[go: up one dir, main page]

RU2199530C2 - ЗАМЕЩЕННЫЕ ГИДРОКСАМОВЫЕ КИСЛОТЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ СНИЖЕНИЯ УРОВНЕЙ TNFα - Google Patents

ЗАМЕЩЕННЫЕ ГИДРОКСАМОВЫЕ КИСЛОТЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ СНИЖЕНИЯ УРОВНЕЙ TNFα Download PDF

Info

Publication number
RU2199530C2
RU2199530C2 RU2000102639/04A RU2000102639A RU2199530C2 RU 2199530 C2 RU2199530 C2 RU 2199530C2 RU 2000102639/04 A RU2000102639/04 A RU 2000102639/04A RU 2000102639 A RU2000102639 A RU 2000102639A RU 2199530 C2 RU2199530 C2 RU 2199530C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methoxyphenyl
ethoxy
hydroxy
propionamide
carbon atoms
Prior art date
Application number
RU2000102639/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2000102639A (ru
Inventor
Джордж В. Маллер
Хон-Во МАН
Original Assignee
Селджин Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Селджин Корпорейшн filed Critical Селджин Корпорейшн
Publication of RU2000102639A publication Critical patent/RU2000102639A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2199530C2 publication Critical patent/RU2199530C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/62—Naphtho [c] pyrroles; Hydrogenated naphtho [c] pyrroles
    • C07D209/66—Naphtho [c] pyrroles; Hydrogenated naphtho [c] pyrroles with oxygen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Materials Applied To Surfaces To Minimize Adherence Of Mist Or Water (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям формулы (1), где R1 и R2 - водород или R1 и R2 соединены друг с другом и вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, представляют собой о-фенилен или о-нафтилен, которые могут быть замещены; R3 - замещенный фенил; R4 - водород, алкил, фенил или бензил, R4' - водород или алкил; R5 - -СН2-, -СН2-СО-, -СО-; n = 0, 1 или 2, полученным присоединением кислоты солям указанных соединений, которые содержат атом азота, способный протонироваться. Указанные соединения обладают ингибирующей активностью для снижения нежелательных уровней металлопротеиназ и ингибирующей активностью для снижения уровней TNFα. Благодаря этим свойствам они могут использоваться в качестве активного соединения в фармкомпозициях, а также в способах снижения нежелательных уровней TNFα и ингибирования нежелательных уровней металлопротеиназ. 5 с. и 10 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к имидо- и амидозамещенным алканогидроксамовым кислотам, способу снижения уровней фактора некроза опухолей α у млекопитающего посредством их введения и фармацевтическим композициям таких производных.
Фактор некроза опухолей α или TNFα является цитокином, который высвобождается главным образом одноядерными фагоцитами в ответ на ряд иммуностимуляторов. При введении животным или людям он вызывает воспаление, лихорадку, сердечно-сосудистые эффекты, кровотечение, коагуляцию и острые фазовые реакции, схожие с наблюдаемыми во время острых инфекций и состояний шока. Таким образом, избыточное или нерегулируемое продуцирование TNFα вовлечено в ряд болезненных состояний. Они включают в себя наличие в крови токсинов и/или синдром токсического шока {Tracey et al., Nature 330, 662-664 (1987) и Hinshaw et at. , Circ. Shock 30, 279-292 (1990)}; кахексию {Dezube et al., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)} и респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS), при котором в материале, полученном путем аспирации легких пациентов с ARDS, была зарегистрирована концентрация TNFα, превышающая 12000 пг/мл { Millar et al., Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)}. Системная инфузия рекомбинантного TNFα также приводит к изменениям, типичным для ARDS {Ferrai-Baliviera et al., Arch. Surg. 124 (12), 1400-1405 (1989)}.
TNFα, по-видимому, вовлечен в заболевания, связанные с резорбцией костей, включая артрит. Будучи активированными, лейкоциты вызывают резорбцию кости, активность, вклад в которую TNFα подтверждается экспериментальными данными {Bertolini et al., Nature 319, 516-518 (1986) и Johnson et al., Endocrinology 124(3), 1424-1427 (1989)}. Также было показано, что TNFα стимулирует резорбцию костей и ингибирует костеобразование in vitro и in vivo посредством стимуляции образования остеокластов и активации, в сочетании с ингибированием, функции остеобластов. Несмотря на то что TNFα может быть вовлечен во многие заболевания, связанные с резорбцией костей, включая артрит, наиболее убедительной связью с заболеванием является ассоциация между продукцией TNFα опухолью или тканями хозяина и гиперкальциемией, ассоциированной со злокачественностью {Calci. Tissue Int. (US) 46 (Suppl.), S3-10 (1990)}. При реакции "трансплантат против хозяина" повышенные уровни сывороточного TNFα ассоциированы с основным осложнением после экстренных аллогенных трансплантаций костного мозга {Holler et al., Blood, 75(4), 1011-1016 (1990)}.
Церебральная малярия является летальным сверхострым неврологическим синдромом, ассоциированным с высокими уровнями TNFα в крови, и наиболее серьезным осложнением, встречающимся у пациентов с малярией. Уровни сывороточного TNFα непосредственно коррелировали с тяжестью заболевания и прогнозом у пациентов с острыми приступами малярии {Grau et al., N. Engl. J. Med. 320(24), 1586-1591 (1989)}.
Известно, что макрофагиндуцируемый ангиогенез TNFα. опосредован TNFα. Leibovich et al. {Nature, 329, 630-632 (1987)} показали, что TNFα в очень низких дозах индуцирует in vivo образование капиллярных кровеносных сосудов в роговице крыс и развитие хориаллантоисных мембран цыплят, и предположили, что TNFα является кандидатом на роль агента, вызывающего ангиогенез при воспалении, заживлении ран и опухолевом росте. Кроме этого, продуцирование TNFα ассоциировано с раковыми состояниями, в частности с индуцированными опухолями {Ching et al., J. Cancer (1955) 72, 339-343 и Koch, Progress in Medical Chemistry, 22, 166-242 (1985)}.
Кроме этого TNFα играет определенную роль в хронических воспалительных заболеваниях легких. Отложение частиц диоксида кремния приводит к силикозу, заболеванию с прогрессирующей дыхательной недостаточностью, вызванной фиброзной реакцией. Антитела к TNFα полностью блокировали индуцированный диоксидом кремния фиброз легких у мышей {Pignet et at., Nature, 344, 245-247 (1990)} . Высокие уровни продукции TNFα (в сыворотке и изолированных макрофагах) продемонстрированы на животных моделях с фиброзом, индуцированным диоксидом кремния и асбестом {Bissonnette et al., Inflammation 13(3), 329-339 (1989)}. Кроме этого обнаружено, что альвеолярные макрофаги от пациентов с легочным саркоидозом спонтанно высвобождают большие количества TNFα в сравнении с макрофагами от нормальных доноров {Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42 (1990)}.
TNFα также вовлечен в воспалительный ответ, который сопровождает реперфузию, называемую реперфузионной травмой, и представляющую собой главную причину поражения ткани после прекращения кровоснабжения {Vedder et al., PNAS 87, 2643-2646 (1990)}. Кроме этого TNFα изменяет свойства клеток эндотелия и обладает различными прокоагулянтными активностями, а именно вызывает увеличение прокоагулянтной активности тканевого фактора и супрессию пути антикоагулянтного белка С, а также осуществляет down-регуляцию экспрессии тромбомодулина { Sherry et al., J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988)}. TNFα обладает провоспалительными активностями, которые в совокупности с его ранней продукцией (во время начальной стадии воспаления) делают его вероятным медиатором тканевого повреждения при некоторых важных заболеваниях, включающих в себя инфаркт миокарда, удар и циркуляторный шок, но не огранивающихся ими. Особенно важным может быть индуцируемая TNFα экспрессия молекул адгезии, таких как факторы межклеточной адгезии (ICAM) или факторы адгезии эндотелиальных лейкоцитов (ELAM) на клетках эндотелия {Munro et al., Am. J. Path. 135(1), 121-132 (1989)}.
Показано, что блокирование TNFα моноклональными анти-TNFα антителами является благотворным при ревматоидном артрите {Elliot et al., Int. J. Pharmac. 1995, 17(2), 141-145} . Высокие уровни TNFα ассоциированы с болезнью Крона (Crohn's) {von Dullemen et al., Gastroenterology, 1995, 109(1), 129-135), и клинический успех достигается с помощью лечения TNFα антителами.
Более того, в настоящее время известно, что TNFα является сильнодействующим активатором ретровирусной репликации, включая активацию ВИЧ-1 {Dun et al. , Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poll et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto et al., Blood 79, 2670 (1990); Clouse et al., J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poll et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)}. СПИД является результатом инфекции Т-лимфоцитов вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Идентифицированы по меньшей мере три типа штаммов ВИЧ, а именно ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВИЧ-3. Как следствие ВИЧ-инфекции происходит ослабление иммунитета, опосредованного Т-клетками, и у инфицированных индивидуумов проявляются тяжелые оппортунистические инфекции и/или необычные опухоли. Для внедрения ВИЧ в Т-лимфоциты требуется их активация. Другие вирусы, такие как ВИЧ-1, ВИЧ-2, инфицируют Т-лимфоциты после активации Т-клеток, и экспрессия белка и/или репликация таких вирусов опосредована либо поддерживается такой активацией Т-клеток. Как только активированный Т-лимфоцит инфицируется ВИЧ, он должен продолжать поддерживаться в активированном состоянии для того, чтобы обеспечивать возможность экспрессии генов ВИЧ и/или репликацию ВИЧ. Цитокины, в особенности TNFα, вовлечены в опосредованную активированными Т-клетками экспрессию белка ВИЧ и/или вирусную репликацию посредством того, что они играют определенную роль в поддержании активации Т-лимфоцитов. Следовательно, вмешательство в активность цитокинов, такое как предотвращение или ингибирование продуцирования цитокинов, особенно TNFα, у инфицированного ВИЧ индивидуума, помогает ограничить поддержание Т-лимфоцитов, вызываемое ВИЧ-инфекцией.
