RU2377989C2 - Trimetazidine preparation as matrix tablet of prolonged action and method for making thereof - Google Patents
Trimetazidine preparation as matrix tablet of prolonged action and method for making thereof Download PDFInfo
- Publication number
- RU2377989C2 RU2377989C2 RU2007143558/15A RU2007143558A RU2377989C2 RU 2377989 C2 RU2377989 C2 RU 2377989C2 RU 2007143558/15 A RU2007143558/15 A RU 2007143558/15A RU 2007143558 A RU2007143558 A RU 2007143558A RU 2377989 C2 RU2377989 C2 RU 2377989C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- trimetazidine
- hydroxypropyl methylcellulose
- mannitol
- polymer
- tablet
- Prior art date
Links
- UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N Trimetazidine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCNCC1 UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 40
- 229960001177 trimetazidine Drugs 0.000 title claims abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 20
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 20
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 20
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 19
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 14
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 14
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 12
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920003094 Methocel™ K4M Polymers 0.000 claims description 6
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 5
- 229920003093 Methocel™ K100 LV Polymers 0.000 claims description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound COC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012170 montan wax Substances 0.000 claims description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 claims description 2
- 241000237519 Bivalvia Species 0.000 claims 1
- 235000020639 clam Nutrition 0.000 claims 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 abstract 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 10
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 7
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 7
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- -1 for example Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 2
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 1-monopalmitoylglycerol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000007835 Cyamopsis tetragonoloba Species 0.000 description 1
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003157 Eudragit® RL 30 D Polymers 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229940062672 calcium dihydrogen phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине и химико-фармацевтической промышленности, в частности к созданию, производству и применению препарата сердечно-сосудистого действия - триметазидина - в форме таблеток с регулируемым освобождением лекарственного вещества в течение длительного времени, что, с учетом кинетики биотрансформации, обеспечивает стабильный уровень концентрации активного вещества.The invention relates to medicine and the pharmaceutical industry, in particular to the creation, production and use of a cardiovascular drug, trimetazidine, in the form of tablets with controlled release of a medicinal substance for a long time, which, taking into account the kinetics of biotransformation, provides a stable concentration level active substance.
Триметазидина дигидрохлорид имеет формулу:Trimetazidine dihydrochloride has the formula:
Это белый микрокристаллический порошок, хорошо растворимый в воде до 80% и именно поэтому быстро усваивается организмом и поддерживает энергетический обмен в клетках, повышает уровень аденозинтрифосфата, защищая клетки от гипоксии. Триметазидина дигидрохлорид применяется для профилактики стенокардии, для лечения ишемии, головокружения сосудистого происхождения.This is a white microcrystalline powder, well soluble in water up to 80% and that is why it is quickly absorbed by the body and supports energy metabolism in cells, increases the level of adenosine triphosphate, protecting cells from hypoxia. Trimetazidine dihydrochloride is used for the prevention of angina pectoris, for the treatment of ischemia, dizziness of vascular origin.
Патент FR 2 490 963 показывает, что суточная доза триметазидина 60 мг должна быть раздроблена на трехразовое применение в сутки. Однако при этом не достигается равномерное освобождение триметазидина в течение суток, особенно перед утренним применением, а в это время чаще всего случаются критические моменты сердечной деятельности.Patent FR 2 490 963 shows that a daily dose of 60 mg trimetazidine should be divided into three times a day. However, this does not achieve uniform release of trimetazidine during the day, especially before morning use, and at this time critical moments of cardiac activity most often occur.
Поэтому актуальным является создание препарата с пролонгированным освобождением действующего вещества.Therefore, it is relevant to create a drug with prolonged release of the active substance.
