RU2495726C2

RU2495726C2 - Насадка и ингалятор и способ изготовления насадки

Info

Publication number: RU2495726C2
Application number: RU2010133906/05A
Authority: RU
Inventors: Стивен Т. ДАНН
Original assignee: Берингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Priority date: 2008-01-16
Filing date: 2009-01-16
Publication date: 2013-10-20
Also published as: EP2234728B1; GB0800709D0; BRPI0906668B1; RU2010133906A; WO2009090084A1; US20110041844A1; JP2011509725A; US20130152924A1; US20140076308A1; CN101918144B; JP5681492B2; CA2711547C; US9259540B2; EP2234728A1; CA2711547A1; CN101918144A; BRPI0906668A2

Abstract

Изобретение относится к дозированной (распределенной) выдаче препарата для ингаляции посредством насадки или ингалятора, желательно дозирующего ингалятора, не использующего сжатый газ. В ингаляторе для выдачи препарата для ингаляции в виде аэрозоля насадка (12) изготовлена из изначально плоской пластины (22). В пластине (22) по меньшей мере два отверстия (21) имеют круглое поперечное сечение и гидравлический диаметр от 5 до 15 мкм и сформированы лазерным сверлением с осями (23) отверстий (21), перпендикулярными пластине (22). После формирования отверстий (21) пластина (22) деформирована глубокой вытяжкой так, что оси (23) отверстий (21) пересекаются друг с другом на выпускной стороне (24) насадки (12). Техническим результатом изобретения является упрощение конструкции и снижение стоимости изготовления. 6 з.п. ф-лы, 5 ил.

Description

Настоящее изобретение относится к насадке в соответствии с преамбулой п.1 формулы изобретения, к ингалятору в соответствии с преамбулой п.11 формулы изобретения и к способу изготовления насадки.

Настоящее изобретение относится, в частности, к дозированной (распределенной) выдаче препарата для ингаляции посредством насадки или ингалятора, желательно дозирующего ингалятора, не использующего сжатый газ.

В US 2003/0075623 А1 описана насадка с одним или более выпускными отверстиями насадки для распыления текучих сред. Насадка состоит из по меньшей мере двух пластин, соединенных друг с другом, возможно, посредством промежуточного слоя. По меньшей мере несущая пластина имеет конструкцию с желобом, которая соединяет впускное отверстие с выпускным отверстием (-ями) насадки. В одном варианте осуществления имеется два или более выпускных отверстия насадки, ориентированные таким образом, что выходящие из них струи ударяются друг в друга. Насадка обычно изготавливается из сваренных друг с другом кремниевой и стеклянной пластин для формирования каналов. Конструкция может включать встроенный фильтр.

Настоящее изобретение относится, в частности, к активным ингаляторам, например, ингалятору, имеющемуся на рынке под торговым названием "Respimat", общая конструкция которого представлена в WO 91/14468, а конкретный вариант осуществления приведен в WO 97/12687 (фиг.6а, 6b). Ингалятор включает резервуар для текучей среды, подлежащей распылению, и генератор давления с приводной пружиной для нагнетания и распыления текучей среды. Известный ингалятор включает насадку, имеющую по меньшей мере два отверстия для создания по меньшей мере двух сталкивающихся струй препарата для ингаляции, подлежащего дозированной выдаче.

При дозированной выдаче препарата для ингаляции, производится выпуск очень небольших количеств. Препарат для ингаляции должен быть распылен строго определенным образом в очень мелкие частицы или капельки. Поэтому насадка для создания тонких струй препарата для ингаляции должна соответствовать очень жестким допускам и включать отверстия или каналы очень небольшого размера.

Известные насадки сложны в изготовлении и (или) отличаются высокой стоимостью производства.

Задачей настоящего изобретения является обеспечение насадки для создания по меньшей мере двух сталкивающихся струй и ингалятора с такой насадкой, несложных в изготовлении и (или) с низкими затратами на изготовления.

Поставленная задача решается насадкой по п.1 формулы изобретения, ингалятором по п.11 или способом по п.12. Предпочтительные варианты осуществления раскрыты в зависимых пунктах формулы.

В предпочтительном варианте два или более отверстия формируются в тонкой металлической пластине, после чего пластина деформируется таким образом, что оси отверстий пересекаются на расстоянии от поверхности пластины и (или) на выпускной стороне насадки.

Отверстия могут быть сформированы сверлением, лазерным сверлением, прошивкой или любым другим подходящим способом.

В предпочтительном варианте пластина деформируется после формирования или сверления отверстий. При этом отверстия могут быть сформированы или просверлены в плоской пластине, в частности, с осями отверстий, параллельными друг другу или перпендикулярными пластине.

