RU2260012C1 - Method for crystallizing azithromycin dihydrate - Google Patents
Method for crystallizing azithromycin dihydrate Download PDFInfo
- Publication number
- RU2260012C1 RU2260012C1 RU2004102604/04A RU2004102604A RU2260012C1 RU 2260012 C1 RU2260012 C1 RU 2260012C1 RU 2004102604/04 A RU2004102604/04 A RU 2004102604/04A RU 2004102604 A RU2004102604 A RU 2004102604A RU 2260012 C1 RU2260012 C1 RU 2260012C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- azithromycin
- water
- solution
- dihydrate
- solvent
- Prior art date
Links
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицинских препаратов, а именно к производству полусинтетического антибиотика азитромицина (N-метил-11-аза-10-деоксо-10-дигидроэритромицина), который получают химическим синтезом из природного антибиотика эритромицина А.The invention relates to the field of medical preparations, namely to the production of the semi-synthetic antibiotic azithromycin (N-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin), which is obtained by chemical synthesis from the natural antibiotic erythromycin A.
Азитромицин отличается от эритромицина более широким спектром действия и лучшими фармакологическими свойствами, в медицине он используется в форме кристаллического дигидрата, так как эта модификация, в отличие от аморфного состояния, ангидрида или моногидрата характеризуется повышенной стабильностью и более длительным сроком годности. Первоначально выделенные азитромицин ангидрид и моногидрат (патент СССР №1287755) являются гигроскопичными веществами, способными поглощать влагу как из воздуха, так и из других компонентов лекарственного состава во время смешения или формования, при этом не только меняется состав кристалла азитромицина, но и разрушается его наружный слой, что приводит к резкому увеличению площади поверхности и ускорению реакций деструкции за счет взаимодействия с кислородом воздуха или другими веществами лекарственной смеси.Azithromycin differs from erythromycin in a wider spectrum of action and better pharmacological properties, in medicine it is used in the form of crystalline dihydrate, since this modification, in contrast to the amorphous state, anhydride or monohydrate, is characterized by increased stability and a longer shelf life. The initially isolated azithromycin anhydride and monohydrate (USSR patent No. 1287755) are hygroscopic substances capable of absorbing moisture both from air and from other components of the medicinal composition during mixing or molding, while not only does the composition of the azithromycin crystal change, but its external structure is also destroyed layer, which leads to a sharp increase in surface area and acceleration of destruction reactions due to interaction with atmospheric oxygen or other substances of the drug mixture.
Физико-химические свойства азитромицина, а именно хорошая растворимость в большинстве органических растворителях, таких как: спирты, ацетон, диоксан, тетра-гидрофуран, хлороформ, и низкая растворимость в воде, гексане, толуоле и некоторых других, отрицательная зависимость растворимости в воде от температуры, а также хорошая растворимость большинства солей азитромицина в воде позволяют выделять азитромицин различными методами.Physico-chemical properties of azithromycin, namely good solubility in most organic solvents, such as: alcohols, acetone, dioxane, tetra-hydrofuran, chloroform, and low solubility in water, hexane, toluene and some others, the negative dependence of solubility in water on temperature As well as the good solubility of most salts of azithromycin in water, azithromycin can be isolated by various methods.
