RU2567044C2 - Ингибиторы 1 киназы контрольной точки клеточного цикла для усиления днк-повреждающих агентов - Google Patents
Ингибиторы 1 киназы контрольной точки клеточного цикла для усиления днк-повреждающих агентов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2567044C2 RU2567044C2 RU2011145773/15A RU2011145773A RU2567044C2 RU 2567044 C2 RU2567044 C2 RU 2567044C2 RU 2011145773/15 A RU2011145773/15 A RU 2011145773/15A RU 2011145773 A RU2011145773 A RU 2011145773A RU 2567044 C2 RU2567044 C2 RU 2567044C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cancer
- damaging agent
- dna damaging
- use according
- bromo
- Prior art date
Links
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 title claims abstract description 155
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 147
- 102100031081 Serine/threonine-protein kinase Chk1 Human genes 0.000 title claims abstract description 144
- 101000777293 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk1 Proteins 0.000 title claims abstract description 143
- 230000003321 amplification Effects 0.000 title abstract 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 title abstract 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims abstract description 39
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims abstract description 39
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims abstract description 16
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 92
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 47
- GNQGZVPEJQFMEL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-1H-pyrrol-3-yl)piperidin-3-amine Chemical compound NC1CCCN(C1)C1=C(Br)NC=C1 GNQGZVPEJQFMEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- -1 pyridine -3-yl Chemical group 0.000 claims description 23
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 18
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims description 15
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims description 14
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 claims description 14
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 13
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims description 12
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 claims description 12
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 11
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 11
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 10
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 10
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 10
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 9
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 9
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 claims description 9
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 9
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 9
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 9
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 8
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 8
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims description 8
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 claims description 8
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims description 8
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 8
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 claims description 6
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 6
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010073073 Hepatobiliary cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 6
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 claims description 6
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 claims description 6
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 6
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 claims description 5
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 5
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 5
- YJVHVYOXZTUFRS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-1H-pyrrol-3-yl)-N-methylpiperidin-3-amine Chemical compound CNC1CCCN(C1)C1=C(Br)NC=C1 YJVHVYOXZTUFRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 4
- AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1 AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 4
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 4
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 4
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 229940047889 isobutyramide Drugs 0.000 claims description 4
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 claims description 4
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 claims description 3
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 claims description 3
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 claims description 3
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 claims 4
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 claims 2
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims 2
- QBACGOWRJDBXSG-ONEGZZNKSA-N (e)-n-[4-(3-bromo-4-chloroanilino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N1=CN=C2C=NC(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C(Br)=C1 QBACGOWRJDBXSG-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 108010019244 Checkpoint Kinase 1 Proteins 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 29
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 23
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 17
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 15
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 13
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 13
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 11
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 8
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 7
- DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N azane;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum Chemical compound N.N.[Pt].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 230000034994 death Effects 0.000 description 7
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 7
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 7
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 7
- 101150012716 CDK1 gene Proteins 0.000 description 6
- 101100059559 Emericella nidulans (strain FGSC A4 / ATCC 38163 / CBS 112.46 / NRRL 194 / M139) nimX gene Proteins 0.000 description 6
- 101100273808 Xenopus laevis cdk1-b gene Proteins 0.000 description 6
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 6
- IAYGCINLNONXHY-LBPRGKRZSA-N 3-(carbamoylamino)-5-(3-fluorophenyl)-N-[(3S)-3-piperidinyl]-2-thiophenecarboxamide Chemical compound NC(=O)NC=1C=C(C=2C=C(F)C=CC=2)SC=1C(=O)N[C@H]1CCCNC1 IAYGCINLNONXHY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 5
- MOVBBVMDHIRCTG-LJQANCHMSA-N 4-[(3s)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamino]-3-(1h-benzimidazol-2-yl)-6-chloroquinolin-2(1h)-one Chemical compound C([N@](CC1)C2)C[C@@H]1[C@@H]2NC1=C(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C21 MOVBBVMDHIRCTG-LJQANCHMSA-N 0.000 description 5
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 5
- YFNWWNRZJGMDBR-LJQANCHMSA-N PF-00477736 Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=NC2=CC(NC(=O)[C@H](N)C3CCCCC3)=CC3=C2C1=CNNC3=O YFNWWNRZJGMDBR-LJQANCHMSA-N 0.000 description 5
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 5
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 5
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 5
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 4
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 4
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 4
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 4
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 4
- 101000777277 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk2 Proteins 0.000 description 4
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- 102100031075 Serine/threonine-protein kinase Chk2 Human genes 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 4
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 4
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L pemetrexed(2-) Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L 0.000 description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 4
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 4
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 3
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 3
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000005262 Chondroma Diseases 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000002927 Hamartoma Diseases 0.000 description 2
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 description 2
- 208000000035 Osteochondroma Diseases 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 2
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 2
- 229940110282 alimta Drugs 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 2
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 229940088013 hycamtin Drugs 0.000 description 2
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 2
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 208000008798 osteoma Diseases 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 229940061353 temodar Drugs 0.000 description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GMIZZEXBPRLVIV-SECBINFHSA-N 6-bromo-3-(1-methylpyrazol-4-yl)-5-[(3r)-piperidin-3-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=C2N=C([C@H]3CNCCC3)C(Br)=C(N)N2N=C1 GMIZZEXBPRLVIV-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101150006084 CHKB gene Proteins 0.000 description 1
- 101100220616 Caenorhabditis elegans chk-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 1
- 208000010667 Carcinoma of liver and intrahepatic biliary tract Diseases 0.000 description 1
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000006459 Checkpoint Kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010019243 Checkpoint Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000006457 Checkpoint Kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 230000005971 DNA damage repair Effects 0.000 description 1
- 208000000471 Dysplastic Nevus Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010062805 Dysplastic naevus Diseases 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007659 Fibroadenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 1
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 1
- 230000020172 G2/M transition checkpoint Effects 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000000527 Germinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007569 Giant Cell Tumors Diseases 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 208000005234 Granulosa Cell Tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010019629 Hepatic adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- 206010023330 Keloid scar Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002404 Liver Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 206010031299 Osteosis Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005678 Rhabdomyoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 208000000097 Sertoli-Leydig cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000032383 Soft tissue cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010048214 Xanthoma Diseases 0.000 description 1
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000002718 adenomatoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 201000007538 anal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 208000001119 benign fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 201000009480 botryoid rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 201000003149 breast fibroadenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002143 bronchus adenoma Diseases 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000010305 cutaneous fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009409 embryonal rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 201000003115 germ cell cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002735 hepatocellular adenoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 230000037417 hyperactivation Effects 0.000 description 1
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002570 interstitial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000022013 kidney Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002250 liver carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 201000000289 malignant teratoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004001 molecular interaction Effects 0.000 description 1
- 208000010492 mucinous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009091 myxoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004649 neutrophil actin dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical group C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 208000030940 penile carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008174 penis carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004123 pineal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000032029 positive regulation of DNA repair Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000028617 response to DNA damage stimulus Effects 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004548 serous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000016596 traversing start control point of mitotic cell cycle Effects 0.000 description 1
- 208000022271 tubular adenoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000009540 villous adenoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Предложено применение ингибитора киназы 1 контрольной точки клеточного цикла (СНК1), представляющего собой некоторые производные N-(4-(3-аминопиперидин-1-ил)-5-бром-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-3-ил), или N-(5-бром-4-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)-5-бром-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-3-ил)никотинамид, для усиления ДНК-повреждающего агента, причем первая доза указанного ингибитора вводится через 1 сутки после ДНК-повреждающего агента, вторая доза - через двое суток после ДНК-повреждающего агента. Технический результат: заявленные соединения усиливали действия на клетки опухоли ДНК-повреждающего агента иринотекана или гемцитабина. 29 з.п. ф-лы, 13 ил., 8 табл., 12 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к ингибитору СНК1 для введения пациентам с раком для усиления ДНК-повреждающего агента.
Уровень техники
Киназа 1 контрольной точки клеточного цикла ("СНК1") представляет собой сериновую или треониновую киназу. СНК1 регулирует ход клеточного цикла и является основным фактором в реакции на повреждение ДНК в клетке. Показано, что ингибиторы СНК1 повышают чувствительность опухолевых клеток к различным генотоксичным агентам, таким как химиотерапия и радиация. (Tse, Archie N., et al., "Targeting Checkpoint Kinase 1 in Cancer Therapeutics." Clin. Cancer Res. 13(7) (2007) 1955-1960). Есть наблюдения, что у многих опухолей в G1 отсутствует путь проверки повреждений ДНК в фазе G1, и восстановление повреждений ДНК происходит за счет контрольных точек в фазах S и G2. (Janetka, James W., et al., "Inhibitors of checkpoint kinases: From discovery to the clinic." Drug Discovery & Development Vol.10, No. 4 (2007) 473-486). Контрольные точки S и G2 регулируются посредством СНК1. Показано, что ингибирование СНК1 устраняет контрольные точки S и G2, тем самым ослабляя восстановление ДНК и приводя к возрастанию гибели опухолевых клеток. Однако у нераковых клеток есть работающая контрольная точка G1, благодаря чему возможно восстановление ДНК и выживание клетки.
Киназа 2 контрольной точки клеточного цикла ("СНК2") также является сериновой/треониновой киназой. Функции CHK2's являются центральными для индукции задержки клеточного цикла и апоптоза, вызванного повреждением ДНК. (Ahn, Jinwoo, et al., "The Chk2 protein kinase." DNA Repair 3 (2004) 1039-1047). СНК2 активируется в ответ на генотоксичное поражение и передает сигнал контрольной точки по нескольким путям, которые в конечном счете вызывают задержку клеточного цикла на фазах G1, S и G2/M, активацию восстановления ДНК и апоптозную гибель клеток. (Bartek, Jiri, et al., "СНК2 Kinase - A Busy Messenger." Nature Reviews Molecular Cell Biology. Vol.2(12) (2001) 877-886). В раковых клетках часто отсутствуют одна или более ненарушенных в геноме контрольных точек, таким образом ингибирование СНК2 может сделать опухолевые клетки избирательно более чувствительными к антираковой терапии, такой как Y-облучение или лекарства, повреждающие ДНК. Нормальные клетки задействуют другие контрольные точки и восстановятся, а раковые клетки, лишенные этих контрольных точек, погибнут с большей вероятностью. Показано, что ингибитор СНК2, основанный на белке, аннулирует контрольную точку G2 и повышает чувствительность дефектных по р53 раковых клеток к ДНК-повреждающим агентам. (Pommier, Yves, et al., "Targeting Chk2 Kinase: Molecular Interaction Maps and Therapeutic Rationale." Current Pharmaceutical Design. Vol.11, No. 22 (2005) 2855-2872).
