[go: up one dir, main page]

RU2447095C2 - Высокомолекулярный конъюгат подофиллотоксинов - Google Patents

Высокомолекулярный конъюгат подофиллотоксинов Download PDF

Info

Publication number
RU2447095C2
RU2447095C2 RU2008149932/04A RU2008149932A RU2447095C2 RU 2447095 C2 RU2447095 C2 RU 2447095C2 RU 2008149932/04 A RU2008149932/04 A RU 2008149932/04A RU 2008149932 A RU2008149932 A RU 2008149932A RU 2447095 C2 RU2447095 C2 RU 2447095C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
podophyllotoxins
integer
molecular weight
high molecular
Prior art date
Application number
RU2008149932/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008149932A (ru
Inventor
Масаюки КИТАГАВА (JP)
Масаюки КИТАГАВА
Кейзоу ИСИКАВА (JP)
Кейзоу ИСИКАВА
Кейитироу ЯМАМОТО (JP)
Кейитироу ЯМАМОТО
Казутоси ТАКАСИО (JP)
Казутоси ТАКАСИО
Масао СИБАТА (JP)
Масао СИБАТА
Original Assignee
Ниппон Каяку Кабусики Кайся
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ниппон Каяку Кабусики Кайся filed Critical Ниппон Каяку Кабусики Кайся
Publication of RU2008149932A publication Critical patent/RU2008149932A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2447095C2 publication Critical patent/RU2447095C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/34—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from hydroxy compounds or their metallic derivatives
    • C08G65/48—Polymers modified by chemical after-treatment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/331—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/331—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen
    • C08G65/3311—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing a hydroxy group
    • C08G65/3314—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing a hydroxy group cyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/331—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen
    • C08G65/332—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing carboxyl groups, or halides, or esters thereof
    • C08G65/3324—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing carboxyl groups, or halides, or esters thereof cyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
    • C08G73/06—Polycondensates having nitrogen-containing heterocyclic rings in the main chain of the macromolecule
    • C08G73/10—Polyimides; Polyester-imides; Polyamide-imides; Polyamide acids or similar polyimide precursors
    • C08G73/1092—Polysuccinimides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G81/00—Macromolecular compounds obtained by interreacting polymers in the absence of monomers, e.g. block polymers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G83/00—Macromolecular compounds not provided for in groups C08G2/00 - C08G81/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L71/00—Compositions of polyethers obtained by reactions forming an ether link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L71/02—Polyalkylene oxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L2203/00—Applications
    • C08L2203/02—Applications for biomedical use
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L2205/00—Polymer mixtures characterised by other features
    • C08L2205/05—Polymer mixtures characterised by other features containing polymer components which can react with one another
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L77/00—Compositions of polyamides obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
  • Polyamides (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Abstract

