JP2025503877A - 肺高血圧症の処置のためのトレプロスチニル - Google Patents

Abstract

本発明は、肺高血圧症と診断されているか、または肺高血圧症を発症するリスクがある対象における肺高血圧症を処置する方法で使用するためのトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を提供し、処置は、ｉ）第１の処置期間の間、エアロゾル化形態で第１の濃度のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第１の液体組成物を前記対象に投与する工程と、ｉｉ）第１の処置期間の後の第２の処置期間の間、エアロゾル化形態で第２の濃度のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第２の液体組成物を前記対象に投与する工程と、を含み、第２の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の第２の濃度は、第１の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の第１の濃度よりも高く、第１および第２の液体組成物は、エアロゾル化され、ソフトミスト吸入器を使用して対象に投与される。
【選択図】図１

Description

本発明は、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を吸入投与するための方法、組成物およびキットに関する。さらに、本発明は、肺高血圧症の処置に使用するためのトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む医薬品、および異なる濃度を有するトレプロスチニルの溶液を含むキットに関する。

肺高血圧症は、肺の血管内の血圧上昇の医学的状態である。症状としては、息切れ、意識消失、疲労、胸痛、脚の腫れおよび心拍の頻度の増加が挙げられる。

ＷＨＯ分類によれば、５つの肺高血圧症のグループが存在し、そのようなグループは、さらなるサブグループに分けられ得る。例えば、ＷＨＯのグループＩは、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を指すが、ＷＨＯのグループＩＩＩは、肺疾患（慢性閉塞性肺疾患、ＣＯＰＤなど）または慢性低酸素症による肺高血圧症を指す。さらなる例として、ＷＨＯのグループＩＶは、慢性動脈閉塞を指す。

患者において診断される肺高血圧症の具体的なグループまたはタイプに応じて、利用可能ないくつかの外科的および薬学的治療アプローチがあり、後者は、血管作用性物質、例えば、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ５型阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼおよびプロスタグランジンの活性化剤またはプロスタノイド類似体の投与を含む。肺高血圧症の処置に使用されている安定なプロスタノイド類似体の例は、静脈内または皮下注入によって投与することができるトレプロスチニルである。静脈内注入によるトレプロスチニルの投与は、感染症および敗血症のリスク増加に関連する場合があるが、皮下注入によるトレプロスチニルの投与は、かなりの痛みに関連することが報告されている。したがって、代替として、吸入投与用のトレプロスチニルの製剤が開発されている。

米国特許出願公開第２０２０／０１７１０４４号明細書は、肺高血圧症に罹患しているヒトに、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩を含む製剤の治療有効単一イベント用量を、特定の吸入装置を用いて１５～９０μｇの用量で、１～３回の呼吸での吸入によって投与することを含む、肺高血圧症を処置する方法を開示している。投与される製剤は、それぞれ１ｍｇ／ｍＬまたは２ｍｇ／ｍＬの濃度のトレプロスチニルを有する。

Ｒ．Ｖｏｓｗｉｎｋｅｌ ｅｔ ａｌ．Ｄｉｓｃｌｏｓｅ ｉｎ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２２（２００９），ｐ，５０～５６において、特定の吸入装置を使用して、１ｍｇ／ｍＬおよび２ｍｇ／ｍＬの濃度を有する液体製剤の形態の３０、４５および６０μｇの用量のトレプロスチニルの２または３回の呼吸での投与を開示している。

Ｋ．Ｓ．Ｐａｒｉｋｈ ｅｔ ａｌ．ｒｅｐｏｒｔ ｉｎ Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．６７，Ｎｕｍｂｅｒ ４，ｐ．３２２～３２５において、複合滴定アルゴリズムにより、初期に３回の呼吸、続いて６回の呼吸、最終的には１日４回７２μｇのトレプロスチニルを含む最大１２回の呼吸の最大値に達するが、各呼吸では固定量の６μｇのトレプロスチニルが投与されることを報告している。

固体乾燥粉末（ＴＹＶＡＳＯ ＤＰＩ（商標）、Ｕｎｉｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ．）の形態のトレプロスチニルを含む吸入用の医薬品が米国で承認されている。しかしながら、乾燥粉末の投与は、ｉ．ａ．、異なる容器に提供される異なる乾燥粉末製剤による複雑な取り扱い、乾燥粉末製剤の特定の貯蔵条件および短い貯蔵時間、ならびにかなりの量の廃棄物を含むいくつかの欠点がある。

液体形態のトレプロスチニル（ＴＹＶＡＳＯ（登録商標）、Ｕｎｉｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ．）を含む吸入用の唯一の市販の医薬品についても、同様に、製品を１日当たり４回の別個の等間隔の処置セッションで投与する複雑な投与スキームが開発されている。療法の初期段階では、製品は、１日４回、製品の３回の呼吸によって投与される。この投与量は、１日４回適用される処置セッション当たり９回の呼吸の目標用量まで、隔週間隔でさらに３回の呼吸だけ増加する。

これらの複雑な投与レジメンは、連続的に増加する吸入呼吸の正確な数をカウントして記録しなければならず、または、患者、特に深刻な病気の場合および重大な機能的制限を有する場合、ならびに必要に応じて医療スタッフに重大な負担を課す適正な容器を特定しなければならないため、ヒューマンエラーによる過剰投薬または過少投薬のリスクを本質的に有する。さらに、最大１２回の吸入呼吸を含む複数回の毎日の吸入による頻繁な適用のために、これらのプロトコルおよび投与スキームは、患者のコンプライアンスの低下および患者の処置離脱につながり得る有意な吸入時間を引き起こす。加えて、複数回の連続吸入操作は、咳、喉の痛み等などの二次的な有害作用をもたらし得る。

したがって、本発明の目的は、可能であれば処置のすべての段階の間に簡略化された投与スキームの実施を可能にし、したがって、１日の全体的な吸入時間を短縮することで過剰投薬または過少投薬のリスクを低減し、したがって、必要な吸入スキームを実施するときにそのような処置を必要とする患者の負担を低減する、トレプロスチニルを吸入投与するための方法を提供することである。本発明のさらなる目的は、以下の本発明の説明、実施例、および特許請求の範囲に基づいて明らかとなろう。

米国特許出願公開第２０２０／０１７１０４４号明細書

Ｒ．Ｖｏｓｗｉｎｋｅｌ ｅｔ ａｌ．Ｄｉｓｃｌｏｓｅ ｉｎ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２２（２００９），ｐ，５０～５６ Ｋ．Ｓ．Ｐａｒｉｋｈ ｅｔ ａｌ．ｒｅｐｏｒｔ ｉｎ Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．６７，Ｎｕｍｂｅｒ ４，ｐ．３２２～３２５

第１の態様では、本発明は、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を、そのような投与を必要とする対象に吸入投与するための方法に関し、方法は、
ｉ）第１の処置期間の間、エアロゾル化形態で第１の濃度のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第１の液体組成物を前記対象に投与する工程と、
ｉｉ）第１の処置期間の後の第２の処置期間の間、エアロゾル化形態で第２の濃度のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第２の液体組成物を前記対象に投与する工程と、を含み、
第２の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の第２の濃度は、第１の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の第１の濃度よりも高く、
第１および第２の液体組成物は、エアロゾル化され、ソフトミスト吸入器を使用して対象に投与される。

さらなる態様では、本発明は、肺高血圧症と診断されている対象における肺高血圧症の処置で使用するための、または肺高血圧症を発症するリスクがある対象における肺高血圧症の予防で使用するための、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む医薬品を提供し、処置または予防は、
ｉ）第１の処置期間の間、エアロゾル化形態で第１の濃度のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第１の液体組成物を前記対象に投与する工程と、
ｉｉ）第１の処置期間の後の第２の処置期間の間、エアロゾル化形態で第２の濃度のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第２の液体組成物を前記対象に投与する工程と、を含み、
第２の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の第２の濃度は、第１の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の第１の濃度よりも高く、
第１および第２の液体組成物は、エアロゾル化され、ソフトミスト吸入器を使用して対象に投与される。

第３の態様では、本発明は、
ａ）第１の濃度のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第１の液体組成物と、
ｂ）第２の濃度のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第２の液体組成物と、任意選択で、
ｃ）第３の濃度のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第３の液体組成物と、
ｄ）ソフトミスト吸入器と、を備えるキットを提供し、
第２の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の第２の濃度は、第１の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の第１の濃度よりも高く、任意選択の第３の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の第３の濃度は、第２の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の第２の濃度よりも高い。

衝突型ソフトミスト吸入器を用いて１ｍｇ／ｍＬのトレプロスチニル水溶液をエアロゾル化するときに生成された液滴サイズ分布（ＤＳＤ）曲線を示す図である。 衝突型ソフトミスト吸入器を用いて１ｍｇ／ｍＬのトレプロスチニル水溶液をエアロゾル化したときに生成されたＤＳＤ曲線を示す図である。提示された結果は、１２０回の装置作動にわたる平均ＤＳＤである。 衝突型ソフトミスト吸入器を用いて５ｍｇ／ｍＬのトレプロスチニル水溶液をエアロゾル化したときに生成されたＤＳＤ曲線を示す図である。 衝突型ソフトミスト吸入器を用いて水／エタノール（５０％／５０％（ｖ／ｖ））中の５ｍｇ／ｍＬのトレプロスチニル溶液をエアロゾル化したときに生成されたＤＳＤ曲線を示す図である。 容器が挿入された衝突型ソフトミスト吸入器の断面図である。

本発明者らは、ソフトミスト吸入器を使用してトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を吸入投与するための有意に改良され単純化された方法を開発した。新規な投与方法は、ソフトミスト吸入器を用いた吸入によって投与される異なる濃度のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む複数の液体組成物を使用することに基づく。新しく改良された投与方法は、肺高血圧症の処置に特に好適であり、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の投与量を経時的に、またいくつかの滴定処置段階にわたって増加させながら、より容易な投薬および投与プロトコルを可能にする。本発明の方法の利点は、例えば、ａ）投与当たりの呼吸数の減少、ｂ）（処置段階のすべてにわたって同じ薬量学を維持することによって）従うのがより簡便かつ容易な適用レジメン、およびｃ）次の投与量レベル（および結果として次の移行段階）へのより容易な移行、を含むが、これらに限定されない。本発明の方法のさらなる利点は、改良された安定性プロファイル（特に乾燥粉末製剤と比較した場合）、有利な貯蔵要件、および著しく改良された適用性（例えば、対象の実際の方位または位置とは無関係に）を含むが、これらに限定されない。