Моноциты, макрофаги и родственные клетки, такие как клетки Купфера и глиальные клетки, также вовлечены в поддержание ВИЧ-инфекции. Эти клетки, подобно Т-клеткам, являются мишенями для вирусной репликации, и уровень вирусной репликации зависит от состояния активации данных клеток {Rosenberg et al. , The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)}. Показано, что цитокины, такие как TNFα, активируют репликацию ВИЧ в моноцитах и/или макрофагах {Poll et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 87, 782-784 (1990)}, следовательно, предотвращение или ингибирование продукции цитокинов или активности цитокинов помогает в ограничении развития ВИЧ для Т-клеток. Дополнительные исследования идентифицировали TNFα в качестве общего фактора активации ВИЧ in vitro и раскрыли ясный механизм действия через ядерный регуляторный белок, обнаруженный в цитоплазме клеток (Osborn et al., PNAS, 86, 2336-2340). Это данные подтверждают, что уменьшение синтеза TNFα может оказывать антивирусное действие при ВИЧ-инфекциях путем снижения транскрипции и, тем самым, продукции вируса.
Репликация при СПИДе латентного ВИЧ в линиях Т-клеток и макрофагов может быть индуцирована TNFα {Folks et al., PNAS 86, 2365-2368 (1989)}. Предполагают, что молекулярный механизм вирус-индуцирующей активности обусловлен способностью TNFα активировать ген-регуляторный белок (NFkB), обнаруженный в цитоплазме клеток, который способствует репликации ВИЧ посредством связывания с вирусной регуляторной генной последовательностью (LTR) {Osborn et al. , PNAS 86, 2336-2340 (1989)}. TNFα при связанной со СПИДом кахексии представлен повышенными уровнями сывороточного TNFα и высокими уровнями спонтанной продукции TNFα в моноцитах периферической крови пациентов {Wright et al. , J. Immunol. 141(1), 99-104 (1988)}. В силу причин, схожих с указанными выше, TNFα играет различные роли при других вирусных инфекциях, таких как вызываемые вирусом цитомегалии (CMV), вирусом гриппа, аденовирусами и семейством вирусов герпеса.
Ядерный фактор kB (NFkB) является плейотропным транскрипционным активатором (Lenardo et al., Cell 1989, 58, 227-29). NFkB как транскрипционный активатор вовлечен в разнообразные заболевания и воспалительные состояния; предполагают, что он регулирует уровни цитокинов, включая TNFα, но не ограничиваясь им, а также является активатором транскрипции ВИЧ (Dbaibo et al., J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie et al., Nature 1991, 350, 709-12; Boswas et al., J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki et al., Biochem. and Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki et al., Biochem. and Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki et al., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 171, 35-47 и Staal et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47). Таким образом, ингибирование связывания NFkB может регулировать транскрипцию гена(ов) цитокинов и посредством этой модуляции и других механизмов может быть полезным для ингибирования большого числа болезненных состояний. Описанные здесь соединения могут ингибировать действие NFkB в ядре и, таким образом, являются полезными при лечении разнообразных заболеваний, включающих в себя ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, другие артритные состояния, септический шок, сепсис, эндотоксический шок, болезнь "трансплантат против хозяина", атрофию, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, рассеянный склероз, системную красную волчанку, узловатую эритему при лепре, ВИЧ, СПИД и оппортунистические инфекции при СПИДе, но не ограничивающихся ими. На уровни TNFα и NFkB воздействуют посредством контура взаимной обратной связи. Как отмечено выше, соединения по настоящему изобретению влияют на уровни и TNFα, и NFkB.
Многие клеточные функции опосредованы уровнями аденозин-3',5'-циклического монофосфата (цАМФ). Такие клеточные функции могут участвовать в воспалительных состояниях и заболеваниях, включая астму, воспаление и другие состояния (Lowe and Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799-807, 1992). Показано, что повышение уровня цАМФ в воспалительных лейкоцитах ингибирует их активацию и последующее высвобождение медиаторов воспаления, включая TNFα и NFkB. Кроме этого, повышенные уровни цАМФ приводят к расслаблению гладкой мышцы дыхательных путей. Фосфодиэстеразы регулируют уровень цАМФ посредством гидролиза, и было показано, что ингибиторы фосфодиэстераз повышают уровни цАМФ.
Таким образом, снижение уровней TNFα и/или повышение уровней цАМФ составляет полезную терапевтическую стратегию лечения многих воспалительных, инфекционных и иммунологических заболеваний, а также заболеваний, связанных со злокачественными новообразованиями. Они включают в себя септический шок, сепсис, эндотоксический шок, гемодинамический шок и септический синдром, постишемическое реперфузионное повреждение, малярию, микобактериальную инфекцию, менингит, псориаз, застойную сердечную недостаточность, фиброз, кахексию, отторжение трансплантата, рак, аутоиммунное заболевание, оппортунистические инфекции при СПИДе, ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, другие артритные состояния, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, рассеянный склероз, системную красную волчанку, узловатую эритему при лепре, лучевое поражение и гипероксическую альвеолярную травму, но не ограничиваются ими. Предшествующие усилия, направленные на подавление влияния TNFα, простираются от использования стероидов, таких как дексаметазон и преднизолон, до применения как поликлональных, так и моноклональных антител {Beutler et al., Science 234, 470-474 (1985); WO 92/11383}.
Ингибирование матриксной металлопротеиназы (ММР) ассоциировано с ингибированием TNF (Mohler et al., Nature, 370, 218-220 (1994)). MMPs, или матриксины, представляют собой семейство секретируемых и мембраносвязанных цинковых эндопептидаз, играющих ключевую роль как в физиологической, так и патологической деградации тканей (смотри Yu et al., Drugs & Aging, 1997 (3): 229-244; Wojtowicz-Praga et al., Int. New Drugs, 16:61-75 (1997)). Эти ферменты способны расщеплять компоненты внеклеточного матрикса, в том числе фибриллярный и нефибриллярный коллагены, фибронектин, ламинин и мембранные гликопротеины. Обычно существует тонкий баланс между клеточным делением, синтезом матрикса и деградацией матрикса (под контролем цитокинов), факторами роста и взаимодействиями клетка-матрикс. Однако в патологических условиях этот баланс может нарушаться. Состояния и заболевания, ассоциированные с нежелательными уровнями ММР, включают в себя метастазирование, инвазию и рост опухоли, ревматоидный артрит, остеоартрит, нарушение остеогенеза, такое как остеопороз, периодонтит, гингивит и корнеальную эпидермальную или желудочую язву, но не ограничиваются ими.
Повышенная активность ММР зафиксирована при многих видах раков (Denis et at., Invest. New Drugs, 15:175-185 (1987)), и как и в случае с TNF, предполагают, что ММР вовлечены в инвазивные процессы ангиогенеза и метастазирования опухоли.
Настоящее изобретение основано на открытии того, что определенные классы соединений неполипептидной природы, описанные здесь более полно, снижают уровни
Figure 00000003
повышают уровни цАМФ и ингибируют фосфодиэстеразу.
В частности, данное изобретение относится к
(а) соединениям формулы
Figure 00000004

где каждый из R1 и R2 независимо друг от друга представляет собой водород, или R1 и R2 соединены друг с другом и вместе с изображенными атомами углерода, к которым каждый из них присоединен, представляют собой о-фенилен или о-нафтилен, незамещенный или замещенный заместителями в количестве от 1 до 4, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из нитро, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, ациламино, алкила из 1-10 атомов углерода, алкокси из 1-10 атомов углерода, циклоалкокси из 3-6 атомов углерода, инданилокси и галогено;
R3 представляет собой фенил, замещенный заместителями в количестве от одного до четырех, выбранными из группы, состоящей из алкила из 1-10 атомов углерода, алкокси из 1-10 атомов углерода и циклоалкокси из 3-6 атомов углерода;
R4 представляет собой водород, алкил из 1-10 атомов углерода, фенил или бензил;
R4' представляет собой водород или алкил из 1-6 атомов углерода;
R5 представляет собой -СН2-, -СН2-СО-, -СО-; и
n = 0, 1 или 2; и
(б) полученным присоединением кислоты солям указанных соединений, которые содержат атом азота, способный протонироваться.
Если не определено особо, термин "алкил" означает одновалентную насыщенную разветвленную или прямую углеводородную цепь, содержащую от 1 до 8 атомов углерода. Представителями таких алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и mpem-бутил. "Алкокси" относится к алкильной группе, связанной с остальной частью молекулы через эфирный атом кислорода. Представителями таких алкоксигрупп являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втop-бутокси и трет-бутокси.
Соединения формулы I применяют под наблюдением квалифицированных специалистов для ингибирования нежелательных эффектов TNFα и для ингибирования фосфодиэстеразы. Соединения могут быть введены перорально, ректально или парентерально, отдельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами, включая антибиотики, стероиды и так далее, нуждающемуся в лечении млекопитающему.
Кроме этого, соединения по настоящему изобретению могут применяться местно при лечении или профилактике местных болезненных состояний, опосредованных либо обостренных избыточной продукцией TNFα, соответственно, таких как вирусные инфекции, например инфекции, вызываемые вирусами герпеса, или вирусный конъюнктивит, псориаз, атопический дерматит и так далее.
Данные соединения также могут быть использованы в ветеринарии для лечения отличных от человека млекопитающих, нуждающихся в предотвращении или ингибировании продуцирования TNFα. Опосредованные TNFα заболевания животных для терапевтического или профилактического лечения включают в себя такие болезненные состояния, как указанные выше, но в особенности вирусные инфекции. Примеры включают в себя вирус иммунодефицита кошек, вирус инфекционной анемии лошадей, вирус артрита коз, visna вирус и maedi вирус, равно как и другие лентивирусы.
Кроме того, данное изобретение относится к соединениям, ингибирующим ММР, их композициям и их применению для лечения заболеваний и расстройств, ассоциированных с нежелательным продуцированием или активностью MMPs. Эти соединения способны ингибировать отторжение соединительной ткани и полезны для лечения или предотвращения состояний, в которые вовлечено отторжение тканей. Такие состояния включают в себя метастазирование, инвазию и рост опухоли, ревматоидный артрит, остеоартрит, нарушение остеогенеза, такое как остеопороз, периодонтит, гингивит и корнеальную эпидермальную или желудочную язву, но не ограничиваются ими.
Таким образом, данное изобретение дополнительно включает в себя ММР-ингибирующие соединения формулы I и способы лечения, при которых вводят эффективное количество соединения, соответствующего формуле I.
