RU2603261C2 - Региоселективное ацилирование рапамицина в положении с-42 - Google Patents
Региоселективное ацилирование рапамицина в положении с-42 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2603261C2 RU2603261C2 RU2013148626/04A RU2013148626A RU2603261C2 RU 2603261 C2 RU2603261 C2 RU 2603261C2 RU 2013148626/04 A RU2013148626/04 A RU 2013148626/04A RU 2013148626 A RU2013148626 A RU 2013148626A RU 2603261 C2 RU2603261 C2 RU 2603261C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- rapamycin
- formula
- dioxane
- trimethyl
- methyl
- Prior art date
Links
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 title claims abstract description 33
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 title claims abstract description 31
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 30
- 230000010933 acylation Effects 0.000 title claims abstract description 18
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 35
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 claims abstract description 15
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- WZEWDEAIHCUMKY-UHFFFAOYSA-N 2,2,5-trimethyl-1,3-dioxane-5-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)OCC(C)(C(O)=O)CO1 WZEWDEAIHCUMKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N propyl acetate Chemical compound CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 5
- SGMJVGKGWSDRCZ-UHFFFAOYSA-N 2,2,5-trimethyl-1,3-dioxane-5-carbonyl chloride Chemical compound CC1(C)OCC(C)(C(Cl)=O)CO1 SGMJVGKGWSDRCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 2
- YGGRYGCDSJUKRW-HNXTYUFFSA-N [(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-dihydroxy-19,30-dimethoxy-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-2,3,10,14,20-pentaoxo-11,36-dioxa-4-azatricyclo[30.3.1.04,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraen-12-yl]propyl]-2-methoxycyclohexyl] 2,2,5-trimethyl-1,3-dioxane-5-carboxylate Chemical compound O([C@@H]1CC[C@@H](C[C@@H](C)[C@H]2OC(=O)[C@@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]3(O)[C@H](C)CC[C@H](O3)C[C@@H](/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C2)OC)C[C@H]1OC)C(=O)C1(C)COC(C)(C)OC1 YGGRYGCDSJUKRW-HNXTYUFFSA-N 0.000 claims 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 5
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- KNHBFRORNMMEPZ-UHFFFAOYSA-N (2,2,5-trimethyl-1,3-dioxane-5-carbonyl) 2,2,5-trimethyl-1,3-dioxane-5-carboxylate Chemical compound C1OC(C)(C)OCC1(C)C(=O)OC(=O)C1(C)COC(C)(C)OC1 KNHBFRORNMMEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- -1 dicarboxylic acid chlorides Chemical class 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229930001119 polyketide Natural products 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- ALLSOOQIDPLIER-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trichlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1Cl ALLSOOQIDPLIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAFFVQBMVYYTQS-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl RAFFVQBMVYYTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJNLUNBGDFUULX-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n'-dimethyl-3h-pyridine-4,4-diamine Chemical compound CNC1(NC)CC=NC=C1 QJNLUNBGDFUULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000007931 macrolactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000830 polyketide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010079522 solysime Proteins 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B41/00—Formation or introduction of functional groups containing oxygen
- C07B41/06—Formation or introduction of functional groups containing oxygen of carbonyl groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения соединения формулы (III) путем селективного ацилирования рапамицина в положении 42 с помощью ацилирующего реагента формулы (I), в которой R4 и R5 обозначают остаток кеталя формулы II, в присутствии основания, которым является пиридин, необязательно в присутствии дополнительного растворителя S, а также способу синтеза темсиролимуса, включающему синтез сединения формулы (III) согласно настоящему изобретению. Технический результат - получение соединения формулы (III) с высоким выходом и региоселективностью, снижение затрат и количества эквивалентов реагентов. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к ацилированию рапамицина, предпочтительно к региоселективному ацилированию рапамицина.
Рапамицин (1) является иммуносупрессивным лекарственным средством, использующимся для предупреждения отторжения трансплантата органа. Он представляет собой макролид, обладающий следующей формулой:
Рапамицин (1) является промежуточным продуктом для получения темсиролимуса, который представляет собой лекарственное средство, предназначенное для лечения почечноклеточной карциномы. Темсиролимус обладает следующей формулой:
Для получения темсиролимуса (2) рапамицин (1) необходимо ацилировать в положении 42.