В частности, толщина пластины составляет менее 200 мкм, желательно примерно от 10 до 100 мкм.

В предпочтительном варианте отверстия имеют, соответственно, гидравлический диаметр от 2 до 100 мкм, в частности от 3 до 30 мкм, наиболее желательно от 5 до 15 мкм.

Расстояние между отверстиями, в частности, составляет примерно от 10 до 300 мкм, желательно примерно от 50 до 200 мкм.

В предпочтительном варианте насадка формируется только пластиной и (или) состоит из единого компонента или детали, например, пластины.

В соответствии с другой особенностью настоящего изобретения, которая может выполняться независимо, насадка выполняется лазерным сверлением по меньшей мере одного отверстия, желательно двух отверстий, наклоненных друг к другу, желательно, в плоской пластине. В предпочтительном варианте, по меньшей мере одно отверстие выполняется с гладкой впускной зоной или входной областью и, желательно, с сужением в направлении его выпускной стороны, что способствует тому, что формируемая отверстием струя текучей среды получается практически непрерывной, например, до столкновения струи с другой струей.

При этом может быть получена простая конструкция насадки и (или) низкая стоимость изготовления. Кроме того, возможна относительно простая технология изготовления, несмотря на требующиеся жесткие допуски.

Другие особенности, признаки, свойства и преимущества настоящего изобретения описаны в формуле и приведенном ниже описании предпочтительных вариантов осуществления со ссылками на чертежи, на которых изображено:

на фиг.1 схематически показано сечение ингалятора в ненапряженном состоянии;

на фиг.2 схематически показано сечение ингалятора во взведенном состоянии, повернутое на 90° относительно фиг.1;

на фиг.3 схематически показано сечение насадки ингалятора;

на фиг.4 схематически показано сечение плоской пластины насадки перед деформацией; и

на фиг.5 схематически показано сечение другой насадки.

На чертежах, одни и те же позиционные обозначения используются для идентичных или аналогичных частей, даже если не приводится их повторное описание. При этом, в частности, могут быть получены или достигнуты идентичные или соответствующие преимущества или свойства.

На фиг.1 и 2 показан ингалятор 1 в соответствии с настоящим изобретением, предназначенный для мелкодисперсного распыления препарата 2 для ингаляции в виде аэрозоля 14, в частности высокоэффективного лекарственного средства или аналогичного ему. Ингалятор 1 показан в ненапряженном состоянии (фиг.1) и во взведенном состоянии (фиг.2).

Термин "аэрозоль" в данном описании не сводится только к препаратам для ингаляции в жидкой форме, но также охватывает и порошковые препараты.

По своей конструкции ингалятор 1 является, в частности, портативным ингалятором и в предпочтительном варианте работает без газа-пропеллента. В предпочтительном варианте, ингалятор 1 является портативным, с механическим управлением и (или) ручным управлением. Настоящее изобретение может быть также использовано и в ингаляторах с газом-пропеллентом, например, так называемых дозирующих ингаляторах с газом, например, сжатым или сжиженным газом или воздухом, или подобных им, т.е., в ингаляторах 1 любого типа.

В предпочтительном варианте препарат 2 представляет собой жидкость, в частности раствор, суспензию или смесь раствора и суспензии, но может иметь любую форму, например порошковую или подобную.

Когда происходит распыление препарата 2 для ингаляции, желательно жидкого, в частности лекарственного препарата, образуется аэрозоль 14, который может использоваться пациентом (не показан) для вдыхания или ингаляции. Обычно ингаляция проводится по меньшей мере раз в день, более точно насколько раз в день, желательно с установленными интервалами в зависимости от заболевания пациента.

Ингалятор 1 имеет, в частности, вставной и, желательно, заменяемый контейнер 3, содержащий препарат 2 для ингаляции. Таким образом, контейнер образует резервуар (емкость) для препарата 2 для ингаляции, подлежащего распылению. В предпочтительном варианте контейнер 3 содержит количество препарата 2 для ингаляции или активного вещества, которого достаточно, например, для образования до 200 доз, т.е. для до 200 распылении или применений. В типичном контейнере 3, раскрытом в WO 96/06011 А1, вмещается примерно от 2 до 10 мл.

Контейнер 3 имеет по существу форму цилиндра или картриджа, и при открытом ингаляторе 1 контейнер может быть вставлен в него снизу или при необходимости заменен. В предпочтительном варианте контейнер имеет жесткую конструкцию, а препарат 2 для ингаляции находится в мягком пакете 4 в контейнере 3.

