[go: up one dir, main page]

RU2497811C2 - Фенилимидазольные соединения - Google Patents

Фенилимидазольные соединения Download PDF

Info

Publication number
RU2497811C2
RU2497811C2 RU2011136719/04A RU2011136719A RU2497811C2 RU 2497811 C2 RU2497811 C2 RU 2497811C2 RU 2011136719/04 A RU2011136719/04 A RU 2011136719/04A RU 2011136719 A RU2011136719 A RU 2011136719A RU 2497811 C2 RU2497811 C2 RU 2497811C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
methoxyphenyl
imidazole
phenyl
fluorophenyl
Prior art date
Application number
RU2011136719/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011136719A (ru
Inventor
Тадао СИБУТАНИ
Коуси ИВАТА
Сатоси КИДО
Original Assignee
Оцука Фармасьютикал Фэктори, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Оцука Фармасьютикал Фэктори, Инк. filed Critical Оцука Фармасьютикал Фэктори, Инк.
Publication of RU2011136719A publication Critical patent/RU2011136719A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2497811C2 publication Critical patent/RU2497811C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным фенилимидазола общей формулы (1), где R1 представляет собой атом водорода, фенил-низшую алкильную группу или пиридил-низшую алкильную группу, причем бензольное кольцо и пиридиновое кольцо необязательно замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, цианогруппы и галогензамещенных низших алкильных групп; один из R2 и R3 представляет собой атом водорода, а другой представляет собой низшую алкоксигруппу; R4 представляет собой низшую алкильную группу, фурильную группу, тиенильную группу или фенильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из низших алкильных групп, низших алкоксигрупп, атомов галогена, карбоксильной группы, низших алкоксикарбонильных групп и галогензамещенных низших алкильных групп; R5 и R6 являются одинаковыми или разными и представляют собой атом водорода или низшую алкильную группу; R7 и R8 являются одинаковыми или разными и представляют собой атом водорода или низшую алкоксигруппу; при условии, что если R1 представляет собой незамещенную фенил-низшую алкильную группу, R2 представляет собой низшую алкоксигруппу, R3 представляет собой атом водорода, R4 представляет собой незамещенную фенильную группу или фенильную группу, содержащую 1 или 2 галогензамещенные низшие алкильные группы, и R5 представляет собой атом водорода, то R6 не является атомом водорода. Также изобретение относится к активатору LPL, средству для профилактики и лечения гиперлипидемии, антиартериосклеротическому средству и средству от ожирения на основе соединения формулы (1). Технический результат: получены новые производные фенилимидазола, полезные для активации LPL. 5 н. и 18 з.п. ф-лы, 10 табл., 7 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новому фенилимидазольному соединению.
Уровень техники
Современное общество называют обществом чревоугодия, и число людей с диагностированной гиперлипидемией, ожирением и тому подобным резко растет. Состояния, такие как гиперлипидемия, ожирение и тому подобное, являются чрезвычайно опасными, поскольку эти состояния могут вызывать сахарный диабет и являться причиной артериосклероза и других заболеваний, таких как инфаркт миокарда и ишемический инсульт, которые приписываются артериосклерозу.
Соответственно, с целью профилактики и лечения гиперлипидемии, ожирения и тому подобного был проведен целый ряд исследований фармацевтических продуктов, химиотерапии и тому подобного для облегчения этих состояний. Химиотерапия, используемая для активации LPL (липопротеинлипазы), и химиотерапевтические средства для этого являются примерами таких исследований. Считается, что активация LPL эффективна при профилактике и лечении гиперлипидемии, ожирения и тому подобного (например, непатентные документы 1-6).
Документы, известные из уровня техники
Непатентные документы
[Непатентный документ 1] LPL Activation and Arteriosclerosis: J. Clin. Invest., 92, 411 (1993)
[Непатентный документ 2] LPL Activation and Cataract: Biol. Pharm. Bull., 19, 1570 (1996)
[Непатентный документ 3] LPL Activation and Cachexia: Anticancer Research, 19, 4099 (1999)
[Непатентный документ 4] LPL Activity and Nephrosis: Metabolism, 49, 588 (2000)
[Непатентный документ 5] LPL Activation and Hyperlipidemia: Diabetes, 44, 414 (1995)
[Непатентный документ 6] LPL Activation and Obesity: Diabetologia, 43, 875 (2000)
Сущность изобретения
Цель настоящего изобретения
Главной целью настоящего изобретения является предоставление фармацевтического продукта (химиотерапевтического средства), эффективного при профилактике и лечении гиперлипидемии, ожирения и тому подобного.
Средства достижения цели
С целью предоставления фармацевтического продукта (химиотерапевтического средства), эффективного при профилактике и лечении гиперлипидемии, ожирения и тому подобного, авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования для разработки соединения, обладающего LPL-активирующей функцией, в частности LPL-активирующей функцией, специфичной для скелетных мышц. В процессе проведения указанных исследований авторы изобретения успешно синтезировали фенилимидазольное соединение, представленное общей формулой (1), показанной ниже, и обнаружили, что соединение обладает искомыми свойствами. Настоящее изобретение было сделано на основе этих знаний.
Настоящее изобретение относится к следующим изобретениям в соответствии с пунктами 1-30.
Пункт 1. Фенилимидазольное соединение, представленное следующей общей формулой (1):
[Хим. 1]
Figure 00000001
где R1 представляет собой атом водорода, фенил-низшую алкильную группу или пиридил-низшую алкильную группу, и бензольное кольцо и пиридиновое кольцо необязательно замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, цианогруппы и галогензамещенных низших алкильных групп. Один из R2 и R3 представляет собой атом водорода, а другой представляет собой низшую алкоксигруппу. R4 представляет собой низшую алкильную группу, фурильную группу, тиенильную группу или фенильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из низших алкильных групп, низших алкоксигрупп, атомов галогена, карбоксильной группы, низших алкоксикарбонильных групп и галогензамещенных низших алкильных групп. R5 и R6 являются одинаковыми или разными и представляют собой атом водорода или низшую алкильную группу. R7 и R8 являются одинаковыми или разными и представляют собой атом водорода или низшую алкоксигруппу. Однако если R1 представляет собой незамещенную фенил-низшую алкильную группу, R2 представляет собой низшую алкоксигруппу, R3 представляет собой атом водорода, R4 представляет собой незамещенную фенильную группу или фенильную группу, содержащую 1 или 2 галогензамещенные низшие алкильные группы, и R5 представляет собой атом водорода, то R6 не является атомом водорода.
Пункт 2. Фенилимидазольное соединение в соответствии с пунктом 1, где в общей формуле (1) R7 и R8 представляют собой атом водорода.
Пункт 3. Фенилимидазольное соединение в соответствии с пунктом 1 или 2, где в общей формуле (1) R4 представляет собой тиенильную группу.
Пункт 4. Фенилимидазольное соединение в соответствии с пунктом 1 или 2, где в общей формуле (1) R4 представляет собой фурильную группу.
Пункт 5. Фенилимидазольное соединение в соответствии с пунктом 1 или 2, где в общей формуле (1) R4 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из низших алкильных групп, низших алкоксигрупп, атомов галогена, карбоксильной группы, низших алкоксикарбонильных групп и галогензамещенных низших алкильных групп.
Пункт 6. Фенилимидазольное соединение в соответствии с пунктом 1 или 2, где в общей формуле (1) R1 представляет собой незамещенную фенил-низшую алкильную группу или фенил-низшую алкильную группу, замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, цианогруппы и галогензамещенных низших алкильных групп.
Пункт 7. Фенилимидазольное соединение в соответствии с пунктом 6, где в общей формуле (1) R1 представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из бензила, 4-цианобензила, 3-цианобензила, 2-цианобензила, 4-хлорбензила, 4-трифторметилбензила, 4-хлор-2-фторбензила и 4-бром-2-фторбензила.
Пункт 8. Фенилимидазольное соединение в соответствии с пунктом 6, где в общей формуле (1) R1 представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из бензила, 4-цианобензила, 3-цианобензила, 2-цианобензила, 4-хлорбензила и 4-бром-2-фторбензила.
Пункт 9. Фенилимидазольное соединение в соответствии с пунктом 1, 2 или 6, где в общей формуле (1) R4 представляет собой тиенильную группу, фурильную группу или фенильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из низших алкильных групп, низших алкоксигрупп, атомов галогена, низших алкоксикарбонильных групп и галогензамещенных низших алкильных групп.
Пункт 10. Фенилимидазольное соединение в соответствии с пунктом 1, 2 или 6, где в общей формуле (1) R4 представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из 2-тиенила, 3-тиенила, 3-фурила, фенила, 4-фторфенила, 3-фторфенила, 3-фтор-4-метилфенила, 3,4-дифторфенила, 4-трифторметилфенила, 3-трифторметилфенила, 2-трифторметилфенила, 4-хлорфенила, 3-хлорфенила, 3,4-дихлорфенила, 3,5-дихлорфенила, 3-хлор-4-фторфенила, 3-метоксифенила, 4-метоксифенила, 3,4-диметоксифенила, 4-метоксикарбонилфенила, 4-карбоксифенила, 4-(1,1-диметилэтил)фенила, 1-метилэтила и 4-метилфенила.
Пункт 11. Фенилимидазольное соединение в соответствии с пунктом 10, где в общей формуле (1) R4 представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из 2-тиенила, 3-тиенила, 3-фурила, фенила, 4-фторфенила, 3-фторфенила, 3,4-дифторфенила, 4-трифторметилфенила, 3-трифторметилфенила, 2-трифторметилфенила, 4-хлорфенила, 3-хлорфенила, 3,4-дихлорфенила, 3,5-дихлорфенила, 3-хлор-4-фторфенила, 3-метоксифенила, 4-метоксикарбонилфенила, 4-(1,1-диметилэтил)фенила, 1-метилэтила и 4-метилфенила.
Пункт 12. Фенилимидазольное соединение в соответствии с пунктом 1 или 2, где в общей формуле (1) R1 представляет собой пиридил-низшую алкильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, цианогруппы и галогензамещенных низших алкильных групп.
Пункт 13. Фенилимидазольное соединение в соответствии с пунктом 12, где в общей формуле (1) R1 представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из 5-трифторметил-2-пиридилметила, 2-пиридилметила, 3-пиридилметила, 5-хлор-2-пиридилметила и 5-циано-2-пиридилметила.
Пункт 14. Фенилимидазольное соединение в соответствии с пунктом 1 или 2, где в общей формуле (1) R1 представляет собой пиридил-низшую алкильную группу, необязательно замещенную галогензамещенной низшей алкильной группой.
Пункт 15. Фенилимидазольное соединение в соответствии с пунктом 14, где в общей формуле (1) R1 представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из 2-пиридилметила и 6-трифторметил-3-пиридилметила.
Пункт 16. Фенилимидазольное соединение в соответствии с пунктом 1 или 2, где в общей формуле (1) R1 представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из бензила, 4-хлорбензила и 4-бром-2-фторбензила, и R4 представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из 4-трифторметилфенила, 4-фторфенила, 3,4-дифторфенила, 4-хлорфенила, 3,4-дихлорфенила и 4-метилфенила.
Пункт 17. Фенилимидазольное соединение в соответствии с пунктом 1, выбранное из следующих соединений:
4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-3-метоксифенил]-2-[4-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол;
4-[4-(4-цианобензилокси)-2-метоксифенил]-2-[4-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол;
4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-2-метоксифенил]-2-[4-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол;
4-[4-(4-хлорбензилокси)-2-метоксифенил]-2-[4-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол;
4-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-2-(3-тиенил)-1H-имидазол;
4-(4-бензилокси-2-метоксифенил)-2-(4-фторфенил)-1H-имидазол;
4-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-2-(4-фторфенил)-5-метил-1H-имидазол;
4-[4-(4-хлорбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(4-фторфенил)-1H-имидазол;
4-[4-(4-хлорбензилокси)-3-метоксифенил]-2-[4-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол;
4-[4-(4-цианобензилокси)-2-метоксифенил]-2-(4-фторфенил)-1H-имидазол;
4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-3-метоксифенил]-2-(4-фторфенил)-1H-имидазол;
4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(4-фторфенил)-1H-имидазол;
4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(4-хлорфенил)-1H-имидазол;
4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-3-метоксифенил]-2-(2-тиенил)-1H-имидазол;
4-[4-(4-хлорбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(3-тиенил)-1H-имидазол;
4-[4-(4-цианобензилокси)-2-метоксифенил]-2-[3-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол;
4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(4-метилфенил)-1H-имидазол;
4-[4-(4-хлорбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(3,4-дифторфенил)-1H-имидазол;
4-(4-бензилокси-2-метоксифенил)-2-(3,4-дифторфенил)-1H-имидазол;
4-(4-бензилокси-2-метоксифенил)-2-(3,4-дихлорфенил)-1H-имидазол.
Пункт 18. Фенилимидазольное соединение в соответствии с пунктом 1, выбранное из следующих соединений:
4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-2-метоксифенил]-2-[4-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол;
4-[4-(4-хлорбензилокси)-2-метоксифенил]-2-[4-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол;
4-(4-бензилокси-2-метоксифенил)-2-(4-фторфенил)-1H-имидазол;
4-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-2-(4-фторфенил)-5-метил-1H-имидазол;
4-[4-(4-хлорбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(4-фторфенил)-1H-имидазол;