Соединения формулы I легко получают путем взаимодействия карбоновой кислоты формулы
Figure 00000005

в которой каждый из R1, R2, R3, R5 и n - такие, как определено выше, с гидроксиламина гидрохлоридом или алкоксиамина гидрохлоридом в присутствии связующего вещества. Обычно реакцию проводят в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в атмосфере инертного газа, такого как азот. Реакция может проводиться при температуре окружающей среды. После завершения реакции, по существу, продукты могут быть легко выделены простым добавлением воды.
Соединения формулы II, использующиеся здесь как промежуточные соединения, известны (патент США 5605914, описание которого включено посредством ссылки). Кратко, такие промежуточные соединения могут быть получены в результате взаимодействия аминокислоты формулы
Figure 00000006

в которой R14 представляет собой гидроксильную или защитную группу, с ангидридом кислоты, N-карбэтоксиимидом, диальдегидом или о-бромароматической кислотой.
Используемый здесь термин "защитные группы" означает такие группы, которые обычно не обнаруживаются в составе конечных терапевтических соединений, но которые намеренно вводят на какой-либо стадии синтеза для защиты групп, которые иначе могут быть изменены в ходе химических манипуляций. Такие защитные группы удаляют на более поздней стадии синтеза, и соединения, несущие подобные защитные группы, важны, таким образом, в основном в качестве химических промежуточных соединений (несмотря на то, что некоторые из производных также проявляют биологическую активность). В соответствии с этим точная структура защитных групп не является критичной. Многочисленные реакции по введению и удалению таких защитных групп описаны в ряде стандартных работ, включая, например, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press. London and New York, 1973; Greene Th. W. "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981; "The Peptides", Vol. I, Shcröder and Lubke, Academic Press, London and New York, 1965; "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4th Edition, Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, описания которых включены посредством ссылки.
В некоторых из упомянутых выше реакций может быть использовано нитросоединение с нитрогруппой, превращаемой в аминогруппу посредством каталитического гидрирования. С другой стороны, защищенная аминогруппа может быть расщеплена с получением соответствующего аминосоединения. Аминогруппа может быть защищена в виде амида с использованием ацильной группы, которую можно селективно удалить в мягких условиях, в особенности бензилоксикарбонила, формила или низшей алканоильной группы, разветвленной в 1- или α-положении относительно карбонильной группы, в частности третичного алканоила, такого как пивалоил, низшей алканоильной группы, которая замещена в положении α относительно карбонильной группы, например трифторацетила.
Соединения формулы I имеют по меньшей мере один хиральный центр (обозначенный как *) и могут существовать в форме оптических изомеров. Как рацематы этих изомеров, так и индивидуальные изомеры, равно как и диастереомеры, когда имеются два хиральных центра, находятся в пределах объема настоящего изобретения. Рацематы могут быть использованы как таковые или могут быть разделены на их индивидуальные изомеры механически, например с помощью хроматографии с использованием хирального абсорбента. С другой стороны, индивидуальные изомеры могут быть получены в хиральной форме либо выделены химически из смеси путем образования солей с хиральной кислотой или основанием, например с индивидуальными энантиомерами 10-камфорсульфоновой кислоты, камфорной кислоты, α-бромкамфорной кислоты, метоксиуксусной кислоты, винной кислоты, диацетилвинной кислоты, яблочной кислоты, пирролидон-5-карбоновой кислоты и тому подобным, с последующим высвобождением одного или обоих разделенных оснований, возможным повторением процесса для того, чтобы получить одно или оба основания в существенно свободной от другого форме, то есть в форме с оптической чистотой >95%.
Кроме этого, настоящее изобретение относится к физиологически приемлемым нетоксичным солям соединения формулы I, полученным присоединением кислоты. Такие соли включают в себя соли, полученные из органических и неорганических кислот, таких как, без ограничения, соляная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, уксусная кислота, винная кислота, молочная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, сорбиновая кислота, аконитовая кислота, салициловая кислота, фталевая кислота, эмбоновая кислота, энантовая кислота и тому подобное.
Кроме того, настоящее изобретение относится к физиологически приемлемым нетоксичным солям соединения формулы I, образованным при взаимодействии с основаниями, таким как натриевая соль, калиевая соль, соль алюминия и тому подобное.
Первая предпочтительная подгруппа охватывает соединения формулы
Figure 00000007

где R4 представляет собой водород или алкил из 1-4 атомов углерода;
R4' представляет собой водород или алкил из 1-4 атомов углерода;
R5 представляет собой -СН2-, -СН2-СО- или -СО-;
каждый из R6 и R7 независимо от другого представляет собой алкил из 1-4 атомов углерода, алкокси из 1-4 атомов углерода или циклоалкокси из 3-6 атомов углерода;
каждый из R8, R9, R10 и R11 независимо от других представляет собой водород, нитро, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, ациламино, алкил из 1-10 атомов углерода, алкокси из 1-10 атомов углерода, инданилокси и галогено; и
n = 1.
Среди соединений формулы IV особенно предпочтительными являются те, в которых каждый из R8, R9, R10 и R11 представляет собой водород, галогено, алкил из 1-4 атомов углерода или алкокси из 1-4 атомов углерода, и те, в которых один из R8, R9, R10 и R11 представляет собой амино или алкил, а оставшиеся из R8, R9, R10 и R11 представляют собой водород.
Еще одна предпочтительная подгруппа охватывает соединения формулы
Figure 00000008

где R4' представляет собой водород или алкил из 1-4 атомов углерода;
R5 представляет собой С=O или CH2;
каждый из R12 и R13 независимо от другого представляет собой алкокси из 1-4 атомов углерода, циклоалкокси из 3-6 атомов углерода или С6-С10бициклоалкокси; и
каждый из R8, R9, R10 и R11 независимо от других представляет собой водород, нитро, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, ациламино, алкил из 1-10 атомов углерода, алкокси из 1-10 атомов углерода, инданилокси и галогено.
Среди соединений формулы V особенно предпочтительными являются те, в которых каждый из R8, R9, R10 и R11 представляет собой водород, галогено, алкил из 1-4 атомов углерода или алкокси из 1-4 атомов углерода, и те, в которых один из R8, R9, R10 и R11 представляет собой амино, гидрокси или алкил, а остальные из R8, R9, R10 и R11 представляют собой водород.
Особенно предпочтительные соединения выбраны из 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-3-(1-оксоизоиндолинил)пропионамида, 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-метокси-3-(1-оксоизоиндолинил)пропионамида, N-бензилокси-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-3-фталимидопропионамида, N-бензилокси-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-3-(3-нитрофталимидо)пропионамида, N-бензилокси-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-3-(1-оксоизоиндолинил)пропионамида, 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-3-фталимидопропионамида, N-гидрокси-3-(3,4-диметоксифенил)-3-фталимидопропионамида, 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-3-(3-нитрофталимидо)пропионамида, N-гидрокси-3-(3,4-диметоксифенил)-3-(1-оксоизоиндолинил)пропионамида, 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-3-(4-метилфталимидо)пропионамида, 3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-3-фталимидопропионамида, 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-3-(1,3-диоксо-2,3-дигидро-1 Н-бензо[f]изоиндол-2-ил)пропионамида, N-гидрокси-3-{ 3-(2-пропокси)-4-метоксифенил} -3-фталимидопропионамида, 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-3-(3,6-дифторфталимидо)-N-гидроксипропионамида, 3-(4-амино-фталимидо)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидроксипропионамида, 3-(3-амино-фталимидо)-3-(3-метокси-4-метоксифенил)-N-гидроксипропионамида, 3-(3-амино-фталимидо)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидроксипропионамида, 3-(3-амино-фталимидо)-3-(3-циклопентокси-4-метоксифенил)-N-гидроксипропионамида, N-гидрокси-3-(3,4-диметоксифенил)-3-(1-оксоизоиндолинил)пропионамида, N-бензилокси-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-3-(3-нитрофталимидо)пропионамида, 3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-3-(1-оксоизоиндолинил)пропионамида, 3-(3-метилфталимидо)-3-(3-циклопентокси-4-метоксифенил)-N-гидроксипропионамида, 3-(4-метилфталимидо)-3-(3-циклопентокси-4-метоксифенил)-N-гидроксипропионамида, 3-(3-гидроксифталимидо)-3-(3-циклопентокси-4-метоксифенил)-N-гидроксипропионамида, 3-(4-гидроксифталимидо)-3-(3-цикпопентокси-4-метоксифенил)-N-гидроксипропионамида, 3-(3-метилфталимидо)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидроксипропионамида, 3-(4-метилфталимидо)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидроксипропионамида, 3-(3-гидроксифталимидо)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидроксипропионамида, 3-(4-гидроксифталимидо)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидроксипропионамида, N-гидрокси-N-метил-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-3-(1- оксоизоиндолинил)пропионамида, 3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-3-(4-этилфталимидо)пропионамида, 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-3-(3-гидроксифталимидо)пропионамида, 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-3-(4-гидроксифталимидо)пропионамида, 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-3-(3-метилфталимидо)пропионамида, 3-(3-ацетоамидофталимидо)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидроксипропионамида, 3-(4-ацетоамидофталимидо)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидроксипропионамида, 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-3-(1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[е] изо-индол-2'-ил)пропионамида, 3-(4-трет-бутилфталимидо)-3-(3-этокси-4-метокси-фенил)-N-гидроксипропионамида, 3-(3,4-диметоксифенил)-N-гидрокси-3-(1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[е]изоиндол-2'-ил)пропионамида, 3-(3,4-диметоксифталимидо)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидроксипропионамида, 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-3-(3-диметиламинофталимидо)пропионамида, 3-(6,8-диоксо(2Н-1,3-диоксолано[4,5-е]изоиндолин-7-ил))-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидроксипропионамида и 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-3-(3,4 -диметилфталимидо)пропионамида.
Лекарственные формы для перорального введения включают в себя таблетки, капсулы, драже и прессованные фармацевтические формы сходной формы, содержащие от 1 до 100 мг лекарства на стандартную дозу. Для парентерального введения, которое включает в себя внутримышечный, внутриоболочечный, внутривенный и внутриартериальный способы введения, могут быть использованы изотонические физиологические растворы, содержащие от 20 до 100 мг/мл. Ректальное введение может осуществляться посредством использования суппозиториев, приготовленных из традиционных носителей, таких как масло какао.