Изобретение относится к противораковым агентам, содержащим высокомолекулярный конъюгат подофиллотоксинов. Предложен противораковый агент, содержащий высокомолекулярный конъюгат подофиллотоксинов, представленный формулой (I), где R1 - водород или (С1-С6)-алкильная группа; R2 - связывающая группа; R3 - водород или (С1-С6)-ацильная группа; R4 - остаток гидроксильной группы подофиллотоксинов; R5 выбран из (С1-С30)-алкоксигруппы, (С7-С30)-аралкилоксигруппы, (С1-С30)-алкиламиногруппы, ди-(С1-С30)-алкиламиногруппы, аминокислоты с защищенной карбоксильной группой и -N(R6)CONH(R7), где каждый R6 и R7, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначает циклическую (С3-С6)-алкильную группу или (С1-С5)-алкильную группу, необязательно замещенную третичной аминогруппой; t=5-11500; каждое d, е, f, g, h, i и j независимо - целое число от 0 до 200, при условии, что d+e - целое число от 1 до 200, и d+e+f+g+h+i+j - целое число от 3 до 200, и что соответствующие составляющие единицы полиаспарагиновой кислоты являются связанными в любом порядке. Технический результат - предложенный противораковый агент растворим в воде и имеет высокую терапевтическую активность. 3 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 табл., 3 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к высокомолекулярному конъюгату подофиллотоксинов, в котором карбоксильная группа полимера, имеющего фрагмент полиэтиленгликоля и два или более фрагментов моноамида янтарной кислоты, связана сложноэфирной связью с гидроксильной группой подофиллотоксинов, способу его получения и его применения.
Уровень техники
Подофиллотоксин является физиологически активным веществом, содержащимся в водном экстракте корней и стеблей американского подофилла, который является многолетним растением рода Podophyllum, и известно, что подофиллотоксин и его производные обладают противораковой активностью. Однако многие из этих соединений плохо растворимы в воде, и поэтому проводили исследование на водорастворимых высокомолекулярных производных подофиллотоксинов и т.п. с целью дальнейшего улучшения эффективности.
Например, в Патентном Документе 1 описано высокомолекулярное производное подофиллотоксинов, конъюгированное с полиэтиленгликолем. Однако в этих высокомолекулярных производных подофиллотоксинов только от одной до двух молекул подофиллотоксина может быть связано с одной молекулой полиэтиленгликоля из-за его структуры, и поэтому для введения эффективного количества лекарственного средства требуется большое количество полимера.
В Патентном Документе 2 описана молекула, в которой лекарственное средство связано с блок-сополимером полиэтиленгликоля и полиаспарагиновой кислоты, которая образует мицеллы и обладает растворимостью в воде. В Патентном Документе 3 описан полимерный носитель, в котором гидрофобное вещество связано с карбоксильной группой в боковой цепи блок-сополимера полиэтиленгликоля и полимера кислотной аминокислоты и который действует как полимерный носитель лекарственного средства. В Патентном Документе 4 описано высокомолекулярное производное камптотецина, в котором карбоксильная группа в боковой цепи блок-сополимера полиэтиленгликоля и полиглутаминовой кислоты связана с фенольной гидроксильной группой камптотецина. Однако в Патентных Документах 2-4 не описаны конъюгаты подофиллотоксинов.
[Патентный Документ 1] выложенная японская патентная заявка (KOHYO) № 10-513187
[Патентный Документ 2] японский патент № 2694923
[Патентный Документ 3] японский патент № 3268913
[Патентный Документ 4] публикация международной патентной заявки № WO 2004/39869
Раскрытие изобретения
Проблемы, решаемые изобретением
Связь между фрагментом полиэтиленгликоля и лекарственным средством, описанная в Патентном Документе 1, в организме расщепляется гидролизующими ферментами, которые могут контролировать доставку и высвобождение лекарственного средства. Однако считается, что гидролизующие ферменты в организме значительно различаются как у различных видов, так и у особей одного вида. Поэтому имеется опасение, что эффект высвобожденного лекарственного средства будет сильно различаться между особями, если расщепление связи с лекарственным средством зависит от гидролизующих ферментов.
В случае конъюгата адриамицина, описанного в Патентном Документе 2, в котором блок-сополимер связан с адриамицином амидной связью, эффективность является сомнительной, поскольку высвобождение лекарственного средства посредством гидролиза является медленным из-за амидной связи, химически стабильной связывающей формы.
Подофиллотоксины, такие как этопозид и тенипозид, являются противораковыми агентами, и, таким образом, имеется потребность в новых производных, которые являются водорастворимыми и имеют превосходную противораковую активность.
Способы решения проблем
В результате интенсивного изучения проблем, описанных выше, авторы настоящего изобретения обнаружили феномен, что если соединение, имеющее гидроксильную группу, связано сложноэфирной связью со свободной карбоновой кислотой моноамида янтарной кислоты, то это соединение, имеющее гидроксильную группу, легко высвобождается, так как структура моноамида янтарной кислоты преобразуется в циклическую структуру (имид янтарной кислоты). На основании этого авторы настоящего изобретения получили высокомолекулярный конъюгат подофиллотоксинов, в котором полимер, имеющий фрагмент полиэтиленгликоля и фрагменты моноамида янтарной кислоты, связан сложноэфирной связью с гидроксильной группой подофиллотоксинов, и обнаружили, что высокомолекулярный конъюгат, полученный таким образом, высвобождает подофиллотоксины независимо от гидролизующих ферментов, придя, таким образом, к созданию настоящего изобретения.
В частности, настоящее изобретение относится к следующему (1)-(10).
(1) Высокомолекулярный конъюгат подофиллотоксинов, в котором карбоксильная группа полимера, имеющего фрагмент полиэтиленгликоля и два или более фрагментов моноамида янтарной кислоты, связана сложноэфирной связью с гидроксильной группой подофиллотоксинов.
(2) Высокомолекулярный конъюгат подофиллотоксинов согласно п. (1) выше, где полимер, имеющий фрагмент полиэтиленгликоля и два или более фрагментов моноамида янтарной кислоты, является блок-сополимером.
(3) Высокомолекулярный конъюгат подофиллотоксинов согласно п. (2) выше, где два или более фрагментов моноамида янтарной кислоты образуют полиаспарагиновую кислоту.
(4) Высокомолекулярный конъюгат подофиллотоксинов согласно п. (3) выше, представленный формулой (I):
Figure 00000001
,
где R1 обозначает атом водорода или (C1-C6)-алкильную группу; R2 обозначает связывающую группу; R3 обозначает атом водорода или (C1-C6)-ацильную группу; R4 обозначает остаток гидроксильной группы подофиллотоксинов; R5 обозначает группу, выбранную из группы, состоящей из (C1-C30)-алкоксигруппы, (C7-C30)-аралкилоксигруппы, (C1-C30)-алкиламиногруппы, ди-(C1-C30)-алкиламиногруппы, аминокислоты с защищенной карбоксильной группой и -N(R6)CONH(R7), где каждый R6 и R7, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначает циклическую (C3-C6)-алкильную группу или (C1-C5)-алкильную группу, необязательно замещенную третичной аминогруппой; t означает целое число от 5 до 11500; каждое d, e, f, g, h, i и j независимо означает целое число от 0 до 200, при условии, что d+e означает целое число от 1 до 200, и d+e+f+g+h+i+j означает целое число от 3 до 200, и что соответствующие составляющие единицы полиаспарагиновой кислоты являются связанными в любом порядке.
(5) Высокомолекулярный конъюгат подофиллотоксинов согласно п. (4) выше, где R1 является (C1-C6)-алкильной группой; R2 является (C2-C6)-алкиленовой группой; R3 является (C1-C6)-ацильной группой; t является целым числом от 8 до 2300; и каждое d, e, f, g, h, i и j независимо является целым числом от 0 до 100, при условии, что d+e является целым числом от 1 до 100 и d+e+f+g+h+i+j является целым числом от 6 до 100.
(6) Высокомолекулярный конъюгат подофиллотоксинов согласно п. (5) выше, где R1 является (C1-C3)-алкильной группой; R2 является (C2-C4)-алкиленовой группой; R3 является (C1-C3)-ацильной группой; t является целым числом от 100 до 300; и каждое d, e, f, g, h, i и j независимо является целым числом от 0 до 90, при условии, что d+e является целым числом от 1 до 90 и d+e+f+g+h+i+j является целым числом от 15 до 90.
(7) Высокомолекулярный конъюгат подофиллотоксинов согласно любому из (1)-(6) выше, где подофиллотоксины являются подофиллотоксином, этопозидом или тенипозидом.
(8) Высокомолекулярный конъюгат подофиллотоксинов, полученный сложноэфирным связыванием карбоксильной группы полимера, имеющего фрагмент полиэтиленгликоля и два или более фрагментов моноамида янтарной кислоты, с гидроксильной группой подофиллотоксинов с использованием дегидратирующего конденсирующего агента в органическом растворителе.
(9) Способ получения высокомолекулярного конъюгата подофиллотоксинов согласно любому из (1)-(7) выше, включающий сложноэфирное связывание карбоксильной группы полимера, имеющего фрагмент полиэтиленгликоля и два или более фрагментов моноамида янтарной кислоты, с гидроксильной группой подофиллотоксинов с использованием дегидратирующего конденсирующего агента в органическом растворителе.
(10) Противораковый агент, содержащий высокомолекулярный конъюгат подофиллотоксинов согласно любому из (1)-(8) выше в качестве активного ингредиента.
Эффекты изобретения
Высокомолекулярный конъюгат подофиллотоксинов согласно настоящему изобретению способен высвобождать лекарственное средство независимо от гидролизующих ферментов в организме, почти не подвержен влиянию индивидуальных различий и, предположительно, может обладать эффективным терапевтическим действием.
Лучший вариант осуществления изобретения
Высокомолекулярный конъюгат подофиллотоксинов согласно настоящему изобретению характеризуется тем, что карбоксильная группа полимера, имеющего фрагмент полиэтиленгликоля и два или более фрагментов моноамида янтарной кислоты, связана сложноэфирной связью с гидроксильной группой подофиллотоксинов.
Согласно настоящему изобретению, термин «фрагмент моноамида янтарной кислоты» означает структуру -HNCO-C-C-CO2H, и примеры включают моноамид янтарной кислоты (-HNCO-CH2-CH2-CO2H), структуру, в которой одна или две карбоксильные группы в аспарагиновой кислоте являются амидированными (-HNCO-CH(-NH-)-CH2CO2H или -HNCO-CH2-CH(-NH-)-CO2H) и т.п. Эти фрагменты моноамида янтарной кислоты могут составлять полимерную главную цепь, например, как в случае полиаспарагиновой кислоты, или могут быть связаны с функциональными группами главной полимерной цепи, составленной многоатомным спиртом, таким как декстран, полиамином, таким как полилизин, или поликарбоновой кислотой, отличной от полиаспарагиновой кислоты (например, полимолочной кислотой и т.п.).
Примеры полимера, имеющего фрагмент полиэтиленгликоля и два или более фрагментов моноамида янтарной кислоты, включают полимер привитого типа, в котором фрагмент полиэтиленгликоля и фрагменты моноамида янтарной кислоты гребнеобразно ответвляются от основной полимерной цепи, и полимер блочного типа (блок-сополимер), в котором полимер, имеющий фрагмент полиэтиленгликоля и фрагменты моноамида янтарной кислоты, расположены последовательно на одной линии, и т.п.
Когда два или более фрагментов моноамида янтарной кислоты образуют полиаспарагиновую кислоту, полимер привитого типа также включает в себя полимер, в котором фрагмент полиэтиленгликоля частично связан с главной цепью полиаспарагиновой кислоты, и т.п., тогда как полимер блочного типа включает в себя полимер, в котором концевая группа полиаспарагиновой кислоты связана с концевой группой полиэтиленгликолевого фрагмента, и т.п.
Фрагмент полиэтиленгликоля в полимере высокомолекулярного конъюгата подофиллотоксинов согласно настоящему изобретению включает в себя полиэтиленгликоль, в котором обе концевые группы или одна концевая группа модифицированы. Когда модифицированы обе концевые группы, модифицирующие группы могут быть одинаковыми или разными. Примеры модифицирующих групп включают (C1-C6)-алкильную группу, необязательно имеющую заместитель. Примеры (C1-C6)-алкильной группы, необязательно имеющей заместитель, включают следующие алкильные группы и, предпочтительно, являются (C1-C4)-алкильной группой, включающей, например, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, н-бутильную группу и т.п. Примеры заместителя в (C1-C6)-алкильной группе, необязательно имеющей заместитель, включают, например, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, этиламиногруппу, диэтиламиногруппу и т.п.
Молекулярная масса фрагмента полиэтиленгликоля составляет примерно 300-500000, предпочтительно, примерно 500-100000, более предпочтительно, примерно 1000-50000.
Молекулярная масса полимера, имеющего фрагмент полиэтиленгликоля и два или более фрагментов моноамида янтарной кислоты, согласно настоящему изобретению, составляет примерно 500-600000, предпочтительно, примерно 600-110000, и более предпочтительно, примерно 800-80000.
Согласно настоящему изобретению, термин «молекулярная масса» относится к средневзвешенной молекулярной массе, определенной способом GPC (gel permeation chromatography - гельпроникающей хроматографии).
В высокомолекулярном конъюгате подофиллотоксинов согласно настоящему изобретению количество подофиллотоксинов, связанных с полимером, имеющим фрагмент полиэтиленгликоля и два или более фрагментов моноамида янтарной кислоты, составляет 1-100%, предпочтительно, 1-90%, более предпочтительно, 2-60%, в расчете на общее число карбоксильных групп.
Согласно настоящему изобретению, на подофиллотоксины не накладывают конкретных ограничений, при условии, что они являются подофиллотоксинами, имеющими гидроксильную группу и противораковую активность. Примеры подофиллотоксинов включают подофиллотоксин, представленный следующей формулой (II), этопозид, представленный следующей формулой (III), тенипозид, представленный следующей формулой(IV), и т.п. Примеры гидроксильной группы подофиллотоксинов включают, например, спиртовую гидроксильную группу следующей формулы (II), спиртовую гидроксильную группу на фрагменте сахара или фенольную гидроксильную группу на бензольном кольце следующей формулы (III) или следующей формулы (IV), и положение заместителя гидроксильной группы не ограничено.
Высокомолекулярный конъюгат подофиллотоксинов согласно настоящему изобретению может включать конъюгат, образованный либо через спиртовую гидроксильную группу подофиллотоксинов, либо через фенольную гидроксильную группу подофиллотоксинов, либо через их смесь. В качестве альтернативы, можно также применять высокомолекулярный конъюгат, в котором на одной молекуле могут быть смешаны подофиллотоксины, связанные через спиртовую гидроксильную группу, и подофиллотоксины, связанные через фенольную кислотную группу.
Figure 00000002
Figure 00000003
В качестве двух или более фрагментов моноамида янтарной кислоты согласно настоящему изобретению предпочтительной является полиаспарагиновая кислота.
Предпочтительные высокомолекулярные конъюгаты подофиллотоксинов согласно настоящему изобретению включают соединение, представленное выше общей формулой (I), где R1 обозначает атом водорода или (С1-С6)-алкильную группу; R2 обозначает связывающую группу; R3 обозначает атом водорода или (C1-C6)-ацильную группу; R4 обозначает остаток гидроксильной группы подофиллотоксинов; R5 обозначает группу, выбранную из группы, состоящей из (C1-C30)-алкоксигруппы, (C7-C30)-аралкилоксигруппы, (C1-C30)-алкиламиногруппы, ди-(C1-C30)-алкиламиногруппы, аминокислоты с защищенной карбоксильной группой и -N(R6)CONH(R7), где каждый R6 и R7, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначает циклическую (C3-C6)-алкильную группу или (C1-C5)-алкильную группу, необязательно замещенную третичной аминогруппой; t означает целое число от 5 до 11500; и каждое d, e, f, g, h, i и j независимо означает целое число от 0 до 200, при условии, что d+e означает целое число от 1 до 200 и d+e+f+g+h+i+j означает целое число от 3 до 200, и что соответствующие составляющие единицы полиаспарагиновой кислоты связаны в любом порядке.