Ингибиторы СНК1 известны, см., например, международную публикацию WO 2009/004329, международную публикацию WO 2008/012635, международную публикацию WO 2007/090493, международную публикацию WO 2007/090494, международную публикацию WO 2006/106326, международную публикацию WO 2006/120573, международную публикацию WO 2005/103036, международную публикацию WO 2005/066163 и международную публикацию WO 03/028724.
Ингибиторы СНК1 включают SCH900776, PF-00477736, AZD7762, XL844 (см. 2008 EORTC Poster #395 [http://www.exelixis.com/eortc/posters/EORTC08J95JCL844-O02.pdf]), IC-83, and CHIR-124 (см. Tse, Archie N.. et al. "CHIR-124, a Novel Potent Inhibitor of Chkl, Potentiates the Cytotoxicity of Topoisomerase I Poisons In vitro and In vivo." Clin. Cancer Res. 13(2) (2007) pp.591-602).
Заявка на предварительную заявку на получение патента Соединенных Штатов 61/052,926 описывает соединения, включающие (R)-N-(4-(3-аминопиперидин-1-ил)-5-бром-1Н-пиррол[2,3-b]pyridin-3-ил)никотинамид (в дальнейшем "соединение 1") и (R)-N-(4-(3-аминопиперидин-1-ил)-5-бром-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-3-ил)изобутирамид (в дальнейшем "соединение 2"), (R)-N-(5-бром-4-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)-1H-пиррол[2,3-b]пиридин-3-ил)никотинамид (в дальнейшем "соединение 3"), (R)-N-(4-(3-аминопиперидин-1-ил)-5-бром-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-3-ил)-5-метилникотинамид (в дальнейшем "соединение 4"), (R)-N-(4-(3-аминопиперидин-1-ил)-5-бром-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-3-ил)циклопропанкарбоксамид (в дальнейшем "соединение 5"), (R)-N-(4-(3-аминопиперидин-1-ил)-5-бром-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-3-ил)-3-метил-бутанамид (в дальнейшем "соединение 6"), и (R)-N-(4-(3-аминопиперидин-1-ил)-5-бром-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-3-ил)-2-циклопропилацетамид (в дальнейшем "соединение 7"). Соединения 1, 2, 3, 4, 5, 6 и 7 (общее название '"926 ингибиторы СНК1") являются ингибиторами СНК1.
Ингибиторы СНК1 тестировались как терапевтические средства для лечения болезней.
Сущность изобретения
Неожиданно было обнаружено, что введение двух или трех доз ингибитора СНК1 через 24 часа после ДНК-повреждающего агента пациенту с раковым заболеванием усиливает действие ДНК-повреждающего агента.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к ингибитору СНК1 для введения его пациенту с раковым заболеванием для усиления действия ДНК-повреждающего агента, при этом введение ингибитора СНК1 следует за введением ДНК-повреждающего агента.
Другой аспект настоящего изобретения представляет ингибитор СНК1 для введения его пациенту с раковым заболеванием для усиления действия ДНК-повреждающего агента, при этом введение ингибитора СНК1 следует за введением ДНК-повреждающего агента, причем ингибитор СНК1 вводится в двух дозах, первая из которых вводится через одни сутки после ДНК-повреждающего агента, а вторая - через двое суток после ДНК-повреждающего агента.
Другой аспект настоящего изобретения представляет ингибитор СНК1 для введения пациенту с раковым заболеванием для усиления действия ДНК-повреждающего агента, при этом введение ингибитора СНК1 следует за введением ДНК-повреждающего агента, причем ингибитор СНК1 вводится в трех дозах, первая доза ингибитора СНК1 вводится через одни сутки после ДНК-повреждающего агента, вторая доза ингибитора СНК1 - через двое суток после ДНК-повреждающего агента, а третья доза ингибитора СНК1 - через трое суток после ДНК-повреждающего агента.
Краткое описание фигур
На фиг.1 показано ингибирование ДНК-повреждающего агента, вызванное фосфорилированием СНК1.
На фиг.2 показано ингибирование ДНК-повреждающего агента, вызванное фосфорилированием СНК1.
На фиг.3 показано фосфорилирование СНК1 после введения ДНК-повреждающего агента.
На фиг.4 показано фосфорилирование cdc2 после введения ДНК-повреждающего агента.
На фиг.5 показан эксперимент по ингибированию роста опухоли (ИРО) у бестимусных мышей с подкожным НТ-29 ксенотрансплантатом.
На фиг.6 показан эксперимент по подавлению роста опухоли (ИРО) у бестимусных мышей с подкожным НТ-29 ксенотрансплантатом.
На фиг.7 показано ингибирование ДНК-повреждающего агента, вызванное фосфорилированием cdc2.
На фиг.8 показано ингибирование ДНК-повреждающего агента, вызванное фосфорилированием cdc2.
На фиг.9 показан ИРО эксперимент у бестимусных мышей с подкожным НТ-29 ксенотрансплантатом.
На фиг.10 показан ИРО эксперимент у бестимусных мышей с подкожным НТ-29 ксенотрансплантатом.
На фиг.11 показан ИРО эксперимент у бестимусных мышей с подкожным НТ-29 ксенотрансплантатом.
На фиг.12 показан ИРО эксперимент у бестимусных мышей с подкожным НТ-29 ксенотрансплантатом.
На фиг.13 показан ИРО эксперимент у бестимусных мышей с подкожным НТ-29 ксенотрансплантатом.
Подробное описание изобретения
Некоторые варианты воплощения изобретения не будут детально описаны. Притом, что изобретение будет описано в сопровождении перечисленных вариантов воплощения, будет понятно, что это не означает, что изобретение ними ограничивается. Напротив, подразумевается, что изобретение покрывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые можно включить в пределы притязаний настоящего изобретения, как определено объемом формулы изобретения. Специалист в данной области узнает многие способы и материалы, подобные или равноценные тем, что описаны здесь, которые можно использовать при осуществлении на практике данного изобретения. Данное изобретение не ограничивается описанными способами и материалами. В случае если один или более зарегистрированных в литературе или подобных материалах отличаются или противоречат этой заявке, включая, но не ограничиваясь определенными терминами, при использовании терминов, описанных методик, или тому подобного, эта заявка имеет преимущественную силу.
Определения
Термины «рак» и «раковый» имеют отношение или описывают физиологическое состояние у млекопитающих, которое обычно характеризуется нерегулируемым ростом клеток. «Опухоль» состоит из одной или более раковых клеток. Примеры рака включают, но не ограничиваются, карциномой, лимфомой, бластомой, саркомой и лейкемией или лимфолейкозом. Более редкие примеры таких раков включают плоскоклеточный рак (или рак клеток плоского эпителия), рак легких, включая мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких («НМРЛ»), аденокарциному легких и плоскоклеточную карциному легких, рак брюшины, гепатоцеллюлярный рак, рак желудка, включая желудочно-кишечный рак, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак ободочной кишки, рак прямой кишки, колоректальный рак, внутриматочную карциному, карциному слюнных желез, рак почек, рак простаты, рак влагалища, рак щитовидной железы, карциному печени, карциному заднего прохода, карциному пениса, рак кожи, включая меланому, и рак головы и шеи.
Термины «лечить» или «лечение» относятся к терапевтическим, профилактическим, паллиативным или предупредительным мерам. В объеме данного изобретения полезные или желаемые клинические результаты включают, но не ограничиваются, облегчение симптомов, уменьшение распространения заболевания, стабилизацию (т.е. отсутствие ухудшения) течения заболевания, исчезновение или уменьшение прогрессирования заболевания, улучшение или временное облегчение болезненного состояния, и ремиссию (частичную или тотальную), определяемую или неопределяемую. «Лечение» может также означать увеличение времени жизни по сравнению с ожидаемым временем жизни при отсутствии лечения. Нуждающиеся в лечении включают в себя тех, у кого уже есть соответствующее состояние или нарушение, а также тех, кто предрасположен к соответствующему состоянию или нарушению или тех, у кого соответствующее состояние или нарушение предотвращается.
Фраза «фармацевтически приемлемый» означает, что вещество или соединение совместимы химически и/или токсилогически с другими ингредиентами, входящими в Соединение, и/или этим лечат млекопитающих.
Способы лечения
Настоящее изобретение представляет ингибитор СНК1 для введения пациенту с раковым заболеванием для усиления действия ДНК-повреждающего агента.
Настоящее изобретение также представляет ингибитор СНК1 для введения пациенту с раковым заболеванием для усиления действия ДНК-повреждающего агента, где введение ингибитора СНК1 следует за введением ДНК-повреждающего агента, при этом ингибитор СНК1 вводится в двух дозах, первая из которых вводится через одни сутки после ДНК-повреждающего агента, а вторая - через двое суток после ДНК-повреждающего агента.
Настоящее изобретение также представляет ингибитор СНК1 для введения пациенту с раковым заболеванием для усиления действия ДНК-повреждающего агента, при этом введение ингибитора СНК1 следует за введением ДНК-повреждающего агента, при этом ингибитор СНК1 вводится в трех дозах, первая из которых вводится через одни сутки после ДНК-повреждающего агента, вторая - через двое суток после ДНК-повреждающего агента, а третья - через трое суток после ДНК-повреждающего агента.