Известен способ получения азитромицина дигидрата кристаллизацией его из смеси тетрагидрофурана и гексана в присутствии 2 молей воды (патент РФ №2066324), заключающийся в растворении азитромицина в тетрагидрофуране, добавлении к раствору необходимого количества воды и осаждении готового продукта добавлением к смеси гексана. Недостатком описанного метода является то, что при постепенном разбавлении тетрагидрофурановой смеси гексаном растворимость воды в ней снижается быстрее, чем растворимость азитромицина, поэтому первые фракции кристаллов и ядра кристаллов содержат повышенное (тригидратное) количество воды, а последние фракции и внешняя поверхность кристаллов содержат примеси моногидрата азитромицина. Полученный таким методом мелкокристаллический азитромицин дигидрат отличается как фракционной, так и внутрикристаллической неоднородностью, средний размер кристаллов 30-50 мкм.A known method of producing azithromycin dihydrate by crystallization from a mixture of tetrahydrofuran and hexane in the presence of 2 moles of water (RF patent No. 2066324), which consists in dissolving azithromycin in tetrahydrofuran, adding the required amount of water to the solution and precipitating the finished product by adding hexane to the mixture. The disadvantage of the described method is that with the gradual dilution of the tetrahydrofuran mixture with hexane, the solubility of water in it decreases faster than the solubility of azithromycin, therefore, the first fractions of the crystals and crystal nuclei contain an increased (trihydrate) amount of water, and the last fractions and the outer surface of the crystals contain impurities of azithromycin monohydrate . The fine-crystalline azithromycin dihydrate obtained by this method is distinguished by both fractional and intracrystalline heterogeneity; the average crystal size is 30-50 microns.
Известен способ выделения азитромицина подщелачиванием водного раствора его соли до значения рН 9-11 при температуре 55-65°С с последующей перекристаллизацией полученного азитромицина «сырца», заключающейся в растворении азитромицина «сырца» в ацетоне или этаноле и осаждении чистого азитромицина постепенным добавлением к полученному раствору воды (патент РФ №2144924). Недостатком этого метода является то, что в процесс получения качественного азитромицина является двустадийным. Кроме того, при перекристаллизации азитромицина постоянно меняется состав среды, а именно соотношение растворитель/вода, в результате чего первые фракции кристаллов и ядра кристаллов, полученные из раствора с низкой концентрацией воды, содержат пониженное количество гидратной воды (примеси азитромицина моногидрата) и повышенное количество остаточных растворителей, а последние фракции и поверхностный слой кристаллов обогащены примесями азитромицина тригидрата. Полученный таким методом продукт, так же как и в предыдущем способе, обладает фракционной и внутрикристаллической неоднородностью, но отличается большим средним размером кристаллов 80-120 мкм.A known method for the isolation of azithromycin by alkalizing an aqueous solution of its salt to a pH of 9-11 at a temperature of 55-65 ° C, followed by recrystallization of the obtained “raw” azithromycin, which consists in dissolving the “raw” azithromycin in acetone or ethanol and precipitation of pure azithromycin by gradual addition to the obtained a solution of water (RF patent No. 21494924). The disadvantage of this method is that in the process of obtaining high-quality azithromycin is a two-stage. In addition, upon recrystallization of azithromycin, the composition of the medium constantly changes, namely, the solvent / water ratio, as a result of which the first fractions of crystals and crystal nuclei obtained from a solution with a low concentration of water contain a reduced amount of hydrated water (impurities of azithromycin monohydrate) and an increased amount of residual solvents, and the last fractions and the surface layer of crystals are enriched with impurities of azithromycin trihydrate. The product obtained by this method, as in the previous method, has fractional and intracrystalline heterogeneity, but differs in a large average crystal size of 80-120 μm.
Наиболее близким к предлагаемому техническому решению является способ получения азитромицина дигидрата, заключающийся в осаждении кристаллического продукта из водно-ацетонового раствора соли азитромицина при добавлении к нему раствора щелочи до значения рН 9,8 (Европейский патент ЕР 0941999).Closest to the proposed technical solution is a method for producing azithromycin dihydrate, which consists in precipitating a crystalline product from a water-acetone solution of a salt of azithromycin by adding an alkali solution to it to a pH of 9.8 (European patent EP 0941999).
