RU2482869C1 - Hemostimulant and pharmaceutical composition and method for hemopoiesis stimulation - Google Patents
Hemostimulant and pharmaceutical composition and method for hemopoiesis stimulation Download PDFInfo
- Publication number
- RU2482869C1 RU2482869C1 RU2011154536/15A RU2011154536A RU2482869C1 RU 2482869 C1 RU2482869 C1 RU 2482869C1 RU 2011154536/15 A RU2011154536/15 A RU 2011154536/15A RU 2011154536 A RU2011154536 A RU 2011154536A RU 2482869 C1 RU2482869 C1 RU 2482869C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- copper
- glycine
- cysteinyl
- glutamyl
- palladium
- Prior art date
Links
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 title claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 title abstract description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 13
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 claims description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 34
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 abstract description 25
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 abstract description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 abstract 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 abstract 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 abstract 1
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M lipoate Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 abstract 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 abstract 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 31
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 31
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 29
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 23
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 23
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 16
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 15
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 15
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 15
- 238000011160 research Methods 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 14
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 14
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 14
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 13
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 13
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 12
- 210000003924 normoblast Anatomy 0.000 description 11
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- -1 CuCl 2 or CuBr 2 Chemical class 0.000 description 10
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 10
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 10
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 9
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 9
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 9
- 208000024389 cytopenia Diseases 0.000 description 9
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 9
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 8
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 8
- 210000000468 rubriblast Anatomy 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 7
- 230000034994 death Effects 0.000 description 7
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 7
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 7
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 7
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 7
- 210000001167 myeloblast Anatomy 0.000 description 7
- 210000003887 myelocyte Anatomy 0.000 description 7
- 210000004765 promyelocyte Anatomy 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 6
- 210000001237 metamyelocyte Anatomy 0.000 description 6
- XBCXJKGHPABGSD-UHFFFAOYSA-N methyluracil Natural products CN1C=CC(=O)NC1=O XBCXJKGHPABGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 6
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 5
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 5
- 210000005074 megakaryoblast Anatomy 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 108010053070 Glutathione Disulfide Proteins 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 210000004103 basophilic normoblast Anatomy 0.000 description 4
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 4
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 4
- 210000004005 intermediate erythroblast Anatomy 0.000 description 4
- 210000004206 promonocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 3
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 3
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 3
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical class [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical class [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002668 Pd-Cu Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 2
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 2
- 231100000987 absorbed dose Toxicity 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- XDLDASNSMGOEMX-UHFFFAOYSA-N benzene benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1 XDLDASNSMGOEMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000925 erythroid effect Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N glutathione disulfide Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CSSC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002556 myelotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229940029345 neupogen Drugs 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- XPPWAISRWKKERW-UHFFFAOYSA-N copper palladium Chemical compound [Cu].[Pd] XPPWAISRWKKERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229940045883 glutathione disulfide Drugs 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000000633 hematostimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 230000000478 myelostimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 1
- 229940079419 pentoxil Drugs 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000191 radiation effect Effects 0.000 description 1
- 238000006479 redox reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000035921 thrombopoiesis Effects 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/34—Copper; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
Область техники, к которой относится изобретениеFIELD OF THE INVENTION
Данное изобретение относится к бионеорганической химии и медицине, а именно к области получения лекарственных препаратов, и может быть использовано в бионеорганической химии, фармакологии, медицине и ветеринарии.This invention relates to bio-inorganic chemistry and medicine, in particular to the field of production of drugs, and can be used in bio-inorganic chemistry, pharmacology, medicine and veterinary medicine.
Предшествующий уровень техникиState of the art
Тотальная гемодепрессия той или иной степени выраженности имеет место практически в ста процентах случаев при проведении химиотерапии в онкологии, антибиотикотерапии хронических гнойных заболеваний в хирургии, при гемодиализе, в случае массовых поражений при природных и техногенных катастрофах. Лекарственные средства для лечения гемодепрессии: препараты на основе эритропоэтина и колониистимулирующих факторов, тромбопоэтины, - являются высокомолекулярными продуктами биотехнологического синтеза пептидной природы. Одним из недостатков этих лекарственных средств являются опасные для здоровья побочные эффекты, включая негативное влияние на эндогенную продукцию собственных стимуляторов гемопоэза, необходимость лечения ими преимущественно в условиях стационара, низкотемпературное хранение, практически неприемлемое для средств неприкосновенного запаса. Производство стимуляторов эритропоэза (эритропоэтины), лейкопоэза (нейпоген), тромбопоэза требует сложных технологических приемов. Эритропоэтины, нейпоген, тромбопоэтины не пригодны для создания средств неприкосновенного запаса на случай массовых поражений при природных и техногенных катастрофах.Total hemodepression of varying severity occurs in almost a hundred percent of cases during chemotherapy in oncology, antibiotic therapy of chronic purulent diseases in surgery, during hemodialysis, in case of massive lesions in natural and man-made disasters. Medicines for the treatment of hemodepression: drugs based on erythropoietin and colony stimulating factors, thrombopoietins, are high-molecular products of biotechnological synthesis of a peptide nature. One of the drawbacks of these drugs is side effects that are dangerous to health, including the negative effect on the endogenous production of their own hematopoietic stimulants, the need to treat them mainly in a hospital, and low-temperature storage, which is practically unacceptable for emergency supplies. The production of stimulants of erythropoiesis (erythropoietins), leukopoiesis (neupogen), thrombopoiesis requires complex technological methods. Erythropoietins, neupogen, thrombopoietins are not suitable for creating means of an inviolable reserve in case of mass injuries in natural and man-made disasters.
Поэтому существует необходимость в разработке стимулятора кроветворения с терапевтической эффективностью не ниже, чем у средств селективной стимуляции гемопоэза: эритропоэтина, колониистимулирующих факторов, тромбопоэтина, - обеспечивающих возможность использования в качестве средства неприкосновенного запаса на случай чрезвычайных ситуаций с большим количеством раненых и пораженных, нуждающихся в гемостимуляторах.Therefore, there is a need to develop a hematopoietic stimulator with therapeutic efficacy not lower than that of selective hematopoietic stimulation agents: erythropoietin, colony-stimulating factors, thrombopoietin, which provide an opportunity to use an emergency reserve in case of emergencies with a large number of injured and affected people who need hemostatic stimulators .