Ингалятор 1 включает транспортирующие средства, например пропеллент, насос, воздушный насос или любой другой генератор давления или сжатого или сжиженного газа, в частности насос или генератор 5 давления для подачи газа, любой другой текучей среды и (или) препарата 2 для ингаляции, и для распыления препарата 2 для ингаляции, в частности, в заранее установленном и при необходимости регулируемом объеме дозы.

Препарат 2 для ингаляции может дозироваться в ингаляторе 1, как это делается в случае, представленном в настоящем варианте осуществления, либо может быть расфасован заранее в соответствующие средства хранения, например блистерную упаковку с несколькими карманами и т.п.

В настоящем варианте осуществления генератор 5 давления в предпочтительном варианте включает зажим 6 для контейнера 3, связанную с ним приводную пружину 7 (показана частично) с блокировочным элементом 8, который может быть разблокирован вручную, транспортирующий элемент, желательно транспортирующую трубку 9, обратный клапан 10 и (или) камеру 11 давления. Ингалятор 1 также включает насадку 12, желательно, в области мундштука 13. Насадка 12 будет описана более подробно далее. Контейнер 3 закреплен в ингаляторе 1 посредством зажима 6 так, что транспортирующая трубка 9 проникает в контейнер 3. Конструкция зажима может обеспечивать замену контейнера 3.

При создании продольного напряжения в приводной пружине 7 зажим 6 с контейнером 3 и транспортирующей трубкой 9 смещаются вниз на чертеже и препарат 2 для ингаляции всасывается из контейнера 3 в камеру 11 давления генератора 5 давления сквозь обратный клапан 10. В предпочтительном варианте клапан 10 прикреплен к транспортирующей трубке 9 или образован ею.

После приведения в действие блокирующего элемента 8 препарат 2 для ингаляции в камере 11 давления сжимается, когда транспортирующая трубка 9 с теперь уже закрытым обратным клапаном 10 сдвигается назад вверх при спуске приводной пружины 7, теперь действуя как толкатель или поршень. Этим давлением препарат 2 для ингаляции выталкивается сквозь выпускающую или дозирующую насадку 12, в результате чего препарат 2 распыляется в аэрозоль 14, как это показано на фиг.1.

В предпочтительном варианте давление пружины на текучую среду в ингаляторе 1 может составлять от 5 до 200 МПа, желательно от 10 до 100 МПа, и (или) объем текучей среды, выдаваемой при каждом выталкивании, составляет от 5 до 100 мл, желательно от 10 до 30 мл, наиболее желательно примерно 15 мл. Текучая среда преобразуется в аэрозоль 14, капельки которого имеют аэродинамический диаметр до 20 мкм, желательно от 3 до 10 мкм. В предпочтительном варианте угол распыления насадки 12 составляет от 20° до 160°, предпочтительнее от 80° до 100°.

Пользователь (не показан) может вдыхать аэрозоль 14, при этом воздух всасывается в мундштук 13 сквозь по меньшей мере одно отверстие 15 подачи воздуха, желательно через несколько отверстий 15 подачи воздуха. Таким образом, сформирован обводной канал с тем, чтобы окружающий воздух мог засасываться в мундштук 13.

В предпочтительном варианте ингалятор 1 включает верхнюю часть 16 корпуса и поворачиваемую относительно нее внутреннюю часть 17 (фиг.2), имеющую верхнюю часть 17а и нижнюю часть 17b (фиг.1), в то время как управляемая вручную часть 18 корпуса фиксируется с возможностью разблокирования, в частности, посадкой на внутреннюю часть 17, желательно, посредством стопорного элемента 19. Для того чтобы вставить и (или) заменить контейнер 3, часть 18 корпуса может быть отделена от ингалятора 1.

На фиг.3 представлен очень схематический вид сечения (не в масштабе) насадки 12 в предпочтительном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением. В предпочтительном варианте эта насадка 12 установлена в ранее описанный ингалятор 1 или на него, или любой другой ингалятор 1. Крепежные средства не показаны. Насадка 12 может быть прикреплена, например, обжатием, либо любым другим подходящим образом.

Насадка 12 предназначена для создания по меньшей мере двух сталкивающихся струй 20 текучей среды, которая должна быть распылена, в данном случае препарата 2 для ингаляции, как это схематически показано на фиг.3. Струи 20 пересекаются друг с другом с выпускной стороны насадки 12 или ингалятора 1, и (или) в заданной точке или области столкновения, удаленной от пластины 22.

Насадка 12 включает по меньшей мере два отверстия 21 для создания струй 20 текучей среды для дозированной выдачи текучей среды, т.е. препарата 2 для ингаляции.