本明細書で使用される「処置」という用語は、特に明記しない限り、対象が経験する疾患、障害または状態、具体的には肺高血圧症の既存の徴候または症状を少なくとも改善、低減または抑制するための化合物または組成物の対象への投与を意味する。

本明細書で使用される「予防」という用語は、特に明記しない限り、疾患、障害または状態、具体的には肺高血圧症の徴候または症状を示さないが、予防の非存在下でそのような徴候または症状を示す可能性が予想または予期される対象に化合物または組成物を予防的に投与することを意味する。予防的処置は、予想される症状または徴候を少なくとも軽減または部分的に改善し得る。

本明細書で使用される「エアロゾル化」という用語は、特に明記しない限り、液体または液体組成物を、エアロゾルを形成するために空気上で運ばれるのに十分に小さく軽いそのような液体または液体組成物の液滴に変換することを意味する。したがって、本明細書で使用される「エアロゾル化する」または「エアロゾル化された」という用語は、液体または液体組成物がエアロゾルに変換されるプロセスおよびそのようなプロセスの結果を意味する。

本明細書で使用される「有効量」という用語は、処置されている状態の症状の発生を予防する、または症状の悪化を停止させる、または症状を処置および緩和する、または症状の重症度を少なくとも低減するのに十分な量の関連する化合物または組成物の投与を指す。有効量は、患者の年齢、性別、体重などによって当業者によって理解されるように変動する。

本明細書で使用される「イベント」という用語は、特に明記しない限り、１用量の関連化合物が対象に投与される／対象によって吸入される処置セッションを意味するが、処置セッションは、ソフトミスト吸入器の１回または複数回の作動を含むことができる。

本明細書で使用される「用量」という用語は、特に明記しない限り、１回のイベントで対象に投与される関連化合物の量を意味する。

本明細書で使用される「処置期間」という用語は、特に明記しない限り、エアロゾル化形態で特定の濃度のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む液体組成物を対象が受けている処置段階の期間を意味する。

本明細書で使用される「対象」または「個体」または「患者」という用語は、特に明記しない限り、療法が所望される任意の対象、特に脊椎動物の対象、さらにより具体的には哺乳動物の対象を指し得る。好適な脊椎動物としては、霊長類、鳥類、家畜動物（例えば、ヒツジ、ウシ、ウマ、ロバ、ブタ）、実験動物（例えば、ウサギ、マウス、ラット、モルモット、ハムスター）、コンパニオンアニマル（例えば、ネコ、イヌ）および捕獲野生動物（例えば、キツネ、シカ、ディンゴ）が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい対象、個体または患者は、ヒト、例えば男性または女性、特に少なくとも１６歳または少なくとも１８歳、例えば１８歳～約９０歳または約３０歳～約８０歳または約４０歳～約７５歳の成人男性または女性である。

トレプロスチニル（２－［［（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）－２－ヒドロキシ－１－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシオクチル］－２，３，３ａ，４，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｇ］ナフタレン－５－イル］オキシ］酢酸；ＣＡＳ番号８１８４６－１９－７）は、３９０．５２ｇ／ｍｏｌの分子量および以下の式（Ｉ，Ｒ＝Ｈ）に示される化学構造を有する：

最も重要な薬学的に許容可能な塩としては、トレプロスチニルナトリウム（Ｒ＝Ｎａ）およびトレプロスチニルジオラミン（トレプロスチニルジエタノールアミン、Ｒ＝Ｈ_２Ｎ（Ｃ_２Ｈ_４ＯＨ）_２）が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、本明細書で言及されるトレプロスチニルの薬学的に許容可能な誘導体は、トレプロスチニルのカルボン酸エステル（Ｒが１～約２５個の炭素原子または約６～約２０個の炭素原子または約１２～約２０個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素残基、好ましくは飽和非分岐炭化水素残基である式（Ｉ）のトレプロスチニルの「エステルプロドラッグ」とも呼ばれることがある）、例えばＲ＝（ＣＨ_２）_１５ＣＨ_３である式（Ｉ）のトレプロスチニルパルミチルを含むが、これらに限定されない。

第１の態様によれば、本発明は、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を、そのような投与を必要とする対象に吸入投与するための方法に関し、方法は、
ｉ）第１の処置期間の間、エアロゾル化形態で第１の濃度のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第１の液体組成物を前記対象に投与する工程と、
ｉｉ）第１の処置期間の後の第２の処置期間の間、エアロゾル化形態で第２の濃度のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第２の液体組成物を前記対象に投与する工程と、を含み、
第２の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の第２の濃度は、第１の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の第１の濃度よりも高く、
第１および第２の液体組成物は、エアロゾル化され、ソフトミスト吸入器を使用して対象に投与される。

本発明の方法は、肺高血圧症の処置に特に好適である。したがって、一実施形態では、本発明は、処置される対象が肺高血圧症と診断される上で定義される方法に関する。特定の実施形態では、上で定義される方法は、肺高血圧症を処置するための方法である。いくつかの実施形態では、肺高血圧症は、特発性または原発性高血圧症、つまり換言すれば、原因不明の肺高血圧症または遺伝性肺高血圧症であり得る。他の実施形態では、肺高血圧症は、公知の危険因子または基礎疾患、例えば慢性低酸素症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患、結合組織病、門脈圧亢進症、先天性心疾患、ＨＩＶ感染症、肺胞低換気等などの心臓および肺の疾患から生じる続発性肺高血圧症であり得る。したがって、特定の実施形態では、肺高血圧症に罹患しているか、または肺高血圧症を発症するリスクがある本発明に従って処置される対象は、上記のように（既往性または合併性）の肺および心疾患または他の危険因子と診断される。

いくつかの実施形態では、前記肺高血圧症は、肺動脈高血圧症、特にＷＨＯのグループＩの肺高血圧症で定義される肺動脈高血圧症である。他の実施形態では、肺高血圧症は、ＷＨＯのグループＩＩＩで定義される間質性肺疾患（ＰＨ－ＩＬＤ）に関連する肺高血圧症である。

上で定義される本発明の第１の態様による方法に加えて、第２の態様では、本発明は、肺高血圧症と診断されている対象における肺高血圧症の処置で使用するための、または肺高血圧症を発症するリスクがある対象における肺高血圧症の予防で使用するための、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む医薬品に関し、処置または予防は、
ｉ）第１の処置期間の間、エアロゾル化形態で第１の濃度のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第１の液体組成物を前記対象に投与する工程と、
ｉｉ）第１の処置期間の後の第２の処置期間の間、エアロゾル化形態で第２の濃度のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第２の液体組成物を前記対象に投与する工程と、を含み、
第２の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の第２の濃度は、第１の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の第１の濃度よりも高く、
第１および第２の液体組成物は、エアロゾル化され、ソフトミスト吸入器を使用して対象に投与される。

第３の態様では、本発明はさらに、肺高血圧症と診断されている対象における肺高血圧症を処置する方法で使用するための、または肺高血圧症を発症するリスクがある対象における肺高血圧症を予防する方法で使用するためのトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体に関し、方法は、
ｉ）第１の処置期間の間、エアロゾル化形態で第１の濃度のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第１の液体組成物を前記対象に投与する工程と、
ｉｉ）第１の処置期間の後の第２の処置期間の間、エアロゾル化形態で第２の濃度のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第２の液体組成物を前記対象に投与する工程と、を含み、
第２の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の第２の濃度は、第１の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の第１の濃度よりも高く、
第１および第２の液体組成物は、エアロゾル化され、ソフトミスト吸入器を使用して対象に投与される。

第４の態様では、本発明は、肺高血圧症と診断されている対象における肺高血圧症を処置する方法、または肺高血圧症を発症するリスクがある対象における肺高血圧症を予防する方法を提供し、方法は、
ｉ）第１の処置期間の間、エアロゾル化形態で第１の濃度のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第１の液体組成物を前記対象に投与する工程と、
ｉｉ）第１の処置期間の後の第２の処置期間の間、エアロゾル化形態で第２の濃度のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第２の液体組成物を前記対象に投与する工程と、を含み、
第２の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の第２の濃度は、第１の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の第１の濃度よりも高く、
第１および第２の液体組成物は、エアロゾル化され、ソフトミスト吸入器を使用して対象に投与される。

以下で論じられる本発明の実施形態は、上で定義される肺高血圧症を処置する方法で使用するための本発明の方法、医薬品またはトレプロスチニル、および以下でさらに定義されるようなキットにそれぞれ適用される。

特定の実施形態では、第１の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の濃度は、第１の処置期間中に必要とされる投与量が、完全用量の吸入に必要な少ない吸入呼吸数（第１の処置期間に投与される）、例えば、吸入による約１～約３回の呼吸または約２もしくは３回の呼吸または１回の呼吸で投与され得るのに十分である。

さらなる特定の実施形態では、第２の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の濃度は、第２の処置期間中に必要とされる投与量が、完全用量の吸入に必要な少ない吸入呼吸数、例えば、吸入によって約１～約３回または約２～３回または１回の呼吸で投与され得るのに十分である。なおさらなる特定の実施形態では、任意選択の第３の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の濃度は、任意選択の第３の処置期間中に必要とされる投与量が、完全用量の吸入に必要な少ない吸入呼吸数、例えば、吸入による約１～約３回の呼吸または約２もしくは３回の呼吸または１回の呼吸で投与され得るのに十分である。

好ましくは、第２の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の濃度は、第１の液体組成物の濃度よりも約１．５～約２．５倍または約１．７５～約２．２５倍高く、つまり換言すれば、第２の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の濃度は、第１の液体組成物の濃度よりも約５０％～約１５０％または約７５％～約１２５％高い。特定の実施形態では、第２の液体組成物の濃度は、第１の液体組成物の濃度の約２倍である。

肺高血圧症の一般的な療法は、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体が、通常、第３の投与量であるが、第２の投与量であってもよい最終維持用量で投与されるまで、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の投与量（いわゆる「滴定」効果）をゆっくりと増加させることを伴う。