Целью изобретения является получение высококачественного азитромицина дигидрата, отличающегося высокой однородностью и повышенной стабильностью. Указанная цель достигается за счет того, что кристаллизацию азитромицина дигидрата проводят, подщелачивая водно-органический раствор соли азитромицина, при этом соотношение между растворителями и водой остается неизменным в течение всего процесса кристаллизации, поэтому все фракции, а также внутренние и наружные слои кристаллов не отличаются по составу. Для реализации метода к водно-органическому раствору с соотношением вода/растворитель от 1:1 до 3:1 (наиболее подходящими являются метанол, этанол, изопропанол, ацетонитрил и диоксан) соли азитромицина (наиболее подходящими являются хлоргидрат азитромицина, сульфат азитромицина, ацетат азитромицина и формиат азитромицина) медленно, в течение 2-3 часов приливают раствор щелочи, карбоната натрия или аммиака. Подщелачивание заканчивают при достижении значения рН суспензии 8-10, образующееся при этом основание азитромицина кристаллизуется из раствора в форме азитромицина дигидрата. Суспензию перемешивают 2-3 часа, отфильтровывают, пасту промывают водой и сушат при температуре 50°С. Полученный таким способом крупнокристаллический азитромицин дигидрат со средним размером кристаллов 300-500 мкм имеет хроматографическую чистоту 98-99%, содержит 4,5% воды и отличается повышенной химической стабильностью. В приложении приведена ТСХ хроматограмма, иллюстрирующая химическую стабильность различных образцов азитромицина. Образцы азитромицина с размером кристаллов 30-50 мкм, 80-120 мкм и 300-500 мкм были протермостатированы при температуре 45°С в течение 7 суток и проанализированы методом ТСХ (подвижная фаза этилацетат - 98%, триэтиламин - 2%, проявитель - пары хлористого водорода, нагрузка 200 мкгр). Точки 1, 3 и 5 - исходные образцы азитромицина, точки 2, 4 и 6 - образцы после термостатирования. Как видно из приведенной хроматограммы, при сопоставимом качестве исходных образцов наименьшее количество продуктов деструкции Rf от 0,1 до 0,5 накапливается в крупнокристаллическом азитромицине.The aim of the invention is to obtain high-quality azithromycin dihydrate, characterized by high uniformity and increased stability. This goal is achieved due to the fact that the crystallization of azithromycin dihydrate is carried out by alkalizing an aqueous-organic solution of the azithromycin salt, while the ratio between solvents and water remains unchanged throughout the crystallization process, therefore, all fractions, as well as the inner and outer layers of the crystals do not differ composition. To implement the method for an aqueous-organic solution with a water / solvent ratio of 1: 1 to 3: 1 (the most suitable are methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile and dioxane) azithromycin salts (the most suitable are azithromycin hydrochloride, azithromycin sulfate, azithromycin acetate and azithromycin formate) a solution of alkali, sodium carbonate or ammonia is slowly poured over 2-3 hours. Alkalization is completed when the pH of the suspension reaches 8-10, the resulting azithromycin base crystallizes from the solution in the form of azithromycin dihydrate. The suspension is stirred for 2-3 hours, filtered, the paste is washed with water and dried at a temperature of 50 ° C. Coarse-grained azithromycin dihydrate obtained in this way with an average crystal size of 300-500 microns has a chromatographic purity of 98-99%, contains 4.5% water and is characterized by increased chemical stability. The Appendix shows a TLC chromatogram illustrating the chemical stability of various samples of azithromycin. Samples of azithromycin with a crystal size of 30-50 μm, 80-120 μm and 300-500 μm were temperature controlled at 45 ° C for 7 days and analyzed by TLC (mobile phase ethyl acetate - 98%, triethylamine - 2%, developer - pairs hydrogen chloride, load 200 μg). Points 1, 3, and 5 are the initial samples of azithromycin, points 2, 4, and 6 are samples after thermostating. As can be seen from the above chromatogram, with a comparable quality of the initial samples, the smallest amount of degradation products Rf from 0.1 to 0.5 accumulates in coarse-grained azithromycin.
