RU2580656C1 - Твердая лекарственная форма гидроксихлорохина немедленного высвобождения и способ ее получения - Google Patents
Твердая лекарственная форма гидроксихлорохина немедленного высвобождения и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2580656C1 RU2580656C1 RU2014147174/15A RU2014147174A RU2580656C1 RU 2580656 C1 RU2580656 C1 RU 2580656C1 RU 2014147174/15 A RU2014147174/15 A RU 2014147174/15A RU 2014147174 A RU2014147174 A RU 2014147174A RU 2580656 C1 RU2580656 C1 RU 2580656C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydroxychloroquine
- dosage form
- hypromellose
- solid dosage
- tablets
- Prior art date
Links
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 title claims abstract description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 title claims description 25
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 title description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 27
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 27
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 27
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims abstract description 27
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 9
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims abstract description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims abstract description 8
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 claims abstract description 8
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims abstract description 7
- ZAVJTSLIGAGALR-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2,2-trifluoroacetyl)cyclooctan-1-one Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C1CCCCCCC1=O ZAVJTSLIGAGALR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229960002927 hydroxychloroquine sulfate Drugs 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 5
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 5
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 4
- -1 Prosolv Chemical compound 0.000 claims description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 abstract description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 abstract description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract description 4
- JCBIVZZPXRZKTI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(7-chloroquinolin-4-yl)amino]pentyl-ethylamino]ethanol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 JCBIVZZPXRZKTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 57
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 6
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 5
- 201000010538 Lactose Intolerance Diseases 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 4
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 4
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 4
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108010059881 Lactase Proteins 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 2
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 2
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 2
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229960005196 titanium dioxide Drugs 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 206010011686 Cutaneous vasculitis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001505293 Plasmodium ovale Species 0.000 description 1
- 241000223810 Plasmodium vivax Species 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000947 anti-immunosuppressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003831 antifriction material Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 201000008230 cutaneous porphyria Diseases 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940116108 lactase Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229940072689 plaquenil Drugs 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001563 schizont Anatomy 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 235000021309 simple sugar Nutrition 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Предложена твердая лекарственная форма гидроксихлорохина немедленного высвобождения, представляющая собой таблетку, покрытую оболочкой. Таблетка содержит гидроксихлорохина сульфат и целевые добавки при следующем соотношении компонентов, мас.%: ядро: гидроксихлорохина сульфат - 36,24-46,24, кальция гидрофосфат дигидрат - 15,59-25,59, гипромеллоза - 3,0-10,0, натрия кроскармеллоза - 1,0-7,0, аэросил - 0,5-3,0, стеариновая кислота и/или ее соли - 0,5-1,0, Просолв - остальное; оболочка: гипромеллоза - 0,5-2,5, титана диоксид - 0,15-0,80, макрогол - 0,05-0,50. Получение таблеток гидроксихлорохина осуществляют методом прямого прессования. Таблетка характеризуется хорошей распадаемостью и прочностью, а также быстро растворяется. В предложенном способе получения таблетки применяют метод прямого прессования, что упрощает получение лекарственной формы. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к твердой лекарственной форме гидроксихлорохина немедленного высвобождения, обладающей противопротозойным, противомалярийным, иммунодепрессивным, противовоспалительным действиями, предназначенной для лечения ревматоидного артрита и малярии, и к способу ее получения.
Уровень техники
Гидроксихлорохин - 2-[[4-[(7-Хлор-4-хинолинил)амино]пентил]этил амино]этанол (в виде сульфата) - относится к классу синтетических антибактериальных средства и иммунодепрессантов:
Гидроксихлорохин впервые описан в публикации патента US2546658, 27.03.1951 г. в качестве антималярийного средства. В настоящее время известно, что гидроксихлорохин оказывает шизонто- и гамонтоцидное действие в отношении всех видов плазмодия, уплотняет лизосомальные мембраны и препятствует выходу лизосомальных ферментов, нарушает редупликацию ДНК, синтез РНК и утилизацию гемоглобина эритроцитарными формами плазмодия. Гидроксихлорохин обладает противовоспалительными и иммунодепрессивными свойствами, подавляет свободнорадикальные процессы, ослабляет активность протеолитических ферментов (протеазы и коллагеназы), лейкоцитов, хемотаксис лимфоцитов (http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_1112.htm).
