RU2625767C2 - Твердая фармацевтическая композиция, содержащая 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ол или его соль - Google Patents
Твердая фармацевтическая композиция, содержащая 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ол или его соль Download PDFInfo
- Publication number
- RU2625767C2 RU2625767C2 RU2014138035A RU2014138035A RU2625767C2 RU 2625767 C2 RU2625767 C2 RU 2625767C2 RU 2014138035 A RU2014138035 A RU 2014138035A RU 2014138035 A RU2014138035 A RU 2014138035A RU 2625767 C2 RU2625767 C2 RU 2625767C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tablet
- salt
- solid pharmaceutical
- mannitol
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 34
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 33
- GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N azetidin-3-ol Chemical compound OC1CNC1 GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 title 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 37
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 37
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 37
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 16
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims abstract description 15
- AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N Isomaltose Natural products OC[C@H]1O[C@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N 0.000 claims abstract description 14
- DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N isomaltose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N 0.000 claims abstract description 14
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims abstract description 8
- HQNACSFBDBYLJP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 HQNACSFBDBYLJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229920001007 Nylon 4 Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 144
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 103
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 66
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 claims description 43
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 33
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 27
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 18
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 15
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 15
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 claims description 15
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical group CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 claims description 4
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 21
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 13
- 230000007774 longterm Effects 0.000 abstract description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 abstract description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 48
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 24
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 23
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 23
- 239000000463 material Substances 0.000 description 23
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical class [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 20
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 20
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 19
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 14
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 14
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 14
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- -1 carmellose calcium salt Chemical class 0.000 description 11
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 11
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 11
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 9
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 7
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 5
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 5
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 5
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 5
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical class C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 4
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 4
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 3
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 3
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 2
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006103 coloring component Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N ethyl vanillin Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=CC=C1O CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000007542 hardness measurement Methods 0.000 description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229960004029 silicic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K trisodium;5-oxo-1-(4-sulfonatophenyl)-4-[(4-sulfonatophenyl)diazenyl]-4h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(=O)C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N (1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37R,38R,39R,40R,41R,42R,43R,44R,45R,46R,47R,48R,49R)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-tetradecol 4-hydroxybutane-1-sulfonic acid Chemical compound OCCCCS(O)(=O)=O.OC[C@H]1O[C@@H]2O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]4[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]5[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]6[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]7[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]8[C@@H](CO)O[C@H](O[C@H]1[C@H](O)[C@H]2O)[C@H](O)[C@H]8O)[C@H](O)[C@H]7O)[C@H](O)[C@H]6O)[C@H](O)[C@H]5O)[C@H](O)[C@H]4O)[C@H](O)[C@H]3O PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRDIEHDJWYRVPT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-hydroxynaphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC(O)=C2C(N)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 LRDIEHDJWYRVPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 235000019501 Lemon oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 240000008790 Musa x paradisiaca Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLVSEBUECHLTKO-UHFFFAOYSA-N OCC(O)CNCCCOCCc1ccc2sccc2c1 Chemical compound OCC(O)CNCCCOCCc1ccc2sccc2c1 QLVSEBUECHLTKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000218657 Picea Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 238000011481 absorbance measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- LRCFXGAMWKDGLA-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;hydrate Chemical compound O.O=[Si]=O LRCFXGAMWKDGLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940073505 ethyl vanillin Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229920003125 hypromellose 2910 Polymers 0.000 description 1
- 229940031672 hypromellose 2910 Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3] WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N iron(II,III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010501 lemon oil Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000020737 peppermint extract Nutrition 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000010665 pine oil Substances 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940088417 precipitated calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000009491 slugging Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M sodium;(e)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000012756 tartrazine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004149 tartrazine Substances 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- SWGJCIMEBVHMTA-UHFFFAOYSA-K trisodium;6-oxido-4-sulfo-5-[(4-sulfonatonaphthalen-1-yl)diazenyl]naphthalene-2-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C1=CC=C2C(N=NC3=C4C(=CC(=CC4=CC=C3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=C1 SWGJCIMEBVHMTA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008371 vanilla flavor Substances 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/288—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области фармацевтики. Описана твердая фармацевтическая композиция в виде таблетки, содержащая 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ол или его соль в количестве от 30% до 90% мас. Указанная таблетка также содержит компонент, выбранный из маннита, сорбита и изомальтозы в количестве от 6% до 60% мас., и разрыхлитель, выбранный из группы, состоящей из производных целлюлозы, производных крахмала и производных полипирролидона, в количестве от 3% до 10% мас. Изобретение обеспечивает отличную растворимость (за 15 минут растворяется 85% активного вещества или более), твердость для лекарственных форм (69-123Н) и увеличенную стабильность при длительном хранении. 10 з.п. ф-лы, 15 пр., 5 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
[0001] Настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, включающей 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ол или его соль, и один или более компонентов, выбранных из маннита, сорбита и изомальтозы.
Уровень техники
[0002] 1-(3-(2-(1-Бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ол (далее называемый «Соединением А») или его соль представляет собой соединение, проявляющее нейропротективное, стимулирующее регенерацию нервов и прорастание нейритов действие, и применим в качестве терапевтического препарата для лечения заболеваний центральной и периферической нервной системы (Патентный Документ 1).
Соединение А или его соль вводятся орально. Таким образом, существует потребность в составе для орального введения, включающем Соединение А или его соль. Наиболее предпочтительной лекарственной формой, как правило, является таблетка (Непатентный Документ 1). Однако Соединение А или его соль имеют такие свойства, как низкая формуемость при прессовании, предрасположенность к проблемам при таблетировании (налипание), и недостаточная стабильность при хранении в условиях высокой влажности.
При изготовлении таблеток смешанный порошок для таблетирования должен иметь способность к формуемости при прессовании. Низкая формуемость при прессовании смешанного порошка для таблетирования снижает твердость таблеток. В этом случае существует опасность повреждения таблеток при упаковке или транспортировке, или истирания или выкрашивания таблеток в машине для нанесения покрытия при создании пленочного покрытия на таблетках.
Был описан (Непатентный Документ 3) способ, который включает примешивание формообразующего наполнителя с высокой формуемостью, такого как кристаллическая целлюлоза, для получения смешанного порошка для таблетирования, имеющего высокую формуемость при прессовании, для изготовления таблеток, имеющих требуемую твердость (Непатентный Документ 2).
Известна таблетка или подобное, которая содержит Соединение А или его соль, лактозу, кристаллическую целлюлозу и разбавитель (Патентный Документ 2), однако существует потребность в усовершенствованиях растворимости и стабильности при хранении в условиях нагревания и увлажнения.
Прототипные Документы
Патентный Документ
[0003]
Патентный Документ 1: Проспект Международной публикации № WO 2003/035647
Патентный Документ 2: Проспект Международной публикации № WO 2004/091605
Непатентный Документ
[0004]
Непатентный Документ 1: Kenji Fukumuro, «Konpuraiansu wo ageru kufuh 2 (Device for Increasing Compliance 2 («Устройство для повышения податливости 2»))», CLINICIAN, том 91, №405, стр. 1020, 1991
Непатентный Документ 2: Pharm. Tech. Japan, том 19 (№12), стр. 61(2069) - стр. 67(2075)
Непатентный Документ 3: Hisashi Ichibagase, и др.(редакторы), «Iyakuhin No Kaihatsu (Development of Pharmaceutical Product («Разработка фармацевтического продукта»))», том 12, 1-ое издание, издательство Hirokawa Shoten Co., том 12, 15 октября 1990 г., стр.1 78-185
Сущность изобретения
Техническая задача
[0005] Существует потребность в твердой фармацевтической композиции, включающей Соединение А или его соль, имеющей превосходную растворимость и формуемость и, кроме того, стабильной в течение долговременного хранения.
