RU2557546C2 - Способ получения производных изосерина - Google Patents
Способ получения производных изосерина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2557546C2 RU2557546C2 RU2012143741/04A RU2012143741A RU2557546C2 RU 2557546 C2 RU2557546 C2 RU 2557546C2 RU 2012143741/04 A RU2012143741/04 A RU 2012143741/04A RU 2012143741 A RU2012143741 A RU 2012143741A RU 2557546 C2 RU2557546 C2 RU 2557546C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- alkyl group
- linear
- branched
- general formula
- Prior art date
Links
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical class NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 229910021617 Indium monochloride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 7
- APHGZSBLRQFRCA-UHFFFAOYSA-M indium(1+);chloride Chemical compound [In]Cl APHGZSBLRQFRCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 6
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims description 4
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- -1 silyl ester Chemical class 0.000 abstract description 6
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 31
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 12
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QFAADIRHLBXJJS-ZAZJUGBXSA-N amastatin Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)[C@H](O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O QFAADIRHLBXJJS-ZAZJUGBXSA-N 0.000 description 8
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical compound CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- NQXSBCTYTMQGGJ-ICAZUDSDSA-N propan-2-yl (2r,3s)-4-cyclohexyl-2-hydroxy-3-[[(2s)-3-(1h-imidazol-5-yl)-2-[[(2r)-4-morpholin-4-yl-2-(naphthalen-1-ylmethyl)-4-oxobutanoyl]amino]propanoyl]amino]butanoate Chemical compound C([C@@H]([C@@H](O)C(=O)OC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@@H](CC(=O)N1CCOCC1)CC=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)C1CCCCC1 NQXSBCTYTMQGGJ-ICAZUDSDSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 3
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPCUJSJUCHBAJR-UHFFFAOYSA-N Mictoginin Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(O)C(N)CCCCCCC)CC1=CC=C(O)C=C1 KPCUJSJUCHBAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- PSCMQHVBLHHWTO-UHFFFAOYSA-K indium(iii) chloride Chemical compound Cl[In](Cl)Cl PSCMQHVBLHHWTO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 108010019720 ornicorrugatin Proteins 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSSKUDJEVPCJMY-UHFFFAOYSA-N 5,6-diethoxy-5,6-dimethyl-1,4-dioxan-2-one Chemical compound CCOC1(C)OCC(=O)OC1(C)OCC QSSKUDJEVPCJMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical class COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000579218 Homo sapiens Renin Proteins 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067379 KRI 1314 Proteins 0.000 description 1
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000589 Siderophore Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052590 amastatin Proteins 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- QTRJMNDZEYRFSU-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(benzylamino)-2-hydroxy-3-phenylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(O)C(=O)OC)NCC1=CC=CC=C1 QTRJMNDZEYRFSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXRFOEDNKFLWDF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(benzylamino)-2-hydroxy-5-methylhexanoate Chemical compound COC(=O)C(O)C(CC(C)C)NCC1=CC=CC=C1 SXRFOEDNKFLWDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFVPHXOOLUCFFB-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-2-hydroxypropanoate Chemical class COC(=O)C(O)CN LFVPHXOOLUCFFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N oxaziridine Chemical compound C1NO1 SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C227/40—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения соединений общей формулы 1, в которой R1 представляет собой линейную или разветвленную Cl-C6 алкильную группу, незамещенную или замещенную арильную или гетероарильную группу; R2 представляет собой линейную или разветвленную Cl-C6 алкильную группу, арилалкильную группу; R3 представляет собой Н, Cl-C4 алкильную группу. Способ осуществляют в соответствии с приведенной ниже схемой. Способ включает реакцию силильного эфира енола общей формулы 3, в которой R4 представляет собой Me, Et, а R5 представляет собой Me, Et, и имина общей формулы 4, в которой R1 является линейной или разветвленной алкильной группой Cl-C6, арилалкильной группой, незамещенной или замещенной арильной группой, гетероарильной группой, R2 является линейной или разветвленной алкильной группой Cl-C6 или арилалкильной группой. Далее способ включает алкоголиз или гидролиз полученных промежуточных соединений общей формулы 5 (3R*,5S*,6S*,1'S*) и 6 (3R*,5S*,6S*,1'R*), в которых R1 представляет собой линейную или разветвленную Cl-C6 алкильную группу, арилалкильную группу, незамещенную или замещенную арильную группу, гетероарильную группу; R2 представляет собой линейную или разветвленную Cl-C6 алкильную группу, арилалкильную группу; R4 представляет собой Me или Et, с получением соединений формулы 1. Предлагаемый способ позволяет получать производные изосерина с хорошими выходами и высокой диастереоселективностью без выделения промежуточных соединений. 7 з.п. ф-лы, 22 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Данная заявка относится к "one pot" способу получения производных изосерина с высокой диастереоселективностью.
Уровень техники
α-Гидрокси-β-аминокислоты (изосерины) являются важными целевыми соединениями, т.к. данные аминокислоты входят в состав молекул, представляющих большой биологический интерес, например, новый липопептидный сидерофор, именуемый орникорругатин (ornicorrugatin)[1]; KRI-1314[2] - мощный полипептидный ингибитор ренина человека; амастатин[3] - тетрапептид, обладающий иммунорегуляторной, противоопухолевой и антибактериальной активностью; микрогинин (microginin)[4]; трео-β-бензилоксиаспартат (TBOA)[5], первый непереносимый блокатор всех подтипов EAAT; и чаще всего производные таксана[6].
С точки зрения стерических особенностей биологические требования к упомянутым выше аминокислотам четко определены и обычно активность проявляют трео-изомеры (2R, 3S), которые, таким образом, являются предпочтительными.
Известные синтетические подходы к получению изосериновых соединений посредством образования связи C-2/C-3 основаны на реакции сульфинилимина с литиевым енолятом защищенного α-гидрокси сложного эфира [7a, b] или обычного имина с литиевым енолятом сложного эфира и последующей стадией окисления[7c]. Основными недостатками упомянутых выше реакций являются: в первом случае[7a, b] - использование дорогих сульфинилиминов, синтезировать которые непросто. Во втором случае достигаются только умеренные выходы, а также требуется стадия окисления с использованием дорогого реагента (оксазиридина) для введения α-гидроксильной группы. В соответствии с другим синтетическим подходом [7d] производные простых иминов вводят в реакцию с силилацеталем α-метоксикетена в кислых условиях. Соединения изосерина, функционализированные α-метокси группой, образуются с умеренным выходом и диастереоселективностью. Кроме того, на отдельной стадии необходимо удалить защитную α-метокси группу. Наконец, известна конденсация N-арилиминов с опасными арилдиазоацетатами, используемыми в большом стехиометрическом избытке, и катализируемая дорогим родиевым катализатором[7e]. В зависимости от механизма замещения производные изосерина получаются с различной диастереоселективностью и с умеренными выходами. Основная трудность, которая затрагивает все известные методы синтеза, заключается в получении чистого энантиомера, т.к. во всех методах, за исключением приведенного в ссылке [7d], используется хиральный вспомогательный фрагмент в исходном реагенте(-ах), так что в процессе конденсации образуются четыре диастереомера.