Сущность изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION
Задачей данного изобретения являлось создание средства для стимулирования гемопоэза всех кровяных ростков, не оказывающего негативного влияния на эндогенную продукцию собственного гемопоэза, и также физиологически сложившееся взаимодействие эндогенных стимуляторов гемопоэза и кровяных ростков. Такое средство предпочтительно должно иметь длительный срок хранения.The objective of the invention was to provide a means to stimulate hematopoiesis of all blood sprouts, which does not adversely affect the endogenous production of its own hematopoiesis, and also the physiologically established interaction of endogenous hematopoiesis stimulants and blood sprouts. Such a tool should preferably have a long shelf life.
Данная задача решается тем, что предложена комбинация бис-(γ-L-глутамил)-L-цистеинил-глицина дилитиевой соли и координационных соединений, образованных палладием, медью и (γ-L-глутамил)-L-цистеинил-глицином (средство по изобретению).This problem is solved by the fact that a combination of bis- (γ-L-glutamyl) -L-cysteinyl-glycine of dilithium salt and coordination compounds formed by palladium, copper and (γ-L-glutamyl) -L-cysteinyl-glycine (a tool for invention).
Целесообразно, когда в такой комбинации мольное соотношение бис-(γ-L-глутамил)-L-цистеинил-глицина дилитиевой соли: палладия: меди находится в диапазоне 100-10000: 1-10: 1-10, например 1000: 1: 1.It is advisable when in such a combination the molar ratio of bis- (γ-L-glutamyl) -L-cysteinyl-glycine of dilithium salt: palladium: copper is in the range of 100-10000: 1-10: 1-10, for example 1000: 1: 1 .
В такой комбинации в качестве источника палладия может быть взят цис-диаминодихлорпалладий, а в качестве источника меди - медь двухлористая.In such a combination, cis-diaminodichloropalladium can be taken as a source of palladium, and copper dichloride as a source of copper.
Предложенная комбинация может быть получена путем окисления литиевой соли -(γ-L-глутамил)-L-цистеинил-глицина с применением цис-диаминодихлорпалладия и меди двухлористой.The proposed combination can be obtained by oxidation of the lithium salt - (γ-L-glutamyl) -L-cysteinyl-glycine using cis-diaminodichloropalladium and copper dichloride.
Такая комбинация может применяться в терапии, в частности в качестве стимулятора гемопоэза.Such a combination can be used in therapy, in particular as a stimulator of hematopoiesis.
Предложена также фармацевтическая композиция, содержащая указанную комбинацию в эффективном количестве и фармацевтически приемлемые эксципиенты.Also provided is a pharmaceutical composition comprising said combination in an effective amount and pharmaceutically acceptable excipients.
Такая композиция обладает активностью стимулятора гемопоэза.Such a composition has the activity of a hematopoietic stimulant.
Предложен также способ стимулирования гемопоэза, при котором нуждающемуся в этом пациенту вводят комбинацию или фармацевтическую композицию по изобретению.A method for stimulating hematopoiesis is also provided in which a combination or pharmaceutical composition of the invention is administered to a patient in need thereof.
Подробное описание изобретенияDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Предложенная комбинация способна стимулировать все кровяные ростки, не оказывает негативного влияния на эндогенную продукцию собственных стимуляторов гемопоэза, а также физиологически сложившееся взаимодействие эндогенных стимуляторов гемопоэза и кровяных ростков. Указанную комбинацию можно длительно хранить при комнатной температуре.The proposed combination is able to stimulate all blood sprouts, does not adversely affect the endogenous production of its own hematopoiesis stimulants, as well as the physiologically established interaction of endogenous hematopoiesis stimulants and blood sprouts. The specified combination can be stored for a long time at room temperature.
Глутатион, гамма-глутаминил-цистеинил-глицин, представляет собой трипептид, образованный остатками трех аминокислот: глутаминовой кислоты, цистеина и глицина.Glutathione, gamma-glutaminyl-cysteinyl-glycine, is a tripeptide formed by the residues of three amino acids: glutamic acid, cysteine and glycine.
Глутатион содержится во всех живых организмах и имеет важное значение для окислительно-восстановительных реакций в связи со способностью сульфгидрильной группы (SH-) цистеина вступать в обратимую реакцию:Glutathione is found in all living organisms and is important for redox reactions due to the ability of the sulfhydryl group (SH-) of cysteine to enter a reversible reaction:
Восстановленный глутатион (GSH) в данном описании обозначен как (γ-L-глутамил)-L-цистеинил-глицин. Окисленная форма глутатиона (GSSG) обозначена как бис-(γ-L-глутамил)-L-цистеинил-глицин.Reduced glutathione (GSH) is referred to herein as (γ-L-glutamyl) -L-cysteinyl-glycine. The oxidized form of glutathione (GSSG) is designated as bis- (γ-L-glutamyl) -L-cysteinyl-glycine.
Если не указано иное, под глутатионом в данном описании подразумевается восстановленный глутатион.Unless otherwise indicated, glutathione in this description means reduced glutathione.
Глутатион способен образовывать соли с катионами. GSSGLi2 обозначает дилитиевую соль глутатиона.Glutathione is able to form salts with cations. GSSGLi 2 denotes the dilithium salt of glutathione.
Комбинация по изобретению содержит d-металлы. Источниками el-металлов, палладия и меди могут служить их различные соли, которые при растворении в воде приводят к образованию комплексных соединений. В частности, при внесении в водный раствор простых солей меди(II), таких как CuCl2 или СuВr2, происходит их аквотация, сопровождающаяся последующим гидролизом и образованием в растворе олигоядерных аквагидроксокомплексов меди(II). Палладий также может быть добавлен в виде его подходящих солей, в частности цис-диаминодихлорпалладия.The combination of the invention contains d-metals. The sources of el-metals, palladium and copper can be their various salts, which, when dissolved in water, lead to the formation of complex compounds. In particular, when simple copper (II) salts, such as CuCl 2 or CuBr 2 , are introduced into the aqueous solution, they are subjected to aquotation, followed by subsequent hydrolysis and the formation of copper (II) oligonuclear aquahydroxo complexes in the solution. Palladium can also be added in the form of its suitable salts, in particular cis-diaminodichloropalladium.
Реакция получения средства по изобретению GSSGLi2/Pd/Cu=1000/1/1 соответствует уравнению:The reaction of obtaining the agent according to the invention GSSGLi 2 / Pd / Cu = 1000/1/1 corresponds to the equation:
При каталитическом окислении тиолов RSH одной из наиболее важных функций палладия является образование координационных соединений - продуктов присоединения к иону палладия тиолат-ионов RS-, с последующим их окислением и разрушением координационного полиэдра.In the catalytic oxidation of RSH thiols, one of the most important functions of palladium is the formation of coordination compounds - products of the addition of RS - thiolate ions to the palladium ion, followed by their oxidation and destruction of the coordination polyhedron.
