RU2527682C2 - Фосфатный адсорбент - Google Patents
Фосфатный адсорбент Download PDFInfo
- Publication number
- RU2527682C2 RU2527682C2 RU2011140017/15A RU2011140017A RU2527682C2 RU 2527682 C2 RU2527682 C2 RU 2527682C2 RU 2011140017/15 A RU2011140017/15 A RU 2011140017/15A RU 2011140017 A RU2011140017 A RU 2011140017A RU 2527682 C2 RU2527682 C2 RU 2527682C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- iron
- calcium
- magnesium
- composition according
- mmol
- Prior art date
Links
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 45
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 title claims abstract description 45
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 title claims abstract description 45
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 title description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims abstract description 111
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims abstract description 98
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 73
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 70
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 54
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 53
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 19
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 claims abstract description 8
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 229
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 221
- 229910052742 iron Chemical class 0.000 claims description 86
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 44
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims description 31
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 31
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 30
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 29
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 claims description 27
- CUPCBVUMRUSXIU-UHFFFAOYSA-N [Fe].OOO Chemical compound [Fe].OOO CUPCBVUMRUSXIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 23
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 22
- 229910021519 iron(III) oxide-hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 22
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 20
- 201000005991 hyperphosphatemia Diseases 0.000 claims description 20
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 claims description 18
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 claims description 18
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 17
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 17
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 claims description 16
- -1 oxides Chemical class 0.000 claims description 15
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 claims description 13
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 13
- MSNWSDPPULHLDL-UHFFFAOYSA-K ferric hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Fe+3] MSNWSDPPULHLDL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 12
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 11
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 11
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 claims description 10
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 claims description 10
- 235000014413 iron hydroxide Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 9
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 claims description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 9
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 8
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 8
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 8
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 7
- NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L iron(ii) hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Fe+2] NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- QJZYHAIUNVAGQP-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound C1C2C=CC1C(C(=O)O)C2(C(O)=O)[N+]([O-])=O QJZYHAIUNVAGQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 5
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 claims description 5
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 5
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000004021 humic acid Substances 0.000 claims description 5
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N iron(3+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[O-2].[O-2].[Fe+3].[Fe+3] LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 claims description 5
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 claims description 5
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 claims description 4
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 4
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 claims description 4
- 150000002213 flavones Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 claims description 4
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 claims description 4
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 claims description 4
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 claims description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 4
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 4
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 4
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- QWDJLDTYWNBUKE-UHFFFAOYSA-L magnesium bicarbonate Chemical compound [Mg+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O QWDJLDTYWNBUKE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000002370 magnesium bicarbonate Substances 0.000 claims description 3
- 229910000022 magnesium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000014824 magnesium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 claims description 3
- 102000006335 Phosphate-Binding Proteins Human genes 0.000 abstract description 66
- 108010058514 Phosphate-Binding Proteins Proteins 0.000 abstract description 66
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 45
- 230000027455 binding Effects 0.000 abstract description 31
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 abstract description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000002778 food additive Substances 0.000 abstract 2
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 abstract 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 58
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 58
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 33
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 27
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 24
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 22
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 21
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 16
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 15
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 10
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 10
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 9
- 150000002506 iron compounds Chemical class 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 7
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 7
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 7
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 7
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 7
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 7
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 7
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 7
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 7
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 229940035922 calcium carbonate 2000 mg Drugs 0.000 description 4
- 229940043430 calcium compound Drugs 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 239000002694 phosphate binding agent Substances 0.000 description 4
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 3
- 229910017569 La2(CO3)3 Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229940037767 calcium carbonate 2500 mg Drugs 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 3
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 3
- 229910000358 iron sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- NZPIUJUFIFZSPW-UHFFFAOYSA-H lanthanum carbonate Chemical compound [La+3].[La+3].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O NZPIUJUFIFZSPW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- 229960001633 lanthanum carbonate Drugs 0.000 description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- ZNSIZMQNQCNRBW-UHFFFAOYSA-N sevelamer Chemical compound NCC=C.ClCC1CO1 ZNSIZMQNQCNRBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003693 sevelamer Drugs 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005223 Alkalosis Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020669 Hypermagnesaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010065973 Iron Overload Diseases 0.000 description 2
- 208000005770 Secondary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 230000002340 alkalosis Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 2
- 229940039452 calcium carbonate 1330 mg Drugs 0.000 description 2
- 150000001674 calcium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- GDVKFRBCXAPAQJ-UHFFFAOYSA-A dialuminum;hexamagnesium;carbonate;hexadecahydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-]C([O-])=O GDVKFRBCXAPAQJ-UHFFFAOYSA-A 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 239000000385 dialysis solution Substances 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 235000019621 digestibility Nutrition 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 229910001701 hydrotalcite Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001545 hydrotalcite Drugs 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052746 lanthanum Inorganic materials 0.000 description 2
- FZLIPJUXYLNCLC-UHFFFAOYSA-N lanthanum atom Chemical compound [La] FZLIPJUXYLNCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011160 magnesium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 description 2
- GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H magnesium phosphate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 239000004137 magnesium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000157 magnesium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002261 magnesium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 235000010994 magnesium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- XJOTXKZIRSHZQV-RXHOOSIZSA-N (3S)-3-amino-4-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3S)-1-[[(1R,6R,12R,17R,20S,23S,26R,31R,34R,39R,42S,45S,48S,51S,59S)-51-(4-aminobutyl)-31-[[(2S)-6-amino-1-[[(1S,2R)-1-carboxy-2-hydroxypropyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]carbamoyl]-20-benzyl-23-[(2S)-butan-2-yl]-45-(3-carbamimidamidopropyl)-48-(hydroxymethyl)-42-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-59-(2-methylsulfanylethyl)-7,10,19,22,25,33,40,43,46,49,52,54,57,60,63,64-hexadecaoxo-3,4,14,15,28,29,36,37-octathia-8,11,18,21,24,32,41,44,47,50,53,55,58,61,62,65-hexadecazatetracyclo[32.19.8.26,17.212,39]pentahexacontan-26-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](Cc1cnc[nH]1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H]3NC(=O)[C@@H]4CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc5ccccc5)NC(=O)[C@@H](NC1=O)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](Cc1cnc[nH]1)NC3=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N2)C(=O)NCC(=O)N4)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XJOTXKZIRSHZQV-RXHOOSIZSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- KHNXRSIBRKBJDI-UHFFFAOYSA-N Sevelamer hydrochloride Chemical compound Cl.NCC=C.ClCC1CO1 KHNXRSIBRKBJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005475 Vascular calcification Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQBZAOZWBKABNC-UHFFFAOYSA-N [P].[Ca] Chemical compound [P].[Ca] ZQBZAOZWBKABNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 1
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- REDXJYDRNCIFBQ-UHFFFAOYSA-N aluminium(3+) Chemical class [Al+3] REDXJYDRNCIFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003190 augmentative effect Effects 0.000 description 1
- 235000004251 balanced diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 229940065133 calcium carbonate 1000 mg Drugs 0.000 description 1
- 229940069926 calcium carbonate 1500 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce] ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- MPRVXUYAJZZBHG-UHFFFAOYSA-K dicarbonoperoxoyloxyalumanyl hydroxy carbonate Chemical compound [Al+3].OOC([O-])=O.OOC([O-])=O.OOC([O-])=O MPRVXUYAJZZBHG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 235000018823 dietary intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000020805 dietary restrictions Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 102000018511 hepcidin Human genes 0.000 description 1
- 108060003558 hepcidin Proteins 0.000 description 1
- 229940066919 hepcidin Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229940082629 iron antianemic preparations Drugs 0.000 description 1
- 230000010438 iron metabolism Effects 0.000 description 1
- PVFSDGKDKFSOTB-UHFFFAOYSA-K iron(3+);triacetate Chemical compound [Fe+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O PVFSDGKDKFSOTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- NPFOYSMITVOQOS-UHFFFAOYSA-K iron(III) citrate Chemical compound [Fe+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NPFOYSMITVOQOS-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FLTRNWIFKITPIO-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe] FLTRNWIFKITPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- UNYOJUYSNFGNDV-UHFFFAOYSA-M magnesium monohydroxide Chemical compound [Mg]O UNYOJUYSNFGNDV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002366 mineral element Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 235000021134 protein-rich food Nutrition 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960003027 sevelamer hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
- A61K33/08—Oxides; Hydroxides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
- A61K33/10—Carbonates; Bicarbonates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/26—Iron; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к фармацевтической композиции для адсорбирования фосфата в организме и/или из биологических жидкостей при внутреннем или наружном применении и к биологически активной пищевой добавке. Фармацевтическая композиция и биологически активная добавка содержат физическую смесь или сочетание порошков, гранул, кристаллов или крошек солей кальция, магния и железа в определенном мольном соотношении Ca2+, Mg2+ и Fe3+. При этом содержание Ca+2 равно 80 мг - 2400 мг, содержание Mg+ равно 49 мг - 729 мг и содержание Fe+3 равно 112 мг - 1676 мг в суточной дозе. Изобретение обеспечивает эффективное связывание фосфата в широком интервале уровней рН, не вызывая передозировки употребляемых фосфатсвязывающих соединений и позволяя избежать, таким образом, нежелательных побочных эффектов. 2 н. и 18 з.п. ф-лы, 10 ил., 5 табл., 16 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Объектом изобретения являются композиции, содержащие смесь солей кальция, магния и железа, для использования в качестве фармацевтического препарата с целью адсорбирования фосфата, особенно для использования в качестве фармацевтических препаратов для лечения гиперфосфатемии, для лечения пациентов с хронической почечной недостаточностью (CKD), а также для лечения пациентов, находящихся на гемодиализе. Композиции по настоящему изобретению можно использовать при лечении людей, а также в области ветеринарии.
Уровень техники
Хорошо известно, что пациенты, страдающие хронической почечной недостаточностью, в большинстве случаев страдают также нарушением саморегуляции кальциево-фосфорного обмена. Следовательно, в качестве заболевания, наиболее часто сопутствующего почечной недостаточности, необходимо упомянуть ренальную остеопатию. При ренальной остеопатии уменьшение кишечной резорбции кальция, сопровождаемое ослаблением внедрения кальция в кости, приводит к так называемой гипокальциемии (акальцинозу), которая находит свое выражение в недостаточности минерализации и остеопорозе. Кроме того, при ренальной остеопатии можно наблюдать недостаточное выделение фосфора, вызывающее повышение содержания фосфора в крови, что приводит к гиперфосфатемии. Взаимодействие обоих симптомов проявляется во вторичном гиперпаратиреозе, приводящем к разрушению костной системы.
Следовательно, при ренальной недостаточности, особенно такой как хронические почечные заболевания, необходим тщательный контроль за накоплением фосфора в кишечнике, крови или сыворотке в целях профилактики вторичного гиперпаратиреоза и метастатического кальциноза.
В качестве общепринятой процедуры, направленной на снижение содержания фосфора, следует рассматривать ограничение фосфора в рационе, что может быть достаточным для регулирования содержания фосфора в сыворотке на ранних стадиях почечной недостаточности. На поздних стадиях или летальной почечной недостаточности, и особенно в течение долгосрочного диализа, выделение фосфора с мочой обычно минимально.
Плюс к тому, ограничение в рационе часто не может обеспечивать надлежащий баланс между ограничением фосфора и достаточным снабжением белками и минеральными элементами, и следовательно, сбалансированное питание. Таким образом, эти патологические концентрации фосфора едва ли можно компенсировать, особенно на прогрессирующей стадии почечной недостаточности.
Как следствие, в медицине широко практикуется введение фосфатсвязывающих средств.
Общеизвестными фосфатсвязывающими средствами являются композиции, содержащие ионы металлов, главным образом, неорганические соли или полимеры, содержащие ионы металлов, например севеламер, в форме моновеществ.
Основой наиболее распространенных фосфатсвязывающих адсорбентов являются алюминийсодержащие соли или такие соединения, как гидроксид алюминия или гидроксикарбонат алюминия и другие соединения алюминия (III). Один существенный недостаток таких фосфатных адсорбентов на основе алюминия может быть обусловлен частичной растворимостью при контакте с желудочным соком и высвобождением А1 в желудке и желудочно-кишечном тракте. Токсические последствия накопления А1 в долгосрочной перспективе могут привести к энцефалопатии.
В качестве замены было обнаружено и общепринято, что соли кальция, например ацетат кальция и карбонат кальция, соли магния, например карбонат магния, карбонат лантана, соединения железа, например цитрат железа, ацетат железа, стабилизированные оксиды железа, гидроксиды железа, оксигидроксиды железа или комплексы железа, как описано в US 4970079, могут связывать фосфат. Однако упомянутые соединения или их ионы также могут абсорбироваться, если соединения являются растворимыми или солюбилизируются в сочетании с пищей или желудочным соком. Так, например, такие труднорастворимые соли, как карбонаты, могут реагировать с соляной кислотой желудочного сока с образованием Ca2+ или Mg2+. В случае соединений железа Fe3+ и дополнительно в сочетании с аскорбиновой кислой может образовываться Fe2+. Все указанные ионы могут абсорбироваться физиологическими путями.
Препараты для связывания фосфата, доступные на рынке и описанные в медицине, как правило, состоят из так называемых монопрепаратов, которые обеспечивают максимально возможную абсорбцию используемых соединений, приводя во многих случаях к передозировке введенных ионов за пределами физиологической потребности. Такая передозировка может привести к нарушению физиологического баланса и добавочной нагрузке на организм в виде дополнительных побочных эффектов, обусловленных подобной минеральной передозировкой. Например, передозировка и резорбция больших доз ионов кальция обусловливает гиперкальциемию, большие дозы магния вызывают гипермагнезиемию, сопровождаемую, например, диареей. Следовательно, применение таких препаратов в форме моносредств ограничено.
Сочетание нескольких средств с фосфатсвязывающей способностью в составе препарата для лечения гиперфосфатемии описано, например, в ЕР 1046410 А2, относящейся к использованию кальций- и магнийсодержащих фосфатсвязывающих средств, характеризующемуся одновременным применением соединений кальция и магния, которые легко растворимы в физиологических условиях. Согласно данному изобретению, как описано, одновременное введение является благоприятным в отношении эффекта, заключающегося в том, что резорбция ионов кальция и магния ингибируется в присутствии друг друга.
Однако используемое количество средства для достижения достаточной степени адсорбции фосфата должно быть значительным, а эффект ингибирования является преходящим, поэтому риск передозировки кальция и магния остается.
В качестве альтернативы в европейском патенте ЕР 0150792 раскрыты препараты для лечения гиперфосфатемии, содержащие соединения кальция и/или магния, трудно растворимые в физиологических условиях, которым соответствует уровень рН от 6 до 9. Такие трудно растворимые соли характеризуются растворимостью при низких уровнях рН, как, например, уровне рН кислой среды, который обеспечивается в желудочном соке. Следовательно, подобные композиции необходимо вводить в форме препаратов с энтеросолюбильным покрытием во избежание солюбилизации и резорбции в желудке.
Композиции по европейскому патенту ЕР 0868125 В1 относятся к фосфатадсорбирующим композициям на основе гидроксида железа (III), стабилизированного углеводами или гуминовой кислотой, которые могут дополнительно содержать одну или несколько солей кальция, как, например, ацетат кальция. Аналогичное добавление ацетата кальция описано для улучшения фосфатсвязывающей способности композиций гидроксида железа по изобретению, особенно композиций с повышенным уровнем рН, как, например, рН выше 5. С целью достижения достаточной адсорбции фосфата количество фосфатсвязывающих соединений, таких как гидроксид железа, и солей кальция, таких как ацетат кальция, используемых в подобных препаратах, должно быть значительным. Кроме того, использование ацетата в аналогичных композициях может приводить к алкалозу.
Кроме того, фосфатсвязывающие композиции, содержащие смесь солей железа и кальция, известны из DE 3228231 А1, которая относится к соли кальция на основе кальцийсодержащих полимеров, главным образом, из группы кальцийсодержащих полисахаридов, в которых ионы кальция частично замещены ионами железа или других микроэлементов, например магния или цинка. Приготовление таких активированных полисахаридов является сложным, и нелегко получить соли со строго определенным соотношением ионов. Мольные соотношения или содержание физиологически значимых фосфатсвязывающих ионов не определены для таких композиций.
Еще одна композиция для связывания фосфата при лечении гиперфосфатемии описана в US 2004/0105896, относящейся к так называемым "смешанным соединениям металлов", характеризующимся определенной фосфатсвязывающей способностью и содержащим различные металлы, включая лантан, церий и т.д. По одному из конкретных вариантов осуществления изобретения смешанные соединения металлов могут содержать ионы кальция, магния и железа в заданном мольном соотношении 3:3:2. Приготовление таких смешанных соединений металлов включает соосаждение растворов сульфатов надлежащих ионов металлов в щелочной среде. В подобном процессе осаждения имеет место химическая реакция между соосаждаемыми соединениями, которая приводит к образованию соосажденного вещества, содержащего соединения, связанные друг с другом химической связью. Следовательно, очевидно также, что такой способ осаждения характеризуется сложностью протекания. Кроме того, из анализа данных по содержанию эффективных ионов можно видеть, что заданные значения не могут быть достигнуты. В действительности вышеупомянутое конкретное смешанное соединение металлов, содержащее кальций, магний и железо, характеризуется измеренным соотношением Ca2+:Mg2+:Fe3+, равным 2,9:2,3:2. Получение осадков с различными мольными соотношениями ионов кальция, магния и железа или раствора для приготовления композиций, содержащих данные ионы действительно в желаемом или заданном количестве, не описано. Оказывается, что в случае использования способа соосаждения достижимы только очень ограниченные мольные соотношения элементов при сохранении риска передозировки одного из элементов. Кроме того, указано, что подобные продукты соосаждения характеризуются сильной зависимостью адсорбционной емкости по фосфатам от уровня рН. Плюс к тому, модифицированные, а также высушенные продукты осаждения обладают пониженной адсорбционной емкостью по сравнению с немодифицированными и сырыми продуктами осаждения.
Согласно научной публикации заявителей заявки US 2004/0105896 М.Webb и N.В.Roberts в журнале Journal of Pharmaceutical Sciences (Vol.91, No. 1, 2002, 53-66), смешанные соединения металлов в их экспериментах относятся к классу соединений, известных как смешанные гидроксиды металлов, которые также называют "слоистыми двойными гидроксидами", "гидротальцитными веществами" или "гидротальцитами". Хорошо известно, что гидротальциты являются слоистыми минералами, которые абсолютно явно отличаются от физической смеси или смеси порошкообразных, сыпучих или гранулированных солей металлов.
Дополнительные смешанные соединения металлов, которые получают соосаждением различных соединений металлов в щелочных растворах, известны из WO 2007/088343. В отличие от упомянутых выше продуктов соосаждения, описанных в US 2004/0105896, смешанные соли металлов согласно публикации WO 2007/088343 содержат только два различных иона металлов, как, например, ионы Fe в сочетании с ионами Mg или Ca, предпочтительно ионы Mg и Fe. Продукты осаждения ионов Fe, Mg и Ca не описаны.
Раскрытие изобретения
Цель настоящего изобретения заключалась в получении композиции с адекватной фосфатсвязывающей способностью рекомендованной суточной нормы с учетом физиологической абсорбции ее ингредиентов, особенно в отношении минимизации абсолютного абсорбированного количества. Кроме того, такая композиция должна обеспечивать эффективное связывание фосфата в широком интервале уровней рН, не вызывая передозировки употребляемых фосфатсвязывающих соединений и позволяя избежать таким образом нежелательных побочных эффектов.
Кроме того, способ получения такой композиции должен быть удобным, воспроизводимым, с достоверной степенью извлечения и, таким образом, обеспечивать приготовление композиций со строго определенными мольными величинами. Дополнительно, такой способ должен обеспечивать получение композиций в широком интервале количеств содержащихся в них значимых ионов металлов.
Неожиданно было обнаружено, что при связывании фосфата в физиологических условиях, например в ходе лечения гиперфосфатемии, лечения CKD пациентов и/или лечения пациентов, находящихся на гемодиализе, цели благоприятного режима лечения можно достичь применением оптимального сочетания соединений кальция, магния и железа без нарушения физиологических балансов при ограничении абсорбции ионов металлов физиологически приемлемым количеством и исключении, таким образом, нежелательных побочных эффектов, обусловленных передозировкой. Неожиданным оказалось то, что подобное сочетание обеспечивает получение композиции, содержащей смесь значимых солей, только при использовании рекомендованных суточных норм (RDA) потребления и с учетом, в частности, абсорбционного отношения для железа при условии наличия CKD и гемодиализа.
Автор изобретения действовал на основе предположения, что количество 2000-3000 мг кальция в форме солей кальция (например, ацетата или карбоната) соответствует рекомендованному суточному количеству солей кальция для адсорбции фосфата в курсе лечения гиперфосфатемии. Кроме того, количество 1000 мг магния соответствует рекомендованному суточному количеству карбоната магния для терапевтической адсорбции фосфата.
Поскольку рекомендованное суточное диетическое потребление для достижения физиологической абсорбции кальция и магния составляет приблизительно всего одну треть каждого из таких терапевтически применяемых количеств, а именно 800 мг кальция и 300 мг магния в сутки, подобные более значительные количества, применяемые терапевтически, заключают в себе возможность передозировки, как уже обсуждалось. Дополнительно следует отметить, что ежедневное питание также содержит кальций и магний, как правило, в пределах RDA. Однако в настоящем изобретении приняты допущения, что общее суточное потребление не будет превышать приблизительно двойных величин RDA и, тем не менее, будет ниже потребления при использовании только одного кальциевого или магниевого фосфатсвязывающего средства. У пожилых пациентов количества кальция и магния, усваиваемые с питанием, меньше, поэтому проблема передозировки менее серьезна.
Автор изобретения к настоящему времени обнаружил, что рекомендованная величина связывания фосфата или активность может быть достигнута сочетанием кальция и магния в количестве согласно рекомендованному суточному потреблению, при этом каждый элемент представляет приблизительно одну треть терапевтически необходимой величины связывания фосфата, а оставшаяся треть восполняется третьим физиологически приемлемым фосфатсвязывающим соединением, выбранным из группы железосодержащих фосфатсвязывающих соединений. Неожиданно, при использовании такой композиции рекомендованная величина связывания фосфата может быть достигнута без передозировки содержащихся в ней физиологически абсорбируемых соединений.
Кроме того, такой композицией, содержащей сочетание нескольких сильнодействующих фосфатсвязывающих средств, изобретение обеспечивает получение фосфатсвязывающего средства с улучшенной силой воздействия, особенно в отношении повышенной фосфатсвязывающей активности и пониженной абсорбции применяемых соединений в широком интервале значений рН.
В дополнение к этому, раствор, полученный в результате перемешивания или смешивания нескольких сильнодействующих фосфатсвязывающих средств, особенно в форме их солей или в виде порошков, с формированием физической смеси, обеспечивает способ получения таких композиций, который можно осуществить легко и с адекватной воспроизводимостью при высокой степени извлечения. Такая процедура перемешивания или смешивания не связана со сложными или трудными стадиями способа или строгими условиями реакции. Кроме того, простое перемешивание нескольких солей или порошков позволяет достигать большого разнообразия полученных смесей в отношении составляющих их веществ и их активности, посредством которого можно даже учитывать индивидуальное состояние пациента в связи с потребностью в адсорбере фосфата, как описано ниже. Поскольку особенно соединения железа могут в значительной степени различаться по своей фосфатсвязывающей способности или активности, настоящее изобретение обеспечивает получение легко адаптирующейся системы со стабильной адсорбционной емкостью по фосфату, несмотря на определенные возможные колебания активности различающихся соединений.
Кроме того, изменением состава и количества различных компонентов конечную композицию можно легко адаптировать к конкретным требованиям при лечении пациентов с гиперфосфатемией, например в отношении степени необходимой адсорбции фосфата, дополнительного замещения кальция, магния или железа или в соответствии с индивидуальным физическим состоянием пациента (например, массой тела, полом, возрастом, беременностью и т.д.).
Ни в одном из процитированных выше документов не раскрыто физическое сочетание или смесь солей кальция, магния и железа для лечения гиперфосфатемии или хронической почечной недостаточности или для лечения пациентов, находящихся на гемодиализе. Кроме того, сочетание трех солевых компонентов, разработанное в настоящем изобретении, не следовало явным образом из существующего уровня техники. В данных документах, в которых описаны смеси, по меньшей мере, двух фосфатсвязывающих солей, таких как ЕР 1046410 А2, ЕР 0150792 А2 или ЕР 0868125 В1, не дано никаких указаний на то, что добавление дополнительных фосфатсвязывающих компонентов, содержащих дополнительные и отличающиеся ионы металлов, могло бы привести к получению композиции с превосходящими свойствами. Кроме того, невозможно найти никаких указаний на то, что подобное сочетание солей с тремя различными ионами металлов, каждый из которых сам по себе обеспечивает фосфатсвязывающую способность, может, с одной стороны, улучшать фосфатсвязывающую активность такой композиции и в то же время позволяет свести к минимуму потребление применяемых компонентов до количества согласно рекомендованной суточной дозе. Кроме того, ни в одном из документов не предлагается возможность снижения действующих количеств до рекомендованных суточных доз и восполнения обусловленной этим потери фосфатсвязывающей активности добавлением третьего фосфатсвязывающего соединения.
Такие составы, как раскрытые в DE 3228231 А1 и US 2004/0105896, которые включают ионы всех трех металлов, обеспечивают только приготовление композиций, которые получают по сложной схеме реакций солей различных металлов в ограниченном интервале допустимых мольных соотношений. Никакой информации невозможно извлечь из такого раскрытия, что простая смесь или сочетание неорганических солей значимых ионов металлов также обеспечивает получение положительного воздействия на связывание фосфата. Кроме того, ни DE 3228231 А1, ни US 2004/0105896 не предоставляют никакой информации о возможности уменьшения количества включенных ионов металлов относительно количества по рекомендованным суточным дозам. Тогда как в DE 3228231 А1 совершенно умалчивается о содержании ионов металлов или о мольном соотношении таких компонентов, в US 2004/0105896 лишь дается ссылка на один из вариантов осуществления с заданным мольным соотношением в самом продукте осаждения, которого к тому же невозможно достичь в данном процессе реакций. В US 2004/0105896 умалчивается о суммарных количествах концентраций используемых ионов металлов или о каком-либо конкретном влиянии различных величин мольных соотношений. Выбор мольного соотношения для композиции по заявке US 2004/0105896, как оказывается, не является следствием каких-либо заметных эффектов или особых свойств продукта, и не приводится никакой ссылки относительно такого соотношения в связи с рекомендованной суточной дозой ионов. Следовательно, приведенные мольные соотношения были выбраны случайно.
Кроме того, в US 2004/0105896 не раскрыта ни возможность изменения и балансировки дополненного соотношения ионов металлов, ни то, что она открывает перспективу сочетания разнообразных соединений в широких пределах, а фосфатсвязывающая активность в любом случае остается стабильной. К тому же, в US 2004/0105896, безусловно, не предложена возможность регулирования различной активности балансировкой составными частями в виде отдельных ингредиентов без потери в конечном итоге фосфатсвязывающей активности.
Следовательно, цель настоящего изобретения заключается в получении композиции, содержащей смесь соли (солей) кальция, соли (солей) магния и соли (солей) железа, с целью применения в качестве фармацевтического препарата для адсорбирования фосфата, которое содержит адсорбирование фосфата в организме и/или из биологических жидкостей, либо внутренне, в рамках маршрута метаболизма, либо наружно, например из диализатов. Цель настоящего изобретения состоит, главным образом, в получении композиции, содержащей смесь солей кальция, магния и железа с целью применения в качестве фармацевтического препарата для лечения гиперфосфатемии, для лечения пациентов с хронической почечной недостаточностью (CDK) и/или для лечения пациентов, находящихся на гемодиализе.
Применительно к настоящему изобретению термин «соли» относится в широком смысле к гетерополярным соединениям, образованным положительно заряженными атомами кальция, магния или железа и соответствующими отрицательно заряженными анионами. Хотя связь в молекулах таких солей носит по существу ионный характер, термин «соль» включает также возможность присутствия частиц с более или менее полярными ковалентными связями, например, в случае оксидов или гидроксидов металлов, в частности железа.
Соли кальция и магния подобных композиций могут быть выбраны из группы, состоящей из карбонатов, гидрокарбонатов (бикарбонатов), основных карбонатов (содержащих, кроме карбоната, анионы гидроксила), ацетатов, оксидов, гидроксидов, альгинатов, цитрата, фумарата, глюконата, глютамата, лактата, малата, силиката, сукцината, тартрата и их смесей. Предпочтительно, соли кальция и магния подобных композиций выбраны из группы, состоящей из карбонатов, гидрокарбонатов (бикарбонатов), основных карбонатов, ацетатов, оксидов, гидроксидов и их смесей, более предпочтительно, соли кальция и магния для таких композиций выбраны из группы, состоящей из карбонатов и ацетатов, а также их смесей. В отношении солей магния, особенно предпочтительными являются так называемые основные карбонаты магния, как, например, 4MgCO3*Mg(OH)2*5H2O. Композиция особенно предпочтительного варианта осуществления по данному изобретению содержит карбонат кальция (CaCO3) и основной карбонат магния (как, например, 4MgCO3*Mg(OH)2*5H2O).
Соль железа композиции по данному изобретению предпочтительно выбрана из группы, состоящей из оксида железа, гидроксида железа (Fe(OH)3), оксигидроксида железа (иногда представляемого как FeO(OH), хотя настоящее изобретение распространяется на все окси/гидроксильные соединения железа (III) с различным содержанием воды или степенями конденсации), комплексных соединений железа и их смесей. Предпочтительно, соль железа выбрана из солей железа (III). В предпочтительном варианте осуществления изобретения соль железа выбрана из группы, состоящей из гидроксида железа (III), и/или оксигидроксида железа (III), и/или оксидов железа (III), и/или их стабилизированных форм. Предпочтительно, соли железа представляют собой соли, стабилизированные углеводами и/или гуминовой кислотой. Применимые углеводы могут быть выбраны из группы, состоящей из моно-, ди-, олиго- и/или полисахаридов. Подобные соединения железа можно стабилизировать при помощи растворимых или нерастворимых углеводов и/или их смесей. В качестве примеров подобных стабилизирующих углеводов можно упомянуть крахмал, агарозу, декстран, декстрин, производные декстрана, целлюлозу и ее производные, сахарозу (тростниковый сахар), мальтозу, лактозу или маннит. Особенно предпочтительными являются соли оксигидроксида железа, стабилизированные сахарозой. Такие соли могут дополнительно содержать крахмал.
Например, подобные стабилизированные соли оксигидроксида железа описаны в ЕР 0868125 В1 или в WO 06/000547. Таким образом, предпочтительным является использование гидроксида железа или оксигидроксида железа, предпочтительно, стабилизированного углеводами и/или гуминовой кислотой, более предпочтительно, стабилизированного сахарозой, вследствие повышенной адсорбционной емкости подобных стабилизированных соединений железа по сравнению с емкостью нестабилизированных соединений железа. Следовательно, суммарное количество железа в композиции можно уменьшить.
Предпочтительная композиция по настоящему изобретению содержит физическую смесь или сочетание:
- карбоната кальция или гидрокарбоната кальция (бикарбоната),
- карбоната магния, основного карбоната магния (подобного 4MgCO3*Mg(OH)2*5H2O) или гидрокарбоната магния (бикарбоната), и
- гидроксида железа (III), и/или оксигидроксида железа (III), и/или оксидов железа (III), и/или их стабилизированных форм, особенно таких форм, которые стабилизированы сахарозой и, необязательно, крахмалом, предпочтительно, с регулированием мольных соотношений металлов в предпочтительных интервалах, определенных здесь, и предпочтительно, с регулированием суточных доз металлов в предпочтительных интервалах, определенных здесь.
Как уже было отмечено, известно, что ионы металлов солей, образующих фосфатсвязывающую композицию, подвергаются физиологической абсорбции в желудке и желудочно-кишечном тракте, включая верхнюю тощую кишку. В силу этого, абсорбция зависит, главным образом, от растворимости применяемых соединений, на которую в большинстве случаев оказывает влияние уровень рН. Следовательно, соединения, которые легко растворимы в среде с уровнем рН, соответствующим кислой среде, абсорбируются большей частью в желудке, особенно перед приемом пищи, когда количество желудочного сока в желудке велико. Соединения, которые трудно растворимы в кислой среде, но становятся растворимыми при повышении уровня рН, будут абсорбироваться в кишечнике, где уровень рН обычно находится в пределах от 5 до 8.
Как уже было отмечено, абсорбция таких фосфатсвязывающих средств, как ионы кальция, магния или железа, может вызывать передозировку и, таким образом, дисфункцию, особенно в случае применения композиций, известных ранее и вводимых для связывания фосфата.
Общеизвестно, что железо из оксида железа (CAS Reg. No 1332-37-2) абсорбируется с трудом и, следовательно, оксиды железа в основном признаются безвредными (GRAS). Более того, высвобождение и впоследствии абсорбция Fe3+, например, из оксида железа зависит от уровня рН. Это означает, что при более высоком уровне рН из солей железа высвобождаются лишь небольшие количества Fe3+. Соответственно, Fe3+ будет большей частью высвобождаться и абсорбироваться в кислой среде. Следовательно, наиболее интенсивная абсорбция будет иметь место в пустом желудке, а не в сочетании с пищей, поскольку потребление пищи сокращает количество желудочного сока и, следовательно, приводит к повышению уровня рН в желудке.
Суточная потребность в железе у здорового взрослого человека составляет около 1 мг и обычно извлекается из пищи, богатой железом (пищи, содержащей 10-20 мг железа). Тем не менее, у пациентов, страдающих хронической почечной недостаточностью, и особенно у пациентов, находящихся на гемодиализе, степень абсорбции железа ограничена показателем в пределах 10. Вследствие хронического заболевания синтез гепсидина, блокатора абсорбции и метаболизма железа, в печени усиливается, вызывая уменьшение абсорбции железа. Кроме того, пациенты, находящиеся на гемодиализе, страдают от хронической потери крови и, следовательно, их невозможно успешно лечить пероральными препаратами железа. Поскольку необходимо применять даже дозы до 200 мг железа в сутки, пациентам, находящимся на гемодиализе, рекомендована внутривенная терапия препаратами железа.
Хорошо известно, что суточная потеря железа у пациентов, находящихся на гемодиализе, составляет от значения около 5 до 8 мг железа в сутки. Было определено, что степень извлечения из таких солей железа, как, например, сульфат железа, составляет приблизительно 1%. Следовательно, для обеспечения рекомендованной дозы было бы необходимо количество от 500 до 800 мг железа в сутки, например, из сульфата железа. Однако применение таких больших доз сульфата железа привело бы к высокой частоте проявления побочных эффектов в желудочно-кишечном тракте. Следовательно, для пациентов, находящихся на гемодиализе, рекомендованным стандартом является внутривенная терапия препаратами железа. Тем не менее, для CKD пациентов по-прежнему используют терапию пероральными препаратами железа. Оксид железа, наоборот, практически нерастворим в желудочно-кишечном тракте, особенно в сочетании с пищей. Следовательно, у пациентов, находящихся на гемодиализе, и CKD пациентов практическое потребление железа в форме оксигидроксида железа может быть намного выше рекомендованной суточной нормы, установленной для здоровых людей, например, в публикации "Richtlinie 90/496/EWG des Rates vom 24. September 1990 über die Nährwertkennzeichnung von Lebensmitteln" или в US RDA (Рекомендованная диетическая норма), и его можно увеличить таким образом, чтобы абсорбированное в конечном итоге железо не превышало количества 1 мг, которое соответствует величине, рекомендованной для здоровых людей. 1 мг абсорбированного железа соответствует степени абсорбции 5-10% при величине RDA 14 мг.
Суточная потребность в кальции составляет около 800 мг, что соответствует 20 ммоль Ca2+. Вследствие того что абсорбируется всего около 30% дозы соединений кальция, суточная абсорбция составляет около 270 мг Ca, что соответствует 7 ммоль Ca2+. В случае лечения гиперфосфатемии карбонат кальция или ацетат кальция вводят ежедневно дозами до 2000-3000 мг Ca2+. Такие большие дозы приводят к проявлению хорошо известных побочных эффектов, выражающихся в гиперкальциемии у пациентов, находящихся на гемодиализе. Для устранения проявления побочных эффектов такого типа были разработаны не содержащие кальция средства для связывания фосфата, например карбонат лантана и севеламер. Однако в случае данных соединений проблема заключается в том, что они не являются физиологическими веществами. Несмотря на то что лантан абсорбируется лишь в незначительной степени, его можно обнаружить в костях. Гидрохлорид севеламера приводит к ацидозу. Кроме того, в условиях терапии карбонатом лантана или севеламером не у всех пациентов кальций абсорбировался из пищи в достаточной степени.
Суточная потребность в магнии составляет около 300 мг, что соответствует 12,3 ммоль Mg2+. В случае лечения гиперфосфатемии дозы карбоната магния до 465 мг Mg2+ не вызывали проявления хорошо известных побочных эффектов, как в случае более значительных доз, когда сообщалось о диарее и жидком стуле. Тем не менее, сосудистый кальциноз можно ослабить заменой соединений кальция на карбонат магния в терапии гиперфосфатемии.
В соответствии с этим, один из главных замыслов настоящего изобретения заключается в получении композиции с оптимальной фосфатсвязывающей активностью при учете степеней физиологической абсорбции и рекомендованного суточного потребления применяемых соединений, даже в отношении абсорбции железа в условиях гемодиализа.
Рекомендованная суточная доза кальция согласно публикации "Richtlinie 90/496/EWG des Rates vom 24. September 1990 uber die Nahrwertkennzeichnung von Lebensraitteln" составляет 800 мг, что соответствует 20,0 ммоль Ca2+.
Рекомендованная суточная доза магния согласно публикации "Richtlinie 90/496/EWG des Rates vom 24. September 1990 uber die Nahrwertkennzeichnung von Lebensmitteln" составляет 300 мг, что соответствует 12,3 ммоль Mg2+.
Рекомендованная суточная доза железа согласно публикации "Richtlinie 90/496/EWG des Rates vom 24. September 1990 uber die Nahrwertkennzeichnung von Lebensmitteln" составляет 14 мг при допускаемой степени абсорбции 5-10% (приблизительно 1 мг железа). Как уже упоминалось, абсорбция железа уменьшается с коэффициентом выше 10, что приводит к допустимой дозе, по меньшей мере, 100 мг железа. Однако пациенты, находящиеся на гемодиализе, но не CKD пациенты, нуждаются приблизительно в 5 мг железа в сутки вследствие ежедневной потери крови при лечении гемодиализом. Данную повышенную потребность можно учитывать при определении возможной повышенной дозы железа, особенно для пациентов, находящихся на гемодиализе, и, следовательно, для пациентов, страдающих гиперфосфатемией, без провоцирования перегрузки железом. Кроме того, степень абсорбции железа из растворимой соли железа и практически нерастворимого оксигидроксида железа тоже связывает, по меньшей мере, коэффициент 10, который также обеспечивает CKD пациентам защиту от перегрузки железом. Это обусловливает величину возможной суточной дозы, по меньшей мере, 500 мг, что соответствует, по меньшей мере, 9,0 ммоль Fe3+.
Неожиданно было обнаружено, что композицию, содержащую смесь или сочетание солей кальция, магния и железа, например, в форме сочетания порошков, можно вводить в количествах вплоть до рекомендованной суточной дозы, определенной выше и характеризующейся оптимальной фосфатсвязывающей активностью без провоцирования передозировки ионов металлов и, таким образом, нежелательных побочных эффектов.
Следовательно, можно получить композицию по настоящему изобретению для введения смеси солей кальция, магния и железа в суммарном количестве в расчете на металл:
Ca2+:80 мг - 2400 мг, что соответствует 2-60 ммоль,
Mg2+:49 мг - 729 мг, что соответствует 2-30 ммоль,
Fe3+:112 мг - 1676 мг,что соответствует 2-30 ммоль, в суточной дозе.
Предпочтительно, получают композицию по настоящему изобретению для введения смеси солей кальция, магния и железа в суммарном количестве в расчете на металл:
Ca2+:400 мг - 1200 мг, что соответствует 10-30 ммоль,
Mg2+:146 мг - 439 мг, что соответствует 6-18 ммоль,
Fe3+:279 мг - 1117 мг, что соответствует 5-20 ммоль, в суточной дозе.
Если суммарное количество таких композиций, содержащих рекомендованную суточную дозу солей кальция, магния и железа согласно упомянутым выше количествам, слишком велико для введения в одной дозе, композицию можно вводить несколькими дробными дозами или несколькими порциями в сутки. Следовательно, в одном из аспектов настоящего изобретения композицию можно вводить, по меньшей мере, одной (или несколькими) дробными дозами или порциями в сутки.
Кроме того, композиция по настоящему изобретению проявляет свою фосфатсвязывающую активность, особенно в сочетании с приемом пищи, поэтому один из существенных аспектов фосфатсвязывающей терапии следует усматривать в связывании фосфата из пищи. Следовательно, композицию по настоящему изобретению, предпочтительно, необходимо вводить вместе с пищей.
Композиции по настоящему изобретению, которые находятся в форме таблеток, таблеток с пленочным покрытием или капсул, особенно ограничены в количестве, которое можно переработать в подобные лекарственные формы. Следовательно, может так случиться, что такие отдельно взятые лекарственные формы, как таблетки, таблетки с пленочным покрытием или капсулы, не будут содержать одну суточную дозу в полном объеме. Так или иначе, поскольку композицию предпочтительно следует вводить вместе с пищей и, таким образом, в большинстве случаев необходимо распределять ее в течение дня, предпочтительны лекарственные формы, содержащие только части всей суточной дозы.
Следовательно, предпочтительно применять композицию по изобретению дробными дозами, например введением нескольких таблеток, таблеток с пленочным покрытием, капсул либо однократно, либо с распределением в течение дня. Подобное распределение в течение дня не будет критичным, пока за сутки достигается суммарное количество рекомендованной суточной дозы и пока композиция смеси даже в порциях содержит ионы Ca2+, Mg2+ и Fe3+ в мольных соотношениях, указанных ниже. Тем не менее, разделение суточной дозы на порции не ограничивается композициями в форме таблеток, таблеток с пленочным покрытием или капсул. В особенно предпочтительном варианте осуществления композиция находится в форме порошка, из массы которого отбирают несколько (более одной) меньших доз или несколько (более одной) порций суммарного количества суточной дозы и вводят с распределением в течение дня вместе с каждым приемом пищи.
Следовательно, в одном из вариантов осуществления изобретения суммарное количество суточной дозы смеси солей кальция, магния и железа вводят несколькими (более одной) дробными дозами в течение дня. Кроме того, такие дробные дозы находятся, например, в форме порошка, гранул, капсул, таблеток, таблеток с пленочным покрытием, мешочков или палочек. В другом варианте осуществления композицию по изобретению вводят дробными дозами, в которых одна дробная доза содержит одну четверть суммарного количества суточной дозы, согласно пределам, определенным выше.
Например, сочетание 800 мг (20 ммоль) кальция (около 1/3 рекомендованной суточной дозы для связывания фосфата) с 300 мг магния (12 ммоль) обеспечивает достижение абсорбционной емкости, равной 32 ммоль, что эквивалентно 1300 мг кальция. Это составляет около 2/3 упомянутой выше дозы, равной 2000 мг кальция, для связывания фосфата. Кроме того, суточная доза средства для связывания фосфата около 7,5 г, содержащая оксигидроксид железа (О Hergesell and Е Ritz, Nephrology Dialysis Transplantation, Vol 14, Issue 4 863-867) и соответствующая величине около 1500 мг железа, вызывает понижение содержания фосфата в сыворотке. Это означает, что при сочетании кальция и магния дозу можно сократить до значения около 1/3 (500 мг железа, что соответствует 9,0 ммоль железа). В случае приема обычного оксигидроксида железа с более низкой фосфатсвязывающей активностью (например, составляющей 2/3 от активности соединения, которое использовалось Гергезелем), но с более высоким содержанием железа (например, в 3 раза выше) необходимо использовать 750 мг железа в виде 1190 мг оксигидроксида железа (Fe(OOH)).
Композицию по настоящему изобретению можно изменять снижением содержания кальция, магния или железа до минимальной величины, приведенной выше, компенсируя данное уменьшение повышением содержания остальных компонентов для достижения стабильной фосфатсвязывающей активности. Кроме того, состав композиции можно варьировать повышением содержания кальция и/или магния в пределах, указанных выше, компенсируя уменьшение фосфатсвязывающей активности соединений железа с пониженной фосфатсвязывающей активностью для достижения стабильных значений фосфатсвязывающей активности.
Однако при варьировании компонентов необходимо учитывать мольные соотношения.
Композиция по настоящему изобретению предпочтительно содержит компоненты в мольном соотношении Ca2+: Mg2+, равном 1:0,02-20, и Ca2+:Fe3+, равном 1:0,02-20.
Композиция по настоящему изобретению также предпочтительно содержит компоненты в мольном соотношении Ca2+:Mg2+, равном 1:0,20-0,78, или мольном соотношении Ca2+:Mg2+, равном 1:0,80-0,99 или 1:1,03-2,00.
Другая предпочтительная композиция по настоящему изобретению содержит компоненты в мольном соотношении Ca2+:Fe3+, равном 1:0,02-0,65, или мольном соотношении Ca2+:Fe3+, равном 1:0,67-0,68 или 1:0,7-0,99.
Один из особенно предпочтительных вариантов осуществления по настоящему изобретению содержит Ca2+, Mg2+ и Fe3+, каждый в количестве в пределах рекомендованной суточной нормы, установленной в данном документе.
Следовательно, такой особенно предпочтительный вариант осуществления содержит Ca2+, Mg2+ и Fe3+ в суммарном количестве в расчете на металл:
Ca2+: 800 мг, что соответствует 20 ммоль,
Mg2+: 300 мг, что соответствует 12,3 ммоль,
Fe3+: 500 мг, что соответствует 9 ммоль,
для введения в течение суток либо однократно, либо дробными дозами, вводимыми за один прием или распределенными в течение дня, предпочтительно одновременно с приемами пищи.
Количество соединения железа в композиции по настоящему изобретению зависит от фосфатсвязывающей активности используемого соединения данного металла. Повышенную фосфатсвязывающую активность проявляют, главным образом, указанные выше стабилизированные соединения железа (III), и, следовательно, их можно вводить в уменьшенном суммарном количестве.
Фосфатсвязывающая активность, например, предпочтительных соединений, карбоната кальция, карбоната магния и оксидов/ гидроксидов железа зависит от уровня рН. Следовательно, с повышением уровня рН фосфатсвязывающая активность карбонатов кальция и магния возрастает, в то время как фосфатсвязывающая активность оксидов/гидроксидов железа снижается. Более того, сочетание карбонатов с оксигидроксидами железа обусловливает пониженную растворимость железа, приводя к пониженной абсорбции данного металла. Подобное влияние можно объяснить с учетом быстрой реакции карбоната с кислотами в желудочно-кишечном тракте, которая приводит к дополнительному повышению уровня рН в желудке. Согласно растворимости продукта Fe(OH)3, при каждом повышении уровня рН на единицу растворимость железа уменьшается с коэффициентом 1000, что является огромной величиной и определенно оказывает влияние на абсорбцию железа и проявление возможных побочных эффектов.
Зависимость активности соединений, содержащихся в композиции по настоящему изобретению, от уровня рН можно классифицировать следующим образом:
карбонат или гидрокарбонат кальция проявляют оптимальную фосфатсвязывающую активность при уровне рН, соответствующем слабокислой среде. Уровни рН в соответствии со связывающей активностью можно расположить в ряд: pH 3<рН 5,5>рН 8;
карбонат магния, основной карбонат (как, например, 4MgCO3×(MgOH)2×5H2O) или гидрокарбонат характеризуются оптимальной фосфатсвязывающей активностью при уровне рН, соответствующем нейтральной или слабоосновной среде, как, например, в физиологической среде кишечника. Уровни рН в соответствии со связывающей активностью можно расположить в ряд: рН 3<рН 5,5<рН 8;
оксид/гидроксид железа проявляют оптимальную фосфатсвязывающую активность при уровне рН, соответствующем кислой среде, как, например, в физиологической среде желудочного сока в желудке. Уровни рН в соответствии со связывающей активностью можно расположить в ряд: рН 3>рН 5,5>рН 8.