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения соединений общей формулы 1, в которой R1 представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу Cl-C6, незамещенную или замещенную арильную или гетероарильную группу, R2 представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу Cl-C6, арилалкильную группу; R3 представляет собой Н, алкильную группу Cl-C4. Все стереоизомеры включены в формулу 1.
Предпочтительными соединениями формулы 1 являются соединения, в которых R1 представляет собой изо-Bu, арил, тиенил; R2 является PhCH2, н-Bu; а R3 является Н, алкильной группой С1-С4.
Предпочтительны трео-диастереомеры (2R*,3S*) формулы 1.
Способ, описанный в данном изобретении, представлен на схеме 1, где группы R1, R2 и R3 определены выше.
Способ заключается в реакции приблизительно эквимолекулярных количеств силильного эфира енола общей формулы 3, в которой R4 представляет собой Me, Et, а R5 представляет собой Me, Et и имина общей формулы 4, в которой R1 является линейной или разветвленной алкильной группой Cl-C6, арилалкильной группой, незамещенной или замещенной арильной группой, гетероарильной группой, R2 является линейной или разветвленной алкильной группой Cl-C6 или арилалкильной группой, приводя к промежуточным соединениям общей формулы 5 (3R*,5S*,6S*,1'S*) и 6 (3R*,5S*,6S*,1'R*), в которых R1 является линейной или разветвленной алкильной группой Cl-C6, арилалкильной группой, незамещенной или замещенной арильной группой, гетероарильной группой; R2 является линейной или разветвленной алкильной группой Cl-C6, арилалкильной группой; R4 представляет собой Me или Et. При алкоголизе промежуточные соединения 5 и 6 непосредственно превращаются в производные изосерина общей формулы 1 (2R*,3S*) и 1' (2R*,3R*), в которой R3 является Н, или в производные изосерина общей формулы 1 (2R*,3S*) и 1' (2R*,3R*), в которой R3 является алкильной группой С1-С4.
Реакция конденсации между соединениями 3 и 4 катализируется как протонными кислотами, так и кислотами Льюиса (0,1-1 экв.).
Типичными представителями катализаторов Льюиса являются ZnCl2, CoCl2, InCl3, NbCl5, Eu(OTf)3, PdCl2, SnCl2 и MgBr2. Было показано, что распределение продуктов 5 и 6 реакции, а следовательно, и продуктов 1 (2R*,3S*) и 1' (2R*,3R*), зависит от типа кислоты Льюиса.
Кислоты Льюиса, такие как InCl3, SnCl2 и MgBr2 приводят и к лучшей трео-диастереоселективности (т.е. к увеличению образования предпочтительного диастереомера 1 (2R*,3S*)), и к более высокому выходу продукта реакции. Следовательно, InCl3, SnCl2 и MgBr2 являются предпочтительными.
Реакция может быть осуществлена в широком диапазоне температур, например, от -70°C до 25°C. Лучшие результаты были получены при температуре от -40°C до -30°C. Этот диапазон температур, таким образом, является предпочтительным.
Реакция протекает предпочтительно в полярных апротонных растворителях, например, в диметилформамиде, ацетонитриле, дихлорметане, хлороформе, тетрагидрофуране. Причем ацетонитрил и дихлорметан являются предпочтительными.
При необходимости все продукты реакции могут быть очищены с использованием стандартных процедур.
Алкоголиз осуществляется с использованием подходящего спирта R3OH в присутствии триметилсилилхлорида.
Согласно предпочтительному варианту данного изобретения, приводящему к лучшим результатам с точки зрения выхода и диастереоселективности, реакцию осуществляют как "однореакторную реакцию", что позволяет избежать выделения всех промежуточных соединений и приводит после стадии простой кристаллизации к чистому конечному трео-диастереомеру.
В соответствии с этим способом, сначала в ацетонитриле в присутствии молекулярных сит при комнатной температуре или путем азеотропной отгонки смеси ацетонитрил/вода из альдегида (R1CHO) и амина (R2NH2, предпочтительнее PhCH2NH2) in situ получают имин 4. Температуру реакции понижают до -30°C и добавляют силильное производное 3. Затем добавляют катализатор и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Неочищенную реакционную смесь сразу обрабатывают раствором триметилсилилхлорида в спирте и после кристаллизации выделяют чистый диастереомер 1 (2R*,3S*) (где R3 представляет собой алкильную группу С1-С4).
По желанию способ, описываемый в настоящем изобретении, может непосредственно приводить к энантиомерно чистым соединениям (таким образом, избегая этапа разделения), исходя из энантиомерно чистого соединения 3 (R4=Me, R5=Et).
Соединения 3 получают из соответствующих лактонов 2 в соответствии со схемой 2.
Соединение 2 (R4=Me) является известным соединением, которое может быть получено обычным способом [8c]. Соединения 2 (R4=Et), 3 (R4=Me, R5=Et), 3 (R4=R5=Et) являются новыми соединениями, которые вместе со способами их получения являются также частью настоящего изобретения. Новый лактон 2 (R4=Et) получают в соответствии с очень эффективной "однореакторной" методикой, исходя непосредственно из смеси 2,3-бутандиона, гликолевой кислоты и этилортоформиата в присутствии каталитических количеств H2SO4. Соединения 3 получают с превосходными выходами из соединений 2, используя гексаметилендисилиламид лития (LiHMDS) в ТГФ при -78°C и Et3SiCl в качестве силилирующего реагента (схема 2). Преимуществом является короткое время реакции.
В соответствии с предпочтительным признаком настоящего изобретения, имины 4 получают in situ из соответствующего альдегида и амина, и реакционную смесь немедленно вводят в реакцию с соединениями 3, таким образом, избегая выделения иминов, которое является сложным и понижающим выход реакции по причине того, что имины, как известно, являются достаточно нестабильными соединениями.