4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(4-фторфенил)-1H-имидазол;
4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(4-хлорфенил)-1H-имидазол;
4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(4-метилфенил)-1H-имидазол;
4-[4-(4-хлорбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(3,4-дифторфенил)-1H-имидазол;
4-(4-бензилокси-2-метоксифенил)-2-(3,4-дифторфенил)-1H-имидазол;
4-(4-бензилокси-2-метоксифенил)-2-(3,4-дихлорфенил)-1H-имидазол;
4-[4-(4-цианобензилокси)-2-метоксифенил]-2-(4-фторфенил)-1H-имидазол.
Пункт 19. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение в соответствии с любым из пунктов 1-18.
Пункт 20. Активатор LPL, содержащий в качестве активного ингредиента соединение в соответствии с любым из пунктов 1-18.
Пункт 21. Средство для профилактики и лечения гиперлипидемии, содержащее в качестве активного ингредиента соединение в соответствии с любым из пунктов 1-18.
Пункт 22. Антиартериосклеротическое средство, содержащее в качестве активного ингредиента соединение в соответствии с любым из пунктов 1-18.
Пункт 23. Средство от ожирения, содержащее в качестве активного ингредиента соединение в соответствии с любым из пунктов 1-18.
Пункт 24. Способ активации LPL, включающий введение эффективного количества соединения в соответствии с любым из пунктов 1-18.
Пункт 25. Способ профилактики или лечения гиперлипидемии, включающий введение эффективного количества соединения в соответствии с любым из пунктов 1-18.
Пункт 26. Способ профилактики или лечения артериосклероза, включающий введение эффективного количества соединения в соответствии с любым из пунктов 1-18.
Пункт 27. Способ профилактики или лечения ожирения, включающий введение эффективного количества соединения в соответствии с любым из пунктов 1-18.
Пункт 28. Применение соединения в соответствии с любым из пунктов 1-18 в качестве лекарственного средства.
Пункт 29. Применение соединения в соответствии с любым из пунктов 1-18 для получения активатора LPL.
Пункт 30. Соединение в соответствии с любым из пунктов 1-18 для применения при активации LPL.
Эффекты изобретения
Фенилимидазольное соединение по настоящему изобретению обладает активирующим действием в отношении липопротеинлипазы (LPL) и эффективно в качестве активатора LPL для профилактики и лечения гиперлипидемии, ожирения и т.п.
Наилучший способ осуществления изобретения
Далее в этом документе подробно описано фенилимидазольное соединение по настоящему изобретению.
Каждая группа, описанная в общей формуле (1) и где-либо еще в настоящем описании, описана более подробно, как изложено ниже. В настоящем описании термин «низший», используемый для каждой содержащей атом углерода группы, относится к группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода.
Примеры низших алкильных групп включают неразветвленные или разветвленные C1-6алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, гексил и т.п.
Примеры низших алкоксигрупп включают C1-6алкоксигруппы, такие как метокси, этокси, пропокси, 1-метилэтокси, бутокси, 2-метилпропокси, 1,1-диметилэтокси, пентилокси, гексилокси и т.п.
Примеры атомов галогена включают фтор, хлор, бром, йод и т.п.
Примеры фурильных групп включают 2-фурил, 3-фурил и т.п.
Примеры тиенильных групп включают 2-тиенил, 3-тиенил и т.п.
Примеры галогензамещенных низших алкильных групп включают галогеналкильную группу, которая содержит неразветвленную или разветвленную C1-6алкильную группу, замещенную по меньшей мере одним атомом галогена, выбранным из группы, состоящей из атомов фтора, хлора, брома и йода. Их предпочтительным примером является пергалогеналкильная группа, и их наиболее предпочтительным примером является перфторалкильная группа. Их конкретные примеры включают трифторметил, пентафторэтил, гептафторпропил, нонафторбутил, ундекафторпентил, тридекафторгексил и т.п.
Примеры низших алкоксикарбонильных групп включают неразветвленную или разветвленную C1-6алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, 1-метилэтоксикарбонил, бутоксикарбонил, 2-метилпропоксикарбонил, 1,1-диметилэтоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и т.п.
Примеры фенил-низших алкильных групп, необязательно замещенных 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, цианогруппы и галогензамещенных низших алкильных групп, включают следующие: бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил, 4-фенилбутил, 5-фенилпентил, 6-фенилгексил, 2-хлорбензил, 3-хлорбензил, 4-хлорбензил, 2-бромбензил, 3-бромбензил, 4-бромбензил, 2-йодбензил, 3-йодбензил, 4-йодбензил, 2-фторбензил, 3-фторбензил, 4-фторбензил, 2,4-дихлорбензил, 2,3-дихлорбензил, 3,5-дихлорбензил, 3,4-дихлорбензил, 2,5-дихлорбензил, 2,6-дихлорбензил, 2,4-дифторбензил, 2,4-дибромбензил, 2,4-дийодбензил, 4-бром-2-фторбензил, 2-бром-4-фторбензил, 4-бром-2-фторбензил, 4-хлор-2-фторбензил, 2-цианобензил, 3-цианобензил, 4-цианобензил, 2,4-дицианобензил, 3,5-дицианобензил, 4-бром-2-цианобензил, 2-бром-4-цианобензил, 4-хлор-2-цианобензил, 2-хлор-4-цианобензил, 4-бром-2-цианобензил, 2-бром-4-цианобензил, 4-фтор-2-цианобензил, 2-фтор-4-цианобензил, 1-(4-хлорофенил)этил, 2-(4-хлорфенил)этил, 3-(4-хлорфенил)пропил, 4-(4-хлорфенил)бутил, 5-(4-хлорфенил)пентил, 6-(4-хлорфенил)гексил, 1-(4-цианофенил)этил, 2-(4-цианофенил)этил, 3-(4-цианофенил)пропил, 4-(4-цианофенил)бутил, 5-(4-цианофенил)пентил, 6-(4-цианофенил)гексил, 1-(4-бром-2-фторфенил)этил, 2-(4-бром-2-фторфенил)этил, 3-(4-бром-2-фторфенил)пропил, 4-(4-бром-2-фторфенил)бутил, 5-(4-бром-2-фторфенил)пентил, 6-(4-бром-2-фторфенил)гексил, 2-трифторметилбензил, 3-трифторметилбензил, 4-трифторметилбензил, 1-(4-трифторметилфенил)этил, 2-(4-трифторметилфенил)этил, 3-(4-трифторметилфенил)пропил, 4-(4-трифторметилфенил)бутил, 5-(4-трифторметилфенил)пентил, 6-(4-трифторметилфенил)гексил, 2-бром-4-трифторметилбензил, 2-циано-4-трифторметилбензил и т.п.
Примеры пиридил-низших алкильных групп, необязательно замещенных 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, цианогруппы и галогензамещенных низших алкильных групп, включают следующие: 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 4-пиридилметил, (3-трифторметил-2-пиридил)метил, (4-трифторметил-2-пиридил)метил, (5-трифторметил-2-пиридил)метил, (6-трифторметил-2-пиридил)метил, (2-трифторметил-3-пиридил)метил, (4-трифторметил-3-пиридил)метил, (5-трифторметил-3-пиридил)метил, (6-трифторметил-3-пиридил)метил, (2-трифторметил-4-пиридил)метил, (3-трифторметил-4-пиридил)метил, (5-пентафторэтил-2-пиридил)метил, (5-гептафторпропил-2-пиридил)метил, (5-нонафторбутил-2-пиридил)метил, (5-ундекафторпентил-2-пиридил)метил, (5-тридекафторгексил-2-пиридил)метил, 1-(5-трифторметил-2-пиридил)этил, 2-(5-трифторметил-2-пиридил)этил, 3-(5-трифторметил-2-пиридил)пропил, 4-(5-трифторметил-2-пиридил)бутил, 5-(5-трифторметил-2-пиридил)пентил, 6-(5-трифторметил-2-пиридил)гексил, (3-бром-2-пиридил)метил, (4-бром-2-пиридил)метил, (5-бром-2-пиридил)метил, (6-бром-2-пиридил)метил, (2-бром-3-пиридил)метил, (4-бром-3-пиридил)метил, (5-бром-3-пиридил)метил, (6-бром-3-пиридил)метил, (2-бром-4-пиридил)метил, (3-бром-4-пиридил)метил, (5-хлор-2-пиридил)метил, (6-хлор-3-пиридил)метил, (5-фтор-2-пиридил)метил, (6-фтор-3-пиридил)метил, (3-циано-2-пиридил)метил, (4-циано-2-пиридил)метил, (5-циано-2-пиридил)метил, (6-циано-2-пиридил)метил, (2-циано-3-пиридил)метил, (4-циано-3-пиридил)метил, (5-циано-3-пиридил)метил, (6-циано-3-пиридил)метил, (2-циано-4-пиридил)метил, (3-циано-4-пиридил)метил, 1-(5-хлор-2-пиридил)этил, 2-(5-хлор-2-пиридил)этил, 3-(5-хлор-2-пиридил)пропил, 4-(5-хлор-2-пиридил)бутил, 5-(5-хлор-2-пиридил)пентил, 6-(5-хлор-2-пиридил)гексил и т.п.
Примеры фенильных групп, необязательно замещенных 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из низших алкильных групп, низших алкоксигрупп, атомов галогена, карбоксильной группы, низших алкоксикарбонильных групп и галогензамещенных низших алкильных групп, включают в дополнение к фенильной группе следующие: 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-бромфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 2-йодфенил, 3-йодфенил, 4-йодфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 3,4-дифторфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,4-дифторфенил, 2,4-дибромфенил, 3,4-дибромфенил, 2,4-дийодфенил, 4-бром-2-фторфенил, 2-бром-4-фторфенил, 4-бром-2-хлорфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 4-этилфенил, 4-пропилфенил, 4-(1-метилэтил)фенил, 4-бутилфенил, 4-(2-метилпропил)фенил, 4-(1,1-диметилэтил)фенил, 4-пентилфенил, 4-гексилфенил, 2,4-диметилфенил, 2,3-диметилфенил, 3,5-диметилфенил, 3,4-диметилфенил, 2,5-диметилфенил, 2,6-диметилфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метокисфенил, 4-этоксифенил, 4-пропоксифенил, 4-(1-метилэтокси)фенил, 4-бутосифенил, 4-(2-метилпропокси)фенил, 4-(1,1-диметилэтокси)фенил, 4-пентилоксифенил, 4-гексилоксифенил, 2,4-диметоксифенил, 2,3-диметоксифенил, 3,5-диметоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 2,6-диметоксифенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-пентафторэтилфенил, 4-гептафторпропилфенил, 4-нонафторбутилфенил, 4-ундекафторпентилфенил, 4-тридекафторгексилфенил, 2,4-бистрифторметилфенил, 2,3-бистрифторметилфенил, 3,5-бистрифторметилфенил, 3,4-бистрифторметилфенил, 2,5-бистрифторметилфенил, 2,6-бистрифторметилфенил, 4-метокси-2-метилфенил, 4-метокси-3-метилфенил, 3-метокси-5-метилфенил, 4-хлор-2-метилфенил, 4-хлор-3-метилфенил, 3-хлор-5-метилфенил, 3-фтор-5-метилфенил, 3-фтор-4-метилфенил, 3-бром-5-метилфенил, 3-йод-5-метилфенил, 2-метил-4-трифторметилфенил, 3-метил-4-трифторметилфенил, 3-метил-5-трифторметилфенил, 2-хлор-4-метоксифенил, 3-хлор-4-метоксифенил, 3-хлор-5-метоксифенил, 4-метокси-2-трифторметилфенил, 4-метокси-3-трифторметилфенил, 3-метокси-5-трифторметилфенил, 4-хлор-2-трифторметилфенил, 4-хлор-3-трифторметилфенил, 3-хлор-5-трифторметилфенил, 2-карбоксифенил, 3-карбоксифенил, 4-карбоксифенил, 2-метоксикарбонилфенил, 3-метоксикарбонилфенил, 4-метоксикарбонилфенил, 4-этоксикарбонилфенил, 4-пропоксикарбонилфенил, 4-бутоксикарбонилфенил, 4-пентилоксикарбонилфенил, 4-гексилоксикарбонилфенил и т.п.
В общей формуле (1) предпочтительный R1 представляет собой незамещенную фенил-низшую алкильную группу или фенил-низшую алкильную группу, замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, цианогруппы и галогензамещенных низших алкильных групп. Конкретные примеры предпочтительного R1 включают бензил, 4-цианобензил, 3-цианобензил, 2-цианобензил, 4-хлорбензил, 4-трифторметилбензил, 4-хлор-2-фторбензил и 4-бром-2-фторбензил и т.п. Конкретные примеры более предпочтительного R1 включают бензил, 4-цианобензил, 3-цианобензил, 2-цианобензил, 4-хлорбензил, 4-бром-2-фторбензил и т.п.
Другой предпочтительный R1 представляет собой пиридил-низшую алкильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, цианогруппы и галогензамещенных низших алкильных групп. Конкретные примеры предпочтительного R1 включают 5-трифторметил-2-пиридилметил, 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 5-хлор-2-пиридилметил, 5-циано-2-пиридилметил и т.п.
Другой предпочтительный R1 представляет собой пиридил-низшую алкильную группу, необязательно замещенную галогензамещенной низшей алкильной группой. Конкретные примеры предпочтительного R1 включают 2-пиридилметил, 6-трифторметил-3-пиридилметил и т.п.
В общей формуле (1) предпочтительный R4 представляет собой фурильную группу, тиенильную группу или фенильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из низших алкильных групп, низших алкоксигрупп, атомов галогена, карбоксильной группы, низших алкоксикарбонильных групп и галогензамещенных низших алкильных групп. Более предпочтительный R4 представляет собой фурильную группу, тиенильную группу или фенильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из низших алкильных групп, низших алкоксигрупп, атомов галогена, низших алкоксикарбонильных групп и галогензамещенных низших алкильных групп.
Конкретные примеры предпочтительного R4 включают 2-тиенил, 3-тиенил, 3-фурил, фенил, 4-фторфенил, 3-фторфенил, 3-фтор-4-метилфенил 3,4-дифторфенил, 4-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 2-трифторметилфенил, 4-хлорфенил, 3-хлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 4-метоксикарбонилфенил, 4-карбоксифенил, 4-(1,1-диметилэтил)фенил, 1-метилэтил, 4-метилфенил и т.п. Конкретные примеры более предпочтительного R4 включают 2-тиенил, 3-тиенил, 3-фурил, фенил, 4-фторфенил, 3-фторфенил, 3,4-дифторфенил, 4-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 2-трифторметилфенил, 4-хлорфенил, 3-хлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-метоксифенил, 4-метоксикрабонилфенил, 4-(1,1-диметилэтил)фенил, 1-метилэтил, 4-метилфенил и т.п.
В общей формуле (1) предпочтительные R4 и R5 представляют собой атомы водорода.
В общей формуле (1) предпочтительные R7 и R8 представляют собой атомы водорода.
Предпочтительное фенилимидазольное соединение, представленное общей формулой (1), представляет собой соединение, в котором R1 представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из бензила, 4-хлорбензила и 4-бром-2-фторбензила; и R4 представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из 4-трифторметилфенила, 4-фторфенила, 3,4-дифторфенила, 4-хлорфенила, 3,4-дихлорфенила и 4-метилфенила.
Конкретные примеры более предпочтительного фенилимидазольного соединения, представленного общей формулой (1), включают следующие соединения:
4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-3-метоксифенил]-2-[4-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол;
4-[4-(4-цианобензилокси)-2-метоксифенил]-2-[4-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол;