Таким образом, фармацевтические композиции содержат одно или более чем одно соединение формулы I, ассоциированное по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом. При приготовлении таких композиций активные ингредиенты обычно смешивают с эксципиентом или разбавляют эксципиентом, либо заключают внутрь такого носителя, который может быть в форме капсулы или саше. В том случае, когда эксципиент служит в качестве разбавителя, он может представлять собой твердое, полутвердое или жидкое вещество, которое действует как наполнитель, носитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, данные композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильных упакованных порошков. Примеры подходящих эксципиентов включают в себя лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмал, аравийскую камедь, кальция силикат, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп и метилцеллюлозу; препараты могут дополнительно содержать смазывающие вещества, такие как тальк, магния стеарат и минеральное масло, увлажняющие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, консерванты, такие как метил- или пропилгидроксибензоаты, подсластители и ароматизаторы.
Композиции предпочтительно готовят в стандартной лекарственной форме, означающей физически дискретные единицы, подходящие в качестве единичной дозы или предварительно определенной доли единичной дозы для введения по схеме, включающей в себя однократный или или многократный прием дозы, субъекту - человеку или другим млекопитающим, причем каждая единица содержит предварительно определенное количество активного вещества, рассчитанное так, чтобы производить желаемый терапевтический эффект, вместе с подходящим фармацевтическим эксципиентом. Данные композиции могут быть изготовлены таким образом, чтобы обеспечить немедленное, пролонгированное или замедленное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту посредством использования методик, хорошо известным специалистам.
Твердофазный иммуноферментный анализ на TNFα может быть проведен обычным способом. Мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) выделяют от нормальных доноров центрифугированием в градиенте плотности в фиколл-гипаке (Ficoll-Hypaque). Клетки культивируют в RPMI, обогащенной 10% АВ + сыворотка, 2 мМ L-глутамина, 100 ед/мл пенициллина и 100 мг/мл стрептомицина. Лекарства растворяют в диметилсульфоксиде (Sigma Chemical) и дальнейшие разведения производят в обогащенной RPMI. Конечная концентрация диметилсульфоксида в присутствии или в отсутствие лекарства в суспензиях РВМС составляет 0,25 мас. %. Лекарства анализируют в полу-log разведениях, начиная с 50 мг/мл. Лекарства добавляют к РВМС (106 клеток/мл) в 96-луночных планшетах за один час до добавления липополисахаридов (LPS). РВМС (106 клеток/мл) в присутствии или в отсутствие лекарства стимулируют обработкой 1 мг/мл LPS из Salmonella minnesota R595 (List Biological Labs, Campbell, CA). Далее клетки инкубируют при 37oС в течение 18-20 часов. Собирают супернатанты и незамедлительно анализируют на уровни TNFα, либо хранят замороженными при -70oС (не более 4 дней) перед тем, как провести анализ. Концентрацию TNFα в супернатанте определяют с помощью наборов для твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) на человеческий TNFα (ENDOGEN, Boston, МА) в соответствии с инструкциями производителя.
Фосфодиэстераза может быть определена на общепринятых моделях. Например, используя метод Хилла и Митчелла (Hill and Mitchell), U937-клетки промоноцитной клеточной линии человека выращивают до 1•106 кпеток/мл и собирают центрифугированием. Клеточный осадок 1•109 клеток промывают забуференным фосфатом физиологическим раствором и далее замораживают при -70 oС для более поздней очистки либо немедленно лизируют в холодном буфере для гомогенизации (20 мМ трис-HCl, рН 7,1; 3 мМ 2-меркаптоэтанола; 1 мМ хлорида магния; 0,1 мМ этиленгликоль-бис-(β-аминоэтиловый эфир)-N, N, N', N'-тетрауксусной кислоты (EGTA); 1 мкМ фенилметилсульфонилфторида (PMSF) и 1 мкг/мл леупептина). Клетки гомогенизируют 20 ударами в гомогенизаторе Dounce и с помощью центрифугирования получают супернатант, содержащий цитозольную фракцию. Затем супернатант наносят на колонку с Сефакрилом S-200 (Sephacryl S-200), уравновешенную буфером для гомогенизации. Фосфодиэстеразу элюируют буфером для гомогенизации со скоростью приблизительно 0,5 мл/мин, фракции анализируют на фосфодиэстеразную активность -/+ ролипрам (rolipram). Фракции, содержащие фосфодиэстеразную активность (ролипрам-чувствительные), отбирают для дальнейшего использования.
Анализ на фосфодиэстеразу проводят на основе методики Хилла и Митчелла. Анализ проводят в общем объеме 100 мкл, содержащем различные концентрации Celgene соединений, 50 мМ трис-HCl, рН 7,5, 5 мМ хлорида магния и 1 мкМ цАМФ, 1% которого составляет 3H цАМФ. Реакционные смеси инкубируют при 30oС в течение 30 минут и реакции останавливают с помощью кипячения в течение 2 минут. Количество используемого в этих экспериментах экстракта, содержащего фосфодиэстеразу IV, определено предварительно из такого расчета, чтобы соблюдалась линейность кинетических зависимостей реакции и общий расход субстрата не превышал бы 15%. Вслед за остановкой реакции образцы охлаждают при 4oС и затем обрабатывают 10 мкл змеиного яда в концентрации 10 мг/мл в течение 15 мин при 30oС. Неиспользованный субстрат далее удаляют, добавляя на 15 минут 200 мкл ионообменной смолы с четвертичным аммонием (AG1-X8, BioRad). Далее образцы откручивают при 3000 об/мин в течение 5 мин и 50 мкл водной фазы отбирают для измерения радиоактивности. Каждую экспериментальную точку снимают в двух повторностях и активность выражают в процентах от контроля. Далее из кривых дозового ответа как минимум из трех независимых экспериментов определяют величину IC50 для соединения.
Следующие примеры будут служить для дальнейшего раскрытия природы этого изобретения, но не должны истолковываться как ограничивающие его объем, который определен исключительно в приложенной формуле изобретения.
ПРИМЕР 1
3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-3-(1-оксоизоиндолинил)пропионамид
Смесь 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-3-(1-оксоизоиндолинил)пропановой кислоты (15,0 г; 42,7 ммоль) и N,N'-карбонилдиимидазола (7,27 г; 44,8 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 2 часов. К полученному раствору добавляют гидроксиламина гидрохлорид (3,86 г; 55,5 ммоль). Полученную суспензию перемешивают в течение 18 часов. К суспензии добавляют воду (150 мл) и перемешивание продолжают в течение 1 часа. Суспензию фильтруют, твердое вещество промывают водой (5•30 мл) и эфиром (2•20 мл) и затем высушивают в вакууме в течение ночи (60oС, < 133,3 Па (1 торр)), получая 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-3-(1-оксоизоиндолинил)пропионамид в виде твердого вещества белого цвета (13,0 г; 82%-ный выход): т.пл. 167-168oС; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1.29 (t, J=6.9 Гц, 3Н, СН3), 2.81-2.86 (m, 2H, СН2), 3.72 (s, 3H, СН3), 3.96-4.04 (m, 2H, СН2), 4.13 (d, J= 17.5 Гц, 1Н, CHH), 4.54 (d, J= 17.5 Гц, 1Н, NCHH), 5.73 (t, J=7.9 Гц, 1Н, NCH), 6.84-6.92 (m, 3Н, Аr), 7.43 -7.68 (m, 4H, Аr), 8.83 (шир. s, 1H, ОН), 10.61 (шир. s, 1H, NH); 13С ЯМР (DMSO-d6) δ 14.68, 35.04, 46.22, 51.20, 55.44, 63.73, 111.85, 112.19, 119.21, 122.78, 123.43, 127.83, 131.29, 131.85, 132.27, 141.67, 147.85, 148.42, 165.99, 166.82. Аналитич. рассчитано для С20Н22N2O5: С 64.85; Н 5.99; N 7.56. Обнаружено: С 64.73; Н 6.17; N 7.36.
Сходным образом получают 3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-3-(4-метилфталимидо)пропионамид из 3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-N-гидрокси-3-(4-метилфталимидо)пропановой кислоты (2,0 г; 4,7 ммоль), карбонилдиимидазола (842 мг; 5,19 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорида (426 мг; 6,13 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Продукт представляет собой твердое вещество белого цвета (1,34 г; 65%-ный выход): т.пл. 112,0-116,0oС; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1.56-1.87 (m, 8H, C5H8), 2.47 (s, 3Н, СН3), 3.09 (d, J = 7.8 Гц, 2H, СН2), 3.70 (s, 3Н, СН3), 4.71-4.74 (m, 1H, ОСH), 5.65 (t, J=7.8 Гц, 1Н, NCH), 6.88 (шир. s, 2H, Аr), 7.01 (шир. s, 1H, Ar), 7.61-7.76 (m, 3Н, Аr), 8.79 (шир. s, 1H, ОН), 10.59 (шир. s, 1H, NH); 13С ЯМР (DMSO-d6) δ 21.34, 23.53, 32.19, 34.29, 50.12, 55.54, 79.56, 112.06, 114.10, 119.65, 123.05, 123.53, 128.62, 131.27, 131.60, 134.92, 145.58, 146.72, 149.13, 166.03, 167.64, 167.75. Аналитич. рассчитано для C24H26N2O6 1.2 H2O: С 62.65; Н 6.22; N 6.09. Обнаружено: С 62.56; Н 6.12; N 5.87.
