RU2418789C2 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 10,11-ДИГИДРО-10-ГИДРОКСИ-5Н-ДИБЕНЗ/b, f/АЗЕПИН-5-КАРБОКСАМИДА - Google Patents
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 10,11-ДИГИДРО-10-ГИДРОКСИ-5Н-ДИБЕНЗ/b, f/АЗЕПИН-5-КАРБОКСАМИДАInfo
- Publication number
- RU2418789C2 RU2418789C2 RU2007130909/04A RU2007130909A RU2418789C2 RU 2418789 C2 RU2418789 C2 RU 2418789C2 RU 2007130909/04 A RU2007130909/04 A RU 2007130909/04A RU 2007130909 A RU2007130909 A RU 2007130909A RU 2418789 C2 RU2418789 C2 RU 2418789C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dibenz
- carboxamide
- dihydro
- azepine
- hydroxy
- Prior art date
Links
- ZFXVFMBOFIEPII-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CNC=C1 ZFXVFMBOFIEPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 74
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 36
- JQZDXPWBGFOGCX-UHFFFAOYSA-N 8-oxa-4-azabicyclo[5.1.0]octa-1(7),2,5-triene-6-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CNC=CC2=C1O2 JQZDXPWBGFOGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- -1 azepine-5-carboxamide compound Chemical class 0.000 description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 5
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 4
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical class ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEUMANXWQDHAJV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(2-hydroxyphenyl)methylideneamino]ethyliminomethyl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=NCCN=CC1=CC=CC=C1O VEUMANXWQDHAJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-pyrimidin-4-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC1=CC=NC=N1 JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021580 Cobalt(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JQRLYSGCPHSLJI-UHFFFAOYSA-N [Fe].N1C(C=C2N=C(C=C3NC(=C4)C=C3)C=C2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 Chemical compound [Fe].N1C(C=C2N=C(C=C3NC(=C4)C=C3)C=C2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 JQRLYSGCPHSLJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MMIPFLVOWGHZQD-UHFFFAOYSA-N manganese(3+) Chemical compound [Mn+3] MMIPFLVOWGHZQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHSBSUVHXDIAEY-UHFFFAOYSA-K manganese(iii) acetate Chemical compound [Mn+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O AHSBSUVHXDIAEY-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу получения 10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (1) путем раскрытия кольца 11а,10b-дигидро-6Н-дибенз/b,f/оксирено[d]азепин-6-карбоксамида (5) методом каталитического гидрирования, отличающемуся тем, что раскрытие кольца осуществляют в условиях повышенного давления. Также изобретение относится к способу получения 10,11-дигидро-10-оксо-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (2), к способу получения соединения формулы (6) и к способу получения 10-ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида. Технический результат: разработан новый способ получения соединения (1), отличающийся высоким выходом и чистотой соединения (1), а также снижением количества растворителя, требуемого для заявленного взаимодействия. 4 н. и 11 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к способу получения 10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (1).
Изобретение также относится к применению соединения (1) в качестве исходного продукта для получения соединения 10,11-дигидро-10-оксо-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (2). Соединение (2), известное как окскарбазепин, обладает чрезвычайно полезными свойствами для лечения эпилепсии и заявлено как лучше переносимое лекарственное средство, чем карбамазепин (соединение 3, где R=NH2), структурно родственное противосудорожное средство (Grant S.M. et al., Drugs, 43, 873-888 (1992)). Соединение (1) является также известным соединением с противосудорожной активностью и представляет собой фактически основной метаболит (2) (Schutz H. et al., Xenobiotica, 16, 769-778 (1986)).
В дополнение к противосудорожной функции, соединения (1) и (2) являются также полезными промежуточными соединениями для получения (S)-(-)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (4), совсем недавно открытого противосудорожного средства (Benes J. et al., J. Med. Chem., 42, 2582-2587 (1999), US 5753646 и EP 0751129B). По этой причине желателен быстрый, экономически выгодный, высокопродуктивный и экологически приемлемый способ крупномасштабного производства обоих указанных соединений исходя предпочтительно из общеизвестного, легкодоступного предшественника.
Ранее описанные синтезы гидроксисоединения (1) включают первоначальное эпоксидирование либо карбамазепина (т.е. соединения 3, где R=NH3), либо хлорсодержащего аналога (т.е. соединения 3, где R=Cl) с использованием м-хлорпероксибензойной кислоты, приводящее, таким образом, к эпоксидам (т.е. соединению 5, где R означает NH2 или Cl) только с небольшим выходом (~60%) (Bellucci G. et al., J. Med. Chem., 30, 768-773 (1987)). После этого аминирование под действием аммиака приводит к соединению (5).