В соответствии с WO 95/28406 A1 рапамицин можно ацилировать с помощью ацилирующего реагента, например, смешанного ангидрида 2,2,5-триметил[1,3]диоксан-5-карбоновой кислоты с 2,4,6-трихлорбензойной кислотой в присутствии 4-диметиламинопиридина (ДМАП), но при этом выходы являются низкими. В соответствии с WO 2005/100366 A1 способ региоспецифичного получения сложного 42-эфира рапамицина включает реакцию рапамицина с активированным сложным эфиром в присутствии микробиальной липазы в эффективном количестве. В соответствии с US 2010/0249415 рапамицин можно ацилировать с использованием ангидрида 2,2,5-триметил[1,3]диоксан-5-карбоновой кислоты в присутствии ДМАП; в публикации подчеркивается: "эффективное установление различия между этими двумя функциональными центрами, необходимое для обеспечения селективного синтеза 42-моноацилированного продукта, является чрезвычайно трудной задачей" - поэтому для обеспечения высокой селективности и низкого количества побочных продуктов разложения этот способ осуществляют при низких степенях превращения (<40%).
В соответствии с US-A-4316885 ацилпроизводные рапамицина получают путем добавления уксусного ангидрида к раствору рапамицина в пиридине. Однако выход искомого 42-ацетилпроизводного ниже выхода бис-ацилпроизводного, которое является нежелательным преобладающим продуктом.
В соответствии с US-A-5120727 хлорангидриды дикарбоновых кислот добавляют к растворам рапамицина в толуоле. И в этом случае выход и селективность получения искомого 42-ацилпроизводного являются низкими.
Известные способы не являются приемлемыми с точки зрения выхода, затрат и количества эквивалентов реагента.
Поэтому задачей настоящего изобретения является разработка способа ацилирования поликетидов макролактона, предпочтительно рапамицина, улучшенного с точки зрения выхода, затрат и/или количества эквивалентов реагентов. Другой задачей настоящего изобретения является разработка способа ацилирования поликетидов макролактона с улучшенной региоселективностью.
При использовании в настоящем изобретении региоселективность означает, что химическое превращение протекает селективно по одной конкретной функциональной группе молекулы, в которой содержится более одной такой функциональной группы.
Настоящее изобретение относится к способу ацилирования рапамицина с помощью ацилирующего реагента формулы
в которой R4 и R5 являются одинаковыми или разными, по отдельности обозначают остаток ацеталя, предпочтительно тетрагидропиран, или остаток карбоната, или остаток простого силилового эфира, или взятые вместе обозначают остаток бороната, ацеталя или кеталя, предпочтительно кеталя формулы II
в которой R6 все независимо обозначают H, метил, этил, пропил, фенил или взятые вместе могут образовать циклобутановое, циклопентановое, циклогексановое, циклогептановое или циклооктановое кольцо, и X обозначает галоген, более предпочтительно F, Cl или Br, в присутствии основания, которым является пиридин, необязательно в присутствии дополнительного растворителя S.
В настоящем изобретении можно повысить степень превращения и селективность при ацилировании рапамицина. В особенности при ацилировании рапамицина в положении 42 обеспечивается высокая степень превращения в сочетании с высокой селективностью.
Для сравнения различных условий проведения ацилирования установлены следующие показатели:
Степень превращения означает отношение % площади 3/(% площади 3 + % площади 1).
Селективность означает отношение % площади 3/(% площади 3 + % площади 4).
Номера, выполненные жирным шрифтом, относятся к соединениям, определенным ниже в настоящем изобретении, и выраженная в % площадь означает площадь одного конкретного пика в пересчете на сумму площадей всех пиков на хроматограмме.
Выход означает количество чистого соединения, полученного после очистки и выделения, выраженное как отношение количество молей (продукт):количество молей (субстрат).
Термин субстрат означает химические соединения, за которыми следят в ходе проведения реакции, в настоящем изобретении им обычно является рапамицин или его производное.
Термин эквивалент означает отношение количества молей данного соединения к количеству молей субстрата.
Ацилирующие реагенты, применимые в настоящем изобретении, описываются формулой I. В одном варианте осуществления заместители в формуле I обладают следующими значениями:
R4, R5: обозначают кеталь формулы II
в которой
R6: все независимо обозначают H, метил, этил, пропил, фенил или взятые вместе могут образовать циклопентановое или циклогептановое кольцо, и
X: обозначает галоген, предпочтительно Br, F или, наиболее предпочтительно, Cl.