ПРИМЕР 2
3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-3-(4-метилфталимидо)пропионамид
А. Перемешиваемый раствор 3-амино-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-пропановой кислоты (3,00 г; 12,5 ммоль) и 4-метилфталевого ангидрида (2,13 г; 12,5 ммоль, 95%) в уксусной кислоте нагревают до температуры дефлегмации в атмосфере азота в течение 18 часов. Смесь оставляют охладиться до комнатной температуры. Удаляют растворитель in vacuo, получая масло. Полученное масло перемешивают с этилацетатом (10 мл), гексаном (10 мл) и водой (30 мл) в течение 30 минут. Полученную суспензию фильтруют. Твердое вещество промывают водой (3•10 мл) и гексаном (3•10 мл) и затем высушивают в вакууме в течение ночи (60oС, < 133,3 Па (1 торр)), получая 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-3-(4-метилфталимидо)пропановую кислоту в виде твердого вещества белого цвета (3,4 г; 71%-ный выход): т.пл. 134,0-136,0oС; 1H ЯМР (DMSO-d6)
Figure 00000009
1.31 (t, J= 6.9 Гц, 3Н, СН3), 2.47 (s, 3Н, СН3), 3.23 (dd, J= 6.7, 16.5 Гц, 1H, СНН), 3.50 (dd, J= 9.2, 16.5 Гц, 1H, СНН), 3.72 (s, 3Н, СН3), 3.97 (q, J=6.9 Гц, 2H, СН2), 5.58 (dd, J=6.7, 9.1 Гц, 1H, NCH), 6.90-6.95 (m, 2H, Ar), 7.01 (шир. s, 1H, Ar), 7.61-7.76 (m, 3Н, Аr), 12.4 (шир. s, 1H, ОН); 13С ЯМР (DMSO-d6) δ 14.65, 21.32, 36.09, 50.04, 55.45, 63.72, 111.79, 112.15, 119.29, 123.08, 123.58, 128.51, 131.35, 131.49, 134.95, 145.63, 147.75, 148.53, 167.67, 167.78, 171.72. Аналитич. рассчитано для C21H21NO6: С 65.79; Н 5.52; N 3.65. Обнаружено: С 65.46; Н 5.57; N 3.31.
Б. 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-3-(4-метилфталимидо)-пропионамид получают по методике из Примера 1 из 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-3-(4-метилфталимидо)пропановой кислоты (2,40 г; 6,26 ммоль), N,N'-карбонилдиимидазола (1,12 г; 6,91 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорида (530 мг; 7,62 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл), что позволяет получить 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-3-(4-метилфталимидо)пропионамид в виде твердого вещества белого цвета (2,19 г; 88%-ный выход): т.пл. 180,0-181,5oС; 1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 1.31 (t, J = 6.9 Гц, 3Н, СН3), 2.49 (s, 3Н, СН3), 3.09 (d, J = 7.9 Гц, 2Н, СН2), 3.71 (s, 3Н, СН3), 3.97 (q, J = 7.0 Гц, 2Н, СH2), 5.65 (t, J = 7.9 Гц, 1Н, NCH), 6.89 (шир. s, 2H, Ar), 7.01 (шир. s, 1Н, Аr), 7.61-7.74 (m, 3Н, Аr), 8.78 (шир. s, 1H, ОН), 10.57 (шир. s, 1H, NH); 13С ЯМР (DMSO-d6) δ 14.67, 21.33, 34.31, 50.14. 55.45, 63.72, 111.75, 112.33, 119.61, 123.03, 123.52, 128.63, 131.32, 131.61, 134.88, 145.54, 147.67, 148.52, 166.02, 167.62, 167.73. Аналитич. рассчитано для C21H22N2O6: С 63.31; Н 5.57; N 7.03. Обнаружено: С 63.29; Н 5.69; N 6.86.
ПРИМЕР 3
3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-3- фталимидопропионамид
А. Смесь 3-амино-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пропановой кислоты (3,00 г; 10,8 ммоль) и карбоната натрия (1,20 г; 11,3 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) и воде (30 мл) перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 15 минут. К полученному раствору добавляют N-этоксикарбонилфталимид (2,36 г; 10,8 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Большую часть растворителя удаляют in vacuo. К раствору добавляют соляную кислоту (6 н.) до тех пор, пока рН раствора не станет <1, получая при этом суспензию, и перемешивание продолжают в течение 1 часа. Суспензию фильтруют, твердое вещество промывают водой (2х95>10 мл), затем высушивают в вакууме в течение ночи (60oС, < 133,3 Па (1 торр)), получая 3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-фталимидопропановую кислоту в виде твердого вещества белого цвета (3,0 г; 68%-ный выход): т.пл. 168,0-169,0oС; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1.55-1.88 (m, 8H, C5H8), 3.27 (dd, J=6.9, 16.5 Гц, 1H, СНH), 3.51 (dd, J=8.9, 16.5 Гц, 1H, СHН), 3.71 (s, 3Н, СН3), 4.71-4.75 (m, 1H, СН), 5.61 (dd, J = 6.9, 8.8 Гц, 1H, NCH), 6.87-6.95 (m, 2H, Ar), 7.03 (шир. s, 1H, Ar), 7.81-7.91 (m, 4H, Ar), 12.4 (шир. s, 1H, ОН); 13С ЯМР (DMSO-
d6) δ 23.51, 32.14, 32.17, 36.07, 50.08, 55.52, 79.57, 112.15, 113.97, 119.39, 123.17, 131.09, 131.19, 134,66, 146.77, 149.16, 167.67, 171.72. Аналитич. рассчитано для С23Н23NО6: С 67.47; Н 5.66; N 3.42. Обнаружено: С 67.21; Н 5.46; N 3.45.
Б. 3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-3-фталимидо-пропионамид готовят по методике из Примера 1 из 3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-фталимидопропановой кислоты (1,50 г; 3,67 ммоль), N,N'-карбонилдиимидазола (653 мг; 4,03 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорида (308 мг; 4,43 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), получая 3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-3-фталимидопропионамид в виде твердого вещества белого цвета (1,45 г; 93%-ный выход): т. пл. 169,0-171,0oС; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1.54-1.85 (m, 8H, C5H8), 3.09 (d, J=7.9 Гц, 2Н, CH2), 3.69 (s, 3Н, СН3), 4.70-4.72 (m, 1Н, СH), 5.67 (t, J=7.9 Гц, 1Н, NCH), 6.87 (шир. s, 2Н, Ar), 7.01 (шир. s, 1Н. Аr), 7.79-7.87 (m, 4Н, Ar), 8.78 (шир. s, 1H, ОН), 10.58 (1Н, NH); 13С ЯМР (DMSO-d6) δ 23.51, 32.17, 34.23, 50.19, 55.53, 79.57, 112.08, 114.16, 119.69, 123.11, 131.16, 131.20, 134.59, 146.73, 149.17, 166.01, 167.63. Аналитич. рассчитано для С23Н24N2O6: С 65.08; Н 5.70; N 6.60. Обнаружено: С 64.73; Н 5.60; N 6.53.
ПРИМЕР 4
N-гидрокси-N-метил-3-(3-этокси-4 -метоксифенил)-3-(1- оксоизоиндолинил)пропионамид
N-гидрокси-3-(3-этокси-4 -метоксифенил)-3-(1- оксоизоиндолинил)-пропионамид готовят по методике из Примера 1 из 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-3 -(1-окзоизоиндолинил)пропановой кислоты (1,0 г; 2,8 ммоль), карбонилдиимидазола (500 мг; 3,1 ммоль) и N-метил-гидроксиламина гидрохлорида (300 мг; 3,5 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл), получая N-гидрокси-N-метил-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-3-(1-оксоизо-индолинил)пропионамид в виде твердого вещества белого цвета (650 мг, 61%-ный выход): т.пл. 122,0-124,5oС; 1H ЯМР (CDCl3) δ 1.43 (t, J = 7.0 Гц, 3Н, СН3), 3.14 (s, 3Н, NСН3), 3.37-3.48 (m, 2H, СН2), 3.86 (s, 3Н, СН3), 4.02 (q, J=7.0 Гц, 2H, СН2), 4.11 (d, J=17.2 Гц, NCHH), 4.51 (d, J=17.2 Гц, 1H, NCHH), 5.95 (dd, J = 6.5, 10.9 Гц, 1H, NCH), 6.83-6.97 (m, 3Н, Ar), 7.34-7.55 (m, 3Н, Ar), 7.81 (d, J=7.1 Гц, 1H, Ar), 9.44 (шир. s, 1H, ОН); 13С ЯМР (DMSO-d6) δ 14.71, 36.04, 38.11, 48.14, 52.36, 55.95, 64.52, 111.42, 112.42, 119.45, 122.95, 123.63, 128.06, 130.57, 131.88, 141.72, 148.65, 149.18, 170.00, 170.17. Аналитич. рассчитано для C21H24N2O5: С 65.61; Н 6.29; N 7.29. Обнаружено: С 65.56; Н 6.26; N 7.09.
ПРИМЕР 5
3-(3-циклопентилокси -4-метоксифенил)-N- гидрокси-3-(4-метилфталимидо)пропионамид
3-(3-циклопентилокси- 4-метоксифенил)-N- гидрокси-3-(4-метилфталимидо)-пропионамид готовят по методике из Примера 1 из 3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)- N-гидрокси-3-(4-метилфталимидо)пропановой кислоты (2,0 г; 4,7 ммоль), карбонилдиимидазола (842 мг; 5,19 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорида (426 мг; 6,13 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл), получая 3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-3-(4-метилфталимидо)пропионамид в виде твердого вещества белого цвета (1,34 г; 65%-ный выход): т.пл. 112,0-116,0oС; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1.56-1.87 (m, 8H, C5H8), 2.47 (s, 3Н, СН3), 3.09 (d, J = 7.8 Гц, 2Н, СН2), 3.70 (s, 3Н, СН3), 4.71-4.74 (m, 1H, ОСH), 5.65 (t, J= 7.8 Гц, 1Н, NCH), 6.88 (шир. s, 2H, Аr), 7.01 (шир. s, 1H, Аr), 7.61-7.76 (m, 3Н, Аr), 8.79 (шир. s, 1H, ОН), 10.59 (шир. s, 1H, NH); 13С ЯМР (DMSO-d6) δ 21.34, 23.53, 32.19, 34.29, 50.12, 55.54, 79.56, 112.06, 114.10, 119.65, 123.05, 123.53, 128.62, 131.27, 131.60, 134.92, 145.58, 146.72, 149.13, 166.03, 167.64, 167.75. Аналитич. рассчитано для С24Н26N2O6 1.2 Н2O: С 62.65; Н 6.22; N 6.09. Обнаружено: С 62.56; Н 6.12; N 5.87.