Насадка 12 включает пластину 22, которая может быть образована любой пластинчатой частью компонента, не показанного на чертеже, или аналогичным образом, либо которая может быть отдельным или единственным компонентом насадки 12.

Отверстия 21 сформированы в пластине 22, в предпочтительном варианте отверстия 21 формируются сверлением, в частности лазерным сверлением, или прошивкой пластины 22.

В предпочтительном варианте отверстия 21 сформированы в исходно плоской пластине 22, как это схематически показано на фиг 4, где также схематически показан вид сечения насадки 12 пластины 22.

Следует заметить, что изготовление насадки 12 сложности не вызывает. Отверстия 21 в плоской пластине 22 могут быть легко сформированы любым подходящим способом перед деформацией.

В предпочтительном варианте, отверстия 21 формируются так, чтобы их оси 23 (показаны стрелками) проходили по меньшей по существу параллельно друг другу и (или) по меньшей мере по существу перпендикулярно основной плоскости пластины 22 и (или) не пересекались при формировании отверстий 21 в пластине 22.

Впоследствии пластина 22 деформируется так, что оси 23 отверстий 21 перекрещиваются или пересекаются под углом 26 и (или) на расстоянии 27, как схематически показано на фиг.3. В предпочтительном варианте деформация осуществляется глубокой вытяжкой или любым другим подходящим способом. Например, пластина 22 также может быть согнута по дуге или под углом, например V-образно, так, чтобы оси 23 пересеклись.

В предпочтительном варианте, расстояние 27 составляет примерно от 50 до 500 мкм, в частности, примерно от 100 до 300 мкм.

В предпочтительном варианте угол 26 пересечения струй 20 или осей 23 составляет примерно от 90 до 180 градусов, в частности, примерно от 100 до 150 градусов.

В предпочтительном варианте отверстия 21 имеют круглое поперечное сечение.

В предпочтительном варианте отверстия 21 суживаются, в частности, так, что диаметр выпускного отверстия меньше на выпускной стороне 24 насадки 12 или пластины 22, чем на впускной стороне 25 насадки 12 или пластины 22. В частности, отверстия 21 имеют естественный угол 28 конусности или сужения, схематически показанный на фиг.4. В предпочтительном варианте угол составляет примерно от 5 до 20 градусов.

В предпочтительном варианте средний и (или) гидравлический диаметр 29 отверстий 21 составляет примерно от 2 до 50 мкм, в частности примерно от 3 до 30 мкм, желательно от 5 до 15 мкм. Термин "гидравлический диаметр" следует понимать как диаметр кругового поперечного сечения, соответствующего по площади фактическому, в частности, некруговому поперечному сечению.

Отверстия 21 расположены на расстоянии 30 друг от друга. Это относится либо к расстоянию между осями 23 перед деформацией пластины 22, как схематически показано на фиг.4, либо к расстоянию между внутренними краями или центрами отверстий 21 на выпускной стороне 24 деформированной пластины 22, как схематически показано на фиг.3. В предпочтительном варианте расстояние 30 составляет примерно от 10 до 300 мкм, в частности от 50 до 200 мкм.

В предпочтительном варианте пластина 22 выполнена из металла, в частности из нержавеющей стали, или керамики, кремния или пластика. Однако также может быть использован и другой подходящий материал.

В предпочтительном варианте, пластина 22 имеет малую толщину. В частности, ее толщина 31 составляет менее 200 мкм, желательно, примерно от 10 до 100 мкм.

В предпочтительном варианте, в деформируемой пластине 22 формируется чашеобразное углубление 32, в котором, в частности, отверстия 21 расположены по противоположным сторонам углубления 32, как это схематически показано на фиг.3.

В предпочтительном варианте, углубление 32 имеет глубину примерно от 50 до 250 мкм и (или) диаметр примерно от 150 до 500 мкм.

Текучая среда (препарат/средство 2 для ингаляции) протекает от внутренней поверхности, или впускной стороны 25, к наружной поверхности, или выпускной стороне 24, сквозь отверстия 21 в направлении сужения. Это способствует тому, что струи 20 не разрываются до столкновения друг с другом в области столкновения.

Столкновение струй 20 способствует распылению текучей среды на очень мелкие капельки или частицы и (или) снижает общую скорость движения аэрозоля 14. В качестве альтернативы, или дополнительно, пересечение струй 20 может быть использовано для смешивания различных текучих сред, если струи 20 состоят из различных текучих сред.