Из патента ЕР 1 108 424 А1 от 15.12.2000 г. известен метод получения матриксной таблетки для пролонгированного освобождения триметазидина после орального применения. Контролируемая пролонгация освобождения достигается применением производных целлюлозы. Этот патент защищен в Украине под №200275914. Согласно этому патенту полимер, который обеспечивает контролируемое освобождение триметазидина, применяется в дозе от 25 до 50% общей массы таблетки. В качестве полимера могут использоваться гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), которые имеют вязкость от 100 сП до 100 000 сП. Преимущество при этом предоставляется вязкости в 4000 сП. Процесс изготовления матричной таблетки, отличающийся тем, что:From patent EP 1 108 424 A1 from 12/15/2000, a method for producing a matrix tablet for the prolonged release of trimetazidine after oral administration is known. Controlled release prolongation is achieved by the use of cellulose derivatives. This patent is protected in Ukraine under No. 200275914. According to this patent, a polymer that provides controlled release of trimetazidine is used in a dose of 25 to 50% of the total weight of the tablet. Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), which have a viscosity of 100 cP to 100,000 cP, can be used as the polymer. The advantage is provided with a viscosity of 4000 cP. The process of manufacturing a matrix tablet, characterized in that:
- влажную грануляцию выполняют путем смешивания триметазидина, поливинилпирролидона и разбавителя с последующим смачиванием полученной смеси;- wet granulation is performed by mixing trimetazidine, polyvinylpyrrolidone and diluent, followed by wetting the resulting mixture;
- гранулят, полученный таким способом, смешивают с производным целлюлозы;- the granulate obtained in this way is mixed with a cellulose derivative;
- после этого добавляют смазывающий агент и агент, повышающий текучесть;- then add a lubricating agent and an agent that increases the fluidity;
- затем полученную смесь прессуют.- then the resulting mixture is pressed.
В этом патенте не показано освобождение 60 мг триметазидина в течение 12 часов. Таким образом, недостатком этого изобретения является то, что невозможно единым составом вспомогательных веществ создать таблетки, которые бы обеспечивали одноразовое использование этого препарата. Существенным недостатком этого состава является также то, что в нем как наполнитель используется нерастворимый наполнитель - кальция дигидрофосфат - вместо маннитола, который применен в известной быстрорастворимой форме триметазидина.This patent does not show the release of 60 mg of trimetazidine within 12 hours. Thus, the disadvantage of this invention is that it is impossible to create tablets with a single composition of excipients that would provide a one-time use of this drug. A significant drawback of this composition is that it uses as an excipient an insoluble filler - calcium dihydrogen phosphate - instead of mannitol, which is used in the known instant form of trimetazidine.
Маннитол в данном составе не является инертным веществом, а благодаря образованию при растворении высокого осмотического давления способствует действию лекарственного вещества.Mannitol in this composition is not an inert substance, and due to the formation of high osmotic pressure when dissolved, it contributes to the action of the drug substance.
Кроме того, использованные гелеобразующие полимеры создают гелевую матрицу, в которой пролонгация освобождения зависит от вязкости образуемого геля и его прочности. При практическом использовании такой таблетки эти показатели будут зависеть от времени применения, пищи, от ее состава. Более независимыми от пищи и моторики кишечного тракта являются твердые матрицы, которые выдерживают механические нагрузки, не деформируясь, а действующее вещество и некоторые растворимые компоненты постепенно растворяются и, благодаря диффузии сквозь поры таблетки, освобождаются из лекарственной формы или путем постепенной эрозии поверхностью таблетки.In addition, the used gel-forming polymers create a gel matrix in which the prolongation of release depends on the viscosity of the gel formed and its strength. In the practical use of such a pill, these indicators will depend on the time of use, food, and its composition. Solid matrices that withstand mechanical loads without being deformed are more independent from food and intestinal tract motility, and the active substance and some soluble components gradually dissolve and, due to diffusion through the pores of the tablets, are released from the dosage form or by gradual erosion of the tablet surface.
В таких матричных таблетках быстрота освобождения зависит от характера пор матрицы и условий ее формирования. Одним из условий достижения необходимого освобождения является уменьшение растворимости действующего вещества.In such matrix tablets, the rate of release depends on the nature of the pores of the matrix and the conditions of its formation. One of the conditions for achieving the necessary release is to reduce the solubility of the active substance.