Однако основные недостатки заключаются в том, что м-хлорпероксибензойная кислота является потенциально взрывоопасной и поэтому применение указанной кислоты связано со строгим соблюдением мер безопасности. Кроме того, для такого эпоксидирования необходим значительный избыток дорогостоящего реагента. По этой причине указанный синтез не принадлежит к числу крупномасштабных синтезов и в действительности многие коммерческие поставщики перестали производить этот опасный реагент. Другие сообщения по эпоксидированию соединения (3) включают микробиальное эпоксидирование (Kittelmann M. et al., Biosci. Biotechnol. Biochem., 57(9), 1589-1590 (1993); Chem. Abstr. 120:75516), эпоксидирование, катализируемое смесью порфирин железа/пероксид (Yang S.J. et al., Inorg. Chem., 37(4), 606-607 (1998); Chem. Abstr. 128:140628) и опосредованное кобальтом эпоксидирование с помощью персульфата (Nam W. et al., Bull. Korean Chem. Soc., 17(5), 414-416 (1996); Chem. Abstr. 125:86408). Указанные способы тем не менее не приемлемы для крупномасштабного производства.
Решение многих проблем, связанных с получением соединения (5), описано в международной заявке WO 0296881 настоящих заявителей, содержание которой включено здесь в качестве ссылки.
Эпоксид (5) является универсальным промежуточным соединением. Перегруппировка с использованием галогенидов лития и магния непосредственно приводит к окскарбазепину (2) (NL 7902811 и HU 63390). Указанные реагенты, однако, являются влагочувствительными, являются дорогостоящими у коммерческих производителей или требуют получения на месте, и выходы (2) часто составляют от низких до средних. Альтернативно, эпоксид (5) превращают в спирт (1) путем каталитического гидрирования с использованием палладия (Baker K.M. et al., J. Med. Chem., 16(6), 703-705 (1973)). Однако каталитические загрузки очень высоки и общий выход спирта только умеренный.
Окскарбазепин производят рядом способов с использованием различных исходных продуктов (WO 9621649 и WO 0055138). Получение указанного соединения непосредственным окислением спирта (1) впервые описано в WO 02/96881.
В WO 02/96881 также раскрывается способ получения соединения (1) из соединения (5) по реакции раскрытия кольца. В WO 02/96881 раскрытие кольца эпоксида (5) осуществляют либо каталитическим гидрированием с переносом в присутствии донора водорода и металлического катализатора, либо, альтернативно, каталитическим гидрированием с газообразным водородом в присутствии металлического катализатора.
Реакционный процесс, описанный в WO 02/96881, хорошо применим в лабораторных масштабах, но настоящими заявителями обнаружено, что увеличение масштабов до промышленного способа отрицательно влияет на реакционный выход и чистоту продукта. Таким образом, задача настоящего изобретения состоит в разработке способа, обеспечивающего хороший реакционный выход и чистоту продукта.
Заявителями неожиданно обнаружено, что реакционный выход и чистота соединения (1) могут быть улучшены осуществлением раскрытия кольца эпоксида (5) в условиях повышенного давления и предпочтительно в условиях повышенной температуры. Неожиданным является то, что применение повышенного давления приводит к такому эффекту, поскольку специалисту в данной области известно, что применение повышенного давления должно приводить к избыточному восстановлению соединения (1) до полностью насыщенной системы. Использование повышенного давления, также неожиданно, дает возможность снижать количество растворителя, требуемого для взаимодействия.
Таким образом, согласно одному из аспектов настоящего изобретения разработан способ получения 10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (1) путем раскрытия кольца 11a,10b-дигидро-6H-дибенз/b,f/оксирено[d]азепин-6-карбоксамида (5), где раскрытие кольца осуществляют в условиях повышенного давления.
Реакция раскрытия кольца может быть представлена следующим образом:
Целесообразно раскрытие кольца эпоксида (5) осуществлять каталитическим гидрированием с помощью газообразного водорода при повышенном давлении, в присутствии катализатора. Как упомянуто выше, заявителями обнаружено, что при использовании повышенного давления возможно получать хорошие выходы и чистоту, в промышленном масштабе, а также заявители сумели снизить уровень растворителя, требуемого для взаимодействия.
Подходящий катализатор, обычно металлический катализатор, может быть добавлен к перемешиваемому раствору эпоксида (5) в подходящей смеси растворителей, содержащей необязательное органическое основание.
Предпочтительным катализатором является палладий, предпочтительно адсорбированный на инертном носителе, таком как активированный уголь, и обычно используют 5-10 масс.% палладия на носителе. Более предпочтительно на носителе содержится 5-7 масс.% палладия. Предпочтительно, чтобы общее количество палладиевого катализатора составляло от 0,001 до 0,01 мол.% (в расчете на количество эпоксида (5)). Типичная загрузка катализатора составляет 0,0015 мол.% (0,013 масс.%). Заявителями установлено, что оптимальный выбор катализатора улучшает выход реакции.