Экспериментальные исследования каталитических систем с применением медно-палладиевых катализаторов показывает их значительно большую каталитическую эффективность по сравнению с биядерными тиолатмостиковыми соединениями палладия(II). В отличие от водных растворов окисленного глутатиона GSSG, содержащих тиолатные комплексы меди 
Исследования показывают, что в Pd-Cu катализаторах соотношения Pd:Cu оптимально лежат в пределах от 1:0.2 до 1:2.Studies show that in Pd-Cu catalysts, the Pd: Cu ratios optimally range from 1: 0.2 to 1: 2.
Для процессов мягкого селективного окисления GSH до GSSG можно сделать вывод о том, что биядерные тиолатмостиковые комплексы палладия(II) выполняют основную функцию катализаторов окисления, а тиолатные комплексы меди(I) следует отнести к химическим сайтам, меняющим их каталитическую активность или, говоря иначе, управляющим их каталитической активностью.For the processes of mild selective oxidation of GSH to GSSG, we can conclude that the binuclear thiolabridge palladium (II) complexes perform the main function of oxidation catalysts, and the copper (I) thiolate complexes should be attributed to chemical sites that change their catalytic activity or, in other words, managing their catalytic activity.
Таким образом, сочетание функциональных биядерных палладиевых координационных соединений, например формулы 
Образование комплексного соединения, включающего Cu, Pd и GSH в сопоставимых количествах, обеспечивает биологический эффект предложенной комбинации.The formation of complex compounds, including Cu, Pd and GSH in comparable amounts, provides the biological effect of the proposed combination.
Для получения фармацевтических композиций по изобретению используют фармацевтически приемлемые эксципиенты. В частности, это неорганические или органические носители. Лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.п. могут быть использованы, например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п. Подходящими носителями для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.п. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.п.To obtain the pharmaceutical compositions of the invention, pharmaceutically acceptable excipients are used. In particular, these are inorganic or organic carriers. Lactose, corn starch or its derivatives, talc, stearic acid or its salts and the like. can be used, for example, as such carriers for tablets, coated tablets, dragees and hard gelatine capsules. Suitable carriers for soft gelatin capsules are, for example, vegetable oils, waxes, fats, semi-solid and liquid polyols and the like. Suitable carriers for solutions and syrups are, for example, water, polyols, sucrose, invert sugar, glucose and the like. Suitable carriers for suppositories are, for example, natural or hardened oils, waxes, fats, semi-liquid or liquid polyols and the like.
Кроме того, фармацевтические композиции могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие вещества, эмульгаторы, подсластители, красители, корригенты, соли для регулирования осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты и другие необходимые компоненты.In addition, pharmaceutical compositions may contain preservatives, solubilizers, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, sweeteners, colorants, flavoring agents, salts for regulating the osmotic pressure, buffers, masking agents or antioxidants and other necessary components.
В общем, все продукты и способы по изобретению альтернативно могут включать в себя, состоять или по существу состоять из любых подходящих компонентов и стадий, раскрытых в данном описании или известных специалисту из уровня техники, и такие продукты или способы по изобретению могут дополнительно или альтернативно исключать какой-либо компонент, или стадию, или объект, который использован в продукте или способе, известном из уровня техники, или который не является необходимым для достижения технического результата данного изобретения.In general, all products and methods of the invention may alternatively include, consist of or essentially consist of any suitable components and steps disclosed herein or known to those skilled in the art, and such products or methods of the invention may further or alternatively exclude any component, or stage, or object that is used in a product or method known from the prior art, or which is not necessary to achieve the technical result of the present invention.
Конкретные примеры осуществления изобретенияSpecific Embodiments
Пример 1. Получение средства по изобретению бис-(γ-L-глутамил)-L-цистеинил-глицина дилитиевая соль: цис-диаминодихлорпалладий: медь двухлористая (GSSGLi2/Cu=1000/1/1)Example 1. Obtaining the means of the invention bis- (γ-L-glutamyl) -L-cysteinyl-glycine dilithium salt: cis-diaminodichloropalladium: copper dichloride (GSSGLi 2 / Cu = 1000/1/1)
Для проведения реакции 330 г (1,074 моль) восстановленного глутатиона суспендируют в 3100 мл воды. К полученной суспензии при постоянном перемешивании добавляют 39,67 г (0,537 моль) карбоната лития. После окончания выделения углекислого газа реакционную массу охлаждают и добавляют 0,1135 г (0,537 ммоль) цис-диаминодихлорпалладия и 0,0915 г (0,537 ммоль) хлорида меди 2-водного. К полученному раствору при постоянном перемешивании добавляют 304,5 г 6% р-ра (0,537 моль) перекиси водорода, контролируя температуру, значения которой не должны превышать 15°С. После добавления перекиси полученный раствор выдерживают при комнатной температуре 1,5 часа, фильтруют через фильтр 0,22µ и лиофилизируют. Выход бис-(γ-L-глутамил)-L-цистеинил-глицина дилитиевая соль: цис-диаминодихлорпалладий: медь двухлористая (в соотношении 1000:1:1) составляет 99%.To carry out the reaction, 330 g (1.074 mol) of reduced glutathione are suspended in 3100 ml of water. To the resulting suspension, 39.67 g (0.537 mol) of lithium carbonate are added with constant stirring. After completion of the carbon dioxide evolution, the reaction mass is cooled and 0.1135 g (0.537 mmol) of cis-diaminodichloropalladium and 0.0915 g (0.537 mmol) of 2-aqueous copper chloride are added. To the resulting solution, with constant stirring, add 304.5 g of 6% solution (0.537 mol) of hydrogen peroxide, controlling the temperature, the values of which should not exceed 15 ° C. After adding peroxide, the resulting solution was kept at room temperature for 1.5 hours, filtered through a 0.22µ filter and lyophilized. The yield of bis (γ-L-glutamyl) -L-cysteinyl-glycine dilithium salt: cis-diaminodichloropalladium: copper dichloride (in a ratio of 1000: 1: 1) is 99%.
Пример 2. Влияние средства по изобретению на состояние кроветворения при циклофосфан-индуцированной гемодепрессии.Example 2. The effect of the agent according to the invention on the state of hematopoiesis during cyclophosphamide-induced hemosuppression
Средство по изобретению представляет соединение катионов лития и анионов дисульфида глутатиона в сочетании с комплексами биоэлемента меди и палладия. Образующие продукт химического синтеза соединения характеризует широкий спектр биологической активности, включая стимуляцию кроветворения (миело- и лимфопоэз).The agent of the invention provides a combination of lithium cations and glutathione disulfide anions in combination with copper and palladium bioelement complexes. Compounds forming the product of chemical synthesis characterize a wide range of biological activity, including hematopoiesis stimulation (myelogenesis and lymphopoiesis).
