RU2242464C2 - Производные этансульфонилпиперидина и лекарственное средство на их основе - Google Patents
Производные этансульфонилпиперидина и лекарственное средство на их основеInfo
- Publication number
- RU2242464C2 RU2242464C2 RU2001135806/04A RU2001135806A RU2242464C2 RU 2242464 C2 RU2242464 C2 RU 2242464C2 RU 2001135806/04 A RU2001135806/04 A RU 2001135806/04A RU 2001135806 A RU2001135806 A RU 2001135806A RU 2242464 C2 RU2242464 C2 RU 2242464C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- piperidin
- formula
- compound
- compounds
- ethyl
- Prior art date
Links
- GZJHPGLSIOWQJE-UHFFFAOYSA-N 1-ethylsulfonylpiperidine Chemical class CCS(=O)(=O)N1CCCCC1 GZJHPGLSIOWQJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 92
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 12
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 102100022630 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2B Human genes 0.000 claims abstract description 3
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- PFMIUDMPFMYSDC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-hydroxyphenyl)sulfonylethyl]-4-[(4-methylphenyl)methyl]piperidin-3-ol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1C(O)CN(CCS(=O)(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)CC1 PFMIUDMPFMYSDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NQDWSKCPAPDCEI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethylsulfonyl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1S(=O)(=O)CCN1CCC(CC=2C=CC=CC=2)CC1 NQDWSKCPAPDCEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ILLXGKQRCIUUJG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(4-methylphenoxy)piperidin-1-yl]ethylsulfonyl]phenol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OC1CCN(CCS(=O)(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)CC1 ILLXGKQRCIUUJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- UDLDPIPQVZOCPK-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-[2-(4-hydroxyphenyl)sulfonylethyl]piperidin-3-ol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)C(O)CN1CCS(=O)(=O)C1=CC=C(O)C=C1 UDLDPIPQVZOCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 102000014649 NMDA glutamate receptor activity proteins Human genes 0.000 abstract description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- JJYKJUXBWFATTE-SECBINFHSA-N (2r)-3,3,3-trifluoro-2-methoxy-2-phenylpropanoic acid Chemical compound CO[C@](C(O)=O)(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 JJYKJUXBWFATTE-SECBINFHSA-N 0.000 description 10
- JJQZTSDDOIUMPZ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethylsulfonyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(S(=O)(=O)CCCl)C=C1 JJQZTSDDOIUMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 6
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- PAORVUMOXXAMPL-SECBINFHSA-N (2s)-3,3,3-trifluoro-2-methoxy-2-phenylpropanoyl chloride Chemical compound CO[C@](C(Cl)=O)(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 PAORVUMOXXAMPL-SECBINFHSA-N 0.000 description 4
- PFMIUDMPFMYSDC-WIYYLYMNSA-N (3s,4s)-1-[2-(4-hydroxyphenyl)sulfonylethyl]-4-[(4-methylphenyl)methyl]piperidin-3-ol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C[C@@H]1[C@H](O)CN(CCS(=O)(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)CC1 PFMIUDMPFMYSDC-WIYYLYMNSA-N 0.000 description 4
- BLDUXBUGLHPHTL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibenzylpiperidin-3-ol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)C(O)CN1CC1=CC=CC=C1 BLDUXBUGLHPHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CVRLYGPSRCPHBL-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methylphenyl)methyl]piperidin-3-ol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1C(O)CNCC1 CVRLYGPSRCPHBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- CVRLYGPSRCPHBL-CHWSQXEVSA-N (3s,4s)-4-[(4-methylphenyl)methyl]piperidin-3-ol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C[C@@H]1[C@H](O)CNCC1 CVRLYGPSRCPHBL-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 3
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- BLDUXBUGLHPHTL-OALUTQOASA-N (3r,4r)-1,4-dibenzylpiperidin-3-ol Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)CC=2C=CC=CC=2)O)N1CC1=CC=CC=C1 BLDUXBUGLHPHTL-OALUTQOASA-N 0.000 description 2
- OGILLQQRGGYNCC-PMACEKPBSA-N (3r,4r)-1-benzyl-4-[(4-methylphenyl)methyl]piperidin-3-ol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C[C@H]1[C@@H](O)CN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 OGILLQQRGGYNCC-PMACEKPBSA-N 0.000 description 2
- CVRLYGPSRCPHBL-STQMWFEESA-N (3r,4r)-4-[(4-methylphenyl)methyl]piperidin-3-ol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C[C@H]1[C@@H](O)CNCC1 CVRLYGPSRCPHBL-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- DTNACGVJQYLRDI-RYUDHWBXSA-N (3r,4r)-4-benzylpiperidin-3-ol Chemical compound O[C@H]1CNCC[C@H]1CC1=CC=CC=C1 DTNACGVJQYLRDI-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- OGILLQQRGGYNCC-WOJBJXKFSA-N (3s,4s)-1-benzyl-4-[(4-methylphenyl)methyl]piperidin-3-ol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C[C@@H]1[C@H](O)CN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 OGILLQQRGGYNCC-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 2
- DTNACGVJQYLRDI-VXGBXAGGSA-N (3s,4s)-4-benzylpiperidin-3-ol Chemical compound O[C@@H]1CNCC[C@@H]1CC1=CC=CC=C1 DTNACGVJQYLRDI-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNKXYOHSBLZOMX-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibenzyl-3-oxopiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CN(CC=2C=CC=CC=2)CC(=O)C1(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 PNKXYOHSBLZOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHCZWNDXVLTKKB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibenzylpiperidin-3-one Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)CN1CC1=CC=CC=C1 NHCZWNDXVLTKKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGILLQQRGGYNCC-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[(4-methylphenyl)methyl]piperidin-3-ol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1C(O)CN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 OGILLQQRGGYNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEIHDNIBUVVJRR-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[(4-methylphenyl)methyl]piperidin-3-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1C(=O)CN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 HEIHDNIBUVVJRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWRYDTVXQNECNO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethylsulfanyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(SCCCl)C=C1 KWRYDTVXQNECNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFHQAPBPRZJELK-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxyethylsulfanyl)phenol Chemical compound OCCSC1=CC=C(O)C=C1 IFHQAPBPRZJELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFFNUHGMXGAUFY-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylphenoxy)piperidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OC1CCNCC1 FFFNUHGMXGAUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTNACGVJQYLRDI-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidin-3-ol Chemical compound OC1CNCCC1CC1=CC=CC=C1 DTNACGVJQYLRDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CCNCC1 ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 2
- ASBMXLVNMWPFKF-LLVKDONJSA-N ethyl (2R)-3,3,3-trifluoro-2-methoxy-2-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@](OC)(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ASBMXLVNMWPFKF-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000007996 neuronal plasticity Effects 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- UDLDPIPQVZOCPK-PXNSSMCTSA-N (3r,4r)-4-benzyl-1-[2-(4-hydroxyphenyl)sulfonylethyl]piperidin-3-ol Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)CC=2C=CC=CC=2)O)N1CCS(=O)(=O)C1=CC=C(O)C=C1 UDLDPIPQVZOCPK-PXNSSMCTSA-N 0.000 description 1
- BLDUXBUGLHPHTL-RTBURBONSA-N (3s,4s)-1,4-dibenzylpiperidin-3-ol Chemical compound C([C@H]([C@H](CC1)CC=2C=CC=CC=2)O)N1CC1=CC=CC=C1 BLDUXBUGLHPHTL-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- UDLDPIPQVZOCPK-YLJYHZDGSA-N (3s,4s)-4-benzyl-1-[2-(4-hydroxyphenyl)sulfonylethyl]piperidin-3-ol Chemical compound C([C@H]([C@H](CC1)CC=2C=CC=CC=2)O)N1CCS(=O)(=O)C1=CC=C(O)C=C1 UDLDPIPQVZOCPK-YLJYHZDGSA-N 0.000 description 1
- 0 *C1C(*c2ccc(*)cc2)CCN(CCS(c(cc2)ccc2O)(=O)=O)C1 Chemical compound *C1C(*c2ccc(*)cc2)CCN(CCS(c(cc2)ccc2O)(=O)=O)C1 0.000 description 1