Примеры (C1-C6)-алкильной группы для R1 в общей формуле (I) включают (C1-C6)-алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, включая, например, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, н-гексильную группу и т.п., и предпочтительной является (С1-С4)-алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, и особо предпочтительной является (С1-С3)-алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, включая, например, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, и более особо предпочтительной является метильная группа.
Примеры связывающей группы, обозначенной как R2 в общей формуле (I), включают, но не ограничиваются конкретно ими, (C2-C6)-алкиленовую группу. Предпочтительной является (C2-C4)-алкиленовая группа, включая, например, этиленовую группу, триметиленовую группу, бутиленовую группу и т.п., и особо предпочтительной является триметиленовая группа.
Примеры (C1-C6)-ацильной группы для R3 в общей формуле (I) включают, но не ограничиваются конкретно ими, формильную группу, ацетильную группу, пропионильную группу, пивалоильную (триметилацетильную) группу и т.п. Предпочтительной является (C1-C3)-ацильная группа, и особо предпочтительна ацетильная группа.
В отношении остатка гидроксильной группы подофиллотоксинов для R4 в общей формуле (I), примеры подофиллотоксинов включают указанные подофиллотоксины и на них не накладываются конкретные ограничения, при условии, что подофиллотоксины имеют гидроксильную группу, способную связываться с фрагментом карбоновой кислоты полимера через сложноэфирную связь с использованием дегидратирующего конденсирующего агента, и имеют противораковую активность. Примеры подофиллотоксинов включают подофиллотоксин, представленный указанной формулой (II), этопозид, представленный указанной формулой (III), тенипозид, представленный указанной формулой (IV), и т.п.
R5 в общей формуле (I) обозначает группу, выбранную из группы, состоящей из (C1-C30)-алкоксигруппы, (C7-C30)-аралкилоксигруппы, (C1-C30)-алкиламиногруппы, ди-(C1-C30)-алкиламиногруппы, аминокислоты с защищенной карбоксильной группой и -N(R6)CONH(R7), где каждый R6 и R7, которые могут быть одинаковыми или разными, являются (C3-C6)-циклоалкильной группой или (C1-C5)-алкильной группой, необязательно замещенной третичной аминогруппой. R5 в общей формуле (I) могут быть одинаковыми или разными в одной молекуле, и полимер в высокомолекулярном конъюгате подофиллотоксинов может включать один тип или комбинированный тип R5.
Примеры (C1-C30)-алкоксигруппы включают (C1-C30)-алкоксигруппу с прямой или разветвленной цепью, и предпочтительной является (С1-С10)-алкоксигруппа с прямой или разветвленной цепью, включая, например, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу и т.п. Примеры (C7-C30)-аралкилоксигруппы включают (С7-С12)-аралкилоксигруппу с прямой или разветвленной цепью, и предпочтительной является (С1-С10)-аралкилоксигруппа с прямой или разветвленной цепью, включая, например, 4-фенилбутоксигруппу и т.п.
Примеры (C1-C30)-алкиламиногруппы или ди-(C1-C30)-алкиламиногруппы включают (C1-C30)-алкиламиногруппу с прямой или разветвленной цепью или ди-(С1-С30)-алкиламиногруппу с прямой или разветвленной цепью, и предпочтительной является (С1-С20)-алкиламиногруппа или ди-(С1-С20)-алкиламиногруппа с прямой или разветвленной цепью, включая, например, метиламиногруппу, этиламиногруппу, н-пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу, н-бутиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, ди-(н-бутил)-аминогруппу и т.п.
Примеры аминокислоты с защищенной карбоксильной группой включают аминокислоту, обычно используемую в пептидном синтезе, в которой карбоксильная группа является защищенной, включая, например бензиловый эфир фенилаланина и т.п.
Примеры группы -N(R6)CONH(R7), где R6 и R7, которые могут быть одинаковыми или разными, являются (C3-C6)-циклоалкильной группой или (C1-C5)-алкильной группой, необязательно замещенной третичной аминогруппой, включают, но не ограничиваются конкретно ими, например, циклогексиламинокарбонилциклогексиламиногруппу, изопропиламинокарбонилизопропиламиногруппу и т.п.
Полиаспарагиновая кислота, которая составлена из двух или более фрагментов моноамида янтарной кислоты в высокомолекулярном конъюгате подофиллотоксинов, представленном общей формулой (I) согласно настоящему изобретению, включает составляющие единицы α-аминокислотного типа, β-аминокислотного типа, циклизированного типа и т.п. Эти составляющие единицы связаны в любом порядке и могут быть связаны так, чтобы образовывать форму блочного типа или форму произвольного типа.
Общее число остатков аспарагиновой кислоты в полиаспарагиновой кислоте высокомолекулярного конъюгата подофиллотоксинов, представленного общей формулой (I), представлено выражением «d+e+f+g+h+i+j» и может быть определено из количества производного аспарагиновой кислоты, использованного для получения блок-сополимера. Число остатков аспарагиновой кислоты (d+e+f+g+h+i+j) равно примерно 3-200, предпочтительно, примерно 6-100, особо предпочтительно, 15-90.
Отношение числа остатков аспарагиновой кислоты, связанных с подофиллотоксинами (d+e), к общему числу остатков аспарагиновой кислоты (d+e+f+g+h+i+j) равно 1-100%, предпочтительно, 3-90%, более предпочтительно, 4-60%. Кроме того, число остатков аспарагиновой кислоты (d+e) равно примерно 1-200, предпочтительно, примерно 1-100, особо предпочтительно, примерно 1-90.
Количество остатков аспарагиновой кислоты, с которыми связаны подофиллотоксины (d+e), можно определить, например, из количества не прореагировавших подофиллотоксинов, оставшихся в реакционной жидкости после проведения реакции дегидратационной конденсации для связывания подофиллотоксинов сложноэфирной связью в органическом растворителе, как показано в последующих примерах.
Отношение α-аминокислотного типа (d+f+h) к общему числу остатков аспарагиновой кислоты (d+e+f+g+h+i+j) равно 10-100%, предпочтительно, 20-100%. Отношение β-аминокислотного типа (e+g+i) равно 0-90%, предпочтительно, 0-80%. Отношение можно изменять соответствующим образом, например, подходящим образом выбирая условия снятия защиты для защитной группы в полиаспарагиновой кислоте и т.п.
В общей формуле (I) t означает целое число от примерно 5 до 11500, предпочтительно, целое число от примерно 8 до 2300, более предпочтительно, целое число от примерно 100 до 300.
Высокомолекулярный конъюгат подофиллотоксинов согласно настоящему изобретению может образовывать мицеллы с фрагментами полиэтиленгликоля в качестве внешней оболочки в воде.
Высокомолекулярный конъюгат подофиллотоксинов согласно настоящему изобретению получают сложноэфирным связыванием карбоксильной группы полимера, имеющего фрагмент полиэтиленгликоля и два или более фрагментов моноамида янтарной кислоты, с гидроксильной группой подофиллотоксинов, применяя дегидратирующий конденсирующий агент в органическом растворителе, и настоящее изобретение также включает способ получения; т.е. способ получения, по которому, например, блок-сополимер полиэтиленгликолевого фрагмента с полиаспарагиновой кислотой, полученный способом, описанным в Патентном Документе 2, и подофиллотоксины, в которых, при необходимости, защищены функциональные группы, отличные от реагирующей группы, подвергают реакции с применением дегидратирующего конденсирующего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид (DCC), диизопропилкарбодиимид (DIPC), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимида (WSC) или 1-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидроксихинолинон (EEDQ), при температуре 0-180°C, предпочтительно, при 5-50ºC, в органическом растворителе, в котором растворяют оба вещества, предпочтительно, в апротонном полярном растворителе, таком как N,N-диметилформамид (DMF), 1,3-диметил-2-имидазолидинон (DMI) или N-метилпирролидон (NMP). Кроме того, в реакции конденсации можно также применять вспомогательное реакционное средство, такое как N,N-диметиламинопиридин (DMAP). После реакции конденсации, при необходимости, проводят снятие защиты и применяют традиционные операции разделения, очистки и т.п. для получения высокомолекулярного конъюгата подофиллотоксинов.
Кроме того, высокомолекулярный конъюгат подофиллотоксинов, в котором R5 является группой -N(R6)CONH(R7), (где каждый R6 и R7, которые могут быть одинаковыми или разными, является (C3-C6)-циклоалкильной группой или (C1-C5)-алкильной группой, необязательно замещенной третичной аминогруппой), может также быть получен по реакции, использующей указанные карбодиимиды в качестве конденсирующего агента.
В качестве способа введения (C1-C30)-алкоксигруппы, (C7-C30)-аралкилоксигруппы, (C1-C30)-алкиламиногруппы, ди-(С1-С30)-алкиламиногруппы или аминокислоты с защищенной карбоксильной группой в качестве R5 в соединение общей формулы (I) можно указать способ, в котором карбоксильную группу полимера сначала активируют, а затем подвергают реакции с соответствующим спиртом, соответствующим амином или аминокислотой с защищенной карбоксильной группой и т.п. в количестве, вводимом в оснòвных (щелочных) условиях; способ, в котором соответствующий спирт, соответствующий амин, аминокислоту с защищенной карбоксильной группой и т.п. сначала активируют, а затем подвергают реакции с полимером, и т.п. После очистки полимера можно той же самой реакцией реактивировать любые не прореагировавшие карбоксильные группы полимера и реактивированные карбоксильные группы можно сконденсировать с гидроксильной группой подофиллотоксинов. В качестве альтернативы, можно повторно (неоднократно) провести реакции с другими спиртами, аминами и т.п. для синтеза смеси полимеров, имеющих разные заместители в качестве R5, с которыми затем можно сконденсировать подофиллотоксины. Кроме того, после конденсации полимера с подофиллотоксинами можно ввести (C1-C30)-алкоксигруппу, (C7-C30)-аралкилоксигруппу, (C1-C30)-алкиламиногруппу, ди-(C1-C30)-алкиламиногруппу, аминокислоту с защищенной карбоксильной группой и т.п.
Способ получения высокомолекулярного конъюгата подофиллотоксинов согласно настоящему изобретению не предназначен для ограничения указанными способами.
Настоящее изобретение также включает противораковые средства, содержащие высокомолекулярный конъюгат подофиллотоксинов согласно настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Высокомолекулярный конъюгат можно применять в дозированной форме, которую применяют традиционно, включая, например, инъекции, таблетки, порошки и т.п. Для получения лекарственной формы можно применять фармацевтически приемлемые традиционно применяемые носители, например, связующие, смазывающие средства, дезинтеграторы, растворители, эксципиенты, солюбилизаторы, диспергенты, стабилизаторы, суспендирующие средства, консерванты, смягчающие средства, красители, отдушки и т.п. Из них предпочтительным является применение в качестве инъекции, и обычно применяют, например, воду, физиологический раствор соли, 5% раствор глюкозы или маннита, водорастворимые органические растворители (например, глицерин, этанол, диметилсульфоксид, N-метилпирролидон, полиэтиленгликоль, кремофор и т.п. и их смеси), смеси воды и водорастворимых органических растворителей и т.п.
Разумеется, доза высокомолекулярного конъюгата подофиллотоксинов согласно настоящему изобретению может варьировать в зависимости от пола, возраста, физиологических условий (состояний), (природы) патологии и т.п. у пациентов, и высокомолекулярный конъюгат вводят парентерально, обычно в дозе 0,01-500 мг/м2, предпочтительно, 0,1-250 мг/м2, в качестве активного ингредиента в день для взрослого. Введение посредством инъекции проводят внутривенно, внутриартериально, в пораженное место (место опухоли) и т.п.
Примеры
Далее в настоящем описании настоящее изобретение будет проиллюстрировано более конкретно со ссылкой на Примеры, что не предполагает ограничения этими примерами.
Пример 1
Синтез соединения 1 (конъюгат этопозида и блок-сополимера фрагмента метоксиполиэтиленгликоля, имеющего молекулярную массу 12000, и фрагмента полиаспарагиновой кислоты, имеющего степень полимеризации 35: общая формула (I), в которой R1=Me (метильная группа), R2=триметиленовая группа, R3=Ac (ацетильная группа), R4=остаток этопозида, R5=изопропиламинокарбонилизопропиламиногруппа, d+e+f+g+h+i+j=35, t=273)
Блок-сополимер метоксиполиэтиленгликоля с полиаспарагиновой кислотой (степень полимеризации аспарагиновой кислоты: 35, 1,80 г), полученный согласно способу, описанному в Патентном Документе 3, и коммерчески доступный этопозид (700 мг) растворяли в DMF (70 мл) и добавляли DMAP (72 мг) и DIPC (1,25 мл). Смесь перемешивали в течение 20 часов при 25°C. К реакционной жидкости добавляли этанол (105 мл), этилацетат (105 мл) и диизопропиловый эфир (840 мл) и смесь перемешивали в течение 120 минут при комнатной температуре. После этого осадок собирали фильтрованием и промывали смесью этанола с диизопропиловым эфиром (1/4 (по объему), 100 мл). Полученный осадок растворяли в смеси ацетонитрила с водой (1/1 (по объему), 210 мл) и затем раствор пропускали через колонку ионообменной смолы (Dowex 50 (H+), произведенной Dow Chemical Company, 15 мл) и элюировали смесью ацетонитрила с водой (1/1 (по объему), 30 мл). После добавления воды (140 мл) к полученной таким образом элюированной фракции отгоняли ацетонитрил при пониженном давлении и затем остаток высушивали из замороженного состояния, получая соединение 1 (2,06 г).
На основании количества не прореагировавшего этопозида в реакционной жидкости, определенного HPLC (high performance liquid chromatography - высокоэффективной жидкостной хроматографией), содержание этопозида в соединении 1 было определено равным 16,5% (по массе) и отношение (d+e) к (d+e+f+g+h+i+j) было определено равным 15%. В соединении 1 свободный этопозид не был детектирован.
Согласно этому способу, в качестве R5 может быть добавлена изопропиламинокарбонилизопропиламиногруппа, и с помощью 1Н-ЯМР (спектр водородного ядерного магнитного резонанса) было определено относительное содержание данной группы с использованием соединения 1, растворенного в смеси дейтероксида натрия, оксида дейтерия и дейтерированного ацетонитрила. Отношение изопропиламинокарбонилизопропиламиногруппы к полиаспарагиновой кислоте соединения 1, т.е. отношение (f+g) к (d+e+f+g+h+i+j) составляло 19,6%. Остальные остатки аспарагиновой кислоты были в форме свободной карбоновой кислоты (h+i) или циклической структуры (j).
Пример 2
Синтез соединения 2 (конъюгат подофиллотоксина и блок-сополимера фрагмента метоксиполиэтиленгликоля, имеющего молекулярную массу 12000, и фрагмента полиаспарагиновой кислоты, имеющего степень полимеризации 35: общая формула (I), в которой R1=Me (метильная группа), R2=триметиленовая группа, R3=Ac (ацетильная группа), R4=остаток подофиллотоксина, R5=изопропиламинокарбонилизопропиламиногруппа, d+e+f+g+h+i+j=35, t=273)
Блок-сополимер метоксиполиэтиленгликоля с полиаспарагиновой кислотой (степень полимеризации аспарагиновой кислоты: 35, 226 мг), полученный согласно способу, описанному в Патентном Документе 3, и коммерчески доступный подофиллотоксин (106 мг) растворяли в DMF (5 мл) и добавляли DMAP (12 мг) и DIPC (0,16 мл). Смесь перемешивали в течение 20 часов при 25ºC. К реакционной жидкости добавляли этанол (15 мл) и диизопропиловый эфир (60 мл) и смесь перемешивали в течение 120 минут при комнатной температуре. Затем осадок собирали фильтрованием и промывали смесью этанола с диизопропиловым эфиром (1/4 (по объему), 10 мл). Полученный осадок растворяли в смеси ацетонитрила с водой (1/1 (по объему), 10 мл) и затем раствор пропускали через колонку ионообменной смолы (Dowex 50 (H+), произведенной Dow Chemical Company, 2,5 мл) и элюировали смесью ацетонитрила с водой (1/1 (по объему), 5 мл). После добавления воды (10 мл) к полученной таким образом элюированной фракции отгоняли ацетонитрил при пониженном давлении. Затем остаток высушивали из замороженного состояния, получая соединение 2 (220 мг).