Лекарственные средства гидроксихлорохина применяются для лечения ревматоидного артрита, ювенильного артрита, красной волчанки (системная и дискоидная), гиперкальциемии на фоне саркоидоза, малярии: лечении острых приступов и подавляющей терапии малярии, вызванной Plasmodium vivax, Plasmodium ovale и Plasmodium malariae (исключая внеэритроцитарные формы и гидроксихлорохин-резистентные случаи) и чувствительными штаммами Plasmodium falciparum (исключая гидроксихлорохин-резистентные штаммы), радикального лечения малярии, вызванной чувствительными штаммами Plasmodium falciparum, фотодерматита, поздней кожной порфирии и хронического кожного васкулита.
Известно, что гидроксихлорохин обладает кумулятивной активностью. Для проявления его терапевтического действия необходимо несколько недель приема препарата, в то время как побочные эффекты могут проявляться относительно рано. Необходимый терапевтический эффект развивается после нескольких месяцев приема препарата. В случае отсутствия объективного улучшения в состоянии больного в течение 6 мес приема гидроксихлорохина применение препарата следует прекратить. Взрослым (включая лиц пожилого возраста) следует принимать минимальные эффективные дозы. Они не должны превышать 6,5 мг/кг/сут (рассчитывается по «идеальной» массе тела, а не по реальной массе тела) и могут составлять или 200, или 400 мг/сут.
Известна твердая лекарственная форма гидроксихлорохина «ПЛАКВЕНИЛ»® (Санофи-Синтелабо Лтд, Великобритания), содержащая 200 мг гидроксихлорохина сульфата, а также вспомогательные вещества - лактозы моногидрат, повидон, крахмал кукурузный, магния стеарат, оболочка Opadry OY-L-28900 - гипромеллоза, макрогол 4000, титана диоксид, лактозы моногидрат. К недостаткам известной композиции можно отнести использование в ее составе лактозы, которая противопоказана пациентам, обладающим ее непереносимостью. Непереносимость лактозы - это неспособность переваривать и усваивать лактозу (http://www.vidal.ru/encyclopedia/Narusheniya-obmena-veshestv-endocrinoligiya/neperenosimost-laktozi). Во время пищеварительного процесса лактоза расщепляется с помощью лактазы (фермента, выделяемого в тонкой кишке) на простые сахара (моносахариды глюкозу и галактозу), которые всасываются в кровоток. «Непереносимость» означает неспособность переваривать лактозу, часто связанную с недостаточностью фермента лактазы. Непереносимость лактозы проявляется в виде поноса, жидкого стула, повышенного газообразования, спазмов в животе. В этой связи пациентам с непереносимостью лактозы следует избегать приема лекарственных препаратов, имеющих в своем составе лактозу.
Известна твердая лекарственная форма гидроксихлорохина «ИММАРД» (Ипка Лабораториз Лимитед, Индия), содержащая 200 мг гидроксихлорохина сульфата, а также вспомогательные вещества - крахмал кукурузный, кальция гидрофосфат, тальк, кремния диоксид коллоидный, полисорбат-80, магния стеарат, оболочка - титана диоксид, макрогол, гипромеллоза, тальк. Применение в составе композиции талька является нежелательным, поскольку он обладает раздражающим действием на желудочно-кишечный тракт, именно поэтому количество талька согласно требованиям Государственной Фармакопеи (XI изд., вып. 2, стр. 155) не должно превышать 3% от массы таблетки. Поэтому предпочтительными являются фармацевтические композиции, в составе которых тальк вообще отсутствует.
Известна лекарственная форма - таблетки гидроксихлорохина (“Нью-Фарм Инк.”, Канада), в которых содержится 200 мг гидроксихлорохина сульфата в качестве активного вещества, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный и целлюлоза микрокристаллическая в качестве вспомогательных веществ. В состав пленочной оболочки входят гидроксипропилцеллюлоза, гипромеллоза, макрогол 8000 и титана диоксид.