Кроме того, соединения, применяемые в составе композиции по настоящему изобретению, препятствуют абсорбции друг друга. Стабилизированный нерастворимый гидроксид железа лишь слабо абсорбируется в кишечнике, так как его растворимость повышается только в сильнокислой среде (<рН 3). Присутствие карбонатов предотвращает падение уровня рН в желудке ниже 3. Кроме того, кальций подавляет абсорбцию железа, а магний ингибирует абсорбцию кальция и наоборот. Подобный механизм дополнительно сводит к минимуму риск возникновения гиперкальциемии или гипермагниемии после применения фосфатсвязывающего соединения.
Следовательно, при сочетании фосфатсвязывающих солей кальция, магния и железа по настоящему изобретению можно получить композицию для лечения гиперфосфатемии и хронической почечной недостаточности, которая проявляет оптимальные и хорошо сбалансированные фосфатсвязывающие свойства в широком интервале уровня рН, по меньшей мере, в интервале рН 2-8, создаваемом в физиологических условиях.
Дополнительное преимущество композиции по настоящему изобретению можно усматривать в легком и безопасном способе получения.
Композиции по настоящему изобретению содержат физическую смесь или сочетание солей. Это означает, что композицию можно получать смешиванием солей кальция, магния и железа. Кроме того, композицию можно получать смешиванием порошков, гранул, кристаллов, крошек или других доступных форм солей кальция, магния и железа. Предпочтительно, композиции можно получать смешиванием порошков солей.
Необязательно, смесь солей кальция, магния и железа композиции по настоящему изобретению представляет собой прессованный смешанный порошок солей.
Композиция по настоящему изобретению может содержать, по меньшей мере, одно дополнительное фармацевтическое вещество и/или фармацевтически приемлемый формообразующий компонент.
В одном из аспектов изобретения смеси можно объединять с дополнительными фармацевтическими веществами, которые являются особенно необходимыми при лечении пациентов, страдающих гиперфосфатемией или различными типами хронической почечной недостаточности. Такими дополнительными фармацевтическими веществами, представляющими интерес, являются, например, витамин D и его производные, антиоксиданты, такие как витамин Е и/или его производные, аминокислоты, как, например, цистеин, пептиды, такие как глютатион, флавоны и/или флавоноиды или их смеси.
В предпочтительном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит, по меньшей мере, одно дополнительное фармацевтическое вещество, выбранное из группы, состоящей из витамина D и/или его производных.
Смеси по настоящему изобретению можно получать как галеновы препараты в форме, например, капсул, таблеток, таблеток с пленочным покрытием, мешочков, палочек, гранул или порошков. Такие галеновы препараты можно получать в соответствии с хорошо известными методиками, используя общепринятые формообразующие компоненты, вспомогательные ингредиенты, красители и ароматизаторы. Следовательно, композиции по настоящему изобретению предпочтительно находятся в сухой форме.
Следовательно, в дополнительном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый формообразующий компонент. Предпочтительно, такой фармацевтически приемлемый формообразующий компонент будет выбран из группы, состоящей из наполнителей, связующих средств, красителей, ароматизаторов и/или ингредиентов для маскировки неприятных вкусов.
Композиции по настоящему изобретению предназначены для лечения людей, а также для лечения животных.
Композиция по настоящему изобретению предназначена для орального или перорального введения, предпочтительным является оральное введение композиции.
В одном из аспектов изобретения композиция по настоящему изобретению представляет собой биологически активную добавку.
В другом аспекте изобретения композицию по настоящему изобретению вводят одновременно с приемом пищи. В дополнительном варианте осуществления композицию по настоящему изобретению используют при подмешивании ее, по меньшей мере, к одному из продуктов питания. Такое введение можно выбирать независимо от его применения в качестве биологически активной добавки или фармацевтической композиции.
Описанные ранее количества солей в составе композиции, которая является объектом настоящего изобретения, в целом соответствуют средней нормальной суточной дозировке, определенной в данном документе, которую можно разделить на несколько (более одной) отдельных доз, дробных доз или порций, подлежащих введению с приемами пищи в течение суток. Предпочтительно, суточную дозу разделяют на четыре части, включающие 2 раза в день по одной части суточной дозы, например одну часть на завтрак и одну на ужин, и 2 части во время основного приема пищи, например в обед. Разумеется, дозу можно разделить и вводить в соответствии с индивидуальным режимом питания пациентов. В целом, разделение вводимых доз следует выбирать в соответствии с количеством, питательной ценностью и составом каждого приема пищи. Например, обогащенные фосфатами продукты питания, например мясо и богатые белком продукты, следует сопровождать более значительными дозами. Однако рекомендованное суточное количество, предпочтительно, не следует превышать.
Следовательно, настоящее изобретение дополнительно содержит применение композиции, определенной в данном документе, в котором введение суммарного количества композиции в размере суточной дозы по изобретению разделяют на дробные дозы, введение которых совмещают с каждым приемом пищи, и в котором суммарное количество композиции, вводимой дробными дозами в течение суток, составляет общее суточное количество по настоящему изобретению.
Предпочтительно, суммарное количество композиции в размере суточной дозы разделяют на четыре дробные дозы, при этом каждая из них содержит одну четверть от общего количества в суточной дозе по настоящему изобретению; две дробные дозы вводят вместе с основным приемом пищи, и по одной дробной дозе вводят одновременно с каждым из двух вспомогательных приемов пищи.
Композицию по настоящему изобретению можно использовать с целью приготовления фармацевтической композиции для адсорбирования фосфата, которое содержит адсорбирование фосфата в организме и/или из биологических жидкостей, либо внутренне, в рамках маршрута метаболизма, либо наружно, например из диализатов.
Ниже кратко изложены предпочтительные варианты осуществления изобретения:
1. Композиция, содержащая смесь или сочетание солей кальция, магния и железа для применения в качестве фармацевтического препарата для адсорбирования фосфата.
2. Композиция по варианту осуществления 1, который содержит адсорбирование фосфата в организме и/или из биологических жидкостей, или внутренне и/или наружно.
3. Композиция по одному из вариантов осуществления 1 или 2, содержащему лечение гиперфосфатемии, для лечения пациентов с хронической почечной недостаточностью (CKD) и/или лечения пациентов, находящихся на гемодиализе.
4. Композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, в котором соли кальция и магния выбраны из группы, состоящей из карбонатов, гидрокарбонатов, основных карбонатов, ацетатов, оксидов, гидроксидов и их смесей.
5. Композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, в котором соль железа выбрана из группы, состоящей из оксида железа, гидроксида железа, оксигидроксида железа, комплексных соединений железа и их смесей.
6. Композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, в котором соль железа выбрана из солей железа (III).
7. Композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, в котором соль железа выбрана из гидроксида железа (III), и/или оксигидроксида железа (III), и/или оксидов железа (III), и/или их стабилизированных форм.
8. Композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, в котором соли железа стабилизируют углеводами и/или гуминовой кислотой.
9. Композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, в котором соли железа стабилизируют сахарозой, необязательно, сахарозой и крахмалом.
10. Композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, в котором мольное отношение кальция к магнию составляет 1:0,02-20 и мольное отношение кальция к железу составляет 1:0,02-20.
11. Композиция по варианту осуществления 10, в котором мольное отношение кальция к магнию составляет 1:0,20-0,78.
12. Композиция по варианту осуществления 10, в котором мольное отношение кальция к магнию составляет 1:0,80-0,99.
13. Композиция по варианту осуществления 10, в котором мольное отношение кальция к магнию составляет 1:1,03-2,00.
14. Композиция по варианту осуществления 10, в котором мольное отношение кальция к железу составляет 1:0,02-0,65.
15. Композиция по варианту осуществления 10, в котором мольное отношение кальция к железу составляет 1:0,67-0,68.
16. Композиция по варианту осуществления 10, в котором мольное отношение кальция к железу составляет 1:0,7-1,50.
17. Композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления для введения смеси солей кальция, магния и железа в суммарном количестве в расчете на металл:
кальция: 80 мг-2400 мг, что соответствует 2-60 ммоль,
магния: 49 мг-729 мг, что соответствует 2-30 ммоль,
железа: 112 мг-1676 мг, что соответствует 2-30 ммоль,
в суточной дозе.
18. Композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления для введения смеси солей кальция, магния и железа в суммарном количестве в расчете на металл:
кальция: 400 мг-1200 мг, что соответствует 10-30 ммоль,
магния: 146 мг-439 мг, что соответствует 6-18 ммоль,
железа: 279 мг-1117 мг, что соответствует 5-20 ммоль,
в суточной дозе.
19. Композиция по одному из вариантов осуществления 17 или 18, в котором суммарное количество суточной дозы смеси солей кальция, магния и железа вводят одной или несколькими дробными дозами в сутки.
20. Композиция по варианту осуществления 19, в котором одна дробная доза содержит одну четверть от суммарного количества в суточной дозе.
21. Композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, который содержит смесь
- карбоната кальция и/или гидрокарбоната кальция,
- карбоната магния, гидрокарбоната магния и/или основного карбоната магния, и
- гидроксида железа (III), и/или оксигидроксида железа (III), и/или оксидов железа (III), и/или их стабилизированных форм.
22. Композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, которая содержит физическую смесь или сочетание порошков солей, соответственно.
23. Композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, в котором композицию получают смешиванием солей.
24. Композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, в котором композицию получают смешиванием порошков солей.
25. Композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, в котором композиция представляет собой, необязательно, прессованный смешанный порошок солей.
26. Композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, содержащая, по меньшей мере, одно дополнительное фармацевтически активное вещество и/или фармацевтически приемлемый формообразующий компонент.
27. Композиция по варианту осуществления 26, содержащая, по меньшей мере, одно дополнительное фармацевтически активное вещество, выбранное из группы, состоящей из витамина D и/или его производных, антиоксидантов, таких как витамин Е и/или его производные, аминокислот, как, например, цистеина, пептидов, таких как глютатион, флавонов и/или флавоноидов или их смесей.
28. Композиция по варианту осуществления 26, содержащая, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый формообразующий компонент, выбранный из группы, состоящей из наполнителей, связующих средств, красителей, ароматизаторов и/или ингредиентов для маскировки неприятных вкусов.
29. Композиция по одному из предшествующих вариантов осуществления, которая находится в форме порошка, гранул, капсул, таблеток, таблеток с пленочным покрытием, палочек или мешочков.
30. Композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, которая предназначена для лечения людей.
31. Композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, которая предназначена для лечения животных.
32. Композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, которая предназначена для орального введения.
33. Композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, которая представляет собой биологически активную добавку.
34. Композиция по любому из предшествующих вариантов осуществления, которая предназначена для введения во время приема пищи.
35. Использование композиции, определенной по любому из предшествующих вариантов осуществления, с целью приготовления фармацевтической композиции для адсорбирования фосфата в организмах людей и/или животных.
36. Применение композиции, определенной по любому из предшествующих вариантов осуществления, в котором композицию смешивают, по меньшей мере, с одним продуктом питания и/или дополнительной биологически активной добавкой.
37. Применение композиции, определенной по любому из предшествующих вариантов осуществления, в котором введение суммарного количества композиции в суточной дозе разделяют на дробные дозы, которые вводят с каждым приемом пищи.
38. Применение по варианту осуществления 37, в котором суммарное количество композиции в суточной дозе разделяют на четыре дробные дозы, при этом каждая из них содержит одну четверть от общего количества в суточной дозе; и в котором две дробные дозы вводят вместе с основным приемом пищи и по одной дробной дозе вводят одновременно с каждым из двух вспомогательных приемов пищи.
39. Применение по любому из вариантов осуществления от 35 до 38, в котором суммарное количество композиции в суточной дозе определяют в вариантах осуществления 17 или 18.
Настоящее изобретение поясняется следующими примерами
Примеры
На основе следующих примеров создают композиции, в размере суточной дозы каждая.
Пример 1
| Соединение | Количество | Соответствующее количество металла (Ca2+/Mg2+/Fe3+) |
| Карбонат кальция | 2000 мг | 20,0 ммоль |
| Карбонат магния | 1037 мг | 12,3 ммоль |
| Оксигидроксид железа* | 1191 мг | 13,4 ммоль |
| Сумма | 4227 мг | |
| * в расчете на Fe(O)OH | ||
От композиции примера 1 можно логически придти к следующим композициям, заменяя более низкие мольные доли одного компонента на более высокие мольные доли других компонентов.