В предпочтительном варианте осуществления заместители обладают следующими значениями:
R4, R5: обозначают кеталь формулы
в которой
R6: обозначают метил, этил или взятые вместе образуют циклопентановое или циклогептановое кольцо, и
X: обозначает галоген, предпочтительно Br, F или, наиболее предпочтительно, Cl.
В одном особенно предпочтительном варианте осуществления ацилирующим реагентом является хлорангидрид 2,2,5-триметил[1,3]диоксан-5-карбоновой кислоты (TMDC-Cl).
Использующимся основанием является пиридин.
Количество эквивалентов основания, использующего в способе, может составлять 1-10 экв., более предпочтительно 3-6 экв.
Ацилирование предпочтительно проводят в присутствии растворителей, предпочтительно органических растворителей, определенных как непротонные полярные растворители. Применимыми растворителями являются CH2Cl2, хлороформ, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, диоксан, метилацетат, этилацетат, метилпропионат, этилпропионат, н-пропилацетат, изопропилацетат или их смеси. Пиридин можно использовать и в качестве основания, и в качестве растворителя.
Ацилирование можно провести при температуре в диапазоне от -5 до 20°C, предпочтительно от 2 до 8°C. Концентрация субстрата может составлять от 0,05 до 0,5 моля/(л растворителя), предпочтительно от 0,1 до 0,3 моля/(л растворителя). В предпочтительном варианте осуществления используют от 1,0 до 10 экв., предпочтительно от 2,0 до 3,0 экв. ацилирующего реагента.
В одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к ацилированию рапамицина в положении 42 с помощью хлорангидрида 2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-карбоновой кислоты в присутствии пиридина в качестве основания, наиболее предпочтительно при температуре, равной от -5 до 20°C, особенно предпочтительно от 2 до 8°C.
Очистка соединения 3
Необязательную очистку ацилированного соединения 3 можно провести по стандартным литературным методикам, таким как колоночная хроматография и кристаллизация. Объектом настоящего изобретения является возможность получения продукта, обладающего чистотой >90%, с помощью кристаллизации продукта из смеси гептана и этилацетата. Кроме того, содержание бис-ацилированного побочного продукта составляет <4,0% и содержание исходного вещества составляет <0,05%.
Приведенное ниже описание предназначено для иллюстрации получения типичных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.
Приведенная выше схема представляет собой предпочтительный вариант осуществления, в котором чистота продукта 3 составляет >95%. В особенно предпочтительном варианте осуществления содержание соединения 4 составляет <2,0% и содержание соединения 1 составляет <0,05%.
Высокая степень чистоты/низкое содержание примесей в соединении, полученном на этой стадии ацилирования, является очень важным для обеспечения чистоты продуктов последующих реакций, полученных после удаления защитных групп. В особенности присутствие бис-ацилированного продукта приводит к наличию в продукте примесей, которые трудно удалить с помощью хроматографии и/или кристаллизации.
В другом варианте осуществления продуктом реакции кислого гидролиза (удаление защитной группы) соединения 3 является темсиролимус (2). Побочным продуктом, полученным при гидролизе соединения 4, является соединение, охарактеризованное, как 31-(2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-карбоксилат)темсиролимус.
Очистка соединения 2
Необязательную очистку соединения 2 можно провести по стандартным лабораторным методикам, таким как колоночная хроматография и кристаллизация. Объектом настоящего изобретения является возможность получения продукта, обладающего чистотой >90%, с помощью кристаллизации продукта из смеси гептана и этилацетата. В предпочтительном варианте осуществления чистота составляет >95%. В особенно предпочтительном варианте осуществления содержание 31-(2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-карбоксилат)темсиролимуса составляет <0,15%.
Для обеспечения еще более высокой чистоты можно использовать очистку с помощью пВЭЖХ (препаративная высокоэффективная жидкостная хроматография) и получить продукт, обладающий чистотой >98%. С помощью указанной методики также можно удалить сопутствующий побочный продукт, образующийся при ферментации, 36-дезметил-36-этилтемсиролимус. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения содержание 36-дезметил-36-этилтемсиролимуса составляет <0,15% площади конечного продукта.
С учетом этих критериев для исследования различных условий проведения реакции использовали следующий эксперимент.