4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-2-метоксифенил]-2-[4-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол;
4-[4-(4-хлорбензилокси)-2-метоксифенил]-2-[4-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол;
4-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-2-(3-тиенил)-1H-имидазол;
4-(4-бензилокси-2-метоксифенил)-2-(4-фторфенил)-1H-имидазол;
4-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-2-(4-фторфенил)-5-метил-1H-имидазол;
4-[4-(4-хлорбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(4-фторфенил)-1H-имидазол;
4-[4-(4-хлорбензилокси)-3-метоксифенил]-2-[4-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол;
4-[4-(4-цианобензилокси)-2-метоксифенил]-2-(4-фторфенил)-1H-имидазол;
4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-3-метоксифенил]-2-(4-фторфенил)-1H-имидазол;
4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(4-фторфенил)-1H-имидазол;
4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(4-хлорфенил)-1H-имидазол;
4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-3-метоксифенил]-2-(2-тиенил)-1H-имидазол;
4-[4-(4-хлорбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(3-тиенил)-1H-имидазол;
4-[4-(4-цианобензилокси)-2-метоксифенил]-2-[3-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол;
4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(4-метилфенил)-1H-имидазол;
4-[4-(4-хлорбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(3,4-дифторфенил)-1H-имидазол;
4-(4-бензилокси-2-метоксифенил)-2-(3,4-дифторфенил)-1H-имидазол;
4-(4-бензилокси-2-метоксифенил)-2-(3,4-дихлорфенил)-1H-имидазол.
Конкретные примеры особенно предпочтительного фенилимидазольного соединения, представленного общей формулой (1), включают следующие соединения:
4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-2-метоксифенил]-2-[4-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол;
4-[4-(4-хлорбензилокси)-2-метоксифенил]-2-[4-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол;
4-(4-бензилокси-2-метоксифенил)-2-(4-фторфенил)-1H-имидазол;
4-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-2-(4-фторфенил)-5-метил-1H-имидазол;
4-[4-(4-хлорбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(4-фторфенил)-1H-имидазол;
4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(4-фторфенил)-1H-имидазол;
4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(4-хлорфенил)-1H-имидазол;
4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(4-метилфенил)-1H-имидазол;
4-[4-(4-хлорбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(3,4-дифторфенил)-1H-имидазол;
4-(4-бензилокси-2-метоксифенил)-2-(3,4-дифторфенил)-1H-имидазол;
4-(4-бензилокси-2-метоксифенил)-2-(3,4-дихлорфенил)-1H-имидазол;
4-[4-(4-цианобензилокси)-2-метоксифенил]-2-(4-фторфенил)-1H-имидазол.
Способ получения соединения (1) по настоящему изобретению
Фенилимидазольное соединение по настоящему изобретению может быть получено различными способами.
Их предпочтительный пример является следующим.
Схема реакций 1
[Хим. 2]
Figure 00000002
где значения R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 определены выше. X1 представляет собой атом галогена.
Как представлено на описанной выше схеме реакций 1, соединение (1) по настоящему изобретению может быть получено путем циклизации соединения (2) и соединения (3).
Реакцию циклизации проводят путем взаимодействия по существу эквимолярных количеств соединения (2) и соединения (3) в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), 1,4-диоксан, вода или смесь указанных растворителей, в присутствии щелочи, такой как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат натрия и т.п., при температуре от комнатной температуры до 100°C в течение 0,5-10 часов. На 1 моль соединения (2) используют 1-5 моль щелочи.
Соединение (2), которое используют в качестве исходного вещества в схеме реакций 1, может быть получено путем реакции галогенирования, представленной ниже на схеме реакций 2.
Схема реакций 2
[Хим. 3]
Figure 00000003
где значения R1, R2, R3, R5, R7, R8 и X1 определены выше.
Целевое соединение (2) может быть получено путем взаимодействия соединения (4) и тригалогенида триметилфениламмония (5), например, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), 1,4-диоксан и т.п., при 0°C-50°C в течение 5-20 часов. На 1 моль соединения (4) используют 1-1,3 моль тригалогенида триметилфениламмония (5).
Кроме того, на схеме реакций 2 соединение (4a), включенное в используемое в качестве исходного вещества соединение (4), представляет собой соединение, в котором R1 представляет собой фенил-низшую алкильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, цианогруппы и галогензамещенных низших алкильных групп; и соединение (4b), включенное в соединение (4), представляет собой соединение, в котором R1 представляет собой пиридил-низшую алкильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, цианогруппы и галогензамещенных низших алкильных групп. Указанные соединения (4a) и (4b) могут быть получены способами, представленными ниже на схеме реакций 3, схеме реакций 4 соответственно.
Схема реакций 3
[Хим. 4]
Figure 00000004
где R1a представляет собой фенил-низшую алкильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, цианогруппы и галогензамещенных низших алкильных групп, или пиридил-низшую алкильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, цианогруппы и галогензамещенных низших алкильных групп; и значения R2, R3, R5, R7 и R8 определены выше. X2 представляет собой атом галогена.
Упомянутое выше известное соединение (6) может быть преобразовано в соединение (4a) путем его взаимодействия с галогенидом (7).
Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как N,N-диметилформамид (ДМФА), N,N-диметилацетамид (DMA), диметилсульфоксид (ДМСО) и т.п., в присутствии щелочи, такой как карбонат калия, карбонат натрия и т.п., и реакция завершается при температуре от комнатной температуры до 100°C в течение приблизительно от 5 до приблизительно 30 часов. На 1 моль соединения (6) используют 1-2 моль галогенида (7) и на 1 моль соединения (6) используют 1-3 моль щелочи.
Схема реакций 4
[Хим. 5]
Figure 00000005
где R3b представляет собой низшую алкоксигруппу, R7a и R8a являются одинаковыми или разными и представляют собой атом водорода или гидроксигруппу, и значения R1a, R2, R3, R5, R7, R8 и X2 определены выше.
Упомянутое выше известное соединение (6a) подвергают взаимодействию с галогенидом (7), преобразуют в соединение (8), а затем алкилируют. Таким образом, соединение (4b) может быть получено из соединения (6a). Взаимодействие соединения (6a) с галогенидом (7) проводят в тех же реакционных условиях, что и реакцию, представленную выше на схеме реакций 3.
Реакцию алкилирования полученного соединения (8) проводят в инертном растворителе, таком как N,N-диметилформамид (ДМФА), N,N-диметилацетамид (DMA), диметилсульфоксид (ДМСО) и т.п., в присутствии щелочи, такой как карбонат калия, карбонат натрия и т.п., с использованием низшего алкилгалогенида, такого как йодметан, йодэтан, 1-йодпропан, 1-йодбутан, 1-йодпентан, 1-йодгексан и т.п., и реакция завершается при 0°C-50°C в течение приблизительно от 10 до приблизительно 100 часов. На 1 моль соединения (8) используют 1-3 эквивалента щелочи, и на 1 моль соединения (8) используют 1-2 эквивалента низшего алкилгалогенида.
Некоторые из соединений по настоящему изобретению способны к образованию фармакологически приемлемых солей присоединения кислоты, например гидрохлорида, нитрата, сульфата, гидробромида, фосфата, карбоната, ацетата, лактата, цитрата и т.п. Эти соли присоединения кислоты также могут быть получены в соответствии с известными способами. Настоящее изобретение также включает эти соли присоединения кислоты.
Следует заметить, что некоторые из соединений по настоящему изобретению могут включать оптические изомеры, содержащие атом углерода в качестве центра асимметрии. Настоящее изобретение включает все рацематы, которые представляют собой смеси таких оптических изомеров, и оптически активные формы (т.е. оптические изомеры). Вышеупомянутые оптические изомеры могут быть разделены с использованием различных известных способов разделения.
Целевое соединение в каждом способе, представленном на любой описанной выше схеме реакций, и соединение по настоящему изобретению могут быть легко выделены и очищены общепринятыми способами разделения. Примеры таких способов разделения включают адсорбционную хроматографию, препаративную тонкослойную хроматографию, перекристаллизацию, экстракцию растворителем и т.п.
Соединение по настоящему изобретению (включая его соль; то же самое применяется ниже) обладает активирующим действием в отношении липопротеинлипазы (LPL) и эффективно в качестве активатора LPL для профилактики и лечения гиперлипидемии, артериосклероза, ожирения и тому подобного. Соответственно, настоящее изобретение также относится к средству для профилактики и лечения гиперлипидемии, антиартериосклеротическому средству, средству от ожирения и тому подобного.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению. Такая фармацевтическая композиция обычно применяется в форме общего фармацевтического препарата. Примеры фармацевтически приемлемых носителей, используемых для фармацевтического препарата по настоящему изобретению, включают наполнители, разбавители, связующие вещества, увлажнители, разрыхлители, поверхностно-активные вещества, смазки и подобные разбавители и эксципиенты, которые обычно используются в соответствии с применением фармацевтических препаратов. Указанные носители соответствующим образом выбирают в соответствии со стандартной лекарственной формой конечного фармацевтического препарата.
В зависимости от терапевтической цели для вышеупомянутого фармацевтического препарата может быть соответствующим образом выбран набор стандартных лекарственных форм. Типичными примерами являются таблетки, пилюли, порошки, растворы, суспензии, эмульсии, гранулы, капсулы, суппозитории, инъецируемые формы (растворы, суспензии и т.п.), мази и т.п.
В качестве вышеупомянутых фармацевтически приемлемых носителей для получения таблеток могут быть использованы, например, следующие: лактоза, сахароза, хлорид натрия, глюкоза, мочевина, крахмал, карбонат кальция, каолин, кристаллическая целлюлоза, кремниевая кислота, фосфат калия и другие эксципиенты; вода, этанол, пропанол, простой сироп, растворы глюкозы, растворы крахмала, растворы желатина, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон и другие связующие вещества; карбоксиметилцеллюлоза натрия, карбоксиметилцеллюлоза кальция, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, сухой крахмал, альгинат натрия, порошок агара, порошок ламинарина, бикарбонат натрия, карбонат кальция и другие разрыхлители; сложные эфиры жирных кислот полиоксиэтиленсорбитана, лаурилсульфат натрия, моноглицериды стеариновой кислоты и другие поверхностно-активные вещества; сахароза, стеарин, масло какао, гидрированные масла и другие ингибиторы разрыхления; четвертичные аммониевые основания, лаурилсульфат натрия и другие ускорители всасывания; глицерин, крахмал и другие увлажнители; крахмал, лактоза, каолин, бентонит, коллоидная кремниевая кислота и другие адсорбенты; очищенный тальк, стеарат, порошок борной кислоты, полиэтиленгликоль и другие смазки и т.п. Кроме того, при необходимости, такие таблетки могут быть покрыты типичными покровными веществами для приготовления, например, таблеток в сахарной оболочке, таблеток в желатиновой оболочке, таблеток с кишечнорастворимым покрытием, таблеток с пленочной оболочкой, двухслойных или многослойных таблеток и т.п.
В качестве фармацевтически приемлемых носителей для получения пилюль могут быть использованы, например, следующие: глюкоза, лактоза, крахмал, масло какао, гидрированные растительные масла, каолин, тальк и другие эксципиенты; порошок аравийской камеди, порошок трагаканта, желатин, этанол и другие связующие вещества; ламинарин, агар и другие разрыхлители и т.п.
В качестве фармацевтически приемлемых носителей для получения суппозиториев могут быть использованы, например, следующие: полиэтиленгликоль, масло какао, высшие спирты, сложные эфиры высших спиртов, желатин, полусинтетические глицериды и т.п.
Капсулы приготавливают в соответствии с известными способами, обычно путем смешивания соединений по настоящему изобретению с вышеупомянутыми фармацевтически приемлемыми носителями и помещения смеси в твердую желатиновую капсулу, мягкую желатиновую капсулу или т.п.
Для приготовления инъецируемых форм, таких как растворы, эмульсии, суспензии и тому подобное, инъецируемые формы стерилизуют и предпочтительно придают им изотоничность по отношению к крови. В качестве разбавителей для получения таких инъецируемых форм могут быть использованы, например, следующие: вода, этанол, макрогол, пропиленгликоль, этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксилированный изостеариловый спирт, сложные эфиры жирных кислот полиоксиэтиленсорбитана и т.п. В этом случае фармацевтический препарат может содержать хлорид натрия, глюкозу или глицерин в количестве, достаточном для приготовления изотонического раствора, а также может содержать обычные солюбилизаторы, буферы, успокаивающие средства и т.п.
В качестве разбавителей для получения мазей, таких как пасты, кремы, гели и тому подобное, могут быть использованы, например, следующие: белый вазелин, парафин, глицерин, производные целлюлозы, полиэтиленгликоль, силикон, бентонит и т.п.
Кроме того, при необходимости, препарат по настоящему изобретению может содержать красители, консерванты, ароматизаторы, отдушки, подсластители и тому подобное, и/или другие лекарственные средства и может быть приготовлен в виде фармацевтического препарата.
