RU2607191C2 - Полиморфные формы натриевой соли 4-трет-бутил-n-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида - Google Patents
Полиморфные формы натриевой соли 4-трет-бутил-n-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2607191C2 RU2607191C2 RU2014104994A RU2014104994A RU2607191C2 RU 2607191 C2 RU2607191 C2 RU 2607191C2 RU 2014104994 A RU2014104994 A RU 2014104994A RU 2014104994 A RU2014104994 A RU 2014104994A RU 2607191 C2 RU2607191 C2 RU 2607191C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- crystalline form
- carbonyl
- chloro
- tert
- phenyl
- Prior art date
Links
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 34
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 53
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 70
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 53
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 35
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 21
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 102100036303 C-C chemokine receptor type 9 Human genes 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 101000678892 Homo sapiens Atypical chemokine receptor 2 Proteins 0.000 description 17
- 101000716070 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 9 Proteins 0.000 description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 9
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 5
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 5
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 5
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 102100021933 C-C motif chemokine 25 Human genes 0.000 description 4
- 238000005079 FT-Raman Methods 0.000 description 4
- 101000897486 Homo sapiens C-C motif chemokine 25 Proteins 0.000 description 4
- 229910009372 YVO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 4
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 4
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 3
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004900 CC chemokine receptor 9 Human genes 0.000 description 2
- 108090001026 CC chemokine receptor 9 Proteins 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 2
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010058284 Allergy to arthropod sting Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010013700 Drug hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 1
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010435 allergic urticaria Diseases 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003073 chemokine receptor CCR9 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000009326 ileitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000018448 secretion by cell Effects 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- VBDBHFZCFWQDNI-UHFFFAOYSA-M sodium methanimidate Chemical compound [Na+].[NH-]C=O VBDBHFZCFWQDNI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4425—Pyridinium derivatives, e.g. pralidoxime, pyridostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым полиморфным сольватированным и несольватированным формам натриевой соли 4-трет-бутил-N-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида. Указанные полиморфы могут быть использованы для лечения воспалительного заболевания кишечника. 20 н.п. ф-лы, 18 ил., 5 табл., 6 пр.
Description
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Для получения формы твердого орально-доставляемого фармацевтического соединения требуется обеспечить целый ряд определенных характеристик. Хотя может быть создана аморфная форма фармацевтического соединения, в целом предпочтительны соединения, имеющие высокую степень кристалличности. Часто такие высоко кристаллические соединения - это соли.
Международная Публикация WO 2004/046092 описывает ряд соединений, которые определены как антагонисты CCR9 рецептора, и которые, как указано, используются при лечении CCR9-опосредованных нарушений. В частности, в этой заявке раскрыто соединение 4-трет-бутил-N-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамид. Идентификация устойчивой кристаллической формы такого соединения с подходящими свойствами для орального введения была бы очень желательна для лечения CCR9-опосредованных заболеваний.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к новым полиморфным сольватированным или несольватированным формам натриевой соли 4-трет-бутил-N-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида (здесь и далее "Соединение А"). Соединение по изобретению представлено Структурой (I):
В частности, это соединения, в которых X - растворитель или смесь растворителей, такие как 1,4-диоксан/вода, формамид, диметилсульфоксид, или вода, или где X отсутствует.
Соединения этого изобретения используется для противодействия CCR9 рецептору и для лечения заболеваний, таких как воспалительные заболевания кишечника, включая заболевания Крона и язвенный колит.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ
Фиг. 1 показывает рентгеновскую порошковую дифракционную структуру Соединения А - сольвата 1,4-диоксан/вода.
Фиг. 2 показывает рентгеновскую порошковую дифракционную структуру Соединения А - сольвата диметилсульфоксида.
Фиг. 3 показывает рентгеновскую порошковую дифракционную структуру Соединения А - диметилсульфоксидного сольвата.
Фиг. 4 показывает рентгеновскую порошковую дифракционную структуру 10 Соединения А - несольватированной кристаллической формы.
Фиг. 5 показывает рентгеновскую порошковую дифракционную структуру Соединения А - гидрата.
Фиг. 6 показывает Спектр Рамана Соединения А сольвата 1,4-диоксан/вода.
Фиг. 7 показывает Спектр Рамана Соединения А - формамидного сольвата.
Фиг. 8 показывает Спектр Рамана Соединения А - диметилсульфоксидного сольвата.
Фиг. 9 показывает Спектр Рамана Соединения А - несольватированной кристаллической формы.
Фиг. 10 показывает след дифференциальной сканирующей калориметрии Соединения А - сольвата 1,4-диоксан/вода.
Фиг. 11 показывает след дифференциальной сканирующей калориметрии Соединения А - сольвата формамида.
Фиг. 12 показывает след дифференциальной сканирующей калориметрии Соединения А диметилсульфоксидного сольвата.
Фиг. 13 показывает след дифференциальной сканирующей калориметрии Соединения 25 А несольватированной кристаллической формы.
Фиг. 14 показывает след термогравиметрического анализа Соединения А - сольвата 1,4-диоксан/вода.
Фиг. 15 показывает след термогравиметрического анализа Соединения А - сольвата формамида.
Фиг. 16 показывает след термогравиметрического анализа Соединения А - диметилсульфоксидного сольвата.
Фиг. 17 показывает след термогравиметрического анализа Соединения А несольватированной кристаллической формы.
Фиг. 18 показывает след термогравиметрического анализа Соединения А - гидрата.
ДЕТАЛИЗИРОВАННОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение направлено на новые полиморфные сольватированные и несольватированные формы натриевой соли 4-трет-бутил-N-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида. Одно воплощение настоящего изобретения направлено на кристаллическую натриевую соль 4-трет-бутил-N-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида (в дальнейшем, "Соединение А - сольват 1,4-диоксан/вода"), в которой кристаллическая форма характеризуется рентгеновской порошковой дифракционной структурой, включающей углы дифракции (°2θ) при измерении с использованием CuKα излучения, в приблизительно 4.0, 8.1, 10.1, 14.2, 16.2, 18.6, 20.3, 24.7, 25.0 и 26.5.
Другое воплощение настоящего изобретения направлено на Соединение А - сольват 1,4-диоксан/вода, в котором кристаллическая форма характеризуется рентгеновской порошковой дифракционной структурой по существу в соответствии с Фиг. 1.
Другое воплощение настоящего изобретения направлено на Соединение А - сольват 1,4-диоксан/вода, в котором кристаллическая форма обеспечивает Спектр Рамана, содержащий пики в приблизительно 668, 743, 804, 1125, 1154, 1162, 1286, 1544, 1587, 1597, 1611, 1657 и 1672 см-1.
Другое воплощение настоящего изобретения направлено на Соединение А - сольват 1,4-диоксан/вода, в которой кристаллическая форма обеспечивает Спектр Рамана по существу в соответствии с Фиг. 6.
Другое воплощение настоящего изобретения направлено на Соединение сольват 1,4-диоксан/вода, в котором кристаллическая форма обеспечивает след дифференциальной сканирующей калориметрии по существу в соответствии с Фиг. 10 и/или след термогравиметрического анализа по существу в соответствии с Фиг. 14.
Другое воплощение настоящего изобретения направлено на кристаллическую натриевую соль 4-трет-бутил-N-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида (в дальнейшем, "Соединение А - сольват формамида"), в котором кристаллическая форма характеризуется рентгеновской порошковой дифракционной структурой, включающей углы дифракции (°2θ) при измерении с использованием CuKα излучения в приблизительно 5.9, 8.6, 12.1, 12.7, 16.1, 16.9, 17.4, 17.8, 18.0, 20.4, 20.6, 21.7, 22.6, 23.7, 23.9, 24.3, 25.9, 26.3, 26.5, 26.9, 27.9, 30.9 и 38.6.