Предпочтительные растворители для взаимодействия включают хлорированные алканы, такие как дихлорметан, спирты с 1-6 атомами углерода, такие как метанол, этанол или изопропанол, и воду, либо взаимодействие может быть проведено в смесях вышеуказанных растворителей. Заявителями получен наилучший результат с метанолом и водой. Добавление воды улучшает взаимодействие путем снижения образования побочных продуктов. Предпочтительно метанол присутствует приблизительно в количестве до 20 объемов на один объем эпоксида, при этом предпочтительно около 10 объемов метанола на один объем эпоксида. Вода предпочтительно присутствует в количестве приблизительно до одного объема на один объем эпоксида, при этом предпочтительно около 0,3 объемов воды на один объем эпоксида.
Взаимодействие может также быть улучшено путем использования органического основания, особенно триалкиламинов, таких как триэтиламин. Указанное основание ускоряет взаимодействие, приводя, таким образом, к образованию меньшего количества побочных продуктов и к большему выходу. Заявителями обнаружено, что взаимодействие хорошо протекает с небольшим, каталитическим, количеством органического основания, такого как триэтиламин. Предпочтительно количество органического основания, из молярного расчета, меньше, чем количество эпоксида, и наиболее предпочтительно присутствует не более 0,1 мол.% органического основания в расчете на количество эпоксида. Еще более предпочтительно присутствует от 0,03 мол.% до 0,07 мол.%, наиболее предпочтительно 0,05 мол.%, органического основания в расчете на количество эпоксида.
Газообразный водород можно барботировать через реакционную смесь и, по завершении взаимодействия (спустя, например, 1-2 часа), катализатор может быть отделен фильтрованием и продукт выделен, как описано ниже. Триалкиламин предпочтительно присутствует в небольших количествах - предпочтительно ровно столько, сколько нужно для гарантии того, чтобы реакционный раствор был щелочным.
Давление может составлять от 200 кПа до 4,0 МПа. Предпочтительно давление является равным или выше 500 кПа, более предпочтительно равно или выше 1,0 МПа. Предпочтительно давление составляет 2,0 МПа или меньше, более предпочтительно 1,5 МПа или меньше. В предпочтительном варианте осуществления давление находится в пределах от 1,0 МПа до 2,0 МПа, при этом давление от 1,0 МПа до 1,5 МПа является особенно предпочтительным. (Все давления, приведенные в данном описании, являются абсолютными давлениями, не манометрическими.)
Предпочтительно взаимодействие осуществляют при повышенной температуре, т.е. свыше 25°C. Более предпочтительно реакционная температура составляет от 40°C до 80°C. Реакционная температура наиболее предпочтительно составляет от 50°C до 60°C, и температуры от 50°C до 55°C являются особенно предпочтительными. Фактически обычно потребность в осуществлении взаимодействия при температурах выше приблизительно 65°C невелика, поскольку улучшения вышеуказанных температур не отмечается.
После завершения взаимодействия (которое обычно занимает 1-2 часа) катализатор может быть удален фильтрованием через целит или диоксид кремния и фильтрат может быть упарен в вакууме. По желанию, сырой продукт может быть перекристаллизован из подходящего растворителя, такого как этилацетат или низшие спирты, такие как этанол.
Выходы, как в случае каталитического переноса водорода, так и реакций каталитического гидрирования, составляют обычно 85-90% и чистота продукта, как правило, выше 98%.
Особенно предпочтительный специфический способ состоит в следующем. Эпоксид (5) сначала суспендируют в метаноле и добавляют следовые количества триэтиламина. Суспензию загружают в автоклав и добавляют суспензию палладиевого катализатора и воды. В течение 70 минут смесь гидрируют при 55°C и 1,5 МПа. Протекание реакции тестируют с помощью ВЭЖХ и, когда уровень эпоксида становится равным или менее 1% а/а, катализатор удаляют фильтрованием. Фильтрат промывают однократно метанолом. Объединенный раствор продукта затем упаривают (при 70 кПа, 65°C) и отгоняют около 80% метанола. Добавляют изопропанол и отгоняют остаток метанола. Полученную суспензию охлаждают до 0-5°C для полного осаждения соединения (1). После охлаждения смесь перемешивают дополнительно в течение 2 часов при указанной температуре, затем фильтруют. Плотный осадок на фильтре промывают смесью изопропанола и деионизованной воды (изопропанол и вода присутствуют в смеси в соотношении 1:1). Наконец, продукт сушат при 80°C в вакууме в течение нескольких часов.
11a,10b-Дигидро-6H-дибенз/b,f/оксирено[d]азепин-6-карбоксамид (5) предпочтительно получают способом эпоксидирования, описанным в WO 02/96881. Важнейшие особенности указанного способа приведены ниже, и дополнительные подробности могут быть найдены в WO 02/96881.
