RU2614234C2 - Фармацевтическая композиция на основе 3-(4-Метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина в качестве противоопухолевого средства - Google Patents
Фармацевтическая композиция на основе 3-(4-Метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина в качестве противоопухолевого средства Download PDFInfo
- Publication number
- RU2614234C2 RU2614234C2 RU2015111612A RU2015111612A RU2614234C2 RU 2614234 C2 RU2614234 C2 RU 2614234C2 RU 2015111612 A RU2015111612 A RU 2015111612A RU 2015111612 A RU2015111612 A RU 2015111612A RU 2614234 C2 RU2614234 C2 RU 2614234C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tetrazine
- imidazo
- solution
- pharmaceutical composition
- methylimidazol
- Prior art date
Links
- PKLLPDHVNKPPFP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylimidazol-1-yl)imidazo[1,2-b][1,2,4,5]tetrazine Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=NN2C=CN=C2N=N1 PKLLPDHVNKPPFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 10
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- LYHRBIAPWZFXBG-UHFFFAOYSA-N 7h-imidazo[4,5-e]tetrazine Chemical compound N1=NNC2=NC=NC2=N1 LYHRBIAPWZFXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- SWRRSVJSVVRGKD-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazine-8-carboxamide Chemical compound N1=NNC(=O)N2C1=C(C(=O)N)N=C2 SWRRSVJSVVRGKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- MVBPAIHFZZKRGD-UHFFFAOYSA-N MTIC Chemical compound CNN=NC=1NC=NC=1C(N)=O MVBPAIHFZZKRGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRJZCACJJKZDNV-UHFFFAOYSA-N Methyldiazonium ion Chemical compound C[N+]#N RRJZCACJJKZDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 231100000605 Toxicity Class Toxicity 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- -1 for example Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 231100001228 moderately toxic Toxicity 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical group NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229940045681 other alkylating agent in atc Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и включает в себя фармацевтическую композицию, представляющую собой раствор фармацевтически приемлемого соединения 3-(4-метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина формулы (I) и D-маннита в воде. Техническим результатом является получение устойчивого, длительно сохраняемого раствора Соединения 1. Композиция применяется для терапии злокачественных опухолей человека или животных.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и включает в себя фармацевтическую композицию, представляющую собой раствор фармацевтически приемлемого соединения 3-(4-метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина формулы (I) и D-маннита в воде. Композиция применяется для терапии злокачественных опухолей человека или животных.
Уровень техники
По данным Всемирной Организации Здравоохранения онкологическая заболеваемость неуклонно растет. Способы лечения онкологических заболеваний разнообразны и зависят от ряда факторов, таких как тип, локализация и степень развития болезни, общее состояние пациента. Действие химиотерапевтических препаратов направлено либо на уничтожение или вытеснение раковых клеток, либо на лишение клеток сигналов клеточного деления, в конечном итоге приводящее к клеточной гибели. В настоящее время для терапии онкологических заболеваний используется алкилирующее противоопухолевое средство темозоломид - 3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d][1,2,3,5]тетразин-8-карбоксамид, являющийся гетероциклическим аналогом разрабатываемого препарата «имидазотетразина». Темозоломид, синтезированный в 1984 г. в Великобритании (Wang Y., Stevens MFG. Synthetic studies of 8-carbamoylimidazo-[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4(3H)-one: A key derivative of antitumour drug temozolomide. Bioorg Med Chem Lett. 1996; 6(2): 185-188, Патент US 0286088 от 10.11.2010), применяется в России последние 10 лет для терапии злокачественных глиом. Он относится к группе алкилирующих агентов 2-го поколения - имидазотетразинов. После приема внутрь быстро всасывается и поступает в кровоток в неизмененном виде. Являясь небольшой по размерам липофильной молекулой, легко проникает через гематоэнцефалический барьер и накапливается в тканях опухоли в концентрациях, достаточных для реализации его противоопухолевой активности. При попадании в организм человека подвергается спонтанному гидролизу (без участия каких-либо ферментных систем), превращаясь в активный метаболит MTIC, а затем - в ион метилдиазониум, который алкилирует ДНК опухолевых клеток. Метальные группы, присоединяясь к определенным участкам ДНК, нарушают ее структуру. В конечном итоге это приводит к многочисленным разрывам ДНК, которые клеточная система репарации восстановить не способна, так как она также подавляется темозоломидом. Кроме того, темозоломид обладает способностью подавлять в опухолевой клетке активность ряда ферментов, ответственных за репарацию ДНК. Это один из важнейших механизмов действия данного препарата, позволяющий преодолевать химиорезистентность опухолевых клеток, которая достаточно быстро развивается при лечении другими алкилирующими агентами и, в первую очередь, препаратами из группы нитрозомочевины.