Количество соединений (соединений - активных ингредиентов) по настоящему изобретению, содержащихся в препарате по настоящему изобретению, конкретно не ограничивается и соответствующим образом выбирается из широкого диапазона. Как правило, их пропорция в фармацевтическом препарате составляет приблизительно от 0,5 до приблизительно 90 мас.%, предпочтительно приблизительно от 1 до приблизительно 85 мас.%.
Способ введения описанного выше фармацевтического препарата конкретно не ограничивается и определяется формой препарата, возрастом пациента, полом и другими условиями, тяжестью заболевания и т.п. Например, таблетки, пилюли, растворы, суспензии, эмульсии, гранулы и капсулы вводят перорально. Инъецируемые формы вводят внутривенно, внутримышечно, внутрикожно, подкожно или интраперитонеально, по отдельности или в сочетании с обычно инъецируемыми трансфузиями, такими как растворы глюкозы, растворы аминокислот и т.п. Суппозитории вводят ректально.
Дозу описанного выше фармацевтического препарата выбирают соответствующим образом в соответствии со способом применения, возрастом пациента, полом и другими условиями, тяжестью заболевания и т.п. Количество соединений по настоящему изобретению, то есть активных ингредиентов, составляет обычно приблизительно от 0,5 до приблизительно 20 мг, предпочтительно приблизительно от 1 до приблизительно 10 мг на кг массы тела взрослого человека в сутки. Препарат можно вводить один раз в сутки или от 2 до 4 раз в сутки отдельными дозами.
Кроме того, настоящее изобретение представляет собой способ активации LPL у пациентов, нуждающихся в лечении путем активации LPL, причем способ включает введение пациентам эффективного количества по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению.
В дополнение, настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения гиперлипидемии у пациентов, нуждающихся в профилактике или лечении гиперлипидемии, причем способ включает введение пациентам эффективного количества по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения артериосклероза у пациентов, нуждающихся в профилактике или лечении артериосклероза, причем способ включает введение пациентам эффективного количества по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения ожирения у пациентов, нуждающихся в лечении ожирения, причем способ включает введение пациентам эффективного количества по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединений по настоящему изобретению для получения LPL-активирующей композиции; к применению соединений по настоящему изобретению для получения композиции для профилактики или лечения гиперлипидемии и к применению соединений по настоящему изобретению для получения композиции против ожирения.
Примеры
Далее в этом документе настоящее изобретение описывается более подробно со ссылкой на справочные примеры, примеры и т.п. Тем не менее настоящее изобретение ими не ограничивается.
Справочный пример 1
Получение 2-бром-1-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-3-метоксифенил]этанона
К ДМФА (80 мл) добавляли 1-(4-гидрокси-3-метоксифенил)этанон (25,0 г, 0,15 моль) и карбонат калия (15,4 г, 0,11 моль). К смеси добавляли 4-бром-1-(бромметил)-2-фторбензол (50,2 г, 0,19 моль), перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем перемешивали при 60°C в течение 16 часов. Добавляли метанол (40 мл) к этому реакционному раствору, который перемешивали при 60°C в течение 1 часа, а затем разбавляли водой (200 мл). Выпавшие в осадок кристаллы фильтровали и промывали водой и гексаном. Кристаллы сушили в условиях вакуума при 60°C в течение 3 часов с получением 1-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-3-метоксифенил]этанона (52,7 г).
Затем полученное выше соединение (52,0 г) растворяли в ТГФ (170 мл) и при охлаждении на льду добавляли трибромид триметилфениламмония (57,2 г, 0,15 моль). Смесь перемешивали при охлаждении на льду в течение 1 часа, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. К этому раствору добавляли воду (200 мл), выпавшие в осадок кристаллы фильтровали и промывали метанолом с получением целевых соединений (59,7 г). Ниже в таблице 1 представлены структура и температура плавления полученного соединения.
Справочные примеры 2-7
Каждое из соединений, перечисленных в таблице 1, получали способом, аналогичным описанному в справочном примере 1.
Таблица 1
Справочный пример № Структура Температура плавления (°C)
1
Figure 00000006
 139-141
2
Figure 00000007
 101-103
3
Figure 00000008
 112-114
4
Figure 00000009
 109-111
5
Figure 00000010
 127-129
6
Figure 00000011
 122-124
7
Figure 00000012
 86-87
Справочный пример 8
Получение 2-бром-1-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-2-метоксифенил]этанона
1-(2,4-Дигидроксифенил)этанон (25,3 г, 0,17 моль) и 4-бром-1-бромметил-2-фторбензол (44,6 г, 0,17 моль) растворяли в ДМФА (150 мл). При охлаждении на льду к раствору добавляли карбонат калия (11,8 г, 0,09 моль), перемешивали смесь при охлаждении на льду, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. При охлаждении на льду к смеси снова добавляли карбонат калия (11,8 г, 0,09 моль), перемешивали смесь при охлаждении на льду в течение 30 минут, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. К этой реакционной смеси добавляли метанол (100 мл) и перемешивали смесь при 80°C в течение 1 часа. После этого к смеси добавляли воду (150 мл), выпавшие в осадок кристаллы фильтровали и промывали метанолом. Кристаллы сушили в условиях вакуума при 60°C в течение 2 часов с получением 1-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-2-гидроксифенил]этанона (43,5 г, выход: 75%).
Затем полученное выше соединение (43,5 г, 0,13 моль) и карбонат калия (21,6 г, 0,16 моль) добавляли к ДМФА (100 мл), при охлаждении на льду к смеси по каплям добавляли йодметан (27,3 г, 0,19 моль), перемешивали смесь при охлаждении на льду в течение 1 часа, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. К этому реакционному раствору добавляли метанол (100 мл) и перемешивали смесь при 80°C в течение 2 часов. После этого к смеси добавляли воду (150 мл), выпавшие в осадок кристаллы фильтровали и промывали метанолом. Кристаллы сушили в условиях вакуума при 60°C в течение 1 часа с получением 1-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-2-метоксифенил]этанона (42,1 г, выход: 92%).
Полученное соединение (42,0 г) растворяли в ТГФ (100 мл) и при охлаждении на льду добавляли к смеси трибромид триметилфениламмония (44,7 г, 0,12 моль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при охлаждении на льду, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 13 часов. К этому раствору добавляли воду (100 мл) и метанол (100 мл), выпавшие в осадок кристаллы фильтровали и перекристаллизовывали из этилацетата (100 мл) и метанола (200 мл) с получением целевого соединения (46,8 г). Ниже в таблице 2 представлены структура и температура плавления полученного соединения.
Справочные примеры 9-12
Каждое из соединений, перечисленных в таблице 2, получали способом, аналогичным описанному в справочном примере 8.
Таблица 2
Справочный пример № Структура Температура плавления (°C)
8
Figure 00000013
 122-123
9
Figure 00000014
 94-96
10
Figure 00000015
 113-115
11
Figure 00000016
 167-170
12
Figure 00000017
 121-124
Справочные примеры 13-27
Каждое из соединений, перечисленных в таблице 3, получали способом, аналогичным описанному в справочном примере 1 или 8, с использованием соответствующих исходных веществ. В таблице 3 представлены структуры полученных соединений.
Таблица 3
Справочный пример № Структура Температура плавления (°C)
13
Figure 00000018
 -
14
Figure 00000019
 -
15
Figure 00000020
 102-104
16
Figure 00000021
 203-206
17
Figure 00000022
 -
18
Figure 00000023
 -
19
Figure 00000024
 -
20
Figure 00000025
 -
21
Figure 00000026
 -
22
Figure 00000027
 125-128
23
Figure 00000028
 -
24
Figure 00000029
 -
25
Figure 00000030
 -
26
Figure 00000031
 -
27
Figure 00000032
 138-142
Пример 1
Получение гидрохлорида 4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-3-метоксифенил]2-[4-(трифторметил)фенил]-1H-имидазола
Гидрокарбонат калия (2,8 г, 28,0 ммоль), соединение справочного примера 1 (3,0 г, 6,9 ммоль) и дигидрат гидрохлорида п-трифторметилбензамидина (1,6 г, 6,9 ммоль) добавляли к смеси воды (4 мл) и ТГФ (12 мл) и перемешивали смесь при 60°C в течение 16 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли к раствору этилацетат (70 мл) и перемешивали раствор в течение 30 минут. Этот раствор последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя при пониженном давлении добавляли диэтиловый эфир и фильтровали выпавшие в осадок кристаллы. Кристаллы сушили в условиях вакуума при 70°C в течение 1 часа с получением целевого соединения (3,0 г). В таблице 4 представлены структура и свойства полученного соединения.
Примеры 2-101
Соединение по настоящему изобретению получали способом, аналогичным описанному в примере 1, используя в качестве исходных веществ соединения справочных примеров 1-12, известный 2-бром-1-(4-гидрокси-3-метоксифенил)этанон или т.п. В таблице 4 представлены структуры и свойства полученных соединений.
Таблица 4
Пример № Структурная формула Темп. плавления
(°C)		 1H-ЯМР (если иное не указано особо, то в качестве растворителя использовали ДМСО-d6)
1
Figure 00000033
 174-175 9,9 (1Н, уш.с), 7,97 (2Н д, J=7,9), 7,85 (2H, д, J=7,9), 7,22 7,50 (6H, м), 6,91 (1H, д, J=8,3), 5,15 (2H, с), 3,94 (3H, с)
2
Figure 00000034
 87-89 (CDCl3) 7,85-7,88 (2H, м), 7,18-7,42 (10H, м), 6,86 (1H, д, J=8,2Гц), 5,11 (2H, с), 3,92 (3H с)
3
Figure 00000035
 224-226 8,30-8,33 (2H, м), 8,24 (1H, с), 7,75 (1H д, J=1,7Гц), 7,47-7,66 (7H, м), 7,23 (1H д, J=8,7Гц), 5,17 (2H с), 3,90 (3H, с)
4
Figure 00000036
 228-229 8,34-8,38 (2H, м), 8,23 (1Н, с), 7,72-7,76 (3Н, м), 7,57 (1H, дд, J=2,1, 8,3Гц), 7,32-7,48 (5H, м), 7,18 (1H, д, J=8,3Гц), 5,16 (2Н, с), 3,92 (3H, с)
5
Figure 00000037
 244-245 8,18-820 (3H, м), 7,71 (1H, д, J=2,1Гц), 7,55 (1H дд, J=2,1, 8,3Гц), 7,45-7,37 (7H, м), 7,19 (1H, д, J=8,3Гц), 5,16 (2H, с), 3,90 (3H, с), 2,42 (3H, с)
6
Figure 00000038
 138-139 (CDCl3) 7,83 (2H, уш.д, J=8,7Гц), 7,73 (2H уш.д, J=8,7Гц) 7,44-7,46 (3H, м), 7,27-7,38 (3H, м), 7,22 (1H, дд, J=2,I, 8,3Гц), 7,21 (1H, с), 6,90 (1H, д, J=8,3Гц), 5,18 (2H,с) 3 97 (3H, с), 3,79 (3H, с)
7
Figure 00000039
 229-230 8,17-8,20 (2H м), 7,90 (1H д, J=8,7Гц), 7,87 (1H, уш.с), 7,64-7,65 (3H, м), 7,33-7,50 (5H, м), 6,86 (1H, 1H, уш.с), 6,81 (1H, дд, J=2,5, 8,7Гц), 5,21 (2H, с), 3,93 (3H, с)
8
Figure 00000040
 146-147 7,72-7,75 (2H, м), 7,67 (1H, с), 7,38-7,53 (8H, м), 7,31-7,35 (1H, м), 7,29 (1H, дд, J=2,1, 8,3Гц), 7,03 (1H, д, J=8,3Гц), 5,08 (2H, с), 3,83 (3H, с), 3,78 (3H, с)
9
Figure 00000041
 146-147 (CDCl3) 7,83 (2H, д, J=8,3Гц), 7,74 (2H, д, J=8,3Гц), 7,30-7,48 (5H, м), 7,18 (H, с), 6,96-6,99 (2H, м), 6,92 (1H, дд, J=2,1, 8,3Гц), 522 (2H, с), 3,95 (3H, с), 3,68 (3H, с)
10
Figure 00000042
 244-246 8,21-8,24 (2H, м), 7,94 (1H д, J=8,3), 7,87 (1H, с), 7,63-7,67 (3H, м), 7,46-7,53 (4H, м), 6,86 (1H, д, J=2,5Гц), 5,80 (1H, дд, J=2,5, 8,3Гц), 5,22 (2H, с), 3,93 (3Н, с)
11
Figure 00000043
 239-240 8,19-8,22 (2H, м), 7,94 (1H, д, J=8,3Гц, 7,88 (1H, с), 7,62-7,66 (4H, м), 7,58 (1H, т, J=7,9Гц), 7,49 (1H, дд, J=1,7, 7,9Гц), 6,87 ((1H, д, J=2,1Гц), 6,84 (1H, дд, J=2,1, 8,3Гц), 5,23 (2H, с), 3,94 (3H, с)
12
Figure 00000044
 99-103 8,09 (1H, д, J=8,3Гц), 7,98-8,04 (2H, м), 7,88 (2H, д, J=8,3Гц), 7,68 (2H, д, J=8,3Гц), 7,32-7,52 (4H, м), 6,68-6,79 (2H, м), 5,26 (2H, с), 3,91 (3H, с)
13
Figure 00000045
 231-232 8,43 (2H, д, J=8,3Гц), 8,03 (2H, д, J=8,3Гц), 7,96 (1H, д, J=8,7Гц), 7,92 (1H, с), 7,33-7,50 (5H, м), 6,85 (1H, д, J=2,1Гц), 6,81 (1H, дд, J=2,1, 8,7Гц), 5,21 (2H, с), 3,94 (3H, с)
14
Figure 00000046
 178-181 12,59 (1H, уш.с), 7,64 (1H, д, J=1,6), 7,51-7,54 (2H, м), 7,45-7,47(2H, м), 7,38-7,42 (3Н, м), 7,30-7,35 (2H, м), 7,12(1H, дд, J=4,0, 5,2), 7,03 (1 H, д, J=8,4), 5,08(2H, с), 3,84 (3H, с)
15
Figure 00000047
 250-251 8,35 (2H, д, J=1,6), 8,19(1H, с), 7,86 (1H, дд, J=1,6, 1,6), 7,63 (1H, д, J=1,6), 7,51 (1H, дд, J=1,6, 8,4), 7,46-7,48 (2H, м), 7,39-7,43 (2H, м), 7,34-7,36 (1H, м), 7,19 (1H, д, J=8,4), 5,16 (2Н, с), 3,89 (3Н, с)
16
Figure 00000048
 236-237 8,20 (1Н, с), 8,19 (1Н, дд, J=2,0, 10,8), 8,05 (1H, дд, J=2,0, 8,4), 7,71 (1H, д, J=2,0), 7,56 (1H, дд, J=7,6, 8,4), 7,54(1H, дд, J=2,0, 8,4), 7,45-7,48 (2Н, м), 7,41 (2H, дд, J=6,4, 8,4), 7,32-7,37 (1H, м), 7,18 (1H, д, J=8,4), 5,16 (2H, с), 3,90 (3H, с), 2,34 (3H, с)
17
Figure 00000049
 182-184 12,75 (1H, уш.с), 8,21 (2H, д, J=8,3Гц), 8,07 (1H, уш.с), 7,87 (2H, д, J=8,3Гц), 7,82 (2H, д, J=8,3Гц), 7,87 (2H, д, J=8,3Гц), 7,56 (1Н, уш.с), 6,75 (1H, с), 6,71 (1H, дд, J=2,3, 8,5Гц), 5,26 (2H, с), 3,90(3H, с)
18
Figure 00000050
 167-170 12,74 (1H, уш.с), 8,22 (2H, д, J=8,3Гц), 8,05 (1H, уш.с), 7,83 (2H, д, J=8,3Гц), 7,63 (1H, дд, J=1,9, 9,7Гц), 7,53-7,60 (2H, м), 7,49 (1H, дд, J=1,7, 8,3Гц), 6,72-6,75 (2Н, м), 5,17 (2H, с), 3,92 (3H, с)
19
Figure 00000051
 158-162 12,70 (1H, уш.с), 8,20 (2Н, д, J=7,5), 8,09 (1H, д, J=7,9Гц), 7,82 (2H, д, J=7,9Гц), 7,44-7,59 (5H, м), 6,69-6,72 (2Н, м), 5,14 (2H, с), 3,90 (3H, с)
20
Figure 00000052
 139-142 8,18 (1H, дд, J=1,2, 3,8Гц), 7,98 (1H, дд, J=1,2, 5,0Гц), 7,90 (1H, д, J=8,8Гц), 7,79 (1H, с), 7,48-7,51 (2H, м), 7,40-7,44 (2H, м), 7,32-7,38 (2H, м), 6,84 (1H, д, J=2,0Гц), 6,80 (1H, дд, J=2,3, 8,8Гц), 5,20 (2H, с), 3,93 (3H, с)
21
Figure 00000053
 193-196 7,99 (1H, уш.с), 7,88 (2H, дд, J=1,8, 6,7Гц), 7,68 (2H, д, J=8,5Гц), 7,49-7,56 (3H, м), 7,13 (1H, дд, J=3,8, 5,0Гц), 6,69-6,74 (2H, м), 5,26 (2H, с), 3,90 (3H, с)
22
Figure 00000054
 107-109 7,98 (1H, уш.с), 7,45-7,56 (7H, м), 7,13 (1Н, дд, J=3,8, 5,0Гц), 6,69-6,72 (2Н, м), 5,14 (2H, с), 3,9 (3H, с)