Реакционный процесс, описанный в WO 02/96881, протекает следующим образом:
Эпоксидирование карбамазепина желательно осуществлять путем добавления избытка пероксиуксусной кислоты к перемешиваемой суспензии карбамазепина (3) и металлического катализатора в инертном растворителе. Взаимодействие может быть проведено в присутствии неорганического основания. Пероксиуксусная кислота является дешевой и легко доступна коммерчески в виде раствора в уксусной кислоте, либо может быть получена на месте из смесей уксусной кислоты и пероксида водорода (Hudlicky M. Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph, Washington DC, 1990). Предпочтительно используют 1,5-3 молярных эквивалента пероксиуксусной кислоты.
Подходящие инертные растворители включают хлорированные углеводороды. Неорганическим основанием может быть, например, ацетат натрия, карбонат натрия или карбонат калия, все из которых являются легкодоступными и недорогостоящими; предпочтительно использовать 2,5-3,2 молярных эквивалента неорганического основания. Некоторые металлические катализаторы пригодны для реакции эпоксидирования, включая комплексы марганца, кобальта, никеля, меди, родия и железа.
Предпочтительными катализаторами являются саленовый комплекс марганца(III) и перманганат калия. Обычно для хорошей конверсии требуется 0,025-3 мол.% катализатора. При желании, может быть использован катализатор межфазного переноса, такой как, например, Adogen 464 или Aliquat 336. При желании, металлический катализатор может быть нанесен на инертный носитель, такой как оксид алюминия, диоксид кремния или инертная глина, в форме порошков, шариков или гранул, это способствует лучшему извлечению после взаимодействия простым фильтрованием, что является важным фактором с точки зрения проблем окружающей среды. Обычно наличие 2-4 масс./масс.% катализатора на носителе является предпочтительным.
Альтернативно и при желании, порядок введения реагентов может быть изменен, и карбамазепин (3) может быть добавлен к раствору пероксиуксусной кислоты и катализатора в предпочтительной системе растворителей. В любом случае, после завершения незначительной экзотермической реакции, неорганическое основание и металлический катализатор на носителе могут быть удалены фильтрованием и фильтрат может быть перемешан с водным раствором сульфита натрия для разложения избытка пероксида. Затем органическая фаза может быть отделена, промыта водой и бикарбонатом натрия. Сырой эпоксид (5) может быть получен выпариванием органического растворителя и очищен, по желанию, из подходящего растворителя, такого как этилацетат или спирты с 1-6 атомами углерода, такие как этанол или изопропанол. Выход, как правило, превышает 85%, и продукт обычно имеет чистоту >97% по анализу ВЭЖХ.
По желанию, 10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид (1), полученный описанным выше способом, может быть превращен в соль. Указанное соединение (1) может также быть разделено на один или оба R-(+)- и S-(-)- изомера. Соль может быть получена до или после стадии разделения.
10,11-Дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид (1) может быть использован в качестве промежуточного соединения для получения других важных соединений.
Например, 11a,10b-дигидро-6H-дибенз/b,f/оксирено[d]азепин-6-карбоксамид (5) может быть использован для получения окскарбазепина способом, описанным в WO 02/96881. Важнейшие особенности указанного способа приведены ниже и дополнительные подробности могут быть найдены в WO 02/96881.
Реакционный процесс, описанный в WO 02/96881, протекает следующим образом:
Окисление спирта (1) осуществляют добавлением избытка пероксиуксусной кислоты к перемешиваемой суспензии спирта (1) и металлического катализатора в подходящем растворителе. По желанию, может быть использован катализатор межфазного переноса, такой как, например, Adogen 464 или Aliquat 336. Обычно требуется 3-5 молярных эквивалентов пероксиуксусной кислоты. Подходящие растворители включают хлорированные алканы, такие как, например, дихлорметан или 1,2-дихлорэтан. Предпочтительными металлическими катализаторами являются триоксид хрома, диоксид марганца, ацетат марганца(III), перманганат калия, хлорид кобальта(II) и дихромат калия и натрия. По желанию, металлический катализатор может быть нанесен на инертный носитель, такой как оксид алюминия, диоксид кремния или инертная глина, в форме порошков, шариков или гранул, что способствует лучшему извлечению после взаимодействия простым фильтрованием. Обычно наличие 2-4 масс./масс.% катализатора на носителе является предпочтительным, и для реакции окисления используют 0,5-5 мол.% металлического катализатора.
Альтернативно и при желании, порядок введения реагентов может быть изменен, и твердый спирт (1) может быть добавлен к раствору пероксиуксусной кислоты и катализатора в предпочтительной системе растворителей. После завершения незначительной экзотермической реакции металлический катализатор на носителе может быть удален фильтрованием и фильтрат может быть перемешан с водным раствором сульфита натрия для разложения избытка пероксида. Затем органическая фаза может быть отделена, промыта водой и бикарбонатом натрия. Сырой окскарбазепин (2) может быть получен выпариванием органического растворителя и очищен, по желанию, из подходящего растворителя, такого как этилацетат или спирты с 1-6 атомами углерода, такие как, например, этанол или изопропанол. Выход, как правило, превышает 85%, и продукт обычно имеет чистоту >97%.