Преимущества данного изобретения
Способ, описанный в настоящем изобретении, является лучшим благодаря простоте методики, которая не требует выделения промежуточных соединений и сложной хроматографической очистки соединений.
Мягкие условия необходимы для снятия защиты как с гидроксильной, так и с карбоксильной групп. Это важно, потому что полностью удается избежать риска рацемизации. Хорошие выходы реакций и высокая диастереоселективность являются существенными дополнительными преимуществами.
Данный способ приводит к рацемической смеси производных изосерина, которые могут быть разделены с использованием обычных методов. Однако при желании можно легко избежать стадии разделения и при использовании энантиомерно чистой защищенной глицидиловой кислоты [10] непосредственно получить энантиомерно чистые соединения.
Примеры
Предварительно InCl3 был обезвожен нагреванием в вакууме при 200°C в течение 2 ч.
5,6-Диэтокси-5,6-диметил-[1,4]-диоксан-2-он. 2,3-Бутандион (4,6 мл, 46,22 ммоль) и гликолевую кислоту (3,07 г, 40,40 ммоль) растворяют в этилортоформиате (40 мл) и добавляют каталитическое количество H2SO4. Реакционную смесь оставляют при 25°С на 1 ч. Прибавляют насыщенный раствор NaHCO3 (10 мл) и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3×30 мл). Органическую фазу сушат над Na2SO4 и неочищенную реакционную смесь очищают методом хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат, 10:1), получая после кристаллизации чистое соединение 2 (R4=Et, 52%). Белое твердое вещество, т.пл. 37°С (CH2Cl2/пентан, 0°С). ИК (NaCl) Vmax 1752 см-1; 1Н ЯМР (CDCl3) δ 4,32, 4,23 (AB система, J 16,6, 2H), 3,79-3,69 (м, 2H), 3,58 (кв, J 7,2, 2H), 1,53 (с, 3H), 1,41 (с, 3H), 1,21 (т, J 6,9, 3H), 1,99 (т, J 7,0, 3H); 13C ЯМР (CDCl3) δ 168,1, 105,2, 97,8, 60,5, 58,8, 57,3, 18,8, 17,9, 15,9, 15,7, 15,3. Масс-спектр (ЭС) m/z 341,4 [M+23]+; Рассчитано для C10H18O5: C, 55,03; H, 8,31; найдено C, 55,12; H, 8,38.
5,6-диметокси-5,6-диметил-[1,4]диоксен-2-илокси)триэтилсилан. Лактон 2 (R4=Me) (3,23 г, 17 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (35 мл) и полученную смесь охлаждают в атмосфере N2 до -78°C. Растворяют Li-ГМДС (4,52 г, 27 ммоль) в ТГФ (10 мл) и затем добавляют по каплям к полученной выше смеси. После добавления реакционную смесь перемешивают в течение еще 10 минут, после чего добавляют триэтилсилилхлорид (4 мл, 26 ммоль). Затем полученному раствору дают нагреться до 25°С и продолжают перемешивание в течение ночи. После чего удаляют ТГФ при пониженном давлении и к остатку добавляют пентан (50 мл). Полученную суспензию фильтруют через целит, а растворитель удаляют в вакууме, получая неочищенное соединение, которое перегоняют в вакууме (120°C, 0,8 мм рт.ст.). Чистое соединение 3 (R4=Me, R5=Et) получают (4,26 г, 82%) в виде бесцветного масла. ИК (NaCl) vmax 1719, 1149, 740 см-1; 1H ЯМР (CDCl3) δ 5,52 (с, 1H), 3,37 (с, 1H), 3,22 (с, 1H), 1,45 (с, 3H), 1,38 (с, 3H), 1,06-0,94 (м, 9H), 0,75-0,67 (м, 6H); 13C ЯМР (CDCl3) δ 143,9, 104,3, 96,6, 90,4, 49,5, 48,6, 17,6, 17,1, 6,6, 4,8. Масс-спектр (ЭС) m/z 218,9; Рассчитано для C14H28O5Si: C, 55,23; H, 9,27; найдено C, 55,11; H, 9,15.
5,6-Диэтокси-5,6-диметил-[1,4]-диоксин-2-илокси)триэтилсилан. Силильное производное 3 (R4=R5=Et) (4,8 г, 85%) получают в соответствии с вышеописанной синтетической методикой, но к смеси 2 (R4=Et) (3,7 г, 17 ммоль) и триэтилсилилхлорида добавляют основание. Бесцветное масло (130°C, 0,8 мм рт.ст.). ИК (NaCl) vmax 1721, 1149, 744 см-1; 1H ЯМР (CDCl3) δ 5,50 (с, 1H), 3,68-3,63 (м, 2H), 3,51 (кв, J 7,0, 2H), 1,46 (с, 3H), 1,40 (с, 3H), 1,22-1,03 (м, 6H), 1,02-0,88 (м, 9H), 0,75-0,63 (м, 4H), 0,55 (кв, J 10,8, 2H); 13C ЯМР (CDCl3) δ 143,8, 104,3, 100,2, 96,4, 57,4, 56,6, 18,4, 17,9, 15,9, 15,7, 6,6, 4,9. Масс-спектр (ЭС) m/z 355,2 [M+23]+; Рассчитано для C16H32O5Si: C, 57,79; H, 9,70; найдено C, 57,60; H, 9,58.
Получение соединений 5 и 6. Метод А. В атмосфере азота при перемешивании растворяют имин 4 (0,66 ммоль) в сухом MeCN (1,2 мл). Затем реакционную смесь охлаждают до -30°C и одной порцией добавляют безводный InCl3 (73 мг, 0,33 ммоль). После перемешивания при этой температуре в течение 10 мин по каплям добавляют раствор силильного производного 3 (0,66 ммоль) в сухом MeCN (1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, а затем обрабатывают насыщенным раствором NaHCO3 (1 мл). Неочищенное вещество экстрагируют этилацетатом (3×5 мл) и органическую фазу промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и в вакууме удаляют растворитель. Неочищенный продукт реакции очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле. Соединения 5/6 (R4=Et) очищают методом картриджной флэш-хроматографии (SiO2; н-гексан/Et2O, 7:2; скорость элюирования: 30 мл/мин). В последних случаях были выделены только изомеры 5. Метод Б. В двугорлой круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой и устройством для ввода азота, растворяют альдегид (бензальдегид: 60 мкл, 0,59 ммоль; изовалериановый альдегид: 63 мкл, 0,59 ммоль) и амин (бензиламин: 79 мкл, 0,59 ммоль) в MeCN (1,5 мл) в присутствии молекулярных сит (60 мг, активированных в вакууме при 200°С в течение 2 ч). По истечении 1 ч реакционную смесь охлаждают до -30°C и одной порцией добавляют безводный InCl3 (65,3 мг, 0,29 ммоль). После перемешивания при этой температуре в течение 10 мин по каплям добавляют раствор силильного эфира енола 3 (R4=Me, R5=Et) (180,2 мг, 0,59 ммоль) в сухом MeCN (1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывают как описано в методике выше и выделяют соединения 5/6 (R1=Ph, R2=Bn, R4=Me) или 5/6 (R1=Me2CHCH2, R2=Bn, R4=Me) соответственно.