Патентом ЕР 1 195 160 A Gidwani, Suresh Kumar и другие фирмы USV Ltd. предложено использование гидроколлоидного материала, например, производных целлюлозы, альгинатов, карбомеров, гуаровой или ксантановых смол, гидрофобного полимера, например, жирных кислот, спиртов, эфиров, некоторых восков, или комбинации гидрофобного полимера с гидрофильным материалом, грануляция триметазидина дигидрохлорида со смесью, например, стеариновой кислоты с глицерил пальмитатами, шеллаком, поливинилхлоридами, порошками полиэтилена, лаками и другими для создания пролонгированного высвобождения триметазидина. Используя методы влажной грануляции или грануляции плавлением с последующей экструзией и просеиванием, можно получить таблетки, которые содержат 60 мг триметазидина. Такой метод дает возможность получить высвобождение триметазидина in vitro. Программа высвобождения скорректирована за 1 час при рН 1.2 30-34%, а затем в фосфатном буфере рН 6.8 за 2 часа 42-48%, за 3 часа 52-58%, за 4 часа 62-68%, за 5 часов 72-78%, за 6 часов 78-82%, за 7 часов 82-86%, за 8 часов 85-88%, за 9 часов 87-92%, за 10 часов 91-94%, за 11 часов 93-96%, за 12 часов 95-99%.Patent EP 1 195 160 A Gidwani, Suresh Kumar and other firms of USV Ltd. the use of a hydrocolloid material, for example, cellulose derivatives, alginates, carbomers, guar or xanthan gums, a hydrophobic polymer, for example, fatty acids, alcohols, esters, some waxes, or a combination of a hydrophobic polymer with a hydrophilic material, granulation of trimetazidine dihydrochloride with a mixture, for example, stearic acid with glyceryl palmitates, shellac, polyvinyl chloride, polyethylene powders, varnishes and others to create a prolonged release of trimetazidine. Using methods of wet granulation or granulation by melting, followed by extrusion and sieving, tablets that contain 60 mg of trimetazidine can be obtained. This method makes it possible to obtain the release of trimetazidine in vitro. The release program is adjusted in 1 hour at pH 1.2 30-34%, and then in phosphate buffer pH 6.8 in 2 hours 42-48%, in 3 hours 52-58%, in 4 hours 62-68%, in 5 hours 72- 78%, for 6 hours 78-82%, for 7 hours 82-86%, for 8 hours 85-88%, for 9 hours 87-92%, for 10 hours 91-94%, for 11 hours 93-96% , in 12 hours 95-99%.
В этом патенте предлагаются несколько способов получения таблеток:This patent provides several methods for producing tablets:
a) грануляция триметазидина дигидрохлорида с наполнителем, гидроколлоидными материалами и другими вспомогательными веществами методами расплавления или экструзии, сушка, калибровка, смешивание с другими вспомогательными веществами, которые подаются в межгрануляционную фазу, таблетирование и покрытие полимерной оболочкой;a) granulation of trimetazidine dihydrochloride with filler, hydrocolloid materials and other excipients by melting or extrusion methods, drying, calibration, mixing with other excipients that are fed into the intergranulation phase, tableting and polymer coating;
b) грануляция триметазидина дигидрохлорида с наполнителем, гидрофобными материалами и другими вспомогательными веществами методами расплавления или экструзии, сушка, калибровка, смешивание с другими вспомогательными веществами, которые подаются в межгрануляционную фазу, таблетирование и покрытие полимерной оболочкой;b) granulation of trimetazidine dihydrochloride with filler, hydrophobic materials and other excipients by melting or extrusion methods, drying, calibration, mixing with other excipients that are fed into the intergranulation phase, tableting and polymer coating;
c) грануляция триметазидина дигидрохлорида с наполнителем, частью гидрофобного материала и другими вспомогательными веществами методами влажной грануляции или расплавлением, грануляция второй части гидрофобного материала возможно, теми же методами, экструзия, сушка, калибровка, смешивание с другими вспомогательными веществами, которые подаются в межгрануляционную фазу, таблетирование и покрытие полимерной оболочкой.c) granulation of trimetazidine dihydrochloride with a filler, a part of the hydrophobic material and other excipients by wet granulation or melting, granulation of the second part of the hydrophobic material is possible by the same methods, extrusion, drying, calibration, mixing with other excipients that are fed into the intergranulation phase, tableting and polymer coating.
Согласно этому патенту для влажной грануляции требуется использовать органические растворители, для которых необходимо специальное технологическое оборудование, которым не оборудованы отечественные фармацевтические предприятия и которого очень мало имеется на зарубежных предприятиях.According to this patent, for wet granulation it is required to use organic solvents, for which special technological equipment is needed, which domestic pharmaceutical enterprises are not equipped with and which are very few at foreign enterprises.