Другое воплощение настоящего изобретения направлено на Соединение А - сольват формамида, в котором кристаллическая форма характеризуется рентгеновской порошковой дифракционной структурой по существу в соответствии с Фиг. 2.
Другое воплощение настоящего изобретения направлено на Соединение А - сольват формамида, в котором кристаллическая форма обеспечивает Спектр Рамана, содержащий пики в приблизительно 655, 668, 737, 804, 1079, 1099, 1123, 1161, 1229, 1303, 1465, 1537, 1595, 1611 и 1654 см-1.
Другое воплощение настоящего изобретения направлено на Соединение А - сольват формамида, в котором кристаллическая форма обеспечивает Спектр Рамана по существу в соответствии с Фиг. 7.
Другое воплощение настоящего изобретения направлено на Соединение А - сольват формамида, в котором кристаллическая форма обеспечивает след дифференциальной сканирующей калориметрии по существу в соответствии с Фиг. 11 и/или след термогравиметрического анализа по существу в соответствии с Фиг. 15.
Другое воплощение настоящего изобретения направлено на кристаллическую натриевую соль 4-трет-бутил-N-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида (в дальнейшем, "Соединение А - диметилсульфоксид сольват"), в котором кристаллическая форма характеризуется рентгеновской порошковой дифракционной структурой, включающей углы дифракции (°2θ), при измерении с использованием CuKα излучения, в приблизительно 5.6, 8.0, 10.8, 15.7, 17.0, 17.7, 18.0, 18.1, 18.4, 21.2, 21.8, 22.5, 22.8, 24.3, 28.6, 29.7 и 34.5.
Другое воплощение настоящего изобретения направлено на Соединение А - диметилсульфоксид сольват, в котором кристаллическая форма характеризуется рентгеновской порошковой дифракционной структурой по существу в соответствии с Фиг. 3.
Другое воплощение настоящего изобретения направлено на Соединение А - диметилсульфоксид сольват, в котором кристаллическая форма обеспечивает Спектр Рамана, содержащий пики в приблизительно 662, 672, 718, 729, 750, 799, 1078, 1109, 1158, 1236, 1302, 1536, 1588, 1596 и 1636 см-1.
Другое воплощение настоящего изобретения направлено на Соединение А - диметилсульфоксид сольват, в котором кристаллическая форма обеспечивает Спектр Рамана по существу в соответствии с Фиг. 8.
Другое воплощение настоящего изобретения направлено на Соединение А - диметилсульфоксид сольват, в котором кристаллическая форма обеспечивает след дифференциальной сканирующей калориметрии по существу в соответствии с Фиг. 12 и/или след термогравиметрического анализа по существу в соответствии с Фиг. 16.
Другое воплощение настоящего изобретения направлено на кристаллическую натриевую соль 4-трет-бутил-N-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида (в дальнейшем, "Соединение А - несольватированная кристаллическая форма"), в котором кристаллическая форма характеризуется рентгеновской порошковой дифракционной структурой, включающей углы дифракции (°2θ), при измерении с использованием CuKα излучения, в приблизительно 6.5, 9.6, 10.6, 11.9, 14.4, 16.1, 17.7, 17.9, 19.3, 21.1, 22.0, 22.2, 23.4, 23.6, 24.4, 26.3, 27.7, 28.5 и 29.5.
Другое воплощение настоящего изобретения направлено на Соединение А - несольватированная кристаллическая форма, в котором кристаллическая форма характеризуется рентгеновской порошковой дифракционной структурой по существу в соответствии с Фиг. 4.
Другое воплощение настоящего изобретения направлено на Соединение А - несольватированная кристаллическая форма, в котором кристаллическая форма обеспечивает Спектр Рамана, содержащий пики в приблизительно 654, 667, 737, 803, 855, 1077, 1122, 1160, 1311, 1461, 1536, 1592, 1609 и 1648 см-1.
Другое воплощение настоящего изобретения направлено на Соединение А - несольватированная кристаллическая форма, в котором кристаллическая форма обеспечивает Спектр Рамана в основном по существу с Фиг. 9.
Другое воплощение настоящего изобретения направлено на Соединение А - несольватированная кристаллическая форма, в котором кристаллическая форма обеспечивает след дифференциальной сканирующей калориметрии по существу в соответствии с Фиг. 13 и/или след термогравиметрического анализа по существу в соответствии с Фиг. 17.
Другое воплощение настоящего изобретения направлено на кристаллическую натриевую соль 4-трет-бутил-N-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида (в дальнейшем, "Соединение А - гидрат"), в котором кристаллическая форма характеризуется рентгеновской порошковой дифракционной структурой, включающей углы дифракции (°2θ), при измерении с использованием CuKα излучения, в приблизительно 6.1, 12.4, 15.9, 16.4, 16.9, 17.8, 18.0, 19.1, 23.4 и 25.0.
Другое воплощение настоящего изобретения направлено на Соединение А - гидрат, в котором кристаллическая форма характеризуется рентгеновской порошковой дифракционной структурой по существу в соответствии с Фиг. 5.
Другое воплощение настоящего изобретения направлено на Соединение А - гидрат, в котором кристаллическая форма обеспечивает след термогравиметрического анализа по существу в соответствии с Фиг. 18.
Известно и понятно специалистам в отрасли, что используемые приборы, влажность, температура, ориентация кристаллов порошка и другие параметры, имеющие место при получении рентгеновской порошковой дифракционной (XRPD) структуры, могут вызвать некоторую изменчивость во внешнем виде, интенсивностях и положениях линий в дифракционной структуре. Рентгеновская порошковая дифракционная структура, которая является, по существу, в соответствии с той, которая обеспечена здесь фигурами 1, 2, 3, 4 или 5, - это XRPD структура, которая, как полагают специалисты в данной области, представляет соединение, обладающее той же самой кристаллической формой, как соединение, которое обеспечила XRPD структура Фиг. 1, 2, 3, 4 или 5. Таким образом, XRPD структура может быть идентичной структуре из Фиг. 1, 2, 3, 4 или 5, или, более вероятно, она может быть несколько отличной. Такая XRPD структура не обязательно может показывать каждую из линий дифракционной структуры, представленной здесь, и/или может показывать небольшое изменение по внешности, интенсивности или сдвиге в положении упомянутых линий, следующих из различий в условиях, включаемых при получении данных. Специалист способен определить, имеет ли образец кристаллического соединения ту же самую форму или отличную от формы, раскрытой здесь, сравнением их XRPD структур. Например, специалист в данной области может совместить образец XRPD структуры натриевой соли 4-трет-бутил-N-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида с Фиг. 1 и, используя экспертизу и знания в области техники, легко определить, является ли XRPD структура образца, по существу, в соответствии с XRPD структурой Соединения А - сольват 1,4 диоксан/вода. Если XRPD структура в основном соответствует Фиг. 1, форма образца может быть легко и точно идентифицирована как та же самая, что у Соединения А - сольват 1,4 диоксан/вода. Точно также специалист способен определить, находится ли данный угол дифракции (выраженный в °2θ), полученный из XRPD структуры, в приблизительно том же самом положении, как значение, представленное здесь.
"Соединение изобретения" означает натриевую соль 4-трет-бутил-N-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида, в частности, кристаллические формы, определенные здесь как Соединение А - 1,4 диоксан/вода сольват, Соединение А - формамид сольват, Соединение А - несольватированная кристаллическая форма и Соединение А - гидрат.
Изобретение включает терапевтический метод лечения или улучшения CCR9-опосредованного нарушения в субъекте, который нуждается в этом, включающий введение нуждающемуся субъекту эффективного количества соединения изобретения или композиции, включающей эффективное количество соединения изобретения и дополнительно фармацевтически приемлемый носитель.