したがって、好ましい実施形態では、本発明は、上で定義される方法で使用するための方法もしくは医薬品、または上で定義される肺高血圧症を処置する方法で使用するためのトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体に関し、
ｉｉｉ）第２の処置期間の後の第３の処置期間の間、エアロゾル化形態で第３の濃度のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第３の液体組成物を投与する工程、をさらに含み、
第３の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の第３の濃度は、第２の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の第２の濃度よりも高く、
第３の液体組成物は、エアロゾル化され、ソフトミスト吸入器を使用して対象に投与される。

特定の実施形態では、第３の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の濃度は、第１の液体組成物の濃度よりも約２～約４または約２．５～約３．５倍高く、つまり換言すれば、任意選択の第３の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の濃度は、第１の液体組成物の濃度よりも約１００％～約３００％または約１５０％～約２５０％高い。

なおさらなる実施形態では、第２の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の濃度は、第１の液体組成物中に存在する量と比較して、約１５０％～約２５０％、または約１７５％～約２２５％、または約１９０％～約２１０％になる。

なおさらなる実施形態では、任意選択の第３の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の濃度は、第１の液体組成物中に存在する量と比較して、約２００％～約４００％、または約２５０％～約３５０％、または約２９０％～約３１０％になる。

いくつかの実施形態では、第３の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の第３の濃度は、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の第１の濃度の約３倍である。

本発明の利点は、処置の維持投与量に達すると最大９回、またはさらには最大１２回の呼吸を必要とする本処置方法と比較して、吸入中に必要とされる呼吸数が有意に減少することである。さらに、いくつかの実施形態では、本発明による方法は、１つの処置セッション、つまり換言すれば、処置全体の間にイベントごとにソフトミスト吸入器を１回作動させて投与される用量全体の投与の同じ薬量学を維持することを可能にする。第１の濃度、第２の濃度および任意選択の第３の濃度のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を有する液体組成物を使用することによって、吸入プロセス中の呼吸数を有意に減少させることが可能である。好ましくは、本発明の方法および他の態様は、液体組成物が、第１、第２および任意選択の第３の液体組成物に対して同じ呼吸数で投与されることを含む。本発明の特定の実施形態では、本方法は、第１、第２および任意選択の第３の液体組成物をエアロゾル化し、ソフトミスト吸入器を使用して投与し、用量当たり１回の呼吸（それぞれ）で投与することを含む。

しかしながら、さらなる実施形態では、対象に投与されるトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の用量を処置期間中に増加させることも可能である。これらの場合、（増加した）用量のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体は、イベント当たりのソフトミスト吸入器の作動回数を増加させることによって投与され得る。

さらなる特定の実施形態では、本発明の方法および他の態様は、第１、第２および任意選択の第３の液体組成物がエアロゾル化され、同じソフトミスト吸入器を使用して投与されることを含むが、この文脈で使用される「同じ」という用語は、極めて同じのソフトミスト吸入器または同じソフトミスト吸入器の別の検体を指す。これは、有意に異なる（増加する）量の溶解したトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第１、第２および任意選択の第３の液体組成物のエアロゾルの生成として特に有益かつ驚くべきことが証明されており、これは、これらの液体組成物の異なる物理化学的特性を考慮して予想されなかった。

第１、第２および任意選択の第３の濃度のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の（絶対）濃度は、ソフトミスト吸入器を使用して投与される場合、１用量の投与のために、数回の呼吸、例えば約１～約５または約４または約３回の呼吸、好ましくは１回の呼吸での投与で十分な量のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を提供するのに十分であるべきである。

したがって、特定の実施形態では、本発明は、上で定義される方法で使用するための方法もしくは医薬品、または上で定義される肺高血圧症を処置もしくは予防する方法で使用するためのトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体に関し、第１の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の濃度は、約１ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬまたは約３ｍｇ／ｍＬの範囲内で選択される。いくつかの実施形態では、第１の濃度は、約０．８ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬまたは約１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬの範囲内で選択される。特定の実施形態では、第１の濃度は、約１．２ｍｇ／ｍＬ～約１．９ｍｇ／ｍＬまたは約１．４ｍｇ／ｍＬ～約１．８ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約１．５ｍｇ／ｍＬ～約１．７ｍｇ／ｍＬ、例えば約１．６ｍｇ／ｍＬの範囲内で選択される。

さらなる特定の実施形態では、本発明は、上で定義される方法で使用するための方法もしくは医薬品、または上で定義される肺高血圧症を処置もしくは予防する方法で使用するためのトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体に関し、第２の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の濃度は、約１．６ｍｇ／Ｌ～約６ｍｇ／ｍＬまたは約２ｍｇ／ｍＬ～約６ｍｇ／ｍＬの範囲内で選択される。好ましくは、上に概説したように、第２の液体組成物中のトレプロスチニルの濃度は、第１の液体組成物の濃度の約２倍である。いくつかの実施形態では、第２の液体組成物の濃度は、約１．６ｍｇ／ｍＬまたは約１．８ｍｇ／ｍＬまたは約２ｍｇ／ｍＬ～約３．８ｍｇ／ｍＬまたは約４ｍｇ／ｍＬの範囲内で選択される。特定の実施形態では、濃度は、約２．８ｍｇ／ｍＬ～約３．６ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約３ｍｇ／ｍＬ～約３．４ｍｇ／ｍＬ、例えば約３．２ｍｇ／ｍＬの範囲内である。

さらなる特定の実施形態では、本発明は、上で定義される方法で使用するための方法もしくは医薬品、または上で定義される肺高血圧症を処置もしくは予防する方法で使用するためのトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体に関し、任意選択の第３の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の濃度は、約２．４ｍｇ／ｍＬ～約９ｍｇ／ｍＬまたは約３ｍｇ／ｍＬ～約９ｍｇ／ｍＬの範囲内で選択される。好ましくは、上に概説したように、任意選択の第３の液体組成物中のトレプロスチニルの濃度は、第１の液体組成物の濃度の約３倍である。いくつかの実施形態では、第３の液体組成物の濃度は、約２．４ｍｇ／ｍＬ～約６ｍｇ／ｍＬまたは約２．６ｍｇ／ｍＬもしくは約２．８ｍｇ／ｍＬもしくは約３ｍｇ／ｍＬ～約６ｍｇ／ｍＬの範囲内で選択される。特定の実施形態では、任意選択の第３の液体組成物中のトレプロスチニルの濃度は、約３．２ｍｇ／ｍＬ～約５．０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約４．２ｍｇ／ｍＬ～約５．０ｍｇ／ｍＬ、例えば４．９ｍｇ／ｍＬの範囲内で選択される。

特定の実施形態では、本発明は、上で定義される方法で使用するための方法もしくは医薬品、または上で定義される肺高血圧症を処置もしくは予防する方法で使用するためのトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体に関し、第１の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の濃度は、約１ｍｇ／ｍＬ～約３ｍｇ／ｍＬの範囲内で選択され、第２の液体組成物中のトレプロスチニルの濃度は、第１の液体組成物中のトレプロスチニルの濃度の約２倍である。いくつかの実施形態では、方法または医薬品は、上で定義される任意選択の第３の液体組成物を含み、第３の液体組成物中のトレプロスチニルの濃度は、第１の液体組成物中のトレプロスチニルの濃度の約３倍である。

特定の実施形態では、本発明は、上で定義される方法で使用するための方法もしくは医薬品、または上で定義される肺高血圧症を処置もしくは予防する方法で使用するためのトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体に関し、方法は、
ｉ）第１の処置期間の間、エアロゾル化形態で第１の濃度のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第１の液体組成物を対象に投与することと、
ｉｉ）第１の処置期間の後の第２の処置期間の間、エアロゾル化形態で第２の濃度のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第２の液体組成物を前記対象に投与することと、任意選択で、
ｉｉｉ）第２の処置期間の後の第３の処置期間の間、エアロゾル化形態で第３の濃度のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第３の液体組成物を投与する工程、をさらに含み、
第１の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の濃度は、約１．２ｍｇ／ｍＬ～約１．９ｍｇ／ｍＬまたは約１．５ｍｇ／ｍＬ～約１．７ｍｇ／ｍＬの範囲内で選択され、第２の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の濃度は、約２．４ｍｇ／ｍＬ～約３、８ｍｇ／ｍＬもしくは約３ｍｇ／ｍＬ～約３．４ｍｇ／ｍＬの範囲内で選択されるか、または第１の組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の濃度の約２倍であり、任意選択の第３の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の濃度は、約３．６ｍｇ／ｍＬ～約５．７ｍｇ／ｍＬもしくは約４．２ｍｇ／ｍＬ～約４．９ｍｇ／ｍＬの範囲内で選択されるか、または第１の組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の濃度の約３倍である。

いくつかの実施形態では、本発明は、上で定義される方法で使用するための方法もしくは医薬品、または上で定義される肺高血圧症を処置もしくは予防する方法で使用するためのトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体に関し、第１の処置期間中に単一イベント（すなわち、ソフトミスト吸入器の単一の作動時）で投与されるトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の量は、約１０μｇ～約２５μｇ、好ましくは約１５μｇ～約２０μｇの範囲で選択される。これらの実施形態では、第１の液体組成物は、好ましくは、約１．５～約１．７ｍｇ／ｍＬの濃度で提供される場合、約８．８μＬ～約１３．３μＬの量でエアロゾル化される。特定の実施形態では、第１の処置期間中に単一イベントで投与されるトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の量は、約１８μｇである。

いくつかの実施形態では、本発明は、上で定義される方法で使用するための方法もしくは医薬品、または上で定義される肺高血圧症を処置もしくは予防する方法で使用するためのトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体に関し、第２の処置期間中に単一イベントで投与されるトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の量は、約２５μｇ～約５０μｇ、好ましくは約３０μｇ～約４０μｇの範囲で選択される。これらの実施形態では、第２の液体組成物は、好ましくは、エアロゾル化され、約３．０～約３．４ｍｇ／ｍＬの濃度で提供される場合、約８．８μＬ～約１３．３μＬの量で投与される。特定の実施形態では、第２の処置期間中に単一イベントで投与されるトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の量は、約３６μｇである。

いくつかの実施形態では、本発明は、上で定義される方法で使用するための方法もしくは医薬品、または上で定義される肺高血圧症を処置もしくは予防する方法で使用するためのトレプロスチニルもしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体に関し、任意選択の第３の処置期間中に単一イベントで投与されるトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の量は、約４０μｇ～約７０μｇ、好ましくは約４５μｇ～約６０μｇの範囲で選択される。これらの実施形態では、任意選択の第３の液体組成物は、好ましくはエアロゾル化され、約４．５～約４．９ｍｇ／ｍＬの濃度で提供される場合、約８．８μＬ～約１３．３μＬの量で投与される。特定の実施形態では、任意選択の第３の処置期間中に単一イベントで投与されるトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の量は、約５４μｇである。

いくつかの実施形態では、本発明は、上で定義される方法で使用するための方法もしくは医薬品、または上で定義される肺高血圧症を処置もしくは予防する方法で使用するためのトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体に関し、上で定義される第１、第２および任意選択の第３の処置期間中に単一イベントで投与されるトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の量は、単回の計量用量のトレプロスチニルまたは薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体が分注されるソフトミスト吸入器の単一の作動時にそれぞれ１回の呼吸で投与される。

一般に、肺高血圧症の処置または予防において、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体は、通常、各投与の間に約４時間を空けて１日４回（すなわち、４回のイベントにおいて）投与されることが多い。したがって、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の総１日投与量は、単一イベントで投与される場合の単回用量の投与量の約４倍である。

したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、上で定義される方法で使用するための方法もしくは医薬品、または上で定義される肺高血圧症を処置もしくは予防する方法で使用するためのトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体に関し、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体は、約４０μｇ～約１００μｇ、例えば約６０μｇ～約８０μｇの範囲内で選択される１日用量で第１の処置期間中に対象に投与される。特定の実施形態では、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体は、約７２μｇの１日用量で第１の処置期間中に対象に投与される。

さらなる実施形態では、本発明は、上で定義される方法で使用するための方法もしくは医薬品、または上で定義される肺高血圧症を処置もしくは予防する方法で使用するためのトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体に関し、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体は、約１００μｇ～約２００μｇまたは約１３０μｇ～約１７０μｇの範囲内で選択される１日用量で第２の処置期間中に対象に投与される。特定の実施形態では、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体は、約１４４μｇの１日用量で第２の処置期間中に対象に投与される。

なおさらなる実施形態では、本発明は、上で定義される方法で使用するための方法もしくは医薬品、または上で定義される肺高血圧症を処置もしくは予防する方法で使用するためのトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体に関し、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体は、約１６０μｇ～約２８０μｇまたは約２００ｍｇ～約２４０μｇの範囲内で選択される１日用量で任意選択の第３の処置期間中に対象に投与される。特定の実施形態では、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体は、約２１６μｇの１日用量で第３の処置期間中に対象に投与される。

上で定義される第１および第２の処置期間は、通常、最終の第３の処置期間に達する前に約２週間継続する。第３の処置期間は、維持期間と考えられ、通常は無期限に継続する。

したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、上で定義される方法で使用するための方法もしくは医薬品、または上で定義される肺高血圧症を処置もしくは予防する方法で使用するためのトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体に関し、第１の処置期間の持続時間は、約１日～約１５日間の範囲内で選択される。いくつかの実施形態では、第１の処置期間の持続時間は、少なくとも約１０日間、好ましくは１０または１２～１５日間、特に１４日間である。

第２の処置期間の持続時間は、いくつかの実施形態では、第１の処置期間とほぼ同じ長さである。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、第２の処置期間の持続時間が約１日～約１５日間の範囲内で選択される、上で定義される方法または医薬品に関する。いくつかの実施形態では、第２の処置期間の持続時間は、少なくとも約１０日間、好ましくは１０または１２～１５日間、特に１４日間である。

いくつかの実施形態では、処置される特定の対象の具体的な必要性に応じて、第２の処置期間を延長し、次いで維持期間にすることができる。これらの場合、第３の処置期間はない。しかしながら、好ましくは、上で定義される方法で使用するための方法または医薬品は、維持期間である第３の処置期間を含む。前記維持期間は、無期限に、またはそのような処置が対象によって必要とされる限り、継続し得る。

トレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む液体組成物は、ソフトミスト吸入器を使用する吸入に好適であり、薬学的に許容可能な任意の好適な液体組成物であり得る。組成物は、１００％の水性またはアルコール系、特にエタノール系であり得る。本発明で使用される組成物は、任意の好適な賦形剤、アジュバント、安定剤および保存剤を含んでもよく、またはそれらを含まなくてもよい。

したがって、一実施形態では、本発明は、上で定義される方法で使用するための方法もしくは医薬品、または上で定義される肺高血圧症を処置もしくは予防する方法で使用するためのトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体に関し、第１、第２および任意選択の第３の液体組成物はそれぞれ、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体が溶解される液体ビヒクルを含む。

特定の実施形態では、液体ビヒクルは、１つ以上の無機または有機溶媒、好ましくは生理学的に許容可能であり、吸入による肺適用に許容可能であると考えられる溶媒を含み得る。いくつかの実施形態では、第１、第２または第３の液体組成物の液体ビヒクルはそれぞれ、水性溶媒または溶媒の混合物を含む水溶液であり得る。好適な溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、およびそれらの二元または三次混合物が挙げられる。いくつかの実施形態では、液体組成物は、液体ビヒクルとして、水と、アルコール、例えばエタノールまたはプロピレングリコール、好ましくはエタノールとの混合物、例えば約９９％（ｖ／ｖ）～約１％（ｖ／ｖ）または約９５％（ｖ／ｖ）～約１０％（ｖ／ｖ）または約９０％（ｖ／ｖ）～約５０％（ｖ／ｖ）の水および対応する量（１００％（ｖ／ｖ）に添加する）のアルコール、好ましくはエタノールを含む混合物を含み得る。特定の実施形態では、液体組成物は、液体ビヒクルとして水を含む（さらなる無機または有機溶媒を含まない）。

さらなる特定の実施形態では、第１および第２の液体組成物ならびに任意選択の第３の液体組成物はすべて、同じ液体ビヒクルを有してもよい。しかしながら、さらなる実施形態では、３つの液体組成物のうちの２つ、例えば第１および第２の液体組成物は、同じまたは実質的に同じ液体ビヒクルを有してもよく、３つの液体組成物のうちの１つ、例えば第３の液体組成物は、例えば異なる溶媒または異なる比率の同じ溶媒を含む異なる液体ビヒクルを有してもよい。またさらなる特定の実施形態では、場合によっては、３つの液体組成物の２つまたはすべては、例えば異なる溶媒または異なる比率の同じ溶媒を含む異なる液体ビヒクルを有してもよい。

いくつかの実施形態では、上で定義される方法で使用するための方法または医薬品の第１、第２および任意選択の第３の液体組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。水性溶媒系におけるトレプロスチニルまたはその塩の溶解度のｐＨ依存性を考慮すると、第１、第２および任意選択の第３の液体組成物は、クエン酸ナトリウムまたは当業者に公知の他のものなどの薬学的に許容可能な緩衝剤を含み得る。医薬品の長期安定性のために、ＥＤＴＡ等などの薬学的に許容可能なキレート剤も含まれ得る。さらに、第１、第２および任意選択の第３の液体組成物は、薬学的に許容可能な保存剤、例えば塩化ベンザルコニウムなどのカチオン性界面活性剤を含み得る（製品は多回用量で滅菌されることが意図されているため）。

トレプロスチニルは、遊離酸として、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の形態で使用され得る。トレプロスチニルの好適な塩または誘導体は、当業者に公知であり、上記のトレプロスチニルナトリウムおよびトレプロスチニルジエタノールアミンを含むが、これらに限定されない。トレプロスチニルの好適な誘導体は、上記のトレプロスチニルパルミチルなどのトレプロスチニルのカルボン酸エステルを含むが、これらに限定されない。トレプロスチニルは、あらゆる処置期間中に同じ形態で使用されることが好ましい。

したがって、特定の実施形態では、本発明は、上で定義される方法で使用するための方法もしくは医薬品、または上で定義される肺高血圧症を処置もしくは予防する方法で使用するためのトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体、または下に定義されるキットに関し、第１、第２および任意選択の第３の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体は、トレプロスチニルナトリウムまたはトレプロスチニルジエタノールアミン（ジオラミン）、具体的にはトレプロスチニルナトリウムである。

本発明は、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を投与するためのソフトミスト吸入器、つまり換言すれば、ソフトミスト吸入装置を利用する。好適な最も柔らかい吸入器は、当業者に公知であり、例えば米国特許出願公開第２０１４／０７６３０８号明細書または国際公開第２０１８／１９７７３０号パンフレットに記載されている。異なる噴霧方法に基づくいくつかの異なるタイプのソフトミスト吸入器が利用可能である。一部のソフトミスト吸入器は、振動膜、例えばＰｈｉｌｉｐｓ ＩｎｎｏＳｐｉｒｅ等に基づいているが、他のソフトミスト吸入器は、加圧液体および／または噴射剤を利用して組成物をエアロゾル化する。

本発明の文脈において、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第１、第２および任意選択の第３の液体組成物の液体組成物は、特定の実施形態では、ソフトミスト吸入器を使用してエアロゾル化した場合、約１μｍ～約１０μｍまたは約２μｍ～約８μｍまたは約４μｍ～約６μｍの質量媒体空気動力学的直径（ＭＭＡＤ）を有する。

特に、本発明は、上で定義される方法で使用するための方法もしくは医薬品、または上で定義される肺高血圧症を処置もしくは予防する方法で使用するためのトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体に関し、ソフトミスト吸入器は、１．０～２．５ｍ／ｓ、好ましくは１．３～２．１ｍ／ｓの平均速度を有する第１、第２および任意選択の第３の液体組成物のエアロゾルまたはエアロゾルのプルームを生成するように適合されている。

好ましい実施形態では、本発明は、上で定義される方法で使用するための方法もしくは医薬品、または上で定義される肺高血圧症を処置予防する方法で使用するためのトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体に関し、ソフトミスト吸入器は、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第１、第２および任意選択の第３の液体組成物を大気圧（非加圧形態）で保持するように適合されている。好ましくは、ソフトミスト吸入器はまた、それぞれの液体組成物をエアロゾル化または噴霧するために推進剤ガス（ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）、例えばＨＦＡ－１３４ａまたはＨＦＡ－２２７など）を利用しない。

本発明の文脈で使用される好ましい吸入器は、組成物を噴霧するために電気的手段を利用しない純粋な機械的および手動のソフトミスト吸入器である。

したがって、いくつかの好ましい実施形態では、本発明は、上で定義される方法で使用するための方法もしくは医薬品、または上で定義される肺高血圧症を処置もしくは予防する方法で使用するためのトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体に関し、ソフトミスト吸入器は、完全に機械的な機構、好ましくは電子的手段を備えない機構によって、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第１、第２および任意選択の第３の液体組成物をエアロゾル化するように適合されている。

組成物を噴霧するための加圧エアロゾルまたは電気的手段に依存しない機械的ソフトミスト吸入器は、液体組成物を噴霧するために特定のノズルを使用することが多い。そのようなノズルとしては、ローリー原理に基づくノズル、または旋回ノズルもしくは衝突型ノズルが挙げられるが、これらに限定されない。

好ましい実施形態では、本発明は、上で定義される方法で使用するための方法もしくは医薬品、または上で定義される肺高血圧症を処置もしくは予防する方法で使用するためのトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体に関し、ソフトミスト吸入器は、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第１、第２および任意選択の第３の液体組成物のエアロゾル化のためのノズルを備える。

特に好ましい実施形態では、ソフトミスト吸入器は、約５０～約３５０バールの範囲内、または約５０バール～約２５０バールもしくは約１００～約２５０バールの範囲内のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第１、第２および任意選択の第３の液体組成物の作動圧力を発生させるように適合されたポンピングユニットを備える。好ましくは、ポンピングユニットは、機械的であり、ユーザによって手動で動作される。

本発明の特定の実施形態では、ソフトミスト吸入器は、交差してエアロゾルを生成するトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第１、第２および任意選択の第３の液体組成物の少なくとも２つのジェットを生成するように少なくとも２つの噴出チャネルが適合された少なくとも１つのノズルを有する衝突型ソフトミスト吸入器である。さらなる特定の実施形態では、少なくとも２つの噴出チャネルは、そこから噴出された少なくとも２つの液体ジェットが衝突して、それぞれの液体組成物のエアロゾルを生成するように適合または配向される。さらなる特定の実施形態では、衝突型ソフトミスト吸入器は、２つの噴出チャネルを有する。またさらなる実施形態では、噴出チャネルは、約４μｍ～約１５μｍまたは約６μｍ～約１２μｍまたは約８μｍ～約１０μｍの範囲の直径を有する。

本発明の好ましい実施形態では、ソフトミスト吸入器は、手持ち式吸入装置、すなわち、吸入療法のための噴霧された医学的に活性なエアロゾルを送達するために、ユーザの片手または両手で保持および動作させることができる装置であり、
（ａ）ユーザに面する側を有するハウジングと、
（ｂ）少なくとも２つの液体ジェットの激突によって噴霧されたエアロゾルを生成するための衝突型ノズルであって、ハウジングに対して不動であるようにハウジングのユーザに面する側にしっかりと取り付けられている、衝突型ノズルと、
（ｃ）ハウジング内に配置された流体リザーバと、
（ｄ）ハウジング内に配置されたポンピングユニットと、を備え、ポンピングユニットは、
－流体リザーバに流体接続された上流端と、
－ノズルに流体接続された下流端と、を有し、
ポンピングユニットは、流体リザーバからノズルに流体をポンピングするように適合されており、
ポンピングユニットは、
（ｉ）上流端を有するライザ管であって、
－ポンピングユニット内のピストンとして機能するように適合され、
－ハウジングに対して不動であるように、ハウジングのユーザに面する側にしっかりと取り付けられている、ライザ管と、
（ｉｉ）ライザ管の上流に位置する中空のシリンダであって、ライザ管の上流端が、シリンダがライザ管上で長手方向に移動可能であるようにシリンダ内に挿入されている、中空のシリンダと、
（ｉｉｉ）ロックされたときに位置エネルギーを蓄積し、ロック解除されたときに蓄積したエネルギーを放出するためのロック可能手段であって、手段のロックを解除すると、ポンピングユニットの下流端に向かってシリンダの長手方向の推進運動が生じるように、シリンダの外側に配置され、シリンダに機械的に結合されている、ロック可能手段と、をさらに備える。

そのような吸入装置は、例えば国際公開第２０１８／１９７７３０号パンフレットに記載されており、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。純粋に機械的な圧力源で動作するそのようなソフトミスト吸入装置の利点は、例えば、そのようなソフトミスト吸入装置が、異なる液体ビヒクルおよび溶解活性物質、例えばトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の濃度を有する多種多様な液体組成物のエアロゾル化を可能にし、特に衝突型ノズルでエアロゾル化された場合に、密度、粘度、蒸気圧および／または表面張力などのエアロゾル化に関連する物理的特性の広範な変動をもたらすことである。

第５の態様では、本発明はさらに、ソフトミスト吸入器と、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む前記第１、第２および任意選択の第３の液体組成物と、を含むキットに関する。前記キットは、好ましくは、前記方法を実行するための使用説明書、特に、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む液体組成物の投与に関する使用説明書をさらに備える。上で定義される方法で使用するための方法もしくは医薬品、または上で定義される本発明の第１～第４の態様による肺高血圧症を処置もしくは予防する方法で使用するためのトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体に関連して開示されるすべての実施形態または特徴は、本発明のこの第５の態様のキットに等しく適用されることに留意されたい。

したがって、本発明はさらに、
ａ）第１の濃度のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第１の液体組成物と、
ｂ）第２の濃度のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第２の液体組成物と、任意選択で、
ｃ）第３の濃度のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第３の液体組成物と、を含むキットに関し、
第２の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の第２の濃度は、第１の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の第１の濃度よりも高く、任意選択の第３の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の第３の濃度は、第２の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の第２の濃度よりも高い。

トレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第１、第２および第３の液体組成物は、本発明の第１～第４の態様による方法または医薬品について上で定義される通りである。

したがって、本キットの第１の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の第１の濃度は、いくつかの実施形態では、約１ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬまたは約３ｍｇ／ｍＬの範囲内で選択される。いくつかの実施形態では、第１の濃度は、約０．８ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬまたは約１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬの範囲内で選択される。特定の実施形態では、第１の濃度は、約１．２ｍｇ／ｍＬ～約１．９ｍｇ／ｍＬまたは約１．４ｍｇ／ｍＬ～約１．８ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約１．５ｍｇ／ｍＬ～約１．７ｍｇ／ｍＬ、例えば約１．６ｍｇ／ｍＬの範囲内で選択される。いくつかの実施形態では、第１の濃度は、約１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬの範囲内である。特定の実施形態では、第１の濃度は、約１．４ｍｇ／ｍＬ～１．８ｍｇ／ｍＬ、好ましくは１．５ｍｇ／ｍＬ～１．７ｍｇ／ｍＬの範囲内である。

第２の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の第２の濃度は、いくつかの実施形態では、約１．６ｍｇ／Ｌ～約６ｍｇ／ｍＬまたは約２ｍｇ／ｍＬ～約６ｍｇ／ｍＬの範囲内で選択される。好ましくは、上に概説したように、第２の液体組成物中のトレプロスチニルの濃度は、第１の液体組成物の濃度の約２倍である。いくつかの実施形態では、第２の液体組成物の濃度は、約１．６ｍｇ／ｍＬまたは約１．８ｍｇ／ｍＬまたは約２ｍｇ／ｍＬ～約３．８ｍｇ／ｍＬまたは約４ｍｇ／ｍＬの範囲内で選択される。特定の実施形態では、濃度は、約２．８ｍｇ／ｍＬ～約３．６ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約３ｍｇ／ｍＬ～約３．４ｍｇ／ｍＬ、例えば約３．２ｍｇ／ｍＬの範囲内である。

任意選択の第３の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の第３の濃度は、約２．４ｍｇ／ｍＬ～約９ｍｇ／ｍＬまたは約３ｍｇ／ｍＬ～約９ｍｇ／ｍＬの範囲内で選択される。好ましくは、上に概説したように、任意選択の第３の液体組成物中のトレプロスチニルの濃度は、第１の液体組成物の濃度の約３倍である。いくつかの実施形態では、第３の液体組成物の濃度は、約２．４ｍｇ／ｍＬ～約６ｍｇ／ｍＬまたは約２．６ｍｇ／ｍＬもしくは約２．８ｍｇ／ｍＬもしくは約３ｍｇ／ｍＬ～約６ｍｇ／ｍＬの範囲内で選択される。特定の実施形態では、任意選択の第３の液体組成物中のトレプロスチニルの濃度は、約３．２ｍｇ／ｍＬ～約５．０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約４．２ｍｇ／ｍＬ～約５．０ｍｇ／ｍＬ、例えば４．９ｍｇ／ｍＬの範囲内で選択される。

特定の実施形態では、本発明は、上で定義されるキットに関し、第１の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の濃度は、上で定義される約１ｍｇ／ｍＬ～約３ｍｇ／ｍＬ、特に約１．５ｍｇ／ｍＬ～１．７ｍｇ／ｍＬの範囲内で選択され、第２の液体組成物中のトレプロスチニルの濃度は、第１の液体組成物中のトレプロスチニルの濃度の約２倍である、いくつかの実施形態では、キットは、上で定義される任意選択の第３の液体組成物を含み、第３の液体組成物中のトレプロスチニルの濃度は、第１の液体組成物中のトレプロスチニルの濃度の約３倍である。

処置効率および使用の容易さを改良するために、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む液体組成物は、好ましくは別個の容器に、あるいは別個のソフトミスト吸入器に提供される。

したがって、いくつかの実施形態では、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第１、第２および任意選択の第３の液体組成物は、第１、第２および任意選択の第３の容器に別個に提供される。

さらなる実施形態では、キットは、第１、第２および任意選択で第３のソフトミスト吸入器を備え、各ソフトミスト吸入器は、第１、第２および任意選択で第３の液体組成物のうちの１つを含む。組成物は、好ましくは、ソフトミスト吸入器用のカートリッジの形態で提供され、別個に提供されてもよく、または予め挿入されてもよい。

したがって、いくつかの実施形態では、本発明によるキットは、第１、第２および任意選択の第３の液体組成物を連続的に受け入れ、前記組成物をエアロゾル化するように適合された単一のソフトミスト吸入器を備える。この場合、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第１、第２および任意選択の第３の液体組成物は、別個の容器に提供され、容器は、好ましくはソフトミスト吸入器用のカートリッジである。

特定の実施形態では、キットは、
ａ）第１の濃度のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第１の液体組成物と、
ｂ）第２の濃度のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第２の液体組成物と、任意選択で、
ｃ）第３の濃度のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第３の液体組成物と、
ｄ）ソフトミスト吸入器と、を備え、
第２の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の第２の濃度は、第１の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の第１の濃度よりも高く、任意選択の第３の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の第３の濃度は、第２の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の第２の濃度よりも高く、各液体組成物は、別個の容器に提供される。