На основании количества не прореагировавшего подофиллотоксина в реакционной жидкости, определенного HPLC (high performance liquid chromatography - высокоэффективной жидкостной хроматографией), содержание подофиллотоксина в соединении 2 было определено равным 10,6% (по массе) и отношение (d+e) к (d+e+f+g+h+i+j) было определено равным 13,1%. В соединении 2 свободный подофиллотоксин не был детектирован.
Согласно этому способу, в качестве R5 может быть добавлена изопропиламинокарбонилизопропиламиногруппа, и с помощью 1Н-ЯМР было определено относительное содержание данной группы с использованием соединения 2, растворенного в смеси дейтероксида натрия, оксида дейтерия и дейтерированного ацетонитрила. Отношение изопропиламинокарбонилизопропиламиногруппы к полиаспарагиновой кислоте соединения 2, т.е. отношение (f+g) к (d+e+f+g+h+i+j) составляло 15,2%. Остальные остатки аспарагиновой кислоты были в форме свободной карбоновой кислоты (h+i) или циклической структуры (j).
Пример 3
Синтез соединения 3 (конъюгат подофиллотоксина и блок-сополимера фрагмента метоксиполиэтиленгликоля, имеющего молекулярную массу 12000, и фрагмента полиаспарагиновой кислоты, имеющего степень полимеризации 33: общая формула (I), в которой R1=Me (метильная группа), R2=триметиленовая группа, R3=Ac (ацетильная группа), R4=остаток подофиллотоксина, R5=изопропиламинокарбонилизопропиламиногруппа или О-бензилфенилаланильная группа, d+e+f+g+h+i+j=33, t=273)
Блок-сополимер метоксиполиэтиленгликоля с полиаспарагиновой кислотой (степень полимеризации аспарагиновой кислоты: 33, 464,4 мг), полученный согласно способу, описанному в Патентном Документе 3, и коммерчески доступный подофиллотоксин (100 мг) растворяли в DMF (6 мл) и добавляли DMAP (12 мг) и DIPC (0,09 мл). Смесь перемешивали в течение 20 часов при 15ºC. После этого добавляли гидрохлорид бензилового сложного эфира фенилаланина (36,8 мг), триэтиламин (0,02 мл) и DIPC (0,23 мл) и затем перемешивали в течение следующих 4 часов при 25ºС. К реакционной жидкости добавляли этилацетат (10 мл), этанол (10 мл) и диизопропиловый эфир (80 мл) и смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем осадок собирали фильтрованием и промывали смесью этанола с диизопропиловым эфиром (1/4 (по объему), 20 мл). Полученный осадок растворяли в смеси ацетонитрила с водой (1/1 (по объему), 20 мл) и затем раствор пропускали через колонку ионообменной смолы (Dowex 50 (H+), произведенной Dow Chemical Company, 3 мл) и элюировали смесью ацетонитрила с водой (1/1 (по объему), 20 мл). После добавления воды (25 мл) к полученной таким образом элюированной фракции отгоняли ацетонитрил при пониженном давлении и затем остаток высушивали из замороженного состояния, получая соединение 3 (580 мг).
На основании количества не прореагировавшего подофиллотоксина в реакционной жидкости, определенного HPLC (high performance liquid chromatography - высокоэффективной жидкостной хроматографией), содержание подофиллотоксина в соединении 3 было определено равным 13,7% (по массе) и отношение (d+e) к (d+e+f+g+h+i+j) было определено равным 19%. В соединении 3 свободный подофиллотоксин не был детектирован.
О-бензилфенилаланильная группа, введенная в качестве одного из R5, была определена анализом количества бензилового спирта, высвобождаемого гидролизом соединения 3 в растворе гидроксида натрия в смеси ацетонитрила с водой при 40ºС в течение 6 часов. Отношение О-бензилфенилаланильной группы, связанной с (f+g), к (d+e+f+g+h+i+j) составляло 13%.
Кроме того, в качестве R5 может быть также добавлена изопропиламинокарбонилизопропиламиногруппа, и с помощью 1Н-ЯМР (спектра водородного ядерного магнитного резонанса) было определено относительное содержание данной группы с использованием соединения 3, растворенного в смеси дейтероксида натрия, оксида дейтерия и дейтерированного ацетонитрила. Отношение изопропиламинокарбонилизопропиламиногруппы к полиаспарагиновой кислоте, т.е. отношение изопропиламинокарбонилизопропиламиногруппы, связанной с (f+g), к (d+e+f+g+h+i+j) составляло 15%. В результате, отношение общего количества R5 к полиаспарагиновой кислоте, т.е. отношение (f+g) к (d+e+f+g+h+i+j) составляло 28%. Остальные остатки аспарагиновой кислоты были в форме свободной карбоновой кислоты (h+i) или циклической структуры (j).
Сравнительный Пример 1
Синтез сравнительного соединения 1 (конъюгат этопозида и блок-сополимера фрагмента метоксиполиэтиленгликоля, имеющего молекулярную массу 12000, и фрагмента полиглутаминовой кислоты, имеющего степень полимеризации 23)
Блок-сополимер метоксиполиэтиленгликоля с полиглутаминовой кислотой (21 мг), полученный согласно способу, описанному в выложенной японской патентной заявке (KOKAI) № 5-955, и коммерчески доступный этопозид (9,6 мг) растворяли в DMF (1 мл) и добавляли DMAP (0,6 мг) и DIPC (0,01 мл). Смесь перемешивали в течение 20 часов при 25ºC. К реакционной жидкости добавляли этанол (1,5 мл), этилацетат (1,5 мл) и диизопропиловый эфир (12 мл) и смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем осадок собирали фильтрованием и промывали смесью этанола с диизопропиловым эфиром (1/4 (по объему), 2 мл). Полученный осадок растворяли в смеси ацетонитрила с водой (1/1 (по объему), 3 мл) и затем раствор пропускали через колонку ионообменной смолы (Dowex 50 (H+), произведенной Dow Chemical Company, 0,2 мл) и элюировали смесью ацетонитрила с водой (1/1 (по объему), 1 мл). После добавления воды (1 мл) к полученной таким образом элюированной фракции отгоняли ацетонитрил при пониженном давлении и затем остаток высушивали из замороженного состояния (лиофилизовывали), получая сравнительное соединение 1 (28,0 мг).
На основании количества не прореагировавшего этопозида в реакционной жидкости, определенного HPLC, содержание этопозида в сравнительном соединении 1 было определено равным 23,8% (по массе). В сравнительном соединении 1 свободный этопозид не был детектирован.
Сравнительный Пример 2
Синтез сравнительного соединения 2 (конъюгат подофиллотоксина и блок-сополимера фрагмента метоксиполиэтиленгликоля, имеющего молекулярную массу 12000, и фрагмента полиглутаминовой кислоты, имеющего степень полимеризации 23)
Блок-сополимер метоксиполиэтиленгликоля с полиглутаминовой кислотой (52 мг), полученный согласно способу, описанному в выложенной японской патентной заявке (KOKAI) № 5-955, и коммерчески доступный подофиллотоксин (10 мг) растворяли в DMF (1 мл) и добавляли DMAP (2 мг) и DIPC (0,03 мл). Смесь перемешивали в течение 20 часов при 25ºC. К реакционной жидкости добавляли этанол (3 мл) и диизопропиловый эфир (12 мл) и смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем осадок собирали фильтрованием и промывали смесью этанола с диизопропиловым эфиром (1/4 (по объему), 2 мл). Полученный осадок растворяли в смеси ацетонитрила с водой (1/1 (по объему), 3 мл) и затем раствор пропускали через колонку ионообменной смолы (Dowex 50 (H+), произведенной Dow Chemical Company, 0,2 мл) и элюировали смесью ацетонитрила с водой (1/1 (по объему), 1 мл). После добавления воды (1 мл) к полученной таким образом элюированной фракции отгоняли ацетонитрил при пониженном давлении. После этого остаток высушивали из замороженного состояния, получая сравнительное соединение 2 (64,3 мг).
На основании количества не прореагировавшего подофиллотоксина в реакционной жидкости, определенного HPLC, содержание подофиллотоксина в сравнительном соединении 2 составляло 16,0% (по массе). В сравнительном соединении 2 свободный подофиллотоксин не был детектирован.
Тестовый Пример 1
Высвобождение лекарственного средства из соединения 1 в отсутствие ферментов
Соединение 1 или сравнительное соединение 1 растворяли в PBS (физиологическом растворе соли с фосфатным буфером, рН 7,1) до концентрации полимера, равной 1 мг/мл, и раствор инкубировали при 37ºС. Этопозид, высвободившийся из высокомолекулярного конъюгата, отделяли и количественно определяли с помощью HPLC в сравнении со стандартной кривой. Отношение определенной величины к общему количеству лекарственного средства, определенному из содержания лекарственного средства в высокомолекулярном конъюгате, показано на Фиг. 1.
Как видно из Фиг. 1, высокомолекулярный конъюгат согласно настоящему изобретению (соединение 1) высвобождает 85% или более этопозида за 24 часа в отсутствие гидролизующих ферментов, тогда как сравнительное соединение 1, не имеющее фрагмента моноамида янтарной кислоты, практически не высвобождает этопозид в течение 24 часов. Этот результат демонстрирует превосходную эффективность высвобождения лекарственного средства высокомолекулярного конъюгата этопозида согласно настоящему изобретению в отсутствие ферментов.
Тестовый Пример 2
Высвобождение лекарственного средства из соединений 2 и 3 в отсутствие ферментов
Соединения 2 и 3 или сравнительное соединение 2 растворяли в PBS (физиологическом растворе соли с фосфатным буфером, рН 7,1) до концентрации полимера, равной 1 мг/мл, и раствор инкубировали при 37ºС. Подофиллотоксин, высвободившийся из высокомолекулярного конъюгата, отделяли и количественно определяли с помощью HPLC в сравнении со стандартной кривой. Отношение определенной величины к общему количеству лекарственного средства, определенному из содержания лекарственного средства высокомолекулярного конъюгата, показано на Фиг. 2.
Как видно из Фиг. 2, высокомолекулярный конъюгат согласно настоящему изобретению (соединения 2 и 3) высвобождали 10-60% или более подофиллотоксина за 24 часа в отсутствие гидролизующих ферментов, тогда как сравнительное соединение 2, не имеющее фрагмента моноамида янтарной кислоты, практически не высвобождало подофиллотоксин в течение 24 часов. Этот результат демонстрирует превосходную эффективность высвобождения лекарственного средства высокомолекулярного конъюгата подофиллотоксина согласно настоящему изобретению в отсутствие ферментов. Кроме того, было показано, что эффективность высвобождения лекарственного средства можно легко контролировать.
Тестовый Пример 3
Противоопухолевый эффект соединения 1
Рак толстой кишки мыши, Colon 26, поддерживаемый серийными подкожными субкультурами в мышах, разрезали на квадратные фрагменты размером примерно 2 мм и эти фрагменты троакаром трансплантировали под кожу спины самкам мышей CDF1. Через семь дней после трансплантации опухоли в хвостовую вену мыши внутривенно однократно вводили высокомолекулярный конъюгат согласно настоящему изобретению (соединение 1) или контрольное лекарственное средство (этопозид, ЕТР). Контрольная группа означает группу, в которой лекарственное средство не вводили. Соединение 1 растворяли в 5% растворе глюкозы для инъекции и применяли. Препарат ЕТР, Rastet injection (произведенный Nippon Kayaku Co., Ltd.) разбавляли 5% раствором глюкозы для инъекции и применяли. После введения большую ось (L, мм) и малую ось (W, мм) опухоли измеряли штангенциркулем и рассчитывали объем опухоли по формуле: (L×W2)/2. Таблица 1 показывает отношение объема опухоли к объему опухоли в день введения. Изменения массы тела в течение этого периода времени также показаны в Таблице 1 как отношение массы тела к массе тела в день введения.
[Таблица 1]
    Дни после введения
0 4 8
Соединение 1 450 мг/кг Относительный объем опухоли 1,00 0,86 1. 69
Относительная масса тела 1,00 0,87 0,97
ETP 90 мг/кг Относительный объем опухоли 1,00 1,17 3,79
Относительная масса тела 1,00 0,87 0,97
Контроль Относительный объем опухоли 1,00 5,02 11,59
Относительная масса тела 1,00 0,98 0,82
Таблица 1 демонстрирует, что высокомолекулярный конъюгат согласно настоящему изобретению обладает большей противораковой активностью, чем ЕТР, в дозе (450 мг/кг), вызывающей снижение массы тела в той же степени, что и доза ЕТР (90 мг/кг), и поэтому может служить противораковым средством.
Тестовый Пример 4: Противоопухолевое действие соединений 2 и 3
Рак толстой кишки мыши, Colon 26, поддерживаемый серийными подкожными субкультурами в мышах, разрезали на квадратные фрагменты размером примерно 2 мм и эти фрагменты троакаром трансплантировали под кожу спины самкам мышей CDF1. Через семь дней после трансплантации опухоли (в Таблице 2 - день начала введения) в хвостовую вену мыши внутривенно вводили высокомолекулярный конъюгат согласно настоящему изобретению (соединение 2 и соединение 3) или контрольное лекарственное средство (подофиллотоксин, POD). Соединение 2 и соединение 3 растворяли в 5% растворе глюкозы для инъекции и вводили однократно. Контрольная группа означает группу, в которой лекарственное средство не вводили. Препарат POD, закупленный у Sigma-Aldrich Company, разбавляли 5% раствором глюкозы для инъекции и вводили в течение 5 последовательных дней со дня начала введения. После введения большую ось (L, мм) и малую ось (W, мм) опухоли измеряли штангенциркулем и рассчитывали объем опухоли по формуле: (L×W2)/2. Таблица 2 показывает отношение объема опухоли к объему опухоли в день начала введения. Изменения массы тела в течение этого периода времени также показаны в Таблице 2 как отношение массы тела к массе тела в день введения.
[Таблица 2]
    Дни после дня начала введения
0 3 5 8
Соединение 2, 75 мг/кг, однократное введение Относительный объем опухоли 1,00 0,82 0,80 2,24
Относительная масса тела 1,00 0,96 0,99 1. 00
Соединение 3, 75 мг/кг, однократное введение Относительный объем опухоли 1,00 1,79 2,05 3,26
Относительная масса тела 1,00 0,95 0,98 0,94
POD, 15 мг/кг, введенный в течение 5 последовательных дней (всего 75 мг/кг) Относительный объем опухоли 1,00 1,58 1,79 6,08
Относительная масса тела 1,00 1,01 0,96 0,98
Контроль Относительный объем опухоли 1,00 3,01 4,38 6,52
Относительная масса тела 1,00 0,99 0,97 0,86
Таблица 2 демонстрирует, что высокомолекулярные конъюгаты согласно настоящему изобретению обладают большей противораковой активностью, чем POD, при введенном количестве (75 мг/кг), вызывающем снижение массы тела в той же степени, что и POD (15 мг/кг в день, введенный в течение 5 последовательных дней), несмотря на однократное введение, и поэтому могут служить противораковым средством.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 показывает отношение количества этопозида, высвобожденного из соединения 1 (высокомолекулярного производного, в котором этопозид связан с полиаспарагиновой кислотой блок-сополимера) или сравнительного соединения 1 (высокомолекулярного производного, в котором этопозид связан с полиглутаминовой кислотой блок-сополимера) в растворах PBS (рН 7,1, 37ºС), к общему количеству связанного этопозида. На Фиг. 1 -●- обозначает процентную долю количества, высвобожденного из соединения 1 согласно настоящему изобретению, и -○- обозначает процентную долю количества, высвобожденного из сравнительного соединения 1.
Фиг. 2 показывает отношение количества подофиллотоксина, высвобожденного из соединения 2 или соединения 3 согласно настоящему изобретению (высокомолекулярных производных, в которых подофиллотоксин связан с полиаспарагиновой кислотой блок-сополимера) или сравнительного соединения 2 (высокомолекулярного производного, в котором подофиллотоксин связан с полиглутаминовой кислотой блок-сополимера) в растворах PBS (pH 7,1, 37ºC), к общему связывающему количеству подофиллотоксина. На Фиг. 2 -♦- обозначает процентную долю количества, высвобожденного из соединения 2 согласно настоящему изобретению, -▲- обозначает процентную долю количества, высвобожденного из соединения 3, и -◊- обозначает процентную долю количества, высвобожденного из сравнительного соединения 2.