Как здесь используется, фраза "CCR9-опосредованное нарушение" и связанные фразы и термины относятся к состоянию или заболеванию, характеризующемуся несоответствующим, то есть, меньше чем или больше чем нормальная CCR9 функциональная активность. Несоответствующая CCR9 функциональная активность может возникнуть как результат CCR9 экспрессии в клетках, которые обычно не выражают CCR9, увеличения CCR9 экспрессии (приводящей к, например, воспалительным и иммунорегуляторным расстройствам и заболеваниям) или уменьшения CCR9 экспрессии. Несоответствующая CCR9 функциональная активность может также возникнуть как результат ТЕСК секреции клетками, которые обычно не секретируют ТЕСК, увеличенной ТЕСК секреции (приводящей, например, к воспалительным и иммунорегуляторным расстройствам и заболеваниям) или уменьшения ТЕСК экспрессии. CCR9-опосредованное нарушение может быть полностью или частично модулировано несоответствующей CCR9 функциональной активностью. Однако, CCR9-опосредованное нарушение - это то, в котором CCR9 модуляция приводит к некоторому влиянию на основное состояние или заболевание (например, CCR9 антагонист приводит к некоторому улучшению пациента, имеющему место, по крайней мере, у некоторых пациентов).
"Эффективное количество" означает то количество вещества препарата (то есть соединения настоящего изобретения), которое проявляет желательный биологический ответ в субъекте. Такой ответ включает облегчение признаков заболевания или нарушения, которые подвергаются лечению. Эффективное количество соединения изобретения в таком терапевтическом методе - приблизительно 0.001-100 мг на кг массы тела пациента в сутки, которое можно вводить в единственной или многократных дозах. Предпочтительно, уровень дозировки будет приблизительно 0.01 - приблизительно 25 мг/кг в сутки; более предпочтительно приблизительно 0.05 - приблизительно 10 мг/кг в сутки. Подходящий уровень дозировки может быть приблизительно 0.01-25 мг/кг в сутки, приблизительно 0.05-10 мг/кг в сутки или приблизительно 0.1-5 мг/кг в сутки. В пределах этого диапазона дозировка может составлять 0.005-0.05, 0.05-0.5, 0.5-5.0 или 5.0-50 мг/кг в сутки.
Для орального введения композиции предпочтительно обеспечиваются в форме таблеток, содержащих 1.0-1000 миллиграммов активного ингредиента, особенно 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 и 1000.0 мг активного ингредиента для симптоматического регулирования дозировки пациенту, которого лечат. Соединения можно вводить в режиме 1-4 раза в сутки, предпочтительно, несколько раз в сутки.
Должно быть понятно, однако, что определенный уровень дозы и частота дозировки для любого конкретного пациента могут быть различны и будут зависеть от разнообразия факторов, включая возраст, массу тела, наследственные особенности, общее здоровье, пол, диету, способ и время введения, скорости выделения, комбинации препаратов и характера и серьезности конкретного состояния, которое лечат.
Методы введения включают введение эффективного количества соединения или композиции изобретения в разное время в течение курса лечения или одновременно в комбинированной форме. Методы изобретения включают все известные терапевтические режимы лечения.
Заболевания и состояния, связанные с воспалением, иммунными нарушениями, инфекцией и раком, можно лечить или предотвращать настоящими соединениями, композициями и методами.
В одной группе воплощений заболевания или состояния, включая хронические заболевания людей или других разновидностей, можно лечить ингибитором CCR9 функции. Эти заболевания или состояния включают: (1) аллергические заболевания, такие как системная анафилаксия или реакции гиперчувствительности, аллергии на лекарства, аллергии на ужаливание насекомого и пищевые аллергии, (2) воспалительные заболевания кишечника, такие как заболевание Крона, язвенный колит, илеит и энтерит, (3) вагиниты, (4) псориаз и воспалительный дерматоз, такой как дерматит, экзема, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит, крапивница и зуд, (5) васкулит, (6) спондилоартропатия, (7) склеродерма, (8) астма и дыхательные аллергические заболевания, такие как аллергическая астма, аллергический ринит, заболевания гиперчувствительности легких и т.п., (9) аутоиммунные заболевания, такие как фибромиалгия, склеродерма, анкилозный спондилит, юнвенильный РА, заболевание Стилла, полисуставной ювенильный РА, пауциартикулярный ювенильный РА, полимиалгия ревматическая, ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартрит, полисуставной артрит, рассеянный склероз, системная волчанка, диабет типа I, диабет типа II, гломерулонефрит и т.п., (10) отторжение имплантата (включая отторжение аллотрансплантата), (11) заболевание протез - против - хозяина (включая и острое, и хроническое), (12) другие заболевания, в которых нежелательные воспалительные реакции должны замедляться, такие как атеросклероз, миозит, нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Альцгеймера), энцефалит, менингит, гепатит, нефрит, сепсис, саркоидоз, аллергический конъюнктивит, отит, хроническое обструктивное заболевание легких, синусит, синдром Бехсета и подагра, (13) легочный фиброз и другие фиброзные заболевания и (14) синдром раздраженного кишечника.
Предпочтительно, настоящие методы направлены на лечение заболеваний или состояний, выбранных из воспалительных заболеваний кишечника, включая заболевание Крона и язвенный колит; аллергических заболеваний, типа псориаза, атопического дерматита и астмы; и аутоиммунных заболеваний, типа ревматоидного артрита.
Более предпочтительно, настоящие методы направлены на лечение воспалительного заболевания кишечника, включая заболевание Крона и язвенный колит.
Соединения и композиции настоящего изобретения могут быть объединены с другими соединениями и композициями, имеющими применения для предотвращения и лечения интересующего состояния или заболевания, типа воспалительных состояний и заболеваний, включая воспалительные заболевания кишечника, аллергические заболевания, псориаз, атопический дерматит и астму, и патологии, отмеченные выше. Выбор соответствующих агентов для использования в комбинированных терапиях может быть сделан специалистом в области. Комбинация терапевтических агентов может действовать синергетически для эффекта лечения или предотвращения различных нарушений. Используя этот подход, можно достигнуть терапевтическую эффективность с более низкими дозировками каждого агента, таким образом снижая возможность неблагоприятных побочных эффектов.
Весовое соотношение соединения настоящего изобретения ко второму активному ингредиенту может быть различно и будет зависеть от эффективной дозы каждого ингредиента. В целом, будет использоваться эффективная доза каждого.
Таким образом, например, когда соединение настоящего изобретения объединяется с NSAID, весовое соотношение соединения настоящего изобретения к NSAID будет в целом располагаться в интервале от приблизительно 1000:1 до приблизительно 1:1000, предпочтительно от 200:1 до приблизительно 1:200. Комбинации соединения настоящего изобретения и других активных ингредиентов в целом также будут в пределах вышеупомянутого диапазона, но в каждом случае должна использоваться эффективная доза каждого активного ингредиента.
Комбинированная терапия включает со-введение соединения изобретения и упомянутого другого агента, последовательное введение соединения изобретения и другого агента, введение композиции, содержащей соединение изобретения и другой агент, или одновременное введение отдельных композиций, содержащих соединение изобретения и другой агент.
Изобретение далее включает использование соединения изобретения как активного терапевтического вещества, в особенности при лечении CCR9-опосредованных нарушений. В частности, изобретение включает использование соединения изобретения в лечении воспалительного заболевания кишечника, включая заболевание Крона и язвенный колит.
В другом аспекте, изобретение включает использование соединений изобретения в производстве лекарства для использования в лечении вышеупомянутых нарушений.