Недостатком темозоломида является чрезвычайно низкая растворимость в распространенных растворителях, таких как этилацетат, дихлорметан, вода, смеси органического растворителя и воды и в ДМСО. Другим недостатком является нестабильность препарата, проявляющаяся в его чувствительности к действию света, к щелочным средам со значением рН более 7 и средам, которые содержат нуклеофильные группы. Кроме того, синтез темозоломида включает ряд трудоемких и энергозатратных стадий, что приводит к высокой рыночной стоимости препарата.
Аналог темозоломида - 3-(4-метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразин. Его преимуществом перед препаратом темозоломидом является более высокая цитотоксичность для культур злокачественных лимфоцитов и более высокая константа комплексообразования с внутриклеточной мишенью - двухцепочечной ДНК. Синтез 3-(4-метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина описан в (Изв. АН. Сер. хим., 2011. 961-967). Противоопухолевое применение 3-(4-метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина описано в патенте РФ №2527258 С1 от 09.03.2011 г., но не приведены конкрентные составы фармацевтических композиций. Новизна заключается в том, что нами впервые предложен состав композиции, позволяющий преодолеть плохую растворимость этого вещества в воде и физрастворе, что ранее не позволяло применять его в виде инъекционных форм для терапии опухолей.
Раскрытие изобретения
Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, представляющей собой раствор фармацевтически приемлемого соединения 3-(4-метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина формулы (I) и D-маннита в воде, из которой можно легко приготовить фармацевтический препарат путем разбавления водными растворами, например физиологическим раствором.
Препаративная форма фармацевтической композиции данного изобретения представляет собой жидкость, которая, в частности, является инъекционным раствором, с особенным предпочтением раствора для инъекций (например, для внутривенных, подкожных, внутримышечных и т.д. инъекций) и жидкости для внутривенных вливаний.
Фармацевтическая композиция данного изобретения может использоваться в форме жидкого препарата для терапии злокачественных опухолей.
Подобран качественный компонентный состав создаваемой лекарственной формы инъекционного лекарственного средства с использованием следующих веществ:
1) 3-(4-метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразин - активное вещество;
2) Ацетонитрил - основной растворитель;
3) D-Маннит - сорастворитель и стабилизатор раствора;
4) Вода для инъекций - растворитель.
Для получения устойчивых, длительно сохраняемых растворов данного компонентного состава нами разработан и способ получения стабильной фармацевтической композиции на основе 3-(4-метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина.
Согласно данному способу готовили рабочий раствор, содержащий соединение 3-(4-метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразин, ацетонитрил, D-Маннит, вводимый в фармацевтическую композицию в качестве солюбилизатора и стабилизатора раствора и вода для инъекций. Концентрация D-маннита (до 1%) была подобрана в количестве, достаточном для улучшения растворения лекарственного вещества и сохранения стабильности конечного раствора во времени.
Из указанных компонентов готовили рабочий раствор. Затем из рабочего раствора удаляли ацетонитрил и приготавливали маточный раствор.
Ацетонитрил смешивается с водой и другими растворителями; это вещество умеренно токсичное (3 класс токсичности), и хотя его предполагаемое количество в конечном растворе незначительно (до 1%), однако присутствие ацетонитрила в инъекционной фармацевтической композиции нежелательно. В связи с этим для удаления ацетонитрила полученный рабочий раствор упаривали на роторном испарителе с вакуумным отсосом при температуре +35-(+40)°С в течение 40 мин и получали маточный раствор с известным содержанием действующего вещества. Таким образом, из состава маточного раствора ацетонитрил исключался.
Для приготовления инъекционной ЛФ отмеренное количество маточного раствора доводится водой для инъекций до заданной концентрации.