Цель исследования. Определение способности средства по изобретению стимулировать гемопоэз.Purpose of the study. Determining the ability of the agent according to the invention to stimulate hematopoiesis.
Приготовление растворов исследуемых соединений для проведения исследования.Preparation of solutions of the test compounds for the study.
Синтезированное вещество хранили при 4°С; непосредственно перед началом эксперимента вещество растворяли в физиологическом растворе. Раствор стерилизовали пропусканием через фильтры 0,22 мкм Millex-GS (Millipore) в стерильном ламинарном боксе.The synthesized substance was stored at 4 ° C; immediately before the start of the experiment, the substance was dissolved in physiological saline. The solution was sterilized by passing through 0.22 μm Millex-GS filters (Millipore) in a sterile laminar box.
Раствор средства по изобретению маркировали V-002.A solution of the agent of the invention was labeled V-002.
В качестве средств сравнения использовали стимулятор эритропоэза эпокрин, стимулятор миелопоэза лейкомакс, рекомендованные средства лечения токсической лейкопении пентоксил и метилурацил.As a means of comparison, we used the erythropoiesis stimulator epocrine, myelopoiesis stimulant leycomax, and the recommended drugs for the treatment of toxic leukopenia pentoxil and methyluracil.
Модели исследованияStudy Models
Исследование было проведено на белых рандомбредных крысах-самцах массой 140-160 г. Стимуляцию гемопоэза исследовали на моделях радиационной, токсической и травматической гемодепрессии.The study was conducted on white randomly bred male rats weighing 140-160 g. Hematopoiesis stimulation was studied using radiation, toxic and traumatic hemodepression models.
Модель радиационной панцитопенииRadiation pancytopenia model
Для облучения крыс ионизирующим излучением использовали гамма-установку ИГУР-1. Поглощенная доза гамма-излучения на каждое животное составляла 3.5 Гр, при мощности дозы 1,4 Гр/мин.To irradiate rats with ionizing radiation, the IGUR-1 gamma installation was used. The absorbed dose of gamma radiation per animal was 3.5 Gy, with a dose rate of 1.4 Gy / min.
Животных подвергали облучению гамма-квантами на установке ИГУР-1. Поглощенная доза составляла 2,3 Гр (ЛД30/45), при мощности дозы 1,4 Гр/мин.The animals were irradiated with gamma rays at the IGUR-1 facility. The absorbed dose was 2.3 Gy (LD30 / 45), with a dose rate of 1.4 Gy / min.
Модель циклофосфановой миелосупрессииCyclophosphamide myelosuppression model
Циклофосфан вводился однократно под кожу спины в дозе 100 мг/кг (растворитель - вода для инъекций).Cyclophosphamide was administered once under the skin of the back at a dose of 100 mg / kg (the solvent is water for injection).
Модель свинцовой анемииLead Anemia Model
Половозрелым крысам-самцам массой 170-180 г ежедневно на протяжении 7 дней подкожно вводится раствор уксуснокислого свинца (ацетата свинца) в дозе 50 мг/кг. Через 10 дней гемоглобин и эритроциты снижаются в среднем на 70-80% от исходного уровня. Препараты начинают вводить с 11-го дня от начала эксперимента.Male adult rats weighing 170-180 g daily for 7 days are injected subcutaneously with a solution of lead acetic acid (lead acetate) at a dose of 50 mg / kg. After 10 days, hemoglobin and red blood cells are reduced by an average of 70-80% from the initial level. Drugs begin to be administered from the 11th day from the start of the experiment.
Модель бензольной лейкопенииBenzene Leukopenia Model
Половозрелым крысам-самцам массой 170-180 г ежедневно на протяжении 7 дней подкожно вводится бензол в дозах 0,1 мг/кг. Через 8 дней количество лейкоцитов снижается в 2-2,5 раза, а гранулоцитов - в 10 раз по сравнению с исходным уровнем. Препараты начинают вводить с 9-го дня от начала эксперимента.Adult male rats weighing 170-180 g daily for 7 days are injected subcutaneously with benzene in doses of 0.1 mg / kg. After 8 days, the number of leukocytes decreases by 2-2.5 times, and granulocytes - by 10 times compared with the initial level. Drugs begin to be administered from the 9th day from the start of the experiment.
Модель посттравматической анемии (синдром длительного сдавления)Post-Traumatic Anemia Model (Prolonged Compression Syndrome)
Нанесение компрессионной травмы. В целях нанесения компрессионной травмы мягкие ткани задних конечностей белых крыс и мышей подвергали сдавлению с помощью тисков специальной конструкции. Сдавление продолжалось 2,5-3 ч. У белых мышей перед постановкой основного эксперимента определяли время сдавления, при котором гибель мышей в последующие после нанесения травмы 3 сут достигала примерно 50%; это время находилось в пределах 2,5-3 ч. Для крыс время компрессии, необходимое для развития анемии, но не вызывающее гибели животных, составило 3 ч.Compression injury. In order to inflict compression trauma, the soft tissues of the hind limbs of white rats and mice were subjected to compression using a special design vise. The compression lasted 2.5-3 hours. In white mice, before setting up the main experiment, the compression time was determined at which the death of mice in the subsequent 3 days after injury was about 50%; this time was in the range of 2.5-3 hours. For rats, the compression time required for the development of anemia, but not causing the death of animals, was 3 hours
Средство по изобретению (V-002) вводили внутримышечно (бедро) один раз в день в течение 10 дней в дозе 10 мг/кг. Животные были разбиты на следующие группы: интактные животные (однократно подкожно физраствор), контрольная группа (животные, подвергнутые воздействию, но не получавшие лечения), опытные группы (животные подвергнутые, воздействию, получавшие лечение средством по изобретению или препарат сравнения). Каждая группа включала 10 животных.The agent of the invention (V-002) was administered intramuscularly (thigh) once a day for 10 days at a dose of 10 mg / kg. Animals were divided into the following groups: intact animals (once subcutaneous saline), control group (animals exposed, but not treated), experimental groups (animals exposed, exposed, treated with the agent according to the invention or comparison drug). Each group included 10 animals.
Гематологические исследования проводили унифицированными стандартными методами.Hematological studies were carried out by standardized standard methods.