Это также относится к методу грануляции плавлением и экструзией. Из материалов этого патента не известна возможность его применения для изготовления лекарственной формы с различными программами освобождения для употребления два или один раз в сутки.This also applies to the granulation method by fusion and extrusion. From the materials of this patent, the possibility of its use for the manufacture of a dosage form with various exemption programs for use two or once a day is not known.
Ближайшим прототипом заявляемого лекарственного средства является матриксная таблетка с регулируемым освобождением триметазидина, которая включает полимер метакриловой кислоты, воск монтановый гликолевый и вспомогательные вещества при следующем соотношении компонентов, мас.%:The closest prototype of the claimed drug is a matrix tablet with controlled release of trimetazidine, which includes a polymer of methacrylic acid, montan glycol wax and excipients in the following ratio, wt.%:
[UA №12297 U, A61K 31/495, 2005].[UA No. 12297 U, A61K 31/495, 2005].
Способ получения указанных матриксных таблеток, являющийся ближайшим к заявляемому способу, осуществляют методом мокрой грануляции. Для этого полимер метакриловой кислоты, например, эудрагит RS РО, растворяют в органическом растворителе и увлажняют этим раствором смесь триметазидина, наполнителя (маннитола, лактозы, кальция водородного), воска монтанового гликолевого, разрыхлителя (микрокристаллической целлюлозы). Влажную смесь гранулируют, сушат, опудривают магния стеаратом, прессуют и покрывают таблетки раствором Opadry в воде.The method of obtaining these matrix tablets, which is closest to the claimed method, is carried out by wet granulation. To do this, a methacrylic acid polymer, for example, RS PO eudragit, is dissolved in an organic solvent and moistened with this solution is a mixture of trimetazidine, filler (mannitol, lactose, hydrogen calcium), montan glycol wax, baking powder (microcrystalline cellulose). The wet mixture is granulated, dried, dusted with magnesium stearate, pressed and the tablets coated with a solution of Opadry in water.
Для получения указанных таблеток необходимо иметь оборудование, которое используется для работы с органическими растворителями (спиртом этиловым или изопропиловым). Такое оборудование существует, но в промышленности используется очень редко из-за его большой стоимости, обеспечения специальных условий производства, минимизации экологического воздействия.To obtain these tablets, you must have equipment that is used to work with organic solvents (ethyl alcohol or isopropyl alcohol). Such equipment exists, but is rarely used in industry because of its high cost, providing special production conditions, and minimizing environmental impact.
В основу изобретения поставлена задача создания лекарственного средства триметазидина в форме матриксной таблетки с пролонгированным действием путем подбора состава компонентов и их количества для обеспечения ее меньшей массы и в зависимости от дозы триметазидина 80% освобождения действующего вещества не менее 8 часов для возможности получения препарата при изготовлении его без использования спирта на обычном современном оборудовании фармацевтического производства твердых лекарственных форм.The basis of the invention is the task of creating a drug trimetazidine in the form of a matrix tablet with a prolonged action by selecting the composition of the components and their quantity to ensure its lower mass and depending on the dose of trimetazidine 80% release of the active substance for at least 8 hours to obtain the drug in the manufacture of it without the use of alcohol on conventional modern equipment for the pharmaceutical production of solid dosage forms.
Вторая задача, которая поставлена в основу изобретения, состоит в создании путем подбора режимов и компонентов способа получения указанного лекарственного средства, который бы имел меньшие затраты при изготовлении промышленной партии таблеток и позволил бы использовать для этого обычное современное оборудование фармацевтического производства твердых лекарственных форм.The second task, which is the basis of the invention, is to create by selecting the modes and components of a method for producing the specified medicinal product, which would have lower costs in the manufacture of an industrial batch of tablets and would allow to use the usual modern equipment for the pharmaceutical production of solid dosage forms.