Пример 1: 42-Эфир рапамицина с 2,2,5-триметил[1,3]диоксан-5-карбоновой кислотой (3)
1,00 г Рапамицина растворяли в 2-10 мл CH2Cl2 для обеспечения концентрации, указанной в таблице 1, и смешивали с реагентом и основанием в количествах, указанных в приведенной ниже таблице 1, и перемешивали и выдерживали при температуре, указанной в таблице 1. Смесь перемешивали в течение 3 дней или до тех пор, пока данные о протекании реакции не указывали на завершение превращения. Осадившиеся амингидрохлориды удаляли фильтрованием и фильтр промывали с помощью 20 мл CH2Cl2. Фильтрат промывали с помощью 20 мл воды, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали конечный продукт.
Использовали приведенные ниже ацилирующие реагенты, где TMDC означает 2,2,5-триметил[1,3]диоксан-5-карбоновую кислоту:
| Аббревиатура | Формула |
| TMDC AE | Смешанный ангидрид TMDC с трихлорбензойной кислотой |
| TMDC Cl | TMDC-хлорид |
| TMDCA | TMDC-ангидрид |
Использовали следующие основания:
| Полное название | Аббревиатура |
| 4-Диметиламинопиридин | ДМАП |
| Триэтиламин/Диметиламинопиридин | Et3N/ДМАП |
| 4-(N-Пирролидинил)пиридин | PYPY |
| Пиридин | -/- |
Параметры реакции и результаты приведены в представленной ниже таблице 1:
Преимущества
Для успешного протекания этой реакции критически важную роль играет и комбинация ацилирующего реагента, и основание. Например, важную роль комбинации TMDC-Cl с пиридином можно видеть при сравнении с данными, полученными при использовании других ацилирующих реагентов (таблица 1). В особенности использование 4,4-диметиламинопиридина (ДМАП), который использовали в предшествующем уровне техники, а также других оснований-аминов и их комбинаций приводит к намного более низкой селективности. Другим фактором, оказывающим влияние, является температура.
Из таблицы 1 видно, что наилучшие результаты для степени превращения и селективности получены в соответствии с настоящим изобретением.
Пример 2: 42-Эфир рапамицина с 2,2,5-триметил[1,3]диоксан-5-карбоновой кислотой (3)
В 3-горлую колбу объемом 500 мл помещали рапамицин (25 г, 25,98 ммоля) и добавляли 70 мл CH2Cl2. Затем раствор охлаждали до 5°C. В отдельном сосуде TMDC-Cl (12,51 г, 64,95 ммоля) разбавляли с помощью 28 мл CH2Cl2 и затем охлаждали до 5°C. Добавляли пиридин (9,73 г, 122,1 ммоля) и полученную смесь добавляли к раствору рапамицина. Затем полученную смесь перемешивали при 5°C в течение 24 ч, после этого данные ВЭЖХ о протекании реакции показывали, что превращение прошло на >97%.
Реакцию останавливали путем добавления раствора (NH4)2SO4. Затем добавляли 200 мл EtOAc и двухфазную смесь концентрировали в вакууме. Добавляли 100 мл EtOAc и значение pH реакционной смеси доводили до равного 2 путем добавления 2 М раствора H2SO4. После перемешивания в течение 5 мин водный слой отделяли и отбрасывали. Затем органический слой промывали с помощью 50 мл раствора NaHCO3 и 50 мл рассола. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали белое вспененное вещество.
Очистку проводили с помощью колоночной хроматографии на 660 г SiO2 с использованием смеси гептан/этилацетат состава 1:1. Продукт концентрировали до объема, равного 1/3 исходного, после чего раствор становился мутным. Добавляли затравочные кристаллы, затем дополнительно концентрировали. Затем твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме и получали 21 г (75%) соединения 3, обладающего чистотой >95%, содержащего в качестве примеси менее 2,0% соединения 4.
Пример 3: Темсиролимус (2)
18,3 г соединения 3 растворяли в 160 мл ТГФ (тетрагидрофуран). Полученный раствор охлаждали до 5°C. Затем добавляли 32 мл 2 М раствора H2SO4 и смесь перемешивали в течение 24 ч. Затем реакционную смесь нейтрализовывали путем добавления насыщенного раствора NaHCO3 и экстрагировали с помощью всего 200 мл этилацетата. Затем органический слой промывали разбавленным вдвое насыщенным раствором NaCl, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали белое вспененное вещество.