Claims (4)

1. Противораковый агент, содержащий высокомолекулярный конъюгат подофиллотоксинов, представленный формулой (I):
Figure 00000004

где R1 обозначает атом водорода или (С1-С6)-алкильную группу; R2 обозначает связывающую группу; R3 обозначает атом водорода или (С1-С6)-ацильную группу; R4 обозначает остаток гидроксильной группы подофиллотоксинов; R5 обозначает группу, выбранную из группы, состоящей из (С1-С30)-алкоксигруппы, (С7-С30)-аралкилоксигруппы, (С1-С30)-алкиламиногруппы, ди-(С1-С30)-алкиламиногруппы, аминокислоты с защищенной карбоксильной группой и -N(R6)CONH(R7), где каждый R6 и R7, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначает циклическую (С3-С6)-алкильную группу или (С1-С5)-алкильную группу, необязательно замещенную третичной аминогруппой; t означает целое число от 5 до 11500; каждое d, е, f, g, h, i и j независимо означает целое число от 0 до 200, при условии, что d+e означает целое число от 1 до 200, и d+e+f+g+h+i+j означает целое число от 3 до 200, и что соответствующие составляющие единицы полиаспарагиновой кислоты являются связанными в любом порядке.
2. Противораковый агент по п.1, где R1 является (С1-С6)-алкильной группой; R2 является (С2-С6)-алкиленовой группой; R3 является (С1-С6)-ацильной группой; t является целым числом от 8 до 2300; и каждое d, е, f, g, h, i и j независимо является целым числом от 0 до 100, при условии, что d+e является целым числом от 1 до 100, и d+e+f+g+h+i+j является целым числом от 6 до 100.
3. Противораковый агент по п.2, где R1 является (C1-С3)-алкильной группой; R2 является (С2-С4)-алкиленовой группой; R3 является (С1-С3)-ацильной группой; t является целым числом от 100 до 300; и каждое d, е, f, g, h, i и j независимо является целым числом от 0 до 90, при условии, что d+e является целым числом от 1 до 90, и d+e+f+g+h+i+j является целым числом от 15 до 90.
4. Противораковый агент по любому из пп.1-3, где подофиллотоксины являются подофиллотоксином, этопозидом или тенипозидом.
RU2008149932/04A 2006-05-18 2007-05-16 Высокомолекулярный конъюгат подофиллотоксинов RU2447095C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006138509 2006-05-18
JP2006-138509 2006-05-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008149932A RU2008149932A (ru) 2010-06-27
RU2447095C2 true RU2447095C2 (ru) 2012-04-10