На фиг.5 схематическим видом сечения, аналогичным фиг.3, представлен другой вариант осуществления насадки 12. В данном случае пластина 22 остается плоской, т.е. не деформируется. Направления отверстий 21 наклонены, т.е. отверстия сформированы под углом 33 по отношению к основной плоскости пластины 22 (т.е. половина угла 26 пересечения), поэтому оси 23 отверстий 21 пересекаются друг с другом на выпускной стороне 24 насадки 12, как это было описано выше.

В предпочтительном варианте отверстия 21 выполнены лазерным сверлением.

В предпочтительном варианте отверстия 21 имеют такое же сужение, что и описанное ранее. Этим обеспечивается неразрывность струй 20 до их столкновения.

В предпочтительном варианте отверстия 21 включают гладкую входную или впускную зону 34 (например, со скругленным или коническим или наклоненным краем), что способствует обеспечению неразрывности струй 20 до их столкновения на расстоянии 27 от пластины 22, где происходит распыление.

В предпочтительном варианте толщина 31 пластины 22 составляет от 10 до 150 мкм.

В предпочтительном варианте гидравлический диаметр 29 отверстий 21 составляет от 5 до 30 мкм.

Следует отметить, что особенности и признаки различных вариантов осуществления и сами по себе альтернативы и различные варианты осуществления могут быть скомбинированы любым нужным образом и (или) использоваться независимо друг от друга.

Ниже перечислены некоторые предпочтительные составные части и (или) композиции медицинских препаратов 2. Как уже упоминалось, они, в частности, представляют собой порошки или жидкости в наиболее широком смысле. Наиболее предпочтительные препараты 2 включают ниже следующие.

В предлагаемом в изобретении устройстве могут использоваться рассмотренные ниже соединения, которые можно применять индивидуально либо в комбинации между собой. Представленные ниже соединения представляют собой фармакологически активные действующие вещества (ДВ), выбираемые (например) из группы, включающей бетамиметики, антихолинергические средства, кортикостероиды, ингибиторы фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4), антагонисты LTD4, ингибиторы EGFR, агонисты допамина, антагонисты рецептора гистамина H1, антагонисты фактора активации тромбоцитов (PAF) и ингибиторы PI3-киназы. Предлагаемое в изобретении устройство можно также использовать для ингаляции комбинаций из двух или трех таких ДВ. В качестве примера подобных комбинаций ДВ можно назвать следующие:

- комбинация из бетамиметика и антихолинергического средства, кортикостероида, ингибитора ФДЭ4, ингибитора EGFR или антагониста LTD4, - комбинация из антихолинергического средства и кортикостероида, ингибитора ФДЭ4, ингибитора EGFR или антагониста LTD4,

- комбинация из кортикостероида и ингибитора ФДЭ4, ингибитора EGFR или антагониста LTD4,

- комбинация из ингибитора ФДЭ4 и ингибитора EGFR или антагониста LTD4,

- комбинация из ингибитора EGFR и антагониста LTD4.

В качестве бетамиметиков предпочтительно при этом использовать соединения, выбранные из группы, включающей албутерол, арформотерол, бамбутерол, битолтерол, броксатерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, формотерол, гексопреналин, ибутерол, изоэтарин, изопреналин, левосалбутамол, мабутерол, мелуадрин, метапротеренол, оркипреналин, пирбутерол, прокатерол, репротерол, римитерол, ритодрин, салмефамол, салметерол, сотеренол, сульфонтерол, тербуталин, тиарамид, толубутерол, зинтерол, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3-(4-(6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)-этиламино]гексилокси}бутил)бензилсульфонамид, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он, 4-гидрокси-7-[2-{[2-{[3-(2-фенилэтокси)пропил]сульфонил}этил]амино}этил]-2(3Н)-бензотиазолон, 1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]-этанол, 1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-N,N-диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-{4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламино}этанол, 5-гидрокси-8-(1-гидрокси-2-изопропиламинобутил)-2Н-1,4-бензоксазин-3-(4Н)-он, 1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламино)этанол, 6-гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2-(этил-4-феноксиацетат)-1,1-диметилэтиламино]-этил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2-(4-феноксиуксусная кислота)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[1,1-диметил-2-(2,4,6-триметилфенил)этиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2-(4-гидроксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2-(4-изопропилфенил)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[2-(4-этилфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[2-(4-этоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 4-(4-{2-[2-гидрокси-2-(6-гидрокси-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-ил)этиламино]-2-метилпропил}фенокси)масляную кислоту, 8-{2-[2-(3,4-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 1-(4-этоксикарбониламино-3-циано-5-фторфенил)-2-(трет-бутиламино)этанол, 2-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-{2-[4-(2-гидрокси-2-фенилэтиламино)фенил]этиламино}этил)бензальдегид, N-[2-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-{2-[4-(2-гидрокси-2-фенилэтиламино)фенил]этиламино}этил)-фенил]формамид, 8-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-{2-[4-(6-метоксидифенил-3-иламино)фенил]этиламино}этил)-1Н-хинолин-2-он, 8-гидрокси-5-[1-гидрокси-2-(6-фенетиламиногексиламино)этил]-1Н-хинолин-2-он, 5-[2-(2-{4-[4-(2-амино-2-метилпропокси)фениламино]фенил}этиламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он, [3-(4-{6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)-этиламино]гексилокси}бутил)-5-метилфенил]мочевину, 4-(2-{6-[2-(2,6-дихлорбензилокси)этокси]гексиламино}-1-гидроксиэтил)-2-гидроксиметилфенол, 3-(4-{6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гексилокси}бутил)бензилсульфонамид, 3-(3-{7-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гептилокси}-пропил)бензилсульфонамид, 4-(2-{6-[4-(3-циклопентансульфонилфенил)-бутокси]гексиламино}-1-гидроксиэтил)-2-гидроксиметилфенол, N-адамантан-2-ил-2-(3-{2-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]-пропил}фенил)ацетамид, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям бетамиметиков относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат.