Пример 1.Example 1
25 г азитромицина хлоргидрата растворить в 200 мл воды, раствор отфильтровать, прилить к нему 200 мл метанола и при интенсивном перемешивании медленно, в течение 2 часов, прилить к нему раствор щелочи, приготовленный из расчета 1,3 г гидроокиси натрия на 7 мл воды и 7 мл метанола. Откорректировать значение рН до 9,0 -9,5. Продолжить перемешивание в течение 2 часов. Суспензию отфильтровать, пасту промыть смесью 30 мл воды и 30 мл метанола, затем 100 мл воды. Пасту высушить в сушильном шкафу при температуре 50°С.Dissolve 25 g of azithromycin hydrochloride in 200 ml of water, filter the solution, add 200 ml of methanol to it and, with vigorous stirring, slowly, for 2 hours, add an alkali solution to it, prepared at the rate of 1.3 g of sodium hydroxide in 7 ml of water and 7 ml of methanol. Correct the pH value to 9.0 -9.5. Continue stirring for 2 hours. Filter the suspension, rinse the paste with a mixture of 30 ml of water and 30 ml of methanol, then 100 ml of water. Dry the paste in an oven at a temperature of 50 ° C.
Вес полученного азитромицина дигидрата 22,0 г, содержание азитромицина 98,8% (методом ВЭЖХ в пересчете на сухое вещество), содержание воды 4,6% (методом К.Фишера).The weight of the obtained azithromycin dihydrate is 22.0 g, the content of azithromycin is 98.8% (by HPLC in terms of dry matter), the water content is 4.6% (by K. Fischer method).
Пример 2.Example 2
25 г азитромицина с содержанием основного вещества 90% суспендировать в смеси 300 мл воды и 150 мл этанола, прикапать 1,8 мл уксусной кислоты, перемешать до растворения в течение 20 минут, полученный раствор ацетата азитромицина отфильтровать. Медленно в течение 3 часов прилить к нему смесь 2 мл 25% раствора аммиака и 1 мл этанола. Откорректировать значение рН до 8,0-8,5. Продолжить перемешивание в течение 3 часов. Суспензию отфильтровать, пасту промыть смесью 30 мл воды и 15 мл этанола, затем 100 мл воды. Пасту высушить в сушильном шкафу при температуре 50°С.Suspend 25 g of azithromycin with a basic substance content of 90% in a mixture of 300 ml of water and 150 ml of ethanol, drip 1.8 ml of acetic acid, mix until dissolved for 20 minutes, filter the resulting solution of azithromycin acetate. Pour a mixture of 2 ml of 25% ammonia solution and 1 ml of ethanol slowly over 3 hours. Correct the pH value to 8.0-8.5. Continue stirring for 3 hours. Filter the suspension, rinse the paste with a mixture of 30 ml of water and 15 ml of ethanol, then 100 ml of water. Dry the paste in an oven at a temperature of 50 ° C.
Вес полученного азитромицина дигидрата 20,2 г, содержание азитромицина 99,0% (методом ВЭЖХ в пересчете на сухое вещество), содержание воды 4,5% (методом К.Фишера).The weight of the obtained azithromycin dihydrate is 20.2 g, the content of azithromycin is 99.0% (by HPLC, calculated on the dry matter), the water content is 4.5% (by K. Fischer method).
Пример 3.Example 3
К 430 мл раствора азитромицина в хлористом метилене, содержащем 25 г азитромицина, прилить 250 мл воды и при перемешивании прикапать к эмульсии 10% раствор серной кислоты до значения рН 4,0, расход кислоты примерно 15 мл. Слои отстоять, разделить. К верхнему водному слою, содержащему сульфат азитромицина, прилить 250 мл ацетонитрила и в течение 2 часов прилить к нему раствор щелочи, приготовленный из расчета 1,3 г гидроокиси натрия на 7 мл воды и 7 мл ацетонитрила. Откорректировать значение рН до 9,0-9,5. Продолжить перемешивание в течение 2 часов. Суспензию отфильтровать, пасту промыть смесью 30 мл воды и 30 мл ацетонитрила, затем 100 мл воды. Пасту высушить в сушильном шкафу при температуре 50°С.To 430 ml of a solution of azithromycin in methylene chloride containing 25 g of azithromycin, add 250 ml of water and with stirring, add 10% sulfuric acid solution to the emulsion to pH 4.0, the acid consumption is approximately 15 ml. Layers defend, separate. Add 250 ml of acetonitrile to the upper aqueous layer containing azithromycin sulfate and pour an alkali solution over 2 hours, prepared at the rate of 1.3 g of sodium hydroxide per 7 ml of water and 7 ml of acetonitrile. Correct the pH value to 9.0-9.5. Continue stirring for 2 hours. Filter the suspension, rinse the paste with a mixture of 30 ml of water and 30 ml of acetonitrile, then 100 ml of water. Dry the paste in an oven at a temperature of 50 ° C.