Family

ID=38723224

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008149932/04A RU2447095C2 (ru) 2006-05-18 2007-05-16 Высокомолекулярный конъюгат подофиллотоксинов

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8940332B2 (ru)
EP (1) EP2019122A4 (ru)
JP (1) JP5181347B2 (ru)
KR (1) KR20090009241A (ru)
CN (1) CN101448875A (ru)
AU (1) AU2007252678A1 (ru)
CA (1) CA2652656A1 (ru)
RU (1) RU2447095C2 (ru)
TW (1) TW200811225A (ru)
WO (1) WO2007135910A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2721725C2 (ru) * 2015-12-22 2020-05-21 Ниппон Каяку Кабусики Каися Полимерный конъюгат координационного комплекса платины (ii) с производным сульфоксида

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0515573A (pt) * 2004-09-22 2008-07-29 Nippon Kayaku Kk copolìmero por blocos, preparação de micela e agente anticáncer contendo a mesma como o ingrediente ativo
WO2007111211A1 (ja) 2006-03-28 2007-10-04 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha タキサン類の高分子結合体
EP2019122A4 (en) 2006-05-18 2009-07-01 Nippon Kayaku Kk POLYMER CONJUGATE OF PODOPHYL LOTOXIN
ES2584840T3 (es) * 2006-10-03 2016-09-29 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Compuesto de un derivado de resorcinol con un polímero
US8334364B2 (en) 2006-11-06 2012-12-18 Nipon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight derivative of nucleic acid antimetabolite
JP5548365B2 (ja) 2006-11-08 2014-07-16 日本化薬株式会社 核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体
WO2009041570A1 (ja) * 2007-09-28 2009-04-02 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha ステロイド類の高分子結合体
WO2009116509A1 (ja) * 2008-03-18 2009-09-24 日本化薬株式会社 生理活性物質の高分子結合体
US9149540B2 (en) 2008-05-08 2015-10-06 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer conjugate of folic acid or folic acid derivative
EP2431403B1 (en) 2009-05-15 2016-09-28 Nipponkayaku Kabushikikaisha Polymer conjugate of bioactive substance having hydroxy group
EP2641605B1 (en) 2010-11-17 2018-03-07 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer derivative of cytidine metabolism antagonist
AU2012305405B2 (en) 2011-09-11 2016-01-14 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Method for manufacturing block copolymer
PL3092124T3 (pl) 2014-01-10 2022-03-21 Välinge Innovation AB Sposób wytwarzania fornirowanego elementu
RU2687440C2 (ru) 2014-05-12 2019-05-13 Велинге Инновейшн Аб Способ изготовления элемента, покрытого шпоном, и такой элемент, покрытый шпоном
CN113797351B (zh) * 2021-09-30 2023-10-27 大连民族大学 一步法合成pH响应型的靶向透明质酸-鬼臼毒素前药胶束及其应用
CN113750255B (zh) * 2021-09-30 2023-10-31 大连民族大学 环境响应型透明质酸-鬼臼毒素前药胶束及其制备方法和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0224938A2 (en) * 1985-12-05 1987-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Intermediates for the production of podophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US5614549A (en) * 1992-08-21 1997-03-25 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
WO2000061788A2 (en) * 1999-04-13 2000-10-19 Fannin Bioscience, Inc. Poly(dipeptide) as a drug carrier
RU2166934C2 (ru) * 1995-06-07 2001-05-20 Супратек Фарма, Инк. Композиции, включающие биологический агент
US6713454B1 (en) * 1999-09-13 2004-03-30 Nobex Corporation Prodrugs of etoposide and etoposide analogs