(3R*,5S*,6S*)-3-(1'-N-бензиламино-1'-фенил-метил)-5,6-диметокси-5,6-диметил-[1,4]-диоксан-2-он (5,6: R1=Ph, R2=Bn, R4=Me). Колоночная хроматография: этилацетат/циклогексан, 1:5; Метод А: 65% (4: 1), 5: 52%, 6: 13%. Метод Б: 5: 71%, 6: 16%.
1'S*-5 (R1=Ph, R2=Bn, R4=Me): 108°C (н-пентан/CH2Cl2). ИК (KBr) Vmax 3372, 1744 см-1; lH ЯМР (CDCl3) δ 7,40-7,22 (м, 10H), 4,31, 4,28 (AB система, J 2,9, 2H), 3,60, 3,51 (AM система, J 13,2, 2H), 3,21 (с, 3H), 3,14 (с, 3H), 3,00-2,00 (шир, 1H, обмен), 1,47 (с, 3H), 1,37 (с, 3H); 13C ЯМР (CDCl3) δ 169,2, 140,8, 139,7, 128,7, 128,6, 128,5, 127,2, 105,1, 98,6, 75,7, 63,6, 51,1, 50,1, 49,5, 18,4, 17,2. Масс-спектр (ЭС) m/z 386,0 [M+1]+; Рассчитано для C22H27NO5: C, 68,55; H, 7,06; N, 3,63; найдено C, 68,43; H, 7,14; N, 3,56.
1'R*-6 (R1=Ph, R2=Bn, R4=Me): бледно-желтое масло.
ИК (NaCl) vmax 3318, 1748 см-1; 1H ЯМР (CDCl3) δ 7,41-7,26 (м, 10H), 4,54, 4,30 (AB система, J 2,7, 2H), 3,75, 3,56 (AM система, J 13,2, 2H), 3,33 (с, 3H), 2,77 (с, 3H), 2,76 (уш.с, 1H, обмен), 1,37 (с, 3H), 1,36 (с, 3H); 13C ЯМР (CDCl3) δ 168,1, 140,5, 138,4, 129,7, 128,7, 128,2, 127,8, 127,4, 105,1, 98,6, 74,7, 63,4, 51,5, 49,6, 49,5, 18,3, 17,2. Масс-спектр (ЭС) m/z 386,2 [M+1]+; Рассчитано для C22H27NO5: C, 68,55; H, 7,06; N, 3,63; найдено C, 68,40; H, 7,15; N, 3,51.
(3R*,5S*,6S*)-3-(1'-N-Бензиламино-3'-метил-бутил)-5,6-диметокси-5,6-диметил-[1,4]-диоксан-2-он (5,6: R1=Me2CHCH2, R2=Bn, R4=Me). Колоночная хроматография: соединения 5 и 6 нестабильны при хроматографировании на силикагеле (этилацетат/циклогексан, 1:5) с невысокой скоростью с целью разделения двух изомеров, и наблюдается существенное уменьшение выхода продукта реакции. По этой причине только основной изомер 5 (R1=Me2CHCH2, R2=Bn, R4=Me) был выделен в чистом виде. Альтернативно, при хроматографировании неочищенной реакционной смеси на нейтральном оксиде алюминия (циклогексан/Et2O, 7:1) с хорошим выходом была получена смесь соединений. Метод A: 74%.
1'S*-5 (R1=Me2CHCH2, R2=Bn, R4=Me): бледно-желтое масло. ИК (NaCl) vmax 3339, 1747 см-1; 1H ЯМР (CDCl3) δ 7,37-7,19 (м, 5H), 4,17 (д, J 2,6, 1H), 3,78 (с, 2H), 3,28-3,24 (м, 1H), 3,28 (с, 3H), 3,24 (с, 3H), 1,90 (уш.с, 1H, обмен), 1,80-1,60 (м, 1H), 1,50-1,38 (м, 2H), 1,46 (с, 3H), 1,37 (с, 3H), 0,91 (д, J 6,6, 3H), 0,86 (д, J 6,3, 3H); 13C ЯМР (CDCl3) δ 170,1, 141,2, 128,5, 128,3, 126,9, 105,0, 98,3, 72,5, 57,5, 51,8, 50,1, 49,3, 40,8, 25,4, 23,0, 22,98, 18,2, 17,1. Рассчитано для C20H31NO5: C, 65,73; H, 8,55; N, 3,83; найдено C, 65,60; H, 8,70; N, 3,71.
(3R*,5S*,6S*)-3-(1'-N-н-бутил-1'-фенил-метил)-5,6-диметокси-5,6-диметил-[1,4]-диоксан-2-он (5,6: R1=Ph, R2=Me(CH2)3, R4=Me). Колоночная хроматография: этилацетат/циклогексан, 1:5; Метод A: 68% (3,2:1), 5: 52%, 6: 16%.
1'S*-5 (R1=Ph, R2=Me(CH2)3, R4=Me): бледно-желтое масло. ИК (NaCl) vmax 3343, 1755 см-1; 1H ЯМР (CDCl3) δ 7,33-7,21 (м, 5H), 4,26, 4,22 (AB система, J 2,7, 2H), 3,31 (с, 3H), 3,11 (с, 3H), 2,55-2,20 (м, 3H, 1H обмен), 1,55-1,20 (м, 4H), 1,44 (с, 3H), 1,35 (с, 3H), 0,83 (т, J 7,0, 3H); 13C ЯМР (CDCl3) δ 169,2, 139,9, 128,3, 128,2, 127,3, 104,9, 98,4, 75,5, 63,9, 49,9, 49,3, 46,7, 32,6, 20,5, 18,1, 17,0, 14,2. Масс-спектр (ЭС) m/z 352,1 [M+1]+; Рассчитано для C19H29NO5: C, 64,93; H, 8,32; N, 3,99; найдено C, 64,80; H, 8,47; N, 3,87.