Решение задачи
[0006] В результате обстоятельных исследований в такой ситуации авторы настоящего изобретения нашли твердую фармацевтическую композицию, включающую Соединение А или его соль, имеющую превосходную растворимость и формуемость и, кроме того, стабильную в течение долговременного хранения, тем самым выполнив настоящее изобретение.
Преимущественные эффекты изобретения
[0007] Твердая фармацевтическая композиция, включающая Соединение А или его соль, и один или более компонентов, выбранных из маннита, сорбита и изомальтозы, согласно настоящему изобретению имеет превосходную растворимость и формуемость и, кроме того, стабильна в течение долговременного хранения.
Твердая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению применима в качестве твердой фармацевтической композиции Соединения А или его соли.
Описание вариантов осуществления изобретения
[0008] Ниже настоящее изобретение будет описано подробно.
Как используемый здесь символ «%» означает процентное содержание по массе, если не оговорено иное.
[0009] Твердая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению включает Соединение А или его соль и один или более компонентов, выбранных из маннита, сорбита и изомальтозы.
Соединение А или его соль, используемые в настоящем изобретении, могут быть получены способом, описанным, например, в Международной Публикации № WO 03/035647.
[0010] Уровень содержания Соединения А или его соли, содержащегося в твердой фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, составляет от 0,1 до 96%, предпочтительно от 30 до 90%, более предпочтительно от 40 до 90% или еще более предпочтительно от 45 до 87%.
[0011] Примеры соли Соединения А могут включать общеизвестные соли по оснóвным группам, таким как аминогруппа.
Соли по оснóвным группам включают, например, соли с минеральными кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота и серная кислота; соли с органическими карбоновыми кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, винная кислота, аспарагиновая кислота, трихлоруксусная кислота и трифторуксусная кислота; соли с сульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота, мезитиленсульфоновая кислота, и нафталинсульфоновая кислота.
Среди вышеуказанных солей предпочтительные соли включают фармакологически приемлемые соли, и более предпочтительным является малеат.
Соединение А или его соль согласно настоящему изобретению предусматривают включение сольватов, гидратов и кристаллов в их разнообразных формах.
[0012] Твердая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению включает один или более компонентов, выбранных из маннита, сорбита и изомальтозы, и предпочтительно включает маннит.
Применяемый в настоящем изобретении маннит не является конкретно ограниченным; однако примеры его включают продукт Parteck M 200 (от фирмы Merck& Co., Inc.).
Совокупное содержание одного или более компонентов, выбранных из маннита, сорбита и изомальтозы, содержащихся в твердой фармацевтической композиции, составляет от 1 до 98%, предпочтительно от 6 до 60% или более предпочтительно от 6 до 51%.
[0013] Кроме того, твердая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению предпочтительно включает разрыхлитель.
Примеры разрыхлителя, используемого в настоящем изобретении, включают производные целлюлозы, такие как кармеллоза, кальциевая соль кармеллозы, натриевая соль кроскармеллозы и малозамещенная гидроксипропилцеллюлоза; производные крахмала, такие как натриевая соль карбоксиметилкрахмала и частично прежелатинированный крахмал; и производные полипирролидона, такие как кросповидон; предпочтительными являются производные целлюлозы, более предпочтительно кармеллоза, кальциевая соль кармеллозы и натриевая соль кроскармеллозы, или еще более предпочтительна натриевая соль кроскармеллозы.
Натриевая соль кроскармеллозы не является конкретно ограниченной; однако ее примеры включают продукты Primellose (фирмы DMV-Fonterra Excipients GmbH & Co., KG), Ac-Di-Sol (фирмы FMC) и Kiccolate (фирмы Nichirin Chemical Industries, Ltd.).
Содержание разрыхлителя, содержащегося в твердой фармацевтической композиции, составляет от 0 до 10% или предпочтительно от 0 до 5%.
[0014] Кроме того, твердая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению предпочтительно включает вещество для усиления скольжения.
Примеры вещества для усиления скольжения, используемого в настоящем изобретении, включают стеарилфумарат натрия, стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция, тальк или сложный эфир сахарозы с жирной кислотой; предпочтительными являются стеарат магния и стеарилфумарат натрия, более предпочтителен стеарат магния.
Содержание вещества для усиления скольжения, содержащегося в твердой фармацевтической композиции, составляет от 0,5 до 3% или предпочтительно от 1 до 2%.
[0015] Твердая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может дополнительно включать разбавитель.
Примеры разбавителя включают углеводные спирты, такие как эритрит и ксилит; сахариды, такие как сахароза, сахарный порошок, лактоза и глюкоза; циклодекстрины, такие как α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин и натриевая соль сульфобутилового простого эфира β-циклодекстрина; целлюлозы, такие как кристаллическая целлюлоза и микрокристаллическая целлюлоза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал и частично прежелатинированный крахмал; фосфаты, такие как гидрофосфат кальция и безводный двухосновный фосфат кальция; и карбонаты, такие как осажденный карбонат кальция. Эти разбавители могут быть добавлены по отдельности или в комбинациях двух или более.
Количество добавляемого разбавителя, содержащегося в твердой фармацевтической композиции, не является конкретно ограниченным, и он может быть добавлен в количестве в зависимости от лекарственной формы.
[0016] Формой твердой фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению предпочтительно является таблетка или более предпочтительно таблетка с пленочным покрытием.
В твердой фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению могут быть использованы добавки, обычно применяемые в фармацевтических препаратах, в количестве, не причиняющим ущерба преимуществам настоящего изобретения.
Примеры таких добавок включают связующее средство, корригирующее вещество, окрашивающий компонент, вкусоароматическую добавку, поверхностно-активное вещество, флюидизатор, покровный материал и пластификатор.
Примеры связующего средства включают гидроксипропилцеллюлозу, натриевую соль кармеллозы, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, гипромеллозу и метилцеллюлозу.
Примеры корригирующего вещества включают аспартам, сахарин, стевию, тауматин, и ацесульфам калия.
Примеры окрашивающего компонента включают диоксид титана, сесквиоксид железа, желтый сесквиоксид железа, черный оксид железа, пищевой красный 102, пищевой желтый 4 и пищевой желтый 5.
Примеры вкусоароматической добавки включают эфирные масла, такие как апельсиновое масло, лимонное масло, масло мяты перечной, и хвойное масло; эссенции, такие как апельсиновый экстракт и экстракт мяты перечной; отдушки, такие как вишневая отдушка, ванильная отдушка и фруктовая отдушка; порошкообразные отдушки, такие как гомогенизированное яблоко, гомогенизированный банан, гомогенизированный персик, гомогенизированная земляника и гомогенизированный апельсин; ванилин; и этилванилин.
Примеры поверхностно-активного вещества включают лаурилсульфат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия, полисорбаты, сложные эфиры сорбита и жирных кислот и полиоксиэтиленированные гидрированные касторовые масла.
Примеры флюидизатора включают диоксиды кремния, такие как легкая безводная кремниевая кислота и гидратированный диоксид кремния.
Примеры покровного материала включают гипромеллозу, аминоалкилметакрилатный сополимер Е, аминоалкилметакрилатный сополимер RS, этилцеллюлозу, ацетат-фталат целлюлозы, фталат гипромеллозы, ацетат-сукцинат гипромеллозы, сополимер L метакриловой кислоты, сополимер LD метакриловой кислоты и сополимер S метакриловой кислоты.
Примеры пластификатора включают триэтилцитрат, макрогол, триацетин и пропиленгликоль.
Эти добавки могут быть использованы по отдельности или в комбинации двух или более. Примешиваемое количество их не является конкретно ограниченным, и добавки могут быть надлежащим образом примешаны так, чтобы их действие было достаточно выраженным в зависимости от конкретной цели, для которой добавки предназначены.
[0017] Способ, доза и частота введения твердой фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению могут быть надлежащим образом выбраны в зависимости от возраста, массы тела и симптомов пациента; однако композиция может быть введена однократно или несколькими отдельными порциями в суточной дозе, способной проявить ее лекарственное действие, и типично может быть введена взрослому пациенту однократно или несколькими отдельными порциями в суточной дозе, например от 40 до 1000 мг в расчете на Соединение А.