Состав маточного раствора
Маточный раствор инъекционной фармацевтической композиции на основе 3-(4-метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина представляет собой трехкомпонентную систему, с компонентами взятыми в следующих массовых соотношениях (таблица 1):
Пример способа получения фармацевтической композиции
Материалы:
1. 3-(4-Метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразин - 20 мг
2. Ацетонитрил 200 мкл
3. Водный раствор D-Маннита - 5 мл 1% раствора
Роторный испаритель: Heildoph, Laborota- 400 effiicient
Технология лабораторного получения инъекционной фармацевтической композиции на основе 3-(4-метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина состоит из четырех этапов:
Первый этап - приготовление вспомогательного (водный раствор D-Маннита) и рабочего раствора,
Второй этап - приготовление маточного раствора,
Третий этап - приготовление инъекционного раствора,
Четвертый этап - стерилизация.
Приготовление рабочего раствора производили при комнатной температуре по следующему алгоритму.
1) Приготовление вспомогательного 1% раствора D-Маннита в воде для инъекций.
Навеску D-Маннита помещали в коническую колбу и вливали количество воды, необходимое для образования 1% раствора.
Перемешивали до полного растворения и образования прозрачного раствора желтого цвета (1%).
2) Навеску 20 мг имидазотетразина в стерильном флаконе на 20 мл растворяли в 200 мкл ацетонитрила. Образуется прозрачный раствор желтого цвета.
3) К полученному раствору дробно прибавляли 5 мл раствора D-Маннита. Образуется прозрачный раствор желтого цвета.
Полученный рабочий раствор упаривали на роторном испарителе с вакуумным отсосом при температуре +35-(+40)°С в течение 40 мин и получали прозрачный маточный раствор желтого цвета с содержанием 20 мг действующего вещества (4 мг/мл).
Полученный маточный раствор хранили в укупоренной таре при пониженных температурах (+2-(+8)°С).
Приготовление инъекционного раствора
Полный объем маточного раствора переносили в мерную колбу на 20 мл. Добавляли 10 мл воды для инъекций и тщательно перемешивали без пенообразования. Доводили объем раствора водой для инъекций до метки. Полученная лекарственная форма представляет собой прозрачный 0,1% раствор NIK-1277 желтого цвета. Стерильные флаконы, содержащие раствор инъекционной фармацевтической композиции 3-(4-метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина, подвергали воздействию гамма-излучения в течение 4 часов при 35 кГрей.
Токсикометрическая характеристика инъекционной фармацевтической композиции 3-(4-метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина. Оценку острого токсического действия провели на белых мышах линии Balb/c - самцах, массой 20-24 грамма, полученных из Центрального питомника РАМН филиал «Столбовая».
Клинически здоровым животным внутривенно водили раствор инъекционной фармацевтической композиции 3-(4-метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина в дозах: 5 мг/кг (n=3), 15 мг/кг (n=3), 25 мг/кг (n=3). Токсических эффектов не наблюдалось. При дозе 50 мг/кг (n=3) - одно животное погибло.
Новизна
Новизна заключается в том, что нами впервые предложен состав композиции, позволяющий преодолеть плохую растворимость 3-(4-метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина в воде и физрастворе, что ранее не позволяло применять его в виде инъекционных форм для терапии опухолей.
Claims (2)
- Фармацевтическая композиция, предназначенная для терапии злокачественных опухолей, содержащая в качестве активного компонента фармацевтически приемлемый 3-(4-метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразин и два вспомогательных вещества - воду и D-маннит, при следующем массовом соотношении компонентов:
-
3-(4-метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразин 1 D-маннит 0.005 вода 500
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015111612A RU2614234C2 (ru) | 2015-03-31 | 2015-03-31 | Фармацевтическая композиция на основе 3-(4-Метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина в качестве противоопухолевого средства |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015111612A RU2614234C2 (ru) | 2015-03-31 | 2015-03-31 | Фармацевтическая композиция на основе 3-(4-Метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина в качестве противоопухолевого средства |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015111612A RU2015111612A (ru) | 2016-10-20 |