"Фармацевтически приемлемый носитель" подразумевает любой один или более соединений и/или композиций, которые имеют достаточную чистоту и качество для использования в составе соединения изобретения, которые, когда соответственно вводятся человеку, не производят неблагоприятную реакцию, и используются как носитель для лекарственного препарата (то есть соединения настоящего изобретения). Изобретение далее включает процесс получения композиции, включающий смешивание соединения изобретения и дополнительного фармацевтически приемлемого носителя, и включает те композиции, следующие из такого процесса, которые включает обычный фармацевтический процесс.
Например, соединение изобретения может быть доведено до наноразмеров перед получением состава. Соединение изобретения может быть также получено размалыванием, микронизацией или другими методами уменьшения величины частиц, известными в технологии. Такие методы включают, но без ограничения, описанные в патентах США №№4826689, 5145684, 5298262, 5302401, 5336507, 5340564, 5346702, 5352459, 5354560, 5384124, 5429824, 5503723, 5510118, 5518187, 5518738, 5534270, 5536508, 5552160, 5560931, 5560932, 5565188, 5569448, 5571536, 5573783, 5580579, 5585108, 5587143, 5591456, 5622938, 5662883, 5665331, 5718919, 5747001, заявках WO 93/25190, WO 96/24336 и WO 98/35666, каждые из которых включены здесь ссылкой.
Фармацевтические композиции изобретения могут быть получены с использованием методик и методов, известных специалистам в технологии. Некоторые из методов, обычно используемых в технологии, описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences (Издательство Макинтош), все содержание которого включено здесь ссылкой.
Композиции изобретения включают глазную, оральную, назальную, трансдермальную, местную с или без окклюзии, внутривенную (и болюсную, и инфузионную) и инъекционную (интраперитонеально, подкожно, внутримышечно, 30 внутриопухолево или парентерально).
Композиция может быть в единичной дозировке, типа таблетки, пилюли, капсулы, порошка, гранулы, липосомы, ионообменной смолы, стерильного глазного раствора или глазного средства доставки (типа контактной линзы, и т.п., облегчающей непосредственное высвобождение, продленное высвобождение или отложенное высвобождение), парентерального раствора или суспензии, порционного аэрозоля или жидкого распылителя, капель, ампулы, устройства автоинъекции или свечи; для введения окулярно, орально, внутриназально, сублингвально, парентерально, или ректально, или ингаляцией, или вдуванием.
Композиции изобретения, подходящие для орального введения, включают твердые формы, типа пилюль, таблеток, каплет, капсул (каждая включат составы немедленного высвобождения, продленного высвобождения и отложенного высвобождения), гранул и порошков.
Оральная композиция предпочтительно сформулирована как гомогенная композиция, в которой вещество препарата (то есть соединения настоящего изобретения) рассеяно равномерно по смеси, которая может быть легко подразделена на единицы дозировки, содержащие равные количества соединения изобретения. Предпочтительно, композиции получают, смешивая соединение изобретения с одним или более произвольно представленных фармацевтических носителей (типа крахмала, сахара, растворителя, гранулирующего агента, смазки, скользящего агента, связующего вещества и дезинтегрирующего агента), одного или более произвольно представленных фармацевтически инертных наполнителей (типа воды, гликолей, масел, спиртов, вкусовых агентов, консервирующих средств, пигментов и сиропа), одного или более произвольно представленных обычных таблетирующих ингредиентов (типа кукурузного крахмала, лактозы, сахарозы, сорбита, талька, стеариновой кислоты, стеарата магния, дикальция фосфата и любой разновидности смол) и дополнительного растворителя (такого как вода).
Связующие вещества включают крахмал, желатин, естественный сахар (например, глюкозу и бета-лактозу), зерновые подсластители и естественные и синтетические смолы (например, акацию и трагакант). Дезинтегрирующие агенты включают крахмал, метилцеллюлозу, агар-агар и бентонит.
Соединение изобретения можно также вводить посредством композиции отсроченного высвобождения, в которой композиция включает соединение изобретения и биоразлагаемый носитель медленного высвобождения (например, полимерный носитель) или фармацевтически приемлемый небиоразлагаемый носитель медленного высвобождения (например, ионообменный носитель).
Биоразлагаемые и небиоразлагаемые носители отсроченного высвобождения известны в технологии. Биоразлагаемые носители используются, чтобы сформировать частицы или матрицы, которые сохраняют вещество (а) препарата (то есть соединение настоящего изобретения) и которые медленно разлагаются/растворяются в подходящей окружающей среде (например, водной, кислой, основной и т.п.), чтобы высвободить вещество (а) препарата. Такие частицы разлагаются/растворяются в жидкостях тела, чтобы высвободить вещество (а) препарата (то есть соединения настоящего изобретения) в них.
Частицы - это предпочтительно наночастицы (например, в диапазоне приблизительно 1-500 нм в диаметре, предпочтительно приблизительно 50-200 нм в диаметре, и наиболее предпочтительно приблизительно 100 нм в диаметре).
В процессе получения композиции медленного высвобождения носитель медленного высвобождения и соединение изобретения сначала растворяют или диспергируют в органическом растворителе. Получающуюся смесь добавляют в водный раствор, содержащий дополнительный поверхностно-активный агент(ы), чтобы получить эмульсию. Органический растворитель затем испаряют из эмульсии, чтобы обеспечить коллоидную суспензию частиц, содержащих носитель медленного высвобождения и соединение изобретения.
Таблетки и капсулы представляют выгодную оральную форму единицы дозировки. Таблетки могут быть засахаренными или покрыты пленкой с использованием стандартных методик. Таблетки могут также быть покрыты или иначе составлены, чтобы обеспечить длительное контролирующее терапевтический эффект высвобождение. Форма дозировки может включать компоненты внутренней и внешней дозировки, в которой внешний компонент находится в форме снимающегося защитного покрытия над внутренним. Эти два компонента могут далее быть отделены слоем, который противодействует разложению в желудке (типа кишечного слоя) и допускает прохождение внутреннего компонента без повреждения в двенадцатиперстную кишку, или слоем, который задерживает или откладывает высвобождение. Различные кишечные и внекишечные слоистые или покрывающие материалы (типа полимерных кислот, шеллаков, ацетилалкоголя и ацетилцеллюлозы или их комбинаций) могут использоваться.
Без дальнейшей детализации очевидно, что специалист в технологии, используя предыдущее описание, может использовать настоящее изобретение до его самой полной степени. Следующие Примеры должны поэтому рассматриваться как просто иллюстративные, а не ограничивающие объем настоящего изобретения.
ПРИМЕР 1
Получение:
Безводной кристаллической натриевой соли 4-трет-бутил-N-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида
В реакционный сосуд загружены 300 г 4-трет-бутил-N-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида, 4 737 мл промышленного метилового спирта (IMS) и 302.4 мл воды. 27.245 г гранул гидроокиси натрия добавлены к жидкому раствору при 25°C. Реакционная смесь перемешана при температуре окружающей среды в течение 50 минут с последующим нагревом до ~78°C, чтобы растворить все твердые частицы. Чистый раствор затем отфильтровали, поддерживая температуру выше 55°C в течение процесса фильтрации. После фильтрации отфильтрованный раствор повторно нагрет до 75°C и затем охлажден до 55°C и затравлен кристаллами 3.0 г Соединения В безводной кристаллической формы (полученной в соответствии с аналогичной процедурой) как суспензия в 15 мл IMS при температуре окружающей среды. Суспензию выдерживали при 55°C накануне и затем охладили до 45°C. Использовали перегонку в вакууме при нагреве реакторной рубашки до 65°C, и не позволяя температуре суспензии превысить 55°C, оставили ~1 500 мл суспензии в реакторе. Суспензию охладили до -10°C, выдержали при этой температуре, а затем перевели в фильтрационную сушилку и осаждали 10 минут. Температура рубашки фильтра была предварительно снижена до -10°C. Маточные растворы были удалены к проколу с использованием азота под давлением 0.5-1 бар. Кристаллизатор загружен сначала 1 200 мл предварительно охлажденного осадка IMS, охлажденного до -10°C. Осадок перенесен на фильтр, перемешан в течение 10 минут, осажден в течение 10 минут и удален под давлением азота 0.5-1 бар. Промывание фильтрованного сгустка повторили два дополнительных раза при тех же самых условиях. Температура рубашки фильтра увеличена до 20°C, и сгусток удален под давлением азота 0.5-1 бар, пока удаляемый растворитель не уменьшился до струйки. Влажный сгусток высушен при 70°C с перемешиванием под вакуумом, чтобы обеспечить 258.3 г названного соединения в виде желтого кристаллического твердого.