Результатыresults
Описание результатов исследований, доказывающих эффективность предлагаемой разработки на экспериментальных моделяхDescription of the results of studies proving the effectiveness of the proposed development on experimental models
Результаты экспериментальных исследований представлены в таблицах 1-6.The results of experimental studies are presented in tables 1-6.
Проведенные исследования показали, что оба препарата обладают гемостимулирующей активностью и способствуют коррекции постлучевой миелосупрессии. Обращает на себя внимание тот факт, что уже на 3 сутки после облучения экспериментальных животных на фоне введения Лейкомакса и V-002 количество лейкоцитов периферической крови возрастает по сравнению с уровнем облученного контроля в среднем в 3 раза. При этом аналогичная динамика выявлена и в количестве ядросодержащих клеток костного мозга этих животных. Выявлено также увеличение (в среднем в 2 раза) числа митозов белой крови и количества сегментоядерных нейтрофилов. На 10 сутки после радиационного воздействия оба изучаемые препарата в равной степени оказывают стимулирующее действие на миелоидный росток, что проявляется в росте числа лейкоцитов. Однако следует отметить, что количество сегментоядерных нейтрофилов в периферической крови облученных животных, получавших препараты, возрастает (в абсолютных величинах в 2 - 3 раза. Наибольшей активностью на данный период исследования обладает V-002. Кроме того, применение этого препарата способствует активации мегакариобластов, что нашло свое отражение в предотвращении падения числа тромбоцитов в периферической крови облученных животных (10 сут исследования). К 15-м суткам после радиационного воздействия уровень тромбоцитов не только достигает фоновых значений, но и превышает его в среднем в 1,5 раза. В этот период отмечен существенный рост (почти в 2 раза по сравнению с облученным контролем) количества лейкоцитов в периферической крови в группе животных, получавших V-002, а также увеличение (в среднем в 3 раза) числа сегментоядерных нейтрофилов и лимфоцитов.Studies have shown that both drugs have hemostimulating activity and contribute to the correction of post-radiation myelosuppression. It is noteworthy that already on the 3rd day after irradiation of experimental animals with the introduction of Leukomax and V-002, the number of peripheral blood leukocytes increases by an average of 3 times compared with the level of irradiated control. At the same time, a similar dynamics was revealed in the number of nucleated cells of the bone marrow of these animals. An increase (on average 2 times) in the number of white blood mitoses and the number of segmented neutrophils was also revealed. On the 10th day after radiation exposure, both studied drugs equally have a stimulating effect on the myeloid germ, which is manifested in an increase in the number of leukocytes. However, it should be noted that the number of segmented neutrophils in the peripheral blood of irradiated animals treated with the drugs increases (in absolute terms, by 2–3 times. V-002 has the greatest activity for this period of study. In addition, the use of this drug promotes the activation of megakaryoblasts, which found reflection in preventing a decrease in the number of platelets in the peripheral blood of irradiated animals (10 days of the study). By the 15th day after radiation exposure, the platelet count is not only it fills background values, but also exceeds it by an average of 1.5 times, during this period a significant increase (almost 2 times compared with the irradiated control) of the number of leukocytes in peripheral blood in the group of animals treated with V-002, as well as an increase (on average 3 times) the number of segmented neutrophils and lymphocytes.
Влияние препарата V-002 на характеристики периферической крови и миелограммы при их введении интактным животным и животным с циклофосфановой цитопенией отражено в таблицах 7 и 8.The effect of the drug V-002 on the characteristics of peripheral blood and myelograms when administered to intact animals and animals with cyclophosphamide cytopenia is shown in tables 7 and 8.
Введение V-002 оказывает явный стимулирующий эффект, в большей степени выраженный на красном ростке кроветворения. При этом можно говорить о том, что эритроидные процессы вытесняли лейкоцитарные. Кроме того, наблюдалось расширение гранулоцитарного ростка. Появление в крови незрелых форм свидетельствует об активации костно-мозгового кроветворения.The introduction of V-002 has a clear stimulating effect, more pronounced on the red sprout of hematopoiesis. In this case, we can say that erythroid processes replaced leukocyte processes. In addition, there was an expansion of the granulocyte germ. The appearance of immature forms in the blood indicates the activation of bone marrow hematopoiesis.
Наблюдается улучшение общего состояния, положительная динамика массы тела. Гибели животных не отмечалось.There is an improvement in general condition, positive dynamics of body weight. No deaths were observed.
Эффективность препарата V-002 на модели свинцовой анемииThe effectiveness of the drug V-002 in a model of lead anemia
Данные анализов периферической крови и миелогаммы животных, получавших «V-002» и препарат сравнения, представлены в таблицах 9 и 10.The data of analyzes of peripheral blood and myelogamma of animals treated with "V-002" and the comparison drug are presented in tables 9 and 10.
Таким образом, введение препарата «V-002» оказывало явный стимулирующий эффект, в большей степени выраженный на красном ростке кроветворения. При этом можно говорить о том, что эритроидные процессы вытесняли лейкоцитарные. Кроме того, наблюдалось расширение гранулоцитарного ростка. Появление в крови незрелых форм свидетельствовало об активации костномозгового кроветворения.Thus, the introduction of the drug "V-002" had a clear stimulating effect, more pronounced on the red sprout of hematopoiesis. In this case, we can say that erythroid processes replaced leukocyte processes. In addition, there was an expansion of the granulocyte germ. The appearance of immature forms in the blood testified to the activation of bone marrow hematopoiesis.
Стимулирующий эффект препарата был более выражен на фоне экспериментальной анемии, вызванной введением уксуснокислого свинца.The stimulating effect of the drug was more pronounced against the background of experimental anemia caused by the introduction of lead acetic acid.
По отношению к препарату сравнения эпокрину исследуемый препарат «V-002» обладал практически такой же эффективностью.In relation to the comparison drug epocrine, the studied drug "V-002" had almost the same efficiency.
Миелостимулирующая активность V-002 в условиях экспериментальной бензольной лейкопенииMyelostimulatory activity of V-002 in experimental benzene leukopenia
Ежедневное введение в течение 7 дней бензола крысам в дозе 0.1 мг/кг оказывает серьезное гемо- и миелотоксическое действие. При этом в наиболее значительной степени сокращается количество гранулоцитарных клеток, абсолютное число которых снижается в 8-10 раз по сравнению с нормальным уровнем.Daily administration of benzene to rats at a dose of 0.1 mg / kg for 7 days has a serious hemo- and myelotoxic effect. At the same time, the number of granulocytic cells, the absolute number of which decreases by 8-10 times compared with the normal level, is reduced to the greatest extent.