Заявляемая твердая лекарственная форма гидроксихлорохина содержит в своем составе набор фармацевтически приемлемых коммерчески доступных компонентов, использование которых позволяет получать таблетки методом прямого прессования в отличие от известных твердых лекарственных форм гидроксихлорохина, для которых используется метод влажного гранулирования.
Метод прямого прессования обладает рядом преимуществ. Он позволяет достичь высокой производительности труда, значительно сократить время технологического цикла за счет упразднения ряда операций и стадий, исключить использование нескольких позиций оборудования, уменьшить производственные площади, снизить энерго- и трудозатраты. Прямое прессование дает возможность получить таблетки из влаго-, термолабильных и несовместимых веществ. На сегодняшний день, однако, этим методом получают менее 20 наименований таблеток. Это объясняется тем, что большинство лекарственных веществ не обладают свойствами, обеспечивающими непосредственное их прессование. К этим свойствам относятся: изодиаметрическая форма кристаллов, хорошая сыпучесть (текучесть) и прессуемость, низкая адгезионная способность к пресс-инструменту таблеточной машины.
Прямое прессование - это совокупность различных технологических приемов, позволяющих улучшить основные технологические свойства таблетируемого материала: сыпучесть и прессуемость и получить из него таблетки, минуя стадию грануляции.
Раскрытие изобретения
Гидроксихлорохина сульфат представляет собой порошок с горьким вкусом, следовательно, при получении твердой лекарственной формы необходимо предусмотреть покрытие оболочкой, которое предназначено для обеспечения маскирования неприятного горького вкуса, ощущаемого пациентом при проглатывании, для защиты таблеток от влаги, а также обеспечивает стабильность при хранении.
Настоящее изобретение решает задачу расширения арсенала средств заявленного назначения путем получения усовершенствованной фармацевтической композиции, содержащей гидроксихлорохина сульфат, в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, при использовании доступных вспомогательных веществ и несложным в аппаратурном исполнении способом прямого прессования.
Заявляемая твердая лекарственная форма гидроксихлорохина является единственным отечественным дженериком. Таблетки гидроксихлорохина состава согласно настоящему изобретению могут принимать пациенты с непереносимостью лактозы, так как заявляемая лекарственная форма не содержит в составе лактозу.
Задачей изобретения является получение таблеток гидроксихлорохина, покрытых пленочной оболочкой, с высокой механической прочностью и быстрым высвобождением активного компонента, что обеспечивает уменьшение времени наступления лечебного эффекта. Высокая биодоступность активного компонента достигается строгим соблюдением технологии изготовления твердой лекарственной формы, тщательно подобранным качественным составом и количественным соотношением вспомогательных компонентов.
Поставленная задача решается тем, что твердая лекарственная форма, обладающая противопротозойным, противомалярийным, иммунодепрессивным, противовоспалительным действиями, содержит в качестве активного вещества гидроксихлорохина сульфат и в качестве целевых добавок - кальция гидрофосфат дигидрат, Просолв, гипромеллозу, натрия кроскармеллозу (примеллозу), аэросил, стеариновую кислоту и/или ее соли, и оболочку, в состав которой входит гипромеллоза, титана диоксид, макрогол, при следующем соотношении компонентов, мас. %:
Поставленная задача решается также способом изготовления твердой лекарственной формы, включающим тщательное перемешивание активного компонента и вспомогательных веществ, их равномерное распределение в общей массе, последующее опудривание, таблетирование на ротационном таблеточном прессе с использованием метода прогрессивного прессования и одновременное обеспыливание полученных таблеток и покрытие их пленочной оболочкой.
Гидроксихлорохина сульфат обладает низкой растворимостью в кислой среде, что, безусловно, усложняет проблему выбора фармацевтически приемлемых и совместимых с ним вспомогательных компонентов с целью получения такой лекарственной формы, из которой бы его высвобождение происходило с равномерной, но достаточно высокой скоростью.
С другой стороны, твердая лекарственная форма гидроксихлорохина должна обладать достаточной механической прочностью, так как таблетирование, как правило, происходит на высокоскоростных прессах под давлением.
