stabilizers, decay activators, emollients, humectants, pH regulators, etc., as well as mixtures thereof.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может содержать дротаверин, циклодекстрин (или его производные), ГПМЦ, полиэтиленгликоль, аспартам, левоментол, эфирное масло апельсина и лимонную кислоту.In one embodiment, the biodegradable transmucosal delivery system may comprise drotaverine, cyclodextrin (or derivatives thereof), HPMC, polyethylene glycol, aspartame, levomenthol, orange essential oil, and citric acid.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может содержать дротаверин, циклодекстрин (или его производные), крахмал гороховый, пропиленгликоль, сукралозу, левоментол, эфирное масло апельсина и лимонную кислоту.In one embodiment, the biodegradable transmucosal delivery system may comprise drotaverine, cyclodextrin (or derivatives thereof), pea starch, propylene glycol, sucralose, levomenthol, orange essential oil, and citric acid.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может содержать дротаверин, циклодекстрин (или его производные), поливинилпирролидон, пропиленгликоль, аспартам, левоментол, эфирное масло апельсина и лимонную кислоту.In one embodiment, the biodegradable transmucosal delivery system may comprise drotaverine, cyclodextrin (or derivatives thereof), polyvinylpyrrolidone, propylene glycol, aspartame, levomenthol, orange essential oil and citric acid.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может содержать дротаверин, циклодекстрин (или его производные), ГПМЦ, глицерин, сукралозу, левоментол, эфирное масло апельсина и лимонную кислоту.In one embodiment, the biodegradable transmucosal delivery system may comprise drotaverine, cyclodextrin (or derivatives thereof), HPMC, glycerin, sucralose, levomenthol, orange essential oil, and citric acid.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может содержать дротаверин, циклодекстрин (или его производные), ГПМЦ, пропиленгликоль, сахаринат натрия, левоментол, эфирное масло апельсина и лимонную кислоту.In one embodiment, the biodegradable transmucosal delivery system may comprise drotaverine, cyclodextrin (or derivatives thereof), HPMC, propylene glycol, sodium saccharin, levomenthol, orange essential oil, and citric acid.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может содержать дротаверин, циклодекстрин (или его производные), гидроксиэтилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, сукралозу, левоментол, эфирное масло апельсина и лимонную кислоту.In one embodiment, the biodegradable transmucosal delivery system may comprise drotaverine, cyclodextrin (or derivatives thereof), hydroxyethyl cellulose, polyethylene glycol, sucralose, levomenthol, orange essential oil, and citric acid.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может содержать дротаверин, циклодекстрин (или его производные), ГПМЦ, полиэтиленгликоль, сукралозу, левоментол, эфирное масло апельсина и бензетония хлорид.In one embodiment of the invention, the biodegradable transmucosal delivery system may comprise drotaverine, cyclodextrin (or derivatives thereof), HPMC, polyethylene glycol, sucralose, levomenthol, orange essential oil, and benzethonium chloride.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может содержать дротаверин, циклодекстрин (или его производные), ГПМЦ, пропиленгликоль, стевиозид, левоментол, эфирное масло апельсина и лимонную кислоту.In one embodiment of the present invention, the biodegradable transmucosal delivery system may comprise drotaverine, cyclodextrin (or derivatives thereof), HPMC, propylene glycol, stevioside, levomenthol, orange essential oil, and citric acid.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может содержать дротаверин, циклодекстрин (или его производные), ГПМЦ, пропиленгликоль, сукралозу, левоментол, эфирное масло апельсина и лимонную кислоту.In one embodiment, the biodegradable transmucosal delivery system may comprise drotaverine, cyclodextrin (or derivatives thereof), HPMC, propylene glycol, sucralose, levomenthol, orange essential oil, and citric acid.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может содержать 1-50% масс. дротаверина или его фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов.In one of the embodiments of the present invention, the biodegradable transmucosal delivery system may contain 1-50% of the mass. drotaverine or its pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может содержать дротаверин или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты в количестве 5-250 мг.In one embodiment, the biodegradable transmucosal delivery system may comprise drotaverine or pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof in an amount of 5-250 mg.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может содержать 5-70% масс. одного или более маскирующего вкус агента.In one of the embodiments of the present invention, the biodegradable transmucosal delivery system may contain 5-70% of the mass. one or more taste masking agents.