Очистку проводили с помощью колоночной хроматографии на 600 г SiO2 с использованием смеси гептан/этилацетат состава 1:3. Продукт концентрировали до объема, равного 1/6 исходного, и в реакционный сосуд по каплям добавляли гептан до тех пор, пока раствор не становился мутным. Добавляли затравочные кристаллы, затем дополнительно добавляли гептан до обеспечения объема продукта, равного половине исходного. Затем твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме и получали 12,85 г (73%) соединения 2.
При необходимости дополнительную очистку соединения 2 можно провести путем растворения в смеси гептан:этилацетат состава 65:35 с последующей обработкой с помощью пВЭЖХ на нормальной фазе силикагеля YMC SL06S11 с использованием в качестве подвижной фазы смеси гептан:этилацетат состава 65:35. Фракционирование элюата с использованием УФ-детектирования и последующее концентрирование, внесение затравки и добавление гептана дают соединение 2 в виде белого твердого вещества, которое можно выделить фильтрование, и получить 10,54 г (82%).
Настоящее изобретение также включает следующие варианты осуществления:
(1) Способ ацилирования рапамицина с помощью ацилирующего реагента формулы
в которой R4 и R5 являются одинаковыми или разными, по отдельности обозначают остаток ацеталя, предпочтительно тетрагидропиран, или карбоната, или остаток простого силилового эфира, или взятые вместе обозначают остаток бороната, ацеталя или кеталя, предпочтительно кеталя формулы II
в которой R6 все независимо обозначают H, метил, этил, пропил, фенил или взятые вместе могут образовать циклобутановое, циклопентановое, циклогексановое, циклогептановое или циклооктановое кольцо, и X обозначает галоген, более предпочтительно F, Cl или Br, в присутствии основания, которым является пиридин, необязательно в присутствии дополнительного растворителя S.
(2) Способ, соответствующий параграфу 1, в котором растворитель S выбран из группы, включающей CH2Cl2, хлороформ, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, диоксан, метилацетат, этилацетат, метилпропионат, этилпропионат, н-пропилацетат, изопропилацетат или их смеси.
(3) Способ, соответствующий параграфу 1 или 2, в котором заместители в формуле I обладают следующими значениями:
R4, R5: обозначают кеталь формулы II
R6: все независимо обозначают H, метил, этил, пропил, фенил или взятые вместе могут образовать циклопентановое или циклогептановое кольцо
X: обозначает галоген, предпочтительно Br, Cl, F, или наиболее предпочтительно Cl.
(4) Способ, соответствующий любому из параграфов 1-3, в котором заместители в формуле I обладают следующими значениями:
R1, R2, R3: H
R4, R5: вместе обозначают группу формулы II
в которой R6 обозначает метил и X обозначает Cl.
(7) Способ, соответствующий по меньшей мере одному из предыдущих параграфов, в котором ацилирование проводят при температуре, равной от -5 до 20°C, предпочтительно при +5°C ± 3°C.
(8) Способ, соответствующий по меньшей мере одному из предыдущих параграфов, в котором используют от 1,0 до 10, предпочтительно от 2,0 до 3,0 молей ацилирующего реагента в пересчете на 1 моль соединения, которое необходимо ацилировать.
(9) Способ, соответствующий по меньшей мере одному из предыдущих параграфов, в котором рапамицин ацилируют в положении 42 с помощью хлорангидрида 2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-карбоновой кислоты в присутствии пиридина.
(10) Способ, соответствующий по меньшей мере одному из предыдущих параграфов, с помощью которого получают кристаллический 42-TMDC-RAPA, обладающий чистотой >95%.
(11) Способ, соответствующий параграфу (10), в котором содержание 31,42-TMDC-RAPA составляет <2,0% и содержание рапамицина составляет <0,05%.
(12) Способ синтеза темсиролимуса с использованием 42-TMDC-RAPA, полученного способом, определенным по меньшей мере в одном из предыдущих параграфов.
(13) Темсиролимус, который получен или может быть получен в соответствии со способом, соответствующим по меньшей мере одному из параграфов 10-12.
(14) Темсиролимус, содержащий менее 0,15% площади 31-(2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-карбоксилат)темсиролимуса.