Кроме того, согласно требованиям Государственной Фармакопеи таблетки должны быть стабильны при хранении.
В этой связи необходимо выбрать среди фармацевтически приемлемых такие целевые добавки, которые позволят сформировать таблетки гидроксихлорохина удовлетворительного качества с хорошей стабильностью при хранении.
Таким образом, выбор приемлемых целевых добавок для получения фармацевтической композиции гидроксихлорохина в твердой лекарственной форме обусловлен не только необходимостью совместимости вспомогательных компонентов с активным веществом и возможности формования прочной таблетки, но и достижением высокой скорости его высвобождения для обеспечения доступности гидроксихлорохина для всасывания, а также минимальным проявлением побочных эффектов.
В качестве активного вещества в составе заявляемой лекарственной формы использован гидроксихлорохина сульфат.
Основными формообразующими вспомогательными веществами в составе заявляемой твердой лекарственной формы являются Просолв и кальция гидрофосфат дигидрат. Формообразующие вещества обладают хорошей сыпучестью и прессуемостью, поэтому создают необходимую массу и объем и способствуют сохранению определенной формы таблетки.
Просолв (ProSolv) - силикатированная микрокристаллическая целлюлоза. Этот продукт получен путем сопроцессинга 98% микрокристаллической целлюлозы (МКЦ) и 2% коллоидного диоксида кремния (КДК). КДК равномерно распределяется по поверхности целлюлозы, в пять раз увеличивая удельную поверхность по сравнению с традиционной МКЦ. Просолв характеризуется как усовершенствованное многофункциональное вспомогательное вещество, обладающее превосходными прессуемостью, текучестью, смешиваемостью и распадаемостью. Великолепные прессуемость, текучесть и смешиваемость Просолва дают возможность заменять многие вспомогательные вещества, которые традиционно используются в разработке рецептур для влажной грануляции. Увеличившиеся удельная поверхность и уровень шероховатости по сравнению с традиционной МКЦ улучшают дисперсность активных веществ, а также стабильность порошковой смеси и таблетки.
Использование Просолва совместно с другими ингредиентами, подобранными экспериментальным путем, позволило получить таблетки гидроксихлорохина наиболее простым и эффективным для производства таблеток методом прямого прессования.
Применение Просолва совместно с дигидратом гидрофосфата кальция как формообразующих веществ обусловлено еще и тем, что данные компоненты улучшают сжимаемость таблеточной массы.
Присутствие Просолва и дигидрата гидрофосфата кальция в больших количественных соотношениях, чем заявленные, не обеспечивают хорошую скорость высвобождения активного вещества, а в меньших - ухудшается стабильность и формообразующие свойства таблетки. Предпочтительным в составе твердой лекарственной формы гидроксихлорохина является применение Просолва марки 90.
В качестве компонента, обеспечивающего защиту таблетки от высокого избыточного давления на стенках пресс-форм, в процессе таблетирования применяется гипромеллоза. В предпочтительном варианте осуществления изобретения применяют гипромеллозу марки LH-11. Гипромеллоза LH-11 - наиболее волокнистая марка гипромеллозы, в которой спутывание волокон препятствует отслоению верхней части таблеток (так называемый эффект «кэппинг»).
Присутствие гипромеллозы LH-11 в заявленном количестве создает оптимальные условия для связывания компонентов лекарственной формы, а в меньших - не обеспечивает защиту от эффекта «кэппинг».
В качестве вещества, обеспечивающего быстрое механическое разрушение таблетки в жидкой среде, способствующего скорейшему высвобождению действующего вещества и быстрому его всасыванию, а следовательно, и оказанию лечебного эффекта, применяется натрия кроскармеллоза (примеллоза).
Действие натрия кроскармеллозы как дезинтегранта обусловлено тем, что благодаря своей высокой поглощающей способности она увеличивает пористость таблетки за счет образования гидрофильных пор, по которым жидкость проникает в таблетку и разрушает ее.
Присутствие натрия кроскармеллозы в заявленном количестве создает оптимальные условия для проникновения в поры жидкости и обеспечивает быстрое всасывание гидроксихлорохина сульфата.