ПРИМЕР 6
3-(3-этокси-4- метоксифенил)-N-гидрокси-3-(1,3 -диоксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[f]изоиндол -2-ил)пропионамид
А. 3-(3-этокси-4 -метоксифенил)-3-(1,3 -диоксо-2,3-дигидро-1 Н-бензо[f] изоиндол -2-ил)-пропановую кислоту готовят согласно Примеру 2А из 3-амино-3-(3-этокси-4-метоксифенил)пропановой кислоты (3,00 г; 12,5 ммоль), 2,3-нафталиндикарбонового ангидрида (2,59 г; 12,5 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл), получая 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-3-(1,3-диоксо-2,3-дигидро-1 Н-бензо[f]изоиндол-2 -ил)пропановую кислоту в виде твердого вещества беловатой окраски (4,9 г; 93%-ный выход): т.пл. 193,0-194,0oС; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1.32 (t, J =6.9 Гц, 3Н, СН3), 3.34 (dd, J = 7.1, 16 Гц, 1Н, СНН), 3.57 (dd, J = 8.9, 16 Гц, 1Н, СНН), 3.74 (s, 3Н, СН3), 4.02 (q, J = 6.9 Гц, 2Н, CH2), 5.71 (dd, J = 7,8 Гц, 1Н, NCH), 6.91-6.98 (m, 2H, Ar), 7.09 (шир. s, 1Н, Ar), 7.74-7.78 (m, 2H, Аr), 8.23-8.27 (m, 2H, Ar), 8.50 (шир. s, 2H, Ar), 12.5 (шир. s, 1H, ОН); 13С ЯМР (DMSO-d6) δ 14.62, 36.03, 50.28, 55.43, 63.71, 111.79, 112.28, 119.45, 124.55, 126.87, 129.27, 130.24, 131.24, 135.03, 147.74, 148.57, 167.29, 171.75. Аналитич. рассчитано для C24H21NO6: С 68.73; Н 5.05; N 3.34. Обнаружено: С 68.59; Н 5.25; N 3.17.
Б. 3-(3-этокси-4- метоксифенил)-N-гидрокси-3-(1,3 -диоксо-2,3-дигидро-1 Н-бензо[f] изоиндол- 2-ил)пропионамид готовят по методике из Примера 1 из 3-(3-этокси- 4-метоксифенил)-3-(1,3-диоксо-2,3-дигидро -1Н-бензо[f]изоиндол -2-ил)-пропановой кислоты (2,00 г; 4,77 ммоль), N,N'-карбонилдиимидазола (889 мг; 5,48 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорида (419 мг; 6,03 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл), получая 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси -3-(1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[f] изоиндол -2-ил)пропионамид в виде твердого вещества беловатой окраски (1,6 г; 77%-ный выход): т.пл. 197,0-199,0oС; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1.33 (t, J = 7.0 Гц, 3Н, СН3), 3.11-3.28 (m, 2H, CH2), 3.73 (s, 3Н, СН3), 4.00 (q, J = 7.0 Гц, 2H, СН2), 5.79 (t, J = 7.8 Гц, 1H, NCH), 6.87-7.09 (m, 2H, Аr), 7.10 (шир. s, 1H, Аr), 7.74-7.78 (m, 2H, Ar), 8.23-8.27 (m, 2H, Ar), 8.49 (шир. s, 1H, Аr), 8.85 (шир. s, 1H, ОН), 10.66 (шир. s, 1H, NН); 13С ЯМР (DMSO-d6) δ 14.69, 34.27, 50.42, 55.45, 63.73, 111.73, 112.45, 119.82, 124.50, 127.04, 129.28, 130.26, 131.20, 135.05, 147.69, 148.58, 166.07, 167.30. Аналитич. рассчитано для С24Н22N2O6: С 66.35; Н 5.10; N 6.45. Обнаружено: С 66.22; Н 5.24; N 6.08.
ПРИМЕР 7
3-(3-этокси-4- метоксифенил)-N-метокси-3-(1- оксоизоиндолинил)-пропионамид
Смесь 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-3-(1- оксоизоиндолинил)пропановой кислоты (500 мг; 1,41 ммоль) и N,N'-карбонилдиимидазола (250 мг; 1,54 ммоль) в метиленхлориде (30 мл) перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 30 минут. К раствору добавляют O-метилгидроксиламина гидрохлорид (175 мг; 2,09 ммоль) с последующим добавлением 1-метилпиперидина (0,26 мл; 2,14 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и затем нагревают до температуры дефлегмации в течение 14 часов. Охлажденную реакционную смесь промывают соляной кислотой (1 н., 25 мл), насыщенным бикарбонатом натрия (25 мл), солевым раствором (25 мл) и затем высушивают над карбонатом натрия и сульфатом натрия. Удаление растворителя in vacuo дает твердое вещество, которое перемешивают с эфиром (10 мл) в течение 30 минут. Эту суспензию фильтруют и твердое вещество промывают эфиром (2х10 мл), что дает 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-метокси-3-(1-оксоизоиндолинил)пропионамид в виде твердого вещества белого цвета (360 мг, 67%-ный выход): т. пл. 138,0-139,5oС; 1H ЯМР (CDCl3) δ 1.41 (t, J = 6.9 Гц, 3Н, СН3), 2.95 (dd, J = 4.6, 14.5 Гц, 1Н, СНН), 3.53 (dd, J = 11.2, 14.5 Гц, 1Н, СНН), 3.62 (s, 3Н, СН3), 3.84 (s, 3Н, СН3), 4.02 (q, J = 6.9 Гц, 2Н, СН2), 4.23 (d, J = 17.1 Гц, 1Н, NCHH), 4.46 (d, J =17 Гц, 1Н, NCHH), 5.49 (dd, J = 4.4, 10.3 Гц, 1H, NCH), 6.78-6.99 (m, 3Н, Ar), 7.27-7.51 (m, 3Н, Ar), 7.78 (dd, J= 7.4 Гц, 1Н, Аr), 10.08 (шир. s, 1H, NH); 13С ЯМР (CDCI3) δ 14.66. 37.52, 49.48, 54.94, 5.91, 64.01, 64.41, 111.37, 112.12, 119.26, 122.75, 123.54, 128.04, 131.38, 131.68, 132.58, 141.44, 148.56, 149.15, 167.81, 169.47. Аналитич. рассчитано для C21H24N2O5: С 65.61; Н 6.29; N 7.29. Обнаружено: С 65.23; Н 6.52; N 6.88.
ПРИМЕР 8
N-бензилокси-3-(3-этокси- 4-метоксифенил)-3-фталимидопропионамид
N-бензилокси-3-(3-этокси- 4-метоксифенил)-3-фталимидопропионамид готовят по методике из Примера 1 из 3-(3-этокси-4-метоксифенил) -3-фталимидо-пропановой кислоты (869 мг; 2,36 ммоль), N,N'-карбонилдиимидазола (410 мг; 2,53 ммоль) и O-бензилгидроксиламина гидрохлорида (444 мг; 2,78 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл), получая N-бензилокси-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-3-фталимидопропионамид в виде твердого вещества белого цвета (1,05 г; 94%-ный выход): т.пл. 165,0-166,0oС; 1H ЯМР (CDCl3) δ 1.44 (t, J = 7.0 Гц, 3Н, СН3), 2.95 (dd, J = 5.8, 14.0 Гц, 1H, СНН), 3.49 (t, J = 12.1 Гц, 1H, СНН), 3.83 (s, 3Н, СН3), 4.07 (q, J = 7.0 Гц, 2Н, СН2), 4.77 (шир. s, 2Н, РhСН2), 5.83 (dd, J = 6.0, 10.0 Гц, 1H, NCH), 6.79 (d, J = 8.0 Гц, 1H, Аr), 7.06-7.09 (m, 2H, Ar), 7.25-7.85 (m, 5H, Ar), 7.66-7.71 & 7.74-7.79 (2ms, 4H, Ar), 8.34 (шир. s, 1H, NH); 13С ЯМР (CDCl3) δ 14.68, 35.66, 51.54, 55.88, 64.34, 78.13, 111.32, 12.52, 120.08, 123.29, 128.52, 128.67, 129.06, 131.26, 131.76, 133.98, 134.98, 148.31, 149.15, 167.38, 168.26. Аналитич. рассчитано для C27H26N2O6: С 68.34; Н 5.52; N 5.90. Обнаружено: С 68.36; Н 5.47; N 5.74.
ПРИМЕР 9
N-бензилокси-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-3-(3-нитро-фталимидо)-пропионамид
N-бензилокси-3-(3-этокси-4 -метоксифенил)-3-(3-нитрофталимидо)-пропионамид готовят по методике из Примера 1 из 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-3 -(3-нитрофталимидо)пропановой кислоты (1,30 г; 3,14 ммоль), N,N'-карбонилдиимидазола (533 мг; 3,28 ммоль) и O-бензилгидроксиламина гидрохлорида (550 мг; 3,45 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл), получая N-бензилокси-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-3-(3-нитрофталимидо)-пропионамид в виде твердого вещества желтого цвета (1,4 г; 86%-ный выход): т.пл. 137,0-139,0oС; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1.30 (t, J = 6.8 Гц, 3Н, СН3), 3.05-3.16 (m, 2H, СН2), 3.72 (s, 3Н, СН3), 4.09 (q, J = 6.8 Гц, 2H, СН2), 4.64 (s, 2H, PhCH2), 5.68 (t, J = 7.8 Гц, 1Н, NCH), 6.87-7.02 (m, 3Н, Аr), 7.23-7.41 (m, 5Н, Ar), 8.11 (d, J= 8.1 Гц, 1Н, Аr), 8.48 (s, 1Н, Аr), 8.62 (dd, J = 1.8, 8.2 Гц, 1Н, Аr), 11.24 (шир. s, 1H, NH); 13С ЯМР (DMSO-d6) δ 14.64, 34.17, 50.76, 55.45, 63.71, 76.67, 111.68, 112.37, 118.02, 119.76, 124.70, 128.16, 128.62, 129.75, 130.42, 132.52, 135.74, 135.79, 147.73, 148.69, 151.50, 165.73, 165.99, 166.17. Аналитич. рассчитано для С27Н25N3О8: С 62.42; Н 4.85; N 8.09. Обнаружено: С 62.34; Н 4.71; N 8.05.