23
Figure 00000055
 249-253 8,13 (1Н, д, J=3,8Гц), 7,98 (1H, д, J=5,0Гц), 7,89 (1H, д, J=8,5Гц), 7,80 (1H, с), 7,63 (1H, дд, J=1,8, 9,7Гц), 7,58 (1H, дд, J=8,0, 8,0Гц), 7,50 (1H, дд, J=1,8, 8,2Гц), 7,34 (1H, дд, J=4,2, 4,2Гц), 6,84 (1H, дд, J=2,2, 6,6Гц), 6,81 (1H, д, J=2,0Гц), 5,22 (2H, с), 3,93 (3H, с)
24
Figure 00000056
 188-192 8,03 (1H, д, J=9,7Гц), 7,92 (1H, с), 7,58-7,71 (2Н, м), 7,44- 7,58 (3H, м), 7,41 (2H, дд, J=7,5, 7,5Гц), 7,34 (1H, д, J=7,2Гц), 6,65-6,78 (2H, м), 5,13 (2H, с), 3,89 (3H, с)
25
Figure 00000057
 132-135 7,91 (1H, уш.с), 7,56-7,69 (3H, м), 7,46 (2H, д, J=7,0Гц), 7,40 (3H, дд, J=7,5, 7,5Гц), 7,34 (2Н, д, J=7,3Гц), 7,04 (1H, д, J=6,7Гц), 5,09 (2H, с), 3,85 (3H, с)
26
Figure 00000058
 177-179 12,34 (1H, уш.с), 8,14 (1H, с), 7,75 (1H, с), 7,59 (1H, с), 7,33-7,47 (7H, м), 7,02 (1H, д, J=6,6Гц), 6,95 (1H, с), 5,08 (2H, с), 3,84 (3H, с)
27
Figure 00000059
 146-148 12,38 (1H, уш.с), 7,84-8,02 (2H, м), 7,61 (1H, с), 7,28-7,47 (7H, м), 7,03 (1H, д, J=7,9Гц), 5,08 (2Н, с), 3,85 (3H, с), 3,80 (3H, с)
28
Figure 00000060
 138-141 12,49 (1H, уш.с), 7,84-8,02 (2H, м), 7,64 (1H, с), 7,24-7,55 (9H, м), 7,03 (1H, д, J=7,9Гц), 5,09 (2H, с), 3,85 (3H, с), 1,31 (9H, с)
29
Figure 00000061
 148-152 11,67 (1H, уш.с), 7,42-7,48 (2H, м), 7,39 (2H, дд, J=7,5, 7,5Гц), 7,29-7,36 (2H, м), 7,23 (1H, д, J=7,9Гц), 7,01-7,15 (1H, м), 6,97 (1H, д, J=8,7Гц), 5,06 (2H, с), 3,81 (3H, с), 2,94-3,01 (1H, м), 1,26 (6H, д, J=7,1Гц)
30
Figure 00000062
 154-156 11,57 (1H, уш.с), 7,94 (1 H, д, J=8,7Гц), 7,47 (2H, д, J=7,5Гц), 7,39 (2H, дд, J=7,5, 7,5Гц), 7,33 (1H, дд, J=7,1, 7,1Гц), 7,26 (1H, с), 6,58-6,76 (2Н, м), 5,10 (2H, с), 3,85 (3Н, с), 2,90-3,05 (1H, м), 1,26 (6Н, д, J=7,1Гц)
31
Figure 00000063
 197-200 12,56 (1H, уш.с), 7,64 (1H, уш.с), 7,43-7,60 (6Н, м), 7,39 (1H, уш.с), 7,31 (1H, д, J=7,1Гц), 7,13 (1H, дд, J=4,4, 4,4Гц), 6,97-7,09 (1H, м), 5,09 (2H, с), 3,85 (3H, с)
32
Figure 00000064
 158-159 (CDCl3) 9,88 (1H, уш.с), 7,96 (2H, д, J=7,9Гц), 7,65 (2H, д, J=8,3Гц), 7,48 (1H, уш.с), 7,28-7,39 (5H, м), 7,25 (1H, с), 6,88 (1H, д, J=8,7Гц), 5,12 (2H, с), 3,94 (3H, с)
33
Figure 00000065
 142-145 12,79 (1H, уш.с), 8,03 (2H, д, J=1,2Гц), 7,58 (1H, дд, J=1,9, 1,9Гц), 7,42-7,54 (6Н, м), 7,36 (1H, д, J=8,3Гц), 7,05 (1H, д, J=7,5Гц), 5,11 (2H, с), 3,86 (3H, с)
34
Figure 00000066
 160-165 12,61 (1H, уш.с), 8,16 (2H, д, J=7,1Гц), 7,80 (2Н, д, J=8,3Гц), 7,47 (2H, д, J=7,5Гц), 7,40 (2H, дд, J=7,5, 7,5Гц), 7,29- 7,37 (2Н, м), 7,04-7,20 (2H, м), 5,11 (2H, с), 3,85 (3H, с), 2,48-2,50 (3H, с)
35
Figure 00000067
 126-128 11,69 (1H, уш.с), 6,85-7,71 (8H, м), 5,04 (2H, с), 3,79 (3H, с), 2,90-3,05 (1H, м), 1,24 (6H, д, J=6,6Гц)
36
Figure 00000068
 214-216 15,10 (1H, уш.с), 8,35-8,44 (2H, м), 8,20 (1H, с), 7,73 (1H, с), 7,50-7,60 (3H, м), 7,44-7,50 (2H, м), 7,41 (2H, дд, J=7,3, 7,3Гц), 7,36 (1H, д, J=7,5Гц), 7,19 (1H, д, J=8,3Гц), 5,16 (2H, с), 3,90 (3H, с)
37
Figure 00000069
 211-213 8,43 (2H, д, J=8,3Гц), 8,24 (1 H, с), 8,16 (2H, д, J=8,7Гц), 7,72 (1H, д, J=1,7Гц), 7,56 (1H, дд, J=2,1, 8,3Гц), 7,47 (2H, д, J=7,1Гц), 7,40 (2Н, дд, J=7,3, 7,3Гц), 7,35 (1H, д, J=7,1Гц), 7,18 (1H, д, J=8,3Гц), 5,16 (2H, с), 4,37 (2H, кв, J=7,1Гц), 3,90 (3H, с), 1,36 (3H, т, J=7,1Гц)
38
Figure 00000070
 222-227 8,45 (1H, д, J=2,5Гц), 8,43 (1H, д, J=2,5Гц), 8,24 (1 H, с), 8,16 (2H, дд, J=1,9, 8,5Гц), 7,73 (1H, дд, J=2,7, 2,7Гц), 7,53-7,59 (1H, м), 7,46-7,48 (2H, м), 7,39-7,43 (2H, м), 7,31-7,37 (1H, м), 7,18 (1H, д, J=8,3Гц), 5,16 (2H, с), 3,91 (3H, с), 3,91 (3H, с)
39
Figure 00000071
 241-243 8,42 (2H, д, J=8,3Гц), 8,25 (1H, с), 8,15 (2H, д, J=8,3Гц), 7,73 (1H, д, J=1,7Гц), 7,57 (1H, дд, J=1,9, 8,5Гц), 7,47 (2H, д, J=7,1Гц), 7,41 (2H, дд, J=7,5, 7,5Гц), 7,35 (1H, д, J=7,5Гц), 7,18 (1H, д, J=8,7Гц), 5,16 (2H, с), 3,91 (3Н, с)
40
Figure 00000072
 159-163 11,69 (1H, уш.с), 7,44 (2Н, д, J=7,5Гц), 7,38 (2H, дд, J=7,3, 7,3Гц), 7,32 (3H, дд, J=7,1, 7,1Гц), 7,10-7,21 (2H, м), 6,98 (1H, д, J=7,9Гц), 5,06 (2H, с), 3,81 (3H, с), 2,29 (3H, с)
41
Figure 00000073
 197-198 14,40 (1H, уш.с), 9,54 (1H, уш.с), 8,31 (2H, д, J=8,3Гц), 8,21 (1H, с), 8,08 (2H, д, J=8,3Гц), 7,49 (1H, д, J=1,7Гц), 7,36 (1H, дд, J=1,9, 8,1Гц), 6,93 (1H, д, J=8,3Гц), 3,89 (3H, с)
42
Figure 00000074
 217-220 8,18 (2H, дд, J=5,0, 9,1Гц), 7,82-7,84 (2H, м), 7,44-7,54 (4H, м), 7,40 (2H, дд, J=7,3, 7,3Гц), 7,30-7,36 (1H, м), 6,82(1H, д, J=2,1Гц), 6,78 (1Н, дд, J=2,1, 8,7Гц), 5,18 (2H, с), 3,90 (3H, с)
43
Figure 00000075
 174-176 12,49 (1H, уш.с), 8,01-8,06 (3H, м), 7,43-7,50 (5H, м), 7,28 (2H, дд, J=8,7, 8,7Гц), 6,62-6,78 (2Н, м), 5,11 (2H, с), 3,87 (3H, с)
44
Figure 00000076
 116-123 (CDCl3) 11,70 (1H, уш.с), 7,96-8,03 (2H, м), 7,33 (1H, с), 7,24 (1H, с), 7,21 (1H, д, J=7,9Гц), 7,04-7,13 (2H, м), 6,90 (1H, д, J=8,3Гц), 3,94 (3H, с)
45
Figure 00000077
 189-191 12,49 (1H, уш.с), 8,04-8,10 (3H, м), 7,89 (2H, д, J=8,3Гц), 7,68 (2H, д, J=7,9Гц), 7,52 (1H, с), 7,31 (2H, дд, J=8,9, 8,9Гц), 6,75 (1H, с), 6,70 (1H, д, J=7,9Гц), 5,26 (2H, с), 3,91 (3H, с)
46
Figure 00000078
 212-215 14,90 (1H, уш.с), 8,26 (1Н, д, J=10,4Гц), 8,22 (1H, с), 8,15 (1Н, д, J=7,9Гц), 7,67-7,73 (2H, м), 7,56 (1H, дд, J=1,9, 8,5Гц), 7,46-7,51 (3H, м), 7,41 (2H, дд, J=7,5, 7,5Гц), 7,31-7,37 (1H, м), 7,19 (1H, д, J=8,3Гц), 5,16 (2H, с), 3,90 (3H, с)
47
Figure 00000079
 226-227 14,95 (1H, уш.с), 8,54 (1H, дд, J=8,9, 8,9Гц), 8,15-8,25 (2H, м), 7,77 (1H, дд, J=9,1, 9,1Гц), 7,70-7,73 (1H, м), 7,54 (1H, д, J=8,3Гц), 7,46 (2H, д, J=7,5Гц), 7,40 (2H, дд, J=7,5, 7,5Гц), 7,34 (1H, дд, J=7,1, 7,1Гц), 7,18 (1H, д, J=8,7Гц), 5,15 (2Н, с), 3,90 (3Н, с)
48
Figure 00000080
 243-245 15,01 (1H, уш.с), 8,36 (2H, дд, J=5,2 8,9Гц), 8,20 (1H, с), 7,71 (1H, д, J=2,1Гц), 7,46-7,56 (7H, м), 7,18 (1H, д, J=8,3Гц), 5,17 (2Н, с), 3,90 (3H, с)
49
Figure 00000081
 214-218 12,31 (1H, уш.с), 7,93-8,04 (2H, м), 7,46 (2H, д, J=7,1Гц), 7,39 (2H, дд, J=7,3, 7,3Гц), 7,23-7,36 (4H, м), 7,00-7,20 (2H, м), 5,09 (2H, с), 3,83 (3H, с) 2,43 (3H, с)
50
Figure 00000082
 204-206 (CDCl3) 11,87 (1H, уш.с), 8,02 (2H, дд, J=5,2, 8,5Гц), 7,75 (1H, д, J=7,9Гц), 7,69 (1H, д, J=7,9Гц), 7,63 (1H, дд, J=7,7, 7,7Гц), 7,43 (2H, дд, J=7,7, 7,7Гц), 7,23-7,31 (2H, м), 7,10 (2H, дд, J=8,7, 8,7Гц), 6,95 (1H, д, J=8,3Гц), 5,34 (2H, с), 3,98 (3H, с)
51
Figure 00000083
 173-174 12,86 (1H, с), 8,21 (2H, д, J=8,3Гц), 7,84 (2H, д, J=8,3Гц), 7,76 (1H, уш.с), 7,62 (1H, дд, J=1,9, 9,7Гц), 7,47-7,55(3H, м), 7,39 (1H, д, J=7,9Гц), 7,09 (1H, д, J=7,9Гц), 5,12 (2H, с), 3,85 (3H, с)
52
Figure 00000084
 228-233 8,29-8,36 (2H, м), 8,19 (1H, с), 7,68 (1H, д, J=2,1Гц), 7,62 (1H, дд, J=1,9, 9,7Гц), 7,46-7,55 (5H, м), 7,21 (1H, д, J=8,7Гц), 5,15 (2H, с), 3,87 (3H, с)
53
Figure 00000085
 244-247 8,16-8,20 (2H, м), 8,09 (1H, д, J=7,9Гц), 7,67-7,72 (2H, м), 7,62 (1H, дд, J=1,7, 10,0Гц), 7,46-7,55 (4H, м), 7,22 (1H, д, J=8,7Гц), 5,16 (2H, с), 3,87 (3H, с)
54
Figure 00000086
 231-235 8,18 (1H, д, J=10,0Гц), 8,09 (1H, д, J=8,3Гц), 7,96 (1 H, д, J=8,7Гц), 7,88 (1H, с), 7,65-7,74 (1H, м), 7,45-7,52 (3H, м), 7,38-7,45 (2H, м), 7,32-7,38 (2H, м), 6,85 (1H, д, J=2,5Гц), 6,81 (1H, дд, J=2,5, 8,7Гц), 5,21 (2H, с), 3,93 (3H, с)
55
Figure 00000087
 231-233 12,87 (1H, уш.с), 8,21 (2H, д, J=7,9Гц), 7,80-7,89 (5H, м), 7,66 (2H, д, J=8,3), 7,49 (1H, уш.с), 7,38 (1H, д, J=7,9Гц), 7,05 (1H, д, J=7,9Гц), 5,23 (2H, с), 3,89 (3H, с)
56
Figure 00000088
 224-226 12,58 (1H, уш.с), 7,97-8,11 (2H, м), 7,88 (2H, д, J=8,3Гц), 7,62-7,72 (3H, м), 7,49 (1H с), 7,29-7,37 (3Н, м), 7,02 (1H, д, J=7,9Гц), 5,22 (2H, с), 3,88 (3H, с)
57
Figure 00000089
 >250 14,44 (1H, уш.с), 8,21-8,25 (2H, м), 7,93 (1H, д, J=8,3Гц), 7,81 (1H, с), 7,63 (1H дд, J=1,9, 8,3Гц), 7,57 (1H, дд, J=7,9, 7,9Гц), 7,45-7,53 (3Н, м), 6,79-6,84 (2H, м), 5,20 (2H, с), 3,92 (3H, с)
58
Figure 00000090
 >250 8,64 (1H, с), 8,54 (1H, д, J=7,9Гц), 7,98 (2H, дд, J=8,1, 8,1Гц), 7,91 (1H, с), 7,87 (1H, дд, J=7,9, 7,9Гц), 7,63 (1H, дд, J=1,7, 9,5Гц), 7,57 (1H, дд, J=8,1, 8,1Гц), 7,49 (1H дд, J=1,9, 8,1Гц), 6,82-6,86 (2Н, м), 5,21 (2H, с), 3,93 (3H, с)
59
Figure 00000091
 205-209 12,71 (1H, уш.с), 7,82-7,95 (3H, м), 7,71-7,82 (2H, м), 7,66 (2H, д, J=8,7Гц), 7,49-7,54 (2H, м), 7,31-7,41 (1H, м), 7,14-7,23 (1H, м), 7,0O-7,08 (1H, м), 5,22 (2H, с), 3,88 (3H, с)
60
Figure 00000092
 257-260 8,18 (1H, д, J=10,0Гц), 8,10 (1H, д, J=7,5Гц), 7,98 (1H, д, J=8,7Гц), 7,87-7,89 (3Н, м), 7,64-7,71 (3H, м), 7,47 (1H, ддд, J=2,2, 8,5, 8,5Гц), 6,86 (1H, д, J=2,1Гц), 6,79 (1H, дд, J=2,1, 8,7Гц), 5,32 (2H, с), 3,92 (3H, с)
61
Figure 00000093
 242-244 8,33-8,37 (2H, м), 8,20 (1H, с), 7,93 (1H, с), 7,81-7,84 (2H, м), 7,72 (1H, д, J=2,1Гц), 7,64 (1H, дд, J=7,9, 7,9Гц), 7,50-7,59 (3H, м), 7,20 (1H, д, J=8,3Гц), 5,23 (2H, с), 3,92 (3H, с)
62
Figure 00000094
 240-245 8,15 (1H, д, J=8,7Гц), 8,07 (1H, д, J=6,6Гц), 7,96 (1H, д, J=5,8Гц), 7,89 (1H, с), 7,55-7,72 (3H, м), 7,46-7,50 (2Н, м), 6,81-6,85 (2H, м), 5,21 (2H, с), 3,93 (3H, с)
63
Figure 00000095
 193-196 7,87 (2H, д, J=7,1Гц), 7,63 (2H, д, J=8,0Гц), 7,54 (2H, д, J=8,0Гц), 7,32-7,41 (3H, м), 7,28 (1H, с), 7,21 (1Н, д, J=7,9Гц), 6,83 (1H, д, J=8,3Гц), 5,18 (2H, с), 3,91 (3Н, с)
64
Figure 00000096
 192-193 7,81 (2Н, д, J=8,7Гц), 7,65 (2H, д, J=8,7Гц), 7,55 (1H, дд, J=1,0, 3,5Гц), 7,41-7,47 (3H, м), 7-30 (1H, дд, J=1,7, 8,3Гц), 7,11 (1H, дд, 3,5, 3,5Гц), 7,03 (1H, д, J=8,3Гц), 5,20 (1H, с), 3,88 (3H, с)
65
Figure 00000097
 183-186 12,34( 1H, уш.с), 8,06 (1H, д, J=8,3Гц), 7,87-7,91 (3Н, м), 7,61-7,73 (4H, м), 7,46 (1H, с), 6,72 (1H, д, J=1,9Гц), 6,69 (1Н, дд, J=1,9, 8,0Гц), 5,27 (2H, с), 3,92(3H, с)
66
Figure 00000098
 176-180 12,46 (1H, уш.с), 7,91 (1H, дд, J=2,1, 2,1Гц), 7,88 (2H, д, J=8,3Гц), 7,63-7,67 (5H, м), 7,46 (1H, д, J=1,7Гц), 7,35 (1H, дд, J=1,9, 8,1Гц), 7,01 (1H, д, J=8,7Гц), 5,21 (2H, с), 3,87 (3H, с)
67
Figure 00000099
 177-179 12,55 (1H, уш.с), 7,60 (1H, дд, J=1,7, 8,0Гц), 7,45-7,56 (5H, м), 7,38 (1H, с), 7,31 (1H, д, J=7,5Гц), 7,12 (1H, дд, J=3,5, 5,2Гц), 7,05 (1 H, д, J=7,9Гц), 5,09 (2H, с), 3,82(3H, с)
68
Figure 00000100
 247-249 8,62 (1H, д, J=1,7Гц), 7,97 (1H, д, J=8,0Гц), 7,95 (1H, дд, J=1,7, 8,0Гц), 7,81 (1H, дд, J=2,9, 5,0Гц), 7,75 (1Н, с), 7,62 (1H, дд, J=1,7, 9,5Гц), 7,56 (1H, дд, J=8,1, 8,1Гц), 7,48 (1H, дд, J=3,7, 11,1Гц), 6,78-6,82 (2H, м), 5,09 (2H, с), 3,92 (3H, с)
69
Figure 00000101
 251-252 8,83 (1H, дд, J=1,2, 2,9Гц), 8,14 (1H, с), 8,04 (1H, дд, J=1,2 5,0Гц), 7,85 (1H, дд, J=2,9, 5,4Гц), 7,72 (1H, д, J=2,1Гц), 7,81 (1H, дд, J=1,9, 9,7Гц), 7,46-7,55 (3H, м), 7,20 (1H, д, J=8,3Гц), 5,15 (2H, с), 3,88 (3H, с)
70
Figure 00000102
 238-241 8,68 (1H, дд, J=1,2, 2,9Гц), 7,95 (1H, дд, J=1,2, 5,0Гц), 7,92 (1H, д, J=8,7Гц), 7,84 (1H, дд, J=2,9, 5,0Гц), 7,79 (1H, с), 7,51 (2H, д, J=8,0Гц), 7,46 (2H, д, J=8,0Гц), 6,82 (1H, д, J=2,1Гц), 6,78 (1H, дд, J=2,3, 8,5Гц), 5,19 (2H, с), 3,91 (3, с)
71
Figure 00000103
 197-201 12,42 (1H, уш.с), 7,91 (1Н, с), 7,30-7,63 (9H, м), 7,01 (1H, д, J=7,9Гц), 5,08 (2Н, с), 3,84 (3Н, с)
72
Figure 00000104
 224-227 8,78 (1H, д, J=1,7Гц), 8,09 (1H, с), 8,01 (1H, дд, J=1,2, 5,0Гц), 7,90 (1H, с), 7,79-7,84 (3Н, м), 7,70 (1H, д, J=1,7Гц), 7,62 (1H дд, J=7,7, 7,7Гц), 7,52 (1H, дд, J=2,1, 8,3Гц), 7,16 (1H, д, J=8,7Гц), 5,20 (2Н, с), 3,90 (3H, с)
73
Figure 00000105
 236-237 8,78 (1H, дд, J=1,2, 2,9Гц), 8,14 (1H, с), 8,00 (1H, дд, J=1,2, 5,0Гц), 7,91 (1H, д, J=7,9Гц), 7,85 (1H, дд, J=2,9, 5,0Гц), 7,69-7,78 (3H, м), 7,52-7,60 (2H, м), 7,23 (1H, д, J=8,7Гц), 5,27 (2H, с), 3,88 (3H, с)
74
Figure 00000106
 248-250 8,56 (1H, с), 8,45 (1H, д, J=7,9Гц), 7,96 (1H, д, J=7,9Гц), 7,84-7,90 (5H, м), 7,67 (2H, д, J=7,9Гц), 6,85 (1H, с), 6,79 (1H, д, J=8,3Гц), 5,31 (2Н, с), 3,92 (3H, с)
75
Figure 00000107
 231-232 8,72 (1 H, с), 8,64 (1H, д, J=7,9Гц), 8,24 (1 H с), 7,97 (1H, д, J=7,9Гц), 7,80-7,90 (3H, м), 7,74 (1H, с), 7,65 (2H, д, J=7,9Гц), 7,55 (1H, д, J=7,9Гц), 7,18 (1H, д, J=8,7Гц), 5,29(2H, с), 3,93 (3H, с)
76
Figure 00000108
 186-187 12,57 (1H, уш.с), 8,00-8,06 (3H, м), 7,87 (2H, д, J=7,9Гц), 7,67 (2H, д, J=7,9Гц), 7,45-7,55 (2H, м), 6,74 (1H, с), 6,69 (1H, с), 5,25 (2H, с), 3,89 (3H, с)
77
Figure 00000109
 231-232 12,67 (1H уш.с), 8,01 (2H, д, J=7,9Гц), 7,88 (2H, д, J=8,3Гц), 7,60-7,72 (3H, м), 7,35-7,60 (4H, м), 7,04 (1H, д, 7,5Гц), 5,22 (2H, с), 3,88 (3H, с)
78
Figure 00000110
 231-232 14,92 (1H, уш.с), 8,13 (1H, д, J=7,9Гц), 8,09 (1H, д, J=8,0Гц), 7,96 (1H, д, J=8,3Гц), 7,88 (1H, с), 7,69 (1H, д, J=8,2Гц), 7,40-7,60 (5H, м), 6,84 (1H, с), 6,79 (1H, д, J=7,9Гц), 5,20 (2Н, с), 3,92 (3H, с)
79
Figure 00000111
 235-237 15,11 (1H, уш.с), 8,20-8,30 (2H, м), 8,15 (1H, д, J=7,1Гц), 7,72 (2H, с), 7,55 (1H, д, J=7,9Гц), 7,40-7,65 (5H, м), 7,18 (1H, д, J=8,3Гц), 5,17 (2H, с), 3,91 (3H, с)
80
Figure 00000112
 191-195 12,55 (1H, уш.с), 8,07 (1H, д, J=8,0Гц), 8,00 (2H, д, J=8,3Гц), 7,61 (1H, дд, J=1,9, 9,7Гц), 7,46-7,57 (5H, м), 6,70-6,8O(2H, м), 5,14 (2H, с), 3,89 (3H, с)
81
Figure 00000113
 224-228 14,89 (1Н, уш.с), 7,93-8,06 (5H, м), 7,80 (1H, д, J=8,7Гц), 7,63 (1H, дд, J=1,9, 9,7Гц), 7,56 (1H, дд, J=8,1, 8,1Гц), 7,48 (1H, дд, J=1,9, 8,1Гц), 6,86 (1Н, д, J=2,5Гц), 6,81 (1H, дд, J=2,5, 8,7Гц), 5,20 (2H, с), 3,93 (3H, с)
82
Figure 00000114
 181-184 12,51 (1H, уш.с), 8,03 (1 H, с), 8,01 (2H, д, J=8,3Гц), 7,44-7,52 (7H, м), 6,67-6,72 (2Н, м), 5,13 (2Н, с), 3,89 (3Н, с)
83
Figure 00000115
 158-161 12,29 (1H, уш.с), 7,98 (1H, уш.с), 7,86 (1Н, д, J=7,9Гц), 7,70-7,78 (2H, м), 7,85 (1H, дд, J=7,5, 7,5Гц), 7,44-7,51 (5H, м), 6,72 (1H, с), 6,66 (1H, дд, J=2,3, 8,5Гц), 5,13 (2Н, с), 3,89 (3H, с)
84
Figure 00000116
 160-162 12,39 (1H, уш.с), 8,08 (1H, д, J=7,9Гц), 7,88 (2H, д, J=7,5Гц), 7,61 (1H, дд, J=2,0, 8,0Гц), 7,55 (1H, дд, J=8,0, 8,0Гц), 7,46-7,48 (2H, м), 7,25 (2H, д, J=7,9Гц), 6,61-6,79 (2Н, м), 5,14 (2H, с), 3,89 (2H, с), 2,33 (3H, с)
85
Figure 00000117