Присутствие натрия кроскармеллозы в больших количественных соотношениях, чем заявленные, не обеспечивает необходимую скорость высвобождения активного вещества, а в меньших - не обеспечивает необходимую растворимость таблетки, вследствие чего уменьшается скорость высвобождения активного вещества.
В качестве целевой добавки, улучшающей скольжение порошков и истечение таблеточной массы из бункера, применяется аэросил. Его действие как антифрикционного агента обусловлено тем, что небольшие частицы аэросила «покрывают» гранулы, частицы активного ингредиента и вспомогательных веществ, уменьшая таким образом силы, действующие между ними. Это помогает избежать мостиковых связей в порошках и улучшить их текучесть через бункер.
Присутствие большего количества аэросила, чем заявлено, затрудняет сыпучесть таблеточной массы и ухудшает стабильность процесса таблетирования, присутствие меньшего количества, чем заявлено, уменьшает истечение таблеточной массы из бункера.
В качестве опудривающего вещества, защищающего пресс-инструмент от налипания таблеточной массы на стенки пуансонов и матриц и придающего таблеточной массе текучесть, используют стеариновую кислоту и/или ее соли, предпочтительно стеарат магния.
Использование стеариновой кислоты и/или ее солей в заявленных количествах обеспечивает равномерное истечение таблеточной массы из бункера в матрицу, что гарантирует точность дозирования гидроксихлорохина сульфата, способствует облегченному выталкиванию таблеток из матрицы, предотвращает образование царапин на гранях матриц, предотвращает налипание таблеточной массы на стенки пуансонов и матриц, а также слипание частичек между собой. Кроме того, скользящее вещество снимает электростатический заряд с частичек веществ, что также улучшает их сыпучесть.
Поскольку стеариновая кислота и/или ее соли, в том числе магния стеарат, являются гидрофобными веществами, они затрудняют проникновение жидкости в пористую структуру таблетки, что ухудшает ее распадаемость. Поэтому большее, чем заявленное, количество опудривающего вещества ухудшает распадаемость, а меньшее его количество ухудшает сыпучесть таблеточной массы.
Так как гидроксихлорохина сульфат является веществом, обладающим горьким вкусом, то для получения таблеток предусматривается покрытие их пленочной оболочкой, которое способствует легкому проглатыванию без раздражения слизистой оболочки пищевода. При создании пленочного покрытия в качестве пленкообразующего агента используется гипромеллоза, а также пигмент и пластификатор. Пленочное покрытие экологично, пластично, обладает высокой прочностью в сочетании с малым весом, а также устойчивостью к ультрафиолетовому излучению. В состав входят следующие компоненты: гипромеллоза, титана диоксид, макрогол.
Действие гипромеллозы в качестве пленкообразующего вещества обусловлено, в первую очередь, его способностью маскировать горький вкус, путем образования пленки на поверхности таблетки нейтрального вкуса, которая быстро растворяется в жидкой среде желудка.
Присутствие гипромеллозы в заявленном количестве создает оптимальные условия для маскировки горького вкуса активного компонента и целенаправленного высвобождения действующего вещества в желудке. При использовании меньшего количества гипромеллозы, чем заявлено, приводит к неприятному ощущению горького вкуса в связи с быстрым высвобождением гидроксихлорохина сульфата, а использование большего количества, чем заявлено, ухудшает высвобождение активного вещества. В предпочтительном варианте изобретения в качестве гипромеллозы используют гипромеллозу марки 15 spc.
Введение в состав оболочки красителей значительно улучшает ее внешний вид за счет придания однородного цвета. В качестве красителя используется титана диоксид. Наличие красителя в больших количественных соотношениях, чем заявленные, усилят интенсивность окраски лекарственной формы, а в меньших - наблюдается отсутствие красящего эффекта.
Использование пластификатора обусловлено тем, что для равномерного распределения пигмента в пленкообразующей суспензии, а также равномерного нанесения покрытия на таблетки необходимо применять пластификатор, в данном случае в качестве такового используется макрогол. Наличие пластификатора в больших количественных соотношениях, чем заявленные, технологически нецелесообразно, а в меньших - наблюдается неравномерность нанесения цвета на таблетки.