Поставленная задача также решается тем, что лекарственное средство триметазидина в форме матриксной таблетки с пролонгированным действием, которое включает действующее вещество, воск монтановый гликолевый, полимер метакриловой кислоты, маннитол, вспомогательные вещества, согласно изобретению дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу, гидрофильный полимер, представляющий собой гидроксипропилцеллюлозу, при следующем соотношении компонентов, % мас.:The problem is also solved in that the drug trimetazidine in the form of a matrix tablet with a prolonged action, which includes the active substance, montan glycol wax, methacrylic acid polymer, mannitol, excipients, according to the invention additionally contains microcrystalline cellulose, hydrophilic polymer, which is hydroxypropyl cellulose, in the following ratio of components,% wt .:
В качестве полимера метакриловой кислоты могут использоваться эудрагиты NE 30D или RS 30D, либо их смеси.Eudragits NE 30D or RS 30D, or mixtures thereof, can be used as the methacrylic acid polymer.
В качестве вспомогательных веществ могут использоваться скользящие вещества. Как скользящие вещества используют магния стеарат или кальция стеарат.As excipients, glidants can be used. As glidants, magnesium stearate or calcium stearate are used.
Количество скользящих веществ составляет 0,8-1% от общей массы таблетки-ядра. The amount of glidants is 0.8-1% of the total weight of the tablet core.
Вторая поставленная задача решается тем, что в способе получения лекарственного средства триметазидина в форме матриксной таблетки с пролонгированным действием, охарактеризоанного в любом из п.п.1-5, согласно изобретению триметазидин загружают в высокоскоростной смеситель-гранулятор вместе с целлюлозой микрокристаллической, маннитолом и воском монтановым, перемешивают ингредиенты со скоростью импеллера 100-200 об/мин, температурой стенок котла 34-40°С и вакуумом 900 мбар, увлажняют 12,5%-ной дисперсией эудрагита при скорости импеллера 100-200 об/мин и вакуумом 900 мбар по частям 6-8 раз, между циклами увлажнения дают время для подсушки массы, увлажненную массу высушивают при температуре стенок смесителя 35-40°С, высушенный гранулят с влажностью 1,2-1,6% передают на стадию калибровки с размером отверстия сетки 0,8-1,2 мм, далее смешивают с гидроксипропилметилцеллюлозой 10-20 мин, полученную массу опудривают магния стеаратом и таблетируют.The second task is solved in that in the method for producing a drug of trimetazidine in the form of a sustained release matrix tablet, characterized in any one of claims 1 to 5, according to the invention, trimetazidine is loaded into a high-speed granulator mixer together with microcrystalline cellulose, mannitol and wax montan, mix the ingredients at an impeller speed of 100-200 rpm, a boiler wall temperature of 34-40 ° C and a vacuum of 900 mbar, moisten with a 12.5% dispersion of eudragit at an impeller speed of 100-200 rpm in and vacuum 900 mbar in parts 6-8 times, between the moistening cycles give time to dry the mass, the moistened mass is dried at a wall temperature of the mixer 35-40 ° C, the dried granulate with a moisture content of 1.2-1.6% is transferred to the calibration stage with a mesh hole size of 0.8-1.2 mm, then mixed with hydroxypropylmethyl cellulose for 10-20 minutes, the resulting mass was dusted with magnesium stearate and tabletted.
В смеситель-гранулятор дополнительно могут загружають смесь гидроксипропилметилцеллюлозы Methocel K4 М с гидроксипропилметилцеллюлозой Methocel K100 LV CR Premium.A mixture of Methocel K4 M hydroxypropyl methylcellulose and Methocel K100 LV CR Premium hydroxypropyl methylcellulose can also be loaded into the granulator mixer.
В смеситель-гранулятор дополнительно могут загружать гидроксипропилметилцеллюлозу Methocel K4 М.Methocel K4 M hydroxypropyl methylcellulose may additionally be charged into a granulator mixer.
Полученные таблетки-ядра покрывают пленкой Opadry II.The resulting core tablets were coated with an Opadry II film.
Количество пленки Opadry II составляет 3-5% от массы таблетки-ядра.The amount of Opadry II film is 3-5% by weight of the tablet core.