Согласно другому аспекту изобретения предоставляется способ получения соединения формулы (6):
где R1 означает водород, алкил, галогеналкил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкокси, арил или пиридил; термин алкил означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 18 атомов углерода; термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод; термин циклоалкил означает алициклическую насыщенную группу с 3-6 атомами углерода; и термин арил означает незамещенную фенильную группу или фенил, замещенный алкокси, галогеном или нитрогруппой, причем указанный способ включает получение 10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (1) вышеуказанным способом, последующую обработку 10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (1), приводящую к получению соединения формулы (6). Соединение формулы (6) предпочтительно получают ацилированием 10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (1).
Соединение формулы (6) описано более подробно настоящими заявителями в патентной заявке США №5753646, содержание которой включено здесь в качестве ссылки. Способ может быть использован для получения любого из соединений, описанных в US 5753646. Например, для получения 10-ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида можно добавить ацетилхлорид в дихлорметане к суспензии 10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида и пиридина в дихлорметане, как описано в примере 4, US 5753646.
Соединения, описанные в примерах 4-17 US 5753646, могут быть получены ацилированием с использованием подходящего ацилгалогенида. Соединения, описанные в примерах 18-23, могут быть получены с использованием соответствующей карбоновой кислоты.
Возможно также применение настоящего изобретения для получения следующих соединений:
1. 10-ацетокси
2. 10-бензоилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
3. 10-(4-метоксибензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
4. 10-(3-метоксибензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
5. 10-(2-метоксибензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
6. 10-(4-нитробензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
7. 10-(3-нитробензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
8. 10-(2-нитробензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
9. 10-(4-хлорбензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
10. 10-(3-хлорбензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
11. 10-(2-ацетоксибензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
12. 10-пропионилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
13. 10-бутирилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
14. 10-пивалоилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
15. 10-[(2-пропил)пентаноилокси]-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
16. 10-[(2-этил)гексаноилокси]-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
17. 10-стеароилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
18. 10-циклопентаноилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
19. 10-циклогексаноилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
20. 10-фенилацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
21. 10-(4-метоксифенил)ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
22. 10-(3-метоксифенил)ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
23. 10-(4-нитрофенил)ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
24. 10-(3-нитрофенил)ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
25. 10-никотиноилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
26. 10-изоникотиноилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
27. 10-хлорацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
28. 10-бромацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
29. 10-формилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
30. 10-этоксикарбонилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
31. 10-этоксикарбонилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид
Как указано выше, 10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид может быть выделен в виде (R)-(+)- и (S)-(-)- стереоизомеров, тем самым может быть получен (R)-(+)- или (S)-(-)- стереоизомер вышеуказанных соединений (1)-(31).
Указанные соединения или фармацевтически приемлемые производные указанных соединений (такие как соли) могут быть использованы для получения фармацевтических композиций, содержащих соединение как таковое, или в виде производного, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Такие композиции обладают противосудорожными свойствами и могут быть использованы для лечения некоторых нарушений центральной и периферической нервной системы, таких как эпилепсия.
Раскрытое здесь изобретение иллюстрируется следующими примерами получения, которые не могут рассматриваться как ограничивающие рамки объема описания. Понятно, что изобретение не ограничивается строгими подробностями проведения эксперимента, поскольку модификации и эквиваленты очевидны для специалиста в данной области.
Пример 1: 11a,10b-дигидро-6H-дибенз/b,f/оксирено[d]азепин-6-карбоксамид (5)
К перемешиваемой суспензии карбамазепина (3) (200 г, 847,5 ммоль) и карбоната натрия (287,4 г, 2711 ммоль) в дихлорметане (1000 мл) добавляют таблетки нанесенного на оксид алюминия перманганата калия (3,5 мас./мас.%, 3,46 г, 0,77 ммоль). После этого добавляют по каплям за один час пероксиуксусную кислоту (39% раствор в уксусной кислоте, 432 мл, 2538 ммоль), постепенно увеличивая температуру до слабого кипения растворителя. Смесь перемешивают в течение двадцати минут и затем оставляют стоять на двадцать минут. После этого карбонат натрия и катализатор на носителе удаляют фильтрованием и промывают дихлорметаном (200 мл); гранулы оксида алюминия отделяют от карбоната натрия, пропуская через сито. Затем объединенный фильтрат перемешивают с водным раствором сульфита натрия (20 г) и бикарбоната натрия (20 г) в воде (250 мл) в течение одного часа. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном (50 мл). Объединенные органические слои промывают водой (100 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (100 мл), вновь водой (100 мл) и насыщенным раствором соли, затем сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Выпаривание растворителя (роторный испаритель, давление, создаваемое водоструйным насосом, 40°C) дает сырой эпоксид (5) в виде твердого вещества бежевого цвета, которое кристаллизуют из этилацетата (100 мл), получая продукт в виде не совсем белого твердого вещества, 194,2 г (91% выход).