Использование контроля за клеточным циклом представляет собой фундаментальное свойство, от которого зависит рост раковых клеток. Одним из механизмов, благодаря которому этого можно достичь, является манипуляция контрольными точками клеточного цикла и репарацией повреждений ДНК. Имеются доказательства, что у раковых клеток может появиться устойчивость к химиотерапии благодаря гиперактивации репарации повреждений ДНК на контрольной точке G2/M, клеточном процессе, который зависит от СНК1. Ингибирование СНК1 подавляет такой путь к выживанию. Введение ингибитора СНК1 совместно с ДНК-повреждающим агентом может быть более эффективно, чем введение одного ДНК-повреждающего агента. Обнаружено, что уровни СНК1 повышаются в течение долгого периода времени после введения ДНК-повреждающего агента (см. фиг.3 и 4). Также обнаружено, что ингибитор СНК1 следует назначать с задержкой в 24 часа после введения ДНК-повреждающего агента (см. фиг.5). Следовательно, в приемлемой схеме дозирования ингибитор СНК1 следует давать с задержкой в 24 часа после ДНК-повреждающего агента, а также его действие должно быть достаточно долгим, чтобы понизить уровни СНК1 так, чтобы меньшее число клеток смогло пройти репарацию ДНК.
ДНК-повреждающие агенты включают Gemzar® (гемцитабин), Camptosar® (иринотекан или СРТ-11), Temodar® (темозоломид), Xeloda® (капецитабин), Hycamtin® (топотекан), цисплатин, Eloxatin® (оксалиплатин), Paraplatin® (карбоплатин), камптотецин, ара-С (цитарабин), 5-FU (фтороурацил), Cytoxan® (циклофосфамид), Etopophos® или Vepesid® (этопозид фосфат), Vumon® (тенипозид), Adriamycin PFS® или Adriamycin RDF® (доксорубицин), даунорубицин, Alimta® (пеметрексед), митомицин С, флударабин, хлорамбуцил, мелфалан, гидроксимочевина и радиация. В некоторых вариантах воплощения ДНК-повреждающий агент выбирается из группы, состоящей из гемцитабина, иринотекана, темозоломида, капецитабина, камптотецина, цисплатина, ара-С и 5-FU. В некоторых вариантах воплощения ДНК-повреждающий агент выбирается из гемцитабина, иринотекана, темозоломида и капецитабина. В некоторых вариантах воплощения ДНК-повреждающий агент выбирается из гемцитабина, иринотекана, цисплатина, оксалиплатина, карбоплатина и цитарабина. В некоторых вариантах воплощения ДНК-повреждающий агент выбирается из гемцитабина и иринотекана. ДНК-повреждающий агент вводится в принятой или рекомендованной дозе.
ДНК-повреждающие агенты включают Gemzar® (гемцитабин), Camptosar® (иринотекан или СРТ-11). Temodar® (темозоломид), Xeloda® (капецитабин), Hycamtin® (топотекан), цисплатин, Eloxatin® (оксалиплатин), Paraplatin® (карбоплатин), камптотецин, ара-С (цитарабин), 5-FU (фторурацил), Cytoxan® (циклофосфамид), Etopophos® или Vepesid® (этопозид фосфат), Vumon® (тенипозид), Adriamycin PFS® или Adriamycin RDF® (доксорубицин), даунорубицин, Alimta® (пеметрексед) и радиацию. В некоторых вариантах воплощения ДНК-повреждающий агент выбирается из группы, состоящей из гемцитабина, иринотекана, темозоломида, капецитабина, камптотецина, цисплана, ара-С и 5-FU. В некоторых вариантах воплощения ДНК-повреждающий агент выбирается из гемцитабина, иринотекана, темозоломида и капецитабина. В некоторых вариантах воплощения ДНК-повреждающий агент выбирается из гемцитабина, иринотекана, цисплатина, оксалиплатина, карбоплатина и цитарабина. В некоторых вариантах воплощения ДНК-повреждающий агент выбирается из гемцитабина и иринотекана. ДНК-повреждающий агент вводится в принятой или рекомендованной дозе.
В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения ингибитор СНК1 выбирается из группы, состоящей из «926 Ингибиторов СНК1». В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения ингибитор СНК1 выбирается из группы, состоящей из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6 и соединения 7. В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения ингибитор СНК1 является соединением 1. В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения ингибитор СНК1 является соединением 2. В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения ингибитор СНК1 является соединением 3. В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения ингибитор СНК1 является соединением 4. В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения ингибитор СНК1 является соединением 5. В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения ингибитор СНК1 является соединением б. В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения ингибитор СНК1 является соединением 7.
В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения ингибитор СНК1 выбирается из группы, состоящей из '926 Ингибиторов СНК1, SCH90076, PF-00477736, AZD7762, XL844, IC-83 и CHIR-124. В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения ингибитор СНК1 выбирается из группы, состоящей из SCH90076, PF-00477736, AZD7762, XL844, IC-83 и CHIR-124.
В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения ингибитор СНК1 выбирается из группы, состоящей из '926 Ингибиторов СНК1, PF-00477736, AZD7762, XL844, IC-83 и CHIR-124. В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения ингибитор СНК1 выбирается из группы, состоящей из PF-00477736, AZD7762, XL844, IC-83 и CHIR-124.
В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения ингибитор СНК1 не включает в себя '926 СНК1 Ингибиторы.
В некоторых вариантах воплощения изобретение предоставляет способ лечения рака. Более детально, раки, которые можно лечить составами и способами изобретения, включают, но не ограничиваются: рак мягких тканей: саркома (ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома), миксома, рабдомиомой, фиброма, липома и тератома; легких: бронхогенная карцинома (плоскоклеточная, недифференцированная мелкоклеточная, недифференцированная крупноклеточная, адемокарцинома), альвеолярная (бронхиолярная) карцинома, бронхиальная аденома, саркома, лимфома, хондроматозная гамартома, мезотелиома; гастроинтерстинальные: пищевода (плоскоклеточная карцинома, аденокарцинома, лейомиосаркома, лимфома), желудка (карцинома, лимфома, лейомиосаркома), поджелудочной железы (протоковая аденокарцинома, инсулинома, глюкагонома, гастринома, карциноидные опухоли, випома), тонкой кишки (аденокарцинома, лимфома, карциноидные опухоли, саркома Капоши, лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), толстой кишки (аденокарцинома, тубулярная аденома, ворсинчатая аденома, гамартома, лейомиома); мочеполового тракта: почек (аденокарцинома, опухоль Вильма [нефробластома], лимфома, лейкемия), мочевого пузыря и уретры (плоскоклеточная карцинома, переходно-клеточная карцинома, аденокарцинома), простаты (аденокарцинома, саркома), мужских половых желез (семинома, тератома, эмбриональная карцинома, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, интерстициально-клеточная карцинома, фиброма, фиброаденома, аденоматоидные опухоли, липома); печени: гепатома (гепатоцеллюлярная карцинома), холангиокарцинома, гепатобластома, ангиосаркома, гепатоцеллюлярная аденома, гемангиома; костей: остеогенная саркома (остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома Юинга, злокачественная лимфома (ретикулярно-клеточная саркома), множественная миелома, злокачественная гигантоклеточная хордома, остеохрондрома (костно-хрящевой экзостоз, доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксофиброма, остеоидная остеома и гигантоклеточные опухоли; нервной системы: черепа (остеома, гемангиома, гранулема, ксантома, деформирующий остоз), оболочек мозга (менингиома, менингиосаркома, глиоматоз), мозга (астроцитома, медуллобластома, глиома, эпендимома, герминома [пинеалома], полиморфная глиобластома, олигодендроглиома, шваннома, ретинобластома, врожденные опухоли), спинного мозга (нейрофиброма, менингиома, глиома, саркома; гинекологические: матки (карцинома эндометрия), шейки матки (карцинома шейки матки, предопухолевая дисплазия шейки матки), яичников (карцинома яичников [серозная цистаденокарцинома, муцинозная цистаденокарцинома, неуточненная карцинома], гранулезоклеточные опухоли, опухоли клеток Сертоли-Лейдига, дисгерминома, злокачественная тератома), вульвы (плоскоклеточная карцинома, интраэпителиальная карцинома, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), влагалища (светлоклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, кистевидная саркома [эмбриональная рабдомиосаркома], фаллопиевых труб (карцинома); гематологический: кровь и костный мозг (миелоидная лейкемия [острая и хроническая], острая лимфобластическая лейкемия, хроническая лимфатическая лейкемия, миелопролиферативные болезни, множественная миелома, миелодиспластический синдром), болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома [злокачественная лимфома]; кожи: злокачественная меланома, базальноклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, саркома Капоши, диспластический невус, липома, ангиома, дерматофиброма, келоид, псориаз и надпочечные железы: нейробластома. Термин «раковая клетка» в данном документе включает клетки, пораженные любым из указанных выше нарушений.
В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения рак выбирается из колоректального рака (включая Ras мутации), мелкоклеточного рака легких, немелкоклеточного рака легких (включая Ras мутации), глиомы, рака яичников, метастатического рака молочной железы, рака поджелудочной железы, гепатобилиарного рака (включая гепатоцеллюлярный рак, рак желчного протока и холангиокарциному), рака желудка, рака семенников, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, лейкемии (включая острую миелоидную лейкемию, острую лимфобластическую лейкемию, хроническую миелоидную лейкемию и хроническую лимфоидную лейкемию), лимфомы (включая лимфому из клеток мантийной зоны, лимфому Ходжкина и неходжкинскую лимфому) и рака простаты.
В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения рак выбирается из колоректального рака (включая Ras мутации), мелкоклеточного рака легких, немелкоклеточного рака легких, рака яичников, метастатического рака молочной железы, рака поджелудочной железы, гепатобилиарного рака (включая гепатоцеллюлярный рак, рак желчного протока и холангиокарциному), рака желудка, рака семенников, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, лейкемии (включая острую миелоидную лейкемию, острую лимфобластическую лейкемию, хроническую миелоидную лейкемию и хроническую лимфоидную лейкемию), лимфомы (включая лимфому из клеток мантийной зоны, лимфому Ходжкина и неходжкинскую лимфому) и рака простаты.
В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения раком является солидная опухоль.
В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения рак выбирается из рака поджелудочной железы, рака яичников и колоректального рака.
В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения рак выбирается из колоректального рака (включая Ras мутации), мелкоклеточного рака легких, немелкоклеточного рака легких и глиомы. В дальнейшем варианте воплощения ДНК-повреждающим агентом является иринотекан.
В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения рак выбирается из немелкоклеточного рака легких, рака яичников, метастатического рака молочной железы, рака поджелудочной железы, гепатобилиарного рака (включая гепатоцеллюлярный рак, рак желчного протока и холангиокарциному) и рака желудка. В дальнейшем варианте воплощения ДНК-повреждающим агентом является гемцитабин.