ПРИМЕР 2
Получение:
Кристаллической натриевой соли 4-трет-бутил-N-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида (Соединение А - 1,4 диоксан/вода сольват)
200 мг безводной кристаллической натриевой соли 4-трет-бутил-N-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида отмерены в сосуд 1.8 мл, содержащий перемешивающий брусок. Вода (43.9 мкл), 1,4 диоксан (53.0 мкл) и 1 М гидроокиси натрия (4.3 мкл) добавлены, сосуд закупорен, и раствор размешивали в течение 5 часов при 25°C. Полученное твердое отделили, используя бюхнеровскую воронку, и отжатый осадок осушили воздухом в течение 1 часа, чтобы обеспечить названное соединение как желтое твердое.
Рентгеновская порошковая дифракционная (XRPD) структура этого материала показана на Фиг. 1, а дифракционные углы и d-интервалы сведены в Таблицу I. XRPD анализ проведен на Дифрактометре PANanalytical X'Pert Pro, модель PW3040/60, серийный номер DY2407, с использованием детектора X'Celerator.
Включенные условия: CuKα излучение (λ=1.54059 Å), напряжение генератора: 45 kV, ток генератора: 40 mA, начальный угол: 2.0°2θ, конечный угол: 50.0°2θ, размер шага: 0.0167°2θ, время на шаг: 40.005 секунды.
Образец был получен с использованием техники нулевого фона (фронт заполнения).
Спектр Рамана названного соединения зарегистрирован на Спектрометре Nicolet NXR 9650 FT-Raman, при 4 см-1 разрешении с возбуждением от Nd:YVO4 лазера (λ=1064 нм). Спектр Рамана этого материала показан на Фиг. 6 с главными пиками, наблюдаемыми в 668, 743, 804, 1125, 1154, 1162, 1286, 1544, 1587, 1597, 1611, 1657 и 1672 см-1.
Дифференциальная сканирующая калориметрическая (DSC) термограмма названного соединения зарегистрирована на дифференциальном сканирующем калориметре ТА Instruments Q1000 и показана на Фиг. 10. Образец взвешен в алюминиевый чаше, со сдвинутой крышкой, без герметизации чаши. Эксперименты проводились с использованием скорости нагревания 15°C/мин.
Термограмма термогравиметрического анализа (TGA) названного соединения зарегистрирована на термогравиметрическом Анализаторе ТА Instruments Q5000 и показана на Фиг. 14. Эксперименты проводились с использованием скорости нагревания 15°C/мин.
ПРИМЕР 3
Получение:
Кристаллической натриевой соли 4-трет-бутил-N-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида (Соединение А - сольват формамида)
300 мг безводной кристаллической натриевой соли 4-трет-бутил-N-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида отмерено в сосуд на 4 мл, содержащий перемешивающий брусок. Дихлорметан (1.050 мкл), формамид (450 мкл) и 0.5 M гидроокиси натрия (38.4 мкл) добавлены последовательно. Суспензия нагрета до 40°C и размешана в течение 30 минут. Образец охлажден до 0°C при 1°C/мин и затем размешан в течение дополнительных 30 минут. Полученное твердое отделено с использованием бюхнеровской воронки, и отфильтрованный осадок промыт холодным дихлорметаном (4 мл, предварительно охлажденным до 1°C), и высушен при 50°C в течение 30 минут, чтобы обеспечить названное соединение как желтое твердое вещество.
Рентгеновская порошковая дифракционная (XRPD) структура этого материала показана на Фиг. 2 и дифракционные углы и d-интервалы сведены в Таблицу II.
XRPD анализ проведен на Дифрактометре PANanalytical X'Pert Pro, модель PW3040/60, серийный номер DY2407, с использованием детектора X'Celerator. Включенные условия сбора данных: CuKα излучение (λ=1.54059 Е), напряжение генератора: 45 kV, ток генератора: 40 mA, начальный угол: 2.0°2θ, конечный угол: 50.0°2θ, размер шага: 0.0167°2θ, время на шаг: 40.005 секунды.
Образец получен с использованием техники нулевого фона (фронт заполнения).
Спектр Рамана названного соединения зарегистрирован на Спектрометре Nicolet NXR 9650 FT-Raman, при 4 см-1 разрешении с возбуждением от Nd:YVO4 лазера (λ=1064 нм). Спектр Рамана этого материала показан на Фиг. 7 с главными пиками, наблюдаемыми в 655, 668, 737, 804, 1079, 1099, 1123, 1161, 1229, 1303, 1465, 1537, 1595, 1611, и 1654 см-1.
Дифференциальная сканирующая калориметрическая (DSC) термограмма названного соединения зарегистрирована на дифференциальном сканирующем калориметре ТА Instruments Q1000 и показана на Фиг. 11. Образец взвешен в алюминиевый чаше, со сдвинутой крышкой, без герметизации чаши. Эксперименты проводились с использованием скорости нагревания 15°C/мин.
Термограмма термогравиметрического анализа (TGA) названного соединения зарегистрирована на термогравиметрическом Анализаторе ТА Instruments Q5000 и показана на Фиг. 15. Эксперименты проводились с использованием скорости нагревания 15°C/мин.
ПРИМЕР 4
Получение:
Кристаллической натриевой соли 4-трет-бутил-N-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида (Соединение А - диметилсульфоксид сольват)
100 мг безводной кристаллической натриевой соли 4-трет-бутил-N-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида отмерено в сосуд на 2 мл, содержащий перемешивающий брусок. Хлорбензол (350 мкл), диметилсульфоксид (150 мкл) и 0.5 M метоксида натрия (12.5 мкл) добавлены последовательно. Суспензию перемешивали при 25°C в течение 3 недель. Полученное твердое отделили с использованием фильтровальной бумаги, и отфильтрованный осадок высушен при 40°C в течение 2 часов, чтобы обеспечить названное соединение.
Рентгеновская порошковая дифракционная (XRPD) структура этого материала показана на Фиг. 3 и дифракционные углы и d-интервалы сведены в Таблицу III.
XRPD анализ проведен на Дифрактометре PANanalytical X'Pert Pro, модель PW3040/60, серийный номер DY2407, с использованием детектора X'Celerator. Включенные условия: CuKα излучение (λ=1.54059 Ε), напряжение генератора: 45 kV, ток генератора: 40 mA, начальный угол: 2.0°2θ, конечный угол: 50.0°2θ, размер шага: 0.0167°2θ, время на шаг: 40.005 секунды. Образец получен с использованием техники нулевого фона (фронт заполнения).
Спектр Рамана названного соединения зарегистрирован на Спектрометре Nicolet NXR 9650 FT-Raman при 4 см-1 разрешении с возбуждением от Nd:YVO4 лазера (λ=1064 нм). Спектр Рамана этого материала показан на Фиг. 8 с главными пиками, наблюдаемыми в 662, 672, 718, 729, 750, 799, 1078, 1109, 1158, 1236, 1302, 1536, 1588, 1596 и 1636 см-1.