Технический результат, который получают благодаря предложенному решению, заключается в том, что без применения органического растворителя кинетика выделения триметазидина при двухразовом потреблении и дозе 35 мг имеет такие характеристики: через час после приема 25-45%, через 3 часа - 43-63%, через 8 часов - не менее чем 80%. Такая кинетика растворения отвечает для таблетки с 35 мг триметазидина теоретически рассчитанным фармакокинетическим показателям: концентрация в плазме Css=84 нг/мл, время полураспада - 6 часов, Тмакс=1,8±0,7 часа.The technical result, which is obtained thanks to the proposed solution, is that without the use of an organic solvent, the kinetics of the release of trimetazidine with a two-time consumption and a dose of 35 mg has the following characteristics: one hour after taking 25-45%, after 3 hours - 43-63%, after 8 hours - not less than 80%. This dissolution kinetics corresponds to theoretically calculated pharmacokinetic parameters for a tablet with 35 mg of trimetazidine: plasma concentration C ss = 84 ng / ml, half-life - 6 hours, T max = 1.8 ± 0.7 hours.
Технический результат, который получают благодаря предложенному решению, заключается еще в том, что становится возможным использование маннитола в качестве наполнителя.The technical result, which is obtained thanks to the proposed solution, lies in the fact that it becomes possible to use mannitol as a filler.
Был получен эффект, обусловливающий повышение состава микрокристаллической целлюлозы в матрицах с закрытыми порами, которые создаются благодаря применению гидрофобных пластических полимеров типа восков. Известный специалистам для микрокристаллической целлюлозы эффект разрыхления в таких системах не срабатывает, при малом содержании этого вещества он не существует, при значительном количестве матрица увеличивается в размерах, не теряя физико-механических характеристик: прочности, геометрической структуры. Применение гидрофильного полимера - гидроксипропилметилцеллюлозы марки Methocel K4 М или ее смеси с гидроксипропилметилцеллюлозой Methocel K100 LV CR Premium вместе с уже сформированной структурой гранулята приводит к увеличению времени высвобождения триметазидина. Этот факт не является предполагаемым для специалистов и получен экспериментально.An effect was obtained that caused an increase in the composition of microcrystalline cellulose in closed-cell matrices, which are created due to the use of hydrophobic plastic polymers such as waxes. The loosening effect known to specialists for microcrystalline cellulose in such systems does not work, with a low content of this substance it does not exist, with a significant amount, the matrix increases in size without losing physical and mechanical characteristics: strength, geometric structure. The use of a hydrophilic polymer - Methocel K4 M hydroxypropyl methyl cellulose or its mixture with Methocel K100 LV CR Premium hydroxypropyl methyl cellulose together with the already formed granulate structure leads to an increase in the release time of trimetazidine. This fact is not intended for specialists and is obtained experimentally.
Полученные результаты дают основание утверждать, что предложенный состав таблетки с техническими решениями по ее получению создает новый тип твердой матрицы, которая занимает промежуточное место между твердой матрицей, освобождающей действующее вещество путем эрозии из поверхности таблетки, и гелевой матрицей, освобождающей вещество путем диффузии сквозь вязкий слой набухшего полимера. Созданная матрица благодаря системе закрытых пор и равномерному распределению лиофильных частиц гидроксипропилметилцеллюлозы образует твердую пористую матрицу, поры которой образовали частицы гидроксипропилметилцеллюлозы, поглощающие раствор вещества, а затем его постепенно выделяющие. Изобретение поясняется примерами, приведенными в Таблице 1.The results obtained suggest that the proposed composition of the tablet with technical solutions for its production creates a new type of solid matrix, which occupies an intermediate place between the solid matrix, which releases the active substance by erosion from the surface of the tablet, and the gel matrix, which releases the substance by diffusion through a viscous layer swollen polymer. Due to the closed pore system and uniform distribution of the lyophilic particles of hydroxypropyl methylcellulose, the created matrix forms a solid porous matrix, the pores of which formed hydroxypropyl methylcellulose particles, which absorb the solution of the substance and then gradually release it. The invention is illustrated by the examples shown in Table 1.
Вода очищенная используется и испаряется в технологическом процессе, поэтому не входит в состав конечного продукта и общую массу таблетки.Purified water is used and evaporates in the technological process, therefore it is not included in the composition of the final product and the total weight of the tablet.
Способ осуществляют следующим образом.The method is as follows.