 195-198 12,38 (1Н, уш.с), 8,07 (1H, д, J=8,3Гц), 7,87 (4H, д, J=8,3Гц), 7,67 (2H, д, J=8,3Гц), 7,48 (1H, с), 7,26 (2H, д, J=7,9Гц), 6,67-6,73 (2Н, м), 5,25 (2H, с), 3,89 (3H, с), 2,33 (3H, с)
86
Figure 00000118
 >250 8,17 (2H, д, J=8,7Гц), 7,93 (1H, д, J=8,7Гц), 7,78 (1H, с), 7,62 (1H, дд, J=1,9, 8,7Гц), 7,57 (1H, дд, J=8,1, 8,1Гц), 7,48 (1H, дд, J=1,9, 8,1Гц), 7,19 {2H, д, J=8,7Гц), 6,80-6,84 (2H, м), 5,21 (2H, с), 3,92 (3H, с), 3,86 (3H, с)
87
Figure 00000119
 183-186 14,57 (1H, уш.с), 8,21 (2H, д, J=8,7Гц), 7,95 (1H, д, J=8,7Гц), 7,88 (2H, д, J=8,3Гц), 7,79 (1H, с), 7,67 (2H, д, J=8,3Гц), 7,19 (2H, д, J=8,7Гц), 6,86 (1H, д, J=2,1), 6,79 (1H, дд, J=2,1, 8,7), 5,32 (2Н, с), 3,92 (3H, с), 3,86 (3H, с)
88
Figure 00000120
 231-236 8,35-8,36 (1H, м), 8,19 (1H, ддд, J=2,4, 2,4, 4,5), 7,96 ((1H, д, J=8,7Гц), 7,88 (1H, с), 7,54-7,69 (4H, м), 7,48 (1H, дд, J=1,9, 8,1Гц), 6,80-6,84 (2H, м), 5,21 (2H, с), 3,92 (3H, с)
89
Figure 00000121
 263-265 8,36-8,44 (1H, м), 8,06-8,14 (1H, м), 7,95 (1H, д, J=8,3Гц), 7,87 (1H, с), 7,60-7,70 (1H, м), 7,62 (1H, дд, J=1,9, 8,0Гц), 7,56 (1H, дд, J=8,0, 8,0Гц), 7,48 (1H, дд, J=1,9, 8,1Гц), 6,77-6,87 (2H, м), 5,20 (2H, с), 3,92 (3H, с)
90
Figure 00000122
 177-180 12,40 (1H, уш.с), 8,08 (1H, д, J=8,7Гц), 7,90 (2H, д, J=8,3Гц), 7,38-7,74 (6H, м), 6,63-6,81 (2H, м), 5,14 (2H, с), 3,89 (3H, с), 1,30 (9H, с)
91
Figure 00000123
 260-265 8,30 (2H, д, J=1,7Гц), 7,94 (1H, д, J=8,3Гц), 7,89 (1H, с), 7,83-7,86 (1H, м), 7,63 (1H, д, J=1,7, 8,0Гц), 7,57(1H, дд, J=8,0, 8,0Гц), 7,48 (1H, дд, J=1,7, 8,3Гц), 6,78-6,88 (2H, м), 5,21 (2H, с), 3,93 (3H, с)
92
Figure 00000124
 158-159 8,13 (2H, д, J=8,3Гц), 7,98-8,07 (3H, м), 7,61 (1H, дд, J=1,7, 9,5Гц), 7,51-7,58 (2H, м), 7,47 (1H, дд, J=1,7, 8,3Гц), 6,68-6,76 (2Н, м), 5,15 (2H, с), 3,90 (3Н, с), 3,86 (3H, с)
93
Figure 00000125
 255-256 7,93 (1H, д, J=8JГц), 7,89 (1H, д, J=2,1Гц), 7,79-7,82 (2H, м), 7,62 (1H, дд, J=1,9, 8,0Гц), 7,56 (1H, дд, J=8,0, 8,0Гц), 7,48 (1H, дд, J=1,9, 8,1 Гц), 7,20 (1H, д, J=8,7Гц), 6,84 (1H, д, J=2,1Гц), 6,81 (1H, дд, J=2,3, 8,5Гц), 5,21 (2H, с), 3,92 (3H, с), 3,89 (3H, с), 3,85 (3H, с)
94
Figure 00000126
 >250 8,26 (2H, д, J=8,3Гц), 8,07 (2H, д, J=8,7Гц), 7,99 (1H, д, J=8,3Гц), 7,76 (1H, с), 7,58 (1H, дд, J=1,7, 9,2Гц), 7,54 (1H, д, J=8,0Гц), 7,46 (1H, дд, J=1,7, 8,3Гц), 6,72-6,81 (2H, м), 5,17 (2H,с), 3,90 (3H, с)
95
Figure 00000127
 120-123 12,44 (1H, уш.с), 8,07 (1H, д, J=9,1Гц), 7,81 (1Н, с), 7,76 (1H, д, J=7,1Гц), 7,40-7,64 (4H, м), 7,32 (1H, дд, J=7,7, 7,7Гц), 7,15 (1H, д, J=7,5Гц), 6,70 (2H, с), 5,13 (2H, с), 3,88 (3H, с), 2,36 (3H, с)
96
Figure 00000128
 173-176 12,59 (1H, уш.с), 7,80-8,09 (5H, м), 7,65 (2H, д, J=8,0Гц), 7,45-7,55 (2H, м), 6,72 (1H, с}, 6,68 (1H, д, J=7,9Гц), 5,23 (2H, с), 3,87 (3H, с)
97
Figure 00000129
 154-157 12,64 (1H, уш.с), 7,95-8,10 (2H, м), 7,93 (1H, д, J=7,2Гц), 7,84 (2H, д, J=8,0Гц), 7,65 (2H, д, J=8,0Гц), 7,53 (1H, с), 7,47 (1H, дд, J=8,0, 8,0Гц), 7,38 (1H, д, J=7,2Гц), 6,72 (1H, с), 6,68 (1H, д, J=8,7Гц), 5,23 (2H, с), 3,87 (3H, с)
98
Figure 00000130
 241-244 7,94 (2H, д, J=7,9Гц), 7,74-7,82 (2H, м), 7,39-7,54 (6H, м), 6,80 (1H, с), 6,76 (1H, д, J=8,7Гц), 5,17 (2H, с), 3,89 (3H, с), 2,39 (3H, с)
99
Figure 00000131
 255-258 7,82 (1H, с), 7,80 (1H, д, J=8,3Гц), 7,43-7,70 (6Н, м), 7,18 (2H, д, J=8,3Гц), 6,75-6,87 (2Н, м), 5,19 (2H, с), 3,90 (3H, с), 3,85 (3H, с)
100
Figure 00000132
 139-142 12,49 (1H, уш.с), 8,09 (1H, д, J=8,0Гц), 7,88 (2H, д, J=8,3Гц), 7,69 (2H, д, J=8,3Гц), 7,58-7,65 (2H, м), 7,52 (1H, с), 7,37 (1H, дд, J=8,0, 8,0Гц), 6,92 (1H, д, 2,5Гц), 6,74 (1H, д, J=2,5Гц), 6,70 (1H, дд, J=2,3, 8,5Гц), 5,26 (2H, с), 3,91 (3Н, с), 3,83 (3H, с)
101
Figure 00000133
 256-258 7,90 (1H, д, J=7,9Гц), 7,84 (1H, с), 7,80 (1H, с), 7,73 (1H, д, J=7,9Гц), 7,46-7,59 (5H, м), 7,19 (1H, д, J=6,2Гц), 6,85 (1H, д, 2,1Гц), 6,80 (1H, дд, J=2,3, 8,5Гц), 5,21 (2H, с), 3,93 (3H, с), 3,88 (3H, с)
Примеры 102-139
Соединение по настоящему изобретению получали способом, аналогичным описанному в примере 1, используя соединения справочных примеров или соответствующие исходные вещества. В таблице 5 представлены структуры и свойства полученных соединений.
Таблица 5
Пример № Структурная формула Темп. плавления
(°C)		 1H-ЯМР (если иное не указано особо, то в качестве растворителя использовали ДМСО-d6)
102
Figure 00000134
 260-262 8,63 (1H, д, J=1,7Гц), 8,27 (1H, дд, J=1,7, 8,7Гц), 8,04 (1H, д, J=8,5Гц), 7,92 (1H, д, J=8,7Гц), 7,87 (1H, с), 7,64 (1H, дд, J=1,7, 8,7Гц), 7,58 (1H, дд, J=8,7, 8,7Гц), 7,50 (1H, дд, J=1,7, 8,7Гц), 6,85 (1H, д, J=2,3Гц), 6,82 (1H, дд, J=2,3, 8,5Гц), 5,22 (2H, с), 3,94 (3H, с)
103
Figure 00000135
 237-243 8,55 (1H, дд, J=2,3, 6,8Гц), 8,23-8,30 (1H, м), 7,98 (1H, д, J=8,3Гц), 7,86 (1H, с), 7,72 (1H, дд, J=9,1, 9,1Гц), 7,62(1H, дд, J=1,7, 9,5Гц), 7,56 (1H, дд, J=7,9, 9,5Гц), 7,48 (1H, дд, J=1,7, 7,9Гц), 6,77-6,87 (2H, м), 5,20 (2H, с), 3,93 (3Н, с)
104
Figure 00000136
 170-173 12,30 (1H, уш.с), 8,08 (1H, д, J=8,3Гц), 7,93 (2H, д, J=8,3Гц), 7,41-7,56 (5Н, м), 7,03 (2H, д, J=8,3Гц), 6,65-6,78(2H, м), 5,14 (2H, с), 3,90 (3H, с), 3,80 (3H, с)
105
Figure 00000137
 232-235 14,77 (1H, уш.с), 10,12 (1H, уш.с), 8,18-8,30 (2H, м), 7,75-7,87 (2Н, м), 7,58-7,72 (3H, м), 6,62 (1H, с), 6,56 (1H, д, J=8,7Гц), 3,89 (3H, с)
106
Figure 00000138
 >250 12,73 (1H, уш.с), 9,44 (1H, уш.с), 8,20 (2Н, д, J=8,3Гц), 7,98 (1H, д, J=8,7Гц), 7,83 (2H, д, J=8,3Гц), 7,54 (1H, с), 6,48 (1H, с), 6,45 (1H, д, J=8,7Гц), 3,87 (3H, с)
107
Figure 00000139
 >250 14,78 (1H, уш.с), 10,12 (1H, уш.с), 8,27-8,39 (2H, м), 7,82 (1H, д, J=8,7Гц), 7,80 (1H, с), 7,49-7,59 (2Н, м), 6,62 (1H, д, J=2,1Гц), 6,55 (1H, дд, J=2,1, 8,7Гц), 3,88 (3H, с)
108
Figure 00000140
 260-262 14,64 (1H, уш.с), 10,11 (1H, с), 8,11 (2H, д, J=8,3Гц), 7,78 (1H, д, J=8,3Гц), 7,77 (1H, с), 7,46 (2Н, д, J=8,3Гц), 6,62 (1H, с), 6,55 (1H, д, J=8,3Гц), 3,88 (3H, с}, 2,42 (3H, с)
109
Figure 00000141
 219-222 14,68 (1H, уш.с), 8,12 (2H, д, J=7,5Гц), 7,94 (1H, д, J=8,3Гц), 7,83 (1H, с), 7,21-7,62 (7H, м), 6,85 (1H, с), 6,81 (1H, д, J=8,3Гц), 5,21 (2H, с), 3,93 (3H, с), 2,42 (3H, с)
110
Figure 00000142
 145-148 12,68 (1H, уш.с), 8,23 (1H, уш.с), 8,09 (1H, д, J=8,3Гц), 7,99 (1H, д, J=8,3Гц), 7,73 (1H, д, J=8,8Гц), 7,58 (1H, с), 7,52 (2H, д, J=8,8Гц), 7,47 (2H, д, J=8,8Гц), 6,73 (1H, с), 6,70 (1H, д, J=8,8Гц), 5,15 (2H, с), 3,91 (3H, с)
111
Figure 00000143
 137-140 12,66 (1H, уш.с), 8,24 (1H, с), 8,07 (1H, м), 8,00 (1H, дд, J=2,0, 8,3Гц), 7,89 (2H, д, J=8,3Гц), 7,73(1H, д, J=8,3Гц), 7,68 (2H, д, J=8,3Гц), 7,56 (1H, уш.с), 6,76 (1H, с), 6,71 (1H, д, J=8,8Гц), 5,27 (2H, с), 3,91 (3H, с)
112
Figure 00000144
 252-257 8,47-8,56 (1H, м), 8,15-8,22 (1H, м), 8,02 (1H, д, J=8,8Гц), 7,86 (1H с), 7,70-7,80 (1H, м), 7,51 (2H, д, J=8,3Гц), 7,46 (2H, д, J=8,3Гц), 6,82 (1H, д, J=2,4Гц), 6,77 (1H, дд, J=2,4, 8,8Гц), 5,19 (2H, с), 3,92 (3H, с)
113
Figure 00000145
 223-226 8,45 (1H, с), 8,26-8,30 (1H, м), 8,03 (1H, д, J=8,8Гц), 7,89 (1H, с), 7,63-7,72 (2H, м), 7,53 (2H, д, J=8,3Гц), 7,48 (2H, д, J=8,3Гц), 6,84 (1H, д, J=2,4Гц), 6,80 (1H, дд, J=2,4, 8,8Гц), 5,21 (2H, с), 3,94 (3H, с)
114
Figure 00000146
 217-220 8,14 (1H, с), 8,08 (1H, д, J=8,3Гц), 8,01 (1H, д, J=8,5Гц), 7,81 (1H, с), 7,40-7,55 (6H, м), 6,82 (1H, д, J=2,2Гц), 6,77 (1H, дд, J=2,2, 8,5Гц), 5,19 (2H, с), 3,92 (3H, с), 2,40 (3H, с)
115
Figure 00000147
 154-157 12,41 (1H, уш.с), 8,09 (1H, д, J=8,8Гц), 7,92 (2H, д, J=8,3Гц), 7,42-7,56 (7H, м), 6,71 (1H, с), 6,69 (1H, д, J=8,8Гц), 5,14 (2H, с), 3,90 (3H, с), 1,31 (9H, с)
116
Figure 00000148
 177-184 12,41 (1H, уш.с), 8,10 (1H, д, J=8,8Гц), 7,93 (2H, д, J=7,8Гц), 7,88 (2H, д, J=8,3Гц), 7,68 (2H, д, J=8,3Гц), 7,44-7,53 (3H, м), 6,74 (1H, с), 6,70 (1H, д, J=8,8Гц), 5,26 (2H,с), 3,91 (3H, с), 1,31 (9H,с)
117
Figure 00000149
 243-246 8,35 (1H, с), 8,15 (1H, с), 8,09 (1H, д, J=7,5Гц), 8,02 (1H, д, J=8,5Гц), 7,90 (2H, д, J=8,3Гц), 7,85 (1H, с), 7,69 (2Н, д, J=8,3Гц), 7,53 (1H, дд, J=7,5, 7,5Гц), 7,46 (1H, д, J=7,5Гц), 6,87 (1H, д, J=2,2Гц), 6,80 (1H, д, J=2,2, 8,5Гц), 5,33 (2H, с), 3,94 (3H, с), 2,42 (3H, с)
118
Figure 00000150
 233-241 8,46 (2H, д, J=1,9Гц), 8,04 (1H, д, J=8,7Гц), 7,87 (1H, с), 7,83 (1H, дд, J=1,9Гц), 7,50 (2H, д, J=8,8Гц), 7,46 (2H, д, J=8,8Гц), 6,81 (1H, д, J=2,4Гц), 6,76 (1H, дд, J=2,4, 8,7Гц), 5,19 (2H, с), 3,92 (3H, с)
119
Figure 00000151
 231-236 8,73 (1H, с), 8,64 (1H, д, J=8,1Гц), 8,05 (1H, д, J=8,6Гц), 7,99 (1H, д, J=8,1Гц), 7,92 (1H, с), 7,88 (1H, дд, J=7,8, 8,1Гц), 7,53 (2H, д, J=8,6Гц), 7,48 (2H, д, J=8,6Гц), 6,86 (1H, д, J=2,2Гц), 6,81 (1H, дд, J=2,2, 8,6Гц), 5,22 (2H, с), 3,95 (3H, с)
120
Figure 00000152
 >250 8,42 (1H, д, J=1,8Гц), 8,33 (1H, с), 8,02 (1H, д, J=8,6Гц), 7,88-7,92 (3H, м), 7,69 (2H, д, J=8,3Гц), 6,86 (1H, д, J=2,2Гц), 6,80 (1H, дд, J=2,2, 8,6Гц), 5,33 (2H, с), 3,94 (3H, с)
121
Figure 00000153
 247-249 8,47-8,56 (1H, м), 8,15-8,22 (1H, м), 8,02 (1H, д, J=8,5Гц), 7,88 (1H, с), 7,77 (1H, дд, J=8,6, 19,0Гц), 7,50 (2H, д, J=7,2Гц), 7,42 (2H, дд, J=7,2, 7,2Гц), 7,36 (1H, дд, J=7,2, 7,2Гц), 6,84 (1H, д, J=2,1Гц), 6,80 (1H, д, J=8,5Гц), 5,21 (2H, с), 3,93 (3H, с)
122
Figure 00000154
 142-145 12,64 (1H, уш.с), 7,93-8,18 (3H, м), 7,56 (1H, с), 7,30-7,54 (7H, м), 6,67-6,81 (2H, м), 5,14 (2H, с), 3,91 (3H, с)
123
Figure 00000155
 160-163 12,58 (1H, уш.с), 7,98-8,12 (3H, м), 7,46-7,57 (5H, м), 7,31-7,45 (3Н, м), 6,66-6,79 (2H, м), 5,14 (2H, с), 3,90 (3H, с)
124
Figure 00000156
 242-245 8,62 (1H, с), 8,26 (1H, д, J=8,6Гц), 7,99 (1H, д, J=8,6Гц), 7,91 (1H, д, J=8,6Гц), 7,87 (1H, с), 7,48 (2H, д, J=7,3Гц), 7,40 (2H, дд, J=7,3, 7,3Гц), 7,34 (1H, д, J=7,3Гц), 6,82 (1H, с), 6,78 (1H, д, J=8,6Гц), 5,19 (2H, с), 3,92 (3H, с)
125
Figure 00000157
 161-163 12,75 (1H, уш.с), 7,99-8,17 (3H, м), 7,30-7,67 (7H, м), 6,68-6,78 (2H, м), 5,15 (2H, с), 3,91 (3H, с)
126
Figure 00000158
 159-162 12,75 (1H, уш.с), 8,26-8,47 (2H, м), 8,11 (1H, д, J=7,3Гц), 7,64-7,78 (2H, м), 7,60 (1H, уш.с), 7,50 (2H, д, J=7,3Гц), 7,41 (2H, дд, J=7,3, 7,3Гц), 7,35 (1H, д, J=7,3Гц), 6,68-6,79 (2H, м), 5,15 (2H, с), 3,91 (3H, с)
127
Figure 00000159
 194-196 8,15 (1H, с), 8,09 (1H, д, J=7,9Гц), 8,01 (1H, д, J=8,7Гц), 7,84 (1H, с), 7,32-7,58 (7H, м), 6,85 (1H, д, J=2,4Гц), 6,80 (1H, дд, J=2,4, 8,7Гц), 5,21 (2H, с), 3,94 (3H, с), 2,43 (3H, с)
128
Figure 00000160
 154-165 8,24 (2H, д, J=9,2Гц), 7,96 (1H, д, J=8,6Гц), 7,79 (1H, с), 7,50 (2H, д, J=7,3Гц), 7,42 (2H, дд, J=7,3, 7,3Гц), 7,37 (1H, д, =7,3Гц), 7,20 (2H, д, J=9,2Гц), 6,85 (1H, д, J=2,2Гц), 6,80 (1H, дд, J=2,2, 8,6Гц), 5,21 (2H, с), 3,93 (3H, с), 3,88 (3Н, с)
129
Figure 00000161
 227-229 12,39 (1H, с), 8,08 (1H, д, J=7,9Гц), 7,91 (2H, д, J=8,3Гц), 7,26-7,53 (8H, м), 6,65-6,78 (2H, м), 5,12( 2H, с), 3,89 (3H, с), 1,30 (9H, с)
130
Figure 00000162
 236-238 7,99 (1H, д, J=8,6Гц), 7,91-7,96 (1H, м), 7,85 (1H, с), 7,84 (1H, д, J=8,1Гц), 7,55 (1H, дд, J=8,1, 8,1Гц), 7,50 (2H, д, J=7,3Гц), 7,42 (2H, дд, J=7,3, 7,3Гц), 7,37 (1H, д, J=7,3Гц), 7,20 (1H, дд, J=2,2, 8,1Гц), 6,85 (1H, д, J=2,2Гц), 6,80 (1H, дд, J=2,2, 8,6Гц), 5,21 (2H, с), 3,93 (3H, с), 3,90 (3H, с)
131
Figure 00000163
 191-194 12,59 (1H, уш.с), 8,09 (1H, д, J=8,3Гц), 8,01 (1H, д, J=8,3Гц), 7,64 (1H, дд, J=8,3, 8,3Гц), 7,47-7,58 (4H, м), 7,36 (1H, д, J=8,3Гц), 6,68-6,79 (2H, м), 5,17 (2H, с), 3,91 (3H, с)
132
Figure 00000164
 165-166 12,79 (1H, уш.с), 8,22 (2H, д, J=7,8Гц), 8,10 (1H, с), 7,83 (2H, д, J=7,8Гц), 7,64 (1H, дд, J=8,3, 8,3Гц), 7,58 (1H, уш.с), 7,52 (1H, дд, J=2,1, 10,0Гц), 7,36 (1H, д, J=8,3Гц), 6,67-6,81 (2H, м), 5,18 (2H, с), 3,92 (3H, с)
133
Figure 00000165
 259-260 8,25-8,32 (2H, м), 7,95 (1H, д, J=8,3Гц), 7,88 (1H, с), 7,65 (1H, дд, J=8,3, 8,3Гц), 7,50-7,58 (3H, м), 7,38 (1H, дд, J=2,0, 8,3Гц), 6,82-6,89 (2H, м), 5,24 (2H, с), 3,94 (3H, с)
134
Figure 00000166
 245-249 7,95 (1H, д, J=8,3Гц), 7,88 (1H, с), 7,84-7,87 (1H, м), 7,78 (1H, д, J=8,3Гц), 7,65 (1H, дд, J=8,3, 8,3Гц), 7,50-7,59 (2H, м), 7,38 (1H, дд, J=2,4, 8,3Гц), 7,20 (1H, дд, J=2,4, 8,3Гц), 6,87 (1H, д, J=2,4Гц), 6,84 (1H, дд, J=2,4, 8,3Гц), 5,24(2H, с), 3,94 (3H, с), 3,89 (3H, с)
135
Figure 00000167
 115-120 12,45 (1H, уш.с), 8,03 (1H, д, J=7,8Гц), 7,85 (1H, с), 7,80 (1H, д, J=7,8Гц), 7,64 (1H, дд, J=8,3, 8,3Гц), 7,51 (1H, дд, J=2,0, 10,2Гц), 7,48 (1H, с), 7,31-7,38 (2H, м), 7,17 (1H, д, J=7,8Гц), 6,74 (1H, с), 6,71 (1H, д, J=2,4Гц), 5,17 (2H, с), 3,91 (3H, с), 2,38 (3H, с)
136
Figure 00000168
 152-155 12,37 (1H, уш.с), 8,02 (1H, уш.с), 7,90 (2H, д, J=8,3Гц), 7,64 (1H, дд, J=8,0, 8,0Гц), 7,51 (1H, дд, J=2,0, 9,8Гц), 7,46 (1H, с), 7,36 (1H, дд, J=2,0, 8,0Гц), 7,27 (2H, д, J=8,3Гц), 6,73 (1H, с), 6,71 (1H, д, J=2,4Гц), 5,17 (2H, с), 3,90 (3H, с), 2,34 (3H, с)
137
Figure 00000169
 251-255 8,37 (1H, м), 8,08-8,17 (1H, м), 7,98 (1H, д, J=8,3Гц) 7,90 (1H, с), 7,72-7,83 (1H, м), 7,65 (1H, д, J=8,3Гц), 7,53 (1H, дд, J=2,0, 10,2Гц), 7,38 (1H, д, J=8,3Гц), 6,81-6,89 (2H, м), 5,24 (2H, с), 3,94 (3H, с)
138
Figure 00000170
 254-258 8,57 (1H, д, J=2,2Гц), 8,22 (1H, дд, J=2,2, 8,5Гц), 7,98 (1H, д, J=8,3Гц), 7,94 (1H, д, J=8,5Гц), 7,90 (1H, с), 7,65 (1H, д, J=8,3Гц), 7,53 (1H, дд, J=2,0, 9,8Гц), 7,38 (1H, д, J=8,3Гц), 6,81-6,87 (2H, м), 5,23 (2H, с) 3,94 (3H, с)
139
Figure 00000171
 249-251 8,25 (2H, дд, J=2,9, 6,3Гц), 7,99 (1H, д, J=8,5Гц), 7,88 (1H, с), 7,62-7,70 (4H, м), 7,53 (1H, дд, J=2,0, 10,2Гц), 7,37 (1H, дд, J=2,0, 8,0Гц), 6,87 (1H, д, J=2,2Гц), 6,84 (1H, дд, J=2,2, 8,5Гц), 5,24 (2H, с), 3,95 (3H, с)
Примеры 140-188
Соединение по настоящему изобретению получали способом, аналогичным описанному в примере 1, используя соответствующие исходные вещества. В таблице 6 представлены структуры полученных соединений.
Таблица 6
Пример
№		 Структурная формула Темп. плавления
(°C)		 1H-ЯМР (если иное не указано особо, то в качестве растворителя использовали ДМСО-d6)
140
Figure 00000172
    