1'R*-6 (R1=Ph, R2=Me(CH2)3, R4=Me): бледно-желтое масло.
ИК (NaCl) Vmax 3323, 1747 см-1; 1H ЯМР (CDCl3) δ 7,37-7,24 (м, 5H), 4,53, 4,24 (AB система, J 3,5, 2H), 3,32 (с, 3H), 2,75 (с, 3H), 2,75-2,40 (м, 3H, 1H обмен), 1,60-1,20 (м, 4H), 1,35 (с, 3H), 1,33 (с, 3H), 0,86 (т, J 7,1, 3H); 13C ЯМР (CDCl3) δ 168,1, 138,4, 129,4, 127,5, 127,4, 104,9, 98,5, 74,0, 63,7, 49,4, 49,3, 47,2, 32,3, 20,6, 18,1, 17,0, 14,2. Масс-спектр (ЭС) m/z 352,1 [M+1]+; Рассчитано для C19H29NO5: C, 64,93; H, 8,32; N, 3,99; найдено C, 64,78; H, 8,43; N, 3,88.
(3R*,5S*,6S*,1'S*)-3-(1'-N-Бензиламино-1'-фенил-метил)-5,6-диметокси-5,6-диметил-[1,4]-диоксан-2-он (5: R1=Ph, R2=Bn, R4=Et). Метод A: 74%; т.пл. 154°C (с разл.), (CH2Cl2/Et2O).
ИК 3344, 1749 см-1; 1H ЯМР (CDCl3) δ 7,38-7,17 (м, 10H), 4,30, 4,23 (AB система, J 2,5, 2H), 3,66, 3,43 (AM система, J 13,2, 2H), 3,73-3,19 (м, 4H), 3,00-2,00 (уш, 1H, обмен), 1,49 (с, 3H), 1,38 (с, 3H), 1,06 (т, J 6,9, 3H), 0,87 (т, J 6,9, 3H); 13C ЯМР (CDCl3) δ 169,2, 140,5, 139,7, 128,6, 128,5, 128,4, 128,3, 127,5, 127,0, 105,0, 98,2, 75,5, 63,2, 58,3, 57,3, 50,8, 18,9, 17,7, 15,2, 15,1. Масс-спектр (ЭС) m/z 414,0 [M+1]+; Рассчитано для C24H31NO5: C, 69,71; H, 7,56; N, 3,39; найдено C, 69,58; H, 7,68; N,3,27.
(3R*,5S*,6S*,1'S*)-3-(1'-N-Бензиламино-1'-(3,4-метилендиокси)фенил-метил)-5,6-диэтокси-5,6-диметил-[1,4]-диоксан-2-он (5: R1=Ph, R2=3,4-OCH2O-Ph, R4=Et). 87%; т.пл. 112°C (пентан/CH2Cl2). ИК (NaCl) vmax 3459, 1736 см-1; 1H ЯМР (CDCl3) δ 7,26-7,22 (м, 5H), 6,94 (с, 1H), 6,77 (с, 2H), 5,98 (с, 2H), 4,18 (уш.с, 2H), 3,65, 3,42 (AM система, J 13,2, 2H), 3,78-3,20 (м, 4H), 2,55-1,80 (уш, 1H, обмен), 1,49 (с, 3H), 1,40 (с, 3H), 1,09 (т, J 7,0, 3H), 0,88 (т, J 7,0, 3H); 13C ЯМР (CDCl3) δ 169,0, 147,9, 147,0, 140,5, 133,9, 128,6, 128,3, 127,0, 122,0, 108,6, 108,1, 104,9, 101,1, 98,2, 75,6, 62,9, 58,3, 57,4, 50,6, 18,9, 17,8, 15,2, 15,0. Масс-спектр (ЭС) m/z 458,1 [M+1]+; Рассчитано для C25H31NO7: С, 65,63; H, 6,83; N, 3,06; найдено С, 65,45; H, 7,00; N, 2,96.
Общая методика метанолиза соединений 5 и 6: Соединение 5 (R1=Ph, R2=Bn, R4=Me; R1=Ph, R2=Bn, R4=Et) или 6 (R1=Ph, R2=Bn, R4=Me) (0,225 ммоль) растворяют в течение 10 мин при перемешивании в 0,5 М растворе триметилсилилхлорида в MeOH (1,0 мл, 0,5 ммоль) при 25°C. После удаления растворителя остаток кристаллизуют, что приводит к чистому соединению 1 или 1' (R1=Ph, R2=Bn) [1: 97% из соединения 5 (R1=Ph, R2=Bn, R4=Me); 1: 95% из соединения 5 (R1=Ph, R2=Bn, R4=Et), 1': 80% из соединения 6 (R1=Ph, R2=Bn, R4=Me).
"One pot" получение производных метил-3-(амино)-2-гидрокси-пропионата 1/1' Метод C: реакцию между 4 (R1=Ph, R2=Bn) и 3 (R4=R5=Et) проводят в соответствии с общей методикой. 1H ЯМР анализ неочищенной реакционной смеси показал наличие диастереомера 5 (R1=Ph, R2=Bn, R4=Et), и только следовых количеств диастереомера 6 (R1=Ph, R2=Bn, R4=Et) (ВЭЖХ: «Ascentis SI» 150x4.6 мм, 3 мкм, 0,8 мл/мин, λ=210 нм, н-гексан /изо-PrOH, 98:2; 92:8). В соответствии с вышеописанной методикой, неочищенную реакционную смесь обрабатывают MeOH/TMSCl и после кристаллизации выделяют производные метилового эфира 1 (R1=Ph, R2=Bn, R3=Me) (60%). Дополнительную порцию соединения 1 (R1=Ph, R2=Bn, R3=Me; 10%) выделяют после очистки методом колоночной хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат, 4:1). Метод D: В атмосфере азота в присутствии молекулярных сит (60 мг, активированные в вакууме при 200°С в течение 2 ч) растворяют подходящие альдегид (0,59 ммоль) и бензиламин (79 мкл, 0,59 ммоль) в MeCN (1,5 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч. Альтернативно, получают имин 4 в MeCN, после чего отгоняют азеотропную смесь MeCN/H2O. Добавляют MeCN (2 мл), смесь перемешивают в течение 10 мин, растворитель упаривают. Эту процедуру повторяют еще и, в конце, добавляют MeCN (1,5 мл). Реакционную смесь охлаждают до -30°C и добавляют соединение 3 (R4=R5=Et) (0,59 ммоль) и катализатор (InCl3 или MgBr2, 0,29 ммоль), перемешивание продолжают в течение 1 часа. Нечищеную реакционную смесь обрабатывают MeOH/TMSCl в соответствии с вышеописанной методикой метанолиза и после кристаллизации или после колоночной флэш-хроматографии на силикагеле выделяют производные метилового эфира 1.