В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения рак выбирается из колоректального рака (включая Ras мутации), мелкоклеточного рака легких, немелкоклеточного рака легких, рака яичников, гепатобилиарного рака (включая гепатоцеллюлярный рак, рак желчного протока и холангиокарциному), рака желудка, рака семенников и плоскоклеточной карциномы головы и шеи. В дальнейшем варианте воплощения ДНК-повреждающий агент выбирается из группы, состоящей из цисплатина, оксалиплатина и карбоплатина.
В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения рак выбирается из лейкемии (включая острую миелоидную лейкемию, острую лимфобластическую лейкемию, хроническую миелоидную лейкемию и хроническую лимфоидную лейкемию), лимфомы (включая лимфому из клеток мантийной зоны, лимфому Ходжкина и неходжкинскую лимфому) и рака простаты. В дальнейшем варианте воплощения ДНК-повреждающим агентом является цитарабин.
Первыми сутками называются сутки получения первой дозы ДНК-повреждающего агента. Настоящее изобретение предусматривает две или три дозы ингибитора СНК1 для усиления ДНК-повреждающего агента, при этом первая доза водится на вторые сутки, вторая доза - на третьи сутки, а третья доза - на четвертые сутки. Введение ингибитора СНК1 должно следовать за введением ДНК-повреждающего агента по крайней мере через сутки, или приблизительно через 24 часа. Однако введение первой дозы ингибитора СНК1 не обязательно должно следовать точно через 24 часа после введения ДНК-повреждающего агента. Это просто удобный способ сказать, что ингибитор СНК1 следует назначать через одни сутки после ДНК-повреждающего агента. Следовательно, введение ингибитора СНК1 через одни сутки после ДНК-повреждающего агента включает введение ингибитора СНК1 в промежуток от 18 до 36 часов после введения ДНК-повреждающего агента. Далее, введение ингибитора СНК1 через двое суток после ДНК-повреждающего агента включает введение ингибитора СНК1 в промежуток от 36 до 60 часов после введения ДНК-повреждающего агента. Наконец, введение ингибитора СНК1 через трое суток после ДНК-повреждающего агента включает введение ингибитора СНК1 в промежуток от 60 до 90 часов после введения ДНК-повреждающего агента.
Альтернативно можно сказать, что первая доза ингибитора СНК1 вводится в промежуток от 18 до 30 часов после введения ДНК-повреждающего агента, вторая доза ингибитора СНК1 вводится в промежуток от 30 до 50 часов после введения ДНК-повреждающего агента, и третья доза ингибитора СНК1 вводится в промежуток от 50 до 90 часов после введения ДНК-повреждающего агента.
Настоящее изобретение представляет ингибитор СНК1 для введения пациентам с раковым заболеванием для усиления ДНК-повреждающего агента, при этом введение ингибитора СНК1 следует за введением ДНК-повреждающего агента и выполняется в двух или трех дозах, первая из которых вводится через одни сутки после ДНК-повреждающего агента, вторая доза - через двое суток после ДНК-повреждающего агента, и необязательно третья доза - через трое суток после ДНК-повреждающего агента.
Один вариант воплощения настоящего изобретения представляет ингибитор СНК1 для введения пациенту с раковым заболеванием для усиления ДНК-повреждающего агента, при этом введение ингибитора СНК1 следует за введением ДНК-повреждающего агента и выполняется в двух дозах, первая из которых вводится через одни сутки после ДНК-повреждающего агента, и вторая - через двое суток после ДНК-повреждающего агента, причем ингибитор СНК1 вводится между биологически эффективной дозой и максимально переносимой дозой.
Другое воплощение настоящего изобретения представляет ингибитор СНК1 для введения пациенту с раковым заболеванием для усиления ДНК-повреждающего агента, при этом введение ингибитора СНК1 следует за введением ДНК-повреждающего агента и выполняется в трех дозах, первая из которых вводится через одни сутки после ДНК-повреждающего агента, вторая - через двое суток после ДНК-повреждающего агента, а третья - через трое суток после ДНК-повреждающего агента, причем ингибитор СНК1 вводится между биологически эффективной дозой и максимально переносимой дозой.
Ингибитор СНК1 следует вводить в дозе по меньшей мере на уровне, достаточном для достижения желаемого биологического эффекта. Так, для усиления ДНК-повреждающего агента доза ингибитора СНК1 будет по крайней мере не меньше минимального количества, которым достигается желаемый биологический эффект, или биологически эффективной дозы.
В одном воплощении настоящего изобретения, желаемый биологический эффект ингибитора СНК1 составляет 80% или больше ингибирования pCHKl, после введения ДНК-повреждающего агента (по сравнению с введением только ДНК-повреждающего агента).
В другом воплощении настоящего изобретения, желаемый биологический эффект ингибитора СНК1 составляет 90% или больше ингибирования pCHK1, после введения ДНК-повреждающего агента (по сравнению с введением только ДНК-повреждающего агента).
В другом воплощении настоящего изобретения, желаемый биологический эффект ингибитора СНК1 составляет 95% или больше ингибирования pCHK1, после введения ДНК-повреждающего агента (по сравнению с введением только ДНК-повреждающего агента).
В другом воплощении настоящего изобретения, желаемый биологический эффект ингибитора СНК1 составляет 66% или больше ингибирования p-cdc2, после введения ДНК-повреждающего агента (по сравнению с введением только ДНК-повреждающего агента).
Однако доза не должна быть настолько высока, чтобы нежелательные побочные эффекты перевесили преимущество биологического эффекта. Следовательно, в эффективной схеме дозирования доза не должна превышать максимально переносимую дозу («МПД»). Настоящее исследование представляет способ лечения пациента со схемой дозирования, которая включает две или три дозы ингибитора СНК1, где дозы ингибитора СНК1 находятся между биологически эффективной и максимально переносимой дозами.
Максимально переносимая доза определяется как самая высокая доза, которая дает приемлемую степень дозолимитируемой токсичности («ДЛТ»). Дозы, которые причиняют неприемлемую степень ДЛТ, рассматриваются как непереносимые. Обычно МПД для определенной схемы дозирования устанавливается на фазе 1 клинических испытаний. Обычно их проводят на пациентах, начиная с безопасной стартовой дозы 1/10 от сильнотоксичной дозы («СТД10») у грызунов (на основе мг/м2) и, разбив пациентов на группы по три, увеличивают дозы согласно модифицированной последовательности Фибоначчи, по которой на каждом последующем шаге увеличения дозы относительное приращение уменьшается (т.е. доза возрастает на 100%, 65%, 50%, 40% и от 30% до 35% соответственно). Увеличение дозы продолжается в группах по три пациента пока не достигнет непереносимой дозы. Следующий перед ней более низкий уровень дозы, который дает приемлемую степень ДЛТ, принимается за МПД.
Также МПД ингибитора СНК1 изменяется в зависимости от специфики ингибитора, вида и схемы дозирования. Например, прием лекарства только в одни сутки по сравнению с приемом в течение двух и трех суток во время семидневного, четырнадцатидневного, двадцатиоднодневного и двадцативосьмидневного циклов лечения могут иметь различные МПД. Однако, как обсуждалось выше, в эффективной схеме дозирования нужна достаточно высокая доза ингибитора, чтобы она имела биологическую эффективность. При приеме лекарства только в одни сутки можно достичь биологически эффективной дозы, но эффект может быть недостаточно длительным, чтобы предотвратить репарацию ДНК в поврежденных клетках. Альтернативно, прием лекарства в течение трех суток может дать достаточно длительный эффект, но доза может быть недостаточно высокой, чтобы достичь биологически эффективной дозы. Возможно, из-за этого МПД при приеме в течение трех суток может быть ниже, чем биологически эффективная доза. Таким образом, в эффективной схеме дозирования МПД равна или выше биологически эффективной дозы.
В одном варианте воплощения настоящего изобретения две или три дозы ингибитора СНК1 назначаются между биологически эффективной и максимально переносимой дозами.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения две или три дозы ингибитора СНК1 вводятся в максимально переносимой дозе.
Обычно при лечении рака пациентам вводится МПД определенного соединения так, чтобы была достигнута максимальная выгода от лечения. Соответственно, один вариант воплощения настоящего изобретения обеспечивает способ лечения рака путем введения двух или трех доз ингибитора СНК1, при этом дозы ингибитора СНК1 являются максимальными переносимыми дозами ингибитора.
Один вариант воплощения настоящего изобретения предоставляет пероральный ингибитор СНК1 для введения пациентам с раком для усиления действия ДНК-повреждающего агента, при этом введение ингибитора СНК1 следует за введением ДНК-повреждающего агента и выполняется в двух дозах, первая из которых вводится через одни сутки после ДНК-повреждающего агента, а вторая - через двое суток после ДНК-повреждающего агента.
Другой вариант воплощения настоящего изобретения представляет пероральный ингибитор СНК1 для введения пациентам с раковым заболеванием для усиления действия ДНК-повреждающего агента, при этом введение ингибитора СНК1 следует за введением ДНК-повреждающего агента и выполняется в трех дозах, первая из которых вводится через одни сутки после ДНК-повреждающего агента, вторая доза - через двое суток после ДНК-повреждающего агента, а третья доза - через трое суток после ДНК-повреждающего агента.
Оральный ингибитор СНК1 представляет собой ингибитор СНК1, который можно принимать орально. Когда ингибитор СНК1 принимается орально, он может быть в виде пилюли, твердой или мягкой капсулы, таблетки, таблетки для рассасывания, жидкой или маслянистой суспензии, эмульсии, порошка или гранул, сиропа, эликсира, с фармацевтически приемлемой основой или наполнителем.
'926 ингибиторы СНК1 являются оральными ингибиторами СНК1.
Один вариант воплощения настоящего изобретения представляет оральный ингибитор СНК1 для введения пациенту с раковым заболеванием для усиления ДНК-повреждающего агента, при этом введение ингибитора СНК1 следует за введением ДНК-повреждающего агента и выполняется в двух дозах, первая из которых вводится через одни сутки после ДНК-повреждающего агента, а вторая доза - через двое суток после ДНК-повреждающего агента, причем ингибитор СНК1 вводится между биологически эффективной дозой и максимально переносимой дозой.