[0018] Способы получения твердой фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению включают способ, предусматривающий таблетирование гранулированного продукта, полученного методом влажного гранулирования или методом сухого гранулирования, или способ прямого таблетирования.
Примеры метода влажного гранулирования включают гранулирование в псевдоожиженном слое, влажное гранулирование с дроблением, экструзионное гранулирование и гранулирование с перемешиванием.
Примеры метода сухого гранулирования включают способ компактирования, способ прессования на валках (slugging) и способ брикетирования.
Предпочтительные способы получения твердой фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению включают способ прямого таблетирования и метод сухого гранулирования.
Предпочтительные методы сухого гранулирования включают способ компактирования и способ прессования на валках; более предпочтительным является способ компактирования. Примеры способа компактирования включают способ, предусматривающий получение продукта формования прессованием с использованием валкового уплотнителя и измельчения продукта для получения гранулированных частиц. Давление при уплотнении на валках в валковом уплотнителе варьирует в зависимости от типа применяемой машины; однако оно предпочтительно составляет от 3 до 9 МПа, когда используют установки TF-LABO или TF-MINI (обе производства фирмы Freund Corporation).
Способ получения твердой фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению методом сухого гранулирования предпочтительно представляет собой способ, который включает стадии, в которых (1) добавляют порцию вещества для усиления скольжения к Соединению А или его соли и перемешивают полученную смесь, (2) выполняют гранулирование методом сухого гранулирования, (3) пропускают полученный гранулированный порошок через сито, (4) добавляют остальное вещество для усиления скольжения, разрыхлитель, разбавитель и формообразующий наполнитель, перемешивают полученную смесь и (5) проводят таблетирование смеси.
[0019] Теперь применимость твердой фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению будет описана со ссылкой на нижеследующие Испытательные Примеры.
[0020] Испытательный Пример 1
В качестве образцов использовали непокрытые таблетки и таблетки с пленочным покрытием в Примере 1 и в Сравнительном Примере 1.
Твердость непокрытых таблеток измеряли трижды с использованием тестера твердости таблеток (Tablet Hardness Tester 8M, производства фирмы Schleuniger).
Испытание на растворимость таблеток с пленочным покрытием выполняли в тесте на растворимость, регламентированном в Японской Фармакопее (метод с лопастной мешалкой). Число оборотов лопастной мешалки устанавливали на 50 об/мин. Каждый образец помещали в 900 мл раствора для испытания USP на растворимость (рН 6,8), и полученный через 15 минут испытательный раствор собирали для определения скорости растворения (%) Соединения А методом измерения оптической плотности. Раствор для испытания на растворимость с величиной рН 6,8 готовили способом, в котором растворяли 272,2 г дигидрофосфата калия в воде, добавляли к нему 179,2 мл раствора гидроксида натрия с концентрацией 5 моль/л, доводили объем раствора водой до 2000 мл, отбирали 300 мл его и смешивали полученный раствор с 5700 мл воды.
Результаты показаны в Таблице 1.
[0021]
| Таблица 1 | ||
| Пример 1 | Сравнительный Пример 1 | |
| Малеат Соединения А [мг] | 111,88 | 111,86 |
| Маннит [мг] | 121,87 | 0,0 |
| Лактоза [мг] | 0,0 | 92,82 |
| Кристаллическая целлюлоза [мг] | 0,0 | 30,94 |
| Натриевая соль кроскармеллозы [мг] | 12,50 | 12,50 |
| Стеарат магния [мг] | 3,75 | 1,875 |
| Масса непокрытой таблетки [мг] | 250,0 | 250,0 |
| Твердость непокрытой таблетки [Н] | 92 | 91 |
| Скорость растворения таблетки с пленочным покрытием [%] | 96,8 | 82,8 |
[0022] Таблетка с пленочным покрытием с использованием лактозы и кристаллической целлюлозы в качестве разбавителя (Сравнительный Пример 1) имела скорость растворения менее 85% через 15 минут, тогда как таблетка с использованием маннита в качестве разбавителя (Пример 1) проявляла скорость растворения 85% или более через 15 минут, показывая превосходную растворимость.
Непокрытая таблетка Примера 1 также имела необходимую твердость.
Непокрытая таблетка, в которой были смешаны Соединение А или его соль и маннит, имела твердость, сравнимую с твердостью непокрытой таблетки, в которой были примешаны лактоза и кристаллическая целлюлоза, и таблетка с пленочным покрытием Примера 1 была превосходной как таблетка, имеющая более достаточную растворимость.
[0022] Испытательный Пример 2
В качестве образцов использовали непокрытые таблетки и таблетки с пленочным покрытием в Примерах 3-6 и в Сравнительных Примерах 2-4.
Измерение твердости непокрытых таблеток и испытание на растворимость таблеток с пленочным покрытием выполняли таким же путем, как в Испытательном Примере 1.
Результаты показаны в Таблице 2.
[0024]
| Таблица 2 | |||||||
| Пример 3 | Пример 4 | Пример 5 | Пример 6 | Сравнительный Пример 2 | Сравнительный Пример 3 | Сравнительный Пример 4 | |
| Малеат Соединения А [мг] | 111,88 | 111,88 | 111,88 | 111,88 | 111,88 | 111,88 | 111,88 |
| Маннит [мг] | 126,87 | 126,87 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| Изомальтоза [мг] | 0,0 | 0,0 | 126,87 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| Сорбит [мг] | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 126,87 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| Эритрит [мг] | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 126,87 | 0,0 | 0,0 |
| Ксилит [мг] | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 126,87 | 0,0 |
| Сахароза [мг] | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 95,15 |
| Кристаллическая целлюлоза [мг] | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 31,72 |
| Натриевая соль кроскармеллозы [мг] |
7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 |
| Стеарат магния [мг] | 3,75 | 0,0 | 3,75 | 3,75 | 3,75 | 3,75 | 3,75 |
| Стеарилфумарат натрия [мг] | 0,0 | 3,75 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| Масса непокрытой таблетки [мг] | 250,0 | 250,0 | 250,0 | 250,0 | 250,0 | 250,0 | 250,0 |
| Твердость непокрытой таблетки [Н] |
111 | 120 | 111 | 123 | 28 | 42 | 55 |
| Скорость растворения таблетки с пленочным покрытием [%] | 99,8 | 98,4 | 89,1 | 87,9 | 97,7 | 97,6 | 85,8 |
[0025] Непокрытые таблетки с использованием маннита, изомальтозы или сорбита в качестве разбавителя (Примеры 3-6) имели необходимую твердость, и соответствующие таблетки с пленочным покрытием имели превосходные скорости растворения 85% или более через 15 минут. Также для составов, в которых в качестве вещества для усиления скольжения применяли стеарилфумарат натрия в таблетке с использованием маннита в качестве разбавителя (Пример 4), непокрытая таблетка имела необходимую твердость, и таблетка с пленочным покрытием имела превосходную растворимость.
Напротив, твердость непокрытой таблетки с использованием эритрита, ксилита, а также сахарозы и кристаллической целлюлозы в качестве разбавителя (Сравнительные Примеры 2-4), была исключительно низкой.
Таблетки с пленочным покрытием, в которых были смешаны Соединение А или его соль, и маннит, сорбит или изомальтоза, имели превосходную растворимость, и соответствующие непокрытые таблетки были превосходными как непокрытые таблетки, имеющие необходимую твердость.
[0026] Испытательный Пример 3
В качестве образцов использовали таблетки с пленочным покрытием Примеров 3 и 7-13.
Совокупное количество родственных веществ, содержащихся в каждой таблетке с пленочным покрытием, и количество конкретного родственного вещества (форма D1) измеряли в начале испытания и после хранения в течение 4 недель и 3 месяцев в условиях температуры 40°С и относительной влажности 75%. Форма D1 представляет собой 3-((3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)амино)пропан-1,2-диол.
Родственные вещества измеряли в следующих условиях.
Условие измерения
Детектор: измеритель поглощения ультрафиолетового излучения
Длина волны измерения: 230 нм
Колонка: Xterra RP18 (производства фирмы Waters), 5 мкм, 4,6×150 мм
Предколонка: Xterra RP18 (производства фирмы Waters), 5 мкм, 3,9×20 мм
Температура колонки: постоянная температура около 40°С
Подвижная фаза А: 0,2 моль/л фосфатный буфер (рН 3,0):вода:ацетонитрил = 10:85:5 (объемное соотношение)
Подвижная фаза В: 0,2 моль/л фосфатный буфер (рН 3,0):вода:ацетонитрил = 10:40:50 (объемное соотношение)
Фосфатный буфер с концентрацией 0,2 моль/л приготовили следующим способом.
К 12,25 г дигидрофосфата калия добавили воду до достижения общего объема 450 мл. К этому раствору добавили раствор фосфорной кислоты, в котором 13,7 мл фосфорной кислоты (категории «чистый для анализа», производства фирмы Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) разбавили 1000 мл добавлением воды, для корректирования величины рН до 3,0.
Подача подвижной фазы: концентрационный градиент регулировали варьированием смесевого соотношения между подвижными фазами А и В следующим образом:
| Время от вторичного впрыска (минут) | Подвижная фаза А (% по объему) |
Подвижная фаза В (% по объему) |
| 0~30 | 100→0 | 0→100 |
| 30~40 | 0 | 100 |
| 40~50 | 0→100 | 100→0 |
| 50~55 | 100 | 0 |
Величина расхода потока: 1,0 мл/минуту
Результаты показаны в Таблице 3. В таблице N.D. означает «ниже предела обнаружения».
[0027]
| Таблица 3 | |||||||||
| Пример 3 | Пример 7 | Пример 8 | Пример 9 | Пример 10 | Пример 11 | Пример 12 | Пример 13 | ||
| Малеат Соединения А [мг] | 111,88 | 111,88 | 111,88 | 111,88 | 111,88 | 111,88 | 111,88 | 111,88 | |
| Маннит [мг] | 126,87 | 126,87 | 126,87 | 126,87 | 126,87 | 126,87 | 126,87 | 134,37 | |
| Натриевая соль кроскармеллозы [мг] |
7,5 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | |
| Кармеллоза [мг] | 0,0 | 7,5 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | |
| Кальциевая соль кармеллозы [мг] |
0,0 | 0,0 | 7,5 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | |
| Малозамещенная гидроксипропилцеллюлоза [мг] | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 7,5 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | |
| Натриевая соль карбоксиметилкрахмала [мг] | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 7,5 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | |
| Кросповидон [мг] | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 7,5 | 0,0 | 0,0 | |
| Частично прежелатинированный крахмал [мг] | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 7,5 | 0,0 | |
| Стеарат магния [мг] | 3,75 | 3,75 | 3,75 | 3,75 | 3,75 | 3,75 | 3,75 | 3,75 | |
| Масса непокрытой таблетки [мг] | 250,0 | 250,0 | 250,0 | 250,0 | 250,0 | 250,0 | 250,0 | 250,0 | |
| Совокупное количество родственных веществ [%] |
Вначале | 0,163 | 0,146 | 0,117 | 0,141 | 0,144 | 0,136 | 0,146 | 0,148 |
| Через 4 недели | 0,176 | 0,166 | 0,173 | 0,310 | 0,540 | 0,442 | 0,312 | 0,306 | |
| Через 3 месяца | 0,302 | 0,179 | 0,295 | 0,693 | 1,603 | 1,057 | 0,685 | 0,655 | |
| Количество родственного вещества D1 [%] |
Вначале | Ниже предела обнаружения |
Ниже предела обнаружения |
Ниже предела обнаружения |
Ниже предела обнаружения |
Ниже предела обнаружения | Ниже предела обнаружения | Ниже предела обнаружения |
Ниже предела обнаружения |
| Через 4 недели | 0,017 | 0,010 | 0,018 | 0,036 | 0,067 | 0,062 | 0,035 | 0,035 | |
| Через 3 месяца | 0,089 | 0,043 | 0,083 | 0,188 | 0,431 | 0,300 | 0,181 | 0,184 | |
[0028] В таблетке с пленочным покрытием с использованием натриевой соли кроскармеллозы, кармеллозы или кальциевой соли кармеллозы в качестве разрыхлителя (Пример 3, 7 или 8) не наблюдалось существенного повышения содержания родственных веществ после хранения в течение 4 недель в условиях с температурой 40°С и относительной влажностью 75%. В дополнение, в таблетках с пленочным покрытием Примеров 3, 7 и 8 не наблюдалось существенного повышения содержания родственных веществ даже после хранения в течение 3 месяцев в условиях с температурой 40°С и относительной влажностью 75%.
Напротив, примерно 2-3-кратное увеличение совокупного количества родственных веществ и примерно 2-7-кратное повышение количества конкретного родственного вещества (формы D1) наблюдались после хранения в течение 4 недель в условиях с температурой 40°С и относительной влажностью 75% в таблетке с пленочным покрытием с использованием малозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилкрахмала, кросповидона или частично прежелатинированного крахмала в качестве разрыхлителя (Примеры 9-12), и в таблетке с пленочным покрытием без использования любого разрыхлителя (Пример 13), по сравнению с таблетками с пленочным покрытием Примеров 3, 7 и 8. В дополнение, примерно 2-8-кратное увеличение совокупного количества родственных веществ и примерно 2-10-кратное повышение количества конкретного родственного вещества наблюдались после хранения в течение 3 месяцев в условиях с температурой 40°С и относительной влажностью 75% в таблетках с пленочным покрытием Примеров 9-12 и 13, сравнительно с таблетками с пленочным покрытием Примеров 3, 7 и 8.
Таблетка с пленочным покрытием с использованием натриевой соли кроскармеллозы, кармеллозы или кальциевой соли кармеллозы в качестве разрыхлителя (Примеры 3, 7 или 8) имела исключительно высокую стабильность.
Помимо прочего, таблетка, в которой были смешаны Соединение А или его соль, маннит и натриевая соль кроскармеллозы, кармеллоза или кальциевая соль кармеллозы, имела превосходную растворимость и была превосходной как таблетка, стабильная в течение долговременного хранения.
[0029] Испытательный Пример 4
В качестве образцов использовали непокрытые таблетки и таблетки с пленочным покрытием в Примерах 14 и 15.
Измерение твердости непокрытых таблеток и испытание на растворимость таблеток с пленочным покрытием выполняли таким же путем, как в Испытательном Примере 1.
Результаты показаны в Таблице 4.
[0030]
| Таблица 4 | ||
| Пример 14 | Пример 15 | |
| Малеат Соединения А [мг] | 187,50 | 223,76 |
| Маннит [мг] | 51,25 | 14,99 |
| Натриевая соль кроскармеллозы [мг] | 7,50 | 7,50 |
| Стеарат магния [мг] | 3,75 | 3,75 |
| Масса непокрытой таблетки [мг] |
250,0 | 250,0 |
| Величина содержания малеата Соединения А [%] | 75,0 | 89,5 |
| Твердость непокрытой таблетки [Н] | 90 | 69 |
| Скорость растворения таблетки с пленочным покрытием [%] | 90,9 | 85,2 |
[0031] Таблетки с пленочным покрытием с высоким содержанием Соединения А или его соли (Примеры 14 и 15) проявляли скорости растворения 85% или более после 15 минут, показывая превосходную растворимость.
Непокрытые таблетки Примеров 14 и 15 также имели необходимую твердость.
[0032] Теперь настоящее изобретение будет описано со ссылкой на Примеры и Сравнительные Примеры. Однако настоящее изобретение не предполагает быть ограниченным ими.
Использовали малеат Соединения А, который был просеян через сито, имеющее размер отверстий 500 мкм.
Если не оговорено иное ограничение, применяемые маннит (Parteck M 200, производства фирмы Merck & Co., Inc.) и натриевая соль кроскармеллозы (Primellose, производства фирмы DMV-Fonterra Excipients GmbH & Co., KG) представляли собой материалы, каждый из которых был просеян через сито, имеющее отверстия с размером 850 мкм, и используемый стеарат магния (Magnesium Stearate, производства фирмы Merck & Co., Inc.) был просеян через сито с отверстиями величиной 180 мкм.
В качестве покровного материала использовали Opadry 03F44057 (гипромеллоза 2910: 71,5%, макрогол 6000: 14,166%, тальк: 7,167%, оксид титана: 7,067%, сесквиоксид железа: 0,1%, производства фирмы Nippon Colorcon).
В качестве карнаубского воска использовали Polishing Wax-105 (производства фирмы Nippon Wax).
TF-LABO (прессование на валках: 3 МПа, производства фирмы Freund Corporation) использовали в качестве машины для сухого гранулирования, HT-P18A (производства фирмы Hata Iron Works Co., Ltd.) в качестве таблетирующей машины и DRC-200 (производства фирмы Powrex Corporation) в качестве машины для нанесения пленочного покрытия.
Каждый из составов, полученных в нижеследующих Примерах и Сравнительных Примерах, был сформован в круглую таблетку, имеющую диаметр около 8,5 мм и толщину от около 4,1 до 4,7 мм.
[0033] Пример 1
К 4,48 г малеата Соединения А добавили 4,87 г маннита и 0,50 г натриевой соли кроскармеллозы и полученную смесь вручную перемешивали в течение 5 минут. К этой порошкообразной смеси добавили 0,1491 г стеарата магния и полученную смесь вручную перемешивали в течение 5 минут. Эту полученную порошкообразную смесь подвергли таблетированию при давлении таблетирования около 12 кН с использованием пестика, имеющего двойную скругленную поверхность, в таблетку с диаметром 8,5 мм, для получения круглых непокрытых таблеток с весом 250 мг каждой таблетки. На непокрытые таблетки нанесли покрытие из 8 мг покровного материала на каждую таблетку, с последующим добавлением к ним небольшого количества карнаубского воска для получения таблеток с пленочным покрытием.
[0034] Пример 2
К 452,82 г малеата Соединения А добавили 2,5296 г стеарата магния и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Эту порошкообразную смесь отформовали прессованием с использованием машины для сухого гранулирования и отформованный твердый продукт откалибровали. К 100,00 г полученного калиброванного порошка добавили 112,77 г маннита и 6,67 г натриевой соли кроскармеллозы и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. К этой порошкообразной смеси добавили 2,7776 г стеарата магния и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Эту полученную порошкообразную смесь подвергли таблетированию при давлении таблетирования около 12 кН с использованием пестика, имеющего двойную скругленную поверхность, в таблетку с диаметром 8,5 мм, для получения круглых непокрытых таблеток с весом 250 мг каждой таблетки. На непокрытые таблетки нанесли покрытие из 8 мг покровного материала на каждую таблетку, с последующим добавлением к ним небольшого количества карнаубского воска для получения таблеток с пленочным покрытием.
[0035] Пример 3
К 53,70 г малеата Соединения А добавили 60,90 г маннита и 3,60 г натриевой соли кроскармеллозы и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. К этой порошкообразной смеси добавили 1,80 г стеарата магния и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Эту полученную порошкообразную смесь подвергли таблетированию при давлении таблетирования около 10 кН с использованием пестика, имеющего двойную скругленную поверхность, в таблетку с диаметром 8,5 мм, для получения круглых непокрытых таблеток с весом 250 мг каждой таблетки. На непокрытые таблетки нанесли покрытие из 8 мг покровного материала на каждую таблетку, с последующим добавлением к ним небольшого количества карнаубского воска для получения таблеток с пленочным покрытием.
[0036] Пример 4
К 4,48 г малеата Соединения А добавили 5,07 г маннита и 0,30 г натриевой соли кроскармеллозы и полученную смесь перемешивали вручную в течение 5 минут. К этой порошкообразной смеси добавили 0,1499 г стеарилфумарата натрия (PRUV, производства фирмы JRS Pharma GmbH & Co., KG), просеянного через сито, имеющее отверстия с размером 180 мкм, и полученную смесь перемешивали вручную в течение 5 минут. Эту полученную порошкообразную смесь подвергли таблетированию при давлении таблетирования около 12 кН с использованием пестика, имеющего двойную скругленную поверхность, в таблетку с диаметром 8,5 мм, для получения круглых непокрытых таблеток с весом 250 мг каждой таблетки. На непокрытые таблетки нанесли покрытие из 8 мг покровного материала на каждую таблетку, с последующим добавлением к ним небольшого количества карнаубского воска для получения таблеток с пленочным покрытием.
[0037] Пример 5
К 4,48 г малеата Соединения А добавили 5,07 г изомальтозы (galenIQ 720, производства фирмы Higuchi Inc.) и 0,30 г натриевой соли кроскармеллозы, которые были просеяны через сито, имеющее отверстия с размером 850 мкм, соответственно, и полученную смесь перемешивали вручную в течение 5 минут. К этой порошкообразной смеси добавили 0,1505 г стеарата магния и полученную смесь перемешивали вручную в течение 5 минут. Эту полученную порошкообразную смесь подвергли таблетированию при давлении таблетирования около 12 кН с использованием пестика, имеющего двойную скругленную поверхность, в таблетку с диаметром 8,5 мм, для получения круглых непокрытых таблеток с весом 250 мг каждой таблетки. На непокрытые таблетки нанесли покрытие из 8 мг покровного материала на каждую таблетку, с последующим добавлением к ним небольшого количества карнаубского воска для получения таблеток с пленочным покрытием.
[0038] Пример 6
К 4,48 г малеата Соединения А добавили 5,07 г сорбита (Parteck SI 150, производства фирмы Merck& Co., Inc.) и 0,30 г натриевой соли кроскармеллозы, которые были просеяны через сито, имеющее отверстия с размером 850 мкм, соответственно, и полученную смесь перемешивали вручную в течение 5 минут. К этой порошкообразной смеси добавили 0,1503 г стеарата магния и полученную смесь перемешивали вручную в течение 5 минут. Эту полученную порошкообразную смесь подвергли таблетированию при давлении таблетирования около 12 кН с использованием пестика, имеющего двойную скругленную поверхность, в таблетку с диаметром 8,5 мм, для получения круглых непокрытых таблеток с весом 250 мг каждой таблетки. На непокрытые таблетки нанесли покрытие из 8 мг покровного материала на каждую таблетку, с последующим добавлением к ним небольшого количества карнаубского воска для получения таблеток с пленочным покрытием.
[0039] Пример 7
К 53,70 г малеата Соединения А добавили 60,90 г маннита и 3,60 г кармеллозы (NS-300, производства фирмы Gotoku Chemical Company Ltd.), которые были просеяны через сито, имеющее отверстия с размером 850 мкм, соответственно, и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. К этой порошкообразной смеси добавили 1,80 г стеарата магния, полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Эту полученную порошкообразную смесь подвергли таблетированию при давлении таблетирования около 10 кН с использованием пестика, имеющего двойную скругленную поверхность, в таблетку с диаметром 8,5 мм, для получения круглых непокрытых таблеток с весом 250 мг каждой таблетки. На непокрытые таблетки нанесли покрытие из 8 мг покровного материала на каждую таблетку, с последующим добавлением к ним небольшого количества карнаубского воска для получения таблеток с пленочным покрытием.
[0040] Пример 8
К 53,70 г малеата Соединения А добавили 60,90 г маннита и 3,60 г кальциевой соли кармеллозы (E.C.G-505, производства фирмы Gotoku Chemical Company Ltd.), которые были просеяны через сито, имеющее отверстия с размером 850 мкм, соответственно и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. К этой порошкообразной смеси добавили 1,80 г стеарата магния, и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Эту полученную порошкообразную смесь подвергли таблетированию при давлении таблетирования около 10 кН с использованием пестика, имеющего двойную скругленную поверхность, в таблетку с диаметром 8,5 мм, для получения круглых непокрытых таблеток с весом 250 мг каждой таблетки. На непокрытые таблетки нанесли покрытие из 8 мг покровного материала на каждую таблетку, с последующим добавлением к ним небольшого количества карнаубского воска для получения таблеток с пленочным покрытием.
[0041] Пример 9
К 53,70 г малеата Соединения А добавили 60,90 г маннита и 3,60 г малозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (L-HPC LH-11, производства фирмы Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), которые были просеяны через сито, имеющее отверстия с размером 850 мкм, соответственно, и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. К этой порошкообразной смеси добавили 1,80 г стеарата магния и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Эту полученную порошкообразную смесь подвергли таблетированию при давлении таблетирования около 10 кН с использованием пестика, имеющего двойную скругленную поверхность, в таблетку с диаметром 8,5 мм, для получения круглых непокрытых таблеток с весом 250 мг каждой таблетки. На непокрытые таблетки нанесли покрытие из 8 мг покровного материала на каждую таблетку, с последующим добавлением к ним небольшого количества карнаубского воска для получения таблеток с пленочным покрытием.
[0042] Пример 10
К 53,70 г малеата Соединения А добавили 60,90 г маннита и 3,60 г натриевой соли карбоксиметилкрахмала (Primojel, производства фирмы DMV-Fonterra Excipients GmbH & Co., KG), которые были просеяны через сито, имеющее отверстия с размером 850 мкм, соответственно, и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. К этой порошкообразной смеси добавили 1,80 г стеарата магния и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Эту полученную порошкообразную смесь подвергли таблетированию при давлении таблетирования около 10 кН с использованием пестика, имеющего двойную скругленную поверхность, в таблетку с диаметром 8,5 мм, для получения круглых непокрытых таблеток с весом 250 мг каждой таблетки. На непокрытые таблетки нанесли покрытие из 8 мг покровного материала на каждую таблетку, с последующим добавлением к ним небольшого количества карнаубского воска для получения таблеток с пленочным покрытием.
[0043] Пример 11
К 53,70 г малеата Соединения А добавили 60,90 г маннита и 3,60 г кросповидона (Polyplasdone XL-10, производства фирмы ISP), которые были просеяны через сито, имеющее отверстия с размером 850 мкм, соответственно, и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. К этой порошкообразной смеси добавили 1,80 г стеарата магния и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Эту полученную порошкообразную смесь подвергли таблетированию при давлении таблетирования около 10 кН с использованием пестика, имеющего двойную скругленную поверхность, в таблетку с диаметром 8,5 мм, для получения круглых непокрытых таблеток с весом 250 мг каждой таблетки. На непокрытые таблетки нанесли покрытие из 8 мг покровного материала на каждую таблетку, с последующим добавлением к ним небольшого количества карнаубского воска для получения таблеток с пленочным покрытием.
[0044] Пример 12
К 53,70 г малеата Соединения А добавили 60,90 г маннита и 3,60 г частично прежелатинированного крахмала (Starch 1500, производства фирмы Nippon Colorcon), которые были просеяны через сито, имеющее отверстия с размером 850 мкм, соответственно, и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. К этой порошкообразной смеси добавили 1,80 г стеарата магния и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Эту полученную порошкообразную смесь подвергли таблетированию при давлении таблетирования около 10 кН с использованием пестика, имеющего двойную скругленную поверхность, в таблетку с диаметром 8,5 мм, для получения круглых непокрытых таблеток с весом 250 мг каждой таблетки. На непокрытые таблетки нанесли покрытие из 8 мг покровного материала на каждую таблетку, с последующим добавлением к ним небольшого количества карнаубского воска для получения таблеток с пленочным покрытием.
[0045] Пример 13
К 53,70 г малеата Соединения А добавили 64,50 г маннита и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. К этой порошкообразной смеси добавили 1,80 г стеарата магния и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Эту полученную порошкообразную смесь подвергли таблетированию при давлении таблетирования около 10 кН с использованием пестика, имеющего двойную скругленную поверхность, в таблетку с диаметром 8,5 мм, для получения круглых непокрытых таблеток с весом 250 мг каждой таблетки. На непокрытые таблетки нанесли покрытие из 8 мг покровного материала на каждую таблетку, с последующим добавлением к ним небольшого количества карнаубского воска для получения таблеток с пленочным покрытием.
[0046] Пример 14
К 398,45 г малеата Соединения А добавили 1,57 г стеарата магния и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Эту порошкообразную смесь отформовали прессованием с использованием машины для сухого гранулирования и отформованный твердый продукт откалибровали. К 120,00 г полученного калиброванного порошка добавили 32,69 г маннита и 4,78 г натриевой соли кроскармеллозы и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. К этой порошкообразной смеси добавили 1,99 г стеарата магния и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Эту полученную порошкообразную смесь подвергли таблетированию при давлении таблетирования около 10 кН с использованием пестика, имеющего двойную скругленную поверхность, в таблетку с диаметром 8,5 мм, для получения круглых непокрытых таблеток с весом 250 мг каждой таблетки. На непокрытые таблетки нанесли покрытие из 8 мг покровного материала на каждую таблетку, с последующим добавлением к ним небольшого количества карнаубского воска для получения таблеток с пленочным покрытием.
[0047] Пример 15
К 398,45 г малеата Соединения А добавили 1,57 г стеарата магния и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Эту порошкообразную смесь отформовали прессованием с использованием машины для сухого гранулирования и отформованный твердый продукт откалибровали. К 120,00 г полученного калиброванного порошка добавили 8,02 г маннита и 4,01 г натриевой соли кроскармеллозы и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. К этой порошкообразной смеси добавили 1,67 г стеарата магния и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Эту полученную порошкообразную смесь подвергли таблетированию при давлении таблетирования около 10 кН с использованием пестика, имеющего двойную скругленную поверхность, в таблетку с диаметром 8,5 мм, для получения круглых непокрытых таблеток с весом 250 мг каждой таблетки. На непокрытые таблетки нанесли покрытие из 8 мг покровного материала на каждую таблетку, с последующим добавлением к ним небольшого количества карнаубского воска для получения таблеток с пленочным покрытием.
[0048] Сравнительный Пример 1
К 174,03 г малеата Соединения А добавили 0,9726 г стеарата магния и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Эту порошкообразную смесь отформовали прессованием с использованием машины для сухого гранулирования и отформованный твердый продукт откалибровали. К 60,0 г полученного калиброванного порошка добавили 49,51 г лактозы (FlowLac 90,производства фирмы Meggle Japan Co., Ltd.), 16,50 г кристаллической целлюлозы (Ceolus PH 302, производства фирмы Asahi Kasei Chemicals Corporation) и 6,67 г натриевой соли кроскармеллозы, которые были просеяны через сито, имеющее отверстия с размером 850 мкм, соответственно, и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. К этой порошкообразной смеси добавили 0,6667 г стеарата магния и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Эту полученную порошкообразную смесь подвергли таблетированию при давлении таблетирования около 12 кН с использованием пестика, имеющего двойную скругленную поверхность, в таблетку с диаметром 8,5 мм, для получения круглых непокрытых таблеток с весом 250 мг каждой таблетки. На непокрытые таблетки нанесли покрытие из 8 мг покровного материала на каждую таблетку, с последующим добавлением к ним небольшого количества карнаубского воска для получения таблеток с пленочным покрытием.
[0049] Сравнительный Пример 2
К 4,48 г малеата Соединения А добавили 5,07 г эритрита (Erythritol, производства фирмы В Food Science Co., Ltd.) и 0,30 г натриевой соли кроскармеллозы, которые были просеяны через сито, имеющее отверстия с размером 850 мкм, соответственно, и полученную смесь перемешивали вручную в течение 5 минут. К этой порошкообразной смеси добавили 0,1497 г стеарата магния и полученную смесь перемешивали вручную в течение 5 минут. Эту полученную порошкообразную смесь подвергли таблетированию при давлении таблетирования около 12 кН с использованием пестика, имеющего двойную скругленную поверхность, в таблетку с диаметром 8,5 мм, для получения круглых непокрытых таблеток с весом 250 мг каждой таблетки. На непокрытые таблетки нанесли покрытие из 8 мг покровного материала на каждую таблетку, с последующим добавлением к ним небольшого количества карнаубского воска для получения таблеток с пленочным покрытием.
[0050] Сравнительный Пример 3
К 4,48 г малеата Соединения А добавили 5,07 г ксилита (Xilite, производства фирмы Towa Chemical Industry Co., Ltd.) и 0,30 г натриевой соли кроскармеллозы, которые были просеяны через сито, имеющее отверстия с размером 850 мкм, соответственно, и полученную смесь перемешивали вручную в течение 5 минут. К этой порошкообразной смеси добавили 0,1490 г стеарата магния и полученную смесь перемешивали вручную в течение 5 минут. Эту полученную порошкообразную смесь подвергли таблетированию при давлении таблетирования около 12 кН с использованием пестика, имеющего двойную скругленную поверхность, в таблетку с диаметром 8,5 мм, для получения круглых непокрытых таблеток с весом 250 мг каждой таблетки. На непокрытые таблетки нанесли покрытие из 8 мг покровного материала на каждую таблетку, с последующим добавлением к ним небольшого количества карнаубского воска для получения таблеток с пленочным покрытием.
[0051] Сравнительный Пример 4
К 4,48 г малеата Соединения А добавили 3,81 г сахарозы (Frost Sugar, от фирмы Nissin Sugar Co., Ltd.), 1,27 г кристаллической целлюлозы (Ceolus PH 302, производства фирмы Asahi Kasei Chemicals Corporation) и 0,30 г натриевой соли кроскармеллозы, которые были просеяны через сито, имеющее отверстия с размером 850 мкм, соответственно, и полученную смесь перемешивали вручную в течение 5 минут. К этой порошкообразной смеси добавили 0,1497 г стеарата магния и полученную смесь перемешивали вручную в течение 5 минут. Эту полученную порошкообразную смесь подвергли таблетированию при давлении таблетирования около 12 кН с использованием пестика, имеющего двойную скругленную поверхность, в таблетку с диаметром 8,5 мм, для получения круглых непокрытых таблеток с весом 250 мг каждой таблетки. На непокрытые таблетки нанесли покрытие из 8 мг покровного материала на каждую таблетку, с последующим добавлением к ним небольшого количества карнаубского воска для получения таблеток с пленочным покрытием.
Промышленная применимость
[0052] Твердая фармацевтическая композиция, включающая Соединение А или его соль и один или более компонентов, выбранных из маннита, сорбита и изомальтозы, согласно настоящему изобретению имеет превосходную растворимость и формуемость и стабильна в течение долговременного хранения.
Твердая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению применима в качестве твердой фармацевтической композиции Соединения А или его соли.
Claims (15)
1. Твердая фармацевтическая композиция, содержащая 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ол или его соль, и компонент, выбранный из маннита, сорбита и изомальтозы, и разрыхлитель,
где содержание 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ола или его соли составляет от 30% до 90% от всей массы твердой фармацевтической композиции,
содержание компонента, выбранного из маннита, сорбита и изомальтозы, составляет от 6% до 60% от всей массы твердой фармацевтической композиции,
разрыхлитель представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из производных целлюлозы, производных крахмала и производных полипирролидона, и содержание разрыхлителя составляет от 3% до 10% от всей массы твердой фармацевтической композиции, и
твердая фармацевтическая композиция представляет собой таблетку.
2. Композиция по п. 1, в которой компонент, выбранный из маннита, сорбита и изомальтозы, представляет собой маннит.
3. Композиция по п. 1 или 2, в которой разрыхлитель представляет собой производное целлюлозы.
4. Композиция по п. 3, в которой разрыхлитель представляет собой кармеллозу, кальциевую соль кармеллозы или натриевую соль кроскармеллозы.
5. Композиция по любому из пп. 1, 2 или 4, дополнительно содержащая лубрикант.
6. Композиция по п. 3, дополнительно содержащая лубрикант.
7. Композиция по п. 5, в которой лубрикант представляет собой стеарат магния.
8. Композиция по п. 6, в которой лубрикант представляет собой стеарат магния.
9. Композиция по любому из пп. 1, 2, 4 и 6-8, в которой таблетка представляет собой таблетку с пленочным покрытием.
10. Композиция по п. 3, в которой таблетка представляет собой таблетку с пленочным покрытием.
11. Композиция по п. 5, в которой таблетка представляет собой таблетку с пленочным покрытием.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2012035710 | 2012-02-22 | ||
| JP2012-035710 | 2012-02-22 | ||
| PCT/JP2013/054268 WO2013125617A1 (ja) | 2012-02-22 | 2013-02-21 | １－（３－（２－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン－３－オールまたはその塩を含有する固形医薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014138035A RU2014138035A (ru) | 2016-04-10 |
| RU2625767C2 true RU2625767C2 (ru) | 2017-07-18 |
Family
ID=49005796
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014138035A RU2625767C2 (ru) | 2012-02-22 | 2013-02-21 | Твердая фармацевтическая композиция, содержащая 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ол или его соль |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9872914B2 (ru) |
| EP (1) | EP2818165B1 (ru) |
| JP (1) | JP6054940B2 (ru) |
| KR (1) | KR102070581B1 (ru) |
| CN (1) | CN104159583B (ru) |
| BR (1) | BR112014020434B1 (ru) |
| CA (1) | CA2865380C (ru) |
| DK (1) | DK2818165T3 (ru) |
| ES (1) | ES2721666T3 (ru) |
| IN (1) | IN2014DN06995A (ru) |
| PL (1) | PL2818165T3 (ru) |
| RU (1) | RU2625767C2 (ru) |
| TR (1) | TR201907882T4 (ru) |
| WO (1) | WO2013125617A1 (ru) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX369549B (es) * | 2012-04-27 | 2019-11-12 | Merck Patent Gmbh | Un proceso para la fabricación de núcleos de tabletas duros con recubrimiento. |
| US10646532B2 (en) | 2014-01-29 | 2020-05-12 | National Institute Of Advanced Industrial Science And Technology | Method for preparing water extract of ashwagandha leaves which has enhanced anti-cancer activity utilizing cyclodextrin, and pharmaceutical composition containing ashwagandha leaves |
| ES2826427T3 (es) * | 2015-12-25 | 2021-05-18 | Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd | Comprimido que comprende 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propil)azetidin-3-ol o sal del mismo |
| JP7057286B2 (ja) * | 2016-12-28 | 2022-04-19 | 富士フイルム富山化学株式会社 | 医薬組成物 |
| JP7176957B2 (ja) * | 2016-12-28 | 2022-11-22 | 富士フイルム富山化学株式会社 | 外用組成物 |
| CN110167552B (zh) * | 2016-12-28 | 2023-05-02 | 富士胶片富山化学株式会社 | 医药组合物及其制造方法 |
| US20190336476A1 (en) * | 2016-12-28 | 2019-11-07 | Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition |
| WO2018221729A1 (ja) | 2017-06-02 | 2018-12-06 | 富山化学工業株式会社 | 脳萎縮予防または治療剤 |
| JP7133547B2 (ja) * | 2017-06-02 | 2022-09-08 | 富士フイルム富山化学株式会社 | 脊髄小脳変性症予防または治療剤 |
| WO2018221728A1 (ja) | 2017-06-02 | 2018-12-06 | 富山化学工業株式会社 | アルツハイマー型認知症予防または治療剤 |
| CN110691595A (zh) * | 2017-06-02 | 2020-01-14 | 富士胶片富山化学株式会社 | β-淀粉样蛋白量减少剂 |
| US20200155505A1 (en) * | 2017-06-02 | 2020-05-21 | Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. | Agent for preventing or treating tauopathy |
| JP7227914B2 (ja) | 2017-10-30 | 2023-02-22 | 富士フイルム富山化学株式会社 | エモパミル結合タンパク質結合剤およびその利用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2397169C2 (ru) * | 2005-03-28 | 2010-08-20 | Тояма Кемикал Ко., Лтд. | Способ получения 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси) пропил)азетидин-3-ола или его солей |
| US8026232B2 (en) * | 2008-05-28 | 2011-09-27 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Benzothiophene oxide derivative and salt thereof |
| US20110245228A1 (en) * | 2006-08-04 | 2011-10-06 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Protein kinase c activity enhancer containing alkyl ether derivative or salt thereof |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4224302B2 (ja) * | 2001-04-27 | 2009-02-12 | 株式会社林原生物化学研究所 | イソマルトースの製造方法並びに用途 |
| JP4905752B2 (ja) | 2001-07-24 | 2012-03-28 | エスティー・ラボ株式会社 | 揮発性有機塩素化合物センサ |
| US7087594B2 (en) | 2001-10-19 | 2006-08-08 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Alkyl ether derivatives or salts thereof |
| US7118765B2 (en) * | 2001-12-17 | 2006-10-10 | Spi Pharma, Inc. | Co-processed carbohydrate system as a quick-dissolve matrix for solid dosage forms |
| JP4090309B2 (ja) | 2002-08-30 | 2008-05-28 | 帝人株式会社 | 全芳香族ポリエステルカーボネート系樹脂組成物 |
| AU2004229283B2 (en) | 2003-04-17 | 2009-02-05 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Preventive/remedy for retinal nerve diseases containing alkyl ether derivatives or salts thereof |
| US7838029B1 (en) * | 2003-07-31 | 2010-11-23 | Watson Laboratories, Inc. | Mirtazapine solid dosage forms |
| WO2006058250A2 (en) * | 2004-11-24 | 2006-06-01 | Spi Pharma, Inc. | Orally disintegrating compositions |
| CA2600381C (en) | 2005-03-28 | 2013-11-12 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Process for production of 1-(3-(2-(1-benzothiophen-5-yl)-ethoxy)propyl)azetidin-3-ol or salts thereof |
| JP2007137802A (ja) * | 2005-11-16 | 2007-06-07 | Takeda Chem Ind Ltd | 錠剤の製造法 |
| US20070196494A1 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Arnaud Grenier | Low-friability, patient-friendly orally disintegrating formulations |
| NZ572106A (en) * | 2006-03-31 | 2010-12-24 | Rubicon Res Private Ltd | Directly compressible composite for orally disintegrating tablets |
| US8119625B2 (en) * | 2006-04-26 | 2012-02-21 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Neurogenesis inducer or neuropathy therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof |
| EP2583669A1 (en) * | 2007-10-10 | 2013-04-24 | Rubicon Research Private Limited | Taste-masked orally disintegrating tablets of memantine hydrochloride |
-
2013
- 2013-02-21 KR KR1020147023511A patent/KR102070581B1/ko active Active
- 2013-02-21 BR BR112014020434-9A patent/BR112014020434B1/pt active IP Right Grant
- 2013-02-21 ES ES13752248T patent/ES2721666T3/es active Active
- 2013-02-21 TR TR2019/07882T patent/TR201907882T4/tr unknown
- 2013-02-21 RU RU2014138035A patent/RU2625767C2/ru active
- 2013-02-21 EP EP13752248.8A patent/EP2818165B1/en active Active
- 2013-02-21 CA CA2865380A patent/CA2865380C/en active Active
- 2013-02-21 WO PCT/JP2013/054268 patent/WO2013125617A1/ja active Application Filing
- 2013-02-21 JP JP2014500753A patent/JP6054940B2/ja active Active
- 2013-02-21 DK DK13752248.8T patent/DK2818165T3/da active
- 2013-02-21 CN CN201380010472.9A patent/CN104159583B/zh active Active
- 2013-02-21 PL PL13752248T patent/PL2818165T3/pl unknown
- 2013-02-21 US US14/379,960 patent/US9872914B2/en active Active
- 2013-02-21 IN IN6995DEN2014 patent/IN2014DN06995A/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2397169C2 (ru) * | 2005-03-28 | 2010-08-20 | Тояма Кемикал Ко., Лтд. | Способ получения 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси) пропил)азетидин-3-ола или его солей |
| US20110245228A1 (en) * | 2006-08-04 | 2011-10-06 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Protein kinase c activity enhancer containing alkyl ether derivative or salt thereof |
| US8026232B2 (en) * | 2008-05-28 | 2011-09-27 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Benzothiophene oxide derivative and salt thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Raymond C Rowe et al. Handbook of Pharmaceutical Excipients. SIXTH EDITION. Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association 2009, pp.424-428, 679-682. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TR201907882T4 (tr) | 2019-06-21 |
| CN104159583A (zh) | 2014-11-19 |
| ES2721666T3 (es) | 2019-08-02 |
| WO2013125617A1 (ja) | 2013-08-29 |
| JP6054940B2 (ja) | 2016-12-27 |
| BR112014020434B1 (pt) | 2021-10-13 |
| US9872914B2 (en) | 2018-01-23 |
| PL2818165T3 (pl) | 2019-09-30 |
| US20150045345A1 (en) | 2015-02-12 |
| EP2818165B1 (en) | 2019-04-10 |
| EP2818165A1 (en) | 2014-12-31 |
| CA2865380A1 (en) | 2013-08-29 |
| EP2818165A4 (en) | 2015-07-08 |
| DK2818165T3 (da) | 2019-06-03 |
| CA2865380C (en) | 2019-10-29 |
| RU2014138035A (ru) | 2016-04-10 |
| KR102070581B1 (ko) | 2020-01-29 |
| KR20150001720A (ko) | 2015-01-06 |
| BR112014020434A2 (ru) | 2017-06-20 |
| IN2014DN06995A (ru) | 2015-04-10 |
| JPWO2013125617A1 (ja) | 2015-07-30 |
| CN104159583B (zh) | 2018-04-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2625767C2 (ru) | Твердая фармацевтическая композиция, содержащая 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ол или его соль | |
| KR101665395B1 (ko) | 6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카르복사미드 함유 정제 및 조립분말 | |
| EP2246051B1 (en) | Method for production of orally rapidly disintegrating tablet comprising imidafenacin as active ingredient | |
| RU2733404C2 (ru) | Таблетка, включающая 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ол или его соли | |
| US8093289B2 (en) | Oral composition comprising 3-[5-[4-(cyclopentyloxy)-2-hydroxybenzoyl]-2-[(3-hydroxy-1,2-benzisoxazol-6-yl)methoxy]phenyl]propionic acid or salt thereof | |
| US11116727B2 (en) | Preparation containing 6,7-unsaturated-7-carbamoyl morphinan derivatives | |
| TW201716069A (zh) | 安定的經口投予用醫藥組成物 | |
| US9248102B2 (en) | Tablet containing 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide | |
| JP3899522B2 (ja) | 苦味が低減されたプランルカスト水和物を含有する製剤 | |
| JP2016094364A (ja) | 安定化および苦味抑制された口腔内崩壊製剤 | |
| CN110167552B (zh) | 医药组合物及其制造方法 | |
| WO2020204142A1 (ja) | 医薬組成物 | |
| WO2018124283A1 (ja) | 医薬組成物 | |
| KR20190120096A (ko) | 붕해가 개선된 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물 | |
| JP2006316051A (ja) | 苦味が低減されたプランルカスト水和物を含有する製剤 |