Пример 2: 10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид (1)
К 105 г смоченного водой эпоксида (т.е. 69,5 г сухого) добавляют 600 мл метанола и 1,9 мл триэтиламина. Суспензию перемешивают в течение 10 мин при 20-30°C и затем переносят в автоклав из нержавеющей стали емкостью 1000 мл и споласкивают 100 мл метанола. Добавляют суспензию 0,89 г палладия на активированном угле (смоченный водой на 50%) в 10 мл воды. Споласкивают 10 мл воды. После создания инертной атмосферы с помощью азота (3×) автоклав продувают водородом (2×). Гидрирование осуществляют при давлении H2 10-15 бар и 50-55°C (1000 об/мин, реакционное время около 70 мин). После окончания поглощения водорода реакционную смесь перемешивают в течение еще 30 мин для гарантии завершения конверсии. Конверсию контролируют, осуществляя тестирование (ВЭЖХ: эпоксид ≤1,0% а/а). Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат промывают 80 мл метанола. Фильтрат концентрируют в вакууме (70-75 кПа, температура дистиллята 51-61°C) приблизительно от 900 мл до 180-190 мл. Остаток охлаждают приблизительно до 40-45°C и добавляют 200 мл изопропанола. Перегонку повторяют (100 кПа, 70-80°C, около 145 мл дистиллята) для полного удаления метанола. Остаток охлаждают до 0-5°C и перемешивают при указанной температуре по меньшей мере 2 часа для кристаллизации. Осадок фильтруют и промывают 80 мл смеси изопропанол/вода (1:1). Влажный продукт (около 68 г) сушат в вакууме, получая 58,8 г рацемического спирта (Выход 82%).
Очевидно, что раскрытое выше изобретение может быть видоизменено.
Claims (15)
1. Способ получения 10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (1) путем раскрытия кольца 11а,10b-дигидро-6Н-дибенз/b,f/оксирено[d]азепин-6-карбоксамида (5) методом каталитического гидрирования, отличающийся тем, что раскрытие кольца осуществляют в условиях повышенного давления.
2. Способ по п.1, где каталитическое гидрирование осуществляют с помощью газообразного водорода при повышенном давлении в присутствии катализатора.
3. Способ по п.1 или 2, где давление составляет от 200 кПа до 4,0 МПа.
4. Способ по п.1 или 2, где давление составляет от 1,0 МПа до 1,5 МПа.
5. Способ по п.1 или 2, где взаимодействие осуществляют при температуре от 40°С до 65°С.
6. Способ по п.1 или 2, где взаимодействие осуществляют при температуре от 50°С до 60°С.
7. Способ по п.1 или 2, где реакцию раскрытия кольца осуществляют в присутствии металлического катализатора.
8. Способ по п.7, где металлический катализатор, используемый в реакции раскрытия кольца, представляет собой палладий в количестве 0,001-0,01 мол.%, в расчете на количество 11а,10b-дигидро-6Н-дибенз/b,f/оксирено[d]азепин-6-карбоксамида (5).
9. Способ по п.1 или 2, где реакцию раскрытия кольца осуществляют в присутствии органического основания, которым является триалкиламин.
10. Способ по п.1 или 2, где реакцию раскрытия кольца осуществляют в растворителе, который выбирают из группы, включающей хлорированные углеводороды, спирты с 1-6 атомами углерода и воду, либо смеси указанных соединений.
11. Способ по п.1 или 2, где реакцию раскрытия кольца осуществляют в присутствии метанола, воды и триэтиламина.
12. Способ получения 10,11-дигидро-10-оксо-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (2), включающий получение 10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (1) способом по любому из пп.1-11, последующее окисление 10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (1) путем взаимодействия с пероксиуксусной кислотой в присутствии металлического катализатора в практически инертном растворителе.
13. Способ получения соединения формулы (6)
где R1 означает водород, алкил, галогеналкил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкокси, арил или пиридил; термин алкил означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 18 атомов углерода; термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод; термин циклоалкил означает алициклическую насыщенную группу с 3-6 атомами углерода; термин арил означает незамещенную фенильную группу или фенил, замещенный алкокси, галогеном или нитрогруппой, включающий получение 10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (1) способом по любому из пп.1-11, последующую обработку 10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (1), приводящую к получению соединения формулы (6).
где R1 означает водород, алкил, галогеналкил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкокси, арил или пиридил; термин алкил означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 18 атомов углерода; термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод; термин циклоалкил означает алициклическую насыщенную группу с 3-6 атомами углерода; термин арил означает незамещенную фенильную группу или фенил, замещенный алкокси, галогеном или нитрогруппой, включающий получение 10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (1) способом по любому из пп.1-11, последующую обработку 10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (1), приводящую к получению соединения формулы (6).