Другой вариант воплощения настоящего изобретения представляет оральный ингибитор СНК1 для введения пациенту с раковым заболеванием для усиления ДНК-повреждающего агента, при этом введение ингибитора СНК1 следует за введением ДНК-повреждающего агента и выполняется в трех дозах, первая из которых вводится через одни сутки после ДНК-повреждающего агента, вторая - через двое суток после ДНК-повреждающего агента, а третья - через трое суток после ДНК-повреждающего агента, причем ингибитор СНК1 вводится между биологически эффективной дозой и максимально переносимой дозой.
В определенных вариантах воплощения настоящего изобретения дозу ингибитора СНК1 можно разделить на два приема в сутки (т.н. BID-прием, дважды в сутки). В этом варианте воплощения первая доза ингибитора СНК1 включает два введения в одни сутки после введения ДНК-повреждающего агента. Два введения обычно разбиты в течение суток. Он также включает два введения на вторые сутки, и необязательно еще два введения на третьи сутки.
Один вариант воплощения настоящего изобретения представляет ингибитор СНК1 для введения пациентам с раковым заболеванием для усиления ДНК-повреждающего агента, при этом введение ингибитора СНК1 следует за введением ДНК-повреждающего агента и выполняется в четырех дозах, первые две из которых вводятся через одни сутки после ДНК-повреждающего агента, а третья и четвертая дозы - через двое суток после ДНК-повреждающего агента.
Другой вариант воплощения настоящего изобретения представляет ингибитор СНК1 для введения пациентам с раковым заболеванием для усиления ДНК-повреждающего агента, при этом введение ингибитора СНК1 следует за введением ДНК-повреждающего агента и выполняется в шести дозах, первые две из которых вводятся через одни сутки после ДНК-повреждающего агента, третья и четвертая дозы - через двое суток после ДНК-повреждающего агента, а пятая и шестая дозы - через трое суток после ДНК-повреждающего агента.
Другой вариант воплощения настоящего изобретения представляет ингибитор СНК1 для введения пациентам с раковым заболеванием для усиления ДНК-повреждающего агента, при этом введение ингибитора СНК1 следует за введением ДНК-повреждающего агента и выполняется в четырех дозах, первые две из которых вводятся через одни сутки после ДНК-повреждающего агента, а третья и четвертая дозы - через двое суток после ДНК-повреждающего агента, причем ингибитор СНК1 вводится между биологически эффективной дозой и максимально переносимой дозой.
Другой вариант воплощения настоящего изобретения представляет ингибитор СНК1 для введения пациентам с раковым заболеванием для усиления ДНК-повреждающего агента, при этом введение ингибитора СНК1 следует за введением ДНК-повреждающего агента и выполняется в шести дозах, первые две из которых вводятся через одни сутки после ДНК-повреждающего агента, третья и четвертая дозы - через двое суток после ДНК-повреждающего агента, а пятая и шестая - через трое суток после ДНК-повреждающего агента, причем ингибитор СНК1 вводится между биологически эффективной дозой и максимально переносимой дозой.
Другой вариант воплощения настоящего изобретения представляет оральный ингибитор СНК1 для введения пациенту с раковым заболеванием для усиления ДНК-повреждающего агента, при этом введение ингибитора СНК1 следует за введением ДНК-повреждающего агента и выполняется в четырех дозах, первые две из которых вводятся через одни сутки после ДНК-повреждающего агента, а третья и четвертая дозы ингибитора СНК1 - через двое суток после ДНК-повреждающего агента.
Другой вариант воплощения настоящего изобретения представляет ингибитор СНК1 для введения пациентам с раковым заболеванием для усиления ДНК-повреждающего агента, при этом введение ингибитора СНК1 следует за введением ДНК-повреждающего агента и выполняется в шести дозах, первые две из которых вводятся через одни сутки после ДНК-повреждающего агента, третья и четвертая дозы - через двое суток после ДНК-повреждающего агента, а пятая и шестая - через трое суток после ДНК-повреждающего агента.
Другой вариант воплощения настоящего изобретения представляет оральный ингибитор СНК1 для введения пациенту с раковым заболеванием для усиления ДНК-повреждающего агента, при этом введение ингибитора СНК1 следует за введением ДНК-повреждающего агента и выполняется в четырех дозах, первые две из которых вводятся через одни сутки после ДНК-повреждающего агента, а третья и четвертая - через двое суток после ДНК-повреждающего агента, причем ингибитор СНК1 вводится между биологически эффективной дозой и максимально переносимой дозой.
Другой вариант воплощения настоящего изобретения представляет ингибитор СНК1 для введения пациентам с раком для усиления ДНК-повреждающего агента, при этом введение ингибитора СНК1 следует за введением ДНК-повреждающего агента и выполняется в шести дозах, первые две из которых вводятся через одни сутки после ДНК-повреждающего агента, третья и четвертая дозы - через двое суток после ДНК-повреждающего агента, а пятая и шестая дозы - через трое суток после ДНК-повреждающего агента, причем ингибитор СНК1 вводится между биологически эффективной дозой и максимально переносимой дозой.
Примеры
Для иллюстрации изобретения включены следующие Примеры. Однако следует понимать, что эти Примеры не ограничивают изобретение, а являются средством для разъяснения способа осуществления изобретения.
Пример 1
Самкам бестимусных мышей подкожно ввели 5 Х 106 НТ-29 опухолевых клеток в IX PBS (100 мкл). Через одиннадцать суток мышей разделили на группы по 3 со средним размером опухоли в каждой группе примерно 300 мм3. Разделенным на группы животным ввели СРТ11 (100 мг/кг; IP) за 24 часа и затем воздействовали на них соединением 1 или соединением 2.
Соединение 1 (1 мг/кг, 3 мг/кг, 10 мг/кг, 30 мг/кг и 100 мг/кг; РО) было введено и образцы опухолей были взяты через два часа после введения. Фосфорилирование СНК1 была оценена иммуноблотом и нормирована к общей экспрессии внеклеточных сигнал-регулируемых киназ [ЭРК]. Результаты выражались как процент от контроля (ПОК). Результаты показаны на фиг.1.
Соединение 2 (25 мг/кг; РО) было введено и образцы опухолей были взяты через 2 часа, 4 часа, 8 часов и 12 часов после введения. Фосфорилирование СНК1 (s296) было оценено иммуноблотом и нормирована к общей ЭРК. Результаты выражались как ПОК.
Результаты показаны на фиг.2.
Пример 2
Самкам бестимусных мышей подкожно ввели 5 Х 106 НТ-29 опухолевых клеток в IX PBS (100 мкл). Через двадцать суток мышей разделили на группы по 3 со средним размером опухоли в каждой группе примерно 390 мм3. Самкам бестимусных мышей с опухолью НТ-29 вводили СРТ11 (100 мг/кг; IP), и опухоли были взяты на анализ через 48 часов, 72 часа и 96 часов после введения. Фосфорилирование СНК1 и cdc2 было оценено иммуноблотом и нормировано к общей ЭРК. Результаты выражались как ПОК. Результаты показаны на фиг.3 и 4.
Пример 3
Самкам бестимусных мышей подкожно ввели 5 Х 106 НТ-29 опухолевых клеток в IX РВ8 (фосфатно-солевой буферный раствор) (100 мкл). Через двенадцать суток мышей разделили на группы по 6 со средним размером опухоли в каждой группе примерно 250 мм3. Разделенным на группы животным ввели одну дозу СРТ11 (100 мг/кг; IP) на 2 сутки, после чего или одновременно, или через 24 часа после введения СРТ11, последовало введение соединения 1 (50 мг/кг; РО, BID), в течение 3 следующих друг за другом дней. Размер опухоли и вес тела животного измерялись в ходе исследования на сутках, показанных на информационных точках на фиг.5. Объем опухоли определялся по формуле: объем=(ширина2×длина)/2. Результаты показаны на фиг.5, а результаты переносимости приведены в таблице 1.
| Таблица 1 | ||
| Воздействие | Максимальный % потери веса тела | % смертности |
| Наполнитель | 5,5, 13-е сутки | 0 |
| СРТ11 | 3,9, 13-е сутки | 0 |
| Соединение 1 | 3,9, 13-е сутки | 0 |
| Комбинация одновременно | нет | 100 |
| Комбинация через 24 часа | 18,3, 9-е сутки | 17 |
Пример 4
Ранее не участвовавшим в эксперименте самкам мышей ввели СРТ11 (100 мг/кг, IP) по циклической схеме Q10D×2. Введение соединения 2 (25 мг/кг; РО, BID, в течение 3 суток на каждый цикл СРТ11) начиналось на 12, 24 или 48 часов после СРТ11, Результаты переносимости показаны в таблице 2.
| Таблица 2 | ||
| Воздействие | Максимальный % потери веса тела | % смертности |
| Наполнитель | 0,5, 14-е сутки | 0 |
| СРТ11 | 3,4, 14-е сутки | 0 |
| Соединение 2 | 0,3, 17-е сутки | 0 |
| СРТ11 + соединение 2 (через 12 ч) | 17,1, 7-е сутки | 12,5 |
| СРТ11 + соединение 2 (через 24 ч) | 2,1, 14-е сутки | 0 |
| СРТ11 + соединение 2 (через 48 ч) | 2,6 3-е сутки | 0 |
Пример 5
Самкам бестимусных мышей подкожно ввели 5 X 106 НТ-29 опухолевых клеток в IX PBS (фосфатно-солевой буферный раствор) (100 мкл). Через двенадцать суток мышей разделили на группы по 8 со средним размером опухоли в каждой группе примерно 215 мм3. Разделенным на группы животным вводили СРТ11 (100 мг/кг; IP) по циклической схеме Q10D×2. Введение соединения 2 (25 мг/кг; РО, BID) начиналось через 24 часа после СРТ11 на 1 или 3 дни, как указано. Размер опухоли и вес тела животного измерялись в ходе исследования на сутках, показанных на информационных точках на фиг.6. Объем опухоли определялся по формуле: объем=(ширина2×длина)/2. В ходе этого исследования случаев смертности не было. Результаты показаны на фиг.6, и результаты переносимости приведены в таблице 3.
| Таблица 3 | |||
| Воздействие | Задержка роста (сутки) | % регрессии | Максимальный % потери веса тела |
| Наполнитель | нет | нет | 1,5, 3 сутки |
| Соединение 2 | 1,8 | нет | 7,2, 3 сутки |
| СРТ11 | 16 | нет | 1,1,17 сутки |
| Комбинация 1 сутки | 20,8 | нет | 6,1, 3 сутки |
| Комбинация 3 суток | 32,4 | 45 | 4,5, 3 сутки |
Пример 6
Самкам бестимусных мышей подкожно ввели 5 Х 106 НТ-29 опухолевых клеток в IX PBS (100 мкл). Через двадцать четыре сутки мышей разделили на группы по 3 со средним размером опухоли в каждой группе примерно 450 мм3. Разделенным на группы животным вводили СРТ11 (100 мг/кг; IP) в качестве единственного агента, и образцы опухолей брали через 24 часа и 96 часов после применения средства. Для комбинации групп прием соединение 2 (25 мг/кг; РО) начиналось через 24 часа после введения СРТ11 (100 мг/кг). Соединение 2 давалось в единственной дозе, или альтернативно в течение трех следующих друг за другом дней по схеме BID. Из опухолей всех животных, которым давали соединение 2, брались образцы через 2 часа после приема средства.