Метил-3-(бензиламино)-2-гидрокси-3-фенил-пропионат: диастереомерный избыток (d.e.) 83% (колоночная хроматография: этилацетат/циклогексан, 1:4). (2R*,3S*): 74% т.пл. 107°C (н-пентан/Et2O), (107-108°C)[9]. 1H ЯМР (CDCl3) δ 7,41-7,22 (м, 10H), 4,26, 3,95 (AX система, J 4,1, 2H), 3,77, 3,49 (AM система, J 13,2, 2H), 3,70 (с, 3H), 3,00-2,00 (уш, 2H, обмен), (2R*,3R*): 10%. Т.пл. 99°C (н-пентан/CH2Cl2), (98-99°C)[9]. 1H ЯМР (CDCl3) δ 7,38-7,22 (м, 10H), 4,54, 4,06 (AX система, J 4,0, 2H), 3,78, 3,61 (AM система, J 12,8, 2H), 3,60 (с, 3H), 3,00-2,00 (уш, 2H, обмен).
Метил-3-(бензиламино)-2-гидрокси-3-(4-нитрофенил)-пропионат: диастереомерный избыток (d.e.) 83% (колоночная хроматография: этилацетат/циклогексан, 1:3). (2R*,3S*): 74%. Т.пл. 147-149°C (н-гексан/CH2Cl2). ИК (KBr) vmax 3491, 1729 см-1; 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,23, 7,53 (AA'XX' система, J 8,8, 4H), 7,38-7,10 (м, 5H), 4,25, 4,06 (AM система, J 3,3, 2H), 3,76, 3,43 (AM система, J 13,5, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,20-2,00 (уш.с, 2H, обмен). 13C ЯМР (CDCl3) δ 173,4, 147,9, 147,6, 139,6, 128,9, 128,5, 128,3, 127,4, 123,9, 74,6, 62,9, 52,8, 50,8. Масс-спектр (ЭС, катионы) m/z 353,1.
Метил-3-(бензиламино)-2-гидрокси-3-(4-метоксифенил)-пропионат: диастереомерный избыток (d.e.) 83%. Колоночная хроматография (этилацетат/циклогексан, 1:3). (2R*,3S*): 72%. ИК (KBr) vmax 3491, 1733 см-1; 1H ЯМР (CDCl3) δ 7,40-7,18 (м, 7H), 6,90 (д, J 8,8, 2H), 4,22, 3,89 (AM система, J 4,1, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,75, 3,47 (AM система, J 13,2, 2H), 3,70 (с, 3H), 2,80-1,90 (уш.с, 2H, обмен).
Метил-3-(бензиламино)-2-гидрокси-3-(4-хлорфенил)-пропионат: диастереомерный избыток (d.e.) 82%. Колоночная хроматография (этилацетат/циклогексан, 1:4). (2R*,3S*): 73%. Т.пл. 106-108°C (н-гексан/CH2Cl2). ИК (KBr) vmax 3491, 1729 см-1; 1H ЯМР (CDCl3) δ 7,40-7,10 (м, 9H), 4,21, 3,91 (AM система, J 3,6, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,75, 3,45 (AM система, J 14,5, 2H), 3,70 (с, 3H), 2,80-1,90 (уш.с, 2H, обмен).
Метил-3-(бензиламино)-2-гидрокси-5-метил-гексаноат: диастереомерный избыток (d.e.) 87% (колоночная хроматография: Et2O/н-гексан, 1:4). (2R*,3S*): 68%. Т.пл. 89-90°C. ИК (NaCl) vmax 3467, 1739 см-1; lH ЯМР (CDCl3) δ 7,40-7,20 (м, 5H), 4,05 (д, J 2,2, 2H), 3,80-3,60 (2H, перекрыв.), 3,73 (с, 3H), 3,03 (дт, J 7,0, 1,8, 1H), 2,50-2,05 (уш, 2H, обмен), 1,80-1,60 (м, 1H), 1,50-1,20 (м, 2H), 0,92 (д, J 1,8, 3H), 0,86 (д, J 1,8, 3H); 13C ЯМР (CDCl3) δ 175,3, 140,5, 128,5, 128,4, 127,3, 72,0, 57,4, 52,3, 52,0, 41,6, 25,3, 23,0, 22,7. Масс-спектр (ЭС, катионы) m/z 266,1.
Метил-3-(бензиламино)-2-гидрокси-3-тиофенил-пропионат: диастереомерный избыток (d.e.) 79% (колоночная хроматография: этилацетат/циклогексан, 1:4). (2R*,3S*): 73%. Масло. ИК (NaCl) vmax 3467, 1739 см-1; lH ЯМР (CDCl3) δ 7,38-7,20 (м, 6H), 7,03-6,95 (м, 2H), 4,33, 4,22 (AB система, J 3,7, 2H), 3,83, 3,55 (AM система, J 13,5, 2H), 3,74 (с, 3H), 3,00-2,00 (уш, 2H, обмен); 13C ЯМР (CDCl3) δ 173,6, 143,6, 140,0, 128,5, 128,4, 127,3, 126,6, 126,0, 125,3, 75,2, 59,2, 52,7, 50,8. Масс-спектр (ЭС, катионы) m/z 314,1.
Список литературы
Claims (8)
1. Способ получения соединений общей формулы 1
,
в которой R1 представляет собой линейную или разветвленную Cl-C6 алкильную группу, незамещенную или замещенную арильную или гетероарильную группу; R2 представляет собой линейную или разветвленную Cl-C6 алкильную группу, арилалкильную группу; R3 представляет собой Н, Cl-C4 алкильную группу;
включающий:
- реакцию силильного эфира енола общей формулы 3, в которой R4 представляет собой Me, Et, а R5 представляет собой Me, Et, и имина общей формулы 4, в которой R1 является линейной или разветвленной алкильной группой Cl-C6, арилалкильной группой, незамещенной или замещенной арильной группой, гетероарильной группой, R2 является линейной или разветвленной алкильной группой Cl-C6 или арилалкильной группой;
- алкоголиз или гидролиз полученных промежуточных соединений общей формулы 5 (3R*,5S*,6S*,1'S*) и 6 (3R*,5S*,6S*,1'R*), в которых R1 представляет собой линейную или разветвленную Cl-C6 алкильную группу, арилалкильную группу, незамещенную или замещенную арильную группу, гетероарильную группу; R2 представляет собой линейную или разветвленную Cl-C6 алкильную группу, арилалкильную группу; R4 представляет собой Me или Et
.
