DE60025348T2

DE60025348T2 - Ethansulfonyl-piperidin-derivate

Info

Publication number: DE60025348T2
Application number: DE60025348T
Authority: DE
Inventors: Alexander Alanine; Serge Burner; Bernd Buettelmann; Marie-Paule Heitz Neidhart; Georg Jaeschke; Emmanuel Pinard; Renω WYLER
Original assignee: HOFFMANN LA ROCHE; F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: HOFFMANN LA ROCHE; F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1999-06-08
Filing date: 2000-05-31
Publication date: 2006-08-24
Anticipated expiration: 2020-06-01
Also published as: US6310213B1; HUP0201916A3; ATE315025T1; JO2260B1; AU770787B2; CN1354745A; TR200103532T2; HK1046412B; ES2254183T3; WO2000075109A1; HU228591B1; KR20020008850A; PL352723A1; TWI254043B; PL196053B1; PA8496601A1; IL146750A0; DK1189886T3; CZ20014349A3; HRP20010885B1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der allgemeinen Formel
worin
R¹ Wasserstoff oder Hydroxy darstellt;
R² Wasserstoff oder Methyl darstellt; und
X -O- oder -CH₂- darstellt;
und deren pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze.
Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze" umfaßt Salze mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen beziehen sich auf cis-Isomere.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind selektive NMDA- (N-Methyl-D-aspartat-) -Rezeptorsubtypblocker, die bei der Modulierung neuronaler Aktivität und Plastizität eine Schlüsselfunktion besitzen, die sie zu einem wichtigen Faktor bei vermittelnden Vorgängen machen, die der Entwicklung des ZNS einschließlich der Lern- und Gedächtnisbildung und -funktion zugrunde liegen.
Unter pathologischen Zuständen von akuten und chronischen Formen von Neurodegeneration ist die Überaktivierung von NMDA-Rezeptoren ein ausschlaggebendes Ereignis für die Auslösung von neuronalem Zelltod. NMDA-Rezeptoren bestehen aus Mitgliedern von zwei Untereinheitsfamilien, nämlich NR-1 (8 verschiedene Splicevarianten) und NR-2 (A bis D), die von verschiedenen Genen stammen. Die Mitglieder der zwei Untereinheitsfamilien zeigen eine unterschiedliche Verteilung in verschiedenen Hirnbereichen. Heteromere Kombinationen von NR-1-Mitgliedern mit anderen NR-2-Untereinheiten ergeben NMDA-Rezeptoren, die unterschiedliche pharmakologische Eigenschaften zeigen. Mögliche therapeutische Indikationen für spezifische NMDA-Rezeptorsubtypblocker umfassen akute Formen von Neurodegeneration, verursacht beispielsweise durch Schlaganfall oder Gehirntrauma; chronische Formen von Neurodegeneration, wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit oder ALS (amyotrophe Lateralsklerose); Neurodegeneration, die mit bakteriellen oder Virusinfektionen verbunden ist, Krankheiten, wie Schizophrenie, Angst und Depression und akuter/chronischer Schmerz.
Die Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind neuartige Verbindungen der Formel I, die Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten, die durch Überaktivierung der jeweiligen NMDA-Rezeptorsubtypen verursacht wurden, welche akute Formen von Neurodegeneration, verursacht beispielsweise durch Schlaganfall oder Gehirntrauma; chronische Formen von Neurodegeneration, wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit oder ALS (amyotrophe Lateralsklerose); Neurodegeneration, die mit bakteriellen oder Virusinfektionen verbunden ist, und Krankheiten, wie Schizophrenie, Angst, Depression und akute/chronische Schmerzen umfassen, die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung entsprechender Medikamente, Verfahren zur Herstellung dieser neuartigen Verbindungen und Medikamente, die diese enthalten.
Die Verbindungen der Formel I und deren Salze sind generisch, nicht aber speziell, bekannte Verbindungen, die in WO 95/25721 beschrieben sind. Es wird beschrieben, daß sie über Wirkungen auf den Glutamatrezeptor oder AMPA-Rezeptor zur Behandlung von Krankheiten verfügen, die sich auf diese Rezeptoren beziehen. Außerdem werden ähnliche Verbindungen in EP 824 098 beschrieben, worin der Piperidinring durch eine Hydroxygruppe in 4-Stellung substituiert ist. Es wird beschrieben, daß diese Verbindungen über Wirkungen auf den NMDA-Rezeptor verfügen und daß sie bei der Behandlung von akuten Formen von Neurodegeneration, die beispielsweise durch Schlaganfall und Gehirntrauma verursacht werden, und chronischen Formen von Neurodegeneration, wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, ALS (amyotrophe Lateralsklerose), Neurodegeneration, die mit bakteriellen oder Virusinfektionen verbunden ist, und akutem/chronischem Schmerz, nützlich sind.
Aus EP 824 098 ist bekannt, daß diese Verbindungen gute spezifische NMDA-Rezeptorsubtypblocker mit einer hohen Affinität für NR2B-Untereinheit-enthaltende Rezeptoren und einer niedrigen Affinität für NR2A-Untereinheit-enthaltende Rezeptoren sind.
Auch die Wirkung gegen α₁-adrenerge Rezeptoren ist gering und die Verbindungen wirken in vivo gegen audiogene Krankheitsanfälle in Mäusen in dem niedrigen mg/kg-Bereich. Bedeutsamerweise waren diese Verbindungen in einem tierischen Schlaganfallmodell, nämlich Dauerokklusion der mittleren Hirnarterie, neuroprotektiv. Jedoch zeigten Kardiotoxizitätsstudien in vitro und in vivo, daß diese Verbindungen dazu neigten, die potentielle Dauer der Herztätigkeit in vitro und folglich das ,QT'-Intervall in vivo zu verlängern, und demnach eine mögliche Anfälligkeit zur Erzeugung von Herzrhythmusstörungen besaßen. Die Fähigkeit solcher Verbindungen, das Herztätigkeitspotential zu verlängern, konnte auf eine Wirkung bei dem Kaliumkanal vom hERG-Typ zurückgeführt werden, welcher für die Wirkungspotentialrepolarisation bei Menschen und anderen Spezies wichtig ist, und die meisten Verbindungen, die dafür bekannt sind, das QT-Intervall beim Menschen zu verlängern, blockieren wirksam diesen Kanal. Demnach blockieren die Verbindungen des Standes der Technik rekombinante menschliche ERG-Kaliumkanäle heterolog.
Es ist jetzt überraschend herausgefunden worden, daß die folgenden Verbindungen der Formel I
4-[2-(4-Benzyl-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenol (1),
4-[2-(4-p-Tolyloxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenol (2),
(–)-(3R,4R)- oder -(3S,4S)-4-Benzyl-1-[2-(4-hydroxy-benzolsulfonyl)-ethyl]-piperidin-3-ol (3),
(+)-(3S,4S)- oder -(3R,4R)-4-Benzyl-1-[2-(4-hydroxy-benzolsulfonyl)-ethyl]-piperidin-3-ol (4),
(3RS,4RS)-4-Benzyl-1-[2-(4-hydroxy-benzolsulfonyl)-ethyl]-piperidin-3-ol (5),
(–)-(3R,4R)- oder -(3S,4S)-1-[2-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-ethyl]-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-3-ol (6),
(+)-(3R,4R)- oder -(3S,4S)-1-[2-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-ethyl]-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-3-ol (7)
und
(3RS,4RS)-1-[2-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-ethyl]-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-3-ol (8)
selektive NMDA-NR2B-Subtypantagonisten sind, während sie die stark spezifischen Eigenschaften selektiver Subtyp-Blockierverbindungen des Standes der Technik, beispielsweise von 1-[2-(4-Hydroxy-phenoxy)-ethyl]-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-4-ol (9), teilen und in vivo Neuroprotektoren sind, die als Blocker der hERG-Kaliumkanäle weniger wirksam sind, und demnach wahrscheinlich weniger proarrhythmische Wirkung beim Menschen aufweisen.
In der folgenden Tabelle wird die hohe Selektivität der erfindungsgemäßen Verbindungen dargestellt.
Selektivitätsprofil der selektiven NMDA-NR2B-Subtypantagonisten

^a Inhibierung der [3H]-Ro-25-6981-Bindung gibt die Affinität für NMDA-NR2B-Untereinheit-enthaltende Rezeptoren an.
^b Inhibierung der [3H]-Prazosin-Bindung gibt die Affinität für α₁-adrenerge Rezeptoren an.
^c NMDA NR1 + NR2B und NMDA NR1 + NR2A gibt die Fähigkeit, selektiv rekombinante NMDA-Rezeptorsubtypen, ausgedrückt in Xenopus oocytes, zu blockieren, an.
^d Gibt die Wirksamkeit i. v. in mg/kg an, die i. c. v. NMDA-induzierten Konvulsionen in Mäusen zu blockieren.
^e Gibt die Wirksamkeit der Blockade rekombinanter menschlicher ERG-Kaliumkanäle an, exprimiert in einer Säugetierzellinie (chinesische Hamster-Ovariumzellen, CHO).

Die neuen Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze können durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Verfahren, die nachstehend beschrieben sind, welche umfassen:

a) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
zu einer Verbindung der Formel
worin die Substituenten wie oben beschrieben sind, und, wenn gewünscht,
b) das Umwandeln der erhaltenen Verbindung der Formel 1 zu pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzen,
c) und, wenn gewünscht,

Gemäß der Verfahrensvariante a) wird 4-(2-Chlor-ethansulfonyl)-phenol in Methylchlorid gelöst und eine Verbindung der Formel III, beispielsweise 4-p-Tolyloxy-piperidin, 4-Benzylpiperidin, (3R,4R)- oder (3S,4S)-4-Benzyl-piperidin-3-ol, (3R,4R)- oder (3S,4S)-4-(4-Methyl-benzyl)-piperidin-3-ol, wird zugegeben, und in Gegenwart von Triethylamin oder einem Überschuß an Piperidin wird die Lösung bei Raumtemperatur für einige Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I sind zur pharmazeutischen Verwendung besonders gut geeignet.
Die folgenden Schemen 1 bis 3 beschreiben die Herstellung der Verbindungen der Formel I und der Verbindungen der Formeln XIII, XIV und VIII, welche Zwischenprodukte sind. Die Ausgangsmaterialien der Formeln V und XV sind bekannte Verbindungen oder können durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden.
Schema 1 Synthese von Sulfonderivaten und deren Salzen
Schema 2
Synthese von enantiomerenreinen 3-Hydroxybenzylpiperidinen
Schema 3 Synthese von Hydroxybenzylpiperidinderivaten
Die ausführliche Beschreibung der obengenannten Verfahren wird in den Beispielen 1 bis 31 beschrieben.
Wie zuvor genannt, besitzen die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch akzeptable Additionssalze wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. Sie sind selektive NMDA-Rezeptorsubtypblocker, die bei der Modulierung neuronaler Aktivität und Plastizität eine Schlüsselfunktion besitzen, die sie zu einem wichtigen Faktor bei vermittelnden Vorgängen machen, die der Entwicklung des ZNS sowie der Lern- und Gedächtnisbildung zugrunde liegen.
Die Verbindungen wurden gemäß den nachfolgenden Tests untersucht.
Verfahren 1
3H-Ro 25-6981-Bindung (Ro 25-6981 ist [R-(R*,S*)]-α-(4-Hydroxy-phenyl)-β-methyl-4-(phenyl-methyl)-1-piperidinpropanol)
Männliche Füllinsdorf-Albinoratten mit einem Gewicht zwischen 150 und 200 g wurden verwendet. Membranen wurden durch Homogenisierung des gesamten Gehirns minus Kleinhirn und verlängerten Rückenmarks mit einem Polytron (10.000 U/min, 30 Sekunden) in 25 Volumen eines kalten Tris-HCl 50 mM, EDTA 10 mM, pH 7,1, -Puffers hergestellt. Das Homogenat wurde bei 48.000 g für 10 Minuten bei 4 °C zentrifugiert. Das Pellet wurde unter Verwendung des Polytrons in demselben Volumen an Puffer resuspendiert und das Homogenat wurde bei 37 °C für 10 Minuten inkubiert. Nach der Zentrifugation wurde das Pellet in demselben Puffer homogenisiert und bei –80 °C für mindestens 16 Stunden, aber nicht mehr als 10 Tage eingefroren. Für den Bindungsassay wurde das Homogenat bei 37 °C aufgetaut, zentrifugiert und das Pellet wurde dreimal wie oben in einem kalten Tris-HCl 5 mM, pH 7,4, -Puffer gewaschen. Das fertige Pellet wurde in demselben Puffer resuspendiert und bei einer Endkonzentration von 200 μg Protein/ml verwendet.
3H-Ro 25-6981-Bindungsexperimente wurden unter Verwendung eines Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, -Puffers durchgeführt. Für Verschiebungsexperimente wurden 5 nM 3H-Ro 25-6981 verwendet und die nicht-spezifische Bindung wurde unter Verwendung von 10 μM Tetrahydroisochinolin gemessen und normalerweise ergibt sie insgesamt 10 %. Die Inkubationszeit betrug 2 Stunden bei 4 °C und der Assay wurde durch Filtration auf Whatmann GF/B Glasfaserfiltern (Unifilter-96, Packard, Zürich, Schweiz) gestoppt. Die Filter wurden fünfmal mit kaltem Puffer gewaschen. Die Radioaktivität auf dem Filter wurde auf einem Packard Top-Count-Mikroplatten-Szintillationszähler nach der Zugabe von 40 ml Mikroscint 40 (Canberra Packard S.A., Zürich, Schweiz) gezählt.
Die Wirkungen der Verbindungen wurden unter Verwendung eines Minimums an 8 Konzentrationen gemessen und mindestens einmal wiederholt. Die vereinten normalisierten Werte wurden unter Verwendung eines nichtlinearen Regressionsberechnungsprogrammes, das IC₅₀ mit ihren relativen oberen und unteren 95 % Vertrauensgrenzen (RS1, BBN, USA) liefert, analysiert.
Verfahren 2
3H-Prazosin-Bindung
Männliche Füllinsdorf-Albinoratten mit einem Gewicht zwischen 150 und 200 g wurden verwendet. Membranen wurden durch Homogenisierung des gesamten Gehirns minus Kleinhirn und verlängerten Rückenmarks mit einem Polytron (10.000 U/min, 30 Sekunden) in 25 Volumen eines kalten Tris-HCl 50 mM, EDTA 10 mM, pH 7,1, -Puffers hergestellt. Das Homogenat wurde bei 48.000 g für 10 Minuten bei 4 °C zentrifugiert. Das Pellet wurde unter Verwendung des Polytrons in demselben Volumen an Puffer resuspendiert und das Homogenat wurde bei 37 °C für 10 Minuten inkubiert. Nach der Zentrifugation wurde das Pellet in demselben Puffer homogenisiert und bei –80 °C für mindestens 16 Stunden, aber nicht mehr als 10 Tage eingefroren. Für den Bindungsassay wurde das Homogenat bei 37 °C aufgetaut, zentrifugiert und das Pellet wurde dreimal wie oben in einem kalten Tris-HCl 5 mM, pH 7,4, -Puffer gewaschen. Das fertige Pellet wurde in demselben Puffer resuspendiert und bei einer Endkonzentration von 200 mg Protein/ml verwendet.
3H-Prazosin-Bindungexperimente wurden unter Verwendung eines Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, -Puffers durchgeführt. Für Verschiebungsexperimente wurden 0,2 nM 3H-Prazosin verwendet und die nicht-spezifische Bindung wurde unter Verwendung von 100 mM Chlorpromazin gemessen. Die Inkubationszeit betrug 30 Minuten bei Raumtemperatur und der Assay wurde durch Filtration auf Whatmann GF/B Glasfaserfiltern (Unifilter-96, Packard, Zürich, Schweiz) gestoppt. Die Filter wurden fünfmal mit kaltem Puffer gewaschen. Die Radioaktivität auf dem Filter wurde auf einem Packard Top-Count-Mikroplatten-Szintillationszähler nach der Zugabe von 40 ml Mikroscint 40 (Canberra Packard S.A., Zürich, Schweiz) gezählt. Die Wirkungen der Verbindungen wurden unter Verwendung eines Minimums an 8 Konzentrationen gemessen und mindestens einmal wiederholt. Die vereinten normalisierten Werte wurden unter Verwendung eines nicht-linearen Regressionsberechnungsprogrammes, das IC₅₀ mit ihren relativen oberen und unteren 95 % Vertrauensgrenzen (RS1, BBN, USA) liefert, analysiert.
Die so ermittelte Wirkung der Verbindungen der Beispiele 1 bis 3 und 6 gemäß der Erfindung liegt im Bereich von 0,011 bis 0,024 (in μM), wie in obiger Tabelle beschrieben.
Verfahren 3
Verfahren zur Untersuchung der Inhibierung des hERG K⁺-Kanals.
CHO-Zellen wurden durch einen pcDNA3-hERG-Expressionsvektor, der eine SV40-neo-Kassette zur Auswahl enthält, stabil transfektiert. Die Zellen wurden dünn in 35-mm-Schalen angelegt und ½ bis 3 d später für das elektrophysiologische Experiment verwendet.
Während des Experiments wurden die Zellen kontinuierlich mit einer extrazellulären Salzlösung, enthaltend (in mM): NaCl 150, KCl 10, MgCl₂ 1, CaCl₂ 3, HEPES 10 (pH = 7,3 durch Zugabe von NaOH), superfusioniert. Eine 10-mM-Stammlösung der Testverbindung wurde aus reinem DMSO hergestellt. Die Testlösung wurde durch mindestens 1.000faches Verdünnen der Stammlösung in die extrazelluläre Salzlösung hergestellt. Die Glasmikropipetten für die Aufzeichnung durch die Whole-Cell-Technik wurden gefüllt mit einer Lösung, enthaltend (in mM): KCl 110, BAPTA 10, HEPES 10, MgCl₂ 4,5, Na₂ATP 4, Na₂-Phosphocreatin 20, Creatinkinase 200 μg/ml (pH = 7,3 durch Zugabe von KOH).
Die Whole-Cell-Konfiguration der Patch-Clamp-Technik wurde für die Experimente verwendet. Die Zellen wurden an ein Haltepotential von –80 mV angeklemmt und wiederholt (0,1 Hz) durch ein Spannungsimpulsmuster, bestehend aus einer 1-s-Konditionierdepolarisation auf 20 mV, direkt gefolgt von einer Hyperpolarisation mit einer Dauer von 50 ms auf –120 mV stimuliert. Der Membranstrom wurde für mindestens 3 min (18 Reize) vor der Verbindungsanwendung (Kontrolle) und dann für weitere zwei 3-min-Intervalle in Gegenwart von zwei unterschiedlichen Konzentrationen der Verbindung aufgezeichnet. Die Stromamplituden (I_Test) am Ende jedes Verbindungsanwendungsintervalls wurden durch die mittlere Stromamplitude (I_Kontrolle) während des anfänglichen Kontrollzeitraums geteilt, um die prozentuale Wirkung der Verbindung zu berechnen: Wirkung (%) = (I_Test/I_Kontrolle)·100.
Die Verbindungskonzentrationen wurden in Dekadenschritten (normalerweise 1 und 10 μM) um die erwartete 50 % Inhibitorkonzentration (IC₅₀) gewählt. Wenn sich herausstellte, daß nach dem ersten Experiment der IC₅₀ außerhalb des Bereiches zwischen den zwei gewählten Konzentrationen lag, wurden die Konzentrationen zur Einstufung des IC₅₀ in den folgenden Experimenten verändert. Die Verbindung wurde an mindestens drei Zellen getestet. Ihr IC₅₀ wurde dann aus der Population von allen prozentualen Wirkungswerten durch nicht-lineare Regression unter Verwendung der Funktion
Wirkung = 100/(1 – IC₅₀/Konzentration)^Hill bestimmt.
Die Konzentrationen von höher als 10 μM wurden nicht getestet. Wenn sich herausstellte, daß 1 0 μM der Verbindung weniger als 50 % Wirkung erzeugten, wurde der IC₅₀ als „> 10 μM" markiert und die Verbindung wurde durch die durchschnittliche Wirkung, die bei 10 μM zu sehen war, charakterisiert.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze, wie hierin beschrieben, können zusammen mit den pharmazeutisch inerten Trägerstoffen in pharmazeutische Standarddosierungsformen eingeführt werden, beispielsweise zur oralen oder parenteralen Anwendung mit den üblichen pharmazeutischen Hilfsmaterialien, beispielsweise organischen oder anorganischen inerten Trägermaterialien, wie Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Pflanzenöle, Gummis, Polyalkylen-glykole und dergleichen. Beispiele von pharmazeutischen Präparaten in fester Form sind Tabletten, Zäpfchen, Kapseln, oder sind in flüssiger Form Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Pharmazeutische Hilfsmaterialien umfassen Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Benetzungsmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder als Puffer. Die pharmazeutischen Präparate können ebenso andere therapeutisch aktive Substanzen enthalten.
Die tägliche Dosis von Verbindungen der Formel 1, die verabreicht werden soll, variiert mit der speziell eingesetzten Verbindung, der gewählten Verabreichungsweise und dem Empfänger. Ein repräsentatives Verfahren zur Verabreichung der Verbindungen der Formel I ist die orale und parenterale Verabreichungsweise. Eine orale Formulierung einer Verbindung der Formel I wird vorzugsweise einem Erwachsenen bei einer Dosis im Bereich von 1 mg bis 1000 mg pro Tag verabreicht. Eine parenterale Formulierung einer Verbindung der Formel I wird vorzugsweise einem Erwachsenen bei einer Dosis im Bereich von 5 bis 500 mg pro Tag verabreicht.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen weiter dargestellt.
Beispiel 1
4-[2-(4-Benzyl-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenol
Zu einer Lösung aus 40,0 g 4-(2-Chlor-ethansulfonyl)-phenol (181 mmol) in 600 ml CH₂Cl₂ wurden 69,9 g 4-Benzylpiperidin (399 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren für 16 h bei RT wurde das Reaktionsgemisch auf 100 ml konzentriert und direkt durch Chromatographie über Kieselgel (CH₂-Cl₂/MeOH/NH₃ 19/1/0,1) gereinigt. Die Umkristallisierung aus Ethylacetat/Hexan (2 : 1) ergab 25 g Produkt (70 mmol, 38 %).
MS: m/e = 360,2 (M + H⁺).
4-[2-(4-Benzyl-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenolhydrochlorid (1 : 1)
Zu einer Lösung aus 1,15 g 4-[2-(4-Benzyl-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenol (3,2 mmol) in EtOH (5 ml) wurde ethanolisches HCl (2,6 ml, 1,46 M, 3,8 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0 bis 5 °C abgekühlt und für 10 min gerührt. Dann wurde Diethylether zugegeben, bis das Produkt ausfiel. Nach der Filtration wurden 1,14 g des Produktes (2,9 mmol, 91 %) als weißer Feststoff erhalten.
MS: m/e = 360,2 (M + H⁺).
Dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 folgend, wurden die Verbindungen von Beispiel 2 bis Beispiel 8 hergestellt.
Beispiel 2
4-[2-(4-p-Tolyloxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenol
Die Titelverbindung wurde aus 4-(2-Chlor-ethansulfonyl)-phenol und 4-p-Tolyloxy-piperidin (hergestellt gemäß J. Med. Chem., 1978, 21, 309) in 59%iger Ausbeute als weißer Feststoff hergestellt.
MS: m/e = 376,4 (M + H⁺).
4-[2-(4-p-Tolyoxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenolhydrochlorid (1 : 1)
Die Titelverbindung wurde aus 4-[2-(4-p-Tolyloxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenol in 96%iger Ausbeute als weißer Feststoff hergestellt.
MS: m/e = 376,4 (M + H⁺).
Beispiel 3
(–)-(3R,4R)- oder -(3S,4S)-4-Benzyl-1-[2-(4-hydroxy-benzolsulfonyl)-ethyl]-piperidin-3-ol
Die Titelverbindung wurde aus 4-(2-Chlor-ethansulfonyl)-phenol und (3R,4R)- oder (3S,4S)-4-Benzylpiperidin-3-ol in 66%iger Ausbeute als weißer Feststoff hergestellt.
MS: m/e = 376,4 (M + H⁺), [α] 20 / D = –38,87 (c = 1,11, Chloroform).
Beispiel 4
(+)-(3S,4S)- oder -(3R,4R)-4-Benzyl-1-[2-(4-hydroxy-benzolsulfonyl)-ethyl]-piperidin-3-ol
Die Titelverbindung wurde aus 4-(2-Chlor-ethansulfonyl)-phenol und (3S,4S)- oder (3R,4R)-4-Benzyl-piperidin-3-ol in 50%iger Ausbeute als weißer Feststoff hergestellt.
MS: m/e = 376,4 (M + H⁺), [α] 20 / D = +39,81 (c = 1,66, Chloroform).
Beispiel 5
(3SR,4SR)-4-Benzyl-1-[2-(4-hydroxy-benzolsulfonyl)-ethyl]-piperidin-3-ol
Die Titelverbindung wurde aus 4-(2-Chlor-ethansulfonyl)-phenol und (3SR,4SR)-4-Benzyl-piperidin-3-ol in 20%iger Ausbeute als weißer Schaum hergestellt.
MS: m/e = 376,4 (M + H⁺).
Beispiel 6
(–)-(3R,4R)- oder -(3S,4S)-1-[2-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl]-ethyl]-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-3-ol
Die Titelverbindung wurde aus 4-(2-Chlor-ethansulfonyl)-phenol und (3R,4R)- oder (3S,4S)-4-(4-Methyl-benzyl)-piperidin-3-ol in 51 %iger Ausbeute als weißer Schaum hergestellt.
MS: m/e = 390,2 (M + H⁺), [α] 20 / D = –38,27 (c = 1,02, Chloroform).
Beispiel 7
(+)-(3S,4S)- oder -3R,4R)-1-[2-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-ethyl]-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-3-ol
Die Titelverbindung wurde aus 4-(2-Chlor-ethansulfonyl)-phenol und (3S,4S)- oder (3R,4R)-4-(4-Methyl-benzyl)-piperidin-3-ol in 31 %iger Ausbeute als weißer Schaum hergestellt.
MS: m/e = 390,3 (M + H⁺), [α] 20 / D = +39,01 (c = 1,05, Chloroform).
Beispiel 8
(3SR,4SR)-1-[2-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-ethyl]-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-3-ol
Die Titelverbindung wurde aus 4-(2-Chlor-ethansulfonyl)-phenol und (3SR,45R)-4-(4-Methyl-benzyl)-piperidin-3-ol in 30%iger Ausbeute als weißer Feststoff hergestellt.
MS: m/e = 390,3 (M + H⁺).
Herstellung von Zwischenprodukten
Beispiel 9
(3S,4S)- oder (3R,4R)-4-Benzyl-piperidin-3-ol
(3S,4S)- oder (3R,4R)-1,4-Dibenzyl-piperidin-3-ol (320 mg, 1,1 mmol) wurde in 10 ml Ethanol gelöst und in Gegenwart von Pd auf C (10 %, 70 mg) unter Atmosphärendruck bei, 50 °C für 2 h hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und mit Ethanol gewaschen, wodurch 205 mg des Produktes (1,1 mmol, 94 %) als weißer Feststoff erhalten wurden.
MS: m/e = 191 (M + H⁺), [α] 20 / D = +42,8 (c = 1,17, Chloroform).
Dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 9 folgend, wurden die Verbindungen von Beispiel 10 bis Beispiel 14 hergestellt.
Beispiel 10
(3R,4R)- oder (3S,4S)-4-Benzyl-piperidin-3-ol
Die Titelverbindung wurde aus (3R,4R)- oder (3S,4S)-1,4-Dibenzyl-piperidin-3-ol in 97%iger Ausbeute als farbloses Öl hergestellt.
MS: m/e = 191 (M), [α] 20 / D = –41,1 (c = 1,14, Chloroform).
Beispiel 11
(3SR,4S,R)-4-Benzyl-piperidin-3-ol
Die Titelverbindung wurde aus (3SR,4SR)-1,4-Dibenzyl-piperidin-3-ol in 88%iger Ausbeute als farbloses Öl hergestellt.
MS: m/e = 191 (M).
Beispiel 12
(3S,4S)- oder (3R,4R)-4-(4-Methyl-benzyl)-piperidin-3-ol
Die Titelverbindung wurde aus (3S,4S)- oder (3R,4R)-1-Benzyl-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-3-ol in 95%iger Ausbeute als farbloses Öl hergestellt.
MS: m/e = 206,2 (M + H⁺), [α] 20 / D = + 40,2 (c = 0,90, Chloroform).
Beispiel 13
(3R,4R)- oder (3S,4S)-4-(4-Methyl-benzyl)-piperidin-3-ol
Die Titelverbindung wurde aus (3R,4R)- oder (3S,4S)-1-Benzyl-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-3-ol in 90%iger Ausbeute als farbloses Öl hergestellt.
MS: m/e = 206,2 (M + H⁺), [α] 20 / D = –38,1 (c = 0,93, Chloroform).
Beispiel 14
(3SR,4SR)-4-(4-Methyl-benzyl)-piperidin-3-ol
Die Titelverbindung wurde aus (3SR,4SR)-1-Benzyl-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-3-ol in quantitativer Ausbeute als farbloses Öl hergestellt.
MS: m/e = 206,2 (M + H⁺).
Beispiel 15
(3S,4S)- oder (3R,4R)-1,4-Dibenzyl-piperidin-3-ol
Zu einer Lösung aus 700 mg (R)-3,3,3-Trifluor-2-methoxy-2-phenyl-propionsäure-(3S,4S)-1,4-dibenzyl-piperidin-3-yl-ester oder (R)-3,3,3-Trifluor-2-methoxy-2-phenyl-propionsäure-(3R,4R)-1,4-dibenzyl-piperidin-3-yl-ester (1,4 mmol) in 15 ml Ethanol wurden bei RT 7 ml 4N NaOH (28 mmol) zugegeben. Nach 16 h wurde das Reaktionsgemisch zu einem 1 : 1-Gemisch aus Wasser und CH₂Cl₂ gegossen und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässerige Phase wurde zweimal mit CH₂Cl₂ extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wodurch 350 mg des Produktes (12,4 mmol, 88 %) als gelber Feststoff erhalten wurden.
MS: m/e = 281 (M), [α] 20 / D = +45,1 (c = 1,11, Chloroform).
Dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 15 folgend, wurden die Verbindungen von Beispiel 16 bis Beispiel 18 hergestellt.
Beispiel 16
(3R,4R)- oder (3S,4S)-1,4-Dibenzyl-piperidin-3-ol
Die Titelverbindung wurde aus (R)-3,3,3-Trifluor-2-methoxy-2-phenyl-propionsäure-(3R,4R)-1,4-dibenzyl-piperidin-3-yl-ester oder (R)-3,3,3-Trifluor-2-methoxy-2-phenyl-propionsäure-(3S,4S)-1,4-dibenzyl-piperidin-3-yl-ester in 83%iger Ausbeute als gelber Feststoff hergestellt.
MS: m/e = 281 (M), [α] 20 / D = –44,8 (c = 1,13, Chloroform).
Beispiel 17
(3S,4S)- oder (3R,4R)-1-Benzyl-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-3-ol
Die Titelverbindung wurde aus (R)-3,3,3-Trifluor-2-methoxy-2-phenyl-propionsäure-(3S,4S)-1-benzyl-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-3-yl-ester oder (R)-3,3,3-Trifluor-2-methoxy-2-phenyl-propionsäure-(3R,4R)-1-benzyl-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-3-yl-ester in 98%iger Ausbeute als gelbes Öl hergestellt.
MS: m/e = 296,4 (M + H⁺), [α] 20 / D = +40,7 (c = 1,13, Chloroform).
Beispiel 18
(3R,4R)- oder (3S,4S)-1-Benzyl-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-3-ol
Die Titelverbindung wurde aus (R)-3,3,3-Trifluor-2-methoxy-2-phenyl-propionsäure-(3R,4R)-1-benzyl-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-3-yl-ester oder (R)-3,3,3-Trifluor-2-methoxy-2-phenyl-propionsäure-(3S,4S)-1-benzyl-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-3-yl-ester in 92%iger Ausbeute als farbloses Öl hergestellt.
MS: m/e = 296,4 (M + H⁺), [α] 20 / D = –42,8 (c = 1,13, Chloroform).
Beispiel 19
(R)-3,3,3-Trifluor-2-methoxy-2-phenyl-1-propionsäure-(3S,4S)-1,4-dibenzyl-piperidin-3-yl-ester oder (R)-3,3,3-Trifluor-2-methoxy-2-phenyl-propionsäure-(3R,4R)-1,4-dibenzyl-piperidin-3-yl-ester
Zu einer Lösung aus 1,50 g (3SR,4SR)-1,4-Dibenzyl-piperidin-3-ol (53 mmol) in 50 ml CH₂Cl₂, wurden bei 0 °C 0,515 ml Pyridin (506 mg, 64 mmol), 912 mg Dimethylaminopyridin (74,6 mmol) und 1,19 ml (S)-(+)-alpha-Methoxy-alpha-trifluormethylphenylacetylchlorid (1,62 g, 64 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 5 h bei RT gerührt, durch Zugabe von 50 ml Wasser gequencht und für 30 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und zweimal mit 50 ml gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen. Die vereinigten wässerigen Phasen wurden mit CH₂Cl₂ extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und das Rohprodukt wurde durch Chromatographie über Kieselgel (CH₂Cl₂/Hexan/NH₃ 50/50/1) gereinigt, wodurch 750 mg des Produktes (15,1 mmol, 28 %) als gelbes Öl erhalten wurden.
MS: m/e = 498,2 (M + H⁺), [α] 20 / D = + 106,0 (c = 1,02, Chloroform).
Dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 19 folgend, wurden die Verbindungen von Beispiel 20 bis Beispiel 22 hergestellt.
Beispiel 20
(R)-3,3,3-Trifluor-2-methoxy-2-phenyl-propionsäure-(3R,4R)-1,4-dibenzyl-piperidin-3-yl-ester oder (R)-3,3,3-Trifluor-2-methoxy-2-phenyl-propionsäure-(3S,4S)-1,4-dibenzyl-piperidin-3-yl-ester
Die Titelverbindung wurde aus (3SR,4SR)-1,4-Dibenzyl-piperidin-3-ol und (S)-(+)-alpha-Methoxy-alpha-trifluormethylphenylacetylchlorid in 29%iger Ausbeute als gelbes Öl hergestellt.
MS: m/e = 498,3 (M + H⁺), [α] 20 / D = –65,8 (c = 0,89, Chloroform).
Beispiel 21
(R)-3,3,3-Trifluor-2-methoxy-2-phenyl-propionsäure-(3S,4S)-1-benzyl-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-3-yl-ester oder (R)-3,3,3-Trifluor-2-methoxy-2-phenyl-propionsäure-(3R,4R)-1-benzyl-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-3-yl-ester
Die Titelverbindung wurde aus (3SR,4SR)-4-(4-Methyl-benzyl)-piperidin-3-ol und (S)-(+)-alpha-Methoxy-alpha-trifluormethylphenylacetylchlorid in 33%iger Ausbeute als gelbes Öl hergestellt.
MS: m/e = 512,3 (M + H⁺), [α] 20 / D = +102,0 (c = 0,98, Chloroform).
Beispiel 22
(R)-3,3,3-Trifluor-2-methoxy-2-phenyl-propionsäure-(3R,4R)-1-benzyl-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-3-yl-ester oder (R)-3,3,3-Trifluor-2-methoxy-2-phenyl-propionsäure-(3S,4S)-1-benzyl-4-(4-methyl- benzyl-piperidin-3-yl-ester
Die Titelverbindung wurde aus (3SR,4SR)-4-(4-Methyl-benzyl)-piperidin-3-ol und (S)-(+)-alpha-Methoxy-alpha-trifluormethylphenylacetylchlorid in 36%iger Ausbeute als gelbes Öl hergestellt.
MS: m/e = 512,4 (M + H⁺), [α] 20 / D = –63,1 (c = 1,06, Chloroform).
Beispiel 23
(3SR,4SR)-1,4-Dibenzyl-piperidin-3-ol
Zu einer Lösung aus 9,0 g (SR)-1,4-Dibenzyl-piperidin-3-on (32 mmol) in 200 ml trockenem THF wurden bei –78 °C tropfenweise 48 ml K-selectride^® (1 N in THF, 48 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 h bei –70 °C gerührt und dann auf RT erwärmt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 100 ml NaHCO₃-Lösung gequencht und die wässerige Phase wurde zweimal mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wodurch das Rohprodukt erhalten wurde. Die Reinigung durch Chromatographie (Ethylacetat/Hexan 1/2 bis 2/1) ergab 6,5 g des Produktes (23 mmol, 72 %) als gelbes Öl.
MS: m/e = 281 (M).
Dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 23 folgend, wurde die Verbindung von Beispiel 24 hergestellt.
Beispiel 24
(3SR,4SR)-1-Benzyl-4-methyl-benzyl)-piperidin-3-ol
Die Titelverbindung wurde aus (SR)-1-Benzyl-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-3-on in 82%iger Ausbeute als orangefarbenes Öl hergestellt.
MS: m/e = 296,4 (M + H⁺).
Beispiel 25
(RS)-1,4-Dibenzyl-piperidin-3-on
Zu einer Lösung aus 13,5 g (SR)-1,4-Dibenzyl-3-oxo-piperidin-4-carbonsäureethylester (38,4 mmol) in 20 ml Ethanol wurden 47,5 ml HCl (37 %) zugegeben und die gelbe Lösung wurde für 48 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0 °C abgekühlt und NaOH wurde zugegeben, bis der pH 8 erreicht war. Die wässerige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (2 × 100 ml) und Salzlösung (2 × 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wodurch 9,8 g des Produktes (35 mmol, 91 %) als braunes Öl erhalten wurden.
MS: m/e = 279 (M).
Dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 25 folgend, wurde die Verbindung von Beispiel 26 hergestellt.
Beispiel 26
(SR)-1-Benzyl-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-3-on
Die Titelverbindung wurde aus (SR)-1-Benzyl-4-(4-methyl-benzyl)-3-oxo-piperidin-4-carbonsäureethylester in 77%iger Ausbeute als braunes Öl hergestellt.
MS: m/e = 294 (M + H⁺),
Beispiel 27
(SR)-1,4-Dibenzyl-3-oxo-piperidin-4-carbonsäure-ethylester
Zu einer Suspension aus 30,9 g NaH (55 %, 772 mmol) in 1000 ml DMF wurden unter Argonatmosphäre portionsweise 115 g Ethyl-(SR)-N-benzyl-3-oxo-4-piperidin-carboxylathydrochlorid (386 mmol, kommerziell erhältlich) bei 0 bis 5 °C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT für 1 h gerührt und eine Lösung aus 45,9 ml Benzylbromid (66,0 g, 386 mmol) in 200 ml DMF wurde bei 0 °C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT für 1,5 h gerührt und 200 ml ges. NaHCO₃-Lösung wurde bei 0 bis 10 °C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 500 ml reduziert und 1000 ml Wasser wurden zugegeben. Die wässerige Phase wurde dreimal mit 1000 ml Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (3 × 200 ml) und Salzlösung (3 × 200 ml) gewaschen. Die organischen Phasen wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie über Kieselgel (Ethylacetat/Hexan 1/8, dann 1/4) gereinigt, wodurch 101 g des Produktes (290 mmol, 75 %) als braunes Öl erhalten wurden.
MS: m/e = 352,4 (M + H⁺).
Dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 27 folgend, wurde die Verbindung von Beispiel 28 hergestellt.
Beispiel 28
(SR)-1-Benzyl-4-(4-methyl-benzyl)-3-oxo-piperidin-4-carbonsäure-ethylester
Die Titelverbindung wurde aus (SR)-N-Benzyl-3-oxo-4-piperidin-carboxylathydrochlorid und 4-Methyl-benzylbromid in 73%iger Ausbeute als braunes Öl hergestellt.
MS: m/e = 366,4 (M + H⁺).
Beispiel 29
4-(2-Chlor-ethansulfonyl)-phenol
Zu einer Lösung aus 4,6 g 4-(2-Chlor-ethylsulfanyl)-phenol (24,4 mmol) in 100 ml MeOH wurden bei RT 22,5 g Oxone^® (36,6 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT für 16 h gerührt, filtriert und der Feststoff wurde mit MeOH gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, in Ethylacetat gelöst und zweimal mit Wasser gewaschen. Die vereinigten wässerigen Phasen wurden zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie über Kieselgel (Ethylacetat/Hexan 1/3) gereinigt, wodurch 4,6 g des Produktes (20,9 mmol, 86 %) als weißer Feststoff erhalten wurden.
MS: m/e = 220 (M).
Beispiel 30
4-(2-Chlor-ethylsulfanyl)-phenol
Zu einer Lösung aus 5,0 g 4-(2-Hydroxy-ethylsulfanyl)-phenol (29 mmol) in 100 ml CH₂Cl₂, wurden bei 0 °C 2,6 ml Pyridin (32,3 mmol) und 2,34 ml SOCl₂ (32,3 mmol), gelöst in 10 ml CH₂Cl₂, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT für 1 h gerührt und dann durch die Zugabe von Wasser gequencht. Die organische Phase wurde abgetrennt und zweimal mit ges. NaHCO₃-Lösung gewaschen. Die vereinigten wässerigen Phasen wurden zweimal mit CH₂Cl₂ extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wodurch 4,6 g des Produktes (24,3 mmol, 83 %) als gelbes Öl erhalten wurden.
MS: m/e = 188 (M).
Beispiel 31
4-(2-Hydroxy-ethylsulfanyl)-phenol
Zu einer Lösung aus 10,9 g 4-Hydroxythiophenol (87 mmol) in 200 ml MeOH wurden bei 0 bis 5 °C 87 ml 1 N NaOH (87 mmol) zugegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch für 10 min gerührt wurde, wurden 6,1 ml Bromethanol (86 mmol), gelöst in 100 ml MeOH, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT für 3 h gerührt und das Methanol unter reduziertem Druck teilweise entfernt. Der Rest wurde zu einem 1 : 1-Gemisch aus Ethylacetat und gesättigter NaHCO₃-Lösung gegeben und die organische Phase wurde abgetrennt, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rest wurde durch Chromatographie über Kieselgel (Ethylacetat/Hexan 3/2 bis 2/1) gereinigt, wodurch 13,4 g des Produktes (78,7 mmol, 91 %) als weißer Feststoff erhalten wurden.
MS: m/e = 170 (M).
BEISPIEL A Tablettenformulierung (Naßgranulierung)
Herstellungsverfahren

1. Mischen der Punkte 1, 2, 3 und 4 und Granulieren mit gereinigtem Wasser.
2. Trocknen der Granulierung bei 50 °C.
3. Leiten der Granulierung durch eine geeignete Mahlvorrichtung.
4. Zugeben von Punkt 5 und Mischen für drei Minuten; Zusammenpressen auf einer geeigneten Presse.

Kapselformulierung
Herstellungsverfahren:

1. Mischen der Punkte 1, 2 und 3 in einem geeigneten Mixer für 30 Minuten.
2. Zugeben der Punkte 4 und 5 und Mischen für 3 Minuten.
3. Füllen in eine geeignete Kapsel.

Tablettenformulierung (Naßgranulierung)
Herstellungsverfahren:

1. Mischen der Punkte 1, 2, 3 und 4 und Granulieren mit gereinigtem Wasser.
2. Trocknen der Granulierung bei 50 °C.
3. Leiten der Granulierung durch eine geeignete Mahlvorrichtung.
4. Zugeben von Punkt 5 und Mischen für drei Minuten; Zusammenpressen in einer geeigneten Presse.

Claims

Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R¹ Wasserstoff oder Hydroxy darstellt; R² Wasserstoff oder Methyl darstellt; und X -O- oder -CH,- darstellt; und deren pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze.
Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, die 4-[-2-(4-Benzyl-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenol ist.
Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, die 4-[2-(4-p-Tolyloxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenol ist.
Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, die (–)-(3R,4R)- oder (3S,4S)-4-Benzyl-1-[2-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-ethyl]-piperidin-3-ol ist.
Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, die (+)-(3S,4S)- oder (3R,4R)-4-Benzyl-1-[2-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-ethyl]-piperidin-3-ol ist.
Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, die (3RS,4RS)-4-Benzyl-1-(2-(4-hydroxy-benzolsulfonyl)ethyl]-piperidin-3-ol ist.
Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, die (–)-(3R,4R)- oder (3S,4S)-1-[2-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-ethyl]-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-3-ol ist.
Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, die (+)-(3R,4R)- oder (3S,4S)-1-[2-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-ethyl]-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-3-ol ist.
Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, die (3RS,4RS)-1-[2-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-ethyl]-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-3-ol ist.
Medikament, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und pharmazeutisch inerte Bindemittel zur Behandlung von Krankheiten.
Medikament nach Anspruch 10 zur Behandlung von Krankheiten, die akute Formen von Neurodegeneration, hervorgerufen zum Beispiel durch Schlaganfall oder Hirntrauma; chronische Formen von Neurodegeneration wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit oder ALS (amyotrophe Lateralsklerose); Neurodegeneration, die mit bakteriellen oder Virusinfektionen in Verbindung steht und Krankheiten wie Schizophrenie, Angstzustände, Depression und chronischen/akuten Schmerz umfassen.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I wie in Anspruch 1 definiert, wobei das Verfahren a) die Umsetzung einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
zu einer Verbindung der Formel
worin die Substituenten wie in Anspruch 1 definiert sind, und nach Bedarf b) die Umwandlung der erhaltenen Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz, c) und nach Bedarf, die Umwandlung eines racemischen Gemisches in seine enantiomere Komponente, wodurch optisch reine Verbindungen erhalten werden, umfaßt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, hergestellt durch ein Verfahren nach Anspruch 12.
Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung von Medikamenten, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I enthalten, bei der Behandlung von Krankheiten, bei denen therapeutische Indikationen akute Formen von Neurodegeneration, hervorgerufen zum Beispiel durch Schlaganfall oder Hirntrauma; chronische Formen von Neurodegeneration wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit oder ALS (amyotrophe Lateralsklerose); Neurodegeneration, die mit bakteriellen oder Virusinfektionen in Verbindung steht und Krankheiten wie Schizophrenie, Angstzustände, Depression und chronischen/akuten Schmerz umfassen.