特定の実施形態では、第１、第２および任意選択の第３の液体組成物をそれぞれ保持する本明細書で言及される容器は、そこからそれぞれの液体の複数の用量を分配するのに十分な量でそれぞれの液体組成物を含むように寸法決めされる。特定の実施形態では、容器は、約２ｍＬ～約８ｍＬまたは約３ｍＬ～約６ｍＬまたは約４ｍＬ～約５ｍＬのそれぞれの液体組成物を保持するための内部容積を有する。したがって、さらなる好ましい実施形態では、本明細書で言及される容器は、少なくとも約１～約２５、または約３～約１５、または約５～約１０の１日用量の対応する液体組成物を保持するように適合されている。

さらなる実施形態では、本発明のこの態様によるキットは、完全に機械的な機構、好ましくは上記のような電子的手段を備えない機構によって、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第１、第２および任意選択の第３の液体組成物をエアロゾル化するように適合されたソフトミスト吸入器を備える。

好ましい実施形態では、本キットに備えられるソフトミスト吸入器は、約５０～約３５０バールの範囲内のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第１、第２および任意選択の第３の液体組成物の作動圧力を発生させるように適合されたポンピングユニットを備える。好ましくは、ポンピングユニットは、機械的であり、ユーザによって手動で動作される。

本キットのさらに好ましい実施形態では、ソフトミスト吸入器は、交差してエアロゾルを生成するトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第１、第２および任意選択の第３の液体組成物の少なくとも２つのジェットを生成するように少なくとも２つの噴出チャネルが適合された少なくとも１つのノズルを有する衝突型ソフトミスト吸入器である。さらに好ましい実施形態では、少なくとも２つの噴出チャネルは、そこから噴出された少なくとも２つの液体ジェットが衝突して、それぞれの液体組成物のエアロゾルを生成するように適合または配向される。

本キットのよりさらに好ましい実施形態では、ソフトミスト吸入器は、吸入療法のための噴霧された医学的に活性なエアロゾルを送達するための手持ち式吸入装置であり、
（ａ）ユーザに面する側を有するハウジングと、
（ｂ）少なくとも２つの液体ジェットの激突によって噴霧されたエアロゾルを生成するための衝突型ノズルであって、ハウジングに対して不動であるようにハウジングのユーザに面する側にしっかりと取り付けられている、衝突型ノズルと、
（ｃ）ハウジング内に配置された流体リザーバと、
（ｄ）ハウジング内に配置されたポンピングユニットと、を備え、ポンピングユニットは、
－流体リザーバに流体接続された上流端と、
－ノズルに流体接続された下流端と、を有し、
ポンピングユニットは、流体リザーバからノズルに流体をポンピングするように適合されており、
ポンピングユニットは、
（ｉ）上流端を有するライザ管であって、
－ポンピングユニット内のピストンとして機能するように適合され、
－ハウジングに対して不動であるように、ハウジングのユーザに面する側にしっかりと取り付けられている、ライザ管と、
（ｉｉ）ライザ管の上流に位置する中空のシリンダであって、ライザ管の上流端が、シリンダがライザ管上で長手方向に移動可能であるようにシリンダ内に挿入されている、中空のシリンダと、
（ｉｉｉ）ロックされたときに位置エネルギーを蓄積し、ロック解除されたときに蓄積したエネルギーを放出するためのロック可能手段であって、手段のロックを解除すると、ポンピングユニットの下流端に向かってシリンダの長手方向の推進運動が生じるように、シリンダの外側に配置され、シリンダに機械的に結合されている、ロック可能手段と、をさらに備える。

本発明はさらに、以下の番号が付けられた項目に関する。

１．トレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を、そのような投与を必要とする対象に吸入投与するための方法であって、方法が、
ｉ）第１の処置期間の間、エアロゾル化形態で第１の濃度のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第１の液体組成物を前記対象に投与する工程と、
ｉｉ）第１の処置期間の後の第２の処置期間の間、エアロゾル化形態で第２の濃度のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第２の液体組成物を前記対象に投与する工程と、を含み、
第２の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の第２の濃度は、第１の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の第１の濃度よりも高く、
第１および第２の液体組成物が、エアロゾル化され、ソフトミスト吸入器を使用して投与される、方法。

２．対象が、肺高血圧症と診断されているか、または肺高血圧症を発症することによって脅かされている、項目１に記載の方法。

３．肺高血圧症と診断されている対象における肺高血圧症の処置で使用するためのトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む医薬品であって、処置が、
ｉ）第１の処置期間の間、エアロゾル化形態で第１の濃度のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第１の液体組成物を前記対象に投与する工程と、
ｉｉ）第１の処置期間の後の第２の処置期間の間、エアロゾル化形態で第２の濃度のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第２の液体組成物を前記対象に投与する工程と、を含み、
第２の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の第２の濃度は、第１の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の第１の濃度よりも高く、
第１および第２の液体組成物が、エアロゾル化され、ソフトミスト吸入器を使用して投与される、方法。

４．ｉｉｉ）第２の処置期間の後の第３の処置期間の間、エアロゾル化形態で第３の濃度のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第３の液体組成物を投与する工程、をさらに含み、
第３の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の第３の濃度は、第２の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の第２の濃度よりも高く、
第３の液体組成物が、エアロゾル化され、ソフトミスト吸入器を使用して投与される、項目１に記載の方法または医薬品。

５．第１の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の濃度が、約１ｍｇ／ｍＬ～約３ｍｇ／ｍＬの範囲内で選択される、項目１～４のいずれか１つに記載の方法または医薬品。

６．第２の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の濃度が、約２ｍｇ／ｍＬ～約４ｍｇ／ｍＬの範囲内で選択される、項目１～５のいずれか１つに記載の方法または医薬品。

７．第３の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の濃度が、約３ｍｇ／ｍＬ～約６ｍｇ／ｍＬの範囲内で選択される、項目１～６のいずれか１つに記載の方法または医薬品。

８．第１、第２および任意選択の第３の液体組成物がそれぞれ、水性溶媒または溶媒の混合物を含む水溶液である、項目１～７のいずれか１つに記載の方法または医薬品。

９．第１、第２および任意選択の第３の液体組成物が、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、項目１～８のいずれか１つに記載の方法または医薬品。

１０．第１の処置期間の持続時間が、約１日～約１５日間の範囲内で選択される、項目１～９のいずれか１つに記載の方法または医薬品。

１１．第２の処置期間の持続時間が、約１日～約１５日間の範囲内で選択される、項目１～１０のいずれか１つに記載の方法または医薬品。

１２．第１の処置期間中に単一イベントで投与されるトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の量が、約１０μｇ～約２５μｇ、好ましくは約１５μｇ～約２０μｇの範囲で選択される、項目１～１１のいずれか１つに記載の方法または医薬品。

１３．第２の処置期間中に単一イベントで投与されるトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の量が、約２５μｇ～約５０μｇ、好ましくは約３０μｇ～約４０μｇの範囲で選択される、項目１～１２のいずれか１つに記載の方法または医薬品。

１４．第３の処置期間中に単一イベントで投与されるトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の量が、約４０μｇ～約７０μｇ、好ましくは約４５μｇ～約６０μｇの範囲で選択される、項目１～１３のいずれか１つに記載の方法または医薬品。

１５．第１、第２および任意選択の第３の処置期間中に単一イベントで投与されるトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の量が、単回の計量用量のトレプロスチニルまたは薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体が分注されるソフトミスト吸入器の単一の作動時にそれぞれ１回の呼吸で投与される、項目１～１４のいずれか１つに記載の方法または医薬品。

１６．トレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体が、約４０μｇ～約１００μｇの範囲内で選択される１日用量で第１の処置期間中に対象に投与される、項目１～１５のいずれか１つに記載の方法または医薬品。

１７．トレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体が、約１００μｇ～約２００μｇの範囲内で選択される１日用量で第２の処置期間中に対象に投与される、項目１～１６のいずれか１つに記載の方法または医薬品。

１８．トレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体が、約１６０μｇ～約２８０μｇの範囲内で選択される１日用量で第３の処置期間中に対象に投与される、項目１～１７のいずれか１つに記載の方法または医薬品。

１９．第１、第２および任意選択の第３の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体が、トレプロスチニルナトリウムである、項目１～１８のいずれか１つに記載の方法または医薬品。

２０．ソフトミスト吸入器が、１．０～２．５ｍ／ｓ、好ましくは１．３～２．１ｍ／ｓの平均速度を有する第１、第２および任意選択の第３の液体組成物のエアロゾルまたはエアロゾルのプルームを生成するように適合されている、項目１～１９のいずれか１つに記載の方法または医薬品。

２１．ソフトミスト吸入器が、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第１、第２および任意選択の第３の液体組成物を大気圧（非加圧形態）で保持するように適合されている、項目１～２０のいずれか１つに記載の方法または医薬品。

２２．ソフトミスト吸入器が、完全に機械的な機構によって、好ましくは電子的手段を備えない機構によって、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第１、第２および任意選択の第３の液体組成物をエアロゾル化するように適合されている、項目１～２１のいずれか１つに記載の方法または医薬品。

２３．ソフトミスト吸入器が、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第１の第２および任意選択の第３の液体組成物のエアロゾル化のためのノズルを備える、項目１～２２のいずれか１つに記載の方法または医薬品。

２４．ソフトミスト吸入器が、約５０～約３５０バールの範囲内のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第１、第２および任意選択の第３の液体組成物の作動圧力を発生させるように適合されたポンピングユニットを備える、項目２３に記載の方法または医薬品。

２５．ソフトミスト吸入器が、交差してエアロゾルを生成するトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第１、第２および任意選択の第３の液体組成物の少なくとも２つのジェットを生成するように少なくとも２つの噴出チャネルが適合された少なくとも１つのノズルを有する衝突型ソフトミスト吸入器である、項目１～２４のいずれか１つに記載の方法または医薬品。