В качестве антихолинергических средств предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей соли тиотропия, предпочтительно его бромид, соли окситропия, предпочтительно его бромид, соли флутропия, предпочтительно его бромид, соли ипратропия, предпочтительно его бромид, соли гликопиррония, предпочтительно его бромид, соли троспия, предпочтительно его хлорид, и толтеродин. В указанных выше солях фармакологически активными компонентами являются катионы. В качестве же анионов указанные выше соли в предпочтительном варианте могут содержать хлорид, бромид, иодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нитрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат или паратолуолсульфонат, среди которых в качестве противоионов предпочтительны хлорид, бромид, иодид, сульфат, метансульфонат и паратолуолсульфонат. Из числа всех указанных солей особенно предпочтительны хлориды, бромиды, иодиды и метансульфонаты.

К предпочтительным антихолинергическим средствам относятся также таковые, выбранные из солей формулы АС-1

в которой Х^- обозначает однозарядный анион, предпочтительно анион, выбранный из группы, включающей фторид, хлорид, бромид, иодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нитрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат и паратолуолсульфонат, более предпочтительно обозначает однозарядный анион, выбранный из группы, включающей фторид, хлорид, бромид, метансульфонат и паратолуолсульфонат, особенно предпочтительно обозначает бромид, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или гидратов. Особое значение имеют лекарственные комбинации, содержащие энантиомеры формулы AC-1-en

в которой Х^- может иметь указанные выше значения. Предпочтительны далее антихолинергические средства, выбранные из солей формулы АС-2

в которой R обозначает метил или этил, а Х^- может иметь указанные выше значения. В другом варианте соединение формулы АС-2 может быть также представлено в виде свободного основания формулы AC-2-base

В качестве примера других антихолинергических средств можно назвать метобромид тропенолового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты, метобромид скопинового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты, метобромид скопинового эфира 2-фтор-2,2-дифенилуксусной кислоты, метобромид тропенолового эфира 2-фтор-2,2-дифенилуксусной кислоты, метобромид тропенолового эфира 3,3',4,4'-тетрафторбензиловой кислоты, метобромид скопинового эфира 3,3',4,4'-тетрафторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 4,4'-дифторбензиловой кислоты, метобромид скопинового эфира 4,4'-дифторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 3,3'-дифторбензиловой кислоты, метобромид скопинового эфира 3,3'-дифторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-гидроксифлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-фторфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-гидроксифлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-фторфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-метилфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-метилфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира бензиловой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-метилфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-метилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-гидроксифлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира метилового эфира 4,4'-дифторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-метилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-метилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-этилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-дифторметилксантен-9-карбоновой кислоты и метобромид скопинового эфира 9-гидроксиметилксантен-9-карбоновой кислоты.

Указанные выше соединения согласно изобретению можно также использовать в виде солей, которые представляют собой не метобромиды, а соли мето-Х, где Х может иметь указанные выше для X^- значения.