141
Figure 00000173
    
142
Figure 00000174
    
143
Figure 00000175
    
144
Figure 00000176
    
145
Figure 00000177
    
146
Figure 00000178
    
147
Figure 00000179
    
148
Figure 00000180
    
149
Figure 00000181
    
150
Figure 00000182
    
151
Figure 00000183
    
152
Figure 00000184
    
153
Figure 00000185
    
154
Figure 00000186
    
155
Figure 00000187
    
156
Figure 00000188
    
157
Figure 00000189
    
158
Figure 00000190
    
159
Figure 00000191
    
160
Figure 00000192
    
161
Figure 00000193
    
162
Figure 00000194
    
163
Figure 00000195
    
164
Figure 00000196
 242-245 8,40 (2H, дд, J=5,1, 9,0Гц), 8,21 (1H, с), 7,76-7,80 (3H, м), 7,69 (2H, д, J=8,3Гц), 7,51-7,58 (3H, м), 7,18 (1H, д, J=8,3Гц), 5,19 (2H, с), 3,93 (3H, с)
165
Figure 00000197
 130-132 12,89 (1H, с), 8,20 (2H, д, J=7,8Гц), 7,84 (2H, д, J=7,8Гц), 7,81 (1H, с), 7,78 2H, д, J=7,8Гц), 7,69 2H, д, J=7,8Гц), 7,51 1H, с), 7,40 (1H, д, J=8,3Гц), 7,06 (1H, д, J=8,3Гц), 5,23 (2H, с), 3,88 (3H, с)
166
Figure 00000198
 176-179 12,49 (1H, с), 8,09 (1H, д, J=8,5Гц), 8,04 (2H, дд, J=5,6, 8,8Гц), 7,78 (2H, д, J=8,3Гц), 7,71 (2H, д, J=8,3Гц), 7,52 (1H, с), 7,31 (2H, дд, J=8,8, 8,8Гц), 6,75 (1H, д, J=2,2Гц), 6,71 (1H, дд, J=2,2, 8,5Гц), 5,27 (2H, с), 3,91 (3H, с)
167
Figure 00000199
 177-179 12,78 (1H, с), 8,22 (2H, д, J=8,3Гц), 8,11 (11H, д, J=7,8Гц), 7,83 (2H, д, J=8,3Гц), 7,78 (2H, д, J=7,8Гц), 7,72 (2H, д, J=7,8Гц), 7,61 (1H, с), 6,77 (1H, с), 6,73 (1H, д, J=7,8Гц), 5,28 (2H, s), 3,92 (3H, с)
168
Figure 00000200
 164-167 12,59 (1H, с), 8,58 (1H, д, J=4,1Гц), 7,98-8,11 (2H, м), 7,85 (1H, ддд, J=1,7, 7,5, 7,5Гц), 7,69 (1H, с), 7,55 (1H, д, J=7,5Гц), 7,49 (1H, с), 7,25-7,42 (4H, м), 7,03 (1H, д, J=7,9Гц), 5,18 (2H, с), 3,88 (3H, с)
169
Figure 00000201
 226-227 8,58-8,60 (1H, м), 8,21 (2H, д, J=7,9Гц), 7,82-7,88 (3H, м), 7,74 (1H, уш.с), 7,56 (1H, д, J=7,9Гц), 7,49 (1H, с), 7,34-7,39 (2H, м), 7,07 (1H, д, J=7,9Гц), 5,19 (2H, с), 3,89 (3H, с)
170
Figure 00000202
 254-257 8,78 (1H, д, J=4,6Гц), 8,40 (2H, дд, J=5,2, 8,9Гц), 8,23 (1H, дд, J=6,4, 7,9Гц), 8,06 (1H, д, J=8,5Гц), 7,88 (1H, с), 7,86 (1H, д, J=7,9Гц), 7,69 (1H, дд, J=4,6, 6,4Гц), 7,54 (2H, дд, J=8,9, 8,9Гц), 6,94 (1H, д, J=2,5Гц), 6,85 (1H, дд, J=2,5, 8,5Гц), 5,47 (2H, с), 3,95 (3H, с)
171
Figure 00000203
 255-258 8,82 (1H, д, J=5,0Гц), 8,55 (1H, д, J=8,3Гц), 8,31 (1H, дд, J=7,5, 7,5Гц), 8,12 (1H, д, J=8,3Гц), 8,05 (2H, д, J=8,3Гц), 7,97 (1H, с), 7,93 (1H, д, J=7,5Гц), 7,77 (1H, дд, J=5,0, 7,5Гц), 6,95 (1H, д, J=2,1Гц), 6,87 (1H, дд, J=2,1, 8,3Гц), 5,52 (2H, с), 3,97 (3H, с)
172
Figure 00000204
    
173
Figure 00000205
    
174
Figure 00000206
    
175
Figure 00000207
    
176
Figure 00000208
    
177
Figure 00000209
    
178
Figure 00000210
    
179
Figure 00000211
    
180
Figure 00000212
    
181
Figure 00000213
    
182
Figure 00000214
    
183
Figure 00000215
    
184
Figure 00000216
 248-252 8,85 (1H, с), 8,46 (2H, д, J=8,3Гц), 8,24 (1H, с), 8,15 (1H, д, J=7,8Гц), 8,01 (2H, д, J=8,3Гц), 7,95 (1H, д, J=7,8Гц), 7,71 (1H, с), 7,55 (1H, д, J=8,3Гц), 7,21 (1H, д, J=8,3Гц), 5,32 (2H, с), 3,90 (3H, с)
185
Figure 00000217
 252-254 8,88 (1H, с), 8,40 (2H, дд, J=5,1, 9,0Гц), 8,23 (1H, с), 8,17 (1H, д, J=7,8Гц), 7,98 (1H, д, J=7,8Гц), 7,77 (1H, д, J=2,0Гц), 7,58 (1H, дд, J=2,0, 8,3Гц), 7,54 (2H, дд, J=9,0, 9,0Гц), 7,24 (1H, д, J=8,3Гц), 5,35 (2H, с), 3,92 (3H, с)
186
Figure 00000218
 252-254 8,55 (1H, ддд, J=2,1, 7,5, 11,6Гц), 8,19-8,23 (2H, м), 7,74-7,81 (4H, м), 7,69 (2H, д, J=7,9Гц), 7,56 (1H, дд, J=2,1, 8,3Гц), 7,18 (1H, д, J=8,3Гц), 5,29 (2H, с), 3,92 (3H, с)
187
Figure 00000219
 180-182 12,58 (1H, с), 8,09 (1H, д, J=8,5Гц), 8,02 (2H, д, J=8,3Гц), 7,78 (2H, д, J=8,3Гц), 7,71 (2H, д, J=8,3Гц), 7,52-7,55 (3H, м), 6,75 (1H, д, J=2,2Гц), 6,71 (1H, дд, J=2,2, 8,5Гц), 5,27 (2H, с), 3,91 (3H,с)
188
Figure 00000220
 >250 8,50 (1H, ддд, J=1,8, 7,7, 11,6Гц), 8,17-8,20 (1H, м), 8,02 (1H, д, J=8,5Гц), 7,89 (1H, с), 7,71-7,80 (5H, м), 6,87 (1H, д, J=2,0Гц), 6,81 (1H, дд, J=2,0, 8,5Гц), 5,34 (2H, с), 3,94 (3H, с)
Тестовый пример 1
Тест для подтверждения эффекта активации LPL в клетках скелетных мышц человека и клетках скелетных мышц мыши
Посеянные в планшеты, выращенные и дифференцированные клетки скелетных мышц человека (скелетные мышечные миобласты человека) или клетки скелетных мышц мыши (клетки C2C12) обрабатывали содержащей 0,3% диметилсульфоксида питательной средой, в которой было растворено соединение по настоящему изобретению (концентрация: 10 мкМ или 30 мкМ). Среду удаляли спустя 8 часов после обработки, к клеткам добавляли 10 мМ Tris-HCl буфер (150 мМ NaCl, 10 мкг/мл; содержащий гепарин-натрий) и инкубировали клетки при 37°C в присутствии 5% CO2 в течение 10 минут. Активность LPL в надосадочной жидкости измеряли с использованием набора для анализа активности LPL (производства Roar Biomedical Inc.). Активность LPL оценивали по увеличению интенсивности флуоресценции в течение 10-70 минут после смешивания надосадочной жидкости с субстратом для LPL. Среднее значение увеличения интенсивности флуоресценции клеток, обработанных содержащей 0,3% диметилсульфоксида питательной средой по настоящему изобретению, использовали как среднее значение в контрольной группе. Следует отметить, что соединения примеров 18, 19, 32, 45 и 57 тестировали с использованием клеток скелетных мышц человека, а другие соединения тестировали с использованием клеток скелетных мышц мыши.
Степень увеличения (%) рассчитывали из измеренных значений активности LPL в контрольной группе и экспериментальной группе по следующей формуле:
Степень увеличения активности LPL (%)=[(среднее значение в экспериментальной группе)-(среднее значение в контрольной группе)]/(среднее значение в контрольной группе)×100
Результаты представлены в таблице 7.
Таблица 7
Пример № Добавляемое количество
10 мкМ 30 мкМ
1 64 360
2 13 38
3 43 62
4 31 45
5 14 42
7 69 197
10 46 275
11 96 231
13 46 234
15 79 97
16 54 119
17 81 143
18 23 23
19 24 28
23 40 95
24 59 77
26 31 51
28 30 53
30 11 47
31 10 38
32 22 57
33 60 84
36 6 113
38 35 100
42 47 131
43 64 157
45 23 32
46 49 88
47 38 120
48 18 96
49 47 147
50 20 70
51 16 115
54 18 87
55 49 94
56 38 62
57 19 40
58 45 150
59 22 73
61 53 92
65 24 46
66 24 32
67 22 34
68 10 289
69 52 142
70 22 87
71 42 114
72 70 123
73 55 108
74 10 55
75 43 89
76 115 263
77 54 133
78 14 60
79 16 64
80 21 302
81 32 89
82 27 86
83 29 100
84 53 97
85 10 99
86 40 375
87 23 144
88 12 98
90 18 130
91 28 95
92 42 123
93 36 174
94 9 15
96 27 96
97 27 63
99 14 90
100 12 43
102 44 88
103 30 92
104 74 365
109 12 77
110 37 106
111 61 81
112 58 199
113 4 123
115 62 88
116 36 84
118 80 102
119 67 174
121 113 270
123 11 42
124 93 113
126 99 297
128 49 208
130 9 170
132 35 213
133 63 236
134 32 308
139 71 128
164 4 228
165 38 476
167 37 104
В таблице 7 отмечено увеличение активности LPL, вызванное соединением по настоящему изобретению.
Тестовый пример 2
Тест для подтверждения улучшающего липиды действия и эффекта ингибирования прироста массы тела
Использовали крыс SD в возрасте 8 недель (Japan Charles River: средняя масса тела приблизительно 350 г). В экспериментальной группе перорально вводили 5 мл/кг массы тела 5% водной суспензии аравийской камеди, которую приготавливали так, чтобы доза соединения по настоящему изобретению составляла 100 мг/кг массы тела. В контрольной группе перорально вводили 5 мл/кг массы тела 5% водной суспензии аравийской камеди (не содержащей каких-либо соединений по настоящему изобретению). Крыс делили на группы в соответствии с массой тела в возрасте 8 недель так, чтобы в каждой группе было 5 крыс. Тестируемые соединения перорально вводили ежесуточно в определенное время в течение 5 суток или 2 недель, начиная с возраста 9 недель. В течение периода перорального введения регулярно измеряли массу тела и наблюдали эффект ингибирования прироста массы тела. Спустя 4 часа после последнего введения тестируемого соединения отбирали кровь из вены, отделяли плазму от собранной крови и проводили биохимические исследования крови (триглицериды, холестерин-HDL (холестерин липопротеинов высокой плотности)).
Степень ингибирования прироста массы тела (%) рассчитывали из измеренной массы тела крыс в контрольной группе и экспериментальной группе по следующей формуле (результаты представлены в таблице 8):
Степень ингибирования прироста массы тела (%)=[(среднее значение в контрольной группе)-(среднее значение в экспериментальной группе)]/(среднее значение в контрольной группе)×100
Проводили биохимические исследования крови крыс в контрольной группе и экспериментальной группе. Значения степени изменения (%) рассчитывали по следующим формулам из измеренных значений, полученных из биохимических исследований крови (результаты представлены в таблице 8):
Степень снижения содержания триглицеридов (%)=[(среднее значение в контрольной группе)-(среднее значение в экспериментальной группе)]/(среднее значение в контрольной группе)×100
Степень увеличения содержания HDL-холестерина (%)=[(среднее значение в экспериментальной группе)-(среднее значение в контрольной группе)]/(среднее значение в контрольной группе)×100
Таблица 8
Эффект на прирост массы тела
Пример № Степень ингибирования прироста массы тела (%)
18 13
19 11
32 8
45 12
52 6
57 14
67 7
70 14
74 6
84 8
Данные в таблице 8 подтверждают, что соединение по настоящему изобретению обладает эффектом ингибирования прироста массы тела у нормальных крыс.
Таблица 9
Пример № Степень увеличения содержания триглицеридов (%) Степень увеличения содержания HDL-холестерина (%)
18 69 171
19 79 99
34 57 16
45 51 27
52 62 36
57 68 184
67 40 15
70 64 34
74 46 64
84 48 187
Данные в таблице 9 подтверждают, что соединение по настоящему изобретению обладает эффектом снижения содержания триглицеридов в крови и эффектом увеличения содержания HDL-холестерина (хорошего холестерина). Избыточное увеличение содержания триглицеридов в крови может вызвать гиперлипидемию и артериосклероз. С другой стороны, увеличение содержания HDL-холестерина может ингибировать наступление гиперлипидемии и артериосклероза. Соответственно, эти результаты показывают, что соединение по настоящему изобретению эффективно для профилактики и лечения гиперлипидемии и артериосклероза.
Тестовый пример 3
Тест для подтверждения действия против ожирения у мышей с алиментарным ожирением
Использовали мышей AKR/J. Мышам обеспечивали рацион с высоким содержанием жира (60% ккал жира), при этом развивалась модель диетического ожирения. В экспериментальной группе мышам с ожирением перорально вводили 5 мл/кг массы тела 5% водной суспензии аравийской камеди, которую приготавливали так, чтобы доза соединения по настоящему изобретению составляла 20 мг/кг массы тела. В контрольной группе вводили 5 мл/кг массы тела 5% водной суспензии аравийской камеди, не содержащей каких-либо соединений по настоящему изобретению. Мышей делили на группы в соответствии с массой тела. Тестируемую суспензию вводили ежесуточно в определенное время в течение 4 недель. В течение периода перорального введения измеряли массу тела и подтверждали эффект ингибирования прироста массы тела. Степень снижения массы тела (%) рассчитывали из измеренной массы тела мышей в контрольной группе и экспериментальной группе по следующей формуле (результаты представлены в таблице 10):
Степень снижения массы тела (%)=[(среднее значение в контрольной группе)-(среднее значение в экспериментальной группе)]/(среднее значение в контрольной группе)×100
Таблица 10
Эффект у мышей с алиментарным ожирением
Пример № Степень снижения массы тела (%)
23 13
32 11
45 11
57 17
В таблице 10 отмечен эффект снижения массы тела, также наблюдаемый на модели мышей, страдающих ожирением. Соответственно, было подтверждено, что соединение по настоящему изобретению эффективно для снижения ожирения.
Пример приготовления 1
Приготовление таблеток
С использованием в качестве активного ингредиента соединения, полученного в примере 18, приготавливали таблетки (10000 таблеток), каждая из которых содержала 300 мг соединения, в соответствии со следующей рецептурой:
соединение, полученное в примере 18 - 3000 г;
лактоза (продукт Japanese Pharmacopeia) - 335 г;
кукурузный крахмал (продукт Japanese Pharmacopeia) - 165 г;
карбоксиметилцеллюлоза кальция (продукт Japanese Pharmacopeia) - 125 г;
метилцеллюлоза (продукт Japanese Pharmacopeia) - 60 г;
стеарат магния (продукт Japanese Pharmacopeia) - 15 г.
В соответствии с вышеуказанной рецептурой соединение, полученное в примере 18, лактозу, кукурузный крахмал и карбоксиметилцеллюлозу кальция надлежащим образом смешивали. Смесь гранулировали с использованием водного раствора метилцеллюлозы, просеивали через сито 24-меш, смешивали со стеаратом магния и прессовали в таблетки, получая тем самым желаемые таблетки.
Пример приготовления 2
Приготовление капсул
С использованием в качестве активного ингредиента соединения, полученного в примере 57, приготавливали твердые желатиновые капсулы (10000 капсул), каждая из которых содержала 200 мг соединения, в соответствии со следующей рецептурой:
соединение, полученное в примере 57 - 2000 г;
кристаллическая целлюлоза (продукт Japanese Pharmacopeia) - 300 г;
кукурузный крахмал (продукт Japanese Pharmacopeia) - 170 г;
тальк (продукт Japanese Pharmacopeia) - 20 г;
стеарат магния (продукт Japanese Pharmacopeia) - 10 г.
В соответствии с вышеуказанной рецептурой каждый из компонентов измельчали в мелкодисперсный порошок, порошки смешивали с получением однородной смеси и загружали в желатиновые капсулы желаемого размера для перорального введения, получая тем самым желаемые капсулы.