２６．ソフトミスト吸入器が、吸入療法のための噴霧された医学的に活性なエアロゾルを送達するための手持ち式吸入装置であり、
（ａ）ユーザに面する側を有するハウジングと、
（ｂ）少なくとも２つの液体ジェットの激突によって噴霧されたエアロゾルを生成するための衝突型ノズルであって、ハウジングに対して不動であるようにハウジングのユーザに面する側にしっかりと取り付けられている、衝突型ノズルと、
（ｃ）ハウジング内に配置された流体リザーバと、
（ｄ）ハウジング内に配置されたポンピングユニットと、を備え、ポンピングユニットは、
－流体リザーバに流体接続された上流端と、
－ノズルに流体接続された下流端と、を有し、
ポンピングユニットは、流体リザーバからノズルに流体をポンピングするように適合されており、
ポンピングユニットは、
（ｉ）上流端を有するライザ管であって、
－ポンピングユニット内のピストンとして機能するように適合され、
－ハウジングに対して不動であるように、ハウジングのユーザに面する側にしっかりと取り付けられている、ライザ管と、
（ｉｉ）ライザ管の上流に位置する中空のシリンダであって、ライザ管の上流端が、シリンダがライザ管上で長手方向に移動可能であるようにシリンダ内に挿入されている、中空のシリンダと、
（ｉｉｉ）ロックされたときに位置エネルギーを蓄積し、ロック解除されたときに蓄積したエネルギーを放出するためのロック可能手段であって、手段のロックを解除すると、ポンピングユニットの下流端に向かってシリンダの長手方向の推進運動が生じるように、シリンダの外側に配置され、シリンダに機械的に結合されている、ロック可能手段と、をさらに備える。

２７．肺高血圧症を罹患している対象における肺高血圧症を処置する方法であって、項目１に記載のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を吸入投与するための方法を含む、方法。

２８．肺高血圧症が、肺動脈高血圧症である、項目１～２７のいずれか一項に記載の方法または医薬品。

２９．肺動脈高血圧症が、ＷＨＯのグループＩまたはＷＨＯのグループＩＩＩの肺動脈高血圧症である、項目２８に記載の方法または医薬品。

３０．キットであって、
ａ）第１の濃度のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第１の液体組成物と、
ｂ）第２の濃度のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第２の液体組成物と、任意選択で、
ｃ）第３の濃度のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第３の液体組成物と、を含むキットに関し、
第２の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の第２の濃度は、第１の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の第１の濃度よりも高く、任意選択の第３の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の第３の濃度は、第２の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の第２の濃度よりも高い。

３１．トレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第１、第２および任意選択の第３の液体組成物が、第１、第２および任意選択の第３の容器に別個に提供される、項目３０に記載のキット。

３２．第１、第２および任意選択で第３のソフトミスト吸入器をさらに備え、各ソフトミスト吸入器が、第１、第２および任意選択で第３のカートリッジのうちの１つを備える、項目３１に記載のキット。

３３．第１、第２および任意選択の第３カートリッジを連続的に受け入れるように適合された単一のソフトミスト吸入器をさらに備える、項目３１に記載のキット。

３４．第１、第２および任意選択の第３の容器の使用説明書をさらに備える、項目３０～３３のいずれか１つに記載のキット。

以下の実施例は、本発明を説明するのに役立つが、前記実施例は、本発明の範囲を限定するものとして理解されるべきではない。

（実施例１）

濃度１．０ｍｇ／ｍＬのトレプロスチニルナトリウムの液体透明水溶液を調製し、以下の実施例５にさらに記載されるように、直径８μｍ、用量体積１５μＬおよび動作圧力２５０バールの２つの噴出チャネルを有する衝突型ソフトミスト吸入器に充填した。吹き付け実験は、表１に要約されるような特徴を有するエアロゾルのプルームの形成をもたらしたが、「イベント持続時間」［ｓ］は、ソフトミスト吸入器の単一の作動のエアロゾルプルームの生成に必要な時間幅を意味し、「Ｄｖ１０／５０／９０」［μｍ］は、液滴サイズ分布の体積パラメータを意味し、「Ｖ＜１０／＜５μｍ」［％］は、１０μｍ／５μｍ未満の直径を有するすべての液滴の体積を意味し、「ＧＳＤ」［μｍ］は、幾何標準偏差を意味し、「Ｓｔ_ｄｅｖ」は、標準偏差を意味し、「Ｎ」は、実験数を意味し、「Ｓｔ_{ｅｒｒｏｒ}」は、標準誤差を意味し、「ＣＩ」は、信頼区間を意味し、「ＲＳＤ」は、相対標準偏差を意味する。

生成したエアロゾルの対応する液滴サイズ分布をレーザー回折システム（Ｍａｌｖｅｒｎ製のＳｐｒａｙｔｅｃ装置）で測定し、図１に示す。グラフから分かるように、液滴サイズ分布の最大値は、５μｍ未満である。より具体的には、全液滴の８３．６％が１０μｍ未満の直径を有し、全液滴の４６．８％が５μｍ未満の直径を有する。
（実施例２）

この実施例では、トレプロスチニルナトリウムを含むエアロゾルを生成するための実施例１および５に記載されるような選定されたソフトミスト吸入器の長期性能に対する適合性を調査した。装置を一連の６回の作動で１２０回作動させ、イベント持続時間（単一の作動のエアロゾルプルームの生成に必要な時間幅）および粒子（液滴）サイズ分布を一連の６回の作動ごとに決定した。結果を表２および以下に示す図２に要約する。

この長期研究の結果として、イベント持続時間および粒径分布が１２０回の作動後も安定したままであることが分かった。
（実施例３）

濃度５．０ｍｇ／ｍＬの遊離トレプロスチニルの液体透明水溶液を調製し、実施例１に記載したのと同じ衝突型ソフトミスト吸入器に充填した。吹き付け実験の結果、表３に要約されるような特徴を有するエアロゾルのプルームが形成された。

対応する液滴サイズ分布をレーザー回折システム（Ｍａｌｖｅｒｎ製のＳｐｒａｙｔｅｃ装置）で測定し、図３に示す。グラフから分かるように、液滴サイズ分布の最大値は、５μｍ未満である。より具体的には、全液滴の９７％が１０μｍ未満の直径を有し、全液滴のほぼ５５％が５μｍ未満の直径を有する。
（実施例４）

濃度５．０ｍｇ／ｍＬの水５０％およびエタノール（ｖ／ｖ）５０％を含有する溶液中の遊離トレプロスチニルの液体透明溶液を調製し、実施例１に記載したのと同じ衝突型ソフトミスト吸入器に充填した。吹き付け実験の結果、以下の表４に要約されるような特徴を有するエアロゾルのプルームが形成された。

対応する液滴サイズ分布をレーザー回折システム（Ｍａｌｖｅｒｎ製のＳｐｒａｙｔｅｃ装置）で測定し、図４に示す。分かるように、全液滴の７４．１％が１０μｍ未満の直径を有し、全液滴の４１．８％が５μｍ未満の直径を有する。
（実施例５）

図５は、吸入装置（２０）および吸入装置に挿入されるカートリッジまたは容器（３０）の形態の交換可能なリザーバを備える、本発明による方法、使用のための組成物、およびキットにおける実施に好適なソフトミスト吸入器（１０）の断面図を示す。吸入装置（２０）は、下部（２２）を有するハウジング（２１）を有し、下部は、吸入装置（２０）から取り外され、ハウジング（２１）を開き、交換可能な容器（３０）を挿入することができる受入ユニット（２３）へのアクセスを可能にする。受入ユニット（２３）は、交換可能な容器（３０）の接続ポート（３２）に解放可能かつ流体接続するように適合された接続ユニット（２４）をさらに有する。

吸入装置（２０）は、交換可能な容器（３０）内に設けられた第１、第２または第３の液体組成物をそれぞれエアロゾル化するために、吸入装置の下流端に位置するノズル（２５）をさらに有する。吸入装置は、ハウジング（２１）内に配置されたポンピングユニット（４０）をさらに有する。ポンピングユニットは、（受入ユニット（２３）の接続ユニット（２４）を介して）容器（３０）およびノズル（２５）に流体接続され、容器（３０）からノズル（２５）へと下流方向に第１、第２または第３の液体組成物をそれぞれポンピングするように適合されている。

ポンピングユニット（４０）は、交換可能な容器（３０）に流体接続された上流端（４１）と、ノズル（２５）に流体接続された下流端（４２）と、を有し、ポンピングユニット（４０）は、（ｉ）上流端（４４）を有するライザ管（４３）であって、ポンピングユニット（４０）内のピストンとして機能するように適合され、ハウジング（２１）に対して不動であるように、ハウジング（２１）のユーザに面する（下流）側にしっかりと取り付けられている、ライザ管（４３）と、（ｉｉ）ライザ管（４３）の上流に位置する中空のシリンダ（４５）であって、ライザ管の上流端（４４）が、シリンダ（４５）がライザ管（４３）上で長手方向に移動可能であるように、シリンダ（４５）内に挿入されている、中空のシリンダ（４５）と、をさらに備える。

図５にも示すように、ポンピングユニット（４０）は、（ｉｉｉ）ロックされたときに位置エネルギーを蓄積し、ロック解除されたときに蓄積したエネルギーを放出するためのロック可能手段（４６）を備え、手段（４６）は、手段（４６）のロックを解除すると、ポンピングユニット（４２）の下流端に向かってシリンダ（４５）の長手方向の推進運動が生じるように、シリンダ（４５）の外側に配置され、シリンダ（４５）に機械的に結合されている。

Claims (35)