Следует отметить, что в контрольной группе, получавшей только бензол, погибли четыре крысы на 10, 11, 12 и 14 сутки. Практически все животные в этой группе были вялыми, астеничными, выглядели истощенными, их шерсть имела неопрятный вид.It should be noted that in the control group receiving only benzene, four rats died on the 10th, 11th, 12th and 14th day. Almost all the animals in this group were lethargic, asthenic, looked exhausted, their coat had an untidy appearance.
Исследование крови и костного мозга, проведенное в этой группе спустя 10 дней после прекращения введения бензола, показало значительное снижение количества всех форменных элементов крови. Общее число лейкоцитов оказалось сниженным более чем на 50%, при этом в наибольшей степени затронутыми оказались клетки гранулоцитарного ряда. Аналогичную картину показало и исследование костного мозга: количество кардиомиелоцитов было сокращено почти на 50% от нормы, доля гранулоцитов сокращена, митотическая активность была также снижена.A study of blood and bone marrow conducted in this group 10 days after the cessation of benzene administration showed a significant decrease in the number of all blood cells. The total number of leukocytes was reduced by more than 50%, while the cells of the granulocyte series were most affected. A study of the bone marrow showed a similar picture: the number of cardiomyelocytes was reduced by almost 50% of the norm, the proportion of granulocytes was reduced, and mitotic activity was also reduced.
В группе, получавшей «V-002», не погибло ни одно из животных. При этом отмечалось улучшение общего состояния животных, положительная динамика массы тела. Гематологические исследования показали, что содержание гемоглобина, а также число всех клеток крови, хотя и оставалось сниженным по отношению к уровням у интактных животных, находилось практически на нижней границе нормы. Появление в крови незрелых форм свидетельствовало об активации костно-мозгового кроветворения. Последнее подтверждают и результаты миелографического исследования - общее число миелокариоцитов было ближе к норме, чем в контроле, митотическая активность - выше, чем даже у интактных животных.In the group receiving "V-002", none of the animals died. At the same time, an improvement in the general condition of animals and a positive dynamics of body weight were noted. Hematological studies have shown that the hemoglobin content, as well as the number of all blood cells, although it remained reduced relative to levels in intact animals, was almost at the lower limit of normal. The appearance of immature forms in the blood testified to the activation of bone marrow hematopoiesis. The latter is also confirmed by the results of myelographic research - the total number of myelokaryocytes was closer to normal than in the control, mitotic activity was higher than even in intact animals.
Введение пентоксила и метилурацила также снижало гемо- и миелотоксическое действие бензола. Однако в группах, получавших препараты сравнения, отмечалась гибель животных: пентоксил - одной крысы на 14 день; метилурацил - две на 11 и 14 день.The introduction of pentoxyl and methyluracil also reduced the hemo- and myelotoxic effect of benzene. However, in the groups receiving comparison drugs, the death of animals was noted: pentoxyl - one rat on day 14; methyluracil - two on the 11th and 14th day.
Судя по результатам гематологических и миелографических исследований, оба препарата сравнения по своему гемопоэтическому эффекту уступают новому препарату «V-002».Judging by the results of hematological and myelographic studies, both comparison drugs are inferior in their hematopoietic effect to the new drug "V-002".
Данные анализов периферической крови и миелогаммы животных, получавших «V-002» и препараты сравнения в модели бензольной лейкопении, представлены в таблицах 11 и 12.The data of analyzes of peripheral blood and myelogamma of animals treated with "V-002" and comparison products in the model of benzene leukopenia are presented in tables 11 and 12.
Таким образом, введение препарата «V-002» на фоне экспериментальной бензольной лейкопении оказало явный лечебный эффект: в группе, получавшей препарат, гибели животных не отмечалось, в то время как в контроле она составила 3 из 10. Введение препарата оказало явный гемопоэтический эффект, в большей степени выраженный на наиболее подавленном - гранулоцитарном - ростке кроветворения.Thus, the introduction of the drug “V-002” against the background of experimental benzene leukopenia had a clear therapeutic effect: in the group receiving the drug, no death of animals was noted, while in the control it was 3 out of 10. The introduction of the drug had an obvious hematopoietic effect, more pronounced on the most suppressed - granulocytic - germ of hematopoiesis.
При этом «V-002» оказался даже более эффективным, чем официнальные препараты пентоксил и метилурацил.Moreover, “V-002” was even more effective than the official drugs pentoxyl and methyluracil.
Экспериментальное изучение влияния препарата "V-002" на резистентность организма (выживаемость) и эритропоэз при синдроме длительного сдавленияAn experimental study of the effect of the drug "V-002" on the body's resistance (survival) and erythropoiesis with prolonged compression syndrome
Результаты исследованияResearch results
Влияние V-002 на резистентность организмаThe effect of V-002 on body resistance
У белых мышей, подвергнутых компрессионной травме в течение 2,5-3 ч, летальность в первые 3 сут посткомпрессионного периода составила 43,7%. Введение физиологического раствора по лечебно-профилактической схеме статистически достоверного влияния на выживаемость животных не оказало (гибель составила 33,3%; р>0,05). В то же время назначение V-002 привело к существенному повышению выживаемости травмированных животных: в опытных группах мышей, получивших V-002, гибель находилась в пределах 5-10% (р<0,05). Полученные результаты представлены в табл.13.In white mice subjected to compression trauma for 2.5-3 hours, mortality in the first 3 days of the post-compression period was 43.7%. The introduction of physiological saline according to the treatment-and-prophylactic regimen did not have a statistically significant effect on the survival of animals (death was 33.3%; p> 0.05). At the same time, the administration of V-002 led to a significant increase in the survival of injured animals: in the experimental groups of mice that received V-002, the death was in the range of 5-10% (p <0.05). The results are presented in table.13.