Вес полученного азитромицина дигидрата 19,4 г, содержание азитромицина 99,4% (методом ВЭЖХ в пересчете на сухое вещество), содержание воды 4,7% (методом К.Фишера).The weight of the obtained azithromycin dihydrate is 19.4 g, the content of azithromycin is 99.4% (by HPLC, calculated on the dry matter), the water content is 4.7% (by K. Fischer method).
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2004102604/04A RU2260012C1 (en) | 2004-01-29 | 2004-01-29 | Method for crystallizing azithromycin dihydrate |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2004102604/04A RU2260012C1 (en) | 2004-01-29 | 2004-01-29 | Method for crystallizing azithromycin dihydrate |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2004102604A RU2004102604A (en) | 2005-07-10 |
RU2260012C1 true RU2260012C1 (en) | 2005-09-10 |
Family
ID=35837830
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2004102604/04A RU2260012C1 (en) | 2004-01-29 | 2004-01-29 | Method for crystallizing azithromycin dihydrate |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2260012C1 (en) |
-
2004
- 2004-01-29 RU RU2004102604/04A patent/RU2260012C1/en active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2004102604A (en) | 2005-07-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2576635T3 (en) | Method for the preparation of amorphous docetaxel, anhydrous crystalline or hydrated crystalline | |
KR102522895B1 (en) | Crystal Form of JAK Kinase inhibitor Bisulfate and a preparation method therefor | |
CN109195980B (en) | Novel crystal form of sodium-glucose cotransporter inhibitor drug, preparation method and application thereof | |
ES2746045T3 (en) | Crystalline form of ertapenem sodium and method of preparation for it | |
JP3317972B2 (en) | Crystalline N-acetylneuraminic acid derivative and method for producing the same | |
KR102111248B1 (en) | New Empagliflozin cocrystal | |
WO2016184400A1 (en) | Novel 18α-glycyrrhetinic acid derivative and pharmaceutical use thereof | |
RU2260012C1 (en) | Method for crystallizing azithromycin dihydrate | |
CN104277053B (en) | A kind of preparation method of Cefodizime and its intermediate cefodizime acid | |
CN106008554A (en) | Preparation method and product of ceftriaxone sodium sterile powder | |
CN105440054B (en) | A kind of technique preparing cefathiamidine | |
WO2006028068A1 (en) | Methods of purifying l-carnitine | |
KR102090912B1 (en) | The edoxaban a novel crystalline form and the manufacturing method thereof | |
CN112538123B (en) | Shugansu sodium crystal form M | |
BRPI0518958B1 (en) | "method for producing a biopterin derivative, 1,2'-O-diacetyl-1-biopterin and 1-biopterin" | |
JPWO2004076460A1 (en) | Method for producing crystalline polymorph of irinotecan hydrochloride | |
WO2013029497A1 (en) | Preparation process of erythromycin thiocyanate | |
EP4089085B1 (en) | Manufacturing and purification method of polycrystalline form of dehydrophenylahistin-like compound | |
CN102603850B (en) | Vecuronium bromide compound and production method thereof | |
CA2940902A1 (en) | Polymorphs and solid states of tiacumicin b | |
CN110256464B (en) | Preparation method of ring-opening dimer of cefditoren pivoxil | |
KR102111247B1 (en) | Amorphous state of New dapagliflozin cocrystal or complex | |
TWI707851B (en) | Novel crystals of piperazine compounds | |
KR101019201B1 (en) | Method for preparing dexibuprofen arginine salt | |
KR100965867B1 (en) | Process for preparing hydrated crystal docetaxel |