ПРИМЕР 10
N-бензилокси-3-(3-этокси -4-метоксифенил)-3-(1-оксоизоиндолинил)- пропионамид
N-бензилокси-3-(3-этокси-4 -метоксифенил)-3-(1- оксоизоиндолинил)-пропионамид готовят по методике из Примера 1 из 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-3-(1- оксоизоиндолинил)пропановой кислоты (1,78 г; 5,00 ммоль), N,N'-карбонилдиимидазола (850 мг; 5,24 ммоль) и O-бензилгидроксиламина гидрохлорида (940 мг; 5,89 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл), получая N-бензилокси-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-3-(1- оксоизоиндолинил)-пропионамид в виде твердого вещества белого цвета (1,73 г; 75%-ный выход): т.пл. 132,0-133,0oС; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1.29 (t, J = 6.9 Гц, 3Н, СН3), 2.83 (d, J = 7.8 Гц, 2H, СH2), 3.72 (s, 3H, СН3), 3.93-4.02 (m, 2H, СН2), 4.09 (d, J = 17.5 Гц, 1Н, NCHH), 4.51 (d, J = 17.5 Гц, 1Н, NCHH), 4.59 (d, J = 11.3 Гц, 1Н, РhСНН), 4.66 (d, J = 11.2 Гц, 1Н, PhCHH), 5.74 (t, J = 7.8 Гц, 1Н, NCH), 6.83-6.93 (m, 3H, Ar), 7.21-7.29 & 7.45-7.59 (m, 8Н, Ar), 7.68 (d, J = 7.4 Гц, 1Н, Ar), 11.17 (шир. s, 1H, NH); 13С ЯМР (DMSO-d6) δ 14.66, 35.08, 46.18, 51.29, 55.43, 63.71, 76.69, 111.82, 112.11, 119.25, 122.82, 123.44, 127.85, 128.17, 128.75, 131.31, 131.61, 132.17, 135.86, 141.68, 147.88, 148.45, 166.26, 166.88. Аналитич. рассчитано для C27H28N2O5: С 70.42; Н 6.13; N 6.08. Обнаружено: С 70.31; Н 6.07; N 5.88.
ПРИМЕР 11
3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N- гидрокси-3-фталимидопропионамид
3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N- гидрокси-3-фталимидопропионамид готовят по методике из Примера 1 из 3-(3-этокси-4- метоксифенил)-3-фталимидопропановой кислоты (1,00 г; 2,71 ммоль), N,N'-карбонилдиимидазола (461 мг; 2,84 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорида (208 мг; 2,99 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл), получая 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N- гидрокси-3-фталимидопропионамид в виде твердого вещества белого цвета (800 мг, 77%-ный выход): т.пл. 163,0-165,0oС; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1.31 (t, J = 6.9 Гц, 3H, СН3), 3.11 (d, J = 7.9 Гц, 2H, СН2), 3.72 (s, 3H, СН3), 3.97 (q, J = 6.9 Гц, 2H, СН2), 5.67 (t, J = 7.8 Гц, 1H, NCH), 6.90 (шир. s, 2H, Ar), 7.02 (шир. s, 1H, Ar), 7.86 (шир. s, 4H, Ar), 8.79 (шир. s, 1H, ОН), 10.59 (шир. s, 1H. NH); 13C ЯМР (DMSO-d6) δ 14.67, 34.22, 50.18, 55.44, 63.71, 111.73, 112.36, 119.65, 123.11, 131.18, 131.21, 134.56, 147.67, 148.53, 165.97, 167.61. Аналитич. рассчитано для C20H20N2O6: С 62.49; Н 5.24; N 7.29. Обнаружено: С 62.43; Н 5.04; N 7.20.
ПРИМЕР 12
N-гидрокси-3-(3,4-диметоксифенил) -3-фталимидопропионамид
N-гидрокси-3-(3,4-диметоксифенил) -3-фталимидопропионамид готовят по методике из Примера 1 из 3-(3,4-диметоксифенил)-3-фталимидопропановой кислоты (1,82 г; 5,12 ммоль), N,N'-карбонилдиимидазола (870 мг; 5,39 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорида (391 мг; 5,63 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл), получая N-гидрокси-3-(3,4-диметоксифенил) -3-фталимидопропионамид в виде твердого вещества белого цвета (1,52 г; 80%-ный выход): т.пл. 186,5-188,0oС; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 3.12 (d, J = 7.8 Гц, 2Н, СН2), 3.72 (s, 3Н, ОСН3), 3.74 (s, 3Н, ОСH3), 5.69 (t, J = 7.8 Гц, 1Н, NCH), 6.91-6.92 (m, 2H, Аr), 7.03 (шир. s, 1H, Аr), 7.85 (шир. s, 4H, Аr), 8.82 (s, 1H, ОН), 10.62 (шир. s, 1H, NH); 13С ЯМР (DMSO-d6) δ 34.33, 50.25, 55.52, 111.27, 111.67, 119.65, 123.17, 131.26, 134.63, 148.41, 148.56, 166.07, 167.69. Аналитич. рассчитано для C19H18N2O6: С 61.62; Н 4.90; N 7.56. Обнаружено: С 61.29; Н 4.72; N 7.47.
ПРИМЕР 13
3-(3-этокси-4- метоксифенил)-N-гидрокси-3-(3- нитрофталимидо)-пропионамид
3-(3-этокси-4- метоксифенил)-N-гидрокси-3-(3- нитрофталимидо)пропионамид готовят по методике из Примера 1 из 3-(3-этокси-4-метоксифенил) -3-(3-нитрофталимидо)пропановой кислоты (3,64 г; 8,86 ммоль), N,N'-карбонилдиимидазола (1,50 г; 9,25 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорида (672 мг; 9,67 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл), получая 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси -3-(3-нитрофталимидо)пропионамид в виде твердого вещества желтого цвета (2,92 г; 77%-ный выход): т.пл. 162,5-163,5oС; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1.31 (t, J = 6.9 Гц, 3Н, СН3), 3.02 (dd, J = 7.5, 14.8 Гц, 1H, СНН), 3.17 (dd, J = 8.3, 14.8 Гц, 1H, СНН), 3.72 (s, 3Н, СН3), 4.00 (q, J = 6.9 Гц, 2H, СH2), 5.68 (t, J = 7.7 Гц, 1H, NCH), 6.87-6.96 (m, 2H, Аr), 7.01 (шир. s, 1H, Аr), 8.05 (t, J = 7.7 Гц, 1H, Аr), 8.15 (d, J =7.0 Гц, 1H, Аr), 8.27 (d, J = 7.8 Гц, 1H, Аr), 8.82 (s, 1H, ОН), 10.62 (шир. s, 1H, NH); 13С ЯМР (DMSO-d6) δ 14.66, 33.92, 50.59, 55.46, 63.74, 111.69, 112.59, 119.89, 122.48, 126.91, 128.43, 130.42, 133.13, 136.35, 144.33, 147.67, 148.67, 162.99, 165.70, 165.87. Аналитич. рассчитано для С20Н19N3О8+ 0.4 моля этилацетата: С 55.83; Н 4.86; N 8.96. Обнаружено: С 55.86; Н 4.94; N 8.73.
ПРИМЕР 14
N-гидрокси-3-{3-(2-пропокси) -4-метоксифенил}-3-фталимидопропионамид
N-гидрокси-3-{ 3-(2-пропокси) -4-метоксифенил} -3-фталимидопропионамид готовят по методике из Примера 1 из 3-{3-(2-пропокси)-4-метоксифенил}-3 -фталимидопропановой кислоты (2,0 г; 5,2 ммоль), карбонилдиимидазола (1,02 г; 6,29 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорида (481 мг; 6,92 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл), получая N-гидрокси-3-{3-(2-пропокси)-4- метоксифенил}-3-фталимидопропионамид в виде твердого вещества белого цвета (1,42 г; 68%-ный выход): т. пл. 119,0-121,0oС; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1.24 (d, J = 6.0 Гц, 3Н, СН3), 1.243 (d, J = 6.0 Гц, 3Н, СН3), 3.12 (d, J= 7.9 Гц, 2Н, CH2), 3.71 (s, 3H, СН3), 4.45-4.51 (m, 1H, СH), 5.68 (t, J = 7.9 Гц, 1Н, NCH), 6.91 (шир. s, 2Н, Аr), 7.05 (шир. s, 1H, Аr), 7.84-7.86 (m, 4H, Аr), 8.79 (шир. s, 1H, ОН), 10.60 (1H, NH); 13С ЯМР (DMSO-d6) δ 21.80, 21.88, 34.19, 50.13, 55.49, 70.44, 112.18, 114.97, 120.12, 123.11, 131.13, 131.21, 134.59, 146.37, 149.51, 165.99, 167.62. Аналитич. рассчитано для C21H22N2O6 0.9 Н2O: С 60.83; Н 5.79; N 6.76. Обнаружено: С 60.83; Н 5.73; N 6.56; Н2O 4.02.
ПРИМЕР 15
3-(3-этокси-4-метоксифенил)- 3-(3,6-дифторфталимидо)-N- гидроксипропионамид
3-(3-этокси-4-метоксифенил)-3 -(3,6-дифторфталимидо)-N-гидроксипропионамид готовят по методике из Примера 1 из 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-3-(3,6 -дифторфталимидо)пропановой кислоты (580 мг; 1,43 ммоль), карбонилдиимидазола (255 мг; 1,57 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорида (120 мг; 1,73 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл), получая 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-3-(3,6- дифторфталимидо)-N-гидроксипропионамид в виде твердого вещества белого цвета (340 мг, 57%-ный выход): т.пл. 171,0-172,0oС; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1.32 (t, J = 6.9 Гц, 3Н, СН3), 3.03 (dd, J = 7.9, 14.8 Гц, 1H, СНН), 3.16 (dd, J = 8.1, 14.9 Гц, 1H, СНН), 3.71 (s, 3Н, СН3), 3.91 (q, J = 6.9 Гц, 2Н, СН2), 5.62 (t, J = 7.8 Гц, 1H, NCH), 6.878-6.95 (m, 2Н, Аr), 6.99 (шир. s, 1H, Аr), 7.74 (t, JH-F = 5.8 Гц, 2Н, Аr), 8.81 (шир. s, 1H, ОН), 10.61 (шир. s, 1H, NH); 13С ЯМР (DMSO-d6) δ 14.64, 33.88, 50.29, 55.44, 63.71, 111.64, 112.44, 118.02 (t, JC-F = 9.2 Гц), 119.77, 125.47 (t, JC-F= 15 Гц), 130.42, 147.65, 148.59, 152.93 (dd, JC-F = 4.2, 261 Гц), 163.49, 165.84. Аналитич. рассчитано для C20H18N2O6F2: С 57.14; Н 4.32; N 6.66. Обнаружено: С 56.93; Н 4.37; N 6.31.