Способ изготовления заявляемой твердой лекарственной формы обусловлен физико-химическими свойствами гидроксихлорохина и применяемых вспомогательных веществ. Гидроксихлорохина сульфат обладает низкой адгезивностью, что не приводит к налипанию на пресс-инструмент и не требует дополнительного изменения свойств субстанции гидроксихлорохина. Предлагаемая согласно настоящему изобретению комбинация вспомогательных веществ позволяет применять для получения таблеток метод прямого прессования.
Осуществление изобретения
Согласно заявляемому способу в смеситель загружают смесь порошков: Просолв, дигидрат гидрофосфата кальция, гипромеллозу, гидроксихлорохина сульфат, аэросил и натрия кроскармеллозу. Проводят тщательное перемешивание компонентов для достижения однородности их распределения в таблеточной массе и, как следствие, точности дозирования.
Смешивание является очень важной и довольно сложной технологической операцией, так как порошки обладают различными физико-химическими свойствами: дисперсностью, насыпной плотностью, влажностью, текучестью и др. Для равномерного распределения сыпучих компонентов смесь порошков Просолва, дигидрата гидрофосфата кальция, гипромеллозы, гидроксихлорохина сульфата, аэросила и натрия кроскармеллозы перемешивают в течение 90 мин.
Затем в смеситель загружают стеарат магния. После завершения смешивания и опудривания полученная однородная таблеточная масса направляется на стадию таблетирования.
Механическая прочность таблетки зависит от применяемого давления прессования при таблетировании. Согласно способу в заявляемом изобретении используют прогрессивное прессование, т.е. нарастающее постепенно, в ротационной таблеточной машине. Таблетирование осуществляется с одновременным обеспыливанием получаемых таблеток.
Покрытие пленочной оболочкой таблеток-ядер осуществляется в машине барабанного типа. Пленкообразующая суспензия распыляется через форсунки на таблетки, которые одновременно сушатся потоком теплого воздуха при постоянном перемешивании во вращающемся перфорированном барабане.
В табл. 2 представлен предпочтительный состав лекарственного средства гидроксихлорохина в твердой лекарственной форме, в частности таблеток, покрытых пленочной оболочкой.
При определении распадаемости таблеток, полученных согласно заявляемому изобретению, установлено, что все таблетки распадались за 9,55-10,31 мин, при этом на сетке диска частиц не оставалось, что соответствует требованиям ГФ XI, вып. 2.
По данным, полученным в результате исследования показателя растворения таблетки, установлено, что все испытуемые серии препарата соответствуют установленным в ОФС требованиям (в раствор высвобождалось более 70% (Q) гидроксихлорохина сульфата через 60 минут при распадаемости таблетки в течение не более 15 мин). Составы композиций №1-6 и экспериментальные данные по их распадаемости и растворению представлены в табл. 3.
Для установления чистоты препарата определяли «Посторонние примеси», используя метод ВЭЖХ, в условиях теста «Количественное определение». Все проведенные испытания по определению посторонних примесей в лекарственном препарате показали соответствие требованиям, заявленным в ФСП.
Полученные согласно заявленному изобретению таблетки обладают высокой прочностью - более 80 Н, прочностью на истираемость - не менее 98,5%, а также хорошей стабильностью при хранении. Срок годности таблеток составляет 3 года.
Тщательно подобранный качественный состав и количественные соотношения компонентов обусловливают высокую технологичность производства с использованием доступных вспомогательных веществ при обеспечении высокой скорости распадаемости и быстрого высвобождения из таблетки активного вещества.
Настоящий способ обеспечивает полную механизацию процесса изготовления, обеспечивающую высокую производительность, чистоту и гигиеничность таблеток, фармацевтическую совместимость и оптимальное сочетание гидроксихлорохина сульфата и вспомогательных веществ, точность дозирования и быстроту высвобождения гидроксихлорохина сульфата, его высокую биодоступность, хорошую стабильность твердой лекарственной формы при хранении.