- VKMFDKYCIKEDMR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-hydroxyphenoxy)ethyl]-4-[(4-methylphenyl)methyl]-4-piperidinol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1(O)CCN(CCOC=2C=CC(O)=CC=2)CC1 VKMFDKYCIKEDMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZSGAUHCBIGJQA-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-oxopiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1C(=O)C(C(=O)O)CCN1CC1=CC=CC=C1 CZSGAUHCBIGJQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQPWXZMZIWMWSJ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[(4-methylphenyl)methyl]-3-oxopiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1(C(O)=O)C(=O)CN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 FQPWXZMZIWMWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIPPKEKNDSRTFS-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-2-ol Chemical class OC1CCCCN1CC1=CC=CC=C1 LIPPKEKNDSRTFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTTCOAGPVHRUFO-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CCCN1CC1=CC=CC=C1 UTTCOAGPVHRUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORGBERFQYFWYGX-UHFFFAOYSA-N 3-(piperidin-1-ylmethyl)phenol Chemical class OC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 ORGBERFQYFWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHUHLPUDLRBUTR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethylsulfonyl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(O)=CC=C1S(=O)(=O)CCN1CCC(CC=2C=CC=CC=2)CC1 AHUHLPUDLRBUTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUISJFGPOFIIDM-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(4-methylphenoxy)piperidin-1-yl]ethylsulfonyl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C)=CC=C1OC1CCN(CCS(=O)(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)CC1 UUISJFGPOFIIDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXAVKNRWVKUTLY-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylphenol Chemical compound OC1=CC=C(S)C=C1 BXAVKNRWVKUTLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000024255 Audiogenic seizures Diseases 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000009427 Ether-A-Go-Go Potassium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100029458 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2A Human genes 0.000 description 1
- 101001010792 Homo sapiens Transcriptional regulator ERG Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 108010054200 NR2B NMDA receptor Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRLIZAJLGOBKIQ-UHFFFAOYSA-N Oc(cc1)ccc1S(CC[Tl])(=O)=O Chemical compound Oc(cc1)ccc1S(CC[Tl])(=O)=O FRLIZAJLGOBKIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- GGSKRNLJJOBNPS-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-benzyl-4-[(4-methylphenyl)methyl]-3-oxopiperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CN(CC=2C=CC=CC=2)CC(=O)C1(C(=O)OCC)CC1=CC=C(C)C=C1 GGSKRNLJJOBNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 108091008634 hepatocyte nuclear factors 4 Proteins 0.000 description 1
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000001767 medulla oblongata Anatomy 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229950007002 phosphocreatine Drugs 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001536 pro-arrhythmogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/54—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к производным этансульфонилпиперидина формулы (I)
или их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, где R1 означает водородный атом или гидроксил; R2 означает водородный атом или метил, Х означает –О- или -СН2-. Указанные соединения обладают хорошим сродством к NMDA рецептору и могут быть использованы для лечения заболеваний, вызванных повышенной активностью NR2B подтипов NMDA рецепторов. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы
в которой
R1 обозначает водородный атом или гидроксил;
R2 обозначает водородный атом или метил; а
Х обозначает -О- или -СН2-;
и к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям.
Понятие "фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли" охватывает соли неорганических и органических кислот, таких, как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, молочная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.п.
К соединениям по изобретению относятся цисизомеры.
К соединениям по настоящему изобретению относятся селективные блокаторы подтипа NMDA (N-метил-D-аспартат) рецепторов, которые выполняют ключевую функцию в модуляции нейронной активности и пластичности, что делает их ключевыми плеерами в процессах медиации, лежащих в основе развития центральной нервной системы, включая формирование и функционирование процессов усвоения и памяти.
При патологических состояниях, характерных для активных и хронических форм нейродегенерации, чрезмерная активация NMDA рецепторов служит даже ключом для запуска мехенизма гибели нервных клеток. NMDA рецепторы состоят из субъединиц членов двух семейств, а именно, NR-1 (8 различных сплайс-вариантов) и NR-2 (от А до D), кодируемых различными генами. Члены 15 этих двух субъединичных семейств по-разному распределены в различных областях мозга. Результатом образования гетеромерных комбинаций членов NR-1 с различными субъединицами NR-2 является возникновение NMDA рецепторов, обладающих различными фармакологическими свойствами. Возможные терапевтические показания для использования специфических блокаторов подтипа NMDA рецептора включают активные формы нейродегенерации, вызванные, например, параличом или травмой головного мозга; хронические формы нейродегенерации, такие, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона и АБС (амиотрофический боковой склероз); нейродегенерацию, связанную с бактериальными или вирусными инфекциями; и такие болезни, как шизофрения, страх, депрессия и острая/хроническая боль.
Объектами настоящего изобретения являются новые соединения формулы I, применение при лечении или профилактике заболеваний, вызванных повышенной активацией соответствующих подтипов NMDA рецепторов, которые включают острые формы нейродегенерации, вызванной, например, параличом или травмой мозга; хронические формы нейродегенерации, такие, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона или АБС (амиотрофический боковой склероз); нейродегенерацию, связанную с бактериальными или вирусными инфекциями; и такие болезни, как шизофрения, страх, депрессия и острая/хроническая боль, применение этих соединений при приготовлении соответствующих лекарственных препаратов, способ получения этих новых соединений и их содержащих лекарственных препаратов.
В общем смысле, но не конкретно, соединения формулы 1 и их соли являются известными соединениями, описанными в WO 95/25721. Сказано, что они проявляют активность в отношении глутаматного рецептора или АМРА рецептора, их используют для лечения заболеваний, связанных с этими рецепторами. К тому же, подобные соединения, в которых пиперидиновое кольцо замещено гидроксильной группой в 4-м положении, описаны в ЕР 824098. Указано, что эти соединения обладают активностью по отношению к NMDA рецептору и эффективны при лечении активных форм нейродегенерации, вызванной, например, параличом или травмой головного мозга, и хронических форм нейродегенерации, таких, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, АБС (амиотрофический боковой склероз); нейродегенерации, связанной с бактериальными и вирусными инфекциями; острой/хронической боли.
Из ЕР 824098 известно, что эти соединения являются хорошими специфическими блокаторами подтипа NMDA рецептора с высоким сродством к содержащейся в рецепторах NR2B субъединице и с низким сродством к содержащейся в рецепторах NR2A субъединице.
Активность в отношении α-адренергических рецепторов также низка, и при аудиогенных приступах у мышей эти соединения проявляют активность in vivo при низких соотношениях мг/кг. Важно отметить, что эти соединения проявляли нейропротектную активность на модели животного, пораженного параличом, а именно, при перманентной окклюзии средней артерии мозга. Однако изучение кардиотоксичности in vitro и in vivo показало, что эти соединения склонны пролонгировать потенциал действия сердца in vitro и, следовательно, "Q-T" интервал in vivo, так что они возможно несут ответственность за проявление сердечной аритмии. Способность таких соединений пролонгировать потенциал действия сердца объясняли тем, что они влияют на калиевый канал hERG типа, который очень важен для реполяризации потенциала действия у человека и существ других видов; большинство известных соединений, пролонгирующих "Q-T" интервал у человека, активны за счет блокирования этого канала. Таким образом, известные ранее соединения блокируют рекомбинантые ERG калиевые каналы человека гетерологически.