В качестве кортикостероидов предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей беклометазон, бетаметазон, будесонид, бутиксокорт, циклесонид, дефлазакорт, дексаметазон, этипреднол, флунисолид, флутиказон, лотепреднол, мометазон, преднизолон, преднизон, рофлепонид, триамцинолон, RPR-106541, NS-126, ST-26, (S)-фторметиловый эфир 6,9-дифтор-17-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11-гидрокси-16-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17-карботионовой кислоты, (S)-(2-оксотетрагидрофуран-3S-иловый) эфир 6,9-дифтор-11-гидрокси-16-метил-3-оксо-17-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17-карботионовой кислоты и цианометиловый эфир 6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-17α-(2,2,3,3-тетраметилциклопропилкарбонил)-оксиандроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в виде их солей и производных, их сольватов и/или гидратов. При любом упоминании в настоящем описании стероидов подразумеваются также их возможно существующие соли или производные, гидраты или сольваты. В качестве примера возможных солей и производных стероидов можно назвать соли с щелочными металлами, такие, например, как натриевые или калиевые соли, сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, дихлорацетаты, пропионаты, дигидрофосфаты, пальмитаты, пивалаты или же фуроаты.

В качестве ингибиторов ФДЭ4 предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей энпрофиллин, теофиллин, рофлумиласт, арифло (циломиласт), тофимиласт, пумафентрин, лиримиласт, арофиллин, атизорам, D-4418, Bay-198004, BY343, СР-325,366, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, N-(3,5-дихлор-1-оксопиридин-4-ил)-4-дифторметокси-3-циклопропилметоксибензамид, (-)n-[(4aR*,10bS*)-9-этокси-1,2,3,4,4a,10b-гексагидро-8-метокси-2-метилбензо[s][1,6]нафтиридин-6-ил]-N,N-диизопропилбензамид, (R)-(+)-1-(4-бромбензил)-4-[(3-циклопентилокси)-4-метоксифенил]-2-пирролидон, 3-(циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(4-N'-[N-2-циано-S-метилизотиоуреидо]-бензил)-2-пирролидон, цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-циклогексан-1-карбоновую кислоту], 2-карбометокси-4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-он, цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-ол], (R)-(+)-этил[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетат, (S)-(-)-этил[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетат, 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2-тиенил)-9Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин и 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(трет-бутил)-9Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям ингибиторов ФДЭ4 относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат.

В качестве антагонистов LTD4 предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей монтелукаст, пранлукаст, зафирлукаст, МСС-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321, 1-(((R)-(3-(2-(6,7-дифтор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-(2-(2-гидрокси-2-пропил)фенил)тио)метилциклопропануксусную кислоту, 1-(((1(R)-3-(3-(2-(2,3-дихлортиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-(Е)-этенил)фенил)-3-(2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил)пропил)тио)метил)циклопропануксусную кислоту и [2-[[2-(4-трет-бутил-2-тиазолил)-5-бензофуранил]оксиметил]фенил]уксусную кислоту, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям антагонистов LTD4 относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат. Под солями или производными, которые в некоторых случаях способны образовывать антагонисты LTD4, подразумеваются, например, соли с щелочными металлами, такие, например, как натриевые или калиевые соли, соли с щелочноземельными металлами, сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, пропионаты, дигидрофосфаты, пальмитаты, пивалаты или же фуроаты.

В качестве ингибиторов EGFR предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей цетуксимаб, трастузумаб, ABX-EGF, Mab ICR-62, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(R)-(1-фенилэтил)-амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопентилокси-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((R)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((R)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(S)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((R)-2-метоксиметил-6-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)-амино]-6-[2-((S)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопентилоксихиназолин, 4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(N,N-бис-(2-метоксиэтил)амино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, 4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-[N-(2-метоксиэтил)-N-этиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-[N-(тетрагидропиран-4-ил)-N-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((R)-тетрагидрофуран-3-илокси)-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((S)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопентилоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N-циклопропил-N-метиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопентилоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(R)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(S)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3-(морфолин-4-ил)пропилокси]-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин, 4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-(4-гидроксифенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин, 3-циано-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-этоксихинолин, 4-{[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фенил]амино}-6-(5-{[(2-метансульфонилэтил)амино]метил}фуран-2-ил)хиназолин, 4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-((R)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[N,N-бис-(2-метоксиэтил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-{[4-(5,5-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-[(R)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-[(S)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)-амино]-6-{2-[4-(2-оксоморфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]этокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-аминоциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метансульфониламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-3-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(метоксиметил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(пиперидин-3-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(2-ацетиламиноэтил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-этоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-((S)-тетрагидрофуран-3-илокси)-7-гидроксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(диметиламино)-сульфониламино]циклогексан-1-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(морфолин-4-ил)сульфониламино]циклогексан-1-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-ацетиламиноэтокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-метансульфониламиноэтокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(пиперидин-1-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-аминокарбонилметилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{N-[(тетрагидропиран-4-ил)карбонил]-N-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{N-[(морфолин-4-ил)карбонил]-N-метиламино}-циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{N-[(морфолин-4-ил)сульфонил]-N-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-этансульфониламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-этоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метансульфонил-пиперидин-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)-амино]-6-[1-(2-метоксиацетил)пиперидин-4-илокси]-7-(2-метоксиэтокси)-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-ацетиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-[1-(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{N-[(пиперидин-1-ил)карбонил]-N-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{Н-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]-N-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{цис-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(1-метилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метилпиперидин-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-изопропилоксикарбонил-пиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{цис-4-[N-(2-метоксиацетил)-N-метиламино]циклогексан-1-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(пиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-[1-(2-метоксиацетил)-пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(цис-2,6-диметилморфолин-4-ил)карбонил]-пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(2-метилморфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(S,S)-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(N-метил-N-2-метоксиэтиламино)-карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)-амино]-6-(1-этилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(2-метоксиэтил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(3-метоксипропиламино)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(N-метансульфонил-N-метиламино)-циклогексан-1-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(N-ацетил-N-метиламино)циклогексан-1-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[транс-4-(N-метансульфонил-N-метиламино)циклогексан-1-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-диметиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-{N-[(морфолин-4-ил)карбонил]-N-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-[(5)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин и 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-цианопиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям ингибиторов EGFR относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат.