В следующей серии опытов, выполненных на белых крысах, оценивали эффективность лечебного действия V-002 при анемии, формирующейся в посткомпрессионном периоде и вызванной, в основном, угнетением эритропоэза (табл.16.). У крыс определяли число эритроцитов в периферической крови перед сдавлением, а затем через 1, 2, 4, 8, 11 и 14 сут после компрессионной травмы. Установлено, что в течение первых двух суток число эритроцитов в периферической крови оставалось в пределах нормы, хотя и имелась некоторая тенденция к его повышению (на 2-3%). Однако с 4-х сут количество эритроцитов начинало снижаться, достигая максимально низкого уровня (65,3% от исходного значения - к 11 сут наблюдения) примерно через неделю после травмы. У крыс контрольной группы, которым вводили физраствор, достоверно низкое количество эритроцитов оставалось и в течение остального времени наблюдения, т.е. до 14 сут. В то же время у животных опытных групп, получавших V-002, процент снижения количества эритроцитов был в 2 раза ниже, и к концу срока наблюдения число эритроцитов в периферической крови в значительной степени увеличивалось, достигая 94% от нормы, что на 20-25% выше, чем в контроле.In the next series of experiments performed on white rats, the effectiveness of the therapeutic effect of V-002 was evaluated for anemia that forms in the post-compression period and is mainly caused by inhibition of erythropoiesis (Table 16.). In rats, the number of red blood cells in the peripheral blood was determined before compression, and then 1, 2, 4, 8, 11, and 14 days after the compression injury. It was found that during the first two days the number of red blood cells in the peripheral blood remained within normal limits, although there was a slight tendency to increase it (by 2-3%). However, from the 4th day the number of red blood cells began to decrease, reaching the lowest possible level (65.3% of the initial value - by the 11th day of observation) about a week after the injury. In rats of the control group, which were injected with saline, a reliably low number of red blood cells remained during the rest of the observation time, i.e. up to 14 days At the same time, in animals of the experimental groups treated with V-002, the percentage of erythrocyte reduction was 2 times lower, and by the end of the observation period the number of red blood cells in the peripheral blood increased significantly, reaching 94% of the norm, which is 20-25 % higher than in control.
Анализ результатов, представленных в настоящем разделе, позволяет заключить, что назначение препарата V-002 в дозе 10 мг/кг в виде курса из 3-4 инъекций белым мышам в условиях компрессионной травмы повышает общую резистентность травмированных животных. Это подтверждается достоверным снижением процента летальности в группах, получивших препарат, по сравнению с контролем (35-45% - в контроле и 5-10% - в опыте). Препарат V-002 при внутримышечном введении в дозе 10 мг/кг в течение 14 суток способствует восстановлению эритропоэза у белых крыс, перенесших компрессионную травму.An analysis of the results presented in this section allows us to conclude that the administration of V-002 at a dose of 10 mg / kg in the form of a course of 3-4 injections to white mice under conditions of compression trauma increases the overall resistance of injured animals. This is confirmed by a significant decrease in the mortality rate in the groups receiving the drug compared with the control (35-45% in the control and 5-10% in the experiment). The drug V-002, when administered intramuscularly at a dose of 10 mg / kg for 14 days, helps to restore erythropoiesis in white rats after compression injury.
Таким образом, средство по изобретению - бис-(γ-L-глутамил)-L-цистеинил-глицина дилитиевая соль: цис-диаминодихлорпалладий: медь двухлористая (GSSGLi2/Pd/Cu=1000/1/1) характеризует способность восстанавливать физиологически необходимый уровень гемопоэза, нарушения которого возникли вследствие радиационных, токсических и травматических воздействий. Терапевтическая эффективность действия средства по изобретению сопоставима с действием средств селективной стимуляции гемопоэза препаратов на основе эритропоэтина, колониистимулирующих факторов, тромбопоэтина. В отличие от них средство по изобретению характеризует возможность длительного хранения при комнатной температуре и использования в качестве средства неприкосновенного запаса на случай чрезвычайных ситуаций с большим количеством раненых и пораженных, нуждающихся в гемостимуляторах.Thus, the agent according to the invention, bis- (γ-L-glutamyl) -L-cysteinyl-glycine dilithium salt: cis-diaminodichloropalladium: copper dichloride (GSSGLi 2 / Pd / Cu = 1000/1/1), characterizes the ability to restore the physiologically necessary the level of hematopoiesis, violations of which arose as a result of radiation, toxic and traumatic effects. The therapeutic efficacy of the action of the agent according to the invention is comparable to the action of agents for the selective stimulation of hematopoiesis of drugs based on erythropoietin, colony stimulating factors, thrombopoietin. In contrast to them, the tool according to the invention characterizes the possibility of long-term storage at room temperature and use as a means of emergency stock in case of emergency with a large number of wounded and injured, in need of hemostatic stimulants.
Пример 3. Получение лекарственной формы средства по изобретениюExample 3. Obtaining the dosage form of the funds according to the invention
В емкости для приготовления раствора вместимостью 1,0 л к 0,8 л воды для инъекций добавляют 13,6 г ацетата натрия 3-водного, 60 г субстанции средства по изобретению и перемешивают до растворения с последующим доведением общего объема до 1,0 л. Определяют значение рН с помощью рН-метра и доводят 20% уксусной кислотой до рН 6,0±0,2. Проводят стерилизующую фильтрацию с использованием стерилизующего фильтра с размером пор 0,22 мкм и проводят розлив (1 мл - 1 ампула) в стеклянные ампулы. В результате получают 970 ампул (с учетом потерь), содержащих композицию для внутривенного или внутримышечного введения, соответствующую требованиям нормативной документации в течение 3 лет и имеющую следующий состав:In a container for preparing a solution with a capacity of 1.0 l, 0.8 ml of water for injection are added to 13.6 g of sodium acetate 3-aqueous, 60 g of the substance of the agent according to the invention and mixed until dissolved, followed by bringing the total volume to 1.0 L. The pH value is determined using a pH meter and adjusted with 20% acetic acid to a pH of 6.0 ± 0.2. Sterilized filtration is carried out using a sterilizing filter with a pore size of 0.22 μm and the filling is carried out (1 ml - 1 ampoule) in glass ampoules. The result is 970 ampoules (including losses) containing a composition for intravenous or intramuscular administration that meets the requirements of regulatory documents for 3 years and has the following composition:
Пример 4. Получение лекарственной формы средства по изобретениюExample 4. Obtaining the dosage form of the funds according to the invention