(15) Темсиролимус, содержащий менее 0,15% площади 36-дезметил-36-этилтемсиролимуса.
Claims (10)
1. Способ получения соединения формулы III
путем ацилирования рапамицина с помощью ацилирующего реагента формулы
,
в которой R4 и R5 обозначают остаток кеталя формулы II
,
в которой R6 все независимо обозначают Н, метил, этил, пропил, фенил или взятые вместе могут образовать циклобутановое, циклопентановое, циклогексановое, циклогептановое или циклооктановое кольцо и X обозначает галоген, более предпочтительно F, Cl или Br, в присутствии основания, которым является пиридин, необязательно в присутствии дополнительного растворителя S.
путем ацилирования рапамицина с помощью ацилирующего реагента формулы
в которой R4 и R5 обозначают остаток кеталя формулы II
в которой R6 все независимо обозначают Н, метил, этил, пропил, фенил или взятые вместе могут образовать циклобутановое, циклопентановое, циклогексановое, циклогептановое или циклооктановое кольцо и X обозначает галоген, более предпочтительно F, Cl или Br, в присутствии основания, которым является пиридин, необязательно в присутствии дополнительного растворителя S.
2. Способ по п. 1, в котором растворитель S выбран из группы, состоящей из CH2Cl2, хлороформа, тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана, диоксана, метилацетата, этилацетата, метилпропионата, этилпропионата, н-пропилацетата, изопропилацетата или их смеси.
3. Способ по п. 1 или 2, в котором заместители в формуле I обладают следующими значениями:
R4, R5 обозначают кеталь формулы II
,
R6 все независимо обозначают Н, метил, этил, пропил, фенил или взятые вместе могут образовать циклопентановое или циклогептановое кольцо,
X обозначает галоген, предпочтительно Br, Cl, F или наиболее предпочтительно Cl.
R4, R5 обозначают кеталь формулы II
R6 все независимо обозначают Н, метил, этил, пропил, фенил или взятые вместе могут образовать циклопентановое или циклогептановое кольцо,
X обозначает галоген, предпочтительно Br, Cl, F или наиболее предпочтительно Cl.
4. Способ по п. 1 или 2, в котором заместители в формуле I обладают следующими значениями:
R4, R5 вместе обозначают группу формулы II
,
в которой R6 обозначает метил и X обозначает Cl.
R4, R5 вместе обозначают группу формулы II
в которой R6 обозначает метил и X обозначает Cl.
5. Способ по п. 1 или 2, в котором ацилирование проводят при температуре, равной от -5 до 20°С, предпочтительно при +5°С±3°С.
6. Способ по п. 1 или 2, в котором используют от 1,0 до 10, предпочтительно от 2,0 до 3,0 молей ацилирующего реагента в пересчете на 1 моль соединения, которое необходимо ацилировать.
7. Способ по п. 1 или 2, в котором рапамицин ацилируют в положении 42 с помощью хлорангидрида 2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-карбоновой кислоты в присутствии пиридина.
8. Способ по п. 1 или 2, в котором путем очистки с помощью колоночной хроматографии на SiO2 с использованием смеси гептан/этилацетат состава 1:1 получают кристаллический рапамицин-42-(2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-карбоксилат), обладающий чистотой >95%.
9. Способ по п. 8, в котором содержание рапамицин-31,42-бис(2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-карбоксилата) составляет <2,0% и содержание рапамицина составляет <0,05%.
10. Способ синтеза темсиролимуса, включающий получение рапамицин-42-(2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-карбоксилата), где указанный рапамицин-42-(2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-карбоксилат) получают способом, определенным в любом из предыдущих пунктов, а темсиролимус получают путем гидролиза указанного рапамицин-42-(2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-карбоксилата).
