RU2491941C1 - Composite enterosorbent - Google Patents
Composite enterosorbent Download PDFInfo
- Publication number
- RU2491941C1 RU2491941C1 RU2011153207/15A RU2011153207A RU2491941C1 RU 2491941 C1 RU2491941 C1 RU 2491941C1 RU 2011153207/15 A RU2011153207/15 A RU 2011153207/15A RU 2011153207 A RU2011153207 A RU 2011153207A RU 2491941 C1 RU2491941 C1 RU 2491941C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methylsilicic acid
- hydrogel
- aqueous solution
- methylsilicic
- acid
- Prior art date
Links
- 239000002131 composite material Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims abstract description 35
- FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,4r,5r,6s)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,4r,5r,6s)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1[C@@H](CO)O[C@@H](OC2[C@H](O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N 0.000 claims abstract description 13
- JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N lactulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229960000511 lactulose Drugs 0.000 claims abstract description 12
- PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N lactulose keto form Natural products OCC(=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 claims abstract description 11
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 229920002498 Beta-glucan Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 229920000591 gum Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- FXSGDOZPBLGOIN-UHFFFAOYSA-N trihydroxy(methoxy)silane Chemical compound CO[Si](O)(O)O FXSGDOZPBLGOIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 41
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims description 4
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical class OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 abstract description 12
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 abstract description 12
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 abstract description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- UIUXUFNYAYAMOE-UHFFFAOYSA-N methylsilane Chemical compound [SiH3]C UIUXUFNYAYAMOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- FTSSQIKWUOOEGC-RULYVFMPSA-N fructooligosaccharide Chemical compound OC[C@H]1O[C@@](CO)(OC[C@@]2(OC[C@@]3(OC[C@@]4(OC[C@@]5(OC[C@@]6(OC[C@@]7(OC[C@@]8(OC[C@@]9(OC[C@@]%10(OC[C@@]%11(O[C@H]%12O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]%12O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]%11O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]%10O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]9O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]8O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]7O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]6O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]5O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]4O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]2O)[C@@H](O)[C@@H]1O FTSSQIKWUOOEGC-RULYVFMPSA-N 0.000 abstract 1
- 229940107187 fructooligosaccharide Drugs 0.000 abstract 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 abstract 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 abstract 1
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 abstract 1
- CAQXURZWQBPBHX-UHFFFAOYSA-N trihydroxy(methoxy)silane hydrate Chemical compound CO[Si](O)(O)O.O CAQXURZWQBPBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 26
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 25
- 208000027244 Dysbiosis Diseases 0.000 description 20
- 230000007140 dysbiosis Effects 0.000 description 20
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 18
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 16
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 14
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 13
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 13
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 235000013406 prebiotics Nutrition 0.000 description 12
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 description 12
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 11
- 238000011161 development Methods 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 10
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 9
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 8
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 8
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- -1 polymethylsiloxanes Polymers 0.000 description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 7
- 241000186000 Bifidobacterium Species 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 7
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 7
- 150000004754 hydrosilicons Chemical class 0.000 description 7
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 7
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 7
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 7
- 229960002181 saccharomyces boulardii Drugs 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 6
- 206010022678 Intestinal infections Diseases 0.000 description 6
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 6
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 5
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 5
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 5
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 244000309464 bull Species 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 4
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 4
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 4
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 4
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 4
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 3
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 3
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 3
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 2
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 2
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L congo red Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=CC2=C(N)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3)C3=CC=C(C=C3)/N=N/C3=C(C4=CC=CC=C4C(=C3)S([O-])(=O)=O)N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N oxaloacetic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C(O)=O KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000529 probiotic effect Effects 0.000 description 2
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008359 toxicosis Effects 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N Alfalone Chemical compound CON(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186016 Bifidobacterium bifidum Species 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001112696 Clostridia Species 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005156 Dehydration Diseases 0.000 description 1
- 208000036649 Dysbacteriosis Diseases 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 229920002444 Exopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 206010048714 Gastroduodenitis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021135 Hypovitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010021746 Infantile colic Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000016222 Pancreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 241000479842 Pella Species 0.000 description 1
- 241000235645 Pichia kudriavzevii Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 206010039438 Salmonella Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010054979 Secondary immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 241000607764 Shigella dysenteriae Species 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002156 adsorbate Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000001847 bifidogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000005634 blind loop syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000013325 dietary fiber Nutrition 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100001014 gastrointestinal tract lesion Toxicity 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000002175 goblet cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024691 pancreas disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000008756 pathogenetic mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 230000005195 poor health Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 206010039447 salmonellosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229940007046 shigella dysenteriae Drugs 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 150000003376 silicon Chemical class 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229940118696 vibrio cholerae Drugs 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к кремнийсодержащим препаратам. Эти препараты предназначены для лечения заболеваний, сопровождающихся интоксикационным синдромом, в частности, заболеваний желудочно-кишечного тракта, особенно вызванных патогенными микроорганизмами и/или токсичными веществами, вызывающими нарушение нормальной микрофлоры ЖКТ.The invention relates to silicon-containing preparations. These drugs are intended for the treatment of diseases accompanied by intoxication syndrome, in particular, diseases of the gastrointestinal tract, especially caused by pathogenic microorganisms and / or toxic substances that cause disturbance of the normal microflora of the gastrointestinal tract.
Предварительный уровень техникиPrior art
Согласно современным взглядам под дисбиозом кишечника (ДК) понимают количественные и качественные изменения нормальной микрофлоры органа с нарушением ее биологических функций, последовательным чрезмерным размножением условно-патогенных энтеробактерий, что обусловлено влиянием различных неблагоприятных факторов.According to modern views, intestinal dysbiosis (DC) is understood as quantitative and qualitative changes in the normal microflora of an organ with a violation of its biological functions, sequential excessive reproduction of conditionally pathogenic enterobacteria, which is due to the influence of various adverse factors.
В англоязычной литературе не без оснований используется термин «bacterial overgrowth syndrome» - синдром избыточного роста бактерий, в немецкой - «bakterielle fehlbesiedlung» - ошибочное, неправильное заселение бактерий. Естественно, в подобной ситуации важна не сама терминология, а смысловая нагрузка, поэтому речь идет об изменениях в результате неестественного попадания упомянутой флоры в просвет тонкой кишки, а также о резком уменьшении отдельных видов нормальных микрофлоры рода Bifidobacterium, Escherichia Coli и одновременном повышении в толстой кишке содержания кишечной палочки со слабо выраженными ферментативными свойствами, лакто-зонегативних энтеробактерий, грибов рода Candida и др.In English literature, the term “bacterial overgrowth syndrome” is used not without reason, the syndrome of excessive bacterial growth, in German, “bakterielle fehlbesiedlung” is the erroneous, incorrect population of bacteria. Naturally, in this situation, not the terminology itself is important, but the semantic load, therefore, we are talking about changes as a result of the unnatural entry of the mentioned flora into the lumen of the small intestine, as well as a sharp decrease in certain types of normal microflora of the genus Bifidobacterium, Escherichia Coli and a simultaneous increase in the colon the content of Escherichia coli with weakly expressed enzymatic properties, lactosegative enterobacteria, fungi of the genus Candida, etc.
Облигатные бактерии (бифидобактерии, бактероиды) постоянно входят в состав нормальной микрофлоры, обеспечивающей метаболизм и функцию защиты организма хозяина от инфекционных агентов. Они составляют около 95-97% всей микрофлоры кишечника. Факультативные микроорганизмы (лактобактерии, кишечная палочка, энтерококки), удельный вес которых составляет до 4-5%, являются условно-патогенными, поскольку их часто обнаруживают у здоровых людей, однако в случае снижения иммунной защиты макроорганизма, они приобретают агрессивные качества и приводят к возникновению определенных заболеваний. Остаточная аэробная сапрофитная условно-патогенная флора (клебсиеллы, протей, дрожжи, клостридии, стафилококки и др.) составляет менее 1% от общего числа микроорганизмов.Obligatory bacteria (bifidobacteria, bacteroids) are constantly included in the normal microflora, providing metabolism and the function of protecting the host organism from infectious agents. They make up about 95-97% of the entire intestinal microflora. Optional microorganisms (lactobacilli, Escherichia coli, enterococci), the specific gravity of which is up to 4-5%, are conditionally pathogenic, as they are often found in healthy people, but in the case of a decrease in the immune defense of a macroorganism, they acquire aggressive qualities and lead to certain diseases. Residual aerobic saprophytic conditionally pathogenic flora (Klebsiella, Proteus, yeast, clostridia, staphylococcus, etc.) makes up less than 1% of the total number of microorganisms.