Claims (10)
1. Твердая лекарственная форма гидроксихлорохина, представляющая собой таблетку, покрытую оболочкой, содержащую в составе ядра гидроксихлорохина сульфат, дигидрат гидрофосфата кальция, гипромеллозу, Просолв, натрия кроскармеллозу, аэросил и стеариновую кислоту и/или ее соли, а в составе оболочки - гипромеллозу, титана диоксид и макрогол при следующем соотношении компонентов, мас. %:
Ядро:
Гидроксихлорохина сульфат 36,24-46,24
Дигидрат гидрофосфата кальция 15,59-25,59
Гипромеллоза 3,0-10,0
Кроскармеллоза натрия 1,0-7,0
Аэросил 0,5-3,0
Стеариновая кислота и/или ее соли 0,5-1,0
Просолв остальное
Оболочка:
Гипромеллоза 0,5-2,5
Титана диоксид 0,15-0,80
Макрогол 0,05-0,50
Ядро:
Оболочка:
2. Твердая лекарственная форма по п.1, в которой содержание гидроксихлорохина сульфата составляет 41,24 мас. %.
3. Твердая лекарственная форма по п.1, в которой используют Просолв марки 90.
4. Твердая лекарственная форма по п.1, в которой в ядре используют гипромеллозу марки LH-11.
5. Твердая лекарственная форма по п.1, в которой в качестве соли стеариновой кислоты используют стеарат магния.
6. Твердая лекарственная форма по п.1, в которой в пленочной оболочке используют гипромеллозу марки 15 spc.
7. Способ получения твердой лекарственной формы гидроксихлорохина по любому из пп. 1-6, в котором смешивают Просолв, дигидрат гидрофосфата кальция, гипромеллозу, гидроксихлорохина сульфат, аэросил и натрия кроскармеллозу, опудривают стеариновой кислотой и/или ее солью, таблетируют с одновременным обеспыливанием таблеток, полученные таблетки-ядра покрывают пленочной оболочкой.
8. Способ получения по п.7, в котором таблетирование проводят методом прямого прессования.
9. Способ получения по п.8, в котором применяют метод прогрессивного прессования.
10. Способ получения по п.7, в котором для покрытия таблеток-ядер пленочной оболочкой применяют метод распыления.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014147174/15A RU2580656C1 (ru) | 2014-11-20 | 2014-11-20 | Твердая лекарственная форма гидроксихлорохина немедленного высвобождения и способ ее получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014147174/15A RU2580656C1 (ru) | 2014-11-20 | 2014-11-20 | Твердая лекарственная форма гидроксихлорохина немедленного высвобождения и способ ее получения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2580656C1 true RU2580656C1 (ru) | 2016-04-10 |
Family
ID=55794195
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014147174/15A RU2580656C1 (ru) | 2014-11-20 | 2014-11-20 | Твердая лекарственная форма гидроксихлорохина немедленного высвобождения и способ ее получения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2580656C1 (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113603642A (zh) * | 2020-11-16 | 2021-11-05 | 上海中西三维药业有限公司 | 硫酸羟氯喹水合物、其晶型、其制备方法及其应用 |
| CN117257749A (zh) * | 2023-10-19 | 2023-12-22 | 浙江杭康药业有限公司 | 硫酸羟氯喹片及其制备方法 |
| CN118141777A (zh) * | 2024-05-09 | 2024-06-07 | 山东则正医药技术有限公司 | 一种硫酸羟氯喹片的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2546658A (en) * | 1949-07-23 | 1951-03-27 | Sterling Drug Inc | 7-chloro-4-[5-(n-ethyl-n-2-hydroxyethylamino)-2-pentyl] aminoquinoline, its acid addition salts, and method of preparation |
| GB860708A (en) * | 1958-06-23 | 1961-02-08 | Sterling Drug Inc | Medicinal tablets comprising 4-aminoquinoline-type drugs and salicylates |