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP11160858.4 | 2011-04-01 | ||
| EP11160858 | 2011-04-01 | ||
| PCT/EP2012/055757 WO2012131019A1 (en) | 2011-04-01 | 2012-03-30 | Regioselective acylation of rapamycin at the c-42 position |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013148626A RU2013148626A (ru) | 2015-05-10 |
| RU2603261C2 true RU2603261C2 (ru) | 2016-11-27 |
Family
ID=43920672
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013148626/04A RU2603261C2 (ru) | 2011-04-01 | 2012-03-30 | Региоселективное ацилирование рапамицина в положении с-42 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9051336B2 (ru) |
| EP (1) | EP2694520A1 (ru) |
| JP (1) | JP5998198B2 (ru) |
| KR (1) | KR20140013000A (ru) |
| CN (1) | CN103517911B (ru) |
| AU (1) | AU2012233667C1 (ru) |
| BR (1) | BR112013025085A2 (ru) |
| CA (1) | CA2828829A1 (ru) |
| MX (1) | MX2013011412A (ru) |
| RU (1) | RU2603261C2 (ru) |
| WO (1) | WO2012131019A1 (ru) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106715456B (zh) | 2014-08-12 | 2023-08-29 | 莫纳什大学 | 定向淋巴的前药 |
| CN104592253B (zh) * | 2014-12-29 | 2020-01-17 | 广东莱佛士制药技术有限公司 | 一种替西罗莫司的新合成方法 |
| WO2017041139A1 (en) | 2015-09-08 | 2017-03-16 | Monash University | Lymph directing prodrugs |
| CN108948045A (zh) * | 2017-05-20 | 2018-12-07 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种替西罗莫司的制备方法 |
| CN108948047A (zh) * | 2017-05-20 | 2018-12-07 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种替西罗莫司的纯化方法 |
| CN109020995A (zh) * | 2017-06-12 | 2018-12-18 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种替西罗莫司的晶型物 |
| AU2018324037A1 (en) | 2017-08-29 | 2020-04-16 | Monash University | Lymphatic system-directing lipid prodrugs |
| US11883497B2 (en) | 2017-08-29 | 2024-01-30 | Puretech Lyt, Inc. | Lymphatic system-directing lipid prodrugs |
| WO2019126374A1 (en) * | 2017-12-19 | 2019-06-27 | Ariya Therapeutics, Inc. | Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof |
| US11304954B2 (en) | 2017-12-19 | 2022-04-19 | Puretech Lyt, Inc. | Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof |
| US11608345B1 (en) | 2017-12-19 | 2023-03-21 | Puretech Lyt, Inc. | Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof |
| CN109851626B (zh) * | 2019-01-08 | 2021-11-02 | 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 | 一种替西罗莫司的分离纯化方法 |
| WO2021159021A1 (en) | 2020-02-05 | 2021-08-12 | Puretech Lyt, Inc. | Lipid prodrugs of neurosteroids |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1266899A2 (en) * | 1994-04-18 | 2002-12-18 | Wyeth | Rapamycin hdroxyesters, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| RU2387657C2 (ru) * | 2004-04-14 | 2010-04-27 | Вайет | Региоспецифический синтез производных 42-эфира рапамицина |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4316885A (en) * | 1980-08-25 | 1982-02-23 | Ayerst, Mckenna And Harrison, Inc. | Acyl derivatives of rapamycin |
| US5120727A (en) | 1991-05-29 | 1992-06-09 | American Home Products Corporation | Rapamycin dimers |
| US5480989A (en) * | 1992-10-13 | 1996-01-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
| US5489680A (en) * | 1992-10-13 | 1996-02-06 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
| US5527907A (en) * | 1993-11-19 | 1996-06-18 | Abbott Laboratories | Macrolide immunomodulators |
| TWI256395B (en) * | 1999-09-29 | 2006-06-11 | Wyeth Corp | Regioselective synthesis of rapamycin derivatives |
| US6277983B1 (en) * | 2000-09-27 | 2001-08-21 | American Home Products Corporation | Regioselective synthesis of rapamycin derivatives |
| US7160867B2 (en) * | 2003-05-16 | 2007-01-09 | Isotechnika, Inc. | Rapamycin carbohydrate derivatives |
| KR20060057605A (ko) * | 2003-08-07 | 2006-05-26 | 와이어쓰 | Ｃｃｉ-779의 위치선택적 합성 방법 |