Family Cites Families (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1467587A (en) * 1974-07-11 1977-03-16 Nestle Sa Preparation of an asparagine or a glutamine
JPS58135862U (ja) 1982-03-10 1983-09-12 三洋電機株式会社 密閉型電池
GB8500209D0 (en) * 1985-01-04 1985-02-13 Ceskoslovenska Akademie Ved Synthetic polymeric drugs
JPS6296088A (ja) 1985-10-22 1987-05-02 Kanebo Ltd 抗腫瘍性物質の製法
CH667874A5 (fr) 1985-12-19 1988-11-15 Battelle Memorial Institute Polypeptide synthetique biodegradable et son utilisation pour la preparation de medicaments.
JPS6310789A (ja) * 1986-07-01 1988-01-18 Nippon Kayaku Co Ltd 新規ポドフイロトキシン誘導体
JPS6323884A (ja) 1986-07-17 1988-02-01 Nippon Kayaku Co Ltd 新規ポドフイロトキシン誘導体
JPS6461422A (en) 1987-09-02 1989-03-08 Nippon Kayaku Kk Water-soluble polymeric carcinostatic agent
JPS6461423A (en) 1987-09-02 1989-03-08 Nippon Kayaku Kk Water-soluble polymeric carcinostatic agent
US5182203A (en) * 1989-03-29 1993-01-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Bifunctional compounds useful in catalyzed reporter deposition
JP2517760B2 (ja) 1989-05-11 1996-07-24 新技術事業団 水溶性高分子化医薬製剤
US5543390A (en) * 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
JP3310000B2 (ja) 1990-11-07 2002-07-29 靖久 桜井 水溶性高分子抗癌剤及び薬物担持用担体
JPH05117385A (ja) 1991-10-31 1993-05-14 Res Dev Corp Of Japan ブロツク共重合体の製造法、ブロツク共重合体及び水溶性高分子抗癌剤
KR940003548U (ko) 1992-08-14 1994-02-21 김형술 세탁물 건조기
JP3270592B2 (ja) 1992-10-26 2002-04-02 日本化薬株式会社 ブロック共重合体−抗癌剤複合体医薬製剤
JP3268913B2 (ja) 1992-10-27 2002-03-25 日本化薬株式会社 高分子担体
JPH06206830A (ja) 1992-10-27 1994-07-26 Nippon Kayaku Co Ltd ブロック共重合体−薬剤複合体及び高分子ブロック共重合体
FR2698543B1 (fr) 1992-12-02 1994-12-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelles compositions à base de taxoides.
US5985548A (en) * 1993-02-04 1999-11-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Amplification of assay reporters by nucleic acid replication
DE4307114A1 (de) 1993-03-06 1994-09-08 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Umsetzungsprodukten aus Polyasparaginsäureamid und Aminosäuren und ihre Verwendung
JP2894923B2 (ja) 1993-05-27 1999-05-24 日立造船株式会社 ウォータージェット式双胴船のジェット水吸込口部構造
US5840900A (en) 1993-10-20 1998-11-24 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5880131A (en) 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5571889A (en) 1994-05-30 1996-11-05 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Polymer containing monomer units of chemically modified polyaspartic acids or their salts and process for preparing the same
JPH0848766A (ja) 1994-05-30 1996-02-20 Mitsui Toatsu Chem Inc 重合体及びその製造方法
US5552517A (en) * 1995-03-03 1996-09-03 Monsanto Company Production of polysuccinimide in an organic medium
SG50747A1 (en) 1995-08-02 1998-07-20 Tanabe Seiyaku Co Comptothecin derivatives
JP2694923B2 (ja) 1995-08-21 1997-12-24 科学技術振興事業団 水溶性高分子化医薬製剤
SI0932399T1 (sl) * 1996-03-12 2006-10-31 Pg Txl Co Lp Vodotopna paklitakselna predzdravila
EP0895784B1 (en) 1996-04-15 2005-11-23 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Drug complexes comprising taxane compounds or steroids
US5877205A (en) 1996-06-28 1999-03-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Parenteral paclitaxel in a stable non-toxic formulation
CN1097044C (zh) 1996-07-15 2002-12-25 亚库尔特株式会社总社 紫杉烷衍生物以及含有该衍生物的药物
DE69725877T2 (de) 1996-08-26 2004-07-22 Transgene S.A. Kationische lipid-nukleinsäure komplexe
GB9625895D0 (en) * 1996-12-13 1997-01-29 Riley Patrick A Novel compound useful as therapeutic agents and assay reagents
ES2197265T3 (es) * 1997-05-09 2004-01-01 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung Des Offentlichen Rechts Conjugado que comprende un anatagonista de aacido folico y un portador.
EP1037649B1 (en) * 1997-12-17 2009-09-30 Enzon, Inc. Polymeric prodrugs of amino- and hydroxyl-containing bioactive agents
US6824766B2 (en) * 1998-04-17 2004-11-30 Enzon, Inc. Biodegradable high molecular weight polymeric linkers and their conjugates
US6153655A (en) 1998-04-17 2000-11-28 Enzon, Inc. Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same
JPH11335267A (ja) 1998-05-27 1999-12-07 Nano Career Kk 水難溶性薬物を含有するポリマーミセル系
IN191203B (ru) 1999-02-17 2003-10-04 Amarnath Prof Maitra
US6207832B1 (en) 1999-04-09 2001-03-27 University Of Pittsburgh Camptothecin analogs and methods of preparation thereof
US6380405B1 (en) 1999-09-13 2002-04-30 Nobex Corporation Taxane prodrugs
AU783104B2 (en) 1999-09-14 2005-09-22 Tepha, Inc. Therapeutic uses of polymers and oligomers comprising gamma-hydroxybutyrate
US6376470B1 (en) 1999-09-23 2002-04-23 Enzon, Inc. Polymer conjugates of ara-C and ara-C derivatives
US20030054977A1 (en) * 1999-10-12 2003-03-20 Cell Therapeutics, Inc. Manufacture of polyglutamate-therapeutic agent conjugates
MXPA02003719A (es) 1999-10-12 2002-08-30 Cell Therapeutics Inc Fabricacion de congujados de poliglutamato-agente terapeutico.
JP3523821B2 (ja) 2000-02-09 2004-04-26 ナノキャリア株式会社 薬物が封入されたポリマーミセルの製造方法および該ポリマーミセル組成物
WO2001064198A2 (en) 2000-02-29 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor podophyllotoxin derivatives
US20020016285A1 (en) 2000-03-17 2002-02-07 Rama Bhatt Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation
US20020161062A1 (en) 2001-11-06 2002-10-31 Biermann Paul J. Structure including a plurality of cells of cured resinous material, method of forming the structure and apparatus for forming the structure
ATE541587T1 (de) 2000-06-02 2012-02-15 Eidgenoess Tech Hochschule Konjugat-additionsreaktionen zur kontrollierten abgabe von pharmazeutisch wirksamen substanzen
JP2002069184A (ja) 2000-06-12 2002-03-08 Mitsui Chemicals Inc 重合体及びその製造方法
US6743937B2 (en) 2000-07-17 2004-06-01 Oxigene, Inc. Efficient method of synthesizing combretastatin A-4 prodrugs
US20020099013A1 (en) 2000-11-14 2002-07-25 Thomas Piccariello Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
CA2437983C (en) 2001-02-16 2011-10-25 Cellgate, Inc. Transporters comprising spaced arginine moieties
JP2004532289A (ja) 2001-02-20 2004-10-21 エンゾン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 末端分枝高分子リンカーおよびそれを含む高分子複合体
US20020161052A1 (en) 2001-02-20 2002-10-31 Choe Yun Hwang Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same
WO2003000771A1 (fr) 2001-06-20 2003-01-03 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Copolymere bloc a taux d'impuretes reduit, support polymere, preparations pharmaceutiques sous forme polymere et procede de preparation associe
WO2003035008A2 (en) 2001-10-26 2003-05-01 Oxigene, Inc. Functionalized stilbene derivatives as improved vascular targeting agents
EP1456180B1 (en) 2001-12-21 2007-10-03 Vernalis (Cambridge) Limited 3-(2,4)dihydroxyphenyl-4-phenylpyrazoles and their medical use
JP4477881B2 (ja) * 2002-03-01 2010-06-09 ジ アドミニストレイターズ オブ ザ チューレン エデュケイショナル ファンド 治療剤または細胞毒性剤と生物活性ペプチドとの抱合体
CN100475269C (zh) 2002-03-05 2009-04-08 北京键凯科技有限公司 亲水性聚合物-谷氨酸寡肽与药物分子的结合物、包含该结合物的组合物及用途
WO2003080077A1 (fr) * 2002-03-26 2003-10-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Utilisation combinee de derives anticancereux de l'indolopyrrolocarbazole et d'un autre agent anticancereux
US6596757B1 (en) 2002-05-14 2003-07-22 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising polyethylene glycol-containing taxanes and their therapeutic use
JP2003342168A (ja) 2002-05-24 2003-12-03 Nano Career Kk 注射用薬物含有ポリマーミセル製剤の製造方法
JP2003342167A (ja) 2002-05-24 2003-12-03 Nano Career Kk カンプトテシン誘導体の製剤およびその調製方法
JP4270485B2 (ja) 2002-05-28 2009-06-03 第一三共株式会社 タキサン類の還元方法
JP2004010479A (ja) 2002-06-03 2004-01-15 Japan Science & Technology Corp ブロック共重合体とアンスラサイクリン系抗癌剤を含む新規固型製剤及びその製造法
CN1309763C (zh) 2002-10-31 2007-04-11 日本化药株式会社 喜树碱的高分子衍生物
GB0228417D0 (en) 2002-12-05 2003-01-08 Cancer Rec Tech Ltd Pyrazole compounds
GB0229618D0 (en) 2002-12-19 2003-01-22 Cancer Rec Tech Ltd Pyrazole compounds
US7169892B2 (en) * 2003-01-10 2007-01-30 Astellas Pharma Inc. Lipid-peptide-polymer conjugates for long blood circulation and tumor specific drug delivery systems
CA2515726C (en) 2003-02-11 2012-07-10 Vernalis (Cambridge) Limited Isoxazole compounds
KR101064901B1 (ko) 2003-03-20 2011-09-16 나노캐리어 가부시키가이샤 난수용성 항암제와 신규 블록 공중합체를 포함하는 미셀조제물
CA2518223A1 (en) 2003-03-26 2004-10-07 Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. Intravenous nanoparticles for targeting drug delivery and sustained drug release
GB0309637D0 (en) 2003-04-28 2003-06-04 Cancer Rec Tech Ltd Pyrazole compounds
GB0315111D0 (en) 2003-06-27 2003-07-30 Cancer Rec Tech Ltd Substituted 5-membered ring compounds and their use
JP2005051922A (ja) 2003-07-29 2005-02-24 Yokogawa Electric Corp 電力供給システム及び電力供給方法
WO2005018674A1 (ja) 2003-08-22 2005-03-03 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. イムノグロブリン遺伝子の転座を伴う疾患の治療薬
JP4836798B2 (ja) * 2003-10-21 2011-12-14 アイジーエフ オンコロジー エルエルシー 癌を治療するための化合物および方法
FR2862536B1 (fr) 2003-11-21 2007-11-23 Flamel Tech Sa Formulations pharmaceutiques pour la liberation prolongee de principe(s) actif(s), ainsi que leurs applications notamment therapeutiques
US7176185B2 (en) * 2003-11-25 2007-02-13 Tsrl, Inc. Short peptide carrier system for cellular delivery of agent
JP4792294B2 (ja) * 2004-01-07 2011-10-12 生化学工業株式会社 ヒアルロン酸誘導体及びそれを含む薬剤
BRPI0515573A (pt) 2004-09-22 2008-07-29 Nippon Kayaku Kk copolìmero por blocos, preparação de micela e agente anticáncer contendo a mesma como o ingrediente ativo
JP2006120914A (ja) 2004-10-22 2006-05-11 Matsushita Electric Ind Co Ltd 部品吸着ノズル、並びに部品実装装置及び部品実装方法
CN101098991B (zh) 2004-11-16 2012-10-10 海珀里昂催化国际有限公司 用于由载有金属的碳纳米管制备负载型催化剂的方法
MX2007005940A (es) 2004-11-18 2007-06-19 Synta Pharmaceuticals Corp Compuestos de triazol que modulan la actividad hsp90.
US8399464B2 (en) * 2005-03-09 2013-03-19 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha HSP90 inhibitor
CN101160291B (zh) 2005-03-09 2012-09-05 日本化药株式会社 作为hsp90抑制剂的三唑衍生物
CA2600085A1 (en) 2005-03-09 2006-09-14 Toray Industries, Inc. Microparticle and pharmaceutical preparation
JP2008137894A (ja) 2005-03-22 2008-06-19 Nippon Kayaku Co Ltd 新規なアセチレン誘導体
JPWO2006115293A1 (ja) 2005-04-22 2008-12-18 国立大学法人 東京大学 ｐＨ応答性高分子ミセルの調製に用いる新規ブロック共重合体及びその製造法
JP5000512B2 (ja) 2005-05-11 2012-08-15 日本化薬株式会社 シチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体
US20090275732A1 (en) 2005-05-12 2009-11-05 Ichiro Hirotsu Agent for improving circulatory disorder
EP1948240A2 (en) 2005-08-19 2008-07-30 Endocyte, Inc. Ligand conjugates of vinca alkaloids, analogs and derivatives
JP4975297B2 (ja) 2005-10-20 2012-07-11 山佐株式会社 スロットマシン
CN1800238A (zh) 2005-12-05 2006-07-12 中国科学院长春应用化学研究所 有生物功能的脂肪族聚酯—聚氨基酸共聚物及合成方法
JP2007182407A (ja) 2006-01-10 2007-07-19 Medgel Corp 徐放性ハイドロゲル製剤
JP2007191643A (ja) 2006-01-20 2007-08-02 Mitsui Chemicals Inc 生体への定着性が付与されたポリアミノ酸誘導体
WO2007111211A1 (ja) 2006-03-28 2007-10-04 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha タキサン類の高分子結合体
EP2019122A4 (en) 2006-05-18 2009-07-01 Nippon Kayaku Kk POLYMER CONJUGATE OF PODOPHYL LOTOXIN
RU2009105670A (ru) 2006-07-19 2010-08-27 Ниппон Каяку Кабусики Кайся (Jp) Высокомолекулярный конъюгат комбретастатинов
JP4587994B2 (ja) 2006-08-10 2010-11-24 三菱電機株式会社 回路遮断器
ES2584840T3 (es) 2006-10-03 2016-09-29 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Compuesto de un derivado de resorcinol con un polímero
US8334364B2 (en) * 2006-11-06 2012-12-18 Nipon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight derivative of nucleic acid antimetabolite
JP5548365B2 (ja) 2006-11-08 2014-07-16 日本化薬株式会社 核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体
WO2009041570A1 (ja) 2007-09-28 2009-04-02 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha ステロイド類の高分子結合体
WO2009116509A1 (ja) 2008-03-18 2009-09-24 日本化薬株式会社 生理活性物質の高分子結合体
US9149540B2 (en) * 2008-05-08 2015-10-06 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer conjugate of folic acid or folic acid derivative
AU2009250393B2 (en) * 2008-05-23 2013-09-19 Nanocarrier Co., Ltd. Polymer derivative of Docetaxel, method of preparing the same and uses thereof
EP2431403B1 (en) 2009-05-15 2016-09-28 Nipponkayaku Kabushikikaisha Polymer conjugate of bioactive substance having hydroxy group
EP2641605B1 (en) * 2010-11-17 2018-03-07 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer derivative of cytidine metabolism antagonist