14. Способ по п.13, где соединение формулы (6) получают ацилированием 10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида.
15. Способ получения 10-ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида, включающий получение 10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида способом по любому из пп.1-11, затем ацилирование 10,11-дигидро-10-гидрокси-3Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида с помощью ацетилхлорида.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0500815.6 | 2005-01-14 | ||
| GB0500815A GB2422149A (en) | 2005-01-14 | 2005-01-14 | Process for the preparation of 10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007130909A RU2007130909A (ru) | 2009-02-20 |
| RU2418789C2 true RU2418789C2 (ru) | 2011-05-20 |
Family
ID=34224635
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007130909/04A RU2418789C2 (ru) | 2005-01-14 | 2006-01-13 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 10,11-ДИГИДРО-10-ГИДРОКСИ-5Н-ДИБЕНЗ/b, f/АЗЕПИН-5-КАРБОКСАМИДА |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7834177B2 (ru) |
| EP (1) | EP1846376B1 (ru) |
| JP (1) | JP5634660B2 (ru) |
| KR (1) | KR20070107036A (ru) |
| CN (1) | CN101142191B (ru) |
| AR (1) | AR052874A1 (ru) |
| AU (1) | AU2006205280A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0606252B8 (ru) |
| CA (1) | CA2594869C (ru) |
| CY (1) | CY1114858T1 (ru) |
| DK (1) | DK1846376T3 (ru) |
| ES (1) | ES2441794T3 (ru) |
| GB (1) | GB2422149A (ru) |
| MX (1) | MX2007008499A (ru) |
| PL (1) | PL1846376T3 (ru) |
| PT (1) | PT1846376E (ru) |
| RU (1) | RU2418789C2 (ru) |
| SI (1) | SI1846376T1 (ru) |
| WO (1) | WO2006075925A2 (ru) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2422149A (en) | 2005-01-14 | 2006-07-19 | Portela & Ca Sa | Process for the preparation of 10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide |
| GB0515690D0 (en) | 2005-07-29 | 2005-09-07 | Portela & Ca Sa | Asymmetric catalytic reduction |
| ES2396051T3 (es) | 2006-04-26 | 2013-02-18 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Preparaciones de liberación controlada de oxcarbazepina que tienen perfil de liberación sigmoidal |
| WO2008027557A2 (en) | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Spherics, Inc. | Topiramate compositions and methods of enhancing its bioavailability |
| EP1973528B1 (en) | 2006-11-17 | 2012-11-07 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Sustained-release formulations of topiramate |
| GB0700773D0 (en) | 2007-01-15 | 2007-02-21 | Portela & Ca Sa | Drug therapies |
| US8372431B2 (en) * | 2007-10-26 | 2013-02-12 | Bial-Portela & C.A., S.A. | Pharmaceutical composition comprising licarbazepine acetate |
| UA106384C2 (ru) | 2009-07-27 | 2014-08-26 | БИАЛ-ПОРТЕЛА энд КА., С.А. | ПРИМЕНЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ 5H-ДИБЕНЗ/б,ф/АЗЕПИН-5-КАРБОКСАМИДА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ФИБРОМИАЛГИИ |
| WO2011117885A1 (en) * | 2010-03-23 | 2011-09-29 | Intas Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of enantiomers of licarbazepine |
| WO2013008194A2 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation and purification of eslicarbazepine acetate and intermediates thereof |
| IN2015DN02296A (ru) | 2012-09-26 | 2015-08-21 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| CN106699661B (zh) * | 2016-11-22 | 2019-04-09 | 大连理工大学 | 一种二苯并[c，e]氮杂-5,7(6H)-二酮化合物的制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE789320A (fr) | 1971-09-30 | 1973-03-27 | Takeda Chemical Industries Ltd | Derives de dibenzoxirenazepine |
| CH633271A5 (en) | 1978-04-18 | 1982-11-30 | Ciba Geigy Ag | Process for the rearrangement of 10,11-epoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepines to give 10-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenz(b,f)azepines |
| CH642950A5 (en) | 1979-10-30 | 1984-05-15 | Ciba Geigy Ag | Process for the preparation of 10-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide |
| HUT63390A (en) | 1991-12-27 | 1993-08-30 | Alkaloida Vegyeszeti Gyar | Improved process for producing 5-carbamoyl-10-oxo-10,11-dihydro-5h-dibenz/b,f/azepine |