Claims (23)

1. Фенилимидазольное соединение, представленное следующей общей формулой (1):
Figure 00000221

где R1 представляет собой атом водорода, фенил-низшую алкильную группу или пиридил-низшую алкильную группу, причем бензольное кольцо и пиридиновое кольцо необязательно замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, цианогруппы и галогензамещенных низших алкильных групп; один из R2 и R3 представляет собой атом водорода, а другой представляет собой низшую алкоксигруппу; R4 представляет собой низшую алкильную группу, фурильную группу, тиенильную группу или фенильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из низших алкильных групп, низших алкоксигрупп, атомов галогена, карбоксильной группы, низших алкоксикарбонильных групп и галогензамещенных низших алкильных групп; R5 и R6 являются одинаковыми или разными и представляют собой атом водорода или низшую алкильную группу; R7 и R8 являются одинаковыми или разными и представляют собой атом водорода или низшую алкоксигруппу; при условии, что если R1 представляет собой незамещенную фенил-низшую алкильную группу, R2 представляет собой низшую алкоксигруппу, R3 представляет собой атом водорода, R4 представляет собой незамещенную фенильную группу или фенильную группу, содержащую 1 или 2 галогензамещенные низшие алкильные группы, и R5 представляет собой атом водорода, то R6 не является атомом водорода.
2. Фенилимидазольное соединение по п.1, где в общей формуле (1) R7 и R8 представляют собой атом водорода.
3. Фенилимидазольное соединение по п.1 или 2, где в общей формуле (1) R4 представляет собой тиенильную группу.
4. Фенилимидазольное соединение по п.1 или 2, где в общей формуле (1) R4 представляет собой фурильную группу.
5. Фенилимидазольное соединение по п.1 или 2, где в общей формуле (1) R4 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из низших алкильных групп, низших алкоксигрупп, атомов галогена, карбоксильной группы, низших алкоксикарбонильных групп и галогензамещенных низших алкильных групп.
6. Фенилимидазольное соединение по п.1 или 2, где в общей формуле (1) R1 представляет собой незамещенную фенил-низшую алкильную группу или фенил-низшую алкильную группу, замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, цианогруппы и галогензамещенных низших алкильных групп.
7. Фенилимидазольное соединение по п.6, где в общей формуле (1) R1 представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из бензила, 4-цианобензила, 3-цианобензила, 2-цианобензила, 4-хлорбензила, 4-трифторметилбензила, 4-хлор-2-фторбензила и 4-бром-2-фторбензила.
8. Фенилимидазольное соединение по п.6, где в общей формуле (1) R1 представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из бензила, 4-цианобензила, 3-цианобензила, 2-цианобензила, 4-хлорбензила и 4-бром-2-фторбензила.
9. Фенилимидазольное соединение по п.1 или 2, где в общей формуле (1) R4 представляет собой тиенильную группу, фурильную группу или фенильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из низших алкильных групп, низших алкоксигрупп, атомов галогена, низших алкоксикарбонильных групп и галогензамещенных низших алкильных групп.
10. Фенилимидазольное соединение по п.1 или 2, где в общей формуле (1) R4 представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из 2-тиенила, 3-тиенила, 3-фурила, фенила, 4-фторфенила, 3-фторфенила, 3-фтор-4-метилфенила, 3,4-дифторфенила, 4-трифторметилфенила, 3-трифторметилфенила, 2-трифторметилфенила, 4-хлорфенила, 3-хлорфенила, 3,4-дихлорфенила, 3,5-дихлорфенила, 3-хлор-4-фторфенила, 3-метоксифенила, 4-метоксифенила, 3,4-диметоксифенила, 4-метоксикарбонилфенила, 4-карбоксифенила, 4-(1,1-диметилэтил)фенила, 1-метилэтила и 4-метилфенила.
11. Фенилимидазольное соединение по п.10, где в общей формуле (1) R4 представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из 2-тиенила, 3-тиенила, 3-фурила, фенила, 4-фторфенила, 3-фторфенила, 3,4-дифторфенила, 4-трифторметилфенила, 3-трифторметилфенила, 2-трифторметилфенила, 4-хлорфенила, 3-хлорфенила, 3,4-дихлорфенила, 3,5-дихлорфенила, 3-хлор-4-фторфенила, 3-метоксифенила, 4-метоксикарбонилфенила, 4-(1,1-диметилэтил)фенила, 1-метилэтила и 4-метилфенила.
12. Фенилимидазольное соединение по п.1 или 2, где в общей формуле (1) R1 представляет собой пиридил-низшую алкильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, цианогруппы и галогензамещенных низших алкильных групп.
13. Фенилимидазольное соединение по п.12, где в общей формуле (1) R1 представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из 5-трифторметил-2-пиридилметила, 2-пиридилметила, 3-пиридилметила, 5-хлор-2-пиридилметила и 5-циано-2-пиридилметила.
14. Фенилимидазольное соединение по п.1 или 2, где в общей формуле (1) R1 представляет собой пиридил-низшую алкильную группу, необязательно замещенную галогензамещенными низшими алкильными группами.
15. Фенилимидазольное соединение по п.14, где в общей формуле (1) R1 представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из 2-пиридилметила и 6-трифторметил-3-пиридилметила.
16. Фенилимидазольное соединение по п.1 или 2, где в общей формуле (1) R1 представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из бензила, 4-хлорбензила и 4-бром-2-фторбензила, и R4 представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из 4-трифторметилфенила, 4-фторфенила, 3,4-дифторфенила, 4-хлорфенила, 3,4-дихлорфенила и 4-метилфенила.
17. Фенилимидазольное соединение по п.1, выбранное из следующих соединений:
4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-3-метоксифенил]-2-[4-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол;
4-[4-(4-цианобензилокси)-2-метоксифенил]-2-[4-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол;
4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-2-метоксифенил]-2-[4-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол;
4-[4-(4-хлорбензилокси)-2-метоксифенил]-2-[4-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол;
4-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-2-(3-тиенил)-1H-имидазол;
4-(4-бензилокси-2-метоксифенил)-2-(4-фторфенил)-1H-имидазол;
4-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-2-(4-фторфенил)-5-метил-1H-имидазол;
4-[4-(4-хлорбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(4-фторфенил)-1H-имидазол;
4-[4-(4-хлорбензилокси)-3-метоксифенил]-2-[4-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол;
4-[4-(4-цианобензилокси)-2-метоксифенил]-2-(4-фторфенил)-1H-имидазол;
4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-3-метоксифенил]-2-(4-фторфенил)-1H-имидазол;
4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(4-фторфенил)-1H-имидазол;
4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(4-хлорфенил)-1H-имидазол;
4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-3-метоксифенил]-2-(2-тиенил)-1H-имидазол;
4-[4-(4-хлорбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(3-тиенил)-1H-имидазол;
4-[4-(4-цианобензилокси)-2-метоксифенил]-2-[3-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол;
4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(4-метилфенил)-1H-имидазол;
4-[4-(4-хлорбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(3,4-дифторфенил)-1H-имидазол;
4-(4-бензилокси-2-метоксифенил)-2-(3,4-дифторфенил)-1H-имидазол;
4-(4-бензилокси-2-метоксифенил)-2-(3,4-дихлорфенил)-1H-имидазол.
18. Фенилимидазольное соединение по п.1, выбранное из следующих соединений:
4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-2-метоксифенил]-2-[4-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол;
4-[4-(4-хлорбензилокси)-2-метоксифенил]-2-[4-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол;
4-(4-бензилокси-2-метоксифенил)-2-(4-фторфенил)-1H-имидазол;
4-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-2-(4-фторфенил)-5-метил-1H-имидазол;
4-[4-(4-хлорбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(4-фторфенил)-1H-имидазол;
4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(4-фторфенил)-1H-имидазол;
4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(4-хлорфенил)-1H-имидазол;
4-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(4-метилфенил)-1H-имидазол;
4-[4-(4-хлорбензилокси)-2-метоксифенил]-2-(3,4-дифторфенил)-1H-имидазол;
4-(4-бензилокси-2-метоксифенил)-2-(3,4-дифторфенил)-1H-имидазол;
4-(4-бензилокси-2-метоксифенил)-2-(3,4-дихлорфенил)-1H-имидазол;
4-[4-(4-цианобензилокси)-2-метоксифенил]-2-(4-фторфенил)-1H-имидазол.
19. Активатор LPL, содержащий в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-18.
20. Средство для профилактики и лечения гиперлипидемии, содержащее в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-18.
21. Антиартериосклеротическое средство, содержащее в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-18.
22. Средство от ожирения, содержащее в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-18.
23. Соединение по п.1 или 2 для использования при активации LPL.
RU2011136719/04A 2009-02-04 2010-02-03 Фенилимидазольные соединения RU2497811C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009023793 2009-02-04
JP2009-023793 2009-02-04
JP2009255980 2009-11-09
JP2009-255980 2009-11-09
PCT/JP2010/051469 WO2010090200A1 (ja) 2009-02-04 2010-02-03 フェニルイミダゾール化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011136719A RU2011136719A (ru) 2013-03-10
RU2497811C2 true RU2497811C2 (ru) 2013-11-10

Family

ID=42542093

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011136719/04A RU2497811C2 (ru) 2009-02-04 2010-02-03 Фенилимидазольные соединения

Country Status (21)

Country Link
US (1) US8329739B2 (ru)
EP (1) EP2394996B8 (ru)
JP (1) JP5540227B2 (ru)
KR (1) KR101676889B1 (ru)
CN (1) CN102307861B (ru)
AR (1) AR075245A1 (ru)
AU (1) AU2010211753B2 (ru)
BR (1) BRPI1007902B1 (ru)
CA (1) CA2750704C (ru)
DK (1) DK2394996T3 (ru)
ES (1) ES2587942T3 (ru)
HU (1) HUE028840T2 (ru)
MX (1) MX2011008197A (ru)
MY (1) MY156539A (ru)
PL (1) PL2394996T3 (ru)
PT (1) PT2394996T (ru)
RU (1) RU2497811C2 (ru)
SG (1) SG172895A1 (ru)
TW (1) TWI435871B (ru)
WO (1) WO2010090200A1 (ru)
ZA (1) ZA201104932B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10647688B2 (en) 2014-12-19 2020-05-12 Galderma Research & Development Compounds, synthesis method thereof and use of same in medicine and in cosmetics

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2399689T3 (es) 2008-05-14 2013-04-02 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Composiciones activadoras de la lipoproteína lipasa que comprenden derivados de benceno
JP6065183B2 (ja) 2010-03-24 2017-01-25 アミテック セラピューティック ソリューションズ，インク． キナーゼ阻害に役立つ複素環式化合物
MX2021010182A (es) * 2015-12-25 2022-10-25 Otsuka Pharma Factory Inc Compuestos de fenilimidazol.
CN106946862B (zh) * 2017-03-31 2019-09-03 枣庄学院 1-烷烃-6-甲基-5-硝基-1h-苯并[d]咪唑类化合物及其制备方法
CN116249528B (zh) * 2020-07-30 2025-02-21 株式会社大塚制药工场 感冒剂及抗病毒剂

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU350792A1 (ru) * С. В. Ярцева, Б. С. Танасейчук, П. И. Левин , Л. П. Лебедева Способ получения производных имидазола
SU489330A3 (ru) * 1971-05-11 1975-10-25 Циба-Гейги Аг (Фирма) Способ получени производных имидазола
US4665023A (en) * 1984-03-31 1987-05-12 Boehringer Mannheim Gmbh Imidazole derivatives as redox indicators

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001226358A (ja) * 1999-10-12 2001-08-21 Japan Tobacco Inc Ｌｐｌ活性増強剤
US20100254983A1 (en) * 2007-06-07 2010-10-07 Ann Marie Schmidt Uses of rage antagonists for treating obesity and related diseases
ES2399689T3 (es) * 2008-05-14 2013-04-02 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Composiciones activadoras de la lipoproteína lipasa que comprenden derivados de benceno

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU350792A1 (ru) * С. В. Ярцева, Б. С. Танасейчук, П. И. Левин , Л. П. Лебедева Способ получения производных имидазола
SU489330A3 (ru) * 1971-05-11 1975-10-25 Циба-Гейги Аг (Фирма) Способ получени производных имидазола
US4665023A (en) * 1984-03-31 1987-05-12 Boehringer Mannheim Gmbh Imidazole derivatives as redox indicators

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10647688B2 (en) 2014-12-19 2020-05-12 Galderma Research & Development Compounds, synthesis method thereof and use of same in medicine and in cosmetics

Also Published As

Publication number Publication date
AU2010211753A1 (en) 2011-07-28
PL2394996T3 (pl) 2016-12-30
MX2011008197A (es) 2011-08-17
ES2587942T3 (es) 2016-10-27
KR20110111300A (ko) 2011-10-10
BRPI1007902A2 (pt) 2020-08-18
KR101676889B1 (ko) 2016-11-16
CN102307861B (zh) 2014-10-29
TW201033179A (en) 2010-09-16
ZA201104932B (en) 2012-09-26
MY156539A (en) 2016-02-26
CN102307861A (zh) 2012-01-04
PT2394996T (pt) 2016-08-31
HK1160123A1 (en) 2012-08-10
WO2010090200A1 (ja) 2010-08-12
EP2394996A1 (en) 2011-12-14
JPWO2010090200A1 (ja) 2012-08-09
EP2394996B8 (en) 2016-10-19
CA2750704C (en) 2016-11-22
AR075245A1 (es) 2011-03-16
AU2010211753B2 (en) 2015-11-05
DK2394996T3 (en) 2016-08-01
TWI435871B (zh) 2014-05-01
RU2011136719A (ru) 2013-03-10
CA2750704A1 (en) 2010-08-12
BRPI1007902B1 (pt) 2022-01-04
EP2394996B1 (en) 2016-06-22
EP2394996A4 (en) 2012-09-12
SG172895A1 (en) 2011-08-29
JP5540227B2 (ja) 2014-07-02
US8329739B2 (en) 2012-12-11
HUE028840T2 (en) 2017-01-30
US20110275823A1 (en) 2011-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0934307B1 (en) Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
KR900004693B1 (ko) 4,5,6-치환-n-(치환페닐)-2-피리미딘아민, 그 제조방법 및 그 화합물이 들어있는 조성물
RU2293733C2 (ru) Новые 1,2,4-триазольные соединения, способы их получения и содержащие их лекарственные средства
JP2923742B2 (ja) ４−アミノキナゾリン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬品
US4882342A (en) 5-alkylbenzimidazoles, method of use and pharmaceutical compositions
EP2349999B1 (en) Allosteric protein kinase modulators
RU2497811C2 (ru) Фенилимидазольные соединения
JP2877508B2 (ja) ５―リポキシゲナーゼ阻止剤としての４―ヒドロキシチアゾール
CZ20031941A3 (cs) Substituované triazol diaminové deriváty jako inhibitory kináz
US5462940A (en) 4-oxocyclic ureas useful as antiarrhythmic and antifibrillatory agents
US20070225308A1 (en) 2-Amino Quinazoline Derivative
KR102047816B1 (ko) 염증 및 암 치료에 유용한 비스아릴술폰아미드
JP2021534072A (ja) 新規な化合物およびこれを含む薬学的組成物
KR101741956B1 (ko) 신규 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
CN107001351B (zh) 可用于治疗特别是糖尿病的2-(1,2,4-三唑-3-基硫烷基)-n-1,3,4-噻二唑-2-基乙酰胺的衍生物
HK1160123B (en) Phenylimidazole compounds
JP2002145778A (ja) Ｇｒｋ阻害剤
CZ2000446A3 (cs) Arylpyridazinony jako inhibitory biosyntézy prostaglandin endoperoxid H synthasy
TWI408141B (zh) 哂吩并吡唑衍生物及其作為抗癌劑的用途
LT3612B (en) Therapeutic agents