1. 肺高血圧症と診断されている対象における肺高血圧症の処置で使用するための、または肺高血圧症を発症するリスクがある対象における肺高血圧症の予防で使用するためのトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む医薬品であって、前記処置または予防が、
   ｉ）第１の処置期間の間、エアロゾル化形態で第１の濃度のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第１の液体組成物を前記対象に投与する工程と、
   ｉｉ）前記第１の処置期間の後の第２の処置期間の間、エアロゾル化形態で第２の濃度のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第２の液体組成物を前記対象に投与する工程と、を含み、
   前記第２の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の前記第２の濃度が、前記第１の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の前記第１の濃度よりも高く、
   前記第１および前記第２の液体組成物が、エアロゾル化され、ソフトミスト吸入器を使用して前記対象に投与される、医薬品。
2. 肺高血圧症と診断されている対象における肺高血圧症を処置する方法で使用するための、または肺高血圧症を発症するリスクがある対象における肺高血圧症を予防する方法で使用するためのトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体であって、
   ｉ）第１の処置期間の間、エアロゾル化形態で第１の濃度のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第１の液体組成物を前記対象に投与する工程と、
   ｉｉ）前記第１の処置期間の後の第２の処置期間の間、エアロゾル化形態で第２の濃度のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第２の液体組成物を前記対象に投与する工程と、を含み、
   前記第２の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の前記第２の濃度が、前記第１の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の前記第１の濃度よりも高く、
   前記第１および前記第２の液体組成物が、エアロゾル化され、ソフトミスト吸入器を使用して前記対象に投与される、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体。
3. 前記処置が、
   ｉｉｉ）前記第２の処置期間の後の第３の処置期間の間、エアロゾル化形態で第３の濃度のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第３の液体組成物を投与する工程をさらに含み、
   前記第３の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の前記第３の濃度が、前記第２の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の前記第２の濃度よりも高く、
   前記第３の液体組成物が、エアロゾル化され、ソフトミスト吸入器を使用して前記対象に投与される、請求項１に記載の使用のための医薬品、または請求項２に記載の使用のためのトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体。
4. 前記第１の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の濃度が、約１ｍｇ／ｍＬ～約３ｍｇ／ｍＬの範囲内で選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用のための医薬品またはトレプロスチニルもしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体。
5. 前記第２の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の濃度が、約２ｍｇ／ｍＬ～約４ｍｇ／ｍＬの範囲内で選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のための医薬品またはトレプロスチニルもしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体。
6. 前記第３の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の濃度が、約３ｍｇ／ｍＬ～約６ｍｇ／ｍＬの範囲内で選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用のための医薬品またはトレプロスチニルもしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体。
7. 前記第１、前記第２および前記任意選択の第３の液体組成物がそれぞれ、水性溶媒または溶媒の混合物を含む水溶液である、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用のための医薬品またはトレプロスチニルもしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体。
8. 前記第１、前記第２および前記任意選択の第３の液体組成物が、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の使用のための医薬品またはトレプロスチニルもしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体。
9. 前記第１の処置期間の持続時間が、約１日～約１５日間の範囲内で選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の使用のための医薬品またはトレプロスチニルもしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体。
10. 前記第２の処置期間の持続時間が、約１日～約１５日間の範囲内で選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の使用のための医薬品またはトレプロスチニルもしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体。
11. 前記第１の処置期間中に単一イベントで投与されるトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の量が、約１０μｇ～約２５μｇ、好ましくは約１５μｇ～約２０μｇの範囲で選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用のための医薬品またはトレプロスチニルもしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体。
12. 前記第２の処置期間中に単一イベントで投与されるトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の量が、約２５μｇ～約５０μｇ、好ましくは約３０μｇ～約４０μｇの範囲で選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の使用のための医薬品またはトレプロスチニルもしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体。
13. 前記第３の処置期間中に単一イベントで投与されるトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の量が、約４０μｇ～約７０μｇ、好ましくは約４５μｇ～約６０μｇの範囲で選択される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の使用のための医薬品またはトレプロスチニルもしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体。
14. 前記第１、第２および任意選択の第３の処置期間中に単一イベントで投与されるトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の量が、単回の計量用量のトレプロスチニルまたは薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体が分注される前記ソフトミスト吸入器の単一の作動時にそれぞれ１回の呼吸で投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の使用のための医薬品またはトレプロスチニルもしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体。
15. トレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体が、約４０μｇ～約１００μｇの範囲内で選択される１日用量で前記第１の処置期間中に前記対象に投与される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の使用のための医薬品またはトレプロスチニルもしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体。
16. トレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体が、約１００μｇ～約２００μｇの範囲内で選択される１日用量で前記第２の処置期間中に前記対象に投与される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の使用のための医薬品またはトレプロスチニルもしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体。
17. トレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体が、約１６０μｇ～約２８０μｇの範囲内で選択される１日用量で前記第３の処置期間中に前記対象に投与される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の使用のための医薬品またはトレプロスチニルもしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体。
18. 前記第１、前記第２および前記任意選択の第３の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体が、トレプロスチニルナトリウムである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の使用のための医薬品またはトレプロスチニルもしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体。
19. 前記ソフトミスト吸入器が、１．０～２．５ｍ／ｓ、好ましくは１．３～２．１ｍ／ｓの平均速度を有する前記第１、第２および任意選択の第３の液体組成物のエアロゾルまたはエアロゾルのプルームを生成するように適合されている、請求項１～１８のいずれか一項に記載の使用のための医薬品またはトレプロスチニルもしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体。
20. 前記ソフトミスト吸入器が、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む前記第１、第２および前記任意選択の第３の液体組成物を大気圧で保持するように適合されている、請求項１～１９のいずれか一項に記載の使用のための医薬品またはトレプロスチニルもしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体。
21. 前記ソフトミスト吸入器が、完全に機械的な機構によって、好ましくは電子的手段を備えない機構によって、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む前記第１、第２および任意選択の第３の液体組成物をエアロゾル化するように適合されている、請求項１～２０のいずれか一項に記載の使用のための医薬品またはトレプロスチニルもしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体。
22. 前記ソフトミスト吸入器が、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む前記第１、第２および任意選択の第３の液体組成物のエアロゾル化のためのノズルを備える、請求項１～２１のいずれか一項に記載の使用のための医薬品またはトレプロスチニルもしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体。
23. 前記ソフトミスト吸入器が、約５０～約３５０バールの範囲内のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む前記第１、第２および任意選択の第３の液体組成物の作動圧力を発生させるように適合されたポンピングユニットを備える、請求項１～２２のいずれか一項に記載の使用のための医薬品またはトレプロスチニルもしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体。
24. 前記ソフトミスト吸入器が、交差してエアロゾルを生成するトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む前記第１、第２および任意選択の第３の液体組成物の少なくとも２つのジェットを生成するように少なくとも２つの噴出チャネルが適合された少なくとも１つのノズルを有する衝突型ソフトミスト吸入器である、請求項１～２３のいずれか一項に記載の使用のための医薬品またはトレプロスチニルもしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体。
25. 前記ソフトミスト吸入器が、吸入療法のための噴霧された医学的に活性なエアロゾルを送達するための手持ち式吸入装置であり、
    （ａ）ユーザに面する側を有するハウジングと、
    （ｂ）少なくとも２つの液体ジェットの激突によって前記噴霧されたエアロゾルを生成するための衝突型ノズルであって、前記ハウジングに対して不動であるように前記ハウジングの前記ユーザに面する側にしっかりと取り付けられている、衝突型ノズルと、
    （ｃ）前記ハウジング内に配置された流体リザーバと、
    （ｄ）前記ハウジング内に配置されたポンピングユニットと、を備え、前記ポンピングユニットが、
    －前記流体リザーバに流体接続された上流端と、
    －前記ノズルに流体接続された下流端と、を有し、
    前記ポンピングユニットが、前記流体リザーバから前記ノズルに流体をポンピングするように適合されており、
    前記ポンピングユニットが、
    （ｉ）上流端を有するライザ管であって、
    －前記ポンピングユニット内のピストンとして機能するように適合され、
    －前記ハウジングに対して不動であるように、前記ハウジングの前記ユーザに面する側にしっかりと取り付けられている、ライザ管と、
    （ｉｉ）前記ライザ管の上流に位置する中空のシリンダであって、前記ライザ管の前記上流端が、前記シリンダが前記ライザ管上で長手方向に移動可能であるように前記シリンダ内に挿入されている、中空のシリンダと、
    （ｉｉｉ）ロックされたときに位置エネルギーを蓄積し、ロック解除されたときに前記蓄積したエネルギーを放出するためのロック可能手段であって、手段のロックを解除すると、前記ポンピングユニットの前記下流端に向かって前記シリンダの長手方向の推進運動が生じるように、前記シリンダの外側に配置され、前記シリンダに機械的に結合されている、ロック可能手段と、をさらに備える、請求項１～２４のいずれか一項に記載の使用のための医薬品またはトレプロスチニルもしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体。
26. トレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を、そのような投与を必要とする対象に吸入投与するための方法であって、前記方法が、
    ｉ）第１の処置期間の間、エアロゾル化形態で第１の濃度のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第１の液体組成物を前記対象に投与する工程と、
    ｉｉ）前記第１の処置期間の後の第２の処置期間の間、エアロゾル化形態で第２の濃度のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第２の液体組成物を前記対象に投与する工程と、を含み、
    前記第２の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の前記第２の濃度が、前記第１の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の前記第１の濃度よりも高く、
    前記第１および前記第２の液体組成物が、エアロゾル化され、ソフトミスト吸入器を使用して前記対象に投与される、方法。
27. 前記対象が、肺高血圧症と診断されているか、または肺高血圧症を発症するリスクがある、請求項２６に記載の方法。
28. 肺高血圧症を罹患している対象における肺高血圧症を処置する方法、または肺高血圧症を発症するリスクがある対象における肺高血圧症を予防する方法であって、請求項２６または２７に記載のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を吸入投与するための方法を含む、方法。
29. 前記肺高血圧症が、肺動脈高血圧症である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法または医薬品。
30. 前記肺動脈高血圧症が、ＷＨＯのグループＩまたはＷＨＯのグループＩＩＩの肺動脈高血圧症である、請求項２９に記載の方法または医薬品。
31. キットであって、
    ａ）第１の濃度のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第１の液体組成物と、
    ｂ）第２の濃度のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第２の液体組成物と、任意選択で、
    ｃ）第３の濃度のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む第３の液体組成物と、を含み、
    前記第２の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の前記第２の濃度が、前記第１の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の前記第１の濃度よりも高く、前記任意選択の第３の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の前記第３の濃度が、前記第２の液体組成物中のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体の前記第２の濃度よりも高い、キット。
32. トレプロスチニルまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含む前記第１、前記第２および前記任意選択の第３の液体組成物が、第１、第２および任意選択の第３の容器に別個に提供される、請求項３１に記載のキット。
33. 第１、第２および任意選択で第３のソフトミスト吸入器をさらに備え、各ソフトミスト吸入器が、前記第１、第２および任意選択で第３の液体組成物のうちの１つを備える、請求項３１または３２に記載のキット。
34. 前記第１、第２および任意選択の第３の容器を連続的に受け入れるように適合された単一のソフトミスト吸入器をさらに備える、請求項３２に記載のキット。
35. 前記第１、第２および任意選択の第３の容器の使用説明書をさらに備える、請求項３１～３４のいずれか一項に記載のキット。
    
    

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