Дифференциальная сканирующая калориметрическая (DSC) термограмма названного соединения зарегистрирована на дифференциальном сканирующем калориметре TA Instruments Q1000 и показана на Фиг. 12. Образец взвешен в алюминиевый чаше, со сдвинутой крышкой, без герметизации чаши. Эксперименты проводились с использованием скорости нагревания 15°C/мин.
Термограмма термогравиметрического анализа(TGA) названного соединения зарегистрирована на термогравиметрическом Анализаторе ТА Instruments Q5000 и показана на Фиг. 16. Эксперименты проводились с использованием скорости нагревания 15°C/мин.
ПРИМЕР 5
Получение:
Кристаллической натриевой соли 4-трет-бутил-N-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида (Соединение А - несольватированная кристаллическая форма)
100 мг кристаллического сольвата формамида натриевой соли 4-трет-бутил-N-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида (Соединение А - сольват формамида) помещено на алюминиевую TGA чашу и нагрето до 260°C при скорости 15°C/мин. с использованием термогравиметрического Анализатора TA Instruments Q6000 для обеспечения названного соединения.
Рентгеновская порошковая дифракционная (XRPD) структура этого материала показана на Фиг. 4 и дифракционные углы и d-интервалы сведены в Таблицу IV.
XRPD анализ проведен на Дифрактометре PANanalytical X'Pert Pro, модель PW3040/60, серийный номер DY2407, с использованием детектора X'Celerator. Включенные условия: CuKα излучение (λ=1.54059 Е), напряжение генератора: 45 kV, ток генератора: 40 mA, начальный угол: 2.0°2θ, конечный угол: 50.0°2θ, размер шага: 0.0167°2θ, время на шаг: 40.005 секунды. Образец получен с использованием техники нулевого фона (фронт заполнения).
Спектр Рамана названного соединения зарегистрирован на Спектрометре Nicolet NXR 9650 FT-Raman при 4 см-1 разрешении с возбуждением от Nd:YVO4 лазера (λ=1064 нм). Спектр Рамана этого материала показан на Фиг. 9 с главными пиками, наблюдаемыми в 654, 667, 737, 803, 855, 1077, 1122, 1160, 1311, 1461, 1536, 1592, 1609, и 1648 см-1.
Дифференциальная сканирующая калориметрическая (Б8С) термограмма названного соединения зарегистрирована на дифференциальном сканирующем калориметре TA Instruments Q1000 и показана на Фиг. 13. Образец взвешен в алюминиевый чаше со сдвинутой крышкой, без герметизации чаши. Эксперименты проводились с использованием скорости нагревания 15°C/мин.
Термограмма термогравиметрического анализа(TGA) названного соединения зарегистрирована на термогравиметрическом Анализаторе TA Instruments Q5000 и показана на Фиг. 17. Эксперименты проводились с использованием скорости нагрева 15°C/мин.
ПРИМЕР 6
Получение:
Кристаллической натриевой соли 4-трет-бутыл-N-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида (Соединение А - гидрат)
Приблизительно 30 мг несольватированной кристаллической формы натриевой соли 4-трет-бутил-N-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида (Соединение А - несольватированная кристаллическая форма) поместили в плоский держатель ХКРЭ образцов и оставили стоять в вытяжном шкафу в течение 5 недель, чтобы обеспечить названное соединение, смешанное с частью исходного несольватированного материала.
Рентгеновская порошковая дифракционная (XRPD) структура этого материала показана на Фиг. 5 и дифракционные углы и d-интервалы сведены в Таблицу V.
XRPD анализ проведен на Дифрактометре PANanalytical X'Pert Pro, модель PW3040/60, серийный номер DY2407, с использованием детектора X'Celerator. Включенные условия: CuKα излучение (λ=1.54059 Е), напряжение генератора: 45 kV, ток генератора: 40 mA, начальный угол: 2.0°2θ, конечный угол: 50.0°2θ, размер шага: 0.0167°2θ, время на шаг: 40.005 секунды. Образец получен с использованием техники нулевого фона (фронт заполнения).
Термограмма термогравиметрического анализа (ТОА) названного соединения зарегистрирована на термогравиметрическом Анализаторе ТА 1пзиптеп15 05000 и показана на Фиг.18. Эксперименты проводились с использованием скорости нагрева 15°C/мин.
Claims (20)
1. Кристаллическая форма натриевой соли 4-трет-бутил-N-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида, в которой кристаллическая форма характеризуется рентгеновской порошковой дифракционной структурой, содержащей дифракционные углы при измерении с использованием CuKα излучения в приблизительно 4.0, 8.1, 10.1, 14.2, 16.2, 18.6, 20.3, 24.7, 25.0 и 26.5 °2θ.
2. Кристаллическая форма натриевой соли 4-трет-бутил-N-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида, в которой кристаллическая форма характеризуется рентгеновской порошковой дифракционной структурой по существу в соответствии с Фиг. 1.
3. Кристаллическая форма натриевой соли 4-трет-бутил-N-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида, в которой кристаллическая форма обеспечивает Спектр Рамана, содержащий пики в приблизительно 668, 743, 804, 1125, 1154, 1162, 1286, 1544, 1587, 1597, 1611, 1657 и 1672 см-1.
4. Кристаллическая форма натриевой соли 4-трет-бутил-N-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида, в которой кристаллическая форма обеспечивает Спектр Рамана по существу в соответствии с Фиг. 6.
5. Кристаллическая форма натриевой соли 4-трет-бутил-N-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида, в которой кристаллическая форма характеризуется рентгеновской порошковой дифракционной структурой, содержащей углы дифракции при измерении с использованием CuKα излучения в приблизительно 5.9, 8.6, 12.1, 12.7, 16.1, 16.9, 17.4, 17.8, 18.0, 20.4, 20.6, 21.7, 22.6, 23.7, 23.9, 24.3, 25.9, 26.3, 26.5, 26.9, 27.9, 30.9 и 38.6 °2θ.
6. Кристаллическая форма натриевой соли 4-трет-бутил-N-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида, в которой кристаллическая форма характеризуется рентгеновской порошковой дифракционной структурой по существу в соответствии с Фиг. 2.
7. Кристаллическая форма натриевой соли 4-трет-бутил-N-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида, в которой кристаллическая форма обеспечивает Спектр Рамана, содержащий пики в приблизительно 655, 668, 737, 804, 1079, 1099, 1123, 1161, 1229, 1303, 1465, 1537, 1595, 1611 и 1654 см-1.
8. Кристаллическая форма натриевой соли 4-трет-бутил-N-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида, в которой кристаллическая форма обеспечивает Спектр Рамана по существу в соответствии с Фиг. 7.
9. Кристаллическая форма натриевой соли 4-трет-бутил-N-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида, в которой кристаллическая форма характеризуется рентгеновской порошковой дифракционной структурой, содержащей углы дифракции при измерении использованием CuKα излучения в приблизительно 5.6, 8.0, 10.8, 15.7, 17.0, 17.7, 18.0, 18.1, 18.4, 21.2, 21.8, 22.5, 22.8, 24.3, 28.6, 29.7 и 34.5 °2θ.
10. Кристаллическая форма натриевой соли 4-трет-бутил-N-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида, в которой кристаллическая форма характеризуется рентгеновской порошковой дифракционной структурой по существу в соответствии с Фиг. 3.
11. Кристаллическая форма натриевой соли 4-трет-бутил-N-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида, в которой кристаллическая форма обеспечивает Спектр Рамана, содержащий пики в приблизительно 662, 672, 718, 729, 750, 799, 1078, 1109, 1158, 1236, 1302, 1536, 1588, 1596 и 1636 см-1.