Таким образом, большинство микроорганизмов в толстой кишке прикреплены к кишечной стенке, где образуют микроколонии, которые защищены от внешних воздействий биопленкой, состоящей из экзополисахаридов микробного происхождения и муцина - секрета бокаловидных клеток (экзополисахаридно-муциновый матрикс, который выполняет для микробных ассоциаций роль своеобразной плаценты). Количество бактерий, содержащихся в просвете толстой кишки (в "свободном плавании"), значительно меньше, чем количество пристеночных локализованных микроорганизмов.Thus, most microorganisms in the colon are attached to the intestinal wall, where they form microcolonies, which are protected from external influences by a biofilm consisting of exopolysaccharides of microbial origin and mucin, the secretion of goblet cells (exopolysaccharide-mucin matrix, which serves as a kind of placenta for microbial associations) . The number of bacteria contained in the lumen of the colon (in "free swimming") is significantly less than the number of parietal localized microorganisms.
Частота распространения ДК среди населения Украины в среднем составляет 20-40%, а в детском возрасте даже 50%.The frequency of dissemination of DC among the population of Ukraine is on average 20-40%, and even 50% in childhood.
Среди большого разнообразия причин, ведущих к формированию ДК у детей и подростков, наибольшее значение (до 100%) имеют инфекционные поражения ЖКТ, в частности секреторные и инвазивные (воспалительные) диареи, а также, неинфекционные (хронический гастродуоденит, патология гепатобиллиарной системы и др.) заболевания пищеварительной системы. По образному выражению профессора С.А. Крамарева «… каждый ребенок, перенесший острую кишечную инфекцию, выходит из нее «в состоянии дисбиоза кишечника».Among the wide variety of reasons leading to the formation of DC in children and adolescents, infectious gastrointestinal lesions, in particular secretory and invasive (inflammatory) diarrhea, as well as non-infectious (chronic gastroduodenitis, pathology of the hepatobiliary system, etc.) are of the greatest importance (up to 100%). ) diseases of the digestive system. According to the figurative expression of Professor S.A. Kramareva "... every child who has had an acute intestinal infection leaves it" in a state of intestinal dysbiosis. "
В основе ДК, связанного с острыми и хроническими кишечными инфекциями, лежит ряд патогенетических механизмов, среди которых важное место занимают нарушения целостности слизистой оболочки, изменение моторики кишечника и развитие синдрома мальабсорбции - нарушения всасывания питательных веществ. Этот синдром в своем развитии также во многом обусловлен нарушениями нормального соотношения кишечной флоры, поскольку она (флора) принимает непосредственное участие в так называемом пристеночном пищеварении. Суть процесса заключается в том, что на поверхности ворсинок слизистой оболочки тонкой кишки имеются многочисленные микроворсинки, на которых адсорбируются ферменты и характерные для человека микроорганизмы, которые способствуют протеканию реакций пищеварения. Причем установлено, что на долю пристеночного пищеварения приходится примерно 80% времени, необходимого для полноценного процесса пищеварения. Понятно, что нарушение состояния нормальной микрофлоры может приводить к нарушению пищеварения со всеми вытекающими последствиями, как то: проявления хронической интоксикации, вызванной накоплением и всасыванием недоокисленных продуктов метаболизма, анемия, гиповитаминозы, обезвоживание, кахексия и т.д..The basis of DC associated with acute and chronic intestinal infections is a number of pathogenetic mechanisms, among which an important place is occupied by violations of the integrity of the mucous membrane, changes in intestinal motility and the development of malabsorption syndrome - malabsorption of nutrients. This syndrome in its development is also largely due to violations of the normal ratio of intestinal flora, since it (flora) is directly involved in the so-called parietal digestion. The essence of the process is that on the surface of the villi of the mucous membrane of the small intestine there are numerous microvilli, on which enzymes and microorganisms characteristic of humans are adsorbed, which contribute to the occurrence of digestion reactions. Moreover, it was found that parietal digestion accounts for approximately 80% of the time necessary for a full digestion process. It is clear that a violation of the state of normal microflora can lead to digestive disorders with all the ensuing consequences, such as: manifestations of chronic intoxication caused by the accumulation and absorption of under-oxidized metabolic products, anemia, hypovitaminosis, dehydration, cachexia, etc.
Нарушение местообитания микроорганизмов в кишечнике, может приводить к нарушению в нем эубиотического равновесия, что способствует колонизации его экзогенными (не характерными для организма) микроорганизмами. Вследствие этого, условно - патогенная микрофлора приобретает ряд агрессивных свойств. В таких «новых», непривычных для существования, условиях происходит массовая гибель большого количества микроорганизмов, сопровождающаяся выделением эндотоксинов, которые всасываясь в кровь, могут приводить к токсикозу или даже в крайне тяжелых случаях - к шоку и смертельному исходу.Violation of the habitat of microorganisms in the intestine can lead to a violation of eubiotic balance in it, which contributes to its colonization by exogenous (not typical for the body) microorganisms. As a result of this, conditionally pathogenic microflora acquires a number of aggressive properties. In such "new", unusual for existence conditions, a massive death of a large number of microorganisms occurs, accompanied by the release of endotoxins, which are absorbed into the bloodstream, can lead to toxicosis or even in extremely severe cases - to shock and death.
При таких изменениях нарушается метаболизм клеток слизистой оболочки тонкой кишки, повышается активность перекисного окисления липидов, что приводит к дестабилизации структур клеток. Активация ферментных протеолизних (разрушающих белки) систем влечет деструктивное действие на мембраны клеток кишечника. Слизистая оболочка без защитного действия микроворсинок щеточной полоски становится уязвимой для микробной инвазии, а потеря пристеночного пищеварения усугубляет расстройство секреторно-резорбтивной деятельности тонкой кишки. Вследствие этого в полости кишечника скапливается большое количество жидкости и газов, что в свою очередь, приводит к перерастяжению стенок кишечника, блокирует нормальный приток и отток крови, способствует развитию гипоксии, и сопровождается нарушениями в деятельности как кишечника, с развитием характерных симптомов, так и организма в целом. Поэтому лечение таких состояний является актуальной задачей медицины.With such changes, the metabolism of the cells of the mucous membrane of the small intestine is disrupted, the activity of lipid peroxidation increases, which leads to the destabilization of cell structures. Activation of enzyme proteolysis (protein-destroying) systems entails a destructive effect on intestinal cell membranes. The mucous membrane without the protective action of the microvilli of the brush strip becomes vulnerable to microbial invasion, and the loss of parietal digestion exacerbates the disorder of the secretory-resorptive activity of the small intestine. As a result, a large amount of liquid and gas accumulates in the intestinal cavity, which, in turn, leads to overstretching of the intestinal wall, blocks the normal flow and outflow of blood, promotes the development of hypoxia, and is accompanied by disturbances in the activity of both the intestines and the development of characteristic symptoms and the body generally. Therefore, the treatment of such conditions is an urgent task of medicine.
Отдельный вопрос, который имеет существенное значение в развитии дисбиоза и токсикоза - является применение антибиотиков. По статистике 100% людей в развитых странах, когда-либо в жизни принимали антибиотики. Но частота возникновения состояния дисбиоза после курса антибиотикотерапии не установлена. Считается, что она достигает значения 80%. По данным проф. Крамарева С.А. (2006) на фоне антибиотикотерапии у детей возникает много осложнений со стороны ЖКТ: у трети больных, находящихся на длительной антибиотикотерапии возникает диарея в той или иной форме, у 66% - боль в животе, у 27% - вздутие живота, у 16% - рвота.A separate issue that is essential in the development of dysbiosis and toxicosis is the use of antibiotics. According to statistics, 100% of people in developed countries have ever taken antibiotics. But the incidence of dysbiosis after a course of antibiotic therapy has not been established. It is believed that it reaches a value of 80%. According to prof. Kramareva S.A. (2006) against the background of antibiotic therapy in children there are many complications from the gastrointestinal tract: a third of patients who are on long-term antibiotic therapy have diarrhea in one form or another, 66% have abdominal pain, 27% have bloating, and 16% vomiting
А в условиях операционных стационаров или в других случаях, когда происходит курсовое назначение антибиотиков широкого спектра действия, развивается так называемый антибиотико-ассоциированная диарея (ААД) или антибиотико-диссоциированный колит, вызванный возбудителем Clostridium difficile -клостридиум диффициле. Частота развития ААД зависит от вида назначаемого антибиотика и составляет по разным оценкам от 2% до 30%, причем практически в 30% случаев заканчивающегося летально, особенно у маленьких детей и пожилых пациентов. Учитывая количество людей, принимающих антибиотики, понятно, что это представляет серьезную научную проблемуAnd in operating hospitals or in other cases when there is a course prescription of broad-spectrum antibiotics, the so-called antibiotic-associated diarrhea (AAD) or antibiotic-dissociated colitis caused by the pathogen Clostridium difficile -clostridium difficile develops. The frequency of development of AMA depends on the type of antibiotic prescribed and, according to various estimates, ranges from 2% to 30%, and in almost 30% of cases it ends fatally, especially in young children and elderly patients. Given the number of people taking antibiotics, it’s clear that this is a serious scientific problem.