В качестве агонистов допамина предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей бромокриптин, каберголин, альфа-дигидроэргокриптин, лисурид, перголид, прамипексол, роксиндол, ропинирол, талипексол, тергурид и виозан, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям агонистов допамина относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат.

В качестве антагонистов рецептора гистамина H1 предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей эпинастин, цетиризин, азеластин, фексофенадин, левокабастин, лоратадин, мизоластин, кетотифен, эмедастин, диметинден, клемастин, бамипин, цексхлорфенирамин, фенирамин, доксиламин, хлорфеноксамин, дименгидринат, дифенгидрамин, прометазин, эбастин, деслоратидин и меклозин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям антагонистов рецептора гистамина H1 относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат.

Кроме того, ингалируемые макромолекулы, описанные в ЕР 1003478 или СА 2297174.

Также могут использоваться соединения из группы производных алкалоидов спорыньи, триптанов, ингибиторов CGRP-пептида и ингибиторов фосфодиэстеразы 5, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, их сольватов и/или гидратов.

В качестве примера производных алкалоидов спорыньи можно назвать дигидроэрготамин и эрготамин.

Claims

1. Ингалятор (1) для выдачи препарата (2) для ингаляции в виде аэрозоля (14), включающий транспортирующие средства для передачи и (или) распыления препарата (2) для ингаляции, в частности для создания аэрозоля (14), и насадку (12) для создания по меньшей мере двух сталкивающихся струй (20), имеющую по меньшей мере два отверстия (21) для выдачи текучей среды, в частности препарата (2) для ингаляции, обеспечивающих создание струй (20) текучей среды, отличающийся тем, что насадка (12) изготовлена из изначально плоской пластины (22), где по меньшей мере два отверстия (21) имеют круглое поперечное сечение и гидравлический диаметр от 5 до 15 мкм и сформированы лазерным сверлением с осями отверстий, перпендикулярными пластине, и после формирования отверстий (21) пластина (22) деформирована глубокой вытяжкой так, что оси (23) отверстий (21) пересекаются друг с другом на выпускной стороне (24) насадки (12).

2. Ингалятор (1) по п.1, отличающийся тем, что пластина (22) выполнена из металла, в частности из нержавеющей стали, керамики, кремния или пластика.

3. Ингалятор (1) по п.1, отличающийся тем, что пластина (22) выполнена тонкой, в частности имеет толщину (31) менее 200 мкм, предпочтительно примерно от 10 до 100 мкм.

4. Ингалятор (1) по п.1, отличающийся тем, что в пластине (22) формируется углубление (32), по противоположным сторонам которого располагаются отверстия (21).

5. Ингалятор (1) по п.1, отличающийся тем, что расстояние (30) между отверстиями (21) составляет примерно от 30 до 300 мкм, предпочтительно примерно от 50 до 200 мкм.

6. Ингалятор (1) по п.1, отличающийся тем, что отверстия (21) суживаются в направлении выпускной стороны (24) насадки (12) так, что диаметр отверстия на выпускной стороне (24) меньше, чем диаметр на впускной стороне (25) насадки (12).

7. Ингалятор (1) по п.6, отличающийся тем, что отверстия имеют естественный угол (28) конусности или сужения примерно от 5 до 20°.