В емкости для приготовления раствора вместимостью 1,0 л к 0,8 л воды для инъекций добавляют 13,6 г ацетата натрия 3-водного, 30 г субстанции средства по изобретению и перемешивают до растворения с последующим доведением общего объема до 1,0 л. Определяют значение рН с помощью рН-метра и доводят 20% уксусной кислотой до рН 6,0±0,2. Проводят стерилизующую фильтрацию с использованием стерилизующего фильтра с размером пор 0,22 мкм и проводят розлив (1 мл - 1 ампула) в стеклянные ампулы. В результате получают 970 ампул (с учетом потерь), содержащих композицию для внутривенного или внутримышечного введения, соответствующую требованиям нормативной документации в течение 3 лет и имеющую следующий состав:In a container for preparing a solution with a capacity of 1.0 l, 0.8 g of water for injection are added to 13.6 g of sodium acetate 3-aqueous, 30 g of the substance of the agent according to the invention and mixed until dissolved, followed by bringing the total volume to 1.0 l The pH value is determined using a pH meter and adjusted with 20% acetic acid to a pH of 6.0 ± 0.2. Sterilized filtration is carried out using a sterilizing filter with a pore size of 0.22 μm and the filling is carried out (1 ml - 1 ampoule) in glass ampoules. The result is 970 ampoules (including losses) containing a composition for intravenous or intramuscular administration that meets the requirements of regulatory documents for 3 years and has the following composition:
Claims (8)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011154536/15A RU2482869C1 (en) | 2011-12-30 | 2011-12-30 | Hemostimulant and pharmaceutical composition and method for hemopoiesis stimulation |
| PCT/RU2012/001120 WO2013100822A2 (en) | 2011-12-30 | 2012-12-27 | Hemostimulating agent |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011154536/15A RU2482869C1 (en) | 2011-12-30 | 2011-12-30 | Hemostimulant and pharmaceutical composition and method for hemopoiesis stimulation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2482869C1 true RU2482869C1 (en) | 2013-05-27 |
Family
ID=48698768
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011154536/15A RU2482869C1 (en) | 2011-12-30 | 2011-12-30 | Hemostimulant and pharmaceutical composition and method for hemopoiesis stimulation |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2482869C1 (en) |
| WO (1) | WO2013100822A2 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3710032A4 (en) * | 2017-11-15 | 2021-12-15 | The Translational Genomics Research Institute | BIOMARKER PROXY TESTS AND PROCEDURES FOR STANDARD BLOOD ANALYSIS |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992021368A1 (en) * | 1991-06-06 | 1992-12-10 | Life Sciences' Technologies, Inc. | Composition and method for disease treatment |
| RU2153350C1 (en) * | 1998-11-23 | 2000-07-27 | Закрытое акционерное общество "ВАМ" | Hexapeptide composite with stabilized disulfide bond with substance-metal, pharmaceutical compositions based on said, methods of their preparing and use for treatment of diseases based on regulation of metabolism, proliferation, differentiation and apoptosis mechanisms in normal and pathological tissues |
| RU2178710C1 (en) * | 2001-02-08 | 2002-01-27 | Кожемякин Леонид Андреевич | Individual substances synthesized on base of chemical interaction of disulfide-containing peptides with purine or pyrimidine base derivatives, pharmaceutical compositions and preparations based on thereof, methods of their using for treatment of infectious diseases and prophylaxis of complications |
-
2011
- 2011-12-30 RU RU2011154536/15A patent/RU2482869C1/en active
-
2012
- 2012-12-27 WO PCT/RU2012/001120 patent/WO2013100822A2/en active Application Filing
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992021368A1 (en) * | 1991-06-06 | 1992-12-10 | Life Sciences' Technologies, Inc. | Composition and method for disease treatment |
| RU2153350C1 (en) * | 1998-11-23 | 2000-07-27 | Закрытое акционерное общество "ВАМ" | Hexapeptide composite with stabilized disulfide bond with substance-metal, pharmaceutical compositions based on said, methods of their preparing and use for treatment of diseases based on regulation of metabolism, proliferation, differentiation and apoptosis mechanisms in normal and pathological tissues |
| US7169412B2 (en) * | 1998-11-23 | 2007-01-30 | Novelos Therapeutics, Inc. | Methods for production of the oxidized glutathione composite with cis-diamminedichloroplatinum and pharmaceutical compositions based thereof regulating metabolism, proliferation, differentiation and apoptotic mechanisms for normal and transformed cells |
| RU2178710C1 (en) * | 2001-02-08 | 2002-01-27 | Кожемякин Леонид Андреевич | Individual substances synthesized on base of chemical interaction of disulfide-containing peptides with purine or pyrimidine base derivatives, pharmaceutical compositions and preparations based on thereof, methods of their using for treatment of infectious diseases and prophylaxis of complications |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2013100822A2 (en) | 2013-07-04 |
| WO2013100822A3 (en) | 2013-09-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20080234380A1 (en) | Compositions and method for treatment of chronic inflammatory diseases | |
| RU2001110097A (en) | THERAPEUTIC COMPOSITIONS (II) | |
| US3676553A (en) | Therapeutic composition | |
| TWI637743B (en) | Use of compounds for the manufacture of preventive and / or therapeutic agents for radiation injury | |
| WO2018157137A1 (en) | Citrulline for treatment of sickle cell crisis | |
| RU2482869C1 (en) | Hemostimulant and pharmaceutical composition and method for hemopoiesis stimulation | |
| RU2760324C1 (en) | New application of poloxamer as a pharmacologically active substance | |
| JP7312340B2 (en) | Composition for treatment of age-related macular degeneration containing hydrogen | |
| RU2402320C1 (en) | Preparation and related method for prevention and correction of diseased conditions in animals | |
| EA000879B1 (en) | Infusion solution ''reamberin'' | |
| EA009521B1 (en) | Composition having hepatoprotective activity and normalizing metabolic processes | |
| RU2561689C1 (en) | Agent for treating diseases of liver in cattle and pigs, increasing their safety and productivity | |
| US20060063744A1 (en) | Method of treating patients undergoing kidney dialysis | |
| RU2418579C1 (en) | Immunostimulating medication for selenium exchange normalisation and correction of stress states for agricultural animals | |
| RU2482868C1 (en) | Agent for treating diabetes, pharmaceutical composition and method for treating diseases | |
| EP0302097B1 (en) | Pharmaceutical compositions for treating obstructive air passage diseases | |
| RU2273483C2 (en) | Water-soluble polymeric antioxidant, plasma substitute with antioxidant and antiradical activity (variants) and method for maintenance arterial pressure level and antioxidant protection process in body in acute blood loss | |
| RU2773740C2 (en) | Method for reducing toxic and infectious complications in the treatment of patients with multiple myeloma | |
| RU2758005C1 (en) | Method for restoring hematological parameters in dogs | |
| RU2328304C1 (en) | Agent for blood cell protection and hematopoietic system restoration and pharmacological combination for treatment of oncologic patients | |
| JPH0640900A (en) | Amino acid transfusion solution agent for cancer | |
| RU2285300C1 (en) | Method for correcting affected erythropoiesis at experimental hypoxia | |
| RU2505298C1 (en) | Method of treatment of acute poisoning of animals with neonicotinoid insecticides | |
| CN107773571A (en) | The medical composition and its use of various trace elements IV | |
| RU2336899C1 (en) | Method of myelopoiesis stimulation |