Доказано, что практически все антибиотики могут вызвать диарею, однако существуют и наиболее «злостные» виновники данного синдрома. Из общедоступных литературных источников известно, что чаще диарея возникает на фоне приема клиндамицина и комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой.It is proved that almost all antibiotics can cause diarrhea, but there are also the most “malicious” perpetrators of this syndrome. From publicly available literature it is known that more often diarrhea occurs when taking clindamycin and a combination of amoxicillin with clavulanic acid.
Необходимо учитывать, что при лечении антибиотиками дисбиотические изменения наиболее выражены, а состояние эубиоза в кишечнике длительное время не восстанавливается.It should be borne in mind that during antibiotic treatment, dysbiotic changes are most pronounced, and the state of eubiosis in the intestine does not recover for a long time.
Поэтому, понятно, что коррекция состояния кишечника является необходимым условием, в первую очередь, при различных инфекционных заболеваниях, сопровождающихся интоксикацией, а, во вторую очередь, при лечении антибиотиками, особенно это касается детей и лиц с ослабленным здоровьем.Therefore, it is clear that correction of the intestine is a necessary condition, first of all, for various infectious diseases accompanied by intoxication, and, secondly, for antibiotic treatment, especially for children and people with poor health.
Основными направлениями коррекции ДК, в т.ч. после перенесенной острой кишечной инфекции, является быстрое выведение токсинов и восстановление популяционного уровня основных представителей нормальной анаэробной микрофлоры кишечника, его моторики, а также повышение иммунобиологической резистентности организма. В этой связи следует считать, что проведение коррекции дисбиотических нарушений кишечника не только приведет к эубиозу, но и устранит закономерно встречающиеся признаки сопутствующего вторичного иммунодефицита.The main directions of DC correction, incl. after acute intestinal infection, there is a rapid elimination of toxins and restoration of the population level of the main representatives of the normal anaerobic microflora of the intestine, its motility, as well as an increase in the immunobiological resistance of the body. In this regard, it should be considered that the correction of dysbiotic intestinal disorders will not only lead to eubiosis, but also eliminate the regularly occurring signs of concomitant secondary immunodeficiency.
Традиционно с этой целью используют авирулентные штаммы микроорганизмов, которые составляют основу нормальной кишечной флоры. Например, с этой целью применяют лактобактерии или бифидумбактерии соответственных штаммов, или их консорциумы, кишечную палочку, некоторые дрожжи.Traditionally, avirulent strains of microorganisms, which form the basis of normal intestinal flora, are used for this purpose. For example, for this purpose, lactobacilli or bifidumbacteria of the corresponding strains are used, or their consortia, E. coli, some yeast.
Так, например в Евразийского патенте №002614 (опубл. 27.06.2002)So, for example, in Eurasian patent No. 002614 (published on June 27, 2002)
приводятся данные о консорциуме антагонистических между собой штаммов бифидобактерий и новом штамме B.bifidum №791/БАГ, которые менее чувствительны к антибиотикам, и эффективно восстанавливают микрофлору кишечника.data are presented on a consortium of antagonistic strains of bifidobacteria and the new B.bifidum strain No. 791 / BAG, which are less sensitive to antibiotics, and effectively restore intestinal microflora.
В Патенте Украины №24987 А (опубликованном 25.12.1998, бюл. №6) приводятся данные о получении пищевой добавки, которая восстанавливает микрофлору кишечника, путем инкубации лакто- и бифидобактерий вместе с полисахаридными носителями. Подобный способ получения эффективных в плане восстановления нормальной микрофлоры культур раскрыт в Патенте РФ №2048123, (опубл. 20.11.95).The Ukrainian Patent No. 24987 A (published December 25, 1998, Bull. No. 6) provides data on the preparation of a food supplement that restores the intestinal microflora by incubating lactobacilli and bifidobacteria together with polysaccharide carriers. A similar method of obtaining crops effective in terms of restoring normal microflora is disclosed in RF Patent No. 2048123, (publ. 20.11.95).
Однако сами по себе, ни лакто- ни бифидобактерий не в состоянии полностью восстановить состояние эубиоза кишечника, а также проявлять антагонистическое действие в отношении других патогенных микроорганизмов, например золотистого стафилококка. С этой точки зрения включение в рацион питания или схемы лечения или предупреждения развития дисбиоза кишечника препаратов единственной культуры, или даже консорциума из нескольких культур, как например, в препарате, известного в Украине под торговой маркой «Бифи-форм», имеет ограниченный антимикробный эффект. Это является следствием того, что эти культуры не в состоянии вытеснить все патогенные или условно-патогенные микроорганизмы и в полном объеме восстановить нормальную микрофлору организма человека.However, by themselves, neither lactonium of bifidobacteria is able to completely restore the state of intestinal eubiosis, and also to exhibit antagonistic action against other pathogenic microorganisms, for example Staphylococcus aureus. From this point of view, the inclusion in the diet or treatment regimen or preventing the development of intestinal dysbiosis of a single culture, or even a consortium of several cultures, such as in a preparation known in Ukraine under the Beef-Form trademark, has a limited antimicrobial effect. This is a consequence of the fact that these cultures are not able to displace all pathogenic or conditionally pathogenic microorganisms and fully restore the normal microflora of the human body.
Нельзя не учитывать, что эффективность ряда применяемых для коррекции дисбиоза биопрепаратов (пробиотиков, синоним - эубиотиков), основу которых составляют культуры представителей нормальной микрофлоры кишечника, заметно снижается ввиду ряда объективных обстоятельств. В том числе и технологического характера. В частности, ослабленные высушиванием бактерии, подвергаются активному воздействию рН среды желудочного сока и его пищеварительных ферментов, при введении их в виде капсул или раствора, что определяет необходимость длительного приема подобных препаратов для полного восстановления их биологической активности.It cannot be ignored that the effectiveness of a number of biological products used to correct dysbiosis (probiotics, a synonym for eubiotics), which are based on cultures of representatives of the normal intestinal microflora, is noticeably reduced due to a number of objective circumstances. Including technological nature. In particular, bacteria weakened by drying are exposed to the active pH of the gastric juice and its digestive enzymes when they are administered in the form of capsules or solution, which determines the need for long-term use of such drugs to fully restore their biological activity.
Похожим эффектом, а также и технологическими сложностями в изготовлении, обладают и другие штаммы микроорганизмов, которые традиционно применяют для лечения дисбиотических нарушений.Other strains of microorganisms, which are traditionally used to treat dysbiotic disorders, have a similar effect, as well as technological difficulties in manufacturing.
Например, дрожжи Saccharomyces boulardii способны подавлять рост патогенных и условно-патогенных микроорганизмов и грибов, нарушающих биоценоз кишечника, таких как: Clostridium difficile, Clostridium pneumoniae, Staphilococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Candida krusei, Candida pseudotropical, Candida albicans, Salmonella typhi, Salmonella enteritidis, Ecsherichia coli, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Klebsiella, Proteus, Vibrio cholerae, а также Enthamoeba hystolitica, Lambliae, Enterovirus, Rotavirus и т.д..For example, the yeast Saccharomyces boulardii is able to suppress the growth of pathogenic and conditionally pathogenic microorganisms and fungi that violate the intestinal biocenosis, such as: Clostridium difficile, Clostridium pneumoniae, Staphilococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Candida krusei typhidmonida pella Candida albella Candida albida , Ecsherichia coli, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Klebsiella, Proteus, Vibrio cholerae, as well as Enthamoeba hystolitica, Lambliae, Enterovirus, Rotavirus, etc.