Фосфорилирование cdc2 было оценено иммуноблотом и нормировано к общей ЭРК. Результаты выражались как ПОК. Результаты введения соединения 2 в единственной дозе или в течение 3 дней статистически не различались (t-критерий>0,05). Результаты показаны на фиг.7.
Пример 7
Разделенный на несколько доз прием соединения 5 вызывает дозозависимое ингибирование СРТ11, вызванное фосфо-сdс2
Самкам бестимусных мышей подкожно ввели 5 Х 106 НТ-29 опухолевых клеток в IX PBS (100 мкл). Через двадцать девять суток мышей разделили на группы по 3 со средним размером опухоли в каждой группе примерно 500 мм3. Разделенным на группы животным вводили СРТ11 (100 мг/кг; IP) в качестве единственного агента, и образцы опухолей брали через 96 часов после применения средства. Для комбинации групп прием соединения 5 (5, 10 или 25 мг/кг; РО) начинался через 24 часа после введения СРТ11 (100 мг/кг). Соединение 5 давалось в единственной дозе 25 мг/кг, или альтернативно 5, 10 или 25 мг/кг давались в течение трех следующих друг за другом суток по схеме BID. Из опухолей всех животных, которым давали соединение 5, брались образцы через 96 часов после приема средства. Фосфорилирование cdc2 было оценено иммуноблотом и нормировано к общей ЭРК. Результаты выражались как ПОК. Результаты показаны на фиг.8.
Пример 8
Самкам бестимусных мышей подкожно ввели 5 Х 106 НТ-29 опухолевых клеток в IX PBS (100 мкл). Через четырнадцать суток мышей разделили на группы по 8 со средним размером опухоли в каждой группе примерно 260 мм3. Разделенным на группы животным давался гемцитабин (140 мг/кг; IP) по циклической схеме Q7Dx2. Введение соединения 2 (10 или 25 мг/кг; РО, BID) начиналось через 24 часа после гемцитабина и продолжалось 3 суток, как указано. Размер опухоли и вес тела животного измерялись в ходе исследования на сутках, показанных на информационных точках на фиг.9. Объем опухоли определялся по формуле: объем=(ширина2×длина)/2. В ходе этого исследования случаев смертности не было. Результаты показаны на фиг.9, а результаты переносимости и измерений опухоли представлены в таблице 4.
| Таблица 4 | |||
| Воздействие | Задержка роста (сутки) | % регрессии | Максимальный % потери веса тела |
| Наполнитель | нет | нет | 1,22, 7-е сутки |
| Гемцитабин | 4,39 | нет | 3,16, 3-е сутки |
| Соединение 2 | 4,78 | нет | 0,54, 7-е сутки |
| Гемцитабин+соединение 2 (10 мг/кг) | 15,97 | 1,44, 3-е сутки | 7.5, 14-е сутки |
| Гемцитабин+соединение 2 (25 мг/кг) | 32,77 | 20,43, 14-е сутки | 8,45, 14-е сутки |
Пример 9
Соединение 5 показывает дозозависимое ингибирование роста опухоли в комбинации с гемцитабином
Самкам бестимусных мышей подкожно ввели 5 Х 106 НТ-29 опухолевых клеток в IX PBS (100 мкл). Через четырнадцать суток мышей разделили на группы по 7 со средним размером опухоли в каждой группе примерно 200 мм3. Разделенным на группы животным назначили гемцитабин (120 мг/кг; IP) по циклической схеме Q7D×3. Введение соединения 5 (5, 10 или 25 мг/кг; РО, BID) начиналось через 24 часа после гемцитабина и продолжалось 3 суток, как указано. Размер опухоли и вес тела животного измерялись в ходе исследования на сутках, показанных на информационных точках на фиг.10. Объем опухоли определялся по формуле: объем=(ширина2×длина)/2. В ходе этого исследования случаев смертности не было. Результаты показаны на фиг.10, а результаты переносимости и измерений опухоли представлены в таблице 5.
| Таблица 5 | |||
| Воздействие | Задержка роста (сутки) | % регрессии | Максимальный % потери веса тела |
| Наполнитель | нет | 4,2 | 2,3, 18-е сутки |
| Гемцитабин | 11,5 | нет | 4,9, 12-е сутки |
| Соединение 5 (10 мг/кг) | 5,7 | 31,6 | 1,8, 15-е сутки |
| Гемцитабин+соединение 5 (5 мг/кг) | 12,6 | 27,1 | 2,8, 18-е сутки |
| Гемцитабин+соединение 5 (10 мг/кг) | 19,8 | 45,4 | 0 |
| Гемцитабин+соединение 5 (25 мг/кг) | 59,4 | 86,7 | 2,3, 14-е сутки |
Пример 10
Соединение 5 подавляет опухолевый рост в комбинации с гемцитабином у трансплантата MiaPaCa2 карциномы поджелудочной железы
Самкам бестимусных мышей подкожно ввели 7Х106 MiaPaCa2 опухолевых клеток в 1:1 IX PBS суспензию матригеля (100 мкл). Через пятнадцать дней мышей разделили на группы по 7 со средним размером опухоли в каждой группе примерно 315 мм3. Разделенным на группы животным назначили гемцитабин (120 мг/кг; IP) по циклической схеме Q7Dx×3. Введение соединения 5 (25 мг/кг; РО, BID) начиналось через 24 часа после гемцитабина и продолжалось 3 суток, как указано. Размер опухоли и вес тела животного измерялись в ходе исследования на сутках, показанных на информационных точках на фиг.11. Объем опухоли определялся по формуле: объем=(ширина2×длина)/2. В ходе этого исследования случаев смертности не было. Результаты показаны на фиг.11, а результаты переносимости и измерений опухоли представлены в таблице 6.
| Таблица 6 | |||
| Воздействие | Задержка роста (сутки) | % подавления роста опухоли | Максимальный % потери веса тела |
| Наполнитель | нет | нет | 1,8, 4-е сутки |
| Гемцитабин | 2,2 | 6,6 | 1,5, 4-е сутки |
| Соединение 5(10 мг/кг) | 6,1 | 25,5 | 0,3, 4-е сутки |
| Гемцитабин+соединение 5 (25 мг/кг) | 18,3 | 59,1 | 2,1, 16-е сутки |
Пример 11
Соединение 2 показывает дозозависимое подавление опухолевого роста в комбинации с СРТ-11
Самкам бестимусных мышей подкожно ввели 5 Х 106 НТ-29 опухолевых клеток в IX PBS (100 мкл). Через четырнадцать суток мышей разделили на группы по 8 со средним размером опухоли в каждой группе примерно 260 мм3. Разделенным на группы животным назначили СРТ11 (100 мг/кг; IP) по циклической схеме Q10Dx2. Введение соединения 2 (10 или 25 мг/кг; РО, BID) начиналось через 24 часа после СРТ11 и продолжалось 3 суток, как указано. Размер опухоли и вес тела животного измерялись в ходе исследования на сутках, показанных на информационных точках на фиг.12. Объем опухоли определялся по формуле: объем=(ширина2×длина)/2. В ходе этого исследования случаев смертности не было. Результаты показаны на фиг.12, а результаты переносимости и измерений опухоли представлены в таблице 7.
| Таблица 7 | |||
| Воздействие | Отставание в росте (сутки) | % регрессии | Максимальный % потери веса тела |
| Наполнитель | нет | нет | нет |
| СРТ11 | 14,2 | нет | 0,08 |
| Соединение 2 | нет | нет | нет |
| Комбинация 10 мг/кг | 23 | 18,3 | 1,4 |
| Комбинация 25 мг/кг | 33,3 | 41,6 | 9,1 |
Пример 12
Соединение 5 показывает дозозависимое подавление опухолевого роста в комбинации с СРТ-11
Самкам бестимусных мышей подкожно ввели 4 Х 106 НТ-29 опухолевых клеток в IX PBS (100 мкл). Через двенадцать суток мышей разделили на группы по 7 со средним размером опухоли в каждой группе примерно 200 мм3. Разделенным на группы животным назначили СРТ11 (100 мг/кг; IP) по циклической схеме Q10D×2. Введение соединения 5 (5, 10 или 25 мг/кг; РО, BID) начиналось через 24 часа после СРТ11 и продолжалось 3 суток, как указано. Размер опухоли и вес тела животного измерялись в ходе исследования на сутках, показанных на информационных точках на фиг.13. Объем опухоли определялся по формуле: объем=(ширина2×длина)/2. В ходе этого исследования случаев смертности не было. Результаты показаны на фиг.13, а результаты переносимости и измерений опухоли представлены в таблице 8.
| Таблица 8 | |||
| Воздействие | Задержка роста (сутки) | % регрессии | Максимальный % потери веса тела |
| Наполнитель | нет | нет | нет |
| СРТ11 | 16,6 | нет | 6,3, 18-е сутки |
| Соединение 5 | 7,7 | нет | 2,5, 18-е сутки |
| Комбинация 5 мг/кг | 19,5 | 4,5 | 4,8, 18-е сутки |
| Комбинация 10 мг/кг | 28,3 | 59,3 | 4,4, 7-е сутки |
| Комбинация 25 мг/кг | 38,5 | 61 | 10,0, 18-е сутки |
Несмотря на то, что изобретение описано в отношении перечисленных вариантов воплощения, понятно, что это не подразумевает, что изобретение ограничивается этими вариантами воплощения. Напротив, подразумевается, что изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в рамки настоящего изобретения, как определено его формулой. Таким образом, вышеизложенное описание следует рассматривать только как иллюстрацию принципов изобретения.
