[go: up one dir, main page]

RU2538713C2 - Новая возможность борьбы с гиардиазом - Google Patents

Новая возможность борьбы с гиардиазом Download PDF

Info

Publication number
RU2538713C2
RU2538713C2 RU2011103475/15A RU2011103475A RU2538713C2 RU 2538713 C2 RU2538713 C2 RU 2538713C2 RU 2011103475/15 A RU2011103475/15 A RU 2011103475/15A RU 2011103475 A RU2011103475 A RU 2011103475A RU 2538713 C2 RU2538713 C2 RU 2538713C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
treatment
nifurtimox
cysts
group
days
Prior art date
Application number
RU2011103475/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011103475A (ru
RU2538713C9 (ru
Inventor
Гизела Грайф
Ахим ХАРДЕР
Томас Бах
Габриэле ПЕТРИ
Эва-Мария КРЮДЕВАГЕН
Original Assignee
Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх filed Critical Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх
Publication of RU2011103475A publication Critical patent/RU2011103475A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2538713C2 publication Critical patent/RU2538713C2/ru
Publication of RU2538713C9 publication Critical patent/RU2538713C9/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/15—Depsipeptides; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Catching Or Destruction (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Заявленное изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения болезней, вызванных гиардиями. Заявленное лекарственное средство в качестве активного вещества содержит нифуртимокс. Использование заявленного лекарственного средства высокоэффективно при лечении болезней, вызванных гиардиями. 2 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 пр.

Description

Настоящее изобретение касается борьбы с болезнями, вызванными гиардиями, более конкретно к лекарственному средству для лечения болезней, вызванных гиардиями.
Эффективность нитрогетероциклических соединений в борьбе с заболеваниями, вызванными простейшими, известна ((1) Raether w., Hänel H. (2003): Nitroheterocyclic drugs with broad spectrum activity Parasitol Res. 90:S19-S39).
К простейшим относятся одноядерные организмы, основной структурой которых является эукариотическая клетка. Если точно рассматривать систематику, то имеются, однако, большие различия в образе жизни, морфологии и биохимических путях метаболизма отдельных штаммов, классов, отрядов и видов. Поэтому химические вещества в зависимости от точки своего воздействия и принципа действия обычно эффективны не против всех простейших в равной степени, а лишь против отдельных групп простейших ((2) Harder A, Greif G, Haberkorn A. (2001a): Chemotherapeutic approoaches to protozoa: Haemosporina - current level of knowledge and outlook; (3) Harder A, Greif G., Haberkorn A. (2001 b): Chemotherapeutic approaches to protozoa: Giardia, Trichomonas and Entamoeba - current level of knowledge and outlook; (4) Greif G, Harder A, Haberkorn A (2001): chemotherapeutic approaches to protozoa: Caccidiae - current level of knowledge and outlook).
До настоящего времени была описана только эффективность нифуртимокса против видов простейших рода трипаносом, например Trypanosoma brucei и Trypanosoma cruzi ((5) Harder A, Greif G., Haberkorn A (2001с): Chemotherapeutic approaches to protozoa: Kinetoplastida - current level of knowledge and outlook. Parasitol Res 87:778-780).
У трипаносом имеется жгутик, начинающийся в базальном тельце ("кинетосоме") и вместе с основной частью тела образующий ундулирующую мембрану. В систематике простейших паразитов этого основного морфологического типа относят к классу кинетопластид. Трипаносомы размножаются преимущественно в плазме крови и переносятся кровососущими членистоногими. Эти возбудители вызывают у человека болезнь Шагаса (трипаносомиаз). В настоящее время едва ли не единственным соединением, эффективным в борьбе против этих возбудителей, является нифуртимокс. Предположительно эта эффективность основана на ингибировании трипанотион-редуктазы, специфического фермента трипаносом. У других возбудителей-простейших этого фермента нет.
В заявке на патент, подаваемой параллельно, мы описываем эффективность нифуртимокса в борьбе с трихомонадидами.
Гиардиаз (лямблиоз) - инфекционное заболевание, вызываемое одноклеточными жгутиконосными паразитами рода Giardia. Этот род принадлежит к классу Diplomonadida. Важнейший его представитель - Giardia lamblia (синонимы: Giardia intestinalis, Giardia duodenalis). В мире положительны по этому паразиту до 50%, а в Центральной Европе - 2-7% анализов у собак и кошек. Особенно у очень молодых животных (в первые полгода жизни) инфекция приводит к длительным поносам и отчасти крови в помете, вызываемым воспалением двенадцатиперстной и тонкой кишки. Хронические заболевания могут привести к долгосрочной задержке роста ((6) Adam R.D. (2001): Biology of Giardia lamblia. Clinical Microbiology Reviews, July: 447-475).
В изолированных препаратах гиардий описаны более 7 генотипов (A-G). Для человека заразны генотипы А + В, которые также могут встречаться у кошек, собак, бобров, овец, телят, лошадей, свиней и обезьян. Поэтому болезнь считается "зоонозом": человек может через загрязненную питьевую воду заразиться цистами от собак и кошек. Заражение гиардиями относится к самым распространенным причинам так называемых передаваемых через воду вспышек инфекции (англ. waterborn outbreaks) у человека ((7) Marshall MM, Naumovitz D., Ortega Y., Sterling CR. (1997): Waterborne Protozoan Pathogens. Clinical Microbiology Reviews Jan:67-85).
В основном заражение паразитом в форме цист происходит оральным путем через загрязненную питьевую воду или инфицированные фекалии.
В кишечнике из цисты вылупляются так называемые трофозоиты. Размер трофозоита составляет 11-17×7-11 мкм, у него два ядра и 8 флагелл (жгутиков). В отличие от других групп жгутиконосных паразитов, трофозоиты гиардий не проникают внутрь эпителиальных клеток. У трофозоитов есть присоска, с помощью которой они могут закрепиться с наружной стороны просвета кишки у людей, обезьян, свиней, собак и кошек. Там они размножаются простым делением. Широкомасштабное поражение блокирует и изменяет всасывающую поверхность кишки и вызывает поносы, отчасти кровавые. В слепой кишке вновь образуются цисты, которые вновь выделяются с калом, причем продолжительность цикла с момента первой инфекции составляет 5-16 суток. Выделение цист может продолжаться 4-5 недель, а их инфекционность сохраняется несколько недель ((8) Roxstrom-Lindquist, К. Palm D., Reiner D., Ringqvist E., Svard SG. (2006): Giardia immunity - an update. Trends in Parasitology Vo. 22(1):26-31; (9) Beckmann L. (2003): Mucosal defences against Giardia. Parasite Immunology 25:259-270).
С морфологической и биохимической точек зрения имеются большие отличия от отряда кинетопластид: у дипломонадид 8 жгутиков и два ядра, однако нет митохондрий и комплекса Гольджи, а в цикле развития отсутствуют внутриклеточные стадии. В отличие от трипаносом у поверхностных белков гиардий отсутствует ГФИ-якорь ((10) HulsmeierA.J., Kohler Р.(2005): Giardia duodenalis: direct experimental evidence fort he absence of a glycosylphosphatidylinositol anchor in a variant surface protein. Experimental Parasitology 109:49-52).
Для кошек и собак в настоящее время рекомендована терапия метронидазолом (Clont®, Flagyl®, Elyzol®) в дозировке 12,5-22 мг/кг массы тела 2 раза в сутки на протяжении 5 дней. ((11) Kirkpatrick, СЕ, Farrell JP (1984): Feline giardiasis: observations on natural and induced infections. Amer. J. Vet. Res. 45:2182-2188). Метронидазол и другие 5-нитроимидазолы активируются ферментом пируват-ферредоксин-оксидоредуктазой с образованием свободных нитро-радикалов, которые затем воздействуют на метаболизм ДНК паразита. Поэтому для лечения гиардиаза у собак можно также применять ипронидазол (Ipropan®, 126 мг/л питьевой воды) и тинидазол (Fasigyn®, 44 мг/кг массы тела на протяжении 3 дней) ((12) Zimmer JF, Burrington DB (1986): Comparison of four protocols fort the treatment of canine giardiasis. J. Amer. Anim. Hosp. Ass. 22:168-172; (13) Abbitt В, Huey RL, EugsterAK, SylerJ. (1986): Treatment of giardiasis in adult greyhounds, using ipronidazole-medicated water. J. Amer. Vet. Med. Ass. 188:67-69).
Из группы бензимидазолов рекомендованы мебендазол, албендазол или фенбендазол (перорально на протяжении 3 дней). Бензимидазолы препятствуют полимеризации микротрубочек, связываясь с субъединицей й-тубулина. Микротрубочки - важные элементы цитоскелета паразитов, особым образом стабилизирующие диск присоски трофозоитов.
В лечении людей также применяют антибиотики (например, парамомицин, 25-35 мг/кг/сут в трех дозировках на протяжении 7-10 суток), хинакрин и фуразолидон (100 мг трижды в сутки на протяжении 7 суток) или нитазоксанид (500 мг дважды в сутки на протяжении 3 суток) ((14) Wright J M., Dunn L A., Upcroft P., Upcroft J.A. (2003): Efficacy of antigiardial drugs. Expert Opin. Drug Saf. 2(6):529-541).
Многие из этих классов действующих веществ применяют для лечения вызванных гиардиями заболеваний уже давно, было показано развитие резистентности к большинству из них, приводящей к зарегистрированным случаям безуспешного лечения. Поэтому крайне необходима разработка новых действующих веществ и концепций лечения ((15) Escobedo A.A & Cimerman S. (2007): Giardiasis: a pharmacotherapy review. Expert Opin. Pharmacother. 8(12):1885-1902).
Неожиданным образом мы обнаружили эффективность нифуртимокса в борьбе с гиардиями. Эта эффективность до сих пор описана не была. Действие направлено против стадии возбудителя, обитающего в кишечнике, оно препятствует формированию цист.
Поэтому объектом изобретения является лекарственное средство для борьбы с болезнями, вызванными гиардиями, содержащее в качестве активного вещества нифуртимокс.
Нифуртимокс представляет собой соединение формулы (I):
Figure 00000001
Данное соединение может иметься в форме обычных приемлемых с точки зрения фармации солей, гидратов или других сольватов и их солей.
Возможно применение лекарственного средства как в профилактических, так и в терапевтических целях. Действие направлено на различные стадии жизненного цикла возбудителей, в частности нифуртимокс действует на возбудителя, обитающего в кишке, и препятствует формированию цисты.
Среди гиардий особое значение имеют Giardia lamblia (синонимы: Giardia intestinalis, Giardia duodenalis), Giardia bovis и Giardia caprae. Названия приведенных здесь видов часто используют как синонимы, их специфичность по хозяевам выражена слабо.
Согласно изобретению лечат животных (хищных и диких), предпочтительно млекопитающих, как, например, лошадей, свиней, кроликов, а в особенности - собак и кошек.
В соответствии с одним из вариантов выполнения изобретения среди млекопитающих предпочтительно лечение диких животных, а в особенности - хищников (собака, кошка).
Также возможно лечение людей, поскольку они могут заражаться видами гиардий, патогенными для животных, через загрязненную питьевую воду.
Гиардиаз проявляется прежде всего у молодых животных, чаще в возрасте 3-10 недель, и вызывает тяжелые поносы и снижение прибавки в массе тела.
Действующие вещества применяют непосредственно (в чистом виде) или в виде подходящих лекарственных форм: энтерально, парентерально, дермально.
По энтеральному пути действующие вещества применяют, например, вводя внутрь в форме порошков, свеч, таблеток, капсул, паст, (микстуры)пойла, гранулятов, вливания, болюсов, добавления медикамента в пищу или питьевую воду. Дермальное нанесение осуществляют, например, посредством погружения (дип), опрыскивания (спрей), ванны, мытья, обливания и опыления. Формы парентерального применения - это, например, инъекция (внутримышечная, подкожная, внутривенная, внутрибрюшинная) или с помощью имплантатов.
Надлежащие рецептуры - это:
Растворы: для инъекций, для приема внутрь, концентраты для дачи внутрь после разбавления, растворы для нанесения на кожу или в полости тела, рецептуры настоев, гели, эмульсии и суспензии для дачи внутрь, нанесения на кожу, а также для инъекций.
Полутвердые (пастообразные) рецептуры, в которых действующее вещество введено в мазевую основу или в эмульсионную основу типа «масло в воде» или «вода в масле»;
Твердые лекарственные формы, такие как: порошки, премиксы или концентраты, грануляты, крупинки, таблетки, болюсы, капсулы, аэрозоли и ингаляты, формованные изделия, содержащие действующее вещество.
Растворы для инъекций вводят, например, внутривенно, внутримышечно и подкожно.
Растворы для внутреннего применения используют в готовом виде. Концентраты дают внутрь после предварительного разбавления до концентрации применения.
Растворы для нанесения на кожу наносят каплями, намазывают, втирают, ими опрыскивают, их распыляют или применяют методом погружения, ванн или мойки.
Гели наносят или намазывают на кожу или в полости тела.
Настои наливают или разбрызгивают на ограниченные участки кожи, причем действующее вещество либо проникает через кожу и действует системно, либо распределяется по поверхности тела.
Эмульсии принадлежат либо к типу «вода в масле», либо к типу «масло в воде», их можно применять перорально, наносить на кожу или вводить в виде инъекций.
Суспензии можно применять перорально, наносить на кожу или вводить в виде инъекций.
Полутвердые рецептуры можно давать внутрь или наносить на кожу. От вышеописанных суспензий и эмульсий они отличаются только более высокой вязкостью.
Для изготовления твердых рецептур действующие вещества смешивают с носителем, при необходимости - с добавлением вспомогательных веществ, и придают им нужную форму.
Согласно изобретению особо предпочтительно введение внутрь (перорально), из обычных лекарственных форм перорального применения особо предпочтительны таблетки.
Все вышеупомянутые лекарственные формы, подлежащие применению добавки и вспомогательные вещества, а также изготовление этих лекарственных форм, в принципе, известны специалисту.
Возможна комбинация нифуртимокса с синергистами или с другими действующими веществами. В качестве других действующих веществ следует упомянуть:
Средства от кокцидиоза, такие как: робенидин или ампролиум, частично в комбинации с антагонистами фолиевой кислоты (например, приметамином, эпиропримом, триметопримом); антибиотики, как то, например, клиндамицин, парамомицин или спирамицин; сульфонамиды, как, например, сульфадиметоксин, сульфадимидин, сульфадиазин; противоглистные препараты, например, циклические депсипептиды (например, эмодепсид, PF1022A); производные амидина (трибендимидин, амидантел, Bay d 9216), празиквантел или бензилбензоат.
Для эффективности лечения в долгосрочной перспективе рекомендуется параллельно регулярно дезинфицировать место содержания животных.
Для борьбы с нематодами у человека и животных годятся противоглистные агенты, в частности циклические октадепсипептиды, как то: PF1022A или эмодепсид ((16) Harder A. et al. (2003) Cyclooctadepsipeptides - an anthelmintically active class of compounds exhibiting a novel mode of action. Int. J. Antimicrobial Agents. 22:318-331).
При этом уничтожаются все имеющие экономическое значение нематоды в желудочно-кишечном тракте, в т.ч. и у собак. Также известно, что при отсутствии лечения животных против глистов направлен иммунный ответ GALT (лимфоретикулярная ткань кишечника, gut-associated-lymphoid-tissue) ((17) Mehlhorn (ed) (2001) Giardiasis, Man; Encyclopedic Reference of Parasitology, Diseases, treatment, Therappy, Second Edition, Springer-Verlag, pp.234-235). В этом случае говорят о Th2-ответе иммунной системы. При отсутствии инфекции иммунный ответ сбалансирован, т.е. антагонист Th2-ответа, а именно направленный против простейших, вирусов и бактерий Th1-ответ столь же интенсивен, как и Th2-ответ.
Если у животного, например у собаки, имеется заражение нематодами, например анкилостомами, аскаридами или власоглавом, то баланс нарушается, и вдобавок в кишке возникает протозойная инфекция, вызванная, например, гиардиями. Если заражение нематодами излечивают надлежащими противоглистными агентами, то получается косвенное усиление защиты от гиардий, поскольку в этом случае начинает действовать Th1-ответ против этих простейших. Получается, что в сочетании нифуртимокса с противоглистными агентами нифуртимокс лучше воздействует на инфекцию гиардиями, поскольку они уже отчасти сдерживаются Th1-ответом, косвенно усиленным благодаря борьбе с нематодами, т.е. число паразитов в кишечнике уже уменьшено.
В предпочтительной форме исполнения нифуртимокс применяют в сочетании с противоглистными агентами.
Предпочтительно применяемые противоглистные агенты - это 24-членные циклодепсипептиды (циклооктадепсипептиды). Из таковых следует упомянуть:
Соединения с формулой (IIa)
Figure 00000002
в которой
Z означает водород, N-морфолинил, NH2, монометиламиногруппу или диметиламиногруппу.
Кроме того, необходимо назвать соединения с формулой (IIb):
Figure 00000003
R3 в которой
R1, R2, R3, R4 независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-10 атомами углерода или арил, особенно фенил, которые при необходимости замещены гидроксильной группой, алкоксигруппой с 1-10 атомами углерода или галогеном.
Соединения общей формулы (IIb) известны, их можно получать способами, описанными в европейской заявке ЕР-А-382173, немецких заявках DE-A 4317432, DE-A 4317457, DE-A 4317458, европейских заявках ЕР-А-634408, ЕР-А-718293, ЕР-А-872481, ЕР-А-685469, ЕР-А-626375, ЕР-А-664297, ЕР-А-669343, ЕР-А-787141, ЕР-А-865498, ЕР-А-903347.
К циклическим депсипептидам с 24 атомами кольца относятся также соединения общей формулы (IIc)
Figure 00000004
,
в которой
R1a, R2a, R11a и R12a независимо друг от друга означают алкил 1-8 атомами углерода, галогеналкил с 1-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, аралкил, арил,
R3a, R5a, R7a, R9a независимо друг от друга означают водород или неразветвленный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, который при необходимости может быть замещен гидроксильной группой, алкоксигруппой, карбоксильной группой,
Figure 00000005
, карбоксамидом,
Figure 00000006
, имидазолилом, индолилом, гуанидиновой группой, группой -SH или алкилтиогруппой с 1-4 атомами углерода, а также они означают арил или аралкил, которые могут быть замещены галогеном, гидроксигруппой, алкилом с 1-4 атомами углерода, алкоксигруппой с 1-4 атомами углерода,
R4a, R6a, R8a, R10a независимо друг от друга означают водород, неразветвленный алкил с 1-5 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, которые при необходимости могут быть замещены гидроксильной группой, алкоксигруппой с 1-4 атомами углерода, карбоксильной группой, карбоксамидом, имидазолилом, индолилом, гуанидиновой группой, группой -SH или алкилтиогруппой с 1-4 атомами углерода, а также они означают арил или аралкил, которые могут быть замещены галогеном, гидроксигруппой, алкилом с 1-4 атомами углерода, алкоксигруппой с 1-4 атомами углерода, а также их оптические изомеры и рацематы.
Предпочтительными являются те соединения формулы (IIc), у которых R1a, R2a, R11a и R12a независимо друг от друга означают метил, этил, пропил, изопропил или н-бутил, втор-бутил, трет-бутил или фенил, который при необходимости замещен галогеном, алкилом с 1-4 атомами углерода, гидроксильной группой, алкоксигруппой с 1-4 атомами углерода, а также это бензил или фенилэтил, которые при необходимости могут быть замещены остатками, указанными в случае фенила;
R3a - R10a имеют вышеприведенное значение.
Особо предпочтительные соединения формулы (IIc) - это те, в которых R1a, R2a, R11a и R12a независимо друг от друга означают метил, этил, пропил, изопропил или н-бутил, втор-бутил и трет-бутил,
R3a, R5a, R7a, R9a означают неразветвленный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, в особенности метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, которые при необходимости могут быть замещены алкоксигруппой с 1-4 атомами углерода, особенно метоксигруппой, этоксигруппой, имидазолилом, индолилом или алкилтиогруппой с 1-4 атомами углерода, особенно метилтиогруппой, этилтиогруппой, а также они означают финил, бензил или фенетил, которые могут быть при необходимости замещены галогеном, особенно хлором.
R4a, R6a, R8a, R10a независимо друг от друга означают водород, метил, этил, н-пропил, н-бутил, винил, циклогексил, которые при необходимости могут быть замещены метоксигруппой, этоксигруппой, имидазолилом, индолилом, метилтиогруппой, этилтиогруппой, а также они означают изопропил, втор-бутил и при необходимости галогензамещенные фенил, бензил или фенэтил.
Соединения общей формулы (IIc) также можно получать способами, описанными в европейской заявке ЕР-А-382173, немецких заявках DE-A 4317432, DE-A 4317457, DE-A 4317458, европейских заявках ЕР-А-634408, ЕР-А-718293, ЕР-А-872481, ЕР-А-685469, ЕР-А-626375, ЕР-А-664 297, ЕР-А-669343, ЕР-А-787141, ЕР-А-865498, ЕР-А-903347.
В качестве крайне предпочтительного депсипептида следует назвать известное из публикации европейского патента ЕР-(выложенная заявка) 382173 вещество PF 1022, представляющее собой соединение формулы (IIа), где оба заместителя Z означают водород. Следовательно, формула PF 1022 - это формула (IId):
Figure 00000007
Другие предпочтительные депсипептиды - это соединения, известные из заявки PCTWO 93/19053, в частности соединения формулы (IIа),
в которой
Z означает N-морфолинил, NH2, монометиламиногруппу или диметиламинофуппу.
Крайне предпочтительно среди этих соединений депсипептидное соединение эмодепсид (PF 1022-221). Оно представляет собой соединение формулы (IIа), где оба остатка Z означают морфолиновый остаток. Международное непатентованное название (INN) эмодепсид означает соединение с систематическим наименованием: цикло[(R)-лактоил-N-метил-1-лейцил-(R)-3-(р-морфолинофенил)лактоил-N-метил-L-лейцил-(R)-лактоил-N-метил-L-лейцил-(R)-3-(р-морфолинофенил)лактоил-N-метил-L-лейцил. Эмодепсид описан в международной заявке WO 93/19053 и имеет следующую формулу:
Figure 00000008
Названные выше действующие вещества, пригодные к применению в комбинациях, могут в зависимости от структуры находиться в виде стереоизомеров или в виде смесей стереоизомеров, например энантиомеров или рацематов. Применять согласно изобретению можно как чистые стереоизомеры, так и смеси стереоизомеров.
Кроме того, при необходимости можно применять: соли действующих веществ с приемлемыми с точки зрения фармации кислотами или основаниями, а также сольваты, в частности гидраты действующих веществ или их соли.
Применение в комбинации означает, что нифуртимокс и второе действующее вещество, в частности циклодепсипептид, можно применять либо по отдельности, либо со сдвигом по времени. В этом случае нифуртимокс и второе действующее вещество в каждом случае представлены в виде отдельных лекарственных средств.
Возможно также одновременное применение. В соответствии с одной из форм исполнения, подходящей для этого случая, действующие вещества комбинации объединены в одно лекарственное средство. Обычно готовые к применению рецептуры содержат конкретное действующее вещество в концентрациях от 10 частей на млн. до 20 вес.%, предпочтительно 0,1-10 вес.%.
Рецептуры, которые разбавляют до применения, содержат конкретное действующее вещество в концентрациях от 0,5 до 90 вес.%, предпочтительно 5-50 вес.%. В концентрированных растворах для добавления к питьевой воде концентрация конкретного действующего вещества составляет, например, 0,5-20 вес.%, предпочтительно 1-15 вес.%, особо предпочтительно 2-10 вес.%.
Для достижения действенного результата оказалось в общем случае целесообразным вводить количества от 0,05 до 400 мг, преимущественно от 0,1 до 200 мг действующего вещества на кг массы тела в сутки.
В смесях с другими средствами борьбы с кокцидиозом, антибиотиками или противоглистными препаратами массовое соотношение действующих веществ согласно изобретению, как правило, составляет от 1:0,01-50 до 1:1-50.
Действующие вещества можно также давать животным с кормом или питьевой водой.
Корма и пища содержат 0,005-1000 частей на млн, предпочтительно 0,05-500 частей на млн действующего вещества в сочетании с подходящим съедобным материалом.
Такие корма можно применять как в целях лечения, так и в целях профилактики.
В дополнение к лечению нифуртимоксом можно применять дезинфицирующее средство. С его помощью во время лечения дезинфицируют места пребывания животных (или человека). Дезинфекционное средство, в основном разрушая выделенные цисты, устраняет паразитов на продолжительных стадиях и таким образом препятствует повторной инфекции по окончании лечения. Поэтому дезинфицирующее средство можно применять уже до начала лечения нифуртимоксом, но лучше, как правило, применять его одновременно с лечением нифуртимоксом или по крайней мере до конца лечения.
Дезинфекционные средства - это, например, такие средства на основе биоцидных фенолов и/или производных фенолов. Под биоцидрыми фенолами подразумевают такие фенольные соединения, у которые имеется свободна гидроксильная группа, и которые обладают биоцидным действием. У таких фенолов возможно наличие прочих кольцевых заместителей, как, например, галогенов, в частности хлора, алкила с 1-6 атомами углерода, циклоалкила с 3-6 атомами углерода, фенила, хлорфенила, бензила и/или хлорбензила.
Не хлорированные биоцидные фенолы - это, например, 2-метилфенол, 3-метилфенол, 4-метилфенол, 4-этилфенол, 2,4-диметилфенол, 2,5-диметилфенол, 3,4-диметилфенол, 2,6-диметилфенол, 4-н-пропилфенол, 4-н-бутилфенол, 4-н-амилфенол, 4-н-гексилфенол, тимол (6-метил-2-изопропилфенол), 2-фенилфенол, 4-фенилфенол, 2-бензилфенол. В качестве предпочтительного не хлорированного биоцидного фенола применяют 2-фенилфенол.
Хлорированные биоцидные фенолы - это, например, 4-хлор-3-метилфенол (РСМС, пара-хлор-мета-крезол), 4-хлор-3-этилфенол, 2-н-амил-4-хлорфенол, 2-н-гексил-4-хлорфенол, 2-циклогексил-4-хлорфенол, 4-хлор-3,5-ксиленол (РСМХ, пара-хлор-мета-ксиленол), 2,4-дихлор-3,5-ксиленол (DCMX, дихлор-пара-ксиленол), 4-хлор-2-фенилфенол, 2-бензил-4-хлорфенол, бензил-4-хлор-мета-крезол, 4-хлорбензил-дихлор-мета-крезол. Предпочтительные хлорированные биоцидные фенолы - это 2-бензил-4-хлорфенол, 4-хлор-3,5-ксиленол, 2,4-дихлор-3,5-ксиленол, а также, в частности, 4-хлор-3-метилфенол.
Под производными фенолов в настоящем тексте подразумевают такие получающиеся из фенола соединения, гидроксильная группа которых подверглась преобразованию, так что свободная гидроксильная группа отсутствует. Это предпочтительно простые эфиры фенола, в особенности с алифатическими спиртами с 1-6 атомами углерода. В качестве предпочтительного примера следует назвать феноксиэтанол.
Предпочтительно применяют дезинфицирующие средства, описанные в международной заявке WO 2007/009606, которые содержат биоциды и кератолитик. Надлежащие биоциды или сочетания биоцидов и надлежащие кератолитики подробно описаны в международной заявке WO 2007/009606, на который дается ссылка.
Примеры
Примеры композиций
Пример 1 (жидкая композиция):
Суспензии в 100 мл смеси глицеринформаля/глицерин-полиэтиленгликоль-рицинолеата (кремофор® EL) и воды в соотношении 1:10 со следующими компонентами:
- 500 мг нифуртимокса
- 1000 мг нифуртимокса.
Пример 2(жидкая композиция):
Суспензии в 100 мл смеси кремофора® EL и воды в соотношении 1:5 со следующими компонентами:
- 500 мг нифуртимокса
- 1000 мг нифуртимокса.
Пример 3 (твердая композиция)
Действующие вещества в приведенных ниже количествах помещают в
желатиновую капсулу:
- 250 мг нифуртимокса.
Пример 4 (таблетка)
Таблетки нифуртимокса известны и представлены в торговле в виде лекарственного средства, например, под торговым наименованием Lampit®.
Биологические примеры
Пример 1
10-11 недельных щенков породы бигль, которым до инфекции дали возможность акклиматизации в ветеринарном центре на протяжении 11 дней, перорально инфицировали 50000 цистами Giardia duodenalis. До инфицирования цисты получали из кала собак, выделяющих цисты гиардий, с помощью градиента сахарозы и хранили в бакто-казитоновой среде при 4 градусах Цельсия не более 2 недель. Начиная с 10 дня после инфицирования щенков держали в отдельных клетках и собирали весь их помет за сутки. Подсчет выделяемых цист проводили на протяжении 4 суток до лечения (дни с -3 по 0), а на основании количества выделяемых цист щенков рандомизировали в две группы. В 0 день 7 щенков группы лечения однократно получили 50 мг/кг нифуртимокса (Lampit®), перорально, а 7 собак контрольной группы остались без лечения. С дня 1 по день 8 после лечения определяли количество выделяемых цист. Результаты: Эффективность рассчитывали по следующей формуле:
Э ф ф е к т % = Ц и с т   в   к о н т р о л ь н о й   г р у п п е − ц и с т   в   г р у п п е   л е ч е н и я ц и с т   в   к о н т р о л ь н о й   г р у п п е × 100
Figure 00000009
Рассчитанная эффективность при однократной даче нифуртимокса составила 90,4%. (см. таблицу 1).
Методика: Количественное определение выделяемых цист проводили по модифицированному методу Hewlett ((18) Hewlett, E.L, Andrews, J.S.Jr., Ruffier, J., Schaefer III, F.W. (1982): experimental Infection of Mongroel Dogs with Giardia lamblia Cysts and Cultured Trophozoites In: The Journal of infectious diseases, Vol.145, No.1, pp. 89-93) 4 г помета растворяли в 100 мл воды, просеивали и осаждали. Осадок наслаивали на сахарозный градиент 1 М (удельный вес 1,13) и пипеткой собирали цисты, которые после центрифугирования собирались в слое разделения сахарозы и воды. После промывки с последующим центрифугированием подсчитывали цисты в окатыше. Для этого аликвоту окатыша подсчитывали под микроскопом и вычисляли число цист на г помета.
Таблица 1
Выделение цист гиардий до и после лечения нифуртимоксом
50 мг/кг нифуртимокса в день Т0
собака Т-3 Т-2 Т-1 Т0 Т1 Т2 Т3 Т4 Т5 Т6 Т7 Т8
9048 22402 186750 189275 19681 0 0 0 424 0 0 191 1621
9028 5259 45672 45725 16419 2636 180 224 1451 1318 4102 4615 1768
8343 5339 28322 26163 13644 2391 0 0 193 153 6315 223 508
8329 29625 907 1306 4397 504 0 0 590 1700 3693 8881 3294
9040 1063 923 14238 8456 4928 0 0 0 1094 2000 431 517
9038 1385 5897 2264 0 152 0 0 0 0 1201 1873 14181
9020 3263 905 788 375 0 0 0 652 137 353 608 0
                         
Σ 9762 38482 39966 8996 1516 26 32 473 629 2523 2403 3127
                         
Инфицированный контроль без лечения
собака Т-3 Т-2 Т-1 Т0 Т1 Т2 Т3 Т4 Т5 Т6 Т7 Т8
9008 65325 41925 368 0 450 179 1183 3288 4747 14232 22237 3684
8341 21150 44988 35525 3138 1332 806 23399 17739 27253 9321 2660 12901
8309 7144 34613 33688 4531 25050 13238 5547 26106 52000 5125 47365 47999
8327 21250 21485 1350 3991 5383 4520 3529 17355 6145 14298 25331 110846
8313 2975 3185 8168 1209 609 6133 8438 6739 18113 4027 7103 2645
9026 945 2813 1723 2038 3544 3366 20163 11291 6719 4621 5867 5621
                         
Σ 19798 24835 13470 2485 6061 4707 10377 13753 19163 8604 184427 30616
Т-3-Т-1: Дни до лечения
Т0: День лечения
Т1 - Т8: Дни после лечения
Лечение Суммарное выделение цист гиардий Эффективность
Дни -3-0 Дни 1-8
50 мг/кг нифуртимокса 24302 1341 90.4%
Инфицированный контроль без лечения 15147 13963 -
Пример 2
11-15-недельных щенков породы бигль, которым до инфекции дали возможность акклиматизации в ветеринарном центре на протяжении по меньшей мере 2 недель до начала исследования, перорально инфицировали 50000 цистами Giardia duodenalis. До инфицирования цисты получали из кала собак, выделяющих цисты гиардий, с помощью градиента сахарозы и хранили в бакто-казитоновой среде при 4 градусах Цельсия не более 2 недель. 18 щенков, выделявших цисты гиардий, ввели в исследование, их держали в отдельных клетках и собирали весь их помет за сутки. Количественное определение выделяемых цист проводили так же, как и в опыте 145.717, с тем изменением, что аликвоту в окатыше подсчитывали с помощью камеры Фукса-Розенталя под микроскопом. Подсчет выделяемых цист проводили на протяжении 4 суток до лечения (дни с -3 по 0), а на основании количества выделяемых цист щенков рандомизировали в три группы. На протяжении трех дней подряд (дни 0, 1 и 2) щенки из группы лечения 1 получали по утрам одну дозу нифуртимокса (Lampit®) в 50 мг/кг перорально, а шести собакам из группы лечения 2 в эти три дня по утрам вводили перорально 50 мг/кг фенбендазола (таблетки фенбендазола). 6 собакам контрольной группы лечение не проводили. С дня 1 по день 8 после лечения определяли количество выделяемых цист.
Результаты: Рассчитанная эффективность нифуртимокса составила 98,6%, а эффективность фенбендазола - 48,3% (см. таблицу 2).
Таблица 2
Выделение цист гиардий до и после лечения нифуртимоксом в сравнении с лечением фенбендазолом.
50 мг/кг нифуртимокса в дни Т0, Т1 и Т2
собака T-3 Т-2 Т-1 Т0 Т1 Т2 Т3 Т4 Т5 Т6 Т7 Т8
9300 63463 79689 91293 103442 1261 527 0 0 0 0 0 903
0136 102900 68914 59273 112084 2000 0 0 622 1299 93 0 0
0116 57571 10685 25515 60420 809 741 0 0 229 0 0 517
8553 40909 8278 3472 675 187 0 0 185 0 98 0 0
8531 4891 1618 37203 89880 974 0 0 0 0 0 87 975
0134 28773 133 8528 86 0 0 0 0 2299 1842 237 0
                         
Σ 49751 28220 37547 61098 872 211 0 135 638 339 54 399
                         
50 мг/кг фенбендазола в дни Т0, Т1 и Т2
собака Т-3 Т-2 Т-1 Т0 Т1 Т2 Т3 Т4 Т5 Т6 Т7 Т8
0117 1878 1 47754 24314 3 4940 0 67200 0 67109 49423 3116 4635 17474 0
9320 6019 3 23808 56014 2855 9 14596 5980 7043 652 18725 7546 20780 5555
8555 44218 26526 2349 639 872 0 961 439 4432 5594 260 5968
8543 34119 18113 16328 2719 12488 3386 3075 12038 0 3691 18056 10875
0135 20463 7230 14744 17037 6178 490 0 0 0 0 251 0
9328 2003 10109 21360 23290 723 552 5388 14133 19057 11495 20657 6370
                         
Σ 29963 22257 58990 20274 17010 1735 13929 12781 7555 5494 12913 4795
                         
Инфицированный контроль без лечения
собака Т-3 Т-2 Т-1 Т0 Т1 Т2 Т3 Т4 Т5 Т6 Т7 Т8
0121 112757 27324 121092 108868 153336 64620 6127 190 6879 85408 73978 50256
0138 22125 65547 60200 26964 22234 855 17893 8138 13204 3681 439 1470
9332 22346 34475 42076 24466 24360 19145 12575 1455 5712 16122 21440 12563
8529 8884 49213 12881 32105 71378 1139 6409 4739 5297 23725 11626 2835
9330 18829 4711 22120 2476 1987 0 246 2492 4472 602 2052 813
0137 4623 12238 14406 14328 2134 10156 16756 0 8170 104020 79097 55935
                         
Σ 31594 32251 45463 34868 45905 15986 10001 2836 7289 38926 31439 20645
                         
Т-3 - Т-1: Дни до лечения
Т0, Т1, Т2: Дни лечения
Т3-Т8: Дни после лечения
Лечение Суммарное выделение цист гиардий Эффективность
Дни -3-0 Дни 3-8
50 мг/кг нифуртимокса 44154 261 98.6%
50 мг/кг фенбендазола 32871 9578 48.3%
Инфицированный контроль без лечения 36044 18523 -

Claims (3)

1. Лекарственное средство для лечения болезней, вызванных гиардиями, содержащее активное вещество, отличающееся тем, что в качестве активного вещества оно содержит нифуртимокс.
2. Лекарственное средство по п.1, содержащее дополнительно противоглистный агент.
3. Лекарственное средство по п.2, содержащее в качестве противоглистного агента противоглистный циклооктадепсипептид.
RU2011103475/15A 2008-07-02 2009-06-20 Новая возможность борьбы с гиардиазом RU2538713C9 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102008031284A DE102008031284A1 (de) 2008-07-02 2008-07-02 Neue Bekämpfungsmöglichkeit der Giardiose
DE102008031284.3 2008-07-02
PCT/EP2009/004475 WO2010000399A1 (de) 2008-07-02 2009-06-20 Verwendung von nifurtimox zur behandlung der giardiose

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2011103475A RU2011103475A (ru) 2012-08-10
RU2538713C2 true RU2538713C2 (ru) 2015-01-10
RU2538713C9 RU2538713C9 (ru) 2015-08-20

Family

ID=41077987

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011103475/15A RU2538713C9 (ru) 2008-07-02 2009-06-20 Новая возможность борьбы с гиардиазом

Country Status (30)

Country Link
US (1) US8440612B2 (ru)
EP (1) EP2310018B1 (ru)
JP (1) JP5627579B2 (ru)
KR (1) KR101720805B1 (ru)
CN (1) CN102083441B (ru)
AR (1) AR072425A1 (ru)
AU (1) AU2009266125B2 (ru)
BR (1) BRPI0913889B1 (ru)
CA (1) CA2729730C (ru)
CL (2) CL2010001577A1 (ru)
CO (1) CO6321270A2 (ru)
CR (1) CR20110022A (ru)
DE (1) DE102008031284A1 (ru)
DK (1) DK2310018T3 (ru)
DO (1) DOP2010000405A (ru)
EC (1) ECSP10010720A (ru)
ES (1) ES2444581T3 (ru)
HK (1) HK1158113A1 (ru)
IL (1) IL209698A (ru)
MX (1) MX2010014446A (ru)
MY (1) MY157007A (ru)
NI (1) NI201100008A (ru)
NZ (1) NZ590276A (ru)
PE (1) PE20110283A1 (ru)
PL (1) PL2310018T3 (ru)
RU (1) RU2538713C9 (ru)
SV (1) SV2011003785A (ru)
UA (1) UA103328C2 (ru)
WO (1) WO2010000399A1 (ru)
ZA (1) ZA201009225B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9173898B2 (en) * 2010-10-12 2015-11-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods of treating giardiasis
US10081656B2 (en) 2015-05-20 2018-09-25 Merial, Inc. Anthelmintic depsipeptide compounds
NZ743913A (en) 2015-12-28 2019-04-26 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Anthelmintic depsipeptide compounds
CN110167921A (zh) 2016-11-16 2019-08-23 勃林格殷格翰动物保健美国公司 驱蠕虫缩肽化合物
EP3750527A1 (en) * 2019-06-13 2020-12-16 Bayer AG Stable tablet formulation of nifurtimox and process for producing the same
CN114377018B (zh) * 2020-10-21 2024-02-06 中国医学科学院药物研究所 硝呋莫司在制备抗流感病毒药物中的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU94023156A (ru) * 1994-06-16 1996-08-20 Акционерное общество закрытого типа Совместное Российско-американское предприятие "Теком" Способ изготовления полых металлических емкостей
US20020035061A1 (en) * 1996-08-21 2002-03-21 Timothy J. Krieger Compositions and methods for treating infections using cationic peptides alone or in combination with antibiotics

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1170957B (de) * 1962-11-23 1964-05-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Nitro-furfuryliden-(2)-iminoderivaten
JPH081908B2 (ja) * 1987-07-22 1996-01-10 三菱電機株式会社 超格子半導体素子
NO176766C (no) * 1989-02-07 1995-05-24 Meiji Seika Kaisha Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med anthelmintaktivitet
DE122005000058I1 (de) * 1992-03-17 2006-04-27 Astellas Pharma Inc Depsipeptide, Herstellung und Anwendung
DE4317458A1 (de) 1992-06-11 1993-12-16 Bayer Ag Verwendung von cyclischen Depsipeptiden mit 18 Ringatomen zur Bekämpfung von Endoparasiten, neue cyclische Depsipeptide mit 18 Ringatomen und Verfahren zu ihrer Herstellung
KR100309091B1 (ko) 1993-02-19 2001-12-28 이치로 키타사토 환상 데프시펩티드 pf 1022의 유도체
DE4317432A1 (de) 1993-05-26 1994-12-01 Bayer Ag Octacyclodepsipeptide mit endoparasitizider Wirkung
DE4317457A1 (de) 1993-05-26 1994-12-01 Bayer Ag Octacyclodepsipeptide mit endoparasitizider Wirkung
JP3263947B2 (ja) 1993-09-06 2002-03-11 藤沢薬品工業株式会社 環状デプシペプチド化合物
DE4401389A1 (de) 1994-01-19 1995-07-20 Bayer Ag Verwendung von cyclischen Depsipeptiden mit 12 Ringatomen zur Bekämpfung von Endoparasiten, neue cyclische Depsipeptide mit 12 Ringatomen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4406025A1 (de) 1994-02-24 1995-08-31 Bayer Ag Milchsäure-haltige cyclische Depsipeptide mit 18 Ringatomen als endoparasitizide Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4437198A1 (de) 1994-10-18 1996-04-25 Bayer Ag Verfahren zur Sulfonylierung, Sulfenylierung und Phosphorylierung von cyclischen Depsipeptiden
WO1997002256A1 (fr) * 1995-06-30 1997-01-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Derive depsipeptidique, son procede de production et son nouvel intermediaire
CZ295705B6 (cs) 1995-09-22 2005-10-12 Bayer Aktiengesellschaft Cyklodepsipeptidové deriváty sloučeniny PF1022 a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
DE19545639A1 (de) 1995-12-07 1997-06-12 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von substituierten Arylmilchsäure-haltigen Cyclodepsipeptiden mit 24 Ringatomen
US5874630A (en) * 1998-01-06 1999-02-23 Occidental Chemical Corporation Synthesis of mercaptans from alcohols
US6133228A (en) * 1998-05-28 2000-10-17 Firmenich Sa Slow release of fragrant compounds in perfumery using 2-benzoyl benzoates, 2-alkanoyl benzoates or α-keto esters
DE19828047A1 (de) * 1998-06-24 1999-12-30 Bayer Ag Substituierte Cyclooctadepsipeptide
JP2008519844A (ja) * 2004-11-12 2008-06-12 セルジーン・コーポレーション 寄生虫性疾患の治療及び管理のために免疫調節化合物を使用する方法及び組成物
DE102005033496A1 (de) * 2005-07-19 2007-01-25 Bayer Healthcare Ag Desinfektionsmittel

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU94023156A (ru) * 1994-06-16 1996-08-20 Акционерное общество закрытого типа Совместное Российско-американское предприятие "Теком" Способ изготовления полых металлических емкостей
US20020035061A1 (en) * 1996-08-21 2002-03-21 Timothy J. Krieger Compositions and methods for treating infections using cationic peptides alone or in combination with antibiotics

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HARDER A. et al. Cyclooctadepsipeptides - an anthelmintically active class of compounds exhibiting a novel mode of action. Int.// J. Antimicrobial Agents, 2003, N22: 318-331. *

Also Published As

Publication number Publication date
CR20110022A (es) 2011-05-10
DE102008031284A1 (de) 2010-01-07
PE20110283A1 (es) 2011-05-07
RU2011103475A (ru) 2012-08-10
JP5627579B2 (ja) 2014-11-19
US8440612B2 (en) 2013-05-14
CN102083441B (zh) 2013-07-24
ECSP10010720A (es) 2011-01-31
SV2011003785A (es) 2011-05-20
BRPI0913889A2 (pt) 2015-10-27
RU2538713C9 (ru) 2015-08-20
JP2011526265A (ja) 2011-10-06
CA2729730A1 (en) 2010-01-07
IL209698A (en) 2016-03-31
HK1158113A1 (en) 2012-07-13
EP2310018A1 (de) 2011-04-20
CO6321270A2 (es) 2011-09-20
CA2729730C (en) 2016-03-22
DOP2010000405A (es) 2011-01-15
DK2310018T3 (da) 2014-03-24
MY157007A (en) 2016-04-15
KR101720805B1 (ko) 2017-03-28
UA103328C2 (ru) 2013-10-10
US20110105388A1 (en) 2011-05-05
EP2310018B1 (de) 2013-12-18
ZA201009225B (en) 2012-03-28
AR072425A1 (es) 2010-08-25
MX2010014446A (es) 2011-02-22
AU2009266125A1 (en) 2010-01-07
CN102083441A (zh) 2011-06-01
BRPI0913889B1 (pt) 2019-02-05
KR20110031357A (ko) 2011-03-25
ES2444581T3 (es) 2014-02-25
PL2310018T3 (pl) 2014-05-30
NI201100008A (es) 2011-08-10
CL2013000709A1 (es) 2013-08-23
NZ590276A (en) 2012-12-21
AU2009266125B2 (en) 2015-06-04
WO2010000399A1 (de) 2010-01-07
CL2010001577A1 (es) 2011-05-06
IL209698A0 (en) 2011-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2538713C2 (ru) Новая возможность борьбы с гиардиазом
ES2337177T3 (es) Composicion antihelmintica.
JP5571659B2 (ja) トリコモナス目に起因する疾患の処置のためのニフルチモックス
EP2425857B1 (en) Antiparasitic compositions for controlling the proliferation of fish parasites
ES2475266T3 (es) Combinación coccidicida para uso veterinario
EP3326629A1 (en) Veterinary compositions and the uses thereof for preventing and/or treating parasitic infections in non-human mammals
Drukovsky et al. Efficiency of antihelmitic drugs in the treatment of canine intestinal nematodes
JP2019001781A (ja) 海産魚のべこ病に有効な治療薬とその投与方法
RU2166849C1 (ru) Способ оздоровления хозяйств, неблагополучных по диктиокаулезу крупного рогатого скота
US20190030113A1 (en) Dipeptidyl aldehydes for the treatment and/or prevention of parasitic diseases
RU2275200C2 (ru) Препарат против нематодозов животных

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Reissue of patent specification
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20200621