| GB1107935A (en) * | 1965-05-18 | 1968-03-27 | Sterling Drug Inc | A 7-chloro-4-aminoalkylaminoquinoline, its preparation and pharmaceutical compositions |
| RU2322238C2 (ru) * | 2002-01-28 | 2008-04-20 | Хикс-Институутти Ои | Лечение ревматоидного артрита |
-
2014
- 2014-11-20 RU RU2014147174/15A patent/RU2580656C1/ru active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2546658A (en) * | 1949-07-23 | 1951-03-27 | Sterling Drug Inc | 7-chloro-4-[5-(n-ethyl-n-2-hydroxyethylamino)-2-pentyl] aminoquinoline, its acid addition salts, and method of preparation |
| GB860708A (en) * | 1958-06-23 | 1961-02-08 | Sterling Drug Inc | Medicinal tablets comprising 4-aminoquinoline-type drugs and salicylates |
| GB1107935A (en) * | 1965-05-18 | 1968-03-27 | Sterling Drug Inc | A 7-chloro-4-aminoalkylaminoquinoline, its preparation and pharmaceutical compositions |
| RU2322238C2 (ru) * | 2002-01-28 | 2008-04-20 | Хикс-Институутти Ои | Лечение ревматоидного артрита |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Регистр Лекарственных Средств, ЭНЦИКЛОПЕДИЯ ЛЕКАРСТВ, Москва, Изд-во РЛС-МЕДИА, 2010, стр.282, Гидроксихлорохин. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113603642A (zh) * | 2020-11-16 | 2021-11-05 | 上海中西三维药业有限公司 | 硫酸羟氯喹水合物、其晶型、其制备方法及其应用 |
| CN117257749A (zh) * | 2023-10-19 | 2023-12-22 | 浙江杭康药业有限公司 | 硫酸羟氯喹片及其制备方法 |
| CN118141777A (zh) * | 2024-05-09 | 2024-06-07 | 山东则正医药技术有限公司 | 一种硫酸羟氯喹片的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100728846B1 (ko) | 약물 함유량이 높은 정제 | |
| JP7336388B2 (ja) | 錠剤及びその製造方法 | |
| EP1561472B2 (en) | Solid preparation | |
| WO2013146917A1 (ja) | 酸型カルボキシメチルセルロースを含む崩壊性粒子組成物の製造方法、並びに、該組成物及び該組成物を含む口腔内崩壊錠剤 | |
| TW201206501A (en) | Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone | |
| KR20070110016A (ko) | 로시글리타존을 포함하는 경구 투여 제형 | |
| US20060240101A1 (en) | Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine | |
| CA2761212A1 (en) | Disintegrant-free delayed release doxylamine and pyridoxine formulation and process of it manufacturing | |
| RU2580656C1 (ru) | Твердая лекарственная форма гидроксихлорохина немедленного высвобождения и способ ее получения | |
| RU2489153C2 (ru) | Фармацевтические композиции, включающие пролекарство ингибитора полимеразы hcv | |
| JP2005533774A (ja) | ジバルプロエクスソジウムの放出遅延剤 | |
| AU2007263261A1 (en) | Galenical formulations of aliskiren and hydrochlorothiazide | |
| WO2009027786A2 (en) | Matrix dosage forms of varenicline | |
| TWI436760B (zh) | 阿利克侖之蓋崙（ｇａｌｅｎｉｃａｌ）調配物 | |
| RU2674978C2 (ru) | Фармацевтическая композиция N-[5-[2-(3,5-диметоксифенил)этил]-2H-пиразол-3-ил]-4-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]бензамида | |
| KR102409102B1 (ko) | 제약 조성물 | |
| RU2619213C1 (ru) | Твердая лекарственная форма зафирлукаста немедленного высвобождения и способ ее получения | |
| JPWO2004091600A1 (ja) | 経口固形製剤 | |
| US10328076B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising a triazole antifungal agent and method for preparation thereof | |
| JP7581712B2 (ja) | アビラテロン酢酸エステル含有製剤 | |
| JP7547723B2 (ja) | アビラテロン酢酸エステル含有製剤 | |
| RU2609198C1 (ru) | Твердая лекарственная форма имипрамина немедленного высвобождения и способ ее получения | |
| WO2024084496A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising acalabrutinib maleate | |
| JP2021024803A (ja) | クエン酸第二鉄水和物を含む固形製剤 | |
| TW202313072A (zh) | 檸檬酸鐵之兒科調配物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TC4A | Change in inventorship |
Effective date: 20160701 |