в которой R1 представляет собой линейную или разветвленную Cl-C6 алкильную группу, незамещенную или замещенную арильную или гетероарильную группу; R2 представляет собой линейную или разветвленную Cl-C6 алкильную группу, арилалкильную группу; R3 представляет собой Н, Cl-C4 алкильную группу;
включающий:
- реакцию силильного эфира енола общей формулы 3, в которой R4 представляет собой Me, Et, а R5 представляет собой Me, Et, и имина общей формулы 4, в которой R1 является линейной или разветвленной алкильной группой Cl-C6, арилалкильной группой, незамещенной или замещенной арильной группой, гетероарильной группой, R2 является линейной или разветвленной алкильной группой Cl-C6 или арилалкильной группой;
- алкоголиз или гидролиз полученных промежуточных соединений общей формулы 5 (3R*,5S*,6S*,1'S*) и 6 (3R*,5S*,6S*,1'R*), в которых R1 представляет собой линейную или разветвленную Cl-C6 алкильную группу, арилалкильную группу, незамещенную или замещенную арильную группу, гетероарильную группу; R2 представляет собой линейную или разветвленную Cl-C6 алкильную группу, арилалкильную группу; R4 представляет собой Me или Et
2. Способ по п.1, в котором реакция конденсации соединений 3 и 4 катализируется протонной кислотой или кислотой Льюиса.
3. Способ по п.2, в котором реакция конденсации катализируется кислотой Льюиса, выбранной из InCl3, SnCl2 и MgBr2.
4. Способ по п.2, в котором температура реакции конденсации находится в интервале от -40°C до -30°C.
5. Способ по п.2, в котором реакцию конденсации осуществляют в полярных апротонных растворителях, выбранных из диметилформамида, ацетонитрила, дихлорметана, хлороформа, тетрагидрофурана; предпочтительно из ацетонитрила и дихлорметана.
6. Способ по п.1, в котором алкоголиз осуществляют с использованием спирта R3OH в присутствии триметилсилилхлорида.
7. Способ по п.1, который осуществляют в режиме «one pot» без выделения промежуточных соединений и кристаллизацией получают чистые конечные трео-диастереомеры.
8. Способ по п.7, включающий:
- получение in situ имина 4 из альдегида (R1CHO) и амина (R2NH2, предпочтительнее PhCH2NH2) в ацетонитриле в присутствии молекулярных сит при комнатной температуре или путем отгонки азеотропной смеси ацетонитрил/вода;
- добавление силильного производного 3 при -30°C с последующим добавлением катализатора;
- обработку неочищенной реакционной смеси раствором триметилсилилхлорида в спирте и выделение после кристаллизации чистого диастереомера 1 (2R*,3S*) (где R3 представляет собой С1-С4 алкильную группу).
- получение in situ имина 4 из альдегида (R1CHO) и амина (R2NH2, предпочтительнее PhCH2NH2) в ацетонитриле в присутствии молекулярных сит при комнатной температуре или путем отгонки азеотропной смеси ацетонитрил/вода;
- добавление силильного производного 3 при -30°C с последующим добавлением катализатора;
- обработку неочищенной реакционной смеси раствором триметилсилилхлорида в спирте и выделение после кристаллизации чистого диастереомера 1 (2R*,3S*) (где R3 представляет собой С1-С4 алкильную группу).
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP10160022.9 | 2010-04-15 | ||
| EP10160022A EP2380871B1 (en) | 2010-04-15 | 2010-04-15 | A process for the preparation of isoserine derivatives |
| PCT/EP2011/055762 WO2011128353A1 (en) | 2010-04-15 | 2011-04-13 | A process for the preparation of isoserine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012143741A RU2012143741A (ru) | 2014-04-20 |
| RU2557546C2 true RU2557546C2 (ru) | 2015-07-27 |
Family
ID=42543191
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012143741/04A RU2557546C2 (ru) | 2010-04-15 | 2011-04-13 | Способ получения производных изосерина |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8624051B2 (ru) |
| EP (2) | EP2380871B1 (ru) |
| JP (1) | JP5787980B2 (ru) |
| KR (1) | KR101875169B1 (ru) |
| CN (1) | CN102906063B (ru) |
| AR (1) | AR080956A1 (ru) |
| AU (1) | AU2011240035B2 (ru) |
| CA (1) | CA2796240C (ru) |
| DK (1) | DK2380871T3 (ru) |
| ES (1) | ES2400484T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20130244T1 (ru) |
| IL (1) | IL222349A (ru) |
| PL (1) | PL2380871T3 (ru) |
| PT (1) | PT2380871E (ru) |
| RU (1) | RU2557546C2 (ru) |
| SG (1) | SG184570A1 (ru) |
| SI (1) | SI2380871T1 (ru) |
| WO (1) | WO2011128353A1 (ru) |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8925933D0 (en) * | 1989-11-16 | 1990-01-04 | Pfizer Ltd | Glutaric acid derivatives and preparation thereof |
| JPH06145119A (ja) * | 1992-11-04 | 1994-05-24 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 光学活性なβ−アミノ酸エステルの製造法 |
| DE19524337C1 (de) * | 1995-07-04 | 1997-05-07 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von beta-Amino-alpha-hydroxycarbonsäuren und deren Derivaten |
| DE69619067T2 (de) * | 1995-11-17 | 2002-10-02 | Ajinomoto Co., Inc. | Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-2-oxo-1-Halogenpropan-Derivaten |
| JP3863230B2 (ja) * | 1996-08-16 | 2006-12-27 | 株式会社カネカ | β−アミノ−α−ヒドロキシ酸誘導体の製造方法 |
| JP3542708B2 (ja) * | 1998-01-09 | 2004-07-14 | 独立行政法人 科学技術振興機構 | 光学活性アミノアルコール類の製造方法 |
| EP1961735B1 (en) * | 2007-02-22 | 2009-11-18 | Indena S.P.A. | Process for the preparation of (2r,3s)-3-phenylisoserine methyl ester acetate salt |
-
2010
- 2010-04-15 SI SI201030163T patent/SI2380871T1/sl unknown
- 2010-04-15 PL PL10160022T patent/PL2380871T3/pl unknown
- 2010-04-15 PT PT101600229T patent/PT2380871E/pt unknown
- 2010-04-15 ES ES10160022T patent/ES2400484T3/es active Active
- 2010-04-15 DK DK10160022.9T patent/DK2380871T3/da active
- 2010-04-15 EP EP10160022A patent/EP2380871B1/en active Active
-
2011
- 2011-04-11 AR ARP110101218A patent/AR080956A1/es active IP Right Grant
- 2011-04-13 WO PCT/EP2011/055762 patent/WO2011128353A1/en active Application Filing
- 2011-04-13 SG SG2012076394A patent/SG184570A1/en unknown
- 2011-04-13 AU AU2011240035A patent/AU2011240035B2/en not_active Ceased
- 2011-04-13 CN CN201180018661.1A patent/CN102906063B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-04-13 KR KR1020127026683A patent/KR101875169B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2011-04-13 RU RU2012143741/04A patent/RU2557546C2/ru active
- 2011-04-13 US US13/640,866 patent/US8624051B2/en active Active
- 2011-04-13 CA CA2796240A patent/CA2796240C/en active Active
- 2011-04-13 EP EP11718959A patent/EP2558439A1/en not_active Withdrawn
- 2011-04-13 JP JP2013504250A patent/JP5787980B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-10-11 IL IL222349A patent/IL222349A/en active IP Right Grant
-
2013
- 2013-03-21 HR HRP20130244AT patent/HRP20130244T1/hr unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Y. WANG ET AL, Highly Diastereoselective Enolate Addition of O-Protected α-Hydroxyacetate to (SR)-tert-Butanesulfinylimines: Synthesis of Taxol Side Chain, J. ORG. CHEM., 2006, Vol. 71, No. 4, pp. 1588-1591 N. KISE ET AL, Diastereoselective Synthesis of 3-Amino-2-Hydroxyalkanoic Acid Derivatives, TETRAHEDRON LETTERS, 1995, Vol. 36, No. 6, pp. 909-912 D. J. DIXON ET AL, Highly Diastereoselective Lithium Enolate Aldol Reactions of Butane-2,3-diacetal Desymmetrized Glycolic Acid and Deprotection to Enantiopure anti-2,3-Dihydroxy Esters, ORGANIC LETTERS, 2001, Vol. 3, No. 23, pp. 3749-3752RU 2169138 C2, 20.06.2001 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102906063A (zh) | 2013-01-30 |
| ES2400484T3 (es) | 2013-04-10 |
| HRP20130244T1 (hr) | 2013-04-30 |
| CA2796240C (en) | 2018-05-01 |
| AU2011240035B2 (en) | 2015-11-05 |
| IL222349A (en) | 2014-04-30 |
| KR101875169B1 (ko) | 2018-07-06 |
| PT2380871E (pt) | 2013-03-07 |
| AR080956A1 (es) | 2012-05-23 |
| RU2012143741A (ru) | 2014-04-20 |
| EP2380871A1 (en) | 2011-10-26 |
| WO2011128353A1 (en) | 2011-10-20 |
| AU2011240035A1 (en) | 2012-11-08 |
| KR20130075727A (ko) | 2013-07-05 |
| DK2380871T3 (da) | 2013-04-08 |
| SG184570A1 (en) | 2012-11-29 |
| CA2796240A1 (en) | 2011-10-20 |
| SI2380871T1 (sl) | 2013-04-30 |
| EP2558439A1 (en) | 2013-02-20 |
| EP2380871B1 (en) | 2013-01-09 |
| PL2380871T3 (pl) | 2013-06-28 |
| CN102906063B (zh) | 2016-01-20 |
| US20130090493A1 (en) | 2013-04-11 |
| US8624051B2 (en) | 2014-01-07 |
| IL222349A0 (en) | 2012-12-31 |
| JP5787980B2 (ja) | 2015-09-30 |
| JP2013523863A (ja) | 2013-06-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8618314B2 (en) | Exo- and diastereo-selective synthesis of himbacine analogs | |
| HU225294B1 (en) | Oxazoline derivatives for synthesis of sidechain-bearing taxanes and preparation thereof | |
| EA010883B1 (ru) | Способ получения гексагидрофуро[2,3-в]фуран-3-ола | |
| JP5150501B2 (ja) | ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を合成する方法 | |
| JP2007538041A (ja) | ジフェニルアゼチジノン誘導体の製造方法 | |
| CN113024489A (zh) | 一种奥司他韦合成工艺杂质的制备方法 | |
| EP2225200B1 (en) | Convergent synthesis of renin inhibitors and intermediates useful therein | |
| RU2557546C2 (ru) | Способ получения производных изосерина | |
| KR100672790B1 (ko) | 에리스로-3-아미노-2-히드록시부티르산 유도체의 제조 방법 | |
| HK1161717A1 (en) | A process for the preparation of isoserine derivatives | |
| HK1161717B (en) | A process for the preparation of isoserine derivatives | |
| WO2005005403A2 (en) | Process for preparation of oxetan-2-ones | |
| JP3823668B2 (ja) | スフィンゴミエリン類縁体およびその製法 | |
| Hannour et al. | Enantiospecific Synthesis of α-Amino Phosphonic Acids | |
| JPH10231280A (ja) | ３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル誘導体の製造方法 | |
| KR20000021998A (ko) | 심바스타틴 및 이의 중간체 화합물을 제조하는 방법 | |
| US20060205816A1 (en) | Chiral lactones | |
| JP2009528300A (ja) | β−ラクタム化合物の調製におけるポリ−３−ヒドロキシブチレートの使用 | |
| WO2003031425A1 (en) | Diastereomerically or enantiomerically selective lactonisation | |
| EP1398312A1 (en) | Beta-substituted-gamma-butyrolactones and a process for preparation thereof | |
| JPH0867646A (ja) | コナゲニン合成中間体及びその製造法 | |
| KR20080086629A (ko) | 광학적으로 순수한 옥소라이보스유도체의 제조방법 | |
| KR20050060281A (ko) | 심바스타틴의 제조 방법 | |
| JPH0811752B2 (ja) | （３ｒ，４ｓ，５ｒ）−３−アミノ−５−メチル−５−ペンタノリド−４−カルボン酸およびその塩の製造方法 |