12. Кристаллическая форма натриевой соли 4-трет-бутил-N-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида, в которой кристаллическая форма обеспечивает Спектр Рамана по существу в соответствии с Фиг. 8.
13. Кристаллическая форма натриевой соли 4-трет-бутил-Т-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида, в которой кристаллическая форма характеризуется рентгеновской порошковой дифракционной структурой, содержащей углы дифракции при измерении с использованием CuKα излучения в приблизительно 6.5, 9.6, 10.6, 11.9, 14.4, 16.1, 17.7, 17.9, 19.3, 21.1, 22.0, 22.2, 23.4, 23.6, 24.4, 26.3, 27.7, 28.5 и 29.5 °2θ.
14. Кристаллическая форма натриевой соли 4-трет-бутил-N-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида, в которой кристаллическая форма характеризуется рентгеновской порошковой дифракционной структурой по существу в соответствии с Фиг. 4.
15. Кристаллическая форма натриевой соли 4-трет-бутил-N-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида, в которой кристаллическая форма обеспечивает Спектр Рамана, содержащий пики в приблизительно 654, 667, 737, 803, 855, 1077, 1122, 1160, 1311, 1461, 1536, 1592, 1609 и 1648 см-1.
16. Кристаллическая форма натриевой соли 4-трет-бутил-N-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида, в которой кристаллическая форма обеспечивает Спектр Рамана по существу в соответствии с Фиг. 9.
17. Кристаллическая форма натриевой соли 4-трет-бутил-N-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида, в которой кристаллическая форма характеризуется рентгеновской порошковой дифракционной структурой, содержащей углы дифракции при измерении с использованием CuKα излучения в приблизительно 6.1, 12.4, 15.9, 16.4, 16.9, 17.8, 18.0, 19.1, 23.4 и 25.0 °2θ.
18. Кристаллическая форма натриевой соли 4-трет-бутил-N-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида, в которой кристаллическая форма характеризуется рентгеновской порошковой дифракционной структурой по существу в соответствии с Фиг. 5.
19. Фармацевтическая композиция для использования в лечении воспалительного заболевания кишечника, включающая кристаллическую форму по пп. 1-18 и фармацевтически приемлемый носитель.
20. Способ получения фармацевтической композиции для использования в лечении воспалительного заболевания кишечника, включающий смешивание кристаллической формы по пп. 1-18 и фармацевтически приемлемого носителя.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161510559P | 2011-07-22 | 2011-07-22 | |
| US61/510,559 | 2011-07-22 | ||
| PCT/US2012/047513 WO2013016156A1 (en) | 2011-07-22 | 2012-07-20 | Polymorphic forms of the sodium salt of 4-tert- butyl -n-[4-chloro-2-(1-oxy-pyridine-4-carbonyl)-phenyl]-benzene sulfonamide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014104994A RU2014104994A (ru) | 2015-08-27 |
| RU2607191C2 true RU2607191C2 (ru) | 2017-01-10 |
Family
ID=47601459
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014104994A RU2607191C2 (ru) | 2011-07-22 | 2012-07-20 | Полиморфные формы натриевой соли 4-трет-бутил-n-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US9150513B2 (ru) |
| EP (1) | EP2734204A4 (ru) |
| JP (2) | JP6166721B2 (ru) |
| CN (1) | CN103813793A (ru) |
| AU (1) | AU2012287234B2 (ru) |
| BR (1) | BR112014001505A2 (ru) |
| CA (1) | CA2842753A1 (ru) |
| IL (3) | IL316295A (ru) |
| MX (1) | MX2014000658A (ru) |
| RU (1) | RU2607191C2 (ru) |
| WO (1) | WO2013016156A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201400844B (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL316296A (en) * | 2011-07-22 | 2024-12-01 | Chemocentryx Inc | Polymorphic forms of sodium salt of 4-tert-butyl-N-[4-chloro-2-(1-oxypyridine-4-carbonyl)-phenyl]-benzenesulfonamide |
| CN103813793A (zh) * | 2011-07-22 | 2014-05-21 | 葛兰素史克知识产权开发有限公司 | 4-叔丁基-n-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺钠盐的多晶型 |
| BR112014001299B1 (pt) * | 2011-07-22 | 2022-08-16 | Chemocentryx, Inc | Forma cristalina anidra do sal sódico de 4-terc-butil-n-[4-cloro-2-(1-óxi-piridina-4-carbonil) -fenil]-benzenossulfonamida, composição farmacêutica, seus usos e método para a preparação de uma composição farmacêutica compreendendo a dita forma cristalina |
| EP3141235A1 (en) * | 2012-12-06 | 2017-03-15 | IP Gesellschaft für Management mbH | N-(6-((2r,3s)-3,4-dihydroxybutan-2-yloxy)-2-(4-fluorobenzylthio)pyrimidin-4-yl)-3-methylazetidine-l -sulfonamide |
| SG11201702793XA (en) | 2014-10-06 | 2017-05-30 | Chemocentryx Inc | Combination therapy of inhibitors of c-c chemokine receptor type 9 (ccr9) and anti-alha4beta7 integrin blocking antibodies |
| AU2015344739A1 (en) * | 2014-11-10 | 2017-05-25 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Long acting pharmaceutical compositions for hepatitis C |
| US10792360B1 (en) | 2019-11-21 | 2020-10-06 | Chemocentryx, Inc. | Compositions and methods for treating inflammatory bowel disease using CCR9 inhibitor and anti-TNF-alpha blocking antibodies |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003099773A1 (en) * | 2002-05-24 | 2003-12-04 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Ccr9 inhibitors and methods of use thereof |
| EA200900168A1 (ru) * | 2006-07-14 | 2009-06-30 | Хемоцентрикс, Инк. | Триазолил фенилбензолсульфонамиды |
Family Cites Families (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4826689A (en) | 1984-05-21 | 1989-05-02 | University Of Rochester | Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds |
| FR2634376B1 (fr) | 1988-07-21 | 1992-04-17 | Farmalyoc | Nouvelle forme unitaire, solide et poreuse comprenant des microparticules et/ou des nanoparticules, ainsi que sa preparation |
| IT1227626B (it) | 1988-11-28 | 1991-04-23 | Vectorpharma Int | Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione |
| IT1243390B (it) | 1990-11-22 | 1994-06-10 | Vectorpharma Int | Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione. |
| US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
| US5552160A (en) | 1991-01-25 | 1996-09-03 | Nanosystems L.L.C. | Surface modified NSAID nanoparticles |
| JP4439590B2 (ja) | 1992-06-10 | 2010-03-24 | エラン ファーマ インターナショナル，リミティド | 表面改質ｎｓａｉｄナノ粒子 |
| AU660852B2 (en) | 1992-11-25 | 1995-07-06 | Elan Pharma International Limited | Method of grinding pharmaceutical substances |
| US5298262A (en) | 1992-12-04 | 1994-03-29 | Sterling Winthrop Inc. | Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization |
| US5346702A (en) | 1992-12-04 | 1994-09-13 | Sterling Winthrop Inc. | Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization |
| US5302401A (en) | 1992-12-09 | 1994-04-12 | Sterling Winthrop Inc. | Method to reduce particle size growth during lyophilization |
| US5340564A (en) | 1992-12-10 | 1994-08-23 | Sterling Winthrop Inc. | Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability |
| US5336507A (en) | 1992-12-11 | 1994-08-09 | Sterling Winthrop Inc. | Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation |
| US5429824A (en) | 1992-12-15 | 1995-07-04 | Eastman Kodak Company | Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant |
| US5352459A (en) | 1992-12-16 | 1994-10-04 | Sterling Winthrop Inc. | Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization |
| US5587143A (en) | 1994-06-28 | 1996-12-24 | Nanosystems L.L.C. | Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions |
| US5585108A (en) | 1994-12-30 | 1996-12-17 | Nanosystems L.L.C. | Formulations of oral gastrointestinal therapeutic agents in combination with pharmaceutically acceptable clays |
| US5560932A (en) | 1995-01-10 | 1996-10-01 | Nano Systems L.L.C. | Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents |
| US5665331A (en) | 1995-01-10 | 1997-09-09 | Nanosystems L.L.C. | Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers |
| US5662883A (en) | 1995-01-10 | 1997-09-02 | Nanosystems L.L.C. | Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents |
| US5569448A (en) | 1995-01-24 | 1996-10-29 | Nano Systems L.L.C. | Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions |
| US5571536A (en) | 1995-02-06 | 1996-11-05 | Nano Systems L.L.C. | Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids |
| US5560931A (en) | 1995-02-14 | 1996-10-01 | Nawosystems L.L.C. | Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids |
| US5503723A (en) | 1995-02-08 | 1996-04-02 | Eastman Kodak Company | Isolation of ultra small particles |
| US5534270A (en) | 1995-02-09 | 1996-07-09 | Nanosystems Llc | Method of preparing stable drug nanoparticles |
| US5622938A (en) | 1995-02-09 | 1997-04-22 | Nano Systems L.L.C. | Sugar base surfactant for nanocrystals |
| US5518738A (en) | 1995-02-09 | 1996-05-21 | Nanosystem L.L.C. | Nanoparticulate nsaid compositions |
| US5591456A (en) | 1995-02-10 | 1997-01-07 | Nanosystems L.L.C. | Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer |
| US5573783A (en) | 1995-02-13 | 1996-11-12 | Nano Systems L.L.C. | Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats |
| US5510118A (en) | 1995-02-14 | 1996-04-23 | Nanosystems Llc | Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles |
| US5580579A (en) | 1995-02-15 | 1996-12-03 | Nano Systems L.L.C. | Site-specific adhesion within the GI tract using nanoparticles stabilized by high molecular weight, linear poly (ethylene oxide) polymers |
| US5565188A (en) | 1995-02-24 | 1996-10-15 | Nanosystems L.L.C. | Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles |
| US5747001A (en) | 1995-02-24 | 1998-05-05 | Nanosystems, L.L.C. | Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions |
| US5718919A (en) | 1995-02-24 | 1998-02-17 | Nanosystems L.L.C. | Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen |
| WO1998035666A1 (en) | 1997-02-13 | 1998-08-20 | Nanosystems Llc | Formulations of nanoparticle naproxen tablets |
| KR100866456B1 (ko) | 2002-11-18 | 2008-10-31 | 케모센트릭스 | 아릴 술폰아마이드 |
| EP1722789A2 (en) * | 2004-03-08 | 2006-11-22 | Amgen Inc. | Therapeutic modulation of ppar (gamma) activity |
| WO2005113513A2 (en) | 2004-05-12 | 2005-12-01 | Chemocentryx | Aryl sulfonamides |
| US8519135B2 (en) | 2006-07-14 | 2013-08-27 | Chemocentryx, Inc. | Heteroaryl sulfonamides and CCR2/CCR9 |
| US20100234364A1 (en) * | 2006-07-14 | 2010-09-16 | Arindrajit Basak | Ccr2 inhibitors and methods of use thereof |
| BR112014001299B1 (pt) * | 2011-07-22 | 2022-08-16 | Chemocentryx, Inc | Forma cristalina anidra do sal sódico de 4-terc-butil-n-[4-cloro-2-(1-óxi-piridina-4-carbonil) -fenil]-benzenossulfonamida, composição farmacêutica, seus usos e método para a preparação de uma composição farmacêutica compreendendo a dita forma cristalina |
| CN103813793A (zh) * | 2011-07-22 | 2014-05-21 | 葛兰素史克知识产权开发有限公司 | 4-叔丁基-n-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺钠盐的多晶型 |
| IL316296A (en) * | 2011-07-22 | 2024-12-01 | Chemocentryx Inc | Polymorphic forms of sodium salt of 4-tert-butyl-N-[4-chloro-2-(1-oxypyridine-4-carbonyl)-phenyl]-benzenesulfonamide |
-
2012
- 2012-07-20 CN CN201280036115.5A patent/CN103813793A/zh active Pending
- 2012-07-20 CA CA2842753A patent/CA2842753A1/en not_active Abandoned
- 2012-07-20 WO PCT/US2012/047513 patent/WO2013016156A1/en active Application Filing
- 2012-07-20 MX MX2014000658A patent/MX2014000658A/es unknown
- 2012-07-20 IL IL316295A patent/IL316295A/en unknown
- 2012-07-20 BR BR112014001505A patent/BR112014001505A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-07-20 EP EP12817325.9A patent/EP2734204A4/en not_active Withdrawn
- 2012-07-20 JP JP2014522896A patent/JP6166721B2/ja active Active
- 2012-07-20 AU AU2012287234A patent/AU2012287234B2/en active Active
- 2012-07-20 US US14/234,279 patent/US9150513B2/en active Active
- 2012-07-20 RU RU2014104994A patent/RU2607191C2/ru active
-
2014
- 2014-01-22 IL IL230599A patent/IL230599A0/en unknown
- 2014-02-04 ZA ZA2014/00844A patent/ZA201400844B/en unknown
-
2015
- 2015-08-21 US US14/832,755 patent/US9493417B2/en active Active
-
2016
- 2016-10-10 US US15/289,629 patent/US9809548B2/en active Active
-
2017
- 2017-03-08 JP JP2017044022A patent/JP2017137330A/ja not_active Withdrawn
- 2017-09-29 US US15/720,513 patent/US20180029986A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-08-17 IL IL285667A patent/IL285667A/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003099773A1 (en) * | 2002-05-24 | 2003-12-04 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Ccr9 inhibitors and methods of use thereof |
| EA200900168A1 (ru) * | 2006-07-14 | 2009-06-30 | Хемоцентрикс, Инк. | Триазолил фенилбензолсульфонамиды |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA201400844B (en) | 2015-10-28 |
| RU2014104994A (ru) | 2015-08-27 |
| US9150513B2 (en) | 2015-10-06 |
| BR112014001505A2 (pt) | 2017-02-14 |
| WO2013016156A1 (en) | 2013-01-31 |
| JP2017137330A (ja) | 2017-08-10 |
| IL230599A0 (en) | 2014-03-31 |
| CA2842753A1 (en) | 2013-01-31 |
| US9809548B2 (en) | 2017-11-07 |
| AU2012287234A1 (en) | 2014-02-06 |
| IL285667A (en) | 2021-09-30 |
| US20180029986A1 (en) | 2018-02-01 |
| US20160039763A1 (en) | 2016-02-11 |
| CN103813793A (zh) | 2014-05-21 |
| JP2014521646A (ja) | 2014-08-28 |
| EP2734204A4 (en) | 2015-03-18 |
| IL316295A (en) | 2024-12-01 |
| JP6166721B2 (ja) | 2017-07-19 |
| US9493417B2 (en) | 2016-11-15 |
| EP2734204A1 (en) | 2014-05-28 |
| US20140171473A1 (en) | 2014-06-19 |
| AU2012287234B2 (en) | 2017-02-02 |
| US20170022161A1 (en) | 2017-01-26 |
| MX2014000658A (es) | 2014-07-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2607191C2 (ru) | Полиморфные формы натриевой соли 4-трет-бутил-n-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида | |
| RU2607515C2 (ru) | Кристаллическая форма натриевой соли 4-трет-бутил-n-{ 4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил} -бензолсульфонамид | |
| RU2607514C2 (ru) | Полиморфные формы натриевой соли 4-трет-бутил-n-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида |