KR101720805B1 - 편모충증을 치료하기 위한 니푸르티목스의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 특히 개 및 고양이에서 편모충증을 치료하기 위한 니푸르티목스(nifurtimox)의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 특히 개 및 고양이에서 편모충증을 치료하기 위한 니푸르티목스(nifurtimox)의 용도에 관한 것이다.
원충병에 대한 니트로-헤테로사이클릭 화합물의 효능은 공지되었다(1).
원충동물은 기본 구조가 진핵세포인 단핵 유기체를 포함한다. 그러나, 계통학적으로 좀더 엄밀히 말하면, 각각의 종류, 강(class), 속(genera) 및 종(species)의 습성, 형태 및 생화학적 대사에는 커다란 차이가 있다. 이로 인해서 약품이 표적 및 활성 원리에 따라 보통 모든 원충동물에 똑같이 작용하지 않고 특정 그룹의 원충동물에 대해서만 작용하게 된다(2,3,4).
지금까지, 니푸르티목스의 효능은 트리파노소마(Trypanosoma) 속의 원충 종, 예를 들면 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei) 및 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi)에 대해서만 기술되었다(5). 트리파노소마는 기저체에서 시작되는 편모("운동체")를 가지며, 기저체와 결합하여 물결모양의 막을 만들어 낸다. 이러한 기본 모양을 가지는 기생충은 계통분류학적으로 원충내 운동핵편모충목에 속한다. 트리파노소마는 주로 혈장에서 성장하며, 흡혈 절지동물에 의해 전파된다. 이들 병원체는 인간의 샤가스병(Chagas disease)("파동편모충증")을 초래한다. 니푸르티목스은 현재 이들 병원체에 활성을 나타내는 거의 유일한 화합물이다. 이러한 활성은 아마도 특이적 파동편모충 효소인 트리파노티온 리덕타제 효소의 저해를 기초로 하는 것으로 보인다. 이 효소는 다른 원충 병원체에는 존재하지 않는다.
세모편모충(Trichomonadida)에 대한 니푸르티목스의 활성이 동시에 출원된 특허 출원에 기술되었다.
편모충증은 편모충속의 단세포 편모 기생충에 의해 야기되는 감염성 질병이다. 편모충속은 중복편모충(Diplomonadida) 목에 속한다. 그중에서 가장 중요한 전형은 람블편모충(Giardia lamblia)(동의어: 지알디아편모충(Giardia intestinalis), 십이지장편모충(Giardia duodenalis))이다. 양성을 나타내는 개 및 고양이 샘플 비율은 전세계적으로 최대 50%에 이르며, 이중 2 내지 7%가 중앙 유럽에 분포한다. 감염이 되면 설사가 지속되고, 일부의 경우에는, 특히 0.5 년생 이하의 매우 어린 동물에서 십이지장 및 빈창자의 감염으로 혈변에 이른다. 만성 질병으로 곧 성장이 지연될 수 있다(6).
편모충 분리물에 대해 7 종 이상의 유전자형(A-G)이 알려졌다. 유전자형 A + B는 인간에 전염되며, 고양이, 개, 비버, 양, 송아지, 말, 돼지 및 원숭이에서도 나타날 수 있다. 이것이 바로 이 질병이 "인수전염병(zoonosis)"으로 간주되는 이유이다: 인간은 오염 식수를 통해 개 및 고양이의 충낭으로 감염된다. 편모충 감염은 전세계적으로 인간의 수인성 발발물로 알려진 가장 빈번한 원인물질이다(7).
감염은 보통 오염 식수 또는 전염성 분변에 의해 경구 경로를 통해 충낭형으로 일어난다. 장에서, 이른바 영양형이 충낭에서 부화된다. 영양형은 그 크기가 11-17 × 7-11 ㎛ 정도로서 2개의 핵과 8개의 편모를 지닌다. 다른 편모성 기생충 그룹에 비해, 편모충 영양형은 상피에 세포내적으로 침투하지 못한다. 영양형은 배빨판을 가지며, 그의 도움으로 이들은 인간, 원숭이, 돼지, 개 및 고양이의 장관 내강 밖에 정착할 수 있고, 이곳에서 분열 증식한다. 대규모 공격으로 장 표면을 폐쇄시켜 흡수를 변형시키며, 일부의 경우에는 혈성 설사를 야기한다. 부속물에서 충낭이 또 다시 형성되어 변을 통해 배출되며, 최초 감염 후 5 내지 16일의 개음성전 기간(prepatency time)을 갖는다. 충낭은 4 내지 5 주에 걸쳐 배출될 수 있으며, 수주간 전염 상태로 남아 있을 수 있다(8, 9).
운동핵편모충 목에서는 형태 및 생물학적으로 상당한 차이가 있다: 중복편모충은 8개의 편모와 및 2개의 핵을 지니지만, 미토콘드리아와 골지체가 없으며, 생활 주기동안 세포내 단계는 알려지지 않았다. 트리파노소마와 달리, 편모충의 표면 단백질은 GPI 고정체를 갖지 않는다(10).
개 및 고양이에서 현재 추천되는 치료법은 메트로니다졸(Clont®, Flagyl®, Elyzol®)을 체중 1 kg당 12.5 내지 22 mg의 용량으로 1일 2회 투여하는 것이다. 메트로니다졸 및 다른 5-니트로이미다졸은 피루베이트-페레독신 옥시도리덕타제 효소로 활성화되어 자유 니트로 래디칼을 형성한 다음에, 기생충 DNA 대사에 연계된다. 이것이 바로 이프로니다졸(Ipropan®, 식수 1 ℓ당 126 mg을 7 일에 걸쳐 복용) 및 티니다졸(Fasigyn®, 체중 1 kg당 44 mg을 3 일에 걸쳐 복용)이 개에서 편모충증을 치료하는데 적합한 이유이다(12,13).
벤즈이미다졸 그룹중에서 추천되는 물질은 메벤다졸, 알벤다졸 또는 펜벤다졸(3 일간 경구적으로)이다. 벤즈이미다졸은 β-튜불린의 서브유닛에 결합함으로써 미소관 중합을 방해한다. 미소관은 영양형의 배빨판을 특정 방식으로 안정화하는 기생충의 중요한 세포골격 요소이다.
인간 분야에 사용되는 물질은 항생제(예를 들면, 파라모마이신, 25 내지 35 mg/kg/일을 7 내지 10 일간 3회 복용), 퀴나크린 및 푸라졸리돈(100 mg, 7 일 이상 1일 3회) 또는 니타족사니드(500 mg, 3 일간 1일 2회)를 포함한다(14).
이들 부류의 활성 물질중 많은 것이 편모충증 치료를 위해 장기간 사용되고 있으며, 내성 발생이 대부분 검출되어 치료에 실패하였다고 보고되었다. 따라서, 새로운 활성 물질 및 치료적 구상을 개발하는 것이 필요하다(15).
놀랍게도, 본 발명자들은 니푸르티목스가 편모충 종에 활성을 나타낸다는 것을 발견하였다. 이러한 활성은 아직까지 밝혀지지 않았다. 활성은 장-발병 단계에 대한 것이며, 충낭 형성을 방지한다.
따라서, 본 발명은 편모충 종에 의해 발생되는 질병 치료용 약제를 제조하기 하기 위한 니푸르티목스의 용도에 관한 것이다.
니푸르티목스는 하기 화학식 (I)의 화합물이다:
경우에 따라, 약제학적으로 허용되는 통상의 염 형태로 사용하는 것 또한 적합하다. 경우에 따라서는, 활성 물질의 수화물 또는 다른 용매화물이나, 또는 경우에 따라 이들의 염을 사용하는 것이 또한 적합하다.
예방 및 치료적 용도 모두로 사용될 수 있다. 활성은 병원체의 상이한 단계를 표적으로 한다; 특히, 니푸르티목스는 장-병원체 단계에 작용을 하여 충낭 형성을 방지한다.
편모충 종에서도 람블편모충(Giardia lamblia)(동의어: 지알디아편모충(Giardia intestinalis), 십이지장편모충(Giardia duodenalis)), 기아르디아 보비스(Giardia bovis) 및 기아르디아 카프라에(Giardia caprae)가 특히 중요하다. 상기 열거된 종들은 서로 같은 뜻으로 사용되며, 숙주 특이성을 거의 나타내지 않는다.
본 발명에 따라 치료되는 유기체는 동물(육식 동물 및 야생 동물), 바람직하게는 포유동물, 예를 들면, 말, 돼지, 토끼, 특히 개 또는 고양이 등이다.
일 구체예에 따라, 포유동물중에서 야생 동물 및 특히 육식 동물(개, 고양이)을 처리하는 것이 바람직하다.
인간이 오염 식수를 통해 동물-병원성 편모충 종으로 감염될 수 있기 때문에, 인간 역시 처리하기에 적합하다.
편모충증은 어린 동물, 바람직하게는 3 내지 10 주령의 동물에서 주로 나타나며, 심한 설사를 초래하고, 체중 감소를 불러온다.
활성 물질은 장내, 비경구, 피부 경로를 통해 직접 적용되거나, 또는 적합한 제제 형태로 적용된다.
활성 물질의 장내 투여는, 예를 들면 분말, 좌제, 정제, 캅셀제, 페이스트, 드링크제, 과립제, 드렌치, 거환제, 약물을 섞은 사료 또는 음료수 형태로 경구적으로 실시된다. 피부 투여는, 예를 들면 침지, 스프레이, 목욕, 세척, 부어서 바르는 제제(pour-on) 및 찍어서 바르는 제제(spotting on) 및 더스팅 형태로 실시된다. 비경구 투여는, 예를 들면 주사(근육내, 경피, 정맥내, 복강내) 또는 이식으로 실시된다.
적합한 제제는 다음과 같다:
주사용 용액, 경구 용액, 희석후 경구 투여하기 위한 농축물, 피부상 또는 체강내에 사용하기 위한 용액, 부어서 바르는 제제 및 찍어서 바르는 제제, 겔과 같은 용액;
경구 또는 피부 투여 및 주사용 에멀젼 및 현탁물; 반고체 제제;
활성 물질이 연고 기제, 또는 수중유 또는 유중수 기제에 도입된 제형;
분말, 프리믹스 또는 농축물, 과립제, 펠렛, 정제, 거환제, 캅셀제와 같은 고체 제제; 에어로졸 및 흡입제, 활성 물질-함유 성형품.
주사 용액은, 예를 들면 정맥내, 근육내 및 피하적으로 투여된다.
경구 용액은 직접 투여된다. 농축물은 사전에 사용 농도로 희석된 후 경구적으로 투여된다.
피부 적용을 위해 사용되는 용액은 흘림(trickled on), 도포(painted on), 문지르기(rubbed on), 떨김(splashed on), 스프레이(sprayed on)에 의해 적용되거나, 또는 디핑(dipping), 목욕 또는 세척에 의해 적용된다.
젤은 피부상에 도포 또는 바르거나, 체강에 도입된다.
부어서 바르는 제제 및 찍어서 바르는 제제는 피부의 제한 부위에 부어지거나, 찍어 발라지며, 활성 물질은 피부로 침투되어 전신적으로 작용하거나, 체표면상에 분포된다.
에멀젼은 유중수 타입 또는 수중유 타입이며, 경구 또는 피부적으로 적용되거나, 주사로 적용될 수 있다.
현탁물은 경구 또는 피부적으로 적용되거나, 주사로 적용될 수 있다.
반고체 제제는 경구적으로 또는 피부적으로 적용될 수 있다. 이들은 좀 더 점성적이라는 면에서만 상술한 현탁물 및 에멀젼과 다르다.
고체 제제를 제조하는 경우에는, 필요에 따라 보조제를 첨가하여 활성 물질을 적합한 담체와 혼합하고, 목적하는 형태로 제형화한다.
본 발명에 따르면 경구 투여가 특히 바람직하며, 보통의 경구 사용형중에서는 정제가 특히 바람직하다.
상기 언급된 약제학적 형태, 사용되는 첨가제 및 보조제와 이들 약제학적 형태의 제제는 원칙적으로 당업자들에게 알려져 있다.
활성 물질은 상승제 또는 추가의 활성 물질과 배합하여 존재할 수 있다. 추가의 활성 물질로는 일부의 경우 폴릭산 길항제(예를 들면 피리메타민, 에피로프림, 트리메토프림)와 배합되는 로베니딘 또는 암프롤륨과 같은 항콕시듐증 제제(coccidiostat); 항생제, 예를 들면 클린다마이신, 파라모마이신 또는 스피라마이신 등; 설폰아미드, 예를 들면, 설파디메톡신, 설파디민, 설파디아진 등; 구충제, 예를 들면, 사이클릭 뎁시펩티드(예를 들면 에모뎁시드, PF1022A), 아미딘 유도체(트리벤디민, 아미단텔, Bay d 9216), 프라지콴텔 또는 벤질 벤조에이트가 언급될 수 있다.
장기 치료 효과를 위해서는, 동물-관리의 일환으로서 정기적으로 소독할 것이 추천된다.
구충제, 특히 PF1022A 또는 에모뎁시드와 같은 사이클릭 옥타뎁시펩티드가 인간 및 동물에서 선충 감염을 구제하는데 적합하다(16). 이 경우, 개에 존재하는 것을 비롯하여, 경제적으로 중요한 위장관내 모든 선충이 파괴된다. 동물을 비처리하는 경우, 면역 반응(GALT = 장-연관 림프 조직)은 충(worm)을 향하는 것으로 알려져 있다(17). 이는 면역계의 Th2 반응으로 불린다. 비감염된 경우, 면역 반응은 정상적으로 균형을 이루는데, 즉 Th1 반응으로 일컬어지며 원충동물, 바이러스 및 박테리아에 대한 Th2 반응 길항성은 Th2 반응만큼 현저하다.
선충 감염, 예를 들면 구충, 회충 또는 편충 감염이 대상 동물, 예를 들면 개에 존재하면, 균형에 악영향을 미치게 되며, 그 결과 예를 들면, 편모충 종으로 인한 현저한 장내 원충 감염이 온다. 적합한 구충제로 선충 감염이 구제되었다면, Th1 반응이 이들 원충동물에 작용하도록 함으로써 편모충 종에 대한 방어가 간접적으로 향상된다. 니푸르티목스를 구충제와 병용하는 경우, 선충이 구제됨에 따라 간접적으로 향상된 Th1 반응으로 니푸르티목스가 이미 부분적으로 함유되어 장내 기생충 수가 이미 감소되었기 때문에, 니푸르티목스는 편모충 감염 구제에 더 좋은 효과를 발휘할 수 있을 것이다.
바람직한 구체예에 따라, 니푸르티목스는 구충제와 병용하여 사용된다.
바람직하게 사용되는 구충제는 24-원 사이클로뎁시펩티드(사이클로옥타뎁시펩티드)이다. 하기 화합물이 언급될 수 있다:
화학식 (IIa)의 화합물
상기 식에서,
Z는 수소, N-모르폴리닐, NH2, 모노- 또는 디메틸아미노를 나타낸다.
또한 하기 화학식 (IIb)의 화합물이 언급될 수 있다:
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 또는 하이드록실, C1-C10-알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C10-알킬 또는 아릴, 특히 페닐을 나타낸다.
화학식 (IIb)의 화합물은 공지되었으며, EP-A-382 173호, DE-A 4 317 432호, DE-A 4 317 457호, DE-A 4 317 458호, EP-A-634 408호, EP-A-718 293호, EP-A-872 481호, EP-A-685 469호, EP-A-626 375호, EP-A-664 297호, EP-A-669 343호, EP-A-787 141호, EP-A-865 498호, EP-A-903 347호에 기술된 방법으로 수득될 수 있다.
24개의 환 원자를 갖는 사이클릭 뎁시펩티드는 또한 하기 화학식 (IIc)의 화합물 및 그의 광학 이성체 및 라세메이트를 포함한다:
상기 식에서,
R1a, R2a, R11a 및 R12a는 서로 독립적으로 C1-8-알킬, C1-8-할로알킬, C3-6-사이클로알킬, 아르알킬 또는 아릴을 나타내고,
R3a, R5a, R7a 및 R9a는 서로 독립적으로 수소, 또는 하이드록실, C1-4-알콕시, 카복실, 
, 카복사미드, 
, 이미다졸릴, 인돌릴, 구아니디노, -SH 또는 C1-4-알킬티오에 의해 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지형 C1-8-알킬을 나타내거나, 각각 할로겐, 하이드록실, C1-4-알킬, C1-4-알콕시에 의해 치환될 수 있는 아릴 또는 아르알킬을 나타내며,
R4a, R6a, R8a 및 R10a는 서로 독립적으로 수소, 또는 각각 하이드록실, C1-4-알콕시, 카복실, 카복사미드, 이미다졸릴, 인돌릴, 구아니디노, SH 또는 C1-4-알킬티오에 의해 임의로 치환될 수 있는 직쇄 C1-5-알킬, C2-6-알케닐 또는 C3-C7-사이클로알킬을 나타내거나, 각각 할로겐, 하이드록실, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시에 의해 치환될 수 있는 아릴 또는 아르알킬을 나타낸다.
R1a, R2a, R11a 및 R12a가 서로 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-, s-, t-부틸 또는 페닐[각각 할로겐, C1-4-알킬, OH, C1-4-알콕시에 의해 임의로 치환된], 또는 각각 상기 페닐에 대해 언급된 래디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤질 또는 페닐에틸을 나타내고;
R3a 내지 R10a는 상기 정의된 바와 같은
화학식 (IIc)의 화합물이 바람직하다.
R1a, R2a, R11a 및 R12a가 서로 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 n-, s-, t-부틸을 나타내고,
R3a, R5a, R7a 및 R9a는 수소, 또는 각각 C1-4-알콕시, 특히 메톡시, 에톡시, 이미다졸릴, 인돌릴 또는 C1-4-알킬티오, 특히 메틸티오, 에틸티오에 의해 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지형 C1-8-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-, s-, t-부틸을 나타내거나, 각각 할로겐, 특히 염소에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐, 벤질 또는 펜에틸을 나타내며,
R4a, R6a, R8a 및 R10a는 서로 독립적으로 수소, 또는 각각 메톡시, 에톡시, 이미다졸릴, 인돌릴, 메틸티오, 에틸티오에 의해 임의로 치환될 수 있는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 비닐, 사이클로헥실을 나타내거나, 이소프로필, s-부틸을 나타내거나, 임의로 할로겐-치환된 페닐, 벤질 또는 페닐에틸을 나타내는
화학식 (IIc)의 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 (IIc)의 화합물은 또한 EP-A-382 173호, DE-A 4 317 432호, DE-A 4 317 457호, DE-A 4 317 458호, EP-A-634 408호, EP-A-718 293호, EP-A-872 481호, EP-A-685 469호, EP-A-626 37호5, EP-A-664 297호, EP-A-669 343호, EP-A-787 141호, EP-A-865 498호, EP-A-903 347호에 기술된 방법에 의해 수득될 수 있다.
매우 특히 바람직한 뎁시펩티드로는 EP-A 382 173호로부터 공지된 PF 1022 화합물이 언급될 수 있다; 이것은 치환체 Z가 모두 수소를 나타내는 화학식 (IIa)의 화합물이다. 따라서, PF 1022는 하기 화학식 (IId)를 가진다:
그밖에 바람직한 뎁시펩티드는 PCT 출원 WO 93/19053로부터 공지된 화합물로서, Z가 N-모르폴리닐, NH2, 모노- 또는 디메틸아미노를 나타내는 화학식 (IIa)의 화합물이다.
이들 화합물중에서도 뎁시펩티드 에모뎁시드(PF 1022-221)가 매우 특히 바람직하다. 이는 래디칼 Z가 모두 모르폴리닐 래디칼을 나타내는 화학식 (IIa)의 화합물)이다. INN 에모뎁시드는 사이클로[(R)-락토일-N-메틸-L-로이실-(R)-3-(p-모르폴리노페닐)락토일-N-메틸-L-로이실-(R)-락토일-N-메틸-L-로이실-(R)-3-(p-모르폴리노페닐)락토일-N-메틸-L-로이실]로 체계적으로 명명된 화합물을 나타낸다. 에모뎁시드는 WO 93/19053호에 기술되어 있으며, 하기 구조를 가진다:
배합에 적합한 상기 언급된 활성 물질은 그의 구조에 따라서, 입체이성체 또는 입체이성체 혼합물, 예를 들면 거울상이성체 또는 라세메이트로 존재할 수 있다. 입체이성체 혼합물 및 순수한 입체이성체 모두 본 발명에 따라 사용될 수 있다.
임의로, 활성 물질과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 염 및 활성 물질 또는 이들 염의 용매화물, 특히 수화물이 추가로 사용될 수 있다.
배합 사용이라는 것은 니푸르티목스 및 제2 활성 물질, 특히 사이클로뎁시펩티드를 별도로 또는 순차적으로 사용할 수 있음을 의미한다. 이 경우, 니푸르티목스 및 제2 활성 물질은 별도의 약제로서 제형화된다.
동시에 사용하는 것이 또한 가능하다. 이 경우에 적합한 사용형에 따라, 배합물의 활성 물질은 하나의 조성물에 함께 제형화된다.
즉시 사용형(ready-to-use) 제제는 보통 해당 활성 물질을 10 ppm 내지 20 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 10 중량%의 농도로 함유한다.
사용전에 희석되는 제제는 해당 활성 물질을 0.5 내지 90 중량%, 바람직하게는 5 내지 50 중량%의 농도로 함유한다. 식수에 계량하기 위한 농축 용액의 경우, 해당 활성 물질은, 예를 들면 0.5 내지 20 중량%, 바람직하게는 1 내지 15 중량%, 특히 바람직하게는 2 내지 10 중량%의 농도로 존재한다.
일반적으로, 효과적인 성과를 이루기 위해 활성 물질을 체중 1 kg당 약 0.05 내지 약 400 mg, 바람직하게는 0.1 내지 200 mg의 양으로 투여하는 것이 유리한 것으로 입증되었다.
다른 항콕시듐증 제제, 항생제 또는 구충제와의 혼합물에서, 본 발명에 따른 활성 물질은 1 대 0.01 - 50 에서 최대 1 대 1 - 50의 비로 존재한다.
활성 물질은 동물의 먹이 또는 식수와 함께 투여될 수도 있다.
먹이 및 사료는 적합한 식용 물질과 함께 0.005 내지 1000 ppm, 바람직하게는 0.05 내지 500 ppm의 활성 물질을 함유한다.
이러한 먹이 및 사료는 치료 및 예방적인 목적 둘 다로 사용될 수 있다.
니푸르티목스를 보완하기 위해 살균제가 사용될 수 있다. 살균제는 동물(또는 인간)에서 처리중에 있는 부위를 살균하기 위해 사용된다. 살균제는, 바람직하게는 충낭 형성을 파괴함으로써 기생충 유지 단계를 없애 치료 종료 후 재감염이 예방될 수 있도록 주의를 기울여야 한다. 따라서, 살균제는 니푸르티목스로 처리하기 전에 사용될 수 있으나; 일반적으로는 니푸르티목스에 의한 처리와 동시에, 또는 적어도 니푸르티목스에 의한 처리 종료전에 사용하는 것이 더 좋다.
살균제의 예는 살생물성 페놀 및/또는 페놀 유도체를 기반으로 한 것이다. 살생물성 페놀은 자유 OH 그룹을 갖고 살생물 활성을 지니는 페놀 화합물을 의미하는 것으로 이해하여야 한다. 이들 페놀은 추가의 환 치환체, 예를 들면, 할로겐, 특히 염소, C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, 페닐, 클로로페닐, 벤질 및/또는 클로로벤질을 가질 수 있다.
비염소화 살생물성 페놀의 예로는 2-메틸페놀, 3-메틸페놀, 4-메틸페놀, 4-에틸페놀, 2,4-디메틸페놀, 2,5-디메틸페놀, 3,4-디메틸페놀, 2,6-디메틸페놀, 4-n-프로필페놀, 4-n-부틸페놀, 4-n-아밀페놀, 4-n-헥실페놀, 티몰(5-메틸-2-이소프로필페놀), 2-페닐페놀, 4-페닐페놀, 2-벤질페놀을 들 수 있다. 바람직하게 사용되는 비염소화 살생물성 페놀은 2-페닐페놀이다.
염소화 살생물성 페놀의 예로는 4-클로로-3-메틸페놀(PCMC, p-클로로-m-크레졸), 4-클로로-3-에틸페놀, 2-n-아밀-4-클로로페놀, 2-n-헥실-4-클로로페놀, 2-사이클로헥실-4-클로로페놀, 4-클로로-3,5-크실레놀(PCMX, p-클로로-m-크실레놀), 2,4-디클로로-3,5-크실레놀(DCMX, 디클로로-p-크실레놀), 4-클로로-2-페닐페놀, 2-벤질-4-클로로페놀, 벤질-4-클로로-m-크레졸, 4-클로로벤질디클로로-m-크레졸을 들 수 있다. 바람직한 염소화 살생물성 페놀은 2-벤질-4-클로로페놀, 4-클로로-3,5-크실레놀, 2,4-디클로로-3,5-크실레놀 및, 특히, 4-클로로-3-메틸페놀이다.
본 발명과 관련하여, 페놀 유도체는 OH 그룹이 유도체화되어 자유 OH 그룹을 전혀 갖지 않는, 페놀로부터 유도된 화합물의 의미로 이해하면 된다. 이들은 바람직하게는 페놀 에테르, 특히 탄소원자수 1 내지 6의 지방족 알콜을 갖는 것이다. 페녹시에탄올을 바람직한 예로 들 수 있다.
살생물제 및 각질 용해제를 함유하는, WO 2007/009606호에 기술된 살균제를 사용하는 것이 바람직하다. 적합한 살생물제 또는 살생물제 배합물 및 각질 용해제는 본 원에서 참고로 원용되는 WO 2007/009606호에 상세히 기술되어 있다.
실시예
제형 실시예
실시예 1 (액체 제형):
· 500 mg 니푸르티목스
· 1000 mg 니푸르티목스
와 함께, 1:10 혼합비의 100 ml 글리세린 포르말/글리세린 폴리에틸렌 글리콜 리시놀레에이트(Cremophor® EL)/물중의 현탁물
실시예 2 (액체 제형):
· 500 mg 니푸르티목스
· 1000 mg 니푸르티목스
와 함께, 1:5 혼합비의 100 ml Cremophor® EL/물중의 현탁물
실시예 3 (고체 제형)
후술하는 양의 활성 물질을 분말 형태로 젤라틴 캅셀에 충전하였다:
· 250 mg 니푸르티목스
실시예 4 (정제)
니푸르티목스 정제는 공지되어 있으며, 예를 들면 Lampit® 상품명의 약제로서 상업적으로 입수가능하다.
생물학적 실시예
실시예 1
감염전에 동물 센터에서 11 일간 안정시킨 10 내지 11 주령의 비글 강아지에 50,000개의 십이지장편모충 충낭을 경구적으로 감염시켰다. 감염 충낭은 편모충낭을 배출한 개의 변을 수크로스 구배하여 얻었으며, 4 ℃에서 박토-카시톤(Bacto-Casitone) 배지에 2 주 이하로 저장하였다. 감염 후 10 일로부터, 강아지를 개별 우리에 두고 각 개체에 대한 모든 분변을 매일 수집하였다. 처리 4 일전(-3 ~ 0 일)에 배출된 충낭의 정량 측정을 행하고, 강아지를 충낭 배출을 감안하여 두 그룹으로 무작위로 분류하였다. 0 일에, 7 마리의 강아지 처리 그룹에 니푸르티목스(Lampit®)를 50 mg/kg으로 1회 경구 복용 처리하고, 6 마리의 대조 그룹은 처리하지 않았다. 배출된 충낭의 정량 측정을 처리후 1 내지 8 일동안 계속하였다.
단일 니푸르티목스 용량에 대해 계산된 활성은 90.4%이었다(표 1 참조).
방법: 헬윗(Hewlett) 변형 버전(18)을 이용하여 배출된 충낭의 정량 측정을 실시하였다: 변 4 g을 100 ml의 물에 용해시켜 체질하고, 침강시켰다. 침강물을 1M 수크로스 구배(비중 1.13)에 적용하고, 원심분리후 수크로스/물 경계층에 집중된 충낭을 피펫팅하였다. 세척 단계에 이어 원심분리한 후, 펠렛의 충낭수를 세었다. 이를 위해, 펠렛 분취물을 현미경하에 세고, 변 1 g당 충낭수를 계산하였다.
실시예 2
감염전에 동물 센터에서 적어도 2 주간 안정시킨 11 내지 15 주령의 비글 강아지에 50,000개의 십이지장편모충 충낭을 조사 시작전 경구적으로 감염시켰다. 감염 충낭은 편모충낭을 배출한 개의 변을 수크로스 구배하여 얻었으며, 4 ℃에서 박토-카시톤 배지에 2 주 이하로 저장하였다. 편모충낭을 배출한 18 마리의 강아지를 조사에 포함시켰으며, 개별 우리에 두고 각 개체에 대한 모든 분변을 매일 수집하였다. 배출된 충낭의 정량 측정을 펠렛 분취물을 현미경하에서 푹스-로젠탈 혈구계산기(Fuchs-Rosenthal hematocytometer)로 계수하는 수정을 가하여 실험 145.717로서 수행하였다. 처리 4 일전(-3 ~ 0 일)에 배출된 충낭의 정량 측정을 행하고, 강아지를 충낭 배출을 감안하여 세 그룹으로 무작위로 분류하였다. 이후 3 일 연속(0, 1 및 2 일) 아침에, 6 마리의 강아지 처리 그룹 1에 니푸르티목스(Lampit®)를 50 mg/kg으로 1회 경구 복용 처리하고, 2 마리의 강아지 처리 그룹에는 상기 3 일 연속 아침에 펜벤다졸(펜벤다졸 정제)를 50 mg/kg으로 1회 경구 복용 처리하였다. 6 마리의 대조 그룹은 처리하지 않았다. 배출된 충낭의 정량 측정을 처리후 1 내지 8 일동안 계속하였다.
니푸르티목스에 대해 계산된 활성은 98.6%인 반면, 펜벤다졸 활성은 48.3%이었다(표 2 참조).
참고문헌
Claims (4)
- 니푸르티목스를 편모충(Giardia) 종에 의해 발생되는 질병 치료용 활성 물질로서 사용하여, 편모충(Giardia) 종에 의해 발생되는 질병 치료용 약제를 제조하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 약제는 람블편모충(Giardia lamblia)에 의해 발생되는 질병을 치료하기 위한 것인, 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 약제는 개 또는 고양이의 치료를 위해 사용되는 것인, 방법.
- 삭제
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