Подразумевается, что слова "содержа в себе," "содержащий в себе," "включая," "включающий" и "включает" при использовании в данном описании и в последующем объеме притязаний означают присутствие определенных свойств, числовых значений, компонентов или последовательности действий, но они не препятствуют присутствию или добавлению одного или более других свойств, числовых значений, компонентов, последовательности действий или их совокупности.
Claims (30)
1. Применение ингибитора киназы 1 контрольной точки клеточного цикла (СНК1) для усиления действия ДНК-повреждающего агента на клетки опухоли, включающее введение первой дозы ингибитора СНК1 через одни сутки после ДНК-повреждающего агента и второй дозы через двое суток после ДНК-повреждающего агента, где ингибитор СНК1 выбирается из группы, состоящей из:
(R)-N-(4-(3-аминопиперидин-1-ил)-5-бром-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-3-ил)никотинамида;
(R)-N-(4-(3-аминопиперидин-1-ил)-5-бром-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-3-ил)изобутирамида;
(R)-N-(5-бром-4-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-3-ил)никотинамида;
(R)-N-(4-(3-аминопиперидин-1-ил)-5-бром-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-3-ил)-5-метилникотинамида;
(R)-N-(4-(3-аминопиперидин-1-ил)-5-бром-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-3-ил)циклопропанкарбоксамида;
(R)-N-(4-(3-аминопиперидин-1-ил)-5-бром-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-3-ил)-3-метил-бутан амида и
(R)-N-(4-(3-аминопиперидин-1-ил)-5-бром-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-3-ил)-2-циклопропилацетамида.
(R)-N-(4-(3-аминопиперидин-1-ил)-5-бром-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-3-ил)никотинамида;
(R)-N-(4-(3-аминопиперидин-1-ил)-5-бром-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-3-ил)изобутирамида;
(R)-N-(5-бром-4-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-3-ил)никотинамида;
(R)-N-(4-(3-аминопиперидин-1-ил)-5-бром-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-3-ил)-5-метилникотинамида;
(R)-N-(4-(3-аминопиперидин-1-ил)-5-бром-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-3-ил)циклопропанкарбоксамида;
(R)-N-(4-(3-аминопиперидин-1-ил)-5-бром-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-3-ил)-3-метил-бутан амида и
(R)-N-(4-(3-аминопиперидин-1-ил)-5-бром-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-3-ил)-2-циклопропилацетамида.
2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что введение осуществляют пациенту с раком, которое дополнительно включает введение третьей дозы ингибитора СНК1 через трое суток после ДНК-повреждающего агента.
3. Применение по п. 1, отличающееся тем, что ингибитор СНК1 представляет собой (R)-N-(4-(3-аминопиперидин-1-ил)-5-бром-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-3-ил)никотинамид.
4. Применение по п. 1, отличающееся тем, что ингибитор СНК1 представляет собой (R)-N-(4-(3-аминопиперидин-1-ил)-5-бром-1Н-пиррол [2,3-b]пиридин-3-ил)изобутирамид.
5. Применение по п. 1, отличающееся тем, что ингибитор СНК1 представляет собой (R)-N-(5-бром-4-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)-1Н-пиррол [2,3-b]пиридин-3-ил)никотинамид.
6. Применение по п. 1, отличающееся тем, что ингибитор СНК1 представляет собой (R)-N-(4-(3-аминопиперидин-1-ил)-5-бром-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-3-ил)-5-метилникотинамид.
7. Применение по п. 1, отличающееся тем, что ингибитор СНК1 представляет собой (R)-N-(4-(3-аминопиперидин-1-ил)-5-бром-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-3-ил)циклопропанкарбоксамид.
8. Применение по п. 1, отличающееся тем, что ингибитор СНК1 представляет собой (R)-N-(4-(3-аминопиперидин-1-ил)-5-бром-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-3-ил)-3-метил-бутанамид.
9. Применение по п. 1, отличающееся тем, что ингибитор СНК1 представляет собой (R)-N-(4-(3-аминопиперидин-1-ил)-5-бром-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-3-ил)-2-циклопропилацетамид.
10. Применение по п. 1, отличающееся тем, что ДНК-повреждающий агент выбирается из группы, состоящей из гемцитабина, иринотекана, темозоломида, капецитабина, топотекана, цисплатина, оксиплатина, карбоплатина, камптотецина, цитарабина, фтороурацила, циклофосфамида, этопозида фосфата, темипозида, доксорубицина, даунорубицина, пеметрекседа, митомицина С, флударабина, хлорамбуцила, мелфалана, гидроксимочевины и радиации.
11. Применение по п. 1, отличающееся тем, что ДНК-повреждающий агент выбирается из группы, состоящей из гемцитабина, иринотекана, цисплатина, оксаплатина, карбоплатина и цитарабина.
12. Применение по п. 1, отличающееся тем, что ДНК-повреждающий агент выбирается из группы, состоящей из гемцитабина, иринотекана, темозоломида, капецитабина, камптотецина, цисплана, ара-С и 5-FU.
13. Применение по п. 12, отличающееся тем, что ДНК-повреждающий агент выбирается из группы, состоящей из гемцитабина, иринотекана, темозоломида и капецитабина.
14. Применение по п. 13, отличающееся тем, что ДНК-повреждающий агент выбирается из группы, состоящей из гемцитабина и иринотекана.
15. Применение по п. 1, отличающееся тем, что ингибитор СНК1 вводится между биологически эффективной дозой и максимально переносимой дозой.
16. Применение по п. 1, отличающееся тем, что рак выбирается из колоректального рака (включая Ras-мутации), мелкоклеточного рака легких, немелкоклеточного рака легких (включая Ras-мутации), глиомы, рака яичников, метастатического рака молочной железы, рака поджелудочной железы, гепатобилиарного рака (включая гепатоцеллюлярный рак, рак желчного протока и холангиокарциному), рака желудка, рака семенников, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, лейкемии (включая острую миелоидную лейкемию, острую лимфобластическую лейкемию, хроническую миелоидную лейкемию и хроническую лимфоидную лейкемию), лимфому (включая лимфому клеток мантийной зоны, лимфому Ходжкина и неходжкинскую лимфому) и рак простаты.
17. Применение по п. 2, отличающееся тем, что ингибитор СНК1 представляет собой (R)-N-(4-(3-аминопиперидин-1-ил)-5-бром-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-3-ил)никотинамид 1.
18. Применение по п. 2, отличающееся тем, что ингибитор СНК1 представляет собой (R)-N-(4-(3-аминопиперидин-1-ил)-5-бром-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-3-ил)изобутирамид.
19. Применение по п. 2, отличающееся тем, что ингибитор СНК1 представляет собой (R)-N-(5-бром-4-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-3-ил)никотинамид.
20. Применение по п. 2, отличающееся тем, что ингибитор СНК1 представляет собой (R)-N-(4-(3-аминопиперидин-1-ил)-5-бром-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-3-ил)-5-метилникотинамид.
21. Применение по п. 2, отличающееся тем, что ингибитор СНК1 представляет собой (R)-N-(4-(3-аминопиперидин-1-ил)-5-бром-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-3-ил)циклопропанкарбоксамид.
22. Применение по п. 2, отличающееся тем, что ингибитор СНК1 представляет собой (R)-N-(4-(3-аминопиперидин-1-ил)-5-бром-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-3-ил)-3-метил-бутанамид.
23. Применение по п. 2, отличающееся тем, что ингибитор СНК1 представляет собой (R)-N-(4-(3-аминопиперидин-1-ил)-5-бром-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-3-ил)-2-циклопропилацетамид.
24. Применение по п. 2, отличающееся тем, что ДНК-повреждающий агент выбирается из группы, состоящей из гемцитабина, иринотекана, темозоломида, капецитабина, топотекана, цисплатина, оксиплатина, карбоплатина, камптотецина, цитарабина, фтороурацила, циклофосфамида, этопозида фосфата, темипозида, доксорубицина, даунорубицина, пеметрекседа, митомицина С, флударабина, хлорамбуцила, мелфалана, гидроксимочевины и радиации.
25. Применение по любому из пп. 1-10, отличающееся тем, что ДНК-повреждающий агент выбирается из группы, состоящей из гемцитабина, иринотекана, цисплатина, оксаплатина, карбоплатина и цитарабина.
26. Применение по п. 2, отличающееся тем, что ДНК-повреждающий агент выбирается из группы, состоящей из гемцитабина, иринотекана, темозоломида, капецитабина, камптотецина, цисплана, ара-С и 5-FU.
27. Применение по п. 26, отличающееся тем, что ДНК-повреждающий агент выбирается из группы, состоящей из гемцитабина, иринотекана, темозоломида и капецитабина.
28. Применение по п. 27, отличающееся тем, что ДНК-повреждающий агент выбирается из группы, состоящей из гемцитабина и иринотекана.
29. Применение по п. 2, отличающееся тем, что ингибитор СНК1 вводится между биологически эффективной дозой и максимально переносимой дозой.