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может содержать 5-70% масс. одного или более пленкообразующего и/или мукоадгезивного полимера.In one of the embodiments of the present invention, the biodegradable transmucosal delivery system may contain 5-70% of the mass. one or more film-forming and / or mucoadhesive polymer.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может содержать 1-50% масс. одного или более пластификатора.In one of the embodiments of the present invention, the biodegradable transmucosal delivery system may contain 1-50% of the mass. one or more plasticizer.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может содержать 0,01-40% масс. одного или более корригента вкуса и/или запаха, выбранного из группы, включающей подсластители и вкусовые и/или ароматические вещества.In one of the embodiments of the present invention, the biodegradable transmucosal delivery system may contain from 0.01 to 40% of the mass. one or more flavoring agents of taste and / or smell selected from the group comprising sweeteners and flavoring and / or aromatic substances.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения подсластители могут содержаться в количестве 0,01-15% масс. биоразлагаемой системы, а вкусовые и/или ароматические вещества могут содержаться в количестве 0,01-35% масс. биоразлагаемой системы.In a preferred embodiment, the sweeteners may be contained in an amount of 0.01-15% by weight. biodegradable system, and flavoring and / or aromatic substances may be contained in an amount of 0.01-35% of the mass. biodegradable system.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки не содержит корригентов вкуса и/или запаха.In another embodiment of the present invention, the biodegradable transmucosal delivery system does not contain flavoring agents of taste and / or odor.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может содержать 0,01-30% масс. одного или более консерванта.In one of the embodiments of the present invention, the biodegradable transmucosal delivery system may contain 0.01-30% of the mass. one or more preservatives.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки не содержит консерванта.In another embodiment of the present invention, the biodegradable transmucosal delivery system does not contain a preservative.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может включать 5-45% масс. дротаверина или его фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов, 5-60% масс. одного или более маскирующего вкус агента, 10-60% масс. одного или более пленкообразующего и/или мукоадгезивного полимера, 5-40% масс. одного или более пластификатора, 1-35% масс. одного или более вкусового и/или ароматического вещества, 0,05-10% масс. одного или более подсластителя.In a preferred embodiment, the biodegradable transmucosal delivery system may comprise 5-45% by weight. drotaverine or its pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates, 5-60% of the mass. one or more taste masking agent, 10-60% of the mass. one or more film-forming and / or mucoadhesive polymer, 5-40% of the mass. one or more plasticizer, 1-35% of the mass. one or more flavoring and / or aromatic substances, 0.05-10% of the mass. one or more sweeteners.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может включать 5-40% масс. дротаверина или его фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов, 10-60%) масс. одного или более маскирующего вкус агента, 15-50% масс. одного или более пленкообразующего и/или мукоадгезивного полимера, 7-30% масс. одного или более пластификатора, 1-30% масс. одного или более вкусового и/или ароматического вещества, 0,05-8% масс. одного или более подсластителя.In a most preferred embodiment, the biodegradable transmucosal delivery system may comprise 5-40% by weight. drotaverine or its pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates, 10-60%) of the mass. one or more taste masking agent, 15-50% of the mass. one or more film-forming and / or mucoadhesive polymer, 7-30% of the mass. one or more plasticizer, 1-30% of the mass. one or more flavoring and / or aromatic substances, 0.05-8% of the mass. one or more sweeteners.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения маскирующий вкус агент может образовывать комплекс включения.In one embodiment, the taste masking agent may form an inclusion complex.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может включать комплекс дротаверина с маскирующим вкус агентом.In one embodiment of the present invention, the biodegradable transmucosal delivery system may include a complex of drotaverine with a taste masking agent.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соотношение между маскирующим вкус агентом и дротаверином находится в диапазоне от 1:10 до 10:1 по массе.In one embodiment of the present invention, the ratio between the taste masking agent and drotaverin is in the range of 1:10 to 10: 1 by weight.