Так в патенте №54103 А (опубликовано 17.02.2003, бюл. №2 / 2003) раскрывается способ восстановления состояния нормальной микрофлоры с помощью препаратов, содержащих Saccharomyces boulardii у пациентов с заболеваниями поджелудочной железы. А в патенте №62152 А (опубликован 15.12.2003, бюл. №12/2003) раскрывается способ восстановления состояния микрофлоры у послеоперационных пациентов.So in patent No. 54103 A (published February 17, 2003, bull. No. 2/2003), a method for restoring the state of normal microflora using preparations containing Saccharomyces boulardii in patients with pancreatic diseases is disclosed. And in patent No. 62152 A (published December 15, 2003, bull. No. 12/2003), a method for restoring microflora in postoperative patients is disclosed.
Saccharomyces boulardii обладают рядом существенных преимуществ перед использованием лакто- и бифидобактерий. Генетически обусловленная устойчивость Saccharomyces boulardii к действию антибиотиков обосновывает возможность их одновременного применения с антибиотиками для защиты нормального микробиоценоза пищеварительного тракта при лечении антибиотиками. Кроме того, они способны расщеплять некоторые токсические вещества, которые могут накапливаться в кишечнике при нарушении нормальной микрофлоры.Saccharomyces boulardii have several significant advantages over the use of lactobacilli and bifidobacteria. The genetically determined resistance of Saccharomyces boulardii to the action of antibiotics substantiates the possibility of their simultaneous use with antibiotics to protect the normal digestive tract microbiocenosis during antibiotic treatment. In addition, they are able to break down some toxic substances that can accumulate in the intestine if normal microflora are disturbed.
Но и применение самых дрожжей Saccharomyces boulardii в виде порошка, который помещается в капсулу или таблетку, не может в полной мере решить проблему дисбиоза, возникающего при кишечных инфекциях, операциях на кишечнике, сепсисе, различных заболеваниях, сопровождающихся интоксикационным синдромом, как например, при панкреатите, синдроме раздраженного кишечника, неспецифическом язвенном колите, болезни Крона, при применении лучевой терапии и химиотерапевтических агентов при лечении онкологических заболеваниях, иммунодефицитных состояниях, например, синдроме приобретенного иммунодефицита (СПИД) и т.д..But even the use of the most yeast Saccharomyces boulardii in the form of a powder that is placed in a capsule or tablet cannot fully solve the problem of dysbiosis that occurs with intestinal infections, bowel operations, sepsis, various diseases accompanied by intoxication syndrome, such as pancreatitis , irritable bowel syndrome, ulcerative colitis, Crohn's disease, with the use of radiation therapy and chemotherapeutic agents in the treatment of cancer, immunodeficiency, nap Emer, acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), etc ..
Это объясняется тем, что сами по себе Saccharomyces boulardii также теряют терапевтические свойства при воздействии агрессивных факторов, таких как желудочный сок, содержащий соляную кислоту, и желчные кислоты, которые могут разрушать оболочку Saccharomyces boulardii.This is because Saccharomyces boulardii itself also loses its therapeutic properties when exposed to aggressive factors such as gastric juice containing hydrochloric acid and bile acids, which can destroy the membrane of Saccharomyces boulardii.
Поэтому, делаются попытки комбинированного применения пробиотиков для достижения синергичности действия. Известное средство «Линекс» содержит бифидобактерии, лактобациллы и энтерококки, а также лактозу. Это в некоторой степени позволяет ускорить нормализацию микрофлоры, поскольку по научным данным, для воспроизведения биопленки на слизистой оболочке на один квадратный сантиметр слизистой ЖКТ должно приходиться не менее 100000 полезных бактерий. Покрывая слизистые оболочки, эта биопленка обеспечивает стойкую защиту от различных инфекций и вирусов. Биопленку можно даже назвать фундаментом иммунной, кроветворной, пищеварительной, ферментативной, гормональной функции ЖКТ.Therefore, attempts are made to the combined use of probiotics to achieve synergistic action. The well-known product "Linex" contains bifidobacteria, lactobacilli and enterococci, as well as lactose. To some extent, this helps to accelerate the normalization of microflora, because according to scientific data, at least 100,000 useful bacteria must be present per square centimeter of the gastrointestinal mucosa to reproduce biofilm on the mucous membrane. Covering the mucous membranes, this biofilm provides lasting protection against various infections and viruses. A biofilm can even be called the foundation of the immune, hematopoietic, digestive, enzymatic, hormonal functions of the gastrointestinal tract.
Однако ни применение эубиотиков врозь, ни в консорциуме, не позволяет достичь желаемого результата, поскольку существуют данные о том, что использование их в сухом виде в виде таблеток или капсул приводит к колонизации всего 100 бактериальных тел на квадратный сантиметр площади слизистой ЖКТ, что значительно меньше, чем нужно (op cit.: Ливзан М.А. Пробиотики в практике врача-терапевта / М.А. Ливзан, М.Б. Костенко // Гастроэнтерология (приложение Consilium Medicum). - 2008. - №1. - С.50-52). Кроме того, применение пробиотиков не решает проблему быстрой дезинтоксикации, вызванной дисбиозом.However, neither the use of eubiotics apart, nor in the consortium does not allow to achieve the desired result, since there is evidence that their use in the form of tablets or capsules in the dry form leads to the colonization of only 100 bacterial bodies per square centimeter of gastrointestinal mucosa, which is significantly less than you need (op cit .: Livzan MA Probiotics in the practice of a general practitioner / MA Livzan, MB Kostenko // Gastroenterology (application Consilium Medicum). - 2008. - No. 1. - P. 50-52). In addition, the use of probiotics does not solve the problem of rapid detoxification caused by dysbiosis.
Недавние исследования установили, что для нормализации микрофлоры не менее полезными могут быть не только микроорганизмы (пробиотики), но и вещества, способствующие росту и размножению существующей нормальной микрофлоры, т.е. вещества-субстраты для нормальных для организма микроорганизмов. Такие вещества называют пребиотиками.Recent studies have found that to normalize microflora, not only microorganisms (probiotics), but also substances that promote the growth and reproduction of existing normal microflora can be no less useful. Substance substances for normal microorganisms. Such substances are called prebiotics.
По определению пребиотики - неперевариваемые вещества, способствующие улучшению здоровья за счет избирательной стимуляции роста и/или метаболической активности одной или нескольких групп бактерий, заселяющих толстый кишечник, что приводит к нормализации их соотношения (op cit: М.Д. Ардатская. Клиническое применение пищевых волокон, Москва, 2010. 48 с).By definition, prebiotics are indigestible substances that contribute to improving health through selective stimulation of the growth and / or metabolic activity of one or more groups of bacteria that colonize the large intestine, which leads to a normalization of their ratio (op cit: MD Ardatskaya. Clinical use of dietary fiber Moscow, 2010.48 s).
К ним относят вещества полисахаридной природы, такие как лактулоза, инулин, альгинаты, фруктоолигосахариды, хитин, пектины, камеди, слизи, лигнин.These include substances of a polysaccharide nature, such as lactulose, inulin, alginates, fructooligosaccharides, chitin, pectins, gums, mucus, lignin.
Действительно, как установлено, применение полисахаридных пребиотиков позволяет значительно ускорить выздоровление после кишечных инфекций, сопровождающихся дисбиозом. Кроме того, некоторые пребиотики, например лигнин, хитозан обладают также способностью сорбировать токсичные вещества, которые образуются при неадекватном пищеварении, поэтому пребиотики более перспективны для лечения дисбактериоза кишечника.Indeed, it has been established that the use of polysaccharide prebiotics can significantly accelerate recovery after intestinal infections accompanied by dysbiosis. In addition, some prebiotics, such as lignin, chitosan, also have the ability to absorb toxic substances that are formed during inadequate digestion, so prebiotics are more promising for the treatment of intestinal dysbiosis.
Кроме того, они несут, еще одну очень важную функцию - функцию нормализации жирового и липидного обмена. Так установлено, что пребиотик на основе хуаровой камеди, известный в Украине под торговой маркой «Гуарем», используется для коррекции состояния при сахарном диабете и метаболическом синдроме, заболеваниях сердечно-сосудистой системы, сопровождающихся гиперлипидемией.In addition, they carry another very important function - the function of normalizing fat and lipid metabolism. It has been established that a Huar gum-based prebiotic known in Ukraine under the brand name “Guarem” is used to correct the condition for diabetes mellitus and metabolic syndrome, diseases of the cardiovascular system accompanied by hyperlipidemia.