Установлено, что следующие соединения формулы I:
4-[2-(4-бензилпиперидин-1-ил)этансульфонил]фенол (1),
4-[2-(4-п-толилоксипиперидин-1-ил)этансульфонил]фенол (2),
(-)-(3R,4R)- или (3S,4S)-4-бензил-1-[2-(4-гидроксибензолсульфонил)этил]пиперидин-3-ол (3),
(+)-(3S,4S)- или (3R,4R)-4-бензил-1-[2-(4-гидроксибензолсульфонил)этил]пиперидин-3-ол (4),
(3RS,4RS)-4-бензил-l-[2-(4-гидроксибензолсульфонил)этил]пиперидин -3-ол (5),
(-)-(3R,4R)- или (3S,4S)-1-[2-(4-гидроксибензолсульфонил)этил]-4-(4-метилбензил)пиперидин-3-ол (6),
(+)-(3R,4R)- или (3S,4S)-1-[2-(4-гидроксибензолсульфонил)этил]-4-(4метилбензил)пиперидин-3-ол (7) и
(3RS,4RS)-1-[2-(4-гидроксибензолсульфонил)этил]-4-(4-метилбензил)-пиперидин-3-ол (8)
представляют собой селективные антагонисты подтипа NR2B NMDA рецепторов, и несмотря на то, что они являются частью известных в данной области техники соединений, обладающих свойствами селективного блокирования этого высоко специфического подтипа, например, 1-[2-(4-гидроксифенокси)этил]-4-(4-метилбензил)пиперидин-4-ол (9), и проявляют in vivo функции нейропротекторов, они менее активны как блокаторы hERG калиевых каналов, и поэтому с меньшей вероятностью демонстрируют проаритмическую активность у человека.
В таблице проиллюстрирована высокая селективность соединений по настоящему изобретению.
Новые соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены по методам, которые в данной области техники известны, например, по описанным ниже методам, которые включают:
а) реакцию соединения формулы
с соединением формулы
с получением соединения формулы
в которых заместители имеют значения, указанные выше, и, если необходимо,
б) превращение полученного соединения формулы I в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и, если необходимо,
в) превращение рацемической смеси в ее энантиомерный компонент с получением таким образом оптически чистых соединений.
В соответствии с вариантом а) способа 4-(2-хлорэтансульфонил)фенол растворяют в метиленхлориде и добавляют соединение формулы III, например 4-п-толилоксипиперидин, 4-бензилпиперидин, (3R,4R)- или (3S,4S)-4-бензил-пиперидин-3-ол, (3R,4R)- или (3S,4S)-4-(4-метилбензил)пиперидин-3-ол, и в присутствии триэтиламина или избытка пиперидина раствор перемешивают в течение нескольких часов при комнатной температуре. Реакционную смесь очищают хроматографией на силикагеле.
Для применения с фармацевтическими целями особенно хорошо подходят кислотно-аддитивные соли соединений формулы I.
Получение соединений формулы I и соединений формул XIII, XIV и VIII, которые являются промежуточными продуктами, иллюстрируют следующие схемы с 1 по 3. Исходные материалы формул V и XV либо представляют собой известные соединения, либо соединения, которые могут быть получены по известным методам.
Схема 1
Синтез сульфоновых производных и их солей
Схема 2
Синтез энантиомерно чистых 3-гидроксибензилпиперидинов
Схема 3
Синтез гидроксибензилпиперидиновых производных
Подробное описание вышеупомянутых способов представлено в примерах с 1 по 31.
Как сказано выше, соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли обладают ценными фармакодинамическими свойствами. Они являются селективными блокаторами подтипа NMDA-рецептора, который играет ключевую роль в модуляции нейронной активности и пластичности, что делает их ключевыми плеерами в процессах медиации, лежащих в основе развития ЦНС, а также в формировании и процессах усвоения и памяти.
Эти соединения исследовали в соответствии с приведенным ниже тестом.
Метод 1
Связывание [3H]-Ro 25-6981 (Ro 25-6981 представляет собой [R-(R*,S*)]-α-(4-гидроксифенил)-β-метил-4-(фенилметил)-1-пиперидинпропанол)
Использовали самцов белых крыс линии Fullinsdorf массой от 150 до 200 г каждый. Мембраны готовили гомогенизацией всего головного мозга (кроме мозжечка и мозгового вещества продолговатого мозга) с помощью гомогенизатора Polytron (10000 об/мин, 30 с) в 25 объемах холодного 50 мМ Трис-НСl буфера, содержавшего 10 мМ EDTA, с рН 7,1. Гомогенат центрифугировали при 48000 г в течение 10 мин и при 4°С. Осадок повторно суспендировали, используя Polytron, в том же объеме буфера и гомогенат инкубировали при 37°С в течение 10 мин. После повторного центрифугирования осадок гомогенизировали в том же буфере, замораживали при -80°С и, хранили в течение по крайней мере 16 ч, но не более 10 дней. Для опытов по изучению связывания гомогенат размораживали при 37°С, центрифугировали и осадок промывали 3 раза, как описано выше, охлажденным 5 мМ Трис-НСl буфером с рН 7,4. Полученный осадок вновь суспендировали в том же самом буфере и использовали при конечной концентрации 200 мкг белка/мл.
Опыты по связыванию [3H]-Ro 25-6981 проводили, применяя 50 мМ Трис-НСl буфер с рН 7,4. В опытах по замещению использовали 5 нМ [3H]-Ro 25-6981, а неспецифическое связывание определяли, используя 10 мкМ тетрагидроизохинолин; обычно его количество составляло 10% от суммарного. Время инкубации было равным 2 ч при 40°С, опыт останавливали фильтрацией на стеклянном волокнистом фильтре Whatmann CF/B (Unifilter-96, фирма Packard, Цюрих, Швейцария). Фильтры 5 раз промывали холодным буфером. После добавления 40 мл микросцина 40 (фирма Canberra Packard S.A., Цюрих, Швейцария) с помощью сцинцилляционного счетчика Packard Top-count microplate измеряли радиоактивность фильтра.
Действие соединений определяли, используя минимум 8 концентраций (в каждом случае по крайней мере с одним повтором). Нормализованные значения пула анализировали, используя программу расчета нелинейной регрессии, которая позволяла определять значения ИК50 с верхней и нижней границами доверительного интервала 95% (RS1, BBN, США).
Метод 2
Связывание 3Н-празозина
Использовали самцов белых крыс линии Fullinsdorf массой от 150 до 200 г каждый. Мембраны готовили гомогенизацией всего головного мозга (кроме мозжечка и мозгового вешества продолговатого мозга) с помощью гомогенизатора Polytron (10000 об/мин, 30 с) в 25 объемах холодного 50 мМ Трис-HCl буфера, содержавшего 10 мМ EDTA с рН 7,1. Гомогенат центрифугировали при 48000 г в течение 10 мин и при 4°С. Осадок повторно суспендировали, используя Polytron, в том же объеме буфера и гомогенат инкубировали при 37°С в течение 10 мин. После повторного центрифугирования осадок гомогенизировали в том же буфере, замораживали при -80°С и хранили в течение по крайней мере 16 ч, но не более 10 дней. Для опытов по связыванию гомогенат размораживали при 37°С, центрифугировали и осадок промывали 3 раза, как описано выше, холодным 5 мМ Трис-НСl буфером с рН 7,4. Полученный осадок вновь суспендировали в том же самом буфере и использовали при конечной концентрации 200 мкг белка/мл.