Форма, пригодная для наложения на слизистую поверхность ротовой полости в соответствии с настоящим изобретением может являться плоской, в частности, она может представлять собой пленку, пастилку, лепешку, лист, диск, пластину и подобные формы.A form suitable for application to the mucosal surface of the oral cavity in accordance with the present invention may be flat, in particular, it may be a film, lozenge, lozenge, sheet, disk, plate and the like.
Форма, пригодная для наложения на слизистую поверхность ротовой полости в соответствии с настоящим изобретением, может иметь следующие геометрические размеры: площадь 1-10 см2, толщина 0,05-0,5 мм.A form suitable for application to the mucous surface of the oral cavity in accordance with the present invention may have the following geometric dimensions: area 1-10 cm 2 , thickness 0.05-0.5 mm.
Изобретение касается также способа трансмукозальной доставки дротаверина в организм субъекта, включающего наложение на слизистую поверхность ротовой полости биоразлагаемой системы трансмукозальной доставки.The invention also relates to a method for the transmucosal delivery of drotaverine into the body of a subject, comprising applying a biodegradable transmucosal delivery system to the oral mucosa.
Изобретение касается также способа лечения и/или профилактики заболеваний, при которых назначается дротаверин, в частности, спазма гладких мышц моче- и желчевыводящих органов (почечная колика, пиелит, тенезмы, желчная колика, кишечная колика, дискинезия желчевыводящих путей и желчного пузыря по гиперкинетическому типу, холецистит, постхолецистэктомический синдром); спазма гладких мышц желудочно-кишечного тракта (пилороспазм, гастродуоденит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, спастические запоры, спастический колит, проктит), тензорной головной боли; дисменореи, угрожающего выкидыша, угрожающих преждевременных родов, послеродовых схваток и др.The invention also relates to a method for the treatment and / or prevention of diseases in which drotaverine is prescribed, in particular, smooth muscle spasm of the urinary and biliary organs (renal colic, pyelitis, tenesmus, biliary colic, intestinal colic, hyperkinetic type of biliary tract and gall bladder dyskinesia , cholecystitis, postcholecystectomy syndrome); spasm of smooth muscles of the gastrointestinal tract (pylorospasm, gastroduodenitis, peptic ulcer of the stomach and duodenum, spastic constipation, spastic colitis, proctitis), tensor headache; dysmenorrhea, threatening miscarriage, threatening preterm birth, postpartum contractions, etc.
Изобретение касается также способа получения биоразлагаемой системы трансмукозальной доставки.The invention also relates to a method for producing a biodegradable transmucosal delivery system.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения способ получения биоразлагаемой системы трансмукозальной доставки включает растворение или суспендирование дротаверина и вспомогательных компонентов в растворителе с последующей гомогенизацией, нанесение полученной смеси на подложку, сушку и стадию придания формы, пригодной для наложения на слизистую поверхность ротовой полости.In one embodiment of the present invention, a method for producing a biodegradable transmucosal delivery system comprises dissolving or suspending drotaverine and auxiliary components in a solvent, followed by homogenization, applying the resulting mixture to a substrate, drying and shaping a stage suitable for application to the mucous surface of the oral cavity.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения способ получения биоразлагаемой системы трансмукозальной доставки включает образование комплекса дротаверин-маскирующий вкус агент, растворение или суспендирование данного комплекса и вспомогательных компонентов в растворителе с последующей гомогенизацией, нанесение полученной смеси на подложку, сушку и стадию придания формы, пригодной для наложения на слизистую поверхность ротовой полости.In one embodiment of the present invention, a method for producing a biodegradable transmucosal delivery system comprises the formation of a drotaverin-taste masking agent complex, dissolving or suspending the complex and auxiliary components in a solvent, followed by homogenization, applying the resulting mixture to a substrate, drying, and the shaping step suitable for overlay on the mucous surface of the oral cavity.
Комплекс дротаверин-маскирующий вкус агент по настоящему изобретению может быть получен любым известным способом, например:The drotaverin-taste-masking agent complex of the present invention can be obtained by any known method, for example:
1. Простое физическое смешивание.1. Simple physical mixing.
Твердую смесь действующего вещества и маскирующего вкус агента тщательно механически перетирают в течение определенного времени.The solid mixture of the active substance and the taste masking agent is thoroughly mechanically rubbed for a certain time.