Еще некоторые пребиотики, например, лактулоза, обладает способностью снижать токсическое действие аммиака, образующегося в избыточном количестве при заболеваниях печени, и обладает нейротоксическим действием, (op cit: Bengmark S. Colonic food: рге-and probiotics. Am J Gastroenterol 2000; 95 (1) Suppl: S5-Some other prebiotics, such as lactulose, have the ability to reduce the toxic effect of ammonia, which is formed in excess in liver diseases, and has a neurotoxic effect, (op cit: Bengmark S. Colonic food: rge-and probiotics. Am J Gastroenterol 2000; 95 ( 1) Suppl: S5-
7).7).
Однако, пребиотики сами по себе также не в состоянии в полной мере решить проблему нарушений нормальной микрофлоры и интоксикационного синдрома, который часто сопровождает такие состояния.However, prebiotics alone are also not able to fully solve the problem of disturbances in the normal microflora and intoxication syndrome, which often accompanies such conditions.
Поэтому постоянно ведутся попытки иного воздействия, направленные на нормализацию кишечной флоры и дезинтоксикационного синдрома.Therefore, attempts are constantly being made to other effects aimed at normalizing the intestinal flora and detoxification syndrome.
Так известно, что применение некоторых веществ на основе кремния может улучшать состояние микрофлоры при дисбиозе (op cit.: И.А. Зупанец, Н.В. Бездетко, Е.Ф. Гринцов, Н.П. Безуглая. Фармацевтическая опека: симптоматическое лечение нарушенной функции желудочно-кишечного тракта. Метеоризм. Дисбактериоз.// Провизор. - 2002. - №16. - С.32, Харченко Н.В., Черненко В.В. Современные подходы к коррекции дисбиоза кишечника (методические рекомендации).- М. 2000. -.28 с.). С этой целью традиционно применяются полиметилсилоксаны: симетикон и диметикон, особенно когда дисбиоз сопровождается симптоматикой, что нарушает качество жизни, как например, колики, метеоризм, нарушение стула и т.д. Связанные сорбентом токсины, в основном, теряют свою активность и выводятся вместе с сорбентом естественным путем. Таким образом, устраняется интоксикационный синдром и снижается антигенная нагрузка на иммунокомпетентные клетки, что способствует компенсации иммунодефицита /вторичного/, который возникает вследствие развития патологического процесса.It is well known that the use of certain silicon-based substances can improve the state of microflora in dysbiosis (op cit .: I.A. Zupanets, N.V. Bezdetko, E.F. Grintsov, N.P. Bezuglaya. Pharmaceutical custody: symptomatic treatment impaired function of the gastrointestinal tract. Flatulence. Dysbacteriosis. // Pharmacist. - 2002. - No. 16. - P.32, Harchenko N.V., Chernenko V.V. Modern approaches to the correction of intestinal dysbiosis (guidelines) .- M. 2000 .-- 28 s.). For this purpose, polymethylsiloxanes are traditionally used: simethicone and dimethicone, especially when dysbiosis is accompanied by symptoms, which violates the quality of life, such as colic, flatulence, impaired stool, etc. The toxins bound by the sorbent mainly lose their activity and are naturally excreted along with the sorbent. Thus, intoxication syndrome is eliminated and the antigenic load on immunocompetent cells is reduced, which helps to compensate for immunodeficiency / secondary /, which occurs due to the development of the pathological process.
Известно нормализующее влияние гидрогеля метилкремниевой кислоты (иными словами гидрат полиметилсилоксана) на микрофлору кишечника при многих клинических ситуациях (op cit: А.М. Боярская, О.И. Осадчая, А.А. Жернов, А.Н. Коваленко. Применение энтеросорбентов в комплексном лечении дисбиоза кишечника у детей с ожоговой болезнью // Медицина неотложных состояний». - 2006 - №1 (2). - С.50-53.), именно тем и объясняется, что они подавляют деятельность патогенных микроорганизмов давая, образно говоря, шанс быстрее размножаться полезным бактериям.The normalizing effect of the hydrogel of methylsilicic acid (in other words, polymethylsiloxane hydrate) on the intestinal microflora in many clinical situations is known (op cit: A.M. Boyarskaya, O. I. Osadchaya, A. A. Zhernov, A. N. Kovalenko. Use of enterosorbents in the complex treatment of intestinal dysbiosis in children with burn disease // Medicine of emergency conditions. ”- 2006 - No. 1 (2). - P.50-53.), this explains why they suppress the activity of pathogenic microorganisms giving, figuratively speaking, a chance to multiply beneficial bacteria faster.
Однако, как установили исследования, их эффективность незначительна (ор cit: Metcalf TJ, Irons TG, Sher LD, Young PC. Simethicone in the treatment of infant colic: A randomized, placebo-controlled, multicenter trial // Pediatrics, 1994; 94: 29-34.). Известно, что другие производные кремния обладают способностью улучшать состояние микрофлоры и самочувствие при дисбактериозе. Например, применение энтеросорбента, известного под торговым названием «Энтеросгель», который представляет собой гидрогель метилкремниевой кислоты (гидрогель полиметилсилоксана) (op cit.: Чернобровый В.Н., Палий И.Г. Применение препарата Энтеросгель для лечения дисбактериоза кишечника // Медико-биологические аспекты применения энтеросорбента Энтеросгель для лечения различных заболеваний. - М., 2007. - с.76-79). Однако, и такие препараты не в состоянии решать проблему лечения таких пациентов.However, studies have established that their effectiveness is negligible (op cit: Metcalf TJ, Irons TG, Sher LD, Young PC. Simethicone in the treatment of infant colic: A randomized, placebo-controlled, multicenter trial // Pediatrics, 1994; 94: 29-34.). It is known that other silicon derivatives have the ability to improve the state of microflora and well-being with dysbiosis. For example, the use of enterosorbent, known under the trade name "Enterosgel", which is a hydrogel of methylsilicic acid (polymethylsiloxane hydrogel) (op cit .: Chernobrovy V.N., Paliy I.G. Use of Enterosgel for the treatment of intestinal dysbiosis // Mediko- biological aspects of the use of enterosorbent Enterosgel for the treatment of various diseases. - M., 2007. - p. 76-79). However, such drugs are not able to solve the problem of treating such patients.
Кроме того, известно, что гидрогель метилкремниевой кислоты может «связывать» и микроорганизмы, поэтому вопрос не будут ли «связаны» на поверхности сорбента полезные пробиотики остается открытым. Кроме того, применение сорбента с эубиотиками вряд ли возможно в виде гидрогеля, в отличие от ксерогеля, т.е. дегидратированного полимера метилкремниевой кислоты. Однако даже в этом случае не существует сведений о сорбционных характеристиках ксерогеля метилкремниевой кислоты при введении пробиотиков, а специалисты хорошо знают, что введение добавок в состав различных энтеросорбентов предоставляет конечным продуктам новые свойства. Однако такое введение может иметь важный недостаток, а именно - существенно ухудшить сорбционную активность сорбентов, что значительно ограничит сферу их применения.In addition, it is known that methylsilicic acid hydrogel can “bind” microorganisms as well, so the question of whether useful probiotics will be “bound” on the surface of the sorbent remains open. In addition, the use of a sorbent with eubiotics is hardly possible in the form of a hydrogel, unlike xerogel, i.e. dehydrated polymer of methylsilicic acid. However, even in this case, there is no information on the sorption characteristics of the xerogel of methylsilicic acid when probiotics are introduced, and experts are well aware that the introduction of additives into the composition of various enterosorbents provides new properties to the final products. However, such an introduction can have an important drawback, namely, significantly worsen the sorption activity of sorbents, which will significantly limit their scope.
Известны способы комбинированного применения пре- и пробиотиков, а также пребиотиков с другими препаратами.Known methods for the combined use of pre- and probiotics, as well as prebiotics with other drugs.