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0224938A2 (en) * 1985-12-05 1987-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Intermediates for the production of podophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US5614549A (en) * 1992-08-21 1997-03-25 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
RU2166934C2 (ru) * 1995-06-07 2001-05-20 Супратек Фарма, Инк. Композиции, включающие биологический агент
WO2000061788A2 (en) * 1999-04-13 2000-10-19 Fannin Bioscience, Inc. Poly(dipeptide) as a drug carrier
US6713454B1 (en) * 1999-09-13 2004-03-30 Nobex Corporation Prodrugs of etoposide and etoposide analogs

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2721725C2 (ru) * 2015-12-22 2020-05-21 Ниппон Каяку Кабусики Каися Полимерный конъюгат координационного комплекса платины (ii) с производным сульфоксида
US10946028B2 (en) 2015-12-22 2021-03-16 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer conjugate of sulfoxide derivative-coordinated platinum(II) complex

Also Published As

Publication number Publication date
AU2007252678A1 (en) 2007-11-29
JPWO2007135910A1 (ja) 2009-10-01
US20090162313A1 (en) 2009-06-25
WO2007135910A1 (ja) 2007-11-29
EP2019122A4 (en) 2009-07-01
TW200811225A (en) 2008-03-01
JP5181347B2 (ja) 2013-04-10
CN101448875A (zh) 2009-06-03
CA2652656A1 (en) 2007-11-29
RU2008149932A (ru) 2010-06-27
EP2019122A1 (en) 2009-01-28
KR20090009241A (ko) 2009-01-22
US8940332B2 (en) 2015-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2447095C2 (ru) Высокомолекулярный конъюгат подофиллотоксинов
US8323669B2 (en) Polymer conjugate of taxane
JP5687899B2 (ja) 生理活性物質の高分子結合体
EP2042195A1 (en) Polymer conjugate of combretastatin
JP4745664B2 (ja) カンプトテシン類の高分子誘導体
JP5856069B2 (ja) 新規なシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体
JP5349318B2 (ja) ステロイド類の高分子結合体
JP5544357B2 (ja) 水酸基を有する生理活性物質の高分子結合体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20120517