| CA2544731A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-12 | Altachem Pharma Ltd. | Rapamycin peptides conjugates: synthesis and uses thereof |
| CN1942477A (zh) * | 2004-04-14 | 2007-04-04 | 惠氏公司 | 脯氨酸cci－779(与2,2－二(羟基甲基)丙酸的脯氨酸-纳巴霉素42-酯)和使用微生物脂肪酶进行的脯氨酸cci－779和cci－779的两步酶合成 |
| US7202256B2 (en) | 2004-04-14 | 2007-04-10 | Wyeth | Proline CCI-779, production of and uses therefor, and two-step enzymatic synthesis of proline CCI-779 and CCI-779 |
| TW200804399A (en) | 2005-12-07 | 2008-01-16 | Wyeth Corp | Scalable process for the preparation of a rapamycin 42-ester from a rapamycin 42-ester boronate |
| CN101676291B (zh) * | 2008-09-18 | 2012-05-09 | 上海海和药物研究开发有限公司 | 一类雷帕霉素碳酸酯类似物、其药物组合物及其制备方法和用途 |
| TW201035104A (en) | 2009-03-27 | 2010-10-01 | Chunghwa Chemical Synthesis & Biotech Co Ltd | Improved synthesis method for Temsirolimus and its similar compounds |
-
2012
- 2012-03-30 BR BR112013025085A patent/BR112013025085A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-03-30 WO PCT/EP2012/055757 patent/WO2012131019A1/en active Application Filing
- 2012-03-30 AU AU2012233667A patent/AU2012233667C1/en not_active Ceased
- 2012-03-30 KR KR1020137025413A patent/KR20140013000A/ko not_active Ceased
- 2012-03-30 RU RU2013148626/04A patent/RU2603261C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-03-30 EP EP12711175.5A patent/EP2694520A1/en not_active Withdrawn
- 2012-03-30 US US14/005,678 patent/US9051336B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-03-30 CN CN201280015933.7A patent/CN103517911B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-03-30 JP JP2014501646A patent/JP5998198B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-03-30 MX MX2013011412A patent/MX2013011412A/es unknown
- 2012-03-30 CA CA2828829A patent/CA2828829A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1266899A2 (en) * | 1994-04-18 | 2002-12-18 | Wyeth | Rapamycin hdroxyesters, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| RU2387657C2 (ru) * | 2004-04-14 | 2010-04-27 | Вайет | Региоспецифический синтез производных 42-эфира рапамицина |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2012131019A1 (en) | 2012-10-04 |
| EP2694520A1 (en) | 2014-02-12 |
| BR112013025085A2 (pt) | 2016-07-19 |
| KR20140013000A (ko) | 2014-02-04 |
| US20140081016A1 (en) | 2014-03-20 |
| CA2828829A1 (en) | 2012-10-04 |
| US9051336B2 (en) | 2015-06-09 |
| RU2013148626A (ru) | 2015-05-10 |
| AU2012233667B2 (en) | 2016-11-24 |
| MX2013011412A (es) | 2014-04-30 |
| AU2012233667C1 (en) | 2017-03-02 |
| JP2014509629A (ja) | 2014-04-21 |
| CN103517911A (zh) | 2014-01-15 |
| AU2012233667A1 (en) | 2013-09-19 |
| CN103517911B (zh) | 2016-08-17 |
| JP5998198B2 (ja) | 2016-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2603261C2 (ru) | Региоселективное ацилирование рапамицина в положении с-42 | |
| US10030032B2 (en) | Methods useful in the synthesis of halichondrin B analogs | |
| WO2010131676A9 (ja) | ピリピロペン誘導体の製造法 | |
| KR101787789B1 (ko) | 피리피로펜 유도체의 제조방법 | |
| JP4971169B2 (ja) | １０−デアセチル−ｎ−デベンゾイルパクリタキセルの製造のための半合成方法 | |
| RU2337917C1 (ru) | Способ получения производного d-эритро-2,2-дифторо-2-дезокси-1-оксорибозы | |
| AU2006322024A1 (en) | Scalable process for the preparation of a rapamycin 42-ester from a rapamycin 42-ester boronate | |
| KR100868116B1 (ko) | 도세탁셀·모노프로필렌글라이콜 내포화합물 및 이의제조방법 | |
| KR101009467B1 (ko) | 도세탁셀의 합성에 유용한 탁산 유도체 및 그 제조방법 | |
| CN115073475A (zh) | 一种依鲁替尼的合成方法 | |
| EP3784238A1 (en) | Process for preparation of ((3r,11br)-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9,10-di(methoxy-d)-3-(2-methylpropyl)-2h-benzo[a]quinolizin-2-one | |
| KR20180027559A (ko) | 파클리탁셀 및 도세탁셀의 측쇄 전구체의 제조 방법 | |
| KR20100083213A (ko) | 스핀고신의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180331 |