Так в патенте №82774 (опубликовано 12.05.2008, бюл. №9) раскрыт способ получения и применения эубиотиков (пробиотиков) с энтеросорбентом на основе гидрогеля метилкремниевой кислоты (другими словами гидрата полиметилсилоксана). Но в патенте №82774 практически отсутствуют данные о том, как происходит взаимодействие сорбента с эубиотиками, которые являются микроорганизмами. С точки зрения технического осуществления такое решение не является очевидным, поскольку гидрогель метилкремниевой кислоты содержит молекулы воды, в присутствии которых пробиотики активизируются и начинают размножаться, что, безусловно, создает технологические трудности в изготовлении, стандартизации по микробному числу, хранении и употреблении такого продукта. Поэтому важно, чтобы средства для нормализации кишечной микрофлоры могли решать две ключевые задачи:So in patent No. 82774 (published on 05/12/2008, bull. No. 9) a method for the preparation and use of eubiotics (probiotics) with an enterosorbent based on a hydrosilicon methylsilicic acid acid (in other words polymethylsiloxane hydrate) is disclosed. But in patent No. 82774 there is practically no data on how the sorbent interacts with eubiotics, which are microorganisms. From the point of view of technical implementation, this solution is not obvious, since the hydrosilicon methylsilicic acid contains water molecules, in the presence of which probiotics are activated and begin to multiply, which, of course, creates technological difficulties in the manufacture, standardization of the microbial number, storage and use of such a product. Therefore, it is important that the means to normalize the intestinal microflora can solve two key tasks:
1) нормализовать состав и характеристику кишечной микрофлоры, и1) to normalize the composition and characteristics of the intestinal microflora, and
2) уменьшать проявления интоксикации, развитие которой вызывается многими факторами.2) reduce the manifestations of intoxication, the development of which is caused by many factors.
Сущность изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION
В основу изобретения поставлена задача создания композиционного энтеросорбента, который обеспечивает восстановление нормального состояния микрофлоры кишечника и уменьшение проявления интоксикации».The basis of the invention is the task of creating a composite enterosorbent, which ensures the restoration of the normal state of the intestinal microflora and reduce the manifestation of intoxication. "
Поставленная задача решена тем, что композиционный энтеросорбент на основе кремниевого полимера, выбранного из группы, содержащей ксерогель метилкремниевой кислоты или гидрогель метилкремниевой кислоты, согласно изобретательскому замыслу дополнительно содержит хотя бы один компонент, выбранный из группы: лактулоза, инулин, лигнин, фруктоолигосахариды, альгиновая кислота и ее соли, хитозан, пектин, камедь, бета-глюкан в количестве от 0,1 до 10 частей на 1 масс. часть гидрогеля или ксерогеля метилкремниевой кислоты.The problem is solved in that the composite enterosorbent based on a silicon polymer selected from the group consisting of methylsilicic acid xerogel or methylsilicic acid hydrogel, according to the inventive concept, additionally contains at least one component selected from the group: lactulose, inulin, lignin, fructooligosaccharides, alginic acid and its salts, chitosan, pectin, gum, beta-glucan in an amount of from 0.1 to 10 parts per 1 mass. part of a hydrogel or xerogel of methylsilicic acid.
Таким образом, композиция, содержащая один из указанных энтеоросорбентов и один из перечисленных компонентов, способна обеспечивать комплексное восстановление нормального состояния микрофлоры кишечника и уменьшать проявления интоксикационного синдрома.Thus, a composition containing one of these enterosorbents and one of the listed components is able to provide a comprehensive restoration of the normal state of intestinal microflora and reduce the manifestations of intoxication syndrome.
Эта композиция пригодна для лечения больных, у которых дисбактериоз имеет выраженный интоксикационный синдром, особенно на фоне острых кишечных инфекций.This composition is suitable for the treatment of patients in whom dysbiosis has a pronounced intoxication syndrome, especially against the background of acute intestinal infections.
Дополнительное отличие состоит в том, что препарат содержит от 10% до 90% воды. Такая композиция наиболее пригодна для длительного лечения больных, особенно детского и пожилого возраста, и больных, принимающих курс антибиотикотерапии.An additional difference is that the preparation contains from 10% to 90% water. This composition is most suitable for long-term treatment of patients, especially children and the elderly, and patients taking a course of antibiotic therapy.
Еще одно дополнительное отличие состоит в том, что препарат может использоваться в виде порошка для изготовления капсул или таблеток, или в виде водного раствора (суспензии).Another additional difference is that the drug can be used in powder form for the manufacture of capsules or tablets, or in the form of an aqueous solution (suspension).
Понятно, что полиметилсилоксан может быть включен в предлагаемый препарат в виде фармацевтически приемлемых носителей, и что полисахарид также может быть применен в виде эфирных (этил, метил, ацетил) производных, обеспечивающих водорастворимость, а также в виде солей щелочных и щелочноземельных металлов.It is clear that polymethylsiloxane can be included in the proposed preparation in the form of pharmaceutically acceptable carriers, and that the polysaccharide can also be used in the form of ether (ethyl, methyl, acetyl) derivatives providing water solubility, and also in the form of alkali and alkaline earth metal salts.
Подробное описание изобретенияDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Далее сущность изобретения объясняется описанием способов получения препарата и, в частности, экспериментальных лекарственных форм; описанием экспериментов на лабораторных моделях и полученных результатов по сравнению с результатами действия общепринятых препаратов и методическими рекомендациями по применению предлагаемого препарата.Further, the essence of the invention is explained by a description of the methods of obtaining the drug and, in particular, experimental dosage forms; a description of experiments on laboratory models and the results obtained in comparison with the results of the action of conventional drugs and methodological recommendations for the use of the proposed drug.
(1) Способы получения препарата (в частности, экспериментальных лекарственных форм).(1) Methods of preparing a preparation (in particular, experimental dosage forms).
Сырьем во всех случаях были фармакопейные препараты и химические реактивы субстанции указанных веществ, которые имели качество не ниже «ХЧ» (химически чистые).In all cases, the raw materials were pharmacopeia preparations and chemical reagents of the substance of the indicated substances, which had a quality not lower than “ChP” (chemically pure).
Гидрогель метилкремниевой кислоты получают по общеизвестным методикам, после чего добавляют водный или полученный в среде органического растворителя, раствор полисахарида соответственной концентрации. После диспергирования и последующей гомогенизации смеси получают суспензионную или пастообразную или порошкообразную (после высушивания продукта до постоянной массы) форму продукта.Methylsilicic acid hydrogel is prepared according to well-known methods, after which an aqueous or polysaccharide solution of the appropriate concentration is added to an aqueous or organic solvent obtained. After dispersion and subsequent homogenization of the mixture, a suspension or paste-like or powdery (after drying the product to constant weight) form of the product is obtained.
Специалисту понятно, что расчет соответствующих концентраций проводят в соответствии с общеизвестными методами.The specialist is clear that the calculation of the corresponding concentrations is carried out in accordance with well-known methods.
Экспериментальные лекарственные формы в виде пасты готовили смешиванием гидрогеля метилкремниевой кислоты и водного раствора полисахарида. Наиболее эффективное соотношение компонентов для получения пасты составляет соответственно 70% на 30%. Далее эти пастообразные препараты в предназначенных количествах вводили животным, у которых индуцировали дисбактериоз.Experimental dosage forms in the form of a paste were prepared by mixing a hydrogel of methylsilicic acid and an aqueous solution of a polysaccharide. The most effective ratio of the components for the paste is respectively 70% to 30%. Further, these pasty preparations in the intended amounts were administered to animals in which dysbiosis was induced.
Пример 1. Получение пастообразной формы продукта с различным соотношением гидрогеля метилкремниевой кислоты и водного раствора полисахарида. К 70 г гидрогеля метилкремниевой кислоты добавляют 30 г 3% водного раствора лактулозы.Example 1. Obtaining a pasty form of the product with a different ratio of the hydrogel of methylsilicic acid and an aqueous solution of the polysaccharide. To 70 g of methylsilicic acid hydrogel is added 30 g of a 3% aqueous solution of lactulose.
Пример 2. Получение пастообразной формы продукта с различным соотношением гидрогеля метилкремниевой кислоты и водного раствора полисахарида. К 70 г гидрогеля метилкремниевой кислоты добавляют 30 г 3% водного раствора альгината натрия.Example 2. Obtaining a pasty form of the product with a different ratio of the hydrogel of methylsilicic acid and an aqueous solution of the polysaccharide. To 70 g of hydrosilicon methylsilicic acid add 30 g of a 3% aqueous solution of sodium alginate.
Пример 3. Получение пастообразной формы продукта с различным соотношением гидрогеля метилкремниевой кислоты и водного раствора полисахарида. К 70 г гидрогеля метилкремниевой кислоты добавляют 30 г 5% водного раствора инулина.Example 3. Obtaining a pasty form of the product with a different ratio of the hydrogel of methylsilicic acid and an aqueous solution of the polysaccharide. To 70 g of hydrosilicon methylsilicic acid add 30 g of a 5% aqueous solution of inulin.
Пример 4. Получение пастообразной формы продукта с различным соотношением гидрогеля метилкремниевой кислоты и водного раствора полисахарида. К 70 г гидрогеля метилкремниевой кислоты добавляют 30 г 5% водного раствора бета-глюкана.Example 4. Obtaining a pasty form of the product with a different ratio of the hydrogel of methylsilicic acid and an aqueous solution of the polysaccharide. To 70 g of hydrosilicon methylsilicic acid add 30 g of a 5% aqueous solution of beta-glucan.