30. Применение по п. 2, отличающееся тем, что рак выбирается из колоректального рака (включая Ras-мутации), мелкоклеточного рака легких, немелкоклеточного рака легких (включая Ras-мутации), глиомы, рака яичников, метастатического рака молочной железы, рака поджелудочной железы, гепатобилиарного рака (включая гепатоцеллюлярный рак, рак желчного протока и холангиокарциному), рака желудка, рака семенников, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, лейкемии (включая острую миелоидную лейкемию, острую лимфобластическую лейкемию, хроническую миелоидную лейкемию и хроническую лимфоидную лейкемию), лимфому (включая лимфому клеток мантийной зоны, лимфому Ходжкина и неходжкинскую лимфому) и рак простаты.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16856309P | 2009-04-11 | 2009-04-11 | |
| US61/168,563 | 2009-04-11 | ||
| PCT/US2010/030634 WO2010118390A1 (en) | 2009-04-11 | 2010-04-09 | Checkpoint kinase 1 inhibitors for potentiating dna damaging agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011145773A RU2011145773A (ru) | 2013-05-20 |
| RU2567044C2 true RU2567044C2 (ru) | 2015-10-27 |
Family
ID=42651200
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011145773/15A RU2567044C2 (ru) | 2009-04-11 | 2010-04-09 | Ингибиторы 1 киназы контрольной точки клеточного цикла для усиления днк-повреждающих агентов |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2416773B1 (ru) |
| JP (2) | JP5805071B2 (ru) |
| KR (1) | KR101676062B1 (ru) |
| CN (1) | CN102612365B (ru) |
| AU (1) | AU2010233122B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI1013920A2 (ru) |
| CA (1) | CA2758300C (ru) |
| ES (1) | ES2608656T3 (ru) |
| IL (1) | IL215709A (ru) |
| MX (1) | MX341368B (ru) |
| NZ (1) | NZ596125A (ru) |
| RU (1) | RU2567044C2 (ru) |
| SG (3) | SG175242A1 (ru) |
| WO (1) | WO2010118390A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201108273B (ru) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009089352A1 (en) | 2008-01-08 | 2009-07-16 | Array Biopharma Inc. | Pyrrolopyridines as kinase inhibitors |
| US8372842B2 (en) | 2008-01-09 | 2013-02-12 | Array Biopharma Inc. | Pyrazolopyridines as kinase inhibitors |
| US8481557B2 (en) | 2009-04-11 | 2013-07-09 | Array Biopharma Inc. | Method of treatment using checkpoint kinase 1 inhibitors |
| GB201008005D0 (en) | 2010-05-13 | 2010-06-30 | Sentinel Oncology Ltd | Pharmaceutical compounds |
| CN103442710B (zh) | 2010-11-16 | 2018-05-29 | 阵列生物制药公司 | 检测点激酶1抑制剂和wee1激酶抑制剂的组合 |
| GB201119799D0 (en) | 2011-11-16 | 2011-12-28 | Sentinel Oncology Ltd | Pharmaceutical compounds |
| EP3056210B1 (en) | 2013-10-11 | 2022-05-11 | National University Corporation Tokyo Medical and Dental University | Drug for prevention or treatment of spinocerebellar degeneration |
| GB201402277D0 (en) | 2014-02-10 | 2014-03-26 | Sentinel Oncology Ltd | Pharmaceutical compounds |
| EP3461480A1 (en) | 2017-09-27 | 2019-04-03 | Onxeo | Combination of a dna damage response cell cycle checkpoint inhibitors and belinostat for treating cancer |
| TW202043198A (zh) * | 2019-01-17 | 2020-12-01 | 美商Ｉｆｍ Ｄｕｅ有限公司 | 用於治療與sting活性相關之病況的化合物及組合物 |
| KR102285996B1 (ko) * | 2019-08-08 | 2021-08-05 | 차의과학대학교 산학협력단 | 혈관신생을 억제하는 데 사용하기 위한 조성물 및 그 용도 |
| WO2021113661A1 (en) | 2019-12-05 | 2021-06-10 | Seagen Inc. | Amorphous and polymorphic form of a specific chk1 inhibitor |
| GB202107924D0 (en) | 2021-06-03 | 2021-07-21 | Sentinel Oncology Ltd | A pharmaceutical salt |
| WO2024229406A1 (en) | 2023-05-04 | 2024-11-07 | Revolution Medicines, Inc. | Combination therapy for a ras related disease or disorder |
| US20250049810A1 (en) | 2023-08-07 | 2025-02-13 | Revolution Medicines, Inc. | Methods of treating a ras protein-related disease or disorder |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003028724A1 (en) * | 2001-10-04 | 2003-04-10 | Smithkline Beecham Corporation | Chk1 kinase inhibitors |
| CA2539320A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-31 | Icos Corporation | Use of chk1 inhibitors to control cell proliferation |
| UY29177A1 (es) * | 2004-10-25 | 2006-05-31 | Astex Therapeutics Ltd | Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos |
| KR20080100838A (ko) * | 2006-04-04 | 2008-11-19 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | (2ｒ,ｚ)-2-아미노-2-사이클로헥실-ｎ-(5-(1-메틸-1ｈ-피라졸-4-일)-1-옥소-2,6-다이하이드로-1ｈ-[1,2]다이아제피노[4,5,6-ｃｄ]인돌-8-일)아세트아미드의 복합 요법 |
| WO2008063558A2 (en) * | 2006-11-17 | 2008-05-29 | Schering Corporation | Combination of an inhibitor of dna polymerase-alpha and an inhibitor of a checkpoint kinase for proliferative disorders |
| AR071717A1 (es) * | 2008-05-13 | 2010-07-07 | Array Biopharma Inc | Pirrolo[2,3-b]piridinas inhibidoras de quinasas chk1 y chk2,composiciones farmaceuticas que las contienen,proceso para prepararlas y uso de las mismas en el tratamiento y prevencion del cancer. |
-
2010
- 2010-04-09 MX MX2011010675A patent/MX341368B/es active IP Right Grant
- 2010-04-09 CN CN201080025806.6A patent/CN102612365B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-04-09 WO PCT/US2010/030634 patent/WO2010118390A1/en active Application Filing
- 2010-04-09 RU RU2011145773/15A patent/RU2567044C2/ru active
- 2010-04-09 BR BRPI1013920A patent/BRPI1013920A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-04-09 EP EP10721579.0A patent/EP2416773B1/en active Active
- 2010-04-09 NZ NZ596125A patent/NZ596125A/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-04-09 CA CA2758300A patent/CA2758300C/en active Active
- 2010-04-09 SG SG2011075520A patent/SG175242A1/en unknown
- 2010-04-09 JP JP2012504909A patent/JP5805071B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-04-09 SG SG10201900212QA patent/SG10201900212QA/en unknown
- 2010-04-09 KR KR1020117026769A patent/KR101676062B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2010-04-09 AU AU2010233122A patent/AU2010233122B2/en not_active Ceased
- 2010-04-09 SG SG10201404012RA patent/SG10201404012RA/en unknown
- 2010-04-09 ES ES10721579.0T patent/ES2608656T3/es active Active
-
2011
- 2011-10-11 IL IL215709A patent/IL215709A/en active IP Right Grant
- 2011-11-10 ZA ZA2011/08273A patent/ZA201108273B/en unknown
-
2014
- 2014-07-29 JP JP2014153687A patent/JP2014198741A/ja not_active Withdrawn
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| MATTHEWS DJ et al. Pharmacological abrogation of S-phase check-point enhances the anti-tumor activity of gemcitabine in vivo. Cell cycle. 2007 Jan 1;6(1):104-10 [он-лайн][Найдено 2014-02-25](Найдено из Интернет: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17245119). * |
| PARSELS LA et al.Gemcitabine sensitization by checkpoint kinase 1 inhibitorcorrelates with inhibition of Rad51 DNA damage response in pancreatic cancer cells. Mol.Cancer Ther. 2009 Jan;8(1):45-54 Реферат [он-лайн][Найдено 2014-02-25](Найдено из Интернет: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19139112). * |
| pеферат * |
| SABLUDOFF SD et al.AZD7762, a novel checkpoint kinase inhibitor, drives checkpointabrogation and potentiates DNA-targeted therapies. Mol.Cancer Ther. 2008 Sep;7(9):2955-66 [он-лайн][Найдено 2014-02-25](Найдено из Интернет: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18790776). * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2416773B1 (en) | 2016-09-28 |
| RU2011145773A (ru) | 2013-05-20 |
| KR20120004523A (ko) | 2012-01-12 |
| SG10201900212QA (en) | 2019-02-27 |
| MX341368B (es) | 2016-08-17 |
| WO2010118390A1 (en) | 2010-10-14 |
| AU2010233122B2 (en) | 2015-09-17 |
| NZ596125A (en) | 2012-08-31 |
| IL215709A0 (en) | 2012-01-31 |
| ES2608656T3 (es) | 2017-04-12 |
| KR101676062B1 (ko) | 2016-11-14 |
| SG175242A1 (en) | 2011-11-28 |
| EP2416773A1 (en) | 2012-02-15 |
| CA2758300A1 (en) | 2010-10-14 |
| ZA201108273B (en) | 2013-07-31 |
| IL215709A (en) | 2017-06-29 |
| AU2010233122A1 (en) | 2011-11-24 |
| CA2758300C (en) | 2017-07-25 |
| JP2012523435A (ja) | 2012-10-04 |
| SG10201404012RA (en) | 2014-09-26 |
| MX2011010675A (es) | 2012-03-16 |
| CN102612365A (zh) | 2012-07-25 |
| JP2014198741A (ja) | 2014-10-23 |
| CN102612365B (zh) | 2017-04-12 |
| BRPI1013920A2 (pt) | 2016-04-05 |
| JP5805071B2 (ja) | 2015-11-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2567044C2 (ru) | Ингибиторы 1 киназы контрольной точки клеточного цикла для усиления днк-повреждающих агентов | |
| US10434094B2 (en) | Combination of checkpoint kinase 1 inhibitors and wee 1 kinase inhibitors | |
| US20210100813A1 (en) | Combination therapy for cancer using bromodomain and extra-terminal (bet) protein inhibitors | |
| RU2757373C2 (ru) | Комбинированная терапия противоопухолевым алкалоидом | |
| US9155726B2 (en) | Method of treatment using checkpoint kinase 1 inhibitors | |
| EP3110509B1 (en) | Treating cancer with a combination comprising dinaciclib | |
| JP2013515690A (ja) | アルテミシニンベースの薬剤と他の化学療法薬の抗癌用組合せ | |
| WO2022062223A1 (zh) | 金诺芬在制备用于治疗去势抵抗性前列腺癌药物中的应用 | |
| TW202038960A (zh) | Mcl-1抑制劑及米哚妥林(midostaurin)之組合，其用途及醫藥組合物 | |
| CN118976012A (zh) | 一种gsdmd抑制剂预防化疗时外周神经损伤的用途 | |
| CN119326894A (zh) | Gsdme抑制剂用于制造预防和治疗化疗时外周神经损伤的药物的用途 | |
| TW201125868A (en) | Method of treating cancer using combination of a bifunctional alkylating agent and DNA repair inhibitors |