ПРИМЕР 16
3-(4-аминофталимидо)-3-(3-этокси -4-метоксифенил)-N-гидроксипропионамид
Смесь N-бензилокси-3-(3-этокси-4 -метоксифенил)-3-(4-нитрофталимидо)-пропионамида (2,3 г; 4,42 ммоль) и Pd(OH)2/C (600 мг) в смеси этилацетат/метанол/тетрагидрофуран (по 150 мл каждого) встряхивают в атмосфере водорода. Спустя 24 часа суспензию фильтруют через слой Целита (Celite) и затем промывают метанолом (30 мл) и метиленхлоридом (30 мл). Фильтрат концентрируют in vacuo, получая масло. Масло перемешивают с этилацетатом (10 мл), получая 3-(4-аминофталимидо)-3-(3- этокси-4-метоксифенил)-N-гидроксипропионамид в виде твердого вещества желтого цвета (1,8 г; 100%-ный выход): т.пл. 193,0-195,0oС; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1.31 (t, J = 6.9 Гц, 3Н, СН3), 3.05 (d, J = 7.9 Гц, 2Н, СH2), 3.71 (s, 3Н, СН3), 3.96 (q, J = 7.0 Гц, 2Н, СН2), 5.57 (t, J = 7.9 Гц, 1Н, NCH), 6.47 (шир. s, 2Н, NH2), 6.77 (dd, J = 2.0, 8.3 Гц, 1Н, Ar), 6.83-6.88 (m, 3Н, Ar), 6.99 (шир. s, 1H, Ar), 7.45 (d, J = 8.3 Гц, 1Н, Аr), 8.78 (шир. s, 1H, ОН), 10.55 (1H, NH); 13С ЯМР (DMSO-d6) δ 14.69, 34.51, 49.75, 55.45, 63.73, 106.82, 111.74, 112.38, 116.32, 116.73, 119.60, 124.89, 131.85, 134.18, 147.62, 148.42, 155.00, 166.111, 167.70, 168.00. Аналитич. рассчитано для С20Н21N3О6: С 60.14; Н 5.30; N 10.52. Обнаружено: С 60.00; Н 5.34; N 10.30.
ПРИМЕР 17
N-гидрокси-3-(3,4-диметоксифенил)-3-(1- оксоизоиндолинил)пропионамид
N-гидрокси-3-(3,4-диметоксифенил)-3-(1- оксоизоиндолинил)пропионамид готовят по методике из Примера 1 из 3-(3,4-диметоксифенил)-3-(1 -оксоизоиндолинил)пропановой кислоты (5,00 г; 14,7 ммоль), карбонилдиимидазола (2,49 г; 15,4 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорида (1,30 г; 19,1 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл), получая N-гидрокси-3-(3,4-диметоксифенил) -3-(1-оксоизоиндолинил)пропионамид в виде твердого вещества белого цвета (4,1 г; 79%-ный выход): т. пл. 188,5-189,5oС; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 2.82-2.87 (m, 2H, СH2), 3.71 (s, 3Н, СН2), 3.74 (s, 3Н, СН3), 4.15 (d, J = 17.5 Гц, NCHH), 4.63 (d, J = 17.5 Гц, 1H, NCHH), 5.74 (t, J = 7.7 Гц, 1H, NCH), 6.85-6.93 (m, 3Н, Ar), 7.45-7.69 (m, 4H, Ar), 8.83 (шир. s, 1H, ОН), 10.60 (1H, NH); 13С ЯМР (DMSO-d6) δ 35.11, 46.26, 51.25, 55.50, 111.09, 111.76, 119.19, 122.79, 123.43, 127.84, 131.29, 131.91, 132.27, 141.68, 148.27, 148.69, 166.03, 166.84. Аналитич. рассчитано для C19H20N2O5: С 64.04; Н 5.66; N 7.86. Обнаружено: С 64.08; Н 5.55; N 7.86.
ПРИМЕР 18
3-(3-циклопентилокси- 4-метоксифенил) -N-гидрокси-3-(1- оксоизоиндолинил)пропионамид
3-(3-циклопентилокси-4- метоксифенил)-N-гидрокси-3-(1- оксоизоиндолинил)-пропионамид готовят по методике из Примера 1 из 3-(3-циклопентилокси-4- метоксифенил)-3-(1-оксоизоиндолинил)пропановой кислоты (1,00 г; 2,53 ммоль), карбонилдиимидазола (430 мг; 2,66 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорида (230 мг; 3,29 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), получая 3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-3-(1-оксоизоиндолинил)пропионамид в виде твердого вещества белого цвета (950 мг, 91%-ный выход): т.пл. 183,0-184,5oС; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1.54-1.82 (m, 8H, C5H8), 2.82-2.86 (m, 2H, СН2), 3.70 (s, 3H, СН3), 4.13 (d, J= 17.5 Гц, NCHH), 4.55 (d, J= 17.5 Гц, 1Н, NCHH), 4.73 (m, 1H, СH), 5.74 (t, J= 7.6 Гц, 1H, NCH), 6.85-6.93 (m, 3H, Ar), 7.47-7.70 (m, 4H, Ar), 8.84 (шир. s, 1H, ОН), 10.60 (1H, NH); 13С ЯМР (DMSO-d6) δ 23.50, 32.11, 32.18, 46.20, 51.17, 55.53, 79.52, 112.21, 114.00, 119.14, 122.78, 123.43, 127.85, 131.31, 131.86, 132.27, 141.65, 146.87, 149.07, 166.04, 166.91. Аналитич. рассчитано для C23H26N2O5 0.7 Н2O: С 65.30; Н 6.53; N 6.62. Обнаружено: С 65.59; Н 6.38; N 6.65; Н2O 2.94.
ПРИМЕР 19
N-бензилокси-3-(3-этокси -4-метоксифенил)-3-(4-нитрофталимидо)- пропионамид
N-бензилокси-3-(3-этокси- 4-метоксифенил)-3-(4-нитрофталимидо)-пропионамид готовят по методике из Примера 1 из 3-(3-этокси-4-метоксифенил)- 3-(4-нитрофталимидо)пропановой кислоты (2,84 г; 6,85 ммоль), карбонилдиимидазола (1,22 г; 7,52 ммоль) и O-бензилгидроксиламина гидрохлорида (1,32 г; 8,27 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл), получая N-бензилокси-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-3-(4-нитрофталимидо)пропионамид в виде твердого вещества желтого цвета (2,1 г; 59%-ный выход): т.пл. 159,0-161,0oС; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1.30 (t, J = 6.9 Гц, 3H, СН3), 3.03 (dd, J = 7.7, 14.8 Гц, 1H, СНН), 3.15 (dd, J = 8.0, 14.9 Гц, 1Н, СНН), 3.72 (s, 3H, СН3), 3.96 (q, J = 6.9 Гц, 2H, CH2), 4.64 (s, 2H, Ph CH2), 5.66 (t, J = 7.8 Гц, 1Н, NCH), 6.87-6.95 (m, 2H, Аr), 6.99 (шир. s, 1H, Аr), 7.23-7.41 (m, 5H, Аr), 8.06 (t, J = 7.7 Гц, 1H. Аr), 8.14-8.18 (m, 1H, Аr), 8.26-8.31 (m, 1H, Аr), 11.24 (шир. s, 1H, NH); 13С ЯМР (DMSO-d6) δ 14.66, 34.09, 50.62, 55.46, 63.72, 76.69, 111.86, 112.46, 119.83, 122.47, 126.94, 128.18, 128.67, 130.28, 133.08, 135.79, 136.38, 144.36, 147.69, 148.68, 162.99, 165.69, 166.18. Аналитич. рассчитано для С27Н25N3О6: С 62.42; Н 4.85; N 8.09. Обнаружено: С 62.12; Н 4.92; N 7.82.
ПРИМЕР 20
3-(3-аминофталимидо)-3-(3-этокси -4-метоксифенил)-N-гидроксипропионамид
Смесь N-бензилокси-3-(3-этокси-4 -метоксифенил)-3-(3-нитрофталимидо)-пропионамида (1,32 г; 2,54 ммоль) и 10% Pd/C (230 мг) в смеси этилацетат/метанол (по 150 мл каждого) встряхивают под давлением водорода 50-60 ф/кв. дюйм (344,75-413,70 кПа). Спустя 3 дня суспензию фильтруют через слой Целита (Celite), который промывают метанолом (75 мл) и метиленхлоридом (75 мл). Фильтрат концентрируют in vacuo с получением масла. Масло смешивают с эфиром (20 мл), получая 3-(3-аминофталимидо)-3-(3- этокси-4-метоксифенил)-N-гидроксипропионамид в виде твердого вещества желтого цвета (650 мг, 64%-ный выход): т.пл. 143,0-145,0oС; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1.39 (t, J = 6.9 Гц, 3Н, СН3), 3.16 (d, J = 7.8 Гц, 2H, CH2), 3.79 (s, 3Н, СН3), 4.05 (q, J = 6.9 Гц, 2H, СH2), 5.68 (t, J = 7.8 Гц, 1H, NCH), 6.55 (шир. s, 2H, NH2), 6.98-7.08 (m, 5H, Аr), 7.47-7.53 (m, 1H, Аr), 8.88 (шир. s, 1H, ОН), 10.66 (1H, NН); 13С ЯМР (DMSO-d6) δ 14.70, 34.37, 49.65, 55.47, 63.75, 108.64, 110.68, 111.77, 112.39, 119.61, 121.40, 131.69, 132.03, 135.19, 146.48, 147.65, 148.47, 166.14, 167.81, 169.18. Аналитич. рассчитано для C20H21N3O6: С 60.14; Н 5.30; N 10.52. Обнаружено: С 59.76; Н 5.21; N 10.30.
ПРИМЕР 21
N-гидрокси-N-метил-3-(3-этокси -4-метоксифенил)-3-(1- оксоизоиндолинил)пропионамид
N-гидрокси-3-(3- этокси-4-метоксифенил)-3-(1- оксоизоиндолинил)-пропионамид готовят по методике из Примера 1 из 3-(3-этокси-4-метоксифенил) -3-(1-оксоизоиндолинил)пропановой кислоты (1,0 