Пример 5. Получение пастообразной формы продукта с различным соотношением гидрогеля метилкремниевой кислоты и водного раствора полисахарида. К 70 г гидрогеля метилкремниевой кислоты добавляют 30 г 5% водного раствора камеди.Example 5. Obtaining a pasty form of the product with a different ratio of the hydrogel of methylsilicic acid and an aqueous solution of the polysaccharide. To 70 g of hydrosilicon methylsilicic acid add 30 g of a 5% aqueous solution of gum.
Пример 6. Получение пастообразной формы продукта с различным соотношением гидрогеля метилкремниевой кислоты и водного раствора полисахарида. К 70 г гидрогеля метилкремниевой кислоты добавляют 30 г 5% водной взвеси лигнина.Example 6. Obtaining a pasty form of the product with a different ratio of the hydrogel of methylsilicic acid and an aqueous solution of the polysaccharide. To 70 g of hydrosilicon methylsilicic acid add 30 g of a 5% aqueous suspension of lignin.
Специалистам понятно что изготовление обычных твердых лекарственных форм (таблеток, капсул или суппозиториев) с заданным содержанием лекарственных субстанций и, при необходимости, хорошо известных вспомогательных веществ, базируется на стандартных технологических принципах.Specialists understand that the manufacture of conventional solid dosage forms (tablets, capsules or suppositories) with a given content of medicinal substances and, if necessary, well-known excipients, is based on standard technological principles.
(2) Примеры осуществления изобретения(2) Examples of carrying out the invention
Эффективность препарата экспериментально проверили по официально рекомендованным методам (см. Методические рекомендации. Доклиническое изучение энтеросорбентов. Киев: 2010. 62 с.) на модели экспериментальной диареи у крыс.Крысам внутрижелудочно вводится культура Salmonella tiphimurium с содержанием 109 клеток/мл из расчета 2 мл/100 г веса животного. Композиционный энтеросорбент, полученный по примеру 1, вводился через 24 ч после заражения в дозе 100 мг пасты одному животному. Через 24 ч оценивали копрограмму животных. Аналогично были выполнены серии других экспериментов, результаты которых представлены в таблице 1.The effectiveness of the drug was experimentally verified using officially recommended methods (see Guidelines. Preclinical study of enterosorbents. Kiev: 2010. 62 p.) On a model of experimental diarrhea in rats. A rat culture of Salmonella tiphimurium containing 10 9 cells / ml at a rate of 2 ml was administered to rats / 100 g of animal weight. The composite enterosorbent obtained in Example 1 was administered 24 hours after infection in a dose of 100 mg of paste to one animal. After 24 hours, the animal coprogram was evaluated. Similarly, a series of other experiments were performed, the results of which are presented in table 1.
Также согласно данным рекомендациям изучались адсорбционные свойства композицинного энтеросорбента методом спектрофотометрии путем определения изменения концентрации адсорбата (высокомолекулярных веществ) после выдерживания смеси (адсорбционного комплекса) до установления адсорбционного равновесия. Полученные результаты приведены в таблице 2.Also, according to these recommendations, the adsorption properties of the composite enterosorbent were studied by spectrophotometry by determining the change in the concentration of adsorbate (high molecular weight substances) after maintaining the mixture (adsorption complex) until the adsorption equilibrium was established. The results are shown in table 2.
Полученные данные обрабатывали статистически. В таблице отметки (*) после чисел указывают, что статистические различия р<0,05 в сравнении с контролем (при использовании только полиметилсилоксана в виде пасты).The data obtained were processed statistically. In the table, marks (*) after the numbers indicate that the statistical differences are p <0.05 compared with the control (when using only polymethylsiloxane in the form of a paste).
Анализ данных таблицы 1 показывает, что гидрогель метилкремниевой кислоты обладает способностью уменьшать проявление дисбиотических изменений кишечника, вызванного экспериментальным сальмонеллезом. Однако в комбинации с пребиотиками его активность достоверно выше, о чем свидетельствует более выраженное размножения колоний лакто- и бифидумбактерий, а также уменьшение колоний собственно сальмонелл. В зависимости от типа пребиотика усиливается выраженность роста тех или иных колоний пробиотических микроорганизмов, например, комбинация с инулином оказывает большее положительное воздействие на рост бифидогенных штаммов микроорганизмов, комбинация с лигнином и пектином - лактобактерий, а с лактулозой, камедью и бета-глюканом равномерное воздействие.Analysis of the data in table 1 shows that the hydrogel of methylsilicic acid has the ability to reduce the manifestation of dysbiotic changes in the intestine caused by experimental salmonellosis. However, in combination with prebiotics, its activity is significantly higher, as evidenced by a more pronounced multiplication of colonies of lacto- and bifidumbacteria, as well as a decrease in the colonies of salmonella itself. Depending on the type of prebiotic, the severity of growth of certain colonies of probiotic microorganisms increases, for example, a combination with inulin has a greater positive effect on the growth of bifidogenic strains of microorganisms, a combination with lignin and pectin - lactobacilli, and with lactulose, gum and beta-glucan a uniform effect.
Несмотря на наличие пробиотического эффекта, важно, чтобы в составе композиционного сорбента не уменьшались адсорбционные свойства. Проведенные исследования, установили, что адсорбционные свойства не только не уменьшились, а даже увеличились, в зависимости от соотношения компонентов в композиции, что делает композиционный энтеросорбент еще более привлекательным для клинического использования (таблица 2.).Despite the presence of a probiotic effect, it is important that the adsorption properties of the composite sorbent are not reduced. Studies have found that the adsorption properties not only did not decrease, but even increased, depending on the ratio of components in the composition, which makes composite enterosorbent even more attractive for clinical use (table 2.).
Анализ данных из таблицы 1 и 2 позволяет сделать выводы, что синергетический эффект композиционного энтеросорбента наблюдается в случаях, когда соотношение компонентов составляет на 1 массовую часть метилкремниевой кислоты от 0,1 массовых частей до 10 массовых частей полисахарида. В случаях, когда соотношение компонентов выходит за указанные границы наблюдается снижение сорбционной активности, оцениваемое по обоим маркерным веществам или по одному из них, что тоже не желательно с клинической точки зрения, поскольку маркерные вещества - конго красный и метил оранж - являются маркерами по сорбции веществ с различным молекулярным весом, что отражает возможность моделировать процессы сорбции, важные в клинической практике. Потому, если активность сорбента по одному маркеру возрастает, а по другому снижается, это свидетельствует об избирательности сорбции. В клинической практике важно, чтобы сорбент сорбировал токсические вещества, молекулярный вес которых, чаще всего, лежит в пределах молекулярного веса конго красного и метил оранжа, например, мочевина, креатинин, некоторые токсины и метаболиты (щавелеуксусная кислота, муравьиная кислота).The analysis of the data from tables 1 and 2 allows us to conclude that the synergistic effect of the composite enterosorbent is observed in cases where the ratio of the components is 1 mass part of methylsilicic acid from 0.1 mass parts to 10 mass parts of the polysaccharide. In cases where the ratio of components goes beyond the specified limits, a decrease in sorption activity is observed, evaluated for both marker substances or for one of them, which is also not desirable from a clinical point of view, since marker substances - Congo red and methyl orange - are markers for sorption of substances with different molecular weights, which reflects the ability to simulate sorption processes that are important in clinical practice. Therefore, if the activity of the sorbent for one marker increases, and for another decreases, this indicates the selectivity of sorption. In clinical practice, it is important that the sorbent sorb toxic substances, the molecular weight of which, most often, lies within the molecular weight of Congo red and methyl orange, for example, urea, creatinine, some toxins and metabolites (oxalacetic acid, formic acid).
Таким образом, сорбент, активность которого не только не снижается, а в некоторых случаях возрастает, по обоим маркерам имеет предпочтение.Thus, the sorbent, the activity of which not only does not decrease, but in some cases increases, has preference for both markers.
Рекомендации по применению предлагаемого препарата основаны на наличии экспериментально установленных еубиотичных свойств. Поэтому его следует применять для профилактики развития дисбактериоза и лечения различных осложнений, особенно интоксикационного генеза.Recommendations for the use of the proposed drug are based on the presence of experimentally established eubiotic properties. Therefore, it should be used to prevent the development of dysbiosis and treat various complications, especially intoxication.