30% дисперсию эудрагита разводят водой очищенной до 12,5%. Триметазидин загружают в высокоскоростной смеситель-гранулятор фирмы Bohle вместе с целлюлозой микрокристаллической, маннитолом и воском монтановым. Перемешивание ингредиентов осуществляют со скоростью импеллера 100-200 об/мин и температурой стенок котла 34-40°С, вакуумом 900 мбар. Увлажнение осуществляется 12,5% дисперсией эудрагита при скорости импеллера 100-200 об/мин и вакуумом 900 мбар по частям 6-8 раз, между циклами увлажнения дается время для подсушки массы, увлажненная масса высушивается при температуре стенок смесителя 35-40°С. Высушенный гранулят с влажностью 1,2-1,6% передается на стадию калибровки с размером отверстия сетки 0,8-1,2 мм. Далее смешивают с гидроксипропилметилцеллюлозой 10-20 мин, полученную массу опудривают магния стеаратом и таблетируют на таблеточном прессе. Полученные таблетки-ядра покрывают пленкой Opadry II в установке барабанного типа.A 30% dispersion of eudragit is diluted with purified water to 12.5%. Trimetazidine is loaded into a Bohle high-speed granulator mixer along with microcrystalline cellulose, mannitol and montan wax. The mixing of the ingredients is carried out with an impeller speed of 100-200 rpm and a temperature of the walls of the boiler 34-40 ° C, a vacuum of 900 mbar. Moistening is carried out with a 12.5% dispersion of eudragit at an impeller speed of 100-200 rpm and a vacuum of 900 mbar in parts 6-8 times, between the moistening cycles, time is given for drying the mass, the moistened mass is dried at a temperature of the mixer walls of 35-40 ° C. The dried granulate with a moisture content of 1.2-1.6% is transferred to the calibration stage with a mesh opening size of 0.8-1.2 mm. Next, mixed with hydroxypropylmethyl cellulose for 10-20 minutes, the resulting mass was dusted with magnesium stearate and tabletted on a tablet press. The resulting core tablets were coated with an Opadry II film in a drum type apparatus.
Полученное лекарственное средство используют в дозе 35 мг.The resulting drug is used in a dose of 35 mg.
Далее в Таблице 2 приведены сравнительные данные физико-механических свойств таблеток прототипа и заявленного препарата.The following table 2 shows comparative data on the physico-mechanical properties of the tablets of the prototype and the claimed drug.
Кинетика растворения таблеток, полученных согласно примерам 1-4, имеет такие характеристики: через час после приема 25-45%, через 3 часа - 43-63%, через 8 часов - не менее чем 80%, т.е. соответствует требованиям, предъявляемым к препаратам сравнения выпускаемых согласно патентам ЕР 1 108 424 А1 от 15.12.2000 г. и UA №12297 U, A61K 31/495, 2005 г.The dissolution kinetics of the tablets obtained according to examples 1-4 have the following characteristics: one hour after administration of 25-45%, after 3 hours - 43-63%, after 8 hours - not less than 80%, i.e. complies with the requirements for comparison products manufactured according to the patents EP 1 108 424 A1 of 12.15.2000 and UA No. 12297 U, A61K 31/495, 2005
Как видно из таблицы, физико-механические свойства почти не отличаются. Но по изобретению получен препарат, который, как и патенте UA №12297 U, содержит в качестве наполнителя маннитол, но содержит меньшее количество воска и полимеров метакриловой кислоты, а самое главное, не требует использования спиртов при производстве таблеток.As can be seen from the table, the physical and mechanical properties are almost the same. But according to the invention, a preparation was obtained which, like UA patent No. 12297 U, contains mannitol as a filler, but contains less wax and methacrylic acid polymers, and most importantly, does not require the use of alcohols in the manufacture of tablets.