| RU2614234C2 true RU2614234C2 (ru) | 2017-03-23 |
Family
ID=57138264
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015111612A RU2614234C2 (ru) | 2015-03-31 | 2015-03-31 | Фармацевтическая композиция на основе 3-(4-Метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина в качестве противоопухолевого средства |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2614234C2 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2322969C2 (ru) * | 2001-11-26 | 2008-04-27 | Центарис Гмбх | Водный инъекционный раствор антагониста lhrh и способ его получения |
| RU2462466C1 (ru) * | 2011-06-24 | 2012-09-27 | Автономная Некоммерческая Организация "Научно-Исследовательский Центр Биотехнологии Антибиотиков И Других Биологически Активных Веществ "Биоан" | Замещенные азоло[1,2,4,5]тетразины - ингибиторы актинобактериальных серин-треониновых протеинкиназ |
| RU2527258C1 (ru) * | 2013-02-19 | 2014-08-27 | Автономная Некоммерческая Организация "Научно-Исследовательский Центр Биотехнологии Антибиотиков И Других Биологически Активных Веществ "Биоан" | 6-ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-АЗОЛИЛИМИДАЗО[1,2-b][1,2,4,5]ТЕТРАЗИНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ |
-
2015
- 2015-03-31 RU RU2015111612A patent/RU2614234C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2322969C2 (ru) * | 2001-11-26 | 2008-04-27 | Центарис Гмбх | Водный инъекционный раствор антагониста lhrh и способ его получения |
| RU2462466C1 (ru) * | 2011-06-24 | 2012-09-27 | Автономная Некоммерческая Организация "Научно-Исследовательский Центр Биотехнологии Антибиотиков И Других Биологически Активных Веществ "Биоан" | Замещенные азоло[1,2,4,5]тетразины - ингибиторы актинобактериальных серин-треониновых протеинкиназ |
| RU2527258C1 (ru) * | 2013-02-19 | 2014-08-27 | Автономная Некоммерческая Организация "Научно-Исследовательский Центр Биотехнологии Антибиотиков И Других Биологически Активных Веществ "Биоан" | 6-ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-АЗОЛИЛИМИДАЗО[1,2-b][1,2,4,5]ТЕТРАЗИНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2015111612A (ru) | 2016-10-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6014695B2 (ja) | 癌および他の疾患または障害の治療のための医薬組成物 | |
| CA2889753C (en) | Lyophilized preparations of melphalan flufenamide | |
| CN106659711A (zh) | 呈现长期稳定性的褪黑素注射剂的持久制剂 | |
| CN107708686A (zh) | 氧杂二环庚烷前药 | |
| KR20200052326A (ko) | 코판리십의 제제 | |
| NZ580868A (en) | Dosages and methods for the treatment of cancer | |
| WO2011111070A2 (en) | Novel injectable combination | |
| CN105380906B (zh) | 一种卡巴他赛肿瘤靶向脂质体注射剂及其制备方法 | |
| RU2574007C2 (ru) | Инъекционный раствор для лечения вирусных заболеваний, выбранных из гриппа h1n1, h3n2, h5n1, клещевого энцефалита и лихорадки западного нила | |
| CN109453123A (zh) | 一种康普瑞汀类衍生物冻干粉针及其制备方法 | |
| RU2614234C2 (ru) | Фармацевтическая композиция на основе 3-(4-Метилимидазол-1-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина в качестве противоопухолевого средства | |
| AU2013377404B2 (en) | Composition of cabazitaxel and sulfobutylether beta-cyclodextrin | |
| CN104473873B (zh) | 一种卡巴他赛长循环脂质体注射剂及其制备方法 | |
| CN101513400A (zh) | 蛇葡萄素碱性氨基酸助溶体系及其抗肿瘤活性研究 | |
| CN103183722A (zh) | 一种乙二醛酶ⅰ抑制剂及其制备方法和医药用途 | |
| CN106963768A (zh) | 一种药物组合物及用途 | |
| CN101491519B (zh) | 一种银杏内酯注射剂及其制备方法 | |
| CN106176626B (zh) | L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯胃肠外用药物组合物 | |
| RU2504375C1 (ru) | Фармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с эндотелиальной дисфункцией | |
| CN102793730B (zh) | 银杏达莫的药物组合物及其制备方法 | |
| RU2618462C2 (ru) | Способ и улучшенная фармацевтическая композиция для ускорения трансдермальной доставки ингибитора pde-5 | |
| CN110711174A (zh) | 一种泊沙康唑注射液中间体溶液配制方法 | |
| CN107837237B (zh) | 一种培美曲塞二钠药物组合物及其制备方法 | |
| KR102226082B1 (ko) | 멜팔란 플루펜아미드의 동결건조 제제 | |
| RU2660353C2 (ru) | Способ и улучшенная фармацевтическая композиция для ускорения трансдермальной доставки ингибитора pde-5 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200401 |