Понятно, что врачи могут назначать предложенный препарат вместе с некоторыми описанными выше другими средствами для лечения желудочно-кишечного тракта, например: блокаторами протонной помпы, Н2-гистаминоблокаторами, кишечными антисептиками, другими сорбентами, например, на основе активированного угля.It is clear that doctors can prescribe the proposed drug along with some of the other drugs described above for the treatment of the gastrointestinal tract, for example: proton pump blockers, H2 histamine blockers, intestinal antiseptics, and other sorbents, for example, based on activated carbon.
Промышленная применимостьIndustrial applicability
Ингредиенты композиционного энтеросорбента являются доступными на фармацевтическом рынке и разрешены к применению. Поэтому препарат после официальной апробации может быть использован для лечения пациентов с желудочно-кишечными заболеваниями, в том числе инфекционного и не инфекционного генеза, в любой лекарственной форме, а именно:The ingredients of the composite enterosorbent are available on the pharmaceutical market and are approved for use. Therefore, the drug after official testing can be used to treat patients with gastrointestinal diseases, including infectious and non-infectious genesis, in any dosage form, namely:
в виде таблеток или капсул - для приема per os,in the form of tablets or capsules - for per os administration,
в виде суппозиториев - для ректального введения,in the form of suppositories - for rectal administration,
в виде геля, пасты или суспензий - для приема per osin the form of a gel, paste or suspension - for per os administration
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011153207/15A RU2491941C1 (en) | 2011-12-27 | 2011-12-27 | Composite enterosorbent |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011153207/15A RU2491941C1 (en) | 2011-12-27 | 2011-12-27 | Composite enterosorbent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011153207A RU2011153207A (en) | 2013-07-10 |
| RU2491941C1 true RU2491941C1 (en) | 2013-09-10 |
Family
ID=48787222
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011153207/15A RU2491941C1 (en) | 2011-12-27 | 2011-12-27 | Composite enterosorbent |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2491941C1 (en) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2631603C1 (en) * | 2016-07-13 | 2017-09-25 | Общество с ограниченной ответственностью "ТНК СИЛМА" | Means for inhibition of enterotoxins production by staphylococcus and their removal from biological substrates |
| RU2691050C1 (en) * | 2018-05-04 | 2019-06-07 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ивановский государственный химико-технологический университет" (ИГХТУ) | Method of producing composite sorbent for extraction of heavy metal ions from aqueous solutions |
| RU2693695C2 (en) * | 2014-11-20 | 2019-07-04 | Юрий Захарович Толчеев | Method of producing sorbent based on methyl silicic acid hydrogel |
| RU2788716C1 (en) * | 2022-03-18 | 2023-01-24 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Кузбасская государственная сельскохозяйственная академия" | Biologically active additive for metabolic correction of intestinal microflora |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2234931C2 (en) * | 2002-07-29 | 2004-08-27 | Пермская государственная фармацевтическая академия | Compositional enterosorbent and method for its preparing |
| UA82774C2 (en) * | 2006-09-20 | 2008-05-12 | Tolcheiev Yurii Zakharovych | Process for the preparation of sorbing agent based on methylsilicic acid hydrocarbon gel |
| US20100135982A1 (en) * | 2001-09-28 | 2010-06-03 | Szymczak Christopher E | Simethicone solid oral dosage form |
| RU2433751C2 (en) * | 2009-05-05 | 2011-11-20 | Александр Владимирович Диковский | Composition for normalisation of microflora and cleaning organism from toxins and organism recovery method |
-
2011
- 2011-12-27 RU RU2011153207/15A patent/RU2491941C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100135982A1 (en) * | 2001-09-28 | 2010-06-03 | Szymczak Christopher E | Simethicone solid oral dosage form |
| RU2234931C2 (en) * | 2002-07-29 | 2004-08-27 | Пермская государственная фармацевтическая академия | Compositional enterosorbent and method for its preparing |
| UA82774C2 (en) * | 2006-09-20 | 2008-05-12 | Tolcheiev Yurii Zakharovych | Process for the preparation of sorbing agent based on methylsilicic acid hydrocarbon gel |
| RU2433751C2 (en) * | 2009-05-05 | 2011-11-20 | Александр Владимирович Диковский | Composition for normalisation of microflora and cleaning organism from toxins and organism recovery method |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ОСТ 91500.11.0004-2003 «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника». Утв. приказом Минздрава России № 231 от 09.06.2003 г. * |
| Энтеросгель®, гель для приготовления суспензии для приема внутрь; №Р N003719/01, 2009.03.06 от СИЛМА ТНК (Россия). * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2693695C2 (en) * | 2014-11-20 | 2019-07-04 | Юрий Захарович Толчеев | Method of producing sorbent based on methyl silicic acid hydrogel |
| RU2631603C1 (en) * | 2016-07-13 | 2017-09-25 | Общество с ограниченной ответственностью "ТНК СИЛМА" | Means for inhibition of enterotoxins production by staphylococcus and their removal from biological substrates |
| RU2691050C1 (en) * | 2018-05-04 | 2019-06-07 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ивановский государственный химико-технологический университет" (ИГХТУ) | Method of producing composite sorbent for extraction of heavy metal ions from aqueous solutions |
| RU2788716C1 (en) * | 2022-03-18 | 2023-01-24 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Кузбасская государственная сельскохозяйственная академия" | Biologically active additive for metabolic correction of intestinal microflora |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2011153207A (en) | 2013-07-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Liu et al. | Study of the alleviation effects of a combination of Lactobacillus rhamnosus and inulin on mice with colitis | |
| RU2681315C2 (en) | Formulations for oral delivery of adsorbents in intestine | |
| RU2536939C2 (en) | Compositions containing probiotic and prebiotic ingredients and inorganic salts with lactoferrin | |
| US10758561B2 (en) | Composition based on xyloglucan and proteins for the treatment of intestinal disorders | |
| CN102014926A (en) | Methods and kits for the treatment of inflammatory bowel disorder conditions | |
| CN106687107A (en) | Anti-methanogenic compositions and uses thereof | |
| US20240016748A1 (en) | Direct delivery of vitamins to inhibit microbial pathogens | |
| PT2289505E (en) | Nutritional composition and food supplement containing such a nutritional composition. | |
| US20130129659A1 (en) | Composite enterosorbent | |
| RU2491941C1 (en) | Composite enterosorbent | |
| ITMI950378A1 (en) | ASSOCIATIONS OF LACTIC FERMENTS AND SACCAROMYCE LYSATES, THEIR THERAPEUTIC USE AND COMPOSITIONS THAT CONTAIN THEM | |
| KR101088004B1 (en) | Formal composition using fermented herbal medicine | |
| UA69824U (en) | Composite enterosorbent | |
| DE102008059070B4 (en) | A composition for the therapeutic or prophylactic treatment of diarrheal diseases and / or for the maintenance and / or restoration of the natural intestinal flora, dosage unit, packaging unit and use of the composition | |
| US20230404970A1 (en) | Direct delivery of vitamins to rebalance gut microbiome after exposure to antibiotics | |
| EP2486943A1 (en) | Pharmaceutical composition for the prophylaxis and treatment of infectious and non-infectious diarrhoea | |
| JP7623379B2 (en) | ASSOCIATION OF FAECALIBACTERIUM PRAUSNITZII STRAIN CNCM I-4573 WITH PENTASA® FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF GASTROENTERITIS | |
| Faerber et al. | Oral lactulose–A safe and effective strategy for the management of constipation in individuals with impaired glucose tolerance and diabetes | |
| US20240325470A1 (en) | Parenteral delivery device and methods of use | |
| Vysekantsev et al. | Correction of Bifidobacterium spp. and Lactobacillus spp. populations in mice with experimental intestinal dysbiosis after therapy with enterosorbent-immobilized probiotics stored at –80 and –196° C | |
| CN116490175A (en) | Direct delivery of vitamins to balance gut microbes after exposure to antibiotics | |
| Bi et al. | Low molecular weight galactomannan alleviates diarrhea induced by senna leaf in mice via intestinal barrier improvement and gut microbiota modulation | |
| FR3097739A1 (en) | Bacteria of the intestinal microbiota and composition containing them for use in the prevention and / or treatment of diseases characterized by excess 2-hydroxyglutarate | |
| CN107802631A (en) | A kind of drug compound preparation for treating gram negative bacillus pneumonia |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20141228 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20170816 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20181228 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20191007 |
|
| MF41 | Cancelling an invention patent (total invalidation of the patent) |
Effective date: 20220210 |