Пример 2
| Соединение | Количество | Соответствующее количество металла (Ca2+/Mg2+/Fe3+) |
| Карбонат кальция | 1500 мг | 15,0 ммоль |
| Карбонат магния | 1298 мг | 15,4 ммоль |
| Оксигидроксид железа* | 1191 мг | 13,4 ммоль |
| Сумма | 3989 мг | |
| * в расчете на Fe(O)OH | ||
Пример 3
| Соединение | Количество | Соответствующее количество металла (Ca2+/Mg2+/Fe3+) |
| Карбонат кальция | 2500 мг | 25,0 ммоль |
| Карбонат магния | 776 мг | 9,2 ммоль |
| Оксигидроксид железа* | 1191 мг | 13,4 ммоль |
| Сумма | 4466 мг | |
| * в расчете на Fe(O)OH | ||
Пример 4
| Соединение | Количество | Соответствующее количество металла (Ca2+/Mg2+/Fe3+) |
| Карбонат кальция | 1000 мг | 10,0 ммоль |
| Карбонат магния | 1560 мг | 18,5 ммоль |
| Оксигидроксид железа * | 1191 мг | 13,4 ммоль |
| Сумма | 3750 мг | |
| * в расчете на Fe(O)OH | ||
Пример 5
| Соединение | Количество | Соответствующее количество (Ca2+/Mg2+/Fe3+) |
| Карбонат кальция | 2000 мг | 20,0 ммоль |
| Карбонат магния | 1383 мг | 16,4 ммоль |
| Оксигидроксид железа* | 800 мг | 9,0 ммоль |
| Сумма | 4182 мг | |
| * в расчете на Fe(O)OH | ||
Пример 6
| Соединение | Количество | Соответствующее количество металла (Ca2+/Mg2+/Fe3+) |
| Карбонат кальция | 2500 мг | 25,0 ммоль |
| Карбонат магния | 1298 мг | 15,4 ммоль |
| Оксигидроксид железа* | 595 мг | 6,7 ммоль |
| Сумма | 4393 мг | |
| * в расчете на Fe(O)OH | ||
Пример 7
В случае использования оксигидроксида железа, фосфатсвязывающая активность которого в 2 раза ниже, композиция представляет собой следующее:
| Соединение | Количество | Соответствующее количество металла (Ca2+/Mg2+/Fe3+) |
| Карбонат кальция | 2500 мг | 25,0 ммоль |
| Карбонат магния | 1298 мг | 15,4 ммоль |
| Оксигидроксид железа * | 1191 мг | 13,4 ммоль |
| Сумма | 4989 мг | |
| * в расчете на Fe(O)OH | ||
Дополнительно композицию примера 1 можно изменять уменьшением содержания кальция, магния или железа до минимума, например до 10-50% содержания примера 1, и компенсацией данного снижения повышением содержания остальных компонентов с целью достижения той же фосфатсвязывающей активности, что и в примере 1.
Более того, вместо карбонатов можно использовать также ацетаты, в силу этого можно избежать алкалоза.
Кроме того, вместо обычного оксигидроксида железа можно использовать стабилизированный оксигидроксид железа, как, например, описанный в ЕР 0868125 В1 или US 6174442 В1. Такие оксигидроксиды железа обладают преимуществом, характеризующимся более высокими адсорбционными емкостями. Поэтому общая дозировка железа будет ниже, например вместо 750 мг всего 500 мг, что будет компенсировать пониженное содержание железа, например всего 20-40% такого ингредиента. В последующих примерах формируются такие сочетания, содержащие оксигидроксид железа, стабилизированный тростниковым сахаром (сахарозой).
Пример 8
| Соединение | Количество | Соответствующее количество металла (Ca2+/Mg2+/Fe3+) |
| Карбонат кальция | 2000 мг | 20,0 ммоль |
| Карбонат магния | 1037 мг | 12,3 ммоль |
| Оксигидроксид* железа стабилизированный** (содержание железа 33%) | 1523 мг | 9,0 ммоль |
| Сумма | 4560 мг | |
| * в расчете на Fe(O)OH | ||
| ** стабилизированный тростниковым сахаром | ||
Пример 9
| Соединение | Количество | Соответствующее количество металла (Ca2+/Mg2+/Fe3+) |
| Карбонат кальция | 1330 мг | 13,3 ммоль |
| Карбонат магния | 1037 мг | 12,3 ммоль |
| Оксигидроксид* железа стабилизированный** (содержание железа 33%) | 2268 мг | 13,4 ммоль |
| Сумма | 4635 мг | |
| * в расчете на Fe(O)OH | ||
| ** стабилизированный тростниковым сахаром | ||
Пример 10
| Соединение | Количество | Соответствующее количество металла (Ca2+/Mg2+/Fe3+) |
| Карбонат кальция | 1670 мг | 16,7 ммоль |
| Карбонат магния | 868 мг | 10,3 ммоль |
| Оксигидроксид* железа стабилизированный** (содержание железа 33%) | 2268 мг | 13,4 ммоль |
| Сумма | 4806 мг | |
| * в расчете на Fe(O)OH | ||
| ** стабилизированный тростниковым сахаром | ||
Пример 11
| Соединение | Количество | Соответствующее количество металла (Ca2+/Mg2+/Fe3+) |
| Карбонат кальция | 2000 мг | 20,0 ммоль |
| Карбонат магния, основной (4MgCO3 Mg(OH)2 5H2O) | 1194 мг | 12,3 ммоль |
| Оксигидроксид* железа стабилизированный** (содержание железа 33%) | 1523 мг | 9,0 ммоль |
| Сумма | 4717 мг | |
| * в расчете на Fe(O)OH | ||
| ** стабилизированный тростниковым сахаром | ||
Пример 12
| Соединение | Количество | Соответствующее количество металла (Ca2+/Mg2+/Fe3+) |
| Карбонат кальция | 1330 мг | 13,3 ммоль |
| Карбонат магния, основной (4MgCO3 Mg(OH)2 5H2O) | 1194 мг | 12,3 ммоль |
| Оксигидроксид* железа стабилизированный** (содержание железа 33%) | 2268 мг | 13,4 ммоль |
| Сумма | 4692 мг | |
| * в расчете на Fe(O)OH | ||
| ** стабилизированный тростниковым сахаром | ||
Пример 13
| Соединение | Количество | Соответствующее количество металла (Ca2+/Mg2+/Fe3+) |
| Карбонат кальция | 1670 мг | 16,7 ммоль |
| Карбонат магния, основной (4MgCO3 Mg(OH)2 5H2O) | 1000 мг | 10,3 ммоль |
| Оксигидроксид* железа стабилизированный** (содержание железа 33%) | 2268 мг | 13,4 ммоль |
| Сумма | 4938 мг | |
| * в расчете на Fe(O)OH | ||
| ** стабилизированный тростниковым сахаром | ||
Пример 14
| Соединение | Количество | Соответствующее количество металла (Ca2+/Mg2+/Fe3+) |
| Ацетат кальция ×H2O | 3163 мг | 20,0 ммоль |
| Карбонат магния | 1037 мг | 12,3 ммоль |
| Оксигидроксид* железа | 1191 мг | 13,4 ммоль |
| Сумма | 5391 мг | |
| * в расчете на Fe(O)OH | ||
Пример 15
| Соединение | Количество | Соответствующее количество металла (Ca2+/Mg2+/Fe3+) |
| Ацетат кальция ×H2O | 3163 мг | 20,0 ммоль |
| Карбонат магния, основной (4MgCO3 Mg(ОН)2 5H2O) | 1194 мг | 12,3 ммоль |
| Оксигидроксид* железа стабилизированный** (содержание железа 33%) | 1523 мг | 9,0 ммоль |
| Сумма | 5881 мг | |
| * в расчете на Fe(O)OH | ||
| ** стабилизированный тростниковым сахаром | ||
Количества, указанные в примерах с 1 по 15, соответствуют средней нормальной суточной дозировке, которую можно разделить на несколько отдельных доз, вводимых с приемами пищи. Предпочтительно, суточную дозу разделяют на четыре части: 2 раза по одной части, например на завтрак и на ужин, и 2 части во время основного приема пищи, например в обед.
Все смеси можно получать в форме галеновых препаратов, такой, например, как капсулы, таблетки, таблетки с пленочным покрытием, мешочки, гранулы и порошки с использованием общепринятых формообразующих компонентов, таких как, например, красители и ароматизаторы.
Смеси можно сочетать с другими веществами, в которых существует особая или повышенная потребность при лечении пациентов, страдающих гиперфосфатемией и/или различными видами хронической почечной недостаточности. Веществами, представляющими интерес, являются, например, витамин D и/или его производные, антиоксиданты, такие как витамин Е и/или его производные, аминокислоты, как, например, цистеин, пептиды, такие как глютатион, флавоны и/или флавоноиды или их смеси и т.д.
Пример 16
Исследование влияния композиции по примеру 11 на усвояемость фосфора у кошек
Фосфорсвязывающая активность композиции по настоящему изобретению в кишечнике кошек была испытана в отношении снижения потребления фосфора из пищи.
Интервалы приема доз и экспериментальные группы
Исследование включало в себя четыре временных интервала экспериментов, при этом каждый из них длился по 14 суток, составляя, таким образом, суммарное время исследования, равное 4×2 недель (8 недель).
Экспериментальные группы животных состояли из четырех групп кошек, причем каждая из них содержала по две кошки, в которой животные были выбраны с учетом фактических размеров тела и пола. Средний возраст кошек составлял 2,5 года, все животные были здоровы и находились вне клинических условий. Распределение схемы применения по группам осуществляли произвольно. Каждую группу из двух животных кормили в соответствии с размером дозировки в течение всего хода эксперимента.
| Таблица 1 | ||||
| Животное | Пол | Исходная масса тела (BW) | Дозировка1) композиции 11 / 4 кг BW | Дозировка композиции 11 / животное2) |
| 1 | женский | 2162 г | 0 мг (дозировка I / контрольная группа) | 0 мг |
| 2 | мужской | 4720 г | 0 мг (дозировка I / контрольная группа) | 0 мг |
| 3 | мужской | 5368 г | 600 мг (дозировка II) | 805,2 мг |
| 4 | женский | 3018 г | 600 мг (дозировка II) | 452,7 мг |
| 5 | женский | 3166 г | 1200 мг (дозировка III) | 949,8 мг |
| 6 | мужской | 5824 г | 1200 мг (дозировка III) | 1747,2 мг |
| 7 | женский | 3516 г | 1800 мг (дозировка IV) | 1582,2 мг |
| 8 | мужской | 6875 г | 1800 мг (дозировка IV) | 3093,75 мг |
| 1)суточное количество, вводимое с двумя порциями пищи в день | ||||
| 2)в расчете на исходную массу тела | ||||
Первому временному интервалу экспериментов предшествовала фаза адаптации продолжительностью 2 недели. В течение данной фазы адаптации фосфатсвязывающую композицию не добавляли в кошачий корм.
В течение следующих четырех временных интервалов экспериментов, каждый из которых длился две недели, кошки получали композицию по примеру 11, смешанную с их кормом, по следующей схеме применения:
| Таблица 2 | ||||
| Дозировка | Временной интервал 1 | Временной интервал 2 | Временной интервал 3 | Временной интервал 4 |
| I | группа 1 | группа 1 | группа 1 | группа 1 |
| II | группа 2 | группа 2 | группа 2 | группа 2 |
| III | группа 3 | группа 3 | группа 3 | группа 3 |
| IV | группа 4 | группа 4 | группа 4 | группа 4 |
Питание
Кошкам давали кошачий корм со сравнительно низким, но покрывающим потребности в фосфоре содержанием данного элемента согласно таблице 3.
| Таблица 3 | |
| Состав кошачьего корма (%) | |
| Влажность на сухой вес | 82,0% |
| Общий белок | 31,6% |
| Общий жир | 20,0% |
| Общая зола | 6,1% |
| Фосфор | 0,5% |
Каждую кошку кормили дважды в сутки индивидуальным количеством пищи, рассчитанным по нормам NRC 2006 (Национального научно-исследовательского совета 2006). Композицию по примеру 11 смешивали с пищей во время каждого приема в количестве согласно таблице 1.
Результаты
Масса тела оставалась в основном стабильной в течение периода испытания. Состояние здоровья сохранялось без изменений.
Эффективность композиции по примеру 11 в отношении активности связывания фосфата, извлекаемого из пищи, оценивали по следующим показателям:
- потребление пищи (г/сут),
- потребление фосфора (мг/сут),
- объем мочи (мл/сут),
- концентрация фосфора в моче (мг/мл),
- выведение фосфора с мочой (мг/сут),
- выведение фосфора с мочой / потребление фосфора (%).
| Таблица 4 | ||||||||
| Получены следующие результаты по группам | ||||||||
| Группа 1 | Группа 2 | Группа 3 | Группа 4 | |||||
| среднее | разовая доза | среднее | разовая доза | среднее | разовая доза | среднее | разовая доза | |
| Потребление пищи (г/сут) | 126 | 11,10 | 152 | 5,3 | 185 | 35,48 | 131 | 8,2 |
| Потребление фосфора (мг/сут) | 115 | 10,07 | 138 | 4,8 | 168 | 32,18 | 119 | 7,4 |
| Объем мочи (мл/сут) | 52 | 3,81 | 55 | 17,5 | 94 | 8,34 | 66 | 1,0 |
| Концентрация фосфора в моче (мг/мл) | 0,72 | 0,01 | 0,55 | 0,2 | 0,44 | 0,13 | 0,25 | 0,1 |
| Выведение фосфора с мочой (мг/сут) | 37 | 2,14 | 25 | 0,3 | 41 | 14,38 | 15 | 5,9 |
| Выведение фосфора с мочой / потребление фосфора (%) | 33 | 1,26 | 19 | 0,9 | 25 | 3,65 | 13 | 5,9 |
Стало очевидно, что при увеличении дозировки фосфатсвязывающей композиции по примеру 11 концентрация фосфора в моче (фиг.1) и выведение фосфора с мочой (фиг.2 и 3) уменьшались. На потребление пищи не влияли размеры дозировки, что приводило к сопоставимому потреблению фосфора по всем группам.
Группа 3 характеризуется повышенным потреблением пищи и фосфора (фиг.4 и 5). При сравнении индивидуальных данных всех животных из таблицы 5 (фиг.6-10) стало очевидным, что такая ситуация объясняется отклонением данных животного №6.
| Таблица 5 | ||||||||
| Группа 1 | Группа 2 | Группа 3 | Группа 4 | |||||
| Животное 1 | Животное 2 | Животное 3 | Животное 4 | Животное 5 | Животное 6 | Животное 7 | Животное 8 | |
| Потребление пищи (г/сут) | 115,3±9,1 | 137,5±6,1 | 146,5±30,1 | 157,0±6,7 | 149,8±23,3 | 220,7±12,3 | 122,8±22,1 | 139,2±3,3 |
| Потребление фосфора (мг/сут) | 104,6±8,2 | 124,7±5,5 | 132,9±27,3 | 142,4±6,1 | 135,8±21,1 | 200,2±11,2 | 111,4±20,1 | 123,2±2,9 |
| Объем мочи (мл/ сут) | 48,2±5,2 | 55,8±2,2 | 72,2±10,5 | 37,1±13,0 | 85,9±9,7 | 102,6±11,0 | 67,0±10,6 | 65,0±8,2 |
| Концентрация фосфора в моче (мг/мл) | 0,7±0,1 | 0,7±0,1 | 0,4±0,1 | 0,7±0,2 | 0,3±0,2 | 0,6±0,3 | 0,3±0,2 | 0,1±0,0 |
| Выведение фосфора с мочой (мг/сут) | 35,3±5,0 | 39,6±5,0 | 24,9±1,6 | 25,6±7,9 | 26,1±12,6 | 54,9±21,6 | 21,3±9,7 | 9,4±2,9 |
| Выведение фосфора с мочой / потребление фосфора (%) | 34,3±7,5 | 31,8±5,0 | 19,9±5,3 | 18,1±6,5 | 21,0±12,4 | 28,3±13,0 | 19,3±8,2 | 7,4±2,1 |
Обсуждение
Цель данного исследования заключалась в проверке эффективности композиции по настоящему изобретению в адсорбировании фосфата.
Адсорбция фосфора в кишечнике приводит к повышенному выведению данного элемента с фекалиями и пониженному выведению его с мочой. Данный аспект имеет важное значение, особенно для лечения пациентов, страдающих почечной недостаточностью, вследствие того, что, с одной стороны, пониженное выведение фосфора с мочой означает меньшую нагрузку на орган с ограниченной функцией, и, с другой стороны, таким образом противодействует гиперфосфатемии. В результате, применение эффективного средства для связывания фосфата способствует лечению пациентов с почечной недостаточностью.
На основе результатов исследований авторам удалось показать эффективность фосфатсвязывающих композиций по настоящему изобретению в отношении уменьшения выведения фосфора с мочой. Более того, можно было наблюдать дозозависимый эффект в виде повышения эффективности в смысле сравнительно меньшего выведения фосфора с мочой, становившегося заметным по мере увеличения дозировки фосфатсвязывающей композиции (фиг.9). Как правило, повышенная дозировка фосфатсвязывающей композиции не влияла на потребление корма, и, таким образом, можно принять сопоставимое суточное потребление фосфора. Исключение необходимо сделать в отношении животного 6 из группы 3, которое характеризовалось потреблением корма выше среднего и, соответственно, потреблением фосфора выше среднего, что обусловливало аномальные результаты в группе 3, однако при исключении из рассмотрения животного 6 описанные дозозависимые эффекты отчетливо заметны.
На основе аномальных результатов животного 6 становится очевидным, что индивидуальные условия и воздействия могут также оказывать влияние. При выбранной схеме исследования такие индивидуальные условия выявляются, особенно группированием сопоставимых испытуемых животных и повторением циклов измерений в количестве трех раз.
В конечном итоге, можно утверждать, что в рамках одной группы испытуемых были получены устойчивые результаты, которые показывают эффективность фосфатсвязывающей активности композиции.
Кроме того, при увеличении дозировки становится очевидным повышение эффективности. Поскольку возрастающие количества фосфатсвязывающей композиции не оказывают влияния на потребление корма, можно полагать, что рекомендации по сопоставимой дозировке могут привести к значительному снижению выведения фосфора с мочой, хотя даже в меньших дозировках фосфатсвязывающая композиция уже обеспечивала понижение выведения фосфора с мочой и, таким образом, демонстрировала эффективность. В результате, при определении применяемой дозировки фосфатсвязывающей композиции также необходимо учитывать суточное потребление фосфора, поскольку повышенное потребление фосфора с кормом обеспечивает возможность применения более значительных количеств фосфатсвязывающей композиции для эффективного уменьшения выведения фосфора с мочой. На суточное потребление фосфора влияет питание, а также индивидуальное потребление корма. Следовательно, оценку эффективности фосфатсвязывающей композиции и определение рекомендации по дозировке необходимо осуществлять на основе суточного потребления фосфора. Таким образом, с учетом данных аспектов оказывается, что на основе результатов исследования фосфатсвязывающая композиция является подходящей для снижения усвояемости фосфора из корма и, следовательно, выведения фосфора с мочой у кошек.
Чертежи
Фиг.1. Концентрация фосфора в моче кошек, которым давали корм с композицией для адсорбирования фосфата по настоящему изобретению.
Фиг.2. Выведение фосфора с мочой у кошек, которым давали корм с композицией для адсорбирования фосфата по настоящему изобретению.
Фиг.3. Выведение фосфора с мочой относительно потребления фосфора (%) у кошек, которым давали корм с композицией для адсорбирования фосфата по настоящему изобретению.
Фиг.4. Суточное потребление корма у кошек, которым давали корм с композицией для адсорбирования фосфата по настоящему изобретению.
Фиг.5. Суточное потребление фосфора у кошек, которым давали корм с композицией для адсорбирования фосфата по настоящему изобретению.
Фиг.6. Суточное потребление корма у кошек, которым давали корм с композицией для адсорбирования фосфата по настоящему изобретению (индивидуальные данные).
Фиг.7. Суточное потребление фосфора у кошек, которым давали корм с композицией для адсорбирования фосфата по настоящему изобретению (индивидуальные данные).
Фиг.8. Концентрация фосфора в моче кошек, которым давали корм с композицией для адсорбирования фосфата по настоящему изобретению (индивидуальные данные).
Фиг.9. Выведение фосфора с мочой у кошек, которым давали корм с композицией для адсорбирования фосфата по настоящему изобретению (индивидуальные данные).
Фиг.10. Выведение фосфора с мочой относительно потребления фосфора (%) у кошек, которым давали корм с композицией для адсорбирования фосфата по настоящему изобретению (индивидуальные данные).
Claims (20)
1. Фармацевтическая композиция для адсорбирования фосфата в организме и/или из биологических жидкостей при внутреннем или наружном применении, содержащая физическую смесь или сочетание порошков, гранул, кристаллов или крошек солей кальция, магния и железа, в которой мольное соотношение Ca2+: Mg2+ равно 1: (0,20-0,78, или 0,80-0,99, или 1,03-2,00), а мольное соотношение Ca2+: Fe3+ равно 1: (0,02-0,65, или 0,67-0,68, или 0,7-0,99) в суммарном количестве в расчете на металл:
Ca+2: 80 мг - 2400 мг, что соответствует 2-60 ммоль,
Mg+2: 49 мг - 729 мг, что соответствует 2-30 ммоль,
Fe+3: 112 мг - 1676 мг, что соответствует 2-30 ммоль, в суточной дозе.
Ca+2: 80 мг - 2400 мг, что соответствует 2-60 ммоль,
Mg+2: 49 мг - 729 мг, что соответствует 2-30 ммоль,
Fe+3: 112 мг - 1676 мг, что соответствует 2-30 ммоль, в суточной дозе.
2. Композиция по п.1 для лечения гиперфосфатемии, для лечения пациентов с хронической почечной недостаточностью (CKD) и/или лечения пациентов, находящихся на гемодиализе.
3. Композиция по п.1 или 2, в которой соли кальция и магния выбраны из группы, состоящей из карбонатов, гидрокарбонатов, основных карбонатов, ацетатов, оксидов, гидроксидов и их смесей.
4. Композиция по п.1 или 2, в которой соль железа выбрана из группы, состоящей из оксида железа, гидроксида железа, оксигидроксида железа, комплексных соединений железа и их смесей.
5. Композиция по п.1 или 2, в которой соль железа выбрана из соли железа (III), гидроксида железа (III), и/или оксигидроксида железа (III), и/или оксидов железа (III), и/или их стабилизированных форм.
6. Композиция по п.1 или 2, в которой соли железа стабилизируют углеводами и/или гуминовой кислотой, сахарозой и/или крахмалом.
7. Композиция по любому из пп.1 или 2 для введения смеси солей кальция, магния и железа в суммарном количестве в расчете на металл:
Ca+2: 400 мг - 1200 мг, что соответствует 10-30 ммоль,
Mg+2: 146 мг - 439 мг, что соответствует 6-18 ммоль,
Fe+3: 279 мг - 1117 мг, что соответствует 5-20 ммоль, в суточной дозе.
Ca+2: 400 мг - 1200 мг, что соответствует 10-30 ммоль,
Mg+2: 146 мг - 439 мг, что соответствует 6-18 ммоль,
Fe+3: 279 мг - 1117 мг, что соответствует 5-20 ммоль, в суточной дозе.
8. Композиция по п.1, где суммарное количество суточной дозы смеси солей кальция, магния и железа вводят одной или несколькими дробными дозами в сутки.
9. Композиция по п.7, где суммарное количество суточной дозы смеси солей кальция, магния и железа вводят одной или несколькими дробными дозами в сутки.
10. Композиция по п.8 или 9, где одна дробная доза содержит одну четверть от суммарного количества в суточной дозе.
11. Композиция по любому из пп.1, 2 или 7-9, которая содержит смесь карбоната кальция и/или гидрокарбоната кальция, карбоната магния, гидрокарбоната магния и/или основного карбоната магния и гидроксида железа(III), и/или оксигидроксида железа(III), и/или оксидов железа(III), и/или их стабилизированных форм.
12. Композиция по любому из пп.1, 2 или 7-9, содержащая смесь карбоната кальция, карбоната магния и гидроксида железа (III) и/или стабилизированного оксигидроксида железа (III).
13. Композиция по любому из пп.1, 2 или 7-9, которая представляет собой, необязательно, прессованный смешанный порошок солей.
14. Композиция по любому из пп.1, 2 или, 7-9, содержащая, по меньшей мере, одно дополнительное фармацевтически активное вещество и/или фармацевтически приемлемый формообразующий компонент.
15. Композиция по п.14, содержащая, по меньшей мере, одно дополнительное фармацевтически активное вещество, выбранное из группы, состоящей из витамина D и/или его производных, антиоксидантов, таких как витамин Е и/или его производные, аминокислот, как, например, цистеина, пептидов, таких как глютатион, флавонов и/или флавоноидов или их смесей, и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый формообразующий компонент, выбранный из группы, состоящей из наполнителей, связующих средств, красителей, ароматизаторов и/или ингредиентов для маскировки неприятных вкусов.
16. Композиция по одному из пп.1, 2, 7-9 или 15, которая находится в форме порошка, гранул, капсул, таблеток, таблеток с пленочным покрытием, палочек или мешочков.
17. Композиция по любому из пп.1, 2, 7-9 или 15, которая предназначена для лечения людей и/или животных.
18. Композиция по любому из пп.1, 2, 7-9 или 15, которая предназначена для орального введения.
19. Биологически активная пищевая добавка, содержащая физическую смесь или сочетание порошков, гранул, кристаллов или крошек солей кальция, магния и железа, в которой мольное соотношение Ca2+: Mg2+ равно 1: (0,20-0,78, или 0,80-0,99, или 1,03-2,00), а мольное соотношение Ca2+: Fe3+ равно 1: (0,02-0,65, или 0,67-0,68, или 0,7-0,99) в суммарном количестве в расчете на металл:
Ca+2: 80 мг - 2400 мг, что соответствует 2-60 ммоль,
Mg+2: 49 мг - 729 мг, что соответствует 2-30 ммоль,
Fe+3: 112 мг - 1676 мг, что соответствует 2-30 ммоль, в суточной дозе.
Ca+2: 80 мг - 2400 мг, что соответствует 2-60 ммоль,
Mg+2: 49 мг - 729 мг, что соответствует 2-30 ммоль,
Fe+3: 112 мг - 1676 мг, что соответствует 2-30 ммоль, в суточной дозе.
20. Композиция по любому из пп.1, 2, 7-9 или 15, которая предназначена для введения во время приема пищи.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP09154107 | 2009-03-02 | ||
| EP09154107.8 | 2009-03-02 | ||
| PCT/EP2010/052551 WO2010100112A1 (en) | 2009-03-02 | 2010-03-01 | Phosphate adsorbent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011140017A RU2011140017A (ru) | 2013-04-10 |
| RU2527682C2 true RU2527682C2 (ru) | 2014-09-10 |
Family
ID=40627528
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011140017/15A RU2527682C2 (ru) | 2009-03-02 | 2010-03-01 | Фосфатный адсорбент |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20120052135A1 (ru) |
| EP (1) | EP2403506A1 (ru) |
| JP (1) | JP2012519201A (ru) |
| KR (1) | KR101497003B1 (ru) |
| CN (1) | CN102341111A (ru) |
| AR (1) | AR076070A1 (ru) |
| AU (1) | AU2010220396B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI1009110A2 (ru) |
| CA (1) | CA2753364A1 (ru) |
| CL (1) | CL2011002130A1 (ru) |
| IL (1) | IL214509A0 (ru) |
| MX (1) | MX2011009144A (ru) |
| MY (1) | MY162484A (ru) |
| NZ (1) | NZ594730A (ru) |
| PE (1) | PE20120327A1 (ru) |
| RU (1) | RU2527682C2 (ru) |
| SG (1) | SG173887A1 (ru) |
| TW (1) | TWI454267B (ru) |
| WO (1) | WO2010100112A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201106305B (ru) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0913525D0 (en) * | 2009-08-03 | 2009-09-16 | Ineos Healthcare Ltd | Method |
| EP2548562A1 (de) | 2011-07-18 | 2013-01-23 | SeBo GmbH | Kombinationstherapie mit Eisen-basierenden Phosphatadsorbern |
| CN109497565B (zh) * | 2013-03-08 | 2021-10-26 | 上海礼邦医药科技有限公司 | 金属离子-功能性纤维组分络合物组合物、其制备及用途 |
| EP2805603B1 (de) * | 2013-05-22 | 2017-01-11 | CLAAS E-Systems KGaA mbH & Co KG | Vorrichtung und Verfahren zur Überwachung der Schneidenschärfe |
| WO2015181205A1 (en) | 2014-05-28 | 2015-12-03 | Biaqua B.V. | Method for removing phosphate from water fractions |
| CN105232767A (zh) * | 2015-09-29 | 2016-01-13 | 江苏锦宇环境工程有限公司 | 一种制备吸附磷酸盐的药物制剂的方法 |
| CN107397760B (zh) * | 2016-05-19 | 2021-07-30 | 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 | 基于铁的氢氧化物－低分子量糖的磷结合剂、其制备方法及其应用 |
| CN107397758A (zh) * | 2016-05-19 | 2017-11-28 | 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 | 一种磷结合剂及其制备方法 |
| RU2764575C2 (ru) * | 2017-05-31 | 2022-01-18 | Марс, Инкорпорейтед | Способы диагностики и лечения хронической болезни почек |
| CN119488480A (zh) | 2019-02-28 | 2025-02-21 | 雷尼布斯治疗公司 | 新型铁组合物及其制造和使用方法 |
| US20210130251A1 (en) * | 2019-07-17 | 2021-05-06 | Water Warriors Inc. | Adsorbent Structures for the Removal of Phosphates and Ammonia from Wastewater and Methods of Use |
| WO2021014325A1 (en) * | 2019-07-23 | 2021-01-28 | Societe Des Produits Nestle Sa | Methods and compositions with renal benefits for felines |
| CN113029978A (zh) * | 2019-12-25 | 2021-06-25 | 远大生命科学(辽宁)有限公司 | 一种检测含镧试剂的磷结合能力的方法 |
| CN111905736B (zh) * | 2020-07-23 | 2021-10-26 | 安徽工业大学 | 一种半胱氨酸功能化改性的羟基氧化铁、电催化剂、制备方法及应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1046410A2 (de) * | 1999-04-20 | 2000-10-25 | Vitasyn GmbH | Calcium- und Magnesiumhaltige Phosphatbinder zur Therapie von Hyperphosphatämie |
| US6174442B1 (en) * | 1995-12-19 | 2001-01-16 | Vifor (International) Ag | Adsorbent for phosphate from an aqueous medium, production and use of said adsorbent |
| EP1932808A1 (en) * | 2006-12-14 | 2008-06-18 | Novartis AG | Iron(III)-Carbohydrate based phosphate adsorbent |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4970079A (en) * | 1989-06-05 | 1990-11-13 | Purdue Research Foundation | Method and composition of oxy-iron compounds for treatment of hyperphosphatemia |
| GB9720061D0 (en) * | 1997-09-19 | 1997-11-19 | Crosfield Joseph & Sons | Metal compounds as phosphate binders |
| DE102004031181A1 (de) * | 2004-06-28 | 2006-01-19 | Vifor (International) Ag | Phosphatadsorbens |
| MY157620A (en) * | 2006-01-31 | 2016-06-30 | Cytochroma Dev Inc | A granular material of a solid water-soluble mixed metal compound capable of binding phosphate |
-
2010
- 2010-03-01 US US13/202,586 patent/US20120052135A1/en not_active Abandoned
- 2010-03-01 JP JP2011552406A patent/JP2012519201A/ja active Pending
- 2010-03-01 BR BRPI1009110A patent/BRPI1009110A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-03-01 AU AU2010220396A patent/AU2010220396B2/en not_active Ceased
- 2010-03-01 CA CA2753364A patent/CA2753364A1/en not_active Abandoned
- 2010-03-01 TW TW099105799A patent/TWI454267B/zh not_active IP Right Cessation
- 2010-03-01 MX MX2011009144A patent/MX2011009144A/es unknown
- 2010-03-01 WO PCT/EP2010/052551 patent/WO2010100112A1/en active Application Filing
- 2010-03-01 RU RU2011140017/15A patent/RU2527682C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-03-01 AR ARP100100600A patent/AR076070A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-03-01 KR KR20117023162A patent/KR101497003B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2010-03-01 SG SG2011062239A patent/SG173887A1/en unknown
- 2010-03-01 EP EP10705883A patent/EP2403506A1/en not_active Withdrawn
- 2010-03-01 MY MYPI2011004105A patent/MY162484A/en unknown
- 2010-03-01 NZ NZ594730A patent/NZ594730A/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-03-01 PE PE2011001569A patent/PE20120327A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-03-01 CN CN2010800106646A patent/CN102341111A/zh active Pending
-
2011
- 2011-08-08 IL IL214509A patent/IL214509A0/en unknown
- 2011-08-26 ZA ZA2011/06305A patent/ZA201106305B/en unknown
- 2011-09-01 CL CL2011002130A patent/CL2011002130A1/es unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6174442B1 (en) * | 1995-12-19 | 2001-01-16 | Vifor (International) Ag | Adsorbent for phosphate from an aqueous medium, production and use of said adsorbent |
| EP1046410A2 (de) * | 1999-04-20 | 2000-10-25 | Vitasyn GmbH | Calcium- und Magnesiumhaltige Phosphatbinder zur Therapie von Hyperphosphatämie |
| EP1932808A1 (en) * | 2006-12-14 | 2008-06-18 | Novartis AG | Iron(III)-Carbohydrate based phosphate adsorbent |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Федеральный закон от 2 января 2000 г. N 29-ФЗ "О качестве и безопасности пищевых продуктов" * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2010100112A1 (en) | 2010-09-10 |
| MY162484A (en) | 2017-06-15 |
| PE20120327A1 (es) | 2012-04-11 |
| EP2403506A1 (en) | 2012-01-11 |
| NZ594730A (en) | 2013-06-28 |
| CL2011002130A1 (es) | 2012-03-23 |
| AR076070A1 (es) | 2011-05-18 |
| TWI454267B (zh) | 2014-10-01 |
| CN102341111A (zh) | 2012-02-01 |
| MX2011009144A (es) | 2011-09-15 |
| US20120052135A1 (en) | 2012-03-01 |
| IL214509A0 (en) | 2011-09-27 |
| AU2010220396A1 (en) | 2011-09-01 |
| AU2010220396B2 (en) | 2013-10-17 |
| KR101497003B1 (ko) | 2015-02-27 |
| RU2011140017A (ru) | 2013-04-10 |
| CA2753364A1 (en) | 2010-09-10 |
| SG173887A1 (en) | 2011-10-28 |
| KR20110128329A (ko) | 2011-11-29 |
| TW201034677A (en) | 2010-10-01 |
| JP2012519201A (ja) | 2012-08-23 |
| BRPI1009110A2 (pt) | 2019-09-24 |
| ZA201106305B (en) | 2012-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2527682C2 (ru) | Фосфатный адсорбент | |
| US7994217B2 (en) | Prenatal multivitamin/multimineral supplement | |
| WO2009062203A1 (en) | Iron-containing nutritional supplement | |
| CA2624619C (en) | Improved toleration iron supplement compositions | |
| CA2376017C (en) | Potassium calcium citrate compositions and methods for production | |
| AU576950B2 (en) | Liquid dietary calcium supplementation | |
| US9327001B2 (en) | Nutritional supplement for weight management | |
| Loghman-Adham | Phosphate binders for control of phosphate retention in chronic renal failure | |
| CA2395530C (en) | Calcium formate for use as a phosphorus binder and a dietary supplement | |
| Shah et al. | Novel iron-based phosphate binders in patients with chronic kidney disease | |
| WO2008116215A2 (en) | Phosphorus binder for treatment of renal disease | |
| US20040220266A1 (en) | Composition and method for enhancing the bioavailability of calcium and magnesium in dietary supplements and food additives | |
| CN105326855A (zh) | 易吸收复合夹层式螯合镁钙片 | |
| Kopple | Nutrition and the kidney | |
| EP1750527A1 (en) | Compositions and method for enhancing the bioavailability of calcium and magnesium in dietary supplements and food additives | |
| US8034833B2 (en) | Phosphorus binder for treatment of renal disease | |
| Rho et al. | Effects of pork on feeding on detoxification process in rats intoxicated with lead | |
| JP2006519859A (ja) | 重炭酸およびアスコルビン酸カリウムタウレート複合体 | |
| Raman | Dietary Management of Renal | |
| MX2008004461A (en) | Improved toleration iron supplement compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160302 |