Опыты по связыванию 3Н-празозина проводили, применяя 50 мМ Трис-НСl буфер с рН 7,4. В опытах по замещению использовали 0,2 нМ 3Н-празозин, а неспецифическое связывание определяли, используя 100 мкМ хлорпромазин. Время инкубации составляло 30 мин при комнатной температуре; опыт останавливали фильтрацией на стеклянном волокнистом фильтре Whatmann CF/B (Unifilter-96, фирма Canberra Packard S.A., Цюрих, Швейцария). Фильтры 5 раз промывали холодным буфером. После добавления 40 мл микросцина 40 (фирма Canberra Packard S.A., Цюрих, Швейцария) с помощью сцинцилляционного счетчика Packard Top-count microplate измеряли радиоактивность фильтра. Действие исследуемых соединений определяли, используя минимум 8 концентраций (в каждом случае по крайней мере с одним повтором). Нормализованные значения пула анализировали, используя программу расчета нелинейной регрессии, которая позволяла определить значение ИК50 с верхней и нижней границами доверительного интервала 95% (RS1, BBN, США).
Определенная таким образом активность соединений в соответствии с изобретением примеров с 1 по 3 и 6, представленная в приведенной выше таблице, находится в интервале от 0,011 до 0,024 (в мкМ).
Метод 3
Изучение ингибирования hERG каналов
СНО клетки подвергали трансфекции экспрессирующим вектором pcDNA3-hERG, который содержал для селекции SV40-нео кассету. Клетки высевали тонким слоем на 35-миллиметровые чашки и использовали для электрофизиологических опытов по прошествии от 1/2 до 3 дней.
Во время опытов клетки постоянно обрабатывали экстрацеллюлярным физиологическим раствором, содержавшим (в мМ): 150 NaCl, 10 KCl, 1 MgCl2, 3 CaCl2, 10 HEPES (рН до 7,3 доводили добавлением NaOH). 10 мМ запасный раствор тестируемого соединения готовили в чистом ДМСО. Тестируемый раствор готовили по крайней мере 1000-кратным разбавлением запасного раствора в экстрацеллюлярном физиологическом растворе. Стеклянные микропипетки для регистрации бляшка-зажим целых клеток были наполнены cледующим содержимым (в мМ): 110 KCl, 10 BARTA, 10 HEPES, 4,5 MgCl2, 4 Na2ATP, 20 Nа2-фосфокреатин, а также 200 мкг/мл креатинкиназы (рН доводили до 7,3 прибавлением КОН).
В экспериментах использовали конфигурацию целой клетки техники бляшка-зажим. Клетки прикрепляли к устройству, поддерживавшему потенциал -80 мV, и многократно стимулировали (0,1 Гц) импульсом напряжения, состоявшим из 1-s деполимеризации кондиционирования до 20 мV, за которой немедленно следовала гиперполяризация в течение 50 мс до -120 мV. Ток мембраны записывали в течение по крайней мере 3 мин (18 стимуляций) перед введением соединения (контрольный опыт) и затем в течение двух других интервалов по 3 мин в присутствии исследумого соединения в двух различных концентрациях. Для расчета эффективности действия соединения, выраженной в процентах, амплитуду тока (Iтест) полученную для каждого соединения к концу применяемого интервала, делили на среднее значение амплитуды тока (Iконтрольный), полученной в первоначальный контрольный период:
эффективность (%) (1-Iтест/Iконтрольный)·100.
Концентрацию соединений подбирали ее десятикратными изменениями (обычно 1 или 10 мкМ) вблизи ожидаемой 50%-ной ингибирующей концентрации (ИК50). Если после первого опыта оказывалось, что ИК50 не находилась в интервале между двумя выбранными концентрациями, концентрацию изменяли так, чтобы в следующих опытах она соответствовала ИК50. Соединения испытывали по крайней мере на трех клетках. Затем по совокупности всех значений процент-эффекта с помощью нелинейной регрессии, используя функцию эффект = 100/(1-ИК50/концентрацияHill), устанавливали значение их ИК50.
Концентрации выше 10 мкМ не тестировали. Если эффект соединения в концентрации 10 мкМ оказывался меньше 50%, значение ИК50 выражали как ">10 мкМ" и соединение характеризовали средним эффектом, который наблюдали при 10 мкМ.
Соединения формулы I и их соли, как они представлены в настоящем описании, вместе с фармацевтически инертными наполнителями можно вводить в стандартные фармацевтические дозированные препаративные формы, например для перорального или парентерального применения, с обычными фармацевтическими адъювантами, в частности с органическими или неорганическими инертными носителями, такими, как вода, желатина, лактоза, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, камеди, полиалкиленгликоли и т.п. Примерами фармацевтических препаратов в твердой форме служат таблетки, суппозитории, капсулы, а в жидкой форме - растворы, суспензии и эмульсии. К фармацевтическим адъювантам относятся консерванты, стабилизаторы. смачивающие агенты и эмульгаторы, соли для изменения осмотического давления или для выполнения функций буферов. Фармацевтические препараты могут также содержать другие терапевтически активные вещества.
Ежедневную дозу предназначенных для введения в организм соединений формулы I варьируют в зависимости от конкретно применяемого соединения, выбранного пути введения и пациента. Обычным методом введения в организм соединений формулы I является путь перорального и парентерального типов введения. В предпочтительном варианте композицию на основе соединения формулы 1 взрослым пациентам перорально вводят в дозе, находящейся в интервале от 1 до 1000 мг/день. В предпочтительном варианте композицию на основе соединения формулы I взрослым пациентам парентерально вводят в дозе, находящейся в интервале от 5 до 500 мг/день.
Сущность изобретения далее иллюстрируют следующие примеры.
Пример 1
4-[2-(4-бензилпиперидин-1-ил)этансульфонил]фенол
В раствор 40,0 г (181 ммоль) 4-(2-хлорэтансульфонил)фенола в 600 мл СН2Сl2 вводили 69,9 г (399 ммолей) 4-бензилпиперидина. После перемешивания в течение 16 ч при КТ реакционную смесь концентрировали до объема 100 мл и непосредственно очищали хроматографией на силикагеле (CH2Cl2/MеОН/NН3 в соотношении 19/1/0,1). Перекристаллизацией из этилацетата/гексана (2:1) получали 25 г (70 ммолей) продукта (выход: 38%). MS: m/e = 360,2 (М+Н+).
Гидрохлорид 4-[2-(4-бензилпиперидин-1-ил)этансульфонил] фенола (1:1)
В раствор 1,15 г (3,2 ммоля) 4-[2-(4-бензилпиперидин-1-ил)этансульфонил] фенола в 5 мл EtOH вводили 2,6 мл 1,46 М (3,8 ммоля) НСl. Реакционную смесь охлаждали до температуры от 0 до 5°С и перемешивали в течение 10 мин. Далее диэтиловый эфир добавляли до осаждения продукта. После фильтрования в виде белого твердого вещества получали 1,14 г (2,9 ммоля) продукта (выход: 91%).
MS: m/e = 360,2 (М+Н+).
В общем аналогично примеру 1 получали соединения примеров со 2 по 8.
Пример 2
4-[2-(4-п-толилоксипиперидин-1-ил)этансульфонил]фенол
Указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества получали из 4-(2-хлорэтансульфонил)фенола и 4-п-толилоксипиперидина (полученного в соответствии с J.Med.Chem., 1978, 309) с 59%-ным выходом продукта. MS: m/e = 376,4 (М+Н+).
Гидрохдорид 4-[2-(4-п-толилоксипиперидин-1-ил)этансульфонил]фенола
Указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества получали из 4-[2-(4-п-толилоксипиперидин-1-ил)этансульфонил]-фенола с 96%-ным выходом продукта.
MS: m/e = 376,4 (M+H+).
Пример 3
(-)-(3R,4R)- или -(3S,4S)-4-бензил-1-[2-(4-гидроксибензолсульфонил)этил]пиперидин-3-ол
Указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества получали из 4-(2-хлорэтансульфонил)фенола и (3R,4R)- или (3S,4S)-4-бензилпиперидин-3-ола с 66%-ным выходом продукта.
MS: m/e = 376,4 (М+Н+), [α] =-38,87 (с = 1,11, хлороформ).
Пример 4
(+)-(3S,4S)- или -(3R,4R)-4-бензил-1-[2-(4-гидроксибензолсульфонил)этил] пиперидин-3-ол
Указанное в заглавии соединение получали из 4-(2-хлорэтансульфонил)фенола и (3S,4S)- или (3R,4R)-4-бензилпиперидин-3-ола с 50%-ным выходом в виде белого твердого вещества.
MS: m/e = 376,4 (М+Н+), [α] =+39,81 (с = 1,66, хлороформ).
Пример 5
(3SR,4SR)-4-бензил-1-[2-(4-гидроксибензолсульфонил)этил]пиперидин-3-ол
Указанное в заглавии соединение получали из 4-(2-хлорэтансульфонил)фенола и (3SR,4SR)-4-бeнзилпипepидин-3-oлa с 20%-ным выходом в виде белой пены.
MS: m/e = 376,4(М+Н+).
Пример 6
(-)-(3R,4R)- или -(3S,4S)-1-[2-(4-гидроксибензолсульфонил)этил] -4-(4-метилбензил)пиперидин-3-ол
Указанное в заглавии соединение получали из 4-(2-хлорэтансульфонил)фенола и (3R,4R)- или (3S,4S)-4-(4-мeтилбeнзил)пипepидин-3-oлa с 51%-ным выходом в виде белой пены.
MS: m/e = 390,2 (М+Н+), [α] = -38,27 (с = 1,02, хлороформ).
Пример 7
(+)-(3S,4S)- или -(3R,4R)-1-[2-(4-гидроксибензолсульфонил)этил]-4-(4-метилбензил) пиперидин-3-ол
Указанное в заглавии соединение получали из 4-(2-хлорэтансульфонил)фенола и (3S,4S)- или (3R,4R)-4-(4-метилбензил)пиперидин-3-ола с 31%-ным выходом в виде белой пены.
MS: m/e = 390,3 (М+Н+), [α] =+39,01 (с = 1,05, хлороформ).
Пример 8
(3SR,4SR)-1-[2-(4-гидроксибензолсульфонил)этил]-4-(4-метилбензил)пиперидин-3-ол
Указанное в заглавии соединение получали из 4-(2-хлорэтансульфонил)фенола и (3SR,4SR )-4-(4-мeтилбeнзил)пипepидин-3-oлa с 30%-ным выходом в виде белого твердого вещества.
MS: m/e = 390,3 (М+Н+).
Получение промежуточных продуктов
Пример 9
(3S,4S)- или (3R,4R)-4-бензилпиперидин-3-ол
320 мг (1,1 ммоля) (3S,4S)- или (3R,4R)-1,4-дибензилпиперидин-3-ола растворяли в 10 мл этанола и гидрировали под атмосферным давлением при 50°С в течение 2 ч в присутствии 70 мг 10%-ного Pd на С. Реакционную смесь фильтровали и промывали этанолом с получением 205 мг (1,1 ммоля) продукта в виде белого твердого вещества (выход: 94%).
MS: m/e = 191 (М+Н+), [α] =+42,8 (с = 1,17, хлороформ).
В общем аналогично примеру 9 получали соединения примеров с 10 по 14.
Пример 10
(3R,4R) или (3S,4S)-4-бензилпиперидин-3-ол
Указанное в заглавии соединение с 97%-ным выходом в виде бесцветного масла получали из (3R,4R)- или (3S,4S)-1,4-дибeнзилпипepидин-3-oлa.
MS: m/e = 191 (М), [α] =-41,1 (с = 1,14, хлороформ).
Пример 11
(3SR,4SR)-4-бензилпиперидин-3-ол
Указанное в заглавии соединение с 88%-ным выходом в виде бесцветного масла получали из (3SR,4SR)-1,4-дибензилпиперидин-3-ола.
MS: m/e = 191 (М).
Пример 12
(3S,4S)- или (3R,4R)-4-(4-метилбензил)пиперидин-3-ол
Указанное в заглавии соединение с 95%-ным выходом в виде бесцветного масла получали из (3S,4S)- или (3R,4R)-1-бензил-4-(4-метилбензил)пиперидин-3-ола.
MS: m/e = 206,2 (М+Н+), [α] =+40,2 (с = 0,90, хлороформ).
Пример 13
(3R,4R)- или (3S,4S)-4-(4-мeтилбeнзил)пипepидин-3-oл
Указанное в заглавии соединение с 90%-ным выходом в виде бесцветного масла получали из (3R,4R)- или (3S,4S)-1-бензил-4-(4-метилбензил)пиперидин-3-ола.
MS: m/e = 206,2 (М+Н+), [α] =-38,1 (с = 0,93, хлороформ).
Пример 14
(3SR,4SR)-4-(4-мeтилбeнзил)пипepидин-3-oл
Указанное в заглавии соединение с количественным выходом в виде бесцветного масла получали из (3SR,4SR)-l-бензил-4-(4-метилбензил)пипеpи-дин-3-ола.
MS: m/e = 206,2 (M+H+).
Пример 15
(3S,4S)- или (3R,4R)-1,4-дибензилпиперидин-3-ол
В раствор 700 мг (1,4 ммоля) (3S,4S)-1,4-дибeнзилпипepидин-3-илoвoro эфира (R)-3,3,3-трифтор-2-метокси-2-фенилпропионовой кислоты или (3R,4R)-1,4-дибензилпиперидин-3-илового эфира (R)-3,3,3-трифтор-2-метокси-2-фенилпропионовой кислоты в 15 мл этанола при КТ вводили 7 мл 4н. (28 ммолей) NaOH. По прошествии 16 ч реакционную смесь выливали в смесь воды с CH2Cl2 в соотношении 1:1 и органический слой отделяли. Водную фазу дважды экстрагировали CH2Cl2 и объединенные органические слои промывали водой, сушили над MgSO4 и под пониженным давлением удаляли растворитель с получением в виде желтого твердого вещества 350 мг (12,4 ммоля) продукта (выход: 88%).
MS: m/e = 281 (М), [α] =+45,1 (с = 1,11, хлороформ).
В общем аналогично примеру 15 получали соединения примеров с 16 по 18.
Пример 16
(3R,4R)- или (3S,4S)-1,4-дибензилпиперидин-3-ол
Указанное в заглавии соединение в виде желтого твердого вещества получали с 83%-ным выходом из (3R,4R)-1,4-дибензилпиперидин-3-илового эфира (R)-3,3,3-трифтор-2-метокси-2-фенилпропионовой кислоты или (3S,4S)-1,4-дибензилпиперидин-3-илового эфира (R)-3,3,3-трифтор-2-метокси-2-фенилпропионовой кислоты.
MS: m/e = 281 (М), [α] =-44,8 (с = 1,13, хлороформ).
Пример 17
(3S,4S)- или (3R,4R)-1-бензил-4-(4-метилбензил)пиперидин-3-ол
Указанное в заглавии соединение в виде желтого масла получали с 98%-ным выходом из (3S,4S)-1-бензил-4-(4-метилбензил)пиперидин-3-илового эфира (R)-3,3,3-трифтор-2-метокси-2-фенилпропионовой кислоты или (3R,4R)-1-бензил-4-(4-метилбензил)пиперидин-3-илового эфира (R)-3,3,3-трифтор-2-метокси-2-фенилпропионовой кислоты.
MS: m/e = 296,4 (М+Н+), [α] =+40,7 (с = 1,13, хлороформ).
Пример 18
(3R,4R)- или (3S,4S)-1-бензил-4-(4-метилбензил)пиперидин-3-ол
Указанное в заглавии соединение в виде бесцветного масла получали с 92%-ным выходом из (3R,4R)-1-бензил-4-(4-метилбензил)пиперидин-3-илового эфира (R)-3,3,3-трифтор-2-метокси-2-фенилпропионовой кислоты или (3S,4S)-1-бензил-4-(4-метилбензил)пиперидин-3-илового эфира (R)-3,3,3-трифтор-2-метокси-2-фенилпропионовой кислоты.
MS: m/e = 296,4 (М+Н+), [α] =-42,8 (с = 1,13, хлороформ).
Пример 19
(3S,4S)-1,4-дибензилпиперидин-3-иловый эфир (R)-3,3,3-трифтор-2-метокси-2-фенилпропионовой кислоты или (3R,4R)-1,4-дибензилпиперидин-3-иловый эфир (R)-3,3,3-трифтор-2-метокси-2-фенилпропионовой кислоты
В раствор 1,50 г (53 ммоля) (3SR,4SR)-1,4-дибензилпиперидин-3-ола в 50 мл СН2Сl2 при 0°С вводили 0,515 мл (506 мг, 64 ммоля) пиридина, 912 мг (74,6 ммоля) диметиламинопиридина и 1,19 мл (1,62 г, 64 ммоля) (S)-(+)-альфа-метокси-альфа-трифторметилфенилацетилхлорида. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 5 ч, реакцию гасили добавлением 50 мл воды и смесь перемешивали в течение 30 мин. Органическую фазу отделяли и дважды промывали 50 мл насыщенного раствора NаНСО3. Объединенные водные фазы экстрагировали СН2Сl2 и объединенные органические фазы сушили над MgSO4. Под пониженным давлением удаляли растворитель и сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (СН2Сl2/гексан/NН3 в соотношении 50/50/1) с получением в виде желтого масла 750 мг (15,1 ммоля) продукта (28%-ный выход).
MS: m/e = 498,2 (M+H+), [α] =+106,0 (с = 1,02, хлороформ).
В общем аналогично примеру 19 получали соединения примеров с 20 по 22.
Пример 20
(3R,4R)-1,4-дибензилпиперидин-3-иловый эфир (R)-3,3,3-трифтор-2-метокси-2-фенилпропионовой кислоты или (3S,4S)-1,4-дибензилпиперидин-3-иловый эфир (R)-3,3,3-трифтор-2-метокси-2-фенилпропионовой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в виде желтого масла с 29%-ным выходом из (3SR,4SR)-1,4-дибензилпиперидин-3-ола и (S)-(+)-альфа-метокси-альфа-трифторметилфенилацетилхлорида.
MS: m/e = 498,3 (М+Н+), [α] =-65,8 (с = 0,89, хлороформ).
Пример 21
(3S,4S)-1-бензил-4-(4-метилбензил)пиперидин-3-иловый эфир (R)-3,3,3-трифтор-2-метокси-2-фенилпропионовой кислоты иди (3R,4R)-1-бензил-4-(4-метилбензид)пиперидин-3-иловый эфир (R)-3,3,3-трифтор-2-метокси-2-фенилпропионовой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в виде желтого масла с 33%-ным выходом из (3SR,4SR)-4-(4-метилбензил)пиперидин-3-ола и (S)-(+)-альфа-метокси-альфа-трифторметилфенилацетилхлорида.
MS: m/e = 512,3 (М+Н+), [α] =+102,0 (с = 0,98, хлороформ).
Пример 22
(3R,4R)-1-бензил-4-(4-метилбензил)пиперидин-3-иловый эфир (R)-3,3,3-трифтор-2-метокси-2-фенилпропионовой кислоты или (3S,4S)-1-бензил-4-(4-метилбензил)пиперидин-3-иловый эфир (R)-3,3,3-трифтор-2-метокси-2-фенилпропионовой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в виде желтого масла с 36%-ным выходом из (3SR,4SR)-4-(4-метилбензил)пиперидин-3-ола и (S)-(+)-альфа-метокси-альфа-трифторметилфенилацетилхлорида.
MS: m/e = 512,4 (М+Н+), [α] =-63,1 (с = 1,06, хлороформ).
Пример 23
(3SR,4SR)-1,4-дибензилпиперидин-3-ол
В раствор 9,0 г (32 ммоля) (SR)-1,4-дибензилпиперидин-3-она в 200 мл сухого ТГФ при -78°С по каплям вводили 48 мл (48 ммолей) продукта К-selectride® (1н. в ТГФ). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -70°С, а затем нагревали до КТ. Реакцию гасили добавлением 100 мл раствора NаНСО3 и водную фазу дважды экстрагировали 200 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывали 100 мл воды и 100 мл рассола. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и под пониженным давлением удаляли растворитель с получением сырого продукта. Очисткой хроматографией (этилацетат/гексан в соотношениях от 1/2 до 2/1) в виде желтого масла получали 6,5 г (23 ммоля) продукта (72%-ный выход).
MS: m/e = 281 (М).
В общем аналогично примеру 23 получали соединение примера 24.
Пример 24
(3SR,4SR)-1-бензил-4-(4-метилбензил)пиперидин-3-ол
Указанное в заглавии соединение в виде оранжевого масла получали с 82%-ным выходом из (SR)-1-бензил-4-(4-метилбензил)пиперидин-3-она.
MS: m/e = 296,4 (М+Н+).
Пример 25
(RS)-1,4-дибензилпиперидин-3-он
В раствор 13,5 г (38,4 ммоля) этилового эфира (SR)-1,4-дибензил-3-оксопиперидин-4-карбоновой кислоты в 20 мл этанола вводили 47,5 мл 37%-ного НСl и желтый раствор кипятили с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли NaOH до достижения рН 8. Водную фазу три раза экстрагировали 200 мл этилацетата и объединенные органические фазы промывали двумя порциями по 100 мл воды и двумя порциями по 100 мл рассола. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и под пониженным давлением удаляли растворитель с получением в виде коричневого масла 9,8 г (35 ммолей) продукта (91%-ный выход).
MS: m/e = 279 (М).
В общем аналогично примеру 25 получали соединение примера 26.
Пример 26
(SR)-1-бензил-4-(4-метилбензил)пиперидин-3-он
Указанное в заглавии соединение в виде коричневого масла получали с 77%-ным выходом из этилового эфира (SR)-1-бензил-4-(4-метилбензил)-3-оксопиперидин-4-карбоновой кислоты.
MS: m/e = 294 (М+Н+).
Пример 27
Этиловый эфир (SR)-1,4-дибензил-3-оксопиперидин-4-карбоновой кислоты
В 55%-ную суспензию 30,9 г NaH (772 ммоля) в 1000 мл ДМФ в аргоновой атмосфере при температуре от 0 до 5°С порциями вводили 115 г (386 ммолей) технически доступного гидрохлорида этил-(SR)-N-бензил-3-оксо-4-пиперидинкарбоксилата. При КТ реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и при 0°С добавляли раствор 45,9 мл (66,0 г, 386 ммолей) бензилбромида в 200 мл ДМФ. При КТ реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч и при температуре от 0 до 10°С добавляли 200 мл насыщенного раствора NаНСО3. Объем реакционной смеси уменьшали до 500 мл и добавляли 1000 мл воды. Водную фазу три раза экстрагировали 1000 мл этилацетата и объединенные органические фазы промывали 3 порциями по 200 мл воды и 3 порциями по 200 мл рассола. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и под пониженным давлением удаляли растворитель. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан в соотношении 1/8, затем 1/4) с получением в виде коричневого масла 101 г (290 ммолей) продукта (75%-ный выход).
MS: m/e = 352,4 (М+Н+).
В общем аналогично примеру 27 получали соединение примера 28.
Пример 28
Этиловый эфир (SR)-1-бензил-4-(4-метилбензил)-3-оксопиперидин-4-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение в виде коричневого масла получали с 73%-ным выходом из (SR)-N-бензил-3-оксо-4-пиперидинкарбоксилата.
MS: m/e = 366,4 (М+Н+).
Пример 29
4-(2-хдорэтансульфонил)фенол
В раствор 4,6 г (24,4 ммоля) 4-(2-хлорэтилсульфанил)фенола в 100 мл МеОН при КТ вводили 22,5 г (36,6 ммоля) продукта oxone®. При КТ реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, фильтровали и твердое вещество промывали МеОН. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, растворяли в этилацетате и дважды промывали водой. Объединенные водные фазы дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и под пониженным давлением удаляли растворитель. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан в соотношении 1/3) с получением в виде белого твердого вещества 4,6 г (20,9 30 ммоля) продукта (86%-ный выход).
MS: m/e = 220 (М).
Пример 30
4-(2-хлорэтилсульфанил)фенол
В раствор 5,0 г (29 ммолей) 4-(2-гидроксиэтилсульфанил)фенола в 100 мл СН2Сl2 при 0°С вводили 2,6 мл (32,3 ммоля) пиридина и 2,34 мл (32,3 ммоля) SOCl2, растворенного в 10 мл CH2Cl2. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, а затем реакцию гасили добавлением воды. Органическую фазу отделяли и дважды промывали насыщенным раствором NaHCO3. Объединенные водные фазы дважды экстрагировали CH2Cl2, объединенные органические слои сушили над MgSO4 и растворитель удаляли под пониженным давлением с получением в виде желтого масла 4,6 г (24,3 ммоля) продукта (83%-ный выход).
MS: m/e = 188 (М).
Пример 31
4-(2-гидроксиэтидсульфанил)фенол
В раствор 10,9 г (87 ммолей) 4-гидрокситиофенола в 200 мл МеОН при температуре от 0 до 5°С вводили 87 мл (87 ммолей) 1н. NaOH. После перемешивания реакционной смеси в течение 10 мин добавляли 6,1 мл (86 ммолей) бромэтанола, растворенного в 100 мл МеОН. При КТ реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч и под пониженным давлением частично удаляли метанол. Остаток выливали в смесь этилацетата с насыщенным раствором NаНСО3 в соотношении 1:1 и органическую фазу выделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и под пониженным давлением удаляли растворитель. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан в соотношении от 3/2 до 2/1) с получением в виде белого твердого вещества 13,4 г (78,7 ммоля) продукта (91%-ный выход). MS: m/e = 170 (М).
Пример А
Приготовление таблеток (мокрое гранулирование)
Метод приготовления
1. Смешать компоненты 1, 2, 3 и 4 и гранулировать с использованием очищенной воды.
2. Высушить гранулят при 50°С.
3. Пропустить гранулят через подходящее измельчительное устройство.
4. Добавить компонент 5 и перемешивать в течение трех минут; прессовать в соответствующем прессе.
Метод приготовления
1. Перемешивать компоненты 1, 2 и 3 в подходящем смесителе в течение 30 мин.
2. Добавить компоненты 4 и 5 и перемешивать в течение 3 мин.
3. Заполнить соответствующую капсулу.
Метод приготовления
1. Смешать компоненты 1, 2, 3 и 4 и гранулировать с использованием очищенной воды.
2. Высушить гранулят при 50°С.
3. Пропустить гранулят через подходящее измельчительное устройство.
4. Добавить компонент 5 и перемешивать в течение трех минут; прессовать в соответствующем прессе.
Claims (10)
1. Производные этансульфонилпиперидина общей формулы
в которой R1 обозначает водородный атом или гидроксил;
R2 обозначает водородный атом или метил;
Х обозначает -О- или -СН2-;
и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
2. Соединение формулы I по п.1, которое представляет собой
4-[2-(4-бензилпиперидин-1-ил)этансульфонил]фенол.
3. Соединение формулы I по п.1, которое представляет собой
4-[2-(4-п-толилоксипиперидин-1-ил)этансульфонил]фенол.
4. Соединение формулы I по п.1, которое представляет собой
(-)-(3R,4R)- или -(3S,4S)-4-бензил-1-[2-(4-гидроксибензолсульфонил)этил]пиперидин-3-ол.
5. Соединение формулы I по п.1, которое представляет собой
(+)-(3S,4S)- или -(3R,4R)-4-бензил-1-[2-(4-гидроксибензолсульфонил)этил]пиперидин-3-ол.
6. Соединение формулы I по п.1, которое представляет собой
(3RS,4RS)-4-бензил-1-[2-(4-гидроксибензолсульфонил)этил]пиперидин-3-ол.
7. Соединение формулы I по п.1, которое представляет собой
(-)-(3R,4R)- или -(3S,4S)-1-[2-(4-гидpoкcибeнзoлcyльфoнил)этил]-4(4-метилбензил)пиперидин-3-ол.
8. Соединение формулы I по п.1, которое представляет собой
(+)-(3R,4R)- или -(3S,4S)-1-[2-(4-гидроксибензолсульфонил)этил]-4-(4-этилбензил)пиперидин-3-ол.
9. Соединение формулы I по п.1, которое представляет собой
(3RS,4RS)-1-[2-(4-гидроксибензолсульфонил)этил]-4-(4-метилбензил)пиперидин-3-ол.
10. Лекарственное средство для лечения заболеваний, вызванных повышенной активностью NR2B подтипа NMDA рецепторов, включающее одно или несколько соединений по пп.1-9 и фармацевтически инертные наполнители.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99111126 | 1999-06-08 | ||
| EP99111126.1 | 1999-06-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2001135806A RU2001135806A (ru) | 2003-07-20 |
| RU2242464C2 true RU2242464C2 (ru) | 2004-12-20 |
Family
ID=8238316
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001135806/04A RU2242464C2 (ru) | 1999-06-08 | 2000-05-31 | Производные этансульфонилпиперидина и лекарственное средство на их основе |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6310213B1 (ru) |
| EP (1) | EP1189886B1 (ru) |
| JP (1) | JP3645856B2 (ru) |
| KR (1) | KR100571162B1 (ru) |
| CN (1) | CN1142141C (ru) |
| AR (1) | AR024282A1 (ru) |
| AT (1) | ATE315025T1 (ru) |
| AU (1) | AU770787B2 (ru) |
| BR (1) | BR0011419A (ru) |
| CA (1) | CA2376091C (ru) |
| CO (1) | CO5160328A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ299483B6 (ru) |
| DE (1) | DE60025348T2 (ru) |
| DK (1) | DK1189886T3 (ru) |
| EG (1) | EG26101A (ru) |
| ES (1) | ES2254183T3 (ru) |
| GC (1) | GC0000256A (ru) |
| GT (1) | GT200000089A (ru) |
| HK (1) | HK1046412B (ru) |
| HR (1) | HRP20010885B1 (ru) |
| HU (1) | HU228591B1 (ru) |
| IL (2) | IL146750A0 (ru) |
| JO (1) | JO2260B1 (ru) |
| MA (1) | MA26797A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA01012585A (ru) |
| MY (1) | MY128818A (ru) |
| NO (1) | NO320613B1 (ru) |
| PA (1) | PA8496601A1 (ru) |
| PE (1) | PE20010218A1 (ru) |
| PL (1) | PL196053B1 (ru) |
| RS (1) | RS50033B (ru) |
| RU (1) | RU2242464C2 (ru) |
| SI (1) | SI1189886T1 (ru) |
| TN (1) | TNSN00125A1 (ru) |
| TR (1) | TR200103532T2 (ru) |
| TW (1) | TWI254043B (ru) |
| WO (1) | WO2000075109A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200109706B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2268715C1 (ru) * | 2004-06-22 | 2006-01-27 | ГУ "Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины" РАМН (ГУ НИИЭМ РАМН) | Нейропротекторное средство |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6605723B2 (en) | 2000-03-22 | 2003-08-12 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for the preparation of ethanesul fonyl-piperidine derivatives |
| KR100501606B1 (ko) | 2000-04-20 | 2005-07-18 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 피롤리딘 및 피페리딘 유도체, 및 신경퇴화성 질환의치료를 위한 그의 용도 |
| PA8525601A1 (es) | 2000-08-21 | 2002-04-25 | Hoffmann La Roche | Profarmacos de (3s,4s)-4-bencil-1-[2-(4-hidroxi-bencenosulfonil)-etil]-piperidin-3-ol |
| JP4228048B2 (ja) * | 2000-10-09 | 2009-02-25 | ピーオーダブリューエムアールアイ リミテッド | 神経変性障害の検出方法 |
| US6951875B2 (en) * | 2001-10-29 | 2005-10-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Conjugated aromatic compounds with a pyridine substituent |
| US7005432B2 (en) * | 2002-05-16 | 2006-02-28 | Hoffman-La Roche Inc. | Substituted imidazol-pyridazine derivatives |
| JP2011516417A (ja) * | 2008-03-27 | 2011-05-26 | エヴォテック・ノイロサイエンシーズ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | Ｎｍｄａｎｒ２ｂ−サブタイプ選択的アンタゴニストを使用する障害の処置方法 |
| IN2014DN00137A (ru) * | 2011-07-18 | 2015-05-22 | Adolor Corp | |
| CN119233970A (zh) * | 2023-04-20 | 2024-12-31 | 纽欧申医药(上海)有限公司 | 含氮杂环类化合物及其制备方法和应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995025721A1 (de) * | 1994-03-24 | 1995-09-28 | Schering Aktiengesellschaft | Neue 1,4-disubstituierte piperidin-derivate als auf den glutamat-rezeptor wirkende arzneimittel |
| RU2065859C1 (ru) * | 1991-07-17 | 1996-08-27 | Пфайзер Инк. | Производные 2-(4-гидроксипиперидино)-1-алканола и производные 2-(4-гидроксипиперидино)-1-алканона |
| WO1997023216A1 (en) * | 1995-12-22 | 1997-07-03 | Warner-Lambert Company | 4-substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists |
| EP0824098A1 (en) * | 1996-07-19 | 1998-02-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-hydroxy-piperidine derivatives |
-
2000
- 2000-05-24 TW TW089109992A patent/TWI254043B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-31 DE DE60025348T patent/DE60025348T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-31 RU RU2001135806/04A patent/RU2242464C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-31 SI SI200030793T patent/SI1189886T1/sl unknown
- 2000-05-31 JP JP2001501590A patent/JP3645856B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-31 CA CA002376091A patent/CA2376091C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-31 CN CNB008086028A patent/CN1142141C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-31 BR BR0011419-7A patent/BR0011419A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-31 AT AT00936835T patent/ATE315025T1/de active
- 2000-05-31 KR KR1020017015765A patent/KR100571162B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-31 TR TR2001/03532T patent/TR200103532T2/xx unknown
- 2000-05-31 PL PL00352723A patent/PL196053B1/pl unknown
- 2000-05-31 CZ CZ20014349A patent/CZ299483B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-31 AU AU52181/00A patent/AU770787B2/en not_active Ceased
- 2000-05-31 EP EP00936835A patent/EP1189886B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-31 ES ES00936835T patent/ES2254183T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-31 DK DK00936835T patent/DK1189886T3/da active
- 2000-05-31 RS YUP-865/01A patent/RS50033B/sr unknown
- 2000-05-31 WO PCT/EP2000/004953 patent/WO2000075109A1/en active IP Right Grant
- 2000-05-31 HU HU0201916A patent/HU228591B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-05-31 IL IL14675000A patent/IL146750A0/xx active IP Right Grant
- 2000-05-31 MX MXPA01012585A patent/MXPA01012585A/es active IP Right Grant
- 2000-05-31 HR HR20010885A patent/HRP20010885B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-31 HK HK02108022.3A patent/HK1046412B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-06-02 US US09/585,755 patent/US6310213B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-02 PE PE2000000547A patent/PE20010218A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-06-03 TN TNTNSN00125A patent/TNSN00125A1/fr unknown
- 2000-06-05 PA PA20008496601A patent/PA8496601A1/es unknown
- 2000-06-05 EG EG2000060739A patent/EG26101A/en active
- 2000-06-05 AR ARP000102775A patent/AR024282A1/es active IP Right Grant
- 2000-06-06 MY MYPI20002522A patent/MY128818A/en unknown
- 2000-06-07 GC GCP2000702 patent/GC0000256A/en active
- 2000-06-07 CO CO00042340A patent/CO5160328A1/es unknown
- 2000-06-07 JO JO200087A patent/JO2260B1/en active
- 2000-06-07 GT GT200000089A patent/GT200000089A/es unknown
-
2001
- 2001-11-26 ZA ZA200109706A patent/ZA200109706B/en unknown
- 2001-11-26 IL IL146750A patent/IL146750A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-04 NO NO20015920A patent/NO320613B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-12-07 MA MA26438A patent/MA26797A1/fr unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2065859C1 (ru) * | 1991-07-17 | 1996-08-27 | Пфайзер Инк. | Производные 2-(4-гидроксипиперидино)-1-алканола и производные 2-(4-гидроксипиперидино)-1-алканона |
| WO1995025721A1 (de) * | 1994-03-24 | 1995-09-28 | Schering Aktiengesellschaft | Neue 1,4-disubstituierte piperidin-derivate als auf den glutamat-rezeptor wirkende arzneimittel |
| WO1997023216A1 (en) * | 1995-12-22 | 1997-07-03 | Warner-Lambert Company | 4-substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists |
| EP0824098A1 (en) * | 1996-07-19 | 1998-02-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-hydroxy-piperidine derivatives |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2268715C1 (ru) * | 2004-06-22 | 2006-01-27 | ГУ "Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины" РАМН (ГУ НИИЭМ РАМН) | Нейропротекторное средство |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6534522B2 (en) | Subtype-selective NMDA receptor ligands and the use thereof | |
| KR100527527B1 (ko) | 4-벤질-1-[2-(4-하이드록시-페녹시)-에틸]-피페리딘-3,4-디올 | |
| EP1277737A1 (en) | Diphenylalkylamine derivatives useful as opioid delta receptor agonists | |
| RU2242464C2 (ru) | Производные этансульфонилпиперидина и лекарственное средство на их основе | |
| US6995179B2 (en) | Dihydropyridine derivative | |
| DE60112725T2 (de) | Phenoxyalkylaminderivate als agonisten des opioid-delta rezeptors | |
| RU2189975C2 (ru) | 1-фенилалкил-1,2,3,6-тетрагидропиридины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| HUP0003612A2 (hu) | Kinoxalin-dionok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| DE60204046T2 (de) | N-heterocyclylhydrazide als neurotrophe mittel | |
| JP2002173485A (ja) | スピロ化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20131003 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150601 |