| IT1272897B (it) * | 1995-01-13 | 1997-07-01 | I F C Iniziative Finanziaarie | Processo per la produzione di 10-oxo-10,11-diidro-sh- -dibenz(b,f) azepin-5-carbossiammide |
| PT101732B (pt) | 1995-06-30 | 1997-12-31 | Portela & Ca Sa | Novas di-hidrodibenzo<b,f>azepinas substituidas processo para a sua preparacao composicoes farmaceuticas que as contem e utilizacao dos novos compostos na preparacao de composicoes farmaceuticas empregues em doencas do sistema nervoso |
| IT1283594B1 (it) | 1996-04-12 | 1998-04-22 | Trifarma Srl | Derivati della 5h-dibenz- (b,f)-azepin-5-carbossiammide, loro preparazione e uso come sostanze ad azione medicinale |
| AT408224B (de) | 1999-03-15 | 2001-09-25 | Dsm Fine Chem Austria Gmbh | Verfahren zur herstellung von oxcarbazepin |
| GB0112812D0 (en) * | 2001-05-25 | 2001-07-18 | Portela & Ca Sa | Mthd for preparation of 10, 11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/B,F/azepine-5-c arboxamide and 10,11-dihydro-10-oxo-5H-dibenz/B,F/azepine-5-carb oxamide therefrom |
| GB2422149A (en) | 2005-01-14 | 2006-07-19 | Portela & Ca Sa | Process for the preparation of 10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide |
-
2005
- 2005-01-14 GB GB0500815A patent/GB2422149A/en not_active Withdrawn
-
2006
- 2006-01-13 SI SI200631719T patent/SI1846376T1/sl unknown
- 2006-01-13 KR KR1020077018422A patent/KR20070107036A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-01-13 EP EP06700407.7A patent/EP1846376B1/en active Active
- 2006-01-13 PT PT67004077T patent/PT1846376E/pt unknown
- 2006-01-13 DK DK06700407.7T patent/DK1846376T3/da active
- 2006-01-13 MX MX2007008499A patent/MX2007008499A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-01-13 JP JP2007551215A patent/JP5634660B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-01-13 PL PL06700407T patent/PL1846376T3/pl unknown
- 2006-01-13 US US11/813,938 patent/US7834177B2/en active Active
- 2006-01-13 AR ARP060100152A patent/AR052874A1/es unknown
- 2006-01-13 CN CN200680008363.3A patent/CN101142191B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-01-13 WO PCT/PT2006/000002 patent/WO2006075925A2/en active Application Filing
- 2006-01-13 BR BRPI0606252A patent/BRPI0606252B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-01-13 ES ES06700407.7T patent/ES2441794T3/es active Active
- 2006-01-13 RU RU2007130909/04A patent/RU2418789C2/ru active
- 2006-01-13 CA CA2594869A patent/CA2594869C/en active Active
- 2006-01-13 AU AU2006205280A patent/AU2006205280A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-01-07 CY CY20141100011T patent/CY1114858T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2422149A (en) | 2006-07-19 |
| CN101142191A (zh) | 2008-03-12 |
| GB0500815D0 (en) | 2005-02-23 |
| CA2594869C (en) | 2014-12-23 |
| BRPI0606252A2 (pt) | 2009-06-09 |
| CA2594869A1 (en) | 2006-07-20 |
| KR20070107036A (ko) | 2007-11-06 |
| CY1114858T1 (el) | 2016-12-14 |
| RU2007130909A (ru) | 2009-02-20 |
| BRPI0606252B1 (pt) | 2020-12-08 |
| AR052874A1 (es) | 2007-04-11 |
| EP1846376B1 (en) | 2013-10-09 |
| DK1846376T3 (da) | 2014-01-20 |
| EP1846376A2 (en) | 2007-10-24 |
| US7834177B2 (en) | 2010-11-16 |
| BRPI0606252B8 (pt) | 2021-05-25 |
| PL1846376T3 (pl) | 2014-03-31 |
| JP2008526960A (ja) | 2008-07-24 |
| WO2006075925A2 (en) | 2006-07-20 |
| CN101142191B (zh) | 2011-07-06 |
| MX2007008499A (es) | 2007-09-07 |
| JP5634660B2 (ja) | 2014-12-03 |
| PT1846376E (pt) | 2014-01-10 |
| WO2006075925A3 (en) | 2006-08-24 |
| US20080139807A1 (en) | 2008-06-12 |
| ES2441794T3 (es) | 2014-02-06 |
| BRPI0606252A8 (pt) | 2018-03-13 |
| AU2006205280A1 (en) | 2006-07-20 |
| SI1846376T1 (sl) | 2014-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2418789C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 10,11-ДИГИДРО-10-ГИДРОКСИ-5Н-ДИБЕНЗ/b, f/АЗЕПИН-5-КАРБОКСАМИДА | |
| RU2449992C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 10,11-ДИГИДРО-10-ОКСО-5Н-ДИБЕНЗ(b,f)АЗЕПИН-5-КАРБОКСАМИДА | |
| AU2002307863A1 (en) | Method for preparation of 10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepine-5-carboxamide and 10,11-dihydro-10-oxo-5H-dibenz/b,f/azepine-5-carboxamide |