Claims (10)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007143558/15A RU2377989C2 (en) | 2007-11-27 | 2007-11-27 | Trimetazidine preparation as matrix tablet of prolonged action and method for making thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007143558/15A RU2377989C2 (en) | 2007-11-27 | 2007-11-27 | Trimetazidine preparation as matrix tablet of prolonged action and method for making thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007143558A RU2007143558A (en) | 2009-06-10 |
| RU2377989C2 true RU2377989C2 (en) | 2010-01-10 |
Family
ID=41023990
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007143558/15A RU2377989C2 (en) | 2007-11-27 | 2007-11-27 | Trimetazidine preparation as matrix tablet of prolonged action and method for making thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2377989C2 (en) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA021368B1 (en) * | 2011-06-21 | 2015-06-30 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Консорциум-Пик" | Preparation of cardioprotective action |
| US20210401834A1 (en) * | 2020-06-30 | 2021-12-30 | Imbria Pharmaceuticals, Inc. | Modified release formulations of modified forms of trimetazidine |
| US12065410B2 (en) | 2020-06-30 | 2024-08-20 | Imbria Pharmaceuticals, Inc. | Crystal forms of 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate |
| US12110275B2 (en) | 2020-06-30 | 2024-10-08 | Imbria Pharmaceuticals, Inc. | Methods of synthesizing 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl] piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate |
-
2007
- 2007-11-27 RU RU2007143558/15A patent/RU2377989C2/en not_active IP Right Cessation
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA021368B1 (en) * | 2011-06-21 | 2015-06-30 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Консорциум-Пик" | Preparation of cardioprotective action |
| US20210401834A1 (en) * | 2020-06-30 | 2021-12-30 | Imbria Pharmaceuticals, Inc. | Modified release formulations of modified forms of trimetazidine |
| US12065410B2 (en) | 2020-06-30 | 2024-08-20 | Imbria Pharmaceuticals, Inc. | Crystal forms of 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate |
| US12110275B2 (en) | 2020-06-30 | 2024-10-08 | Imbria Pharmaceuticals, Inc. | Methods of synthesizing 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl] piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2007143558A (en) | 2009-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7551182B2 (en) | Composition for oral sustained release of poorly soluble drugs and method for preparing same | |
| KR20070027560A (en) | Coated Tablet Formulations and Methods | |
| JP6126456B2 (en) | Granules for tableting and production method thereof, orally disintegrating tablets using the granules for tableting | |
| US20110189279A1 (en) | Pharmaceutical compositions with modified release properties comprising 5-chloro-n-(-methyl)-2-thiophencarboxamid | |
| AU2017244984A1 (en) | Oral preparation having exceptional elutability | |
| JP5881700B2 (en) | Blonanserin oral release controlled pharmaceutical composition | |
| EP2323634B1 (en) | Ropinirole composition | |
| JP7117975B2 (en) | Pharmaceutical composition containing teneligliptin, method for producing pharmaceutical composition containing teneligliptin, tablet containing teneligliptin, and method for producing tablet containing teneligliptin | |
| US8193226B2 (en) | Candesartan cilexetil | |
| RU2377989C2 (en) | Trimetazidine preparation as matrix tablet of prolonged action and method for making thereof | |
| CN109875972B (en) | Olmesartan medoxomil and amlodipine pharmaceutical composition | |
| TWI414295B (en) | Pharmaceutical compositions with superior product performance and patient compliance | |
| KR20110113940A (en) | A pharmaceutical composition comprising an enteric sustained release pellet portion and immediate release portion containing tamsulosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient | |
| WO2014193528A1 (en) | Amorphous dosage forms and methods | |
| Kestur et al. | Excipients for conventional oral solid dosage forms | |
| RU2435584C2 (en) | Prolonged pharmaceutical composition drug form and method of its production (versions) | |
| CN104666263B (en) | A kind of tablet containing Levetiracetam and preparation method thereof | |
| JP7233852B2 (en) | Solid formulation with suppressed discoloration | |
| CN105726499B (en) | Rivaroxaban pharmaceutical composition and preparation method thereof | |
| JP2009538905A (en) | Stable formulation comprising moisture sensitive drug and method for producing the same | |
| CN104758266A (en) | Felodipine sustained-release tablet and preparation technology thereof | |
| WO2015044394A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising low dose active pharmaceutical ingredient and preparation thereof | |
| CN103768034A (en) | Sustained or controlled release solid composition comprising bupropion hydrochloride | |
| EP4279075A1 (en) | A pharmaceutical composition comprising elagolix | |
| WO2014096983A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions of saxagliptin or salts thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20131128 |