2. Метод замешивания.2. The method of kneading.
Метод основан на добавлении в маскирующий вкус агент небольшого количества воды или водно-спиртового раствора до получения пастообразной массы. Действующее вещество добавляется в пастообразную массу и перетирается некоторое время. Полученная масса высушивается и при необходимости перетирается через сито/измельчается.The method is based on adding a small amount of water or a water-alcohol solution to the taste masking agent until a paste is obtained. The active substance is added to the paste-like mass and rubbed for a while. The resulting mass is dried and, if necessary, rubbed through a sieve / crushed.
3. Метод соосаждения.3. The method of coprecipitation.
Необходимое количество действующего вещества добавляется в раствор маскирующего вкус агента и полученная система перемешивается на магнитной мешалке некоторое время. Образовавшийся осадок фильтруется и высушивается.The necessary amount of active substance is added to the solution of the masking agent, and the resulting system is stirred on a magnetic stirrer for some time. The precipitate formed is filtered and dried.
4. Метод испарения растворителя.4. The method of evaporation of the solvent.
Маскирующий вкус агент и действующее вещество растворяются отдельно в двух смешивающихся между собой растворителях, далее растворы смешиваются и перемешиваются в течение некоторого времени, а затем растворители удаляются методом сушки под вакуумом до получения твердого комплекса.The taste masking agent and the active substance are dissolved separately in two miscible solvents, then the solutions are mixed and mixed for some time, and then the solvents are removed by drying under vacuum to obtain a solid complex.
5. Метод нейтрализации осадка.5. The method of neutralizing sludge.
Действующее вещество растворяют в щелочном растворе (напр. гидроксида натрия или аммония) и смешивают с водным раствором маскирующего вкус агента. Получившийся прозрачный раствор нейтрализуют при перемешивании, используя раствор соляной кислоты, до достижения точки эквивалентности. Сформировавшийся белый осадок комплекса отфильтровывают и сушат.The active substance is dissolved in an alkaline solution (e.g. sodium or ammonium hydroxide) and mixed with an aqueous solution of a taste masking agent. The resulting clear solution is neutralized with stirring using a hydrochloric acid solution until an equivalence point is reached. The formed white precipitate of the complex is filtered off and dried.
6. Метод совместного измельчения.6. The method of co-grinding.
Действующее вещество и маскирующий вкус агент тщательно смешиваются, а затем перетираются и измельчаются с помощью механических устройств (напр. шаровой или колебательной мельницы).The active substance and the taste masking agent are thoroughly mixed, and then milled and ground using mechanical devices (e.g. ball or vibration mill).
7. Метод распылительной сушки.7. Spray drying method.
Получают раствор действующего вещества и маскирующего вкус агента, а затем из смеси быстро удаляют растворитель.A solution of the active substance and taste masking agent is obtained, and then the solvent is quickly removed from the mixture.
8. Лиофилизация.8. Lyophilization.
Получают раствор действующего вещества и маскирующего вкус агента, а затем удаляют растворитель методом сублимационной сушки.A solution of the active substance and taste-masking agent is obtained, and then the solvent is removed by freeze-drying.
В частном варианте осуществления указанных способов стадия придания формы, пригодной для наложения на слизистую поверхность ротовой полости, включает вырубку форм необходимой площади, снятие подложки и упаковку форм в индивидуальные саше.In a particular embodiment of these methods, the step of shaping a mold suitable for application to the mucosal surface of the oral cavity includes cutting the molds of the required area, removing the backing and packing the molds in an individual sachet.
В качестве растворителей в настоящем изобретении могут использоваться любые подходящие фармацевтически приемлемые растворители, в частности, органические и водные растворители. Примерами растворителей могут быть вода, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, бутанол, гептан, этилацетат и др.As the solvents in the present invention, any suitable pharmaceutically acceptable solvents may be used, in particular organic and aqueous solvents. Examples of solvents can be water, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, butanol, heptane, ethyl acetate, etc.
В одном из вариантов осуществления изобретения биоразлагаемую систему трансмукозальной доставки можно получить способом, включающим следующие стадии:In one embodiment, a biodegradable transmucosal delivery system can be prepared by a process comprising the following steps:
1. Образование комплекса дротаверин - маскирующий вкус агент методом перетирания в механической ступке или другими методами,1. The formation of the drotaverin complex - a taste masking agent by grinding using a mechanical mortar or other methods,
2. Растворение полученного комплекса и вспомогательных компонентов в подходящем растворителе,2. Dissolution of the resulting complex and auxiliary components in a suitable solvent,
3. Гомогенизация в течение 1,5-2 часов,3. Homogenization for 1.5-2 hours,
4. Отстаивание смеси для избавления от пузырьков воздуха,4. Settling the mixture to get rid of air bubbles,
5. Нанесение полученной смеси на подложку и сушка при температуре 30-80°C, предпочтительно при 50°C,5. Application of the mixture on a substrate and drying at a temperature of 30-80 ° C, preferably at 50 ° C,
6. Вырубка пленок необходимой пощади, снятие подложки и упаковка пленок в индивидуальные саше.6. Cutting down the films of the necessary mercy, removing the substrate and packing the films in individual sachets.
В одном из вариантов осуществления изобретения биоразлагаемую систему трансмукозальной доставки можно получить способом, включающим следующие стадии:In one embodiment, a biodegradable transmucosal delivery system can be prepared by a process comprising the following steps:
1. Образование комплекса дротаверин - маскирующий вкус агент методом перетирания в механической ступке или другими методами,1. The formation of the drotaverin complex - a taste masking agent by grinding using a mechanical mortar or other methods,
2. Растворение полученного комплекса в спиртовом растворителе с последующим добавлением корригентов вкуса и/или запаха и пластификаторов с получением раствора 1,2. Dissolution of the resulting complex in an alcohol solvent, followed by the addition of flavoring agents and / or odor and plasticizers to obtain a solution of 1,
3. Растворение пленкообразующего и/или мукоадгезивного полимера в воде с получением раствора 2,3. The dissolution of the film-forming and / or mucoadhesive polymer in water to obtain a solution of 2,
4. Смешение раствора 1 и раствора 2,4. The mixture of solution 1 and solution 2,
5. Гомогенизация в течение 1,5-2 часов,5. Homogenization for 1.5-2 hours,
6. Отстаивание смеси для избавления от пузырьков воздуха,6. Settling the mixture to get rid of air bubbles,
7. Нанесение полученной смеси на подложку и сушка при температуре 30-80°C, предпочтительно при 50°C,7. Application of the mixture on a substrate and drying at a temperature of 30-80 ° C, preferably at 50 ° C,
8. Вырубка пленок необходимой пощади, снятие подложки и упаковка пленок в индивидуальные саше.8. Cutting down the films of the necessary mercy, removing the substrate and packing the films in individual sachets.
Частный вариант осуществления указанного способа включает следующие стадии:A particular embodiment of the method comprises the following steps:
1. Образование комплекса Дротаверин - циклодекстрин (или производное циклодекстрина) методом перетирания в механической ступке или другими методами,1. The formation of the complex Drotaverin - cyclodextrin (or a derivative of cyclodextrin) by grinding in a mechanical mortar or other methods,
2. Растворение полученного комплекса в спиртовом растворителе с последующим добавлением вспомогательных компонентов, а именно, левоментола, сукралозы, эфирного масла апельсина и пропиленгликоля с получением раствора 1,2. Dissolution of the resulting complex in an alcohol solvent, followed by the addition of auxiliary components, namely, levomenthol, sucralose, essential oil of orange and propylene glycol to obtain a solution of 1,
3. Растворение ГПМЦ и лимонной кислоты в воде с получением раствора 2,3. Dissolution of HPMC and citric acid in water to obtain a solution of 2,
4. Смешение раствора 1 и раствора 2,4. The mixture of solution 1 and solution 2,
5. Гомогенизация в течение 1,5-2 часов,5. Homogenization for 1.5-2 hours,
6. Отстаивание смеси для избавления от пузырьков воздуха,6. Settling the mixture to get rid of air bubbles,
7. Нанесение полученной смеси на подложку и сушка при температуре 30-80°C, предпочтительно при 50°C,7. Application of the mixture on a substrate and drying at a temperature of 30-80 ° C, preferably at 50 ° C,
8. Вырубка пленок необходимой пощади, снятие подложки и упаковка пленок в индивидуальные саше.8. Cutting down the films of the necessary mercy, removing the substrate and packing the films in individual sachets.
Осуществление изобретения.The implementation of the invention.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.The invention is illustrated by the following examples.
Пример 1.Example 1
Для получения препарата с оптимальными органолептическими характеристиками, было проведено исследование вкусовых свойств образцов различного состава.To obtain a drug with optimal organoleptic characteristics, a study was conducted of the taste properties of samples of various compositions.
На первом этапе происходил выбор соотношения дротаверина гидрохлорида и маскирующего вкус агента. Для этого исследовались вкусовые характеристики образцов, имеющих составы, приведенные в таблице №1.At the first stage, the ratio of drotaverine hydrochloride and taste masking agent was selected. For this, the taste characteristics of samples having the compositions shown in table No. 1 were investigated.
Составы №1-9 изготавливали следующим образом. Получали комплекс «дротаверин - маскирующий вкус агент» методом замешивания, для этого в навеску маскирующего вкус агента по табл. 1 добавляли воду в количестве, достаточном для образования пастообразной массы. Дротаверин в количестве по табл. 1 добавляли в полученную пастообразную массу и перетирали 2 часа, далее массу высушивали и измельчали до порошкообразного состояния. Полученную порошковую массу, представляющую собой комплекс «дротаверин - маскирующий вкус агент», растворяли в этаноле с последующим добавлением пропиленгликоля в количестве по табл. 1 (для каждого состава соответственно) с образованием раствора №1. Далее растворяли ГПМЦ в количестве по табл. 1 в воде с получением раствора №2. Раствор №1 и раствор №2 смешивали и гомогенизировали в течение 1,5 часов. Полученную смесь оставляли отстаиваться до избавления смеси от пузырьков воздуха. Далее смесь наносили на подложку и сушили при температуре 50°C. По завершении указанного процесса снимали подложку с получением готовой трансмукозальной пленки, содержащей дротаверин в эффективном количестве.Compounds No. 1-9 were made as follows. Received a complex "drotaverine - taste masking agent" by kneading, for this in a sample of taste masking agent according to table. 1, water was added in an amount sufficient to form a paste. Drotaverine in the amount of the table. 1 was added to the resulting paste-like mass and ground for 2 hours, then the mass was dried and ground to a powder state. The resulting powder mass, which is a complex "drotaverine - taste masking agent", was dissolved in ethanol, followed by the addition of propylene glycol in the amount of table. 1 (for each composition, respectively) with the formation of solution No. 1. Next, HPMC was dissolved in the amount of table. 1 in water to obtain a solution of No. 2. Solution No. 1 and solution No. 2 were mixed and homogenized for 1.5 hours. The resulting mixture was left to settle until the mixture got rid of air bubbles. Next, the mixture was applied to a substrate and dried at a temperature of 50 ° C. Upon completion of this process, the substrate was removed to obtain a finished transmucosal film containing drotaverine in an effective amount.
Все полученные составы обладали хорошими вкусовыми характеристиками.All formulations obtained had good taste characteristics.
На втором этапе исследования составы модифицировали путем добавления различных корригентов вкуса, плекообразующих и/или мукоадгезивных полимеров и пластификаторов. Были подготовлены образцы с составами, приведенными в таблице №2, у которых были изучены органолептические характеристики.At the second stage of the study, the compositions were modified by adding various flavoring agents, stick-forming and / or mucoadhesive polymers and plasticizers. Samples were prepared with the compositions shown in table No. 2, which were studied organoleptic characteristics.
Составы №10-23 изготавливали следующим образом.Compositions No. 10-23 were made as follows.
Получали комплекс «дротаверин - маскирующий вкус агент», для этого дротаверин и маскирующий вкус агент (Гидроксипропил-бета-циклодестрин, альфа-циклодекстрин или гамма-циклодекстрин, для каждого состава соответственно) в количестве по табл. 2 помещали в механическую ступку и осуществляли перетирание. Полученную смесь, представляющую собой комплекс «дротаверин - маскирующий вкус агент» растворяли в этаноле с последующим добавлением вспомогательных компонентов: пластификаторов (пропиленгликоль, триацетин, ПЭГ 400), подсластителей (аспартам, сукралоза, сахаринат натрия), вкусовых и ароматических агентов (левоментол, эфирные масла лимона, апельсина, мяты перечной, ароматизатор идентичный натуральному «грейпфрут») в количестве по табл. 2 (для каждого состава соответственно) с образованием раствора №1. Далее растворяли пленкообразующий, мукоадгезивный полимер (ГПМЦ, крахмал гороховый, поливинилпирродидон или желатин, для каждого состава соответственно) в количестве по табл. 2 в воде с получением раствора №2. Раствор №1 и раствор №2 смешивали и гомогенизировали в течение 1,5 часов. Полученную смесь оставляли отстаиваться до избавления смеси от пузырьков воздуха. Далее смесь наносили на подложку и сушили при температуре 50°C. По завершении указанного процесса снимали подложку с получением готовой трансмукозальной пленки, содержащей дротаверин в эффективном количестве.Received the complex "drotaverine - taste masking agent", for this drotaverin and taste masking agent (hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, alpha-cyclodextrin or gamma-cyclodextrin, for each composition, respectively) in the amount of table. 2 were placed in a mechanical mortar and grinding was carried out. The resulting mixture, which is a drotaverin-taste-masking agent complex, was dissolved in ethanol, followed by the addition of auxiliary components: plasticizers (propylene glycol, triacetin, PEG 400), sweeteners (aspartame, sucralose, sodium saccharin), flavoring agents and aromatic agents (levomenthol, ethereal oils of lemon, orange, peppermint, flavor identical to the natural “grapefruit”) in the amount of table. 2 (for each composition, respectively) with the formation of solution No. 1. Then the film-forming, mucoadhesive polymer (HPMC, pea starch, polyvinylpyrrodidone or gelatin, for each composition, respectively) was dissolved in the amount of Table. 2 in water to obtain a solution of No. 2. Solution No. 1 and solution No. 2 were mixed and homogenized for 1.5 hours. The resulting mixture was left to settle until the mixture got rid of air bubbles. Next, the mixture was applied to a substrate and dried at a temperature of 50 ° C. Upon completion of this process, the substrate was removed to obtain a finished transmucosal film containing drotaverine in an effective amount.
По результатам исследования на вкусовые характеристики все составы обладали хорошими вкусовыми свойствами.According to the results of the study on taste characteristics, all formulations had good taste properties.
Таким образом, была разработана трансмукозальная система с дротаверином, пригодная для наложения на слизистую поверхность ротовой полости, обладающая хорошими вкусовыми характеристиками и привлекательная для потребителя.Thus, a transmucosal system with drotaverine was developed, suitable for application to the mucous surface of the oral cavity, which has good taste characteristics and is attractive to the consumer.
Claims (8)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017142389A RU2699808C2 (en) | 2017-12-05 | 2017-12-05 | Biodegradable system of transmucosal delivery of drotaverin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017142389A RU2699808C2 (en) | 2017-12-05 | 2017-12-05 | Biodegradable system of transmucosal delivery of drotaverin |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2017142389A RU2017142389A (en) | 2019-06-05 |
| RU2017142389A3 RU2017142389A3 (en) | 2019-06-05 |
| RU2699808C2 true RU2699808C2 (en) | 2019-09-11 |
Family
ID=66793077
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017142389A RU2699808C2 (en) | 2017-12-05 | 2017-12-05 | Biodegradable system of transmucosal delivery of drotaverin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2699808C2 (en) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070292479A1 (en) * | 2006-01-24 | 2007-12-20 | Hans-Peter Podhaisky | Film-shaped drug forms for use in the oral cavity (wafers) |
| RU2343903C2 (en) * | 2001-08-16 | 2009-01-20 | Улуру Инк | Mucoadhesive destroyable device of delivery of medicines for controllable administration of pharmaceutical preparations and other active bonds |
| US20090110717A1 (en) * | 2006-05-02 | 2009-04-30 | Amarjit Singh | Transmucosal composition |
| WO2010020881A1 (en) * | 2008-08-19 | 2010-02-25 | Sanofi-Aventis | New therapeutic use of drotaverine |
| WO2011101734A2 (en) * | 2010-02-22 | 2011-08-25 | Lupin Limited | Taste-masked powder for suspension compositions of methylprednisolone |
| RU2635769C1 (en) * | 2017-02-08 | 2017-11-15 | Адмир Мусаевич Абидов | Drug based on 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione as quick-soluble film for transbuccal introduction |
-
2017
- 2017-12-05 RU RU2017142389A patent/RU2699808C2/en active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2343903C2 (en) * | 2001-08-16 | 2009-01-20 | Улуру Инк | Mucoadhesive destroyable device of delivery of medicines for controllable administration of pharmaceutical preparations and other active bonds |
| US20070292479A1 (en) * | 2006-01-24 | 2007-12-20 | Hans-Peter Podhaisky | Film-shaped drug forms for use in the oral cavity (wafers) |
| US20090110717A1 (en) * | 2006-05-02 | 2009-04-30 | Amarjit Singh | Transmucosal composition |
| WO2010020881A1 (en) * | 2008-08-19 | 2010-02-25 | Sanofi-Aventis | New therapeutic use of drotaverine |
| WO2011101734A2 (en) * | 2010-02-22 | 2011-08-25 | Lupin Limited | Taste-masked powder for suspension compositions of methylprednisolone |
| RU2635769C1 (en) * | 2017-02-08 | 2017-11-15 | Адмир Мусаевич Абидов | Drug based on 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione as quick-soluble film for transbuccal introduction |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Сакипова З.Б. и др. Разработка состава и технологии производства буккальной пленки с ацетилсалициловой кислотой / Вестник КазНМУ, 2013, N.4(1), с.310-317. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2017142389A (en) | 2019-06-05 |
| RU2017142389A3 (en) | 2019-06-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6266075B2 (en) | Edible oral strip or wafer dosage form containing ion exchange resin for taste masking | |
| Sharma et al. | Development of taste masked film of valdecoxib for oral use. | |
| RU2424793C2 (en) | Pharmaceutical composition including diclofenac | |
| CN101404990B (en) | Solid dosage form containing taste-masked active agent | |
| TWI376243B (en) | Oral disintegrating tablet | |
| JP2002503267A (en) | Solid preparations containing a physical mixture of a sulfoalkyl ether cyclodextrin and a therapeutic agent | |
| US20020147201A1 (en) | Water soluble and palatable complexes | |
| TW201302248A (en) | Stable orodispersible film formulation | |
| JP6417480B2 (en) | Tadalafil oral disintegration film and method for producing the same | |
| EP1974751A1 (en) | Formulations for non-steroidal anti-inflammatory drugs | |
| US11202756B2 (en) | Oral disintegrating film compositions of paracetamol | |
| JP2007518670A (en) | Flavor masked pharmaceutical composition comprising a bitter drug and a pH sensitive polymer | |
| RU2699808C2 (en) | Biodegradable system of transmucosal delivery of drotaverin | |
| JP7543306B2 (en) | Mini Softgel Naproxen Composition | |
| RU2729659C1 (en) | Dosage form for releasing drotaverine in oral cavity | |
| US20080085892A1 (en) | Liquid dosage form of acetaminophen | |
| EP1955710A1 (en) | Aqueous composition comprising chitosan and an acidic drug | |
| KR100675081B1 (en) | Oral preparations containing acetylcysteine | |
| CA3050738A1 (en) | A lozenge | |
| JP2012031164A (en) | Film-shaped preparation | |
| JP2007521310A (en) | Paroxetine cholate or paroxetine cholic acid derivative salt, and composition comprising paroxetine and cholic acid or cholic acid derivative | |
| EP2243473A1 (en) | Tablets comprising a taste masking agent | |
| JP7182639B2 (en) | Oral dosage form containing theobromine-free cocoa | |
| WO2022201090A1 (en) | Orally disintegrating film composition of ketorolac and a method of preparation thereof | |
| Pallavi et al. | Formulation Development And In Vitro Evaluation Of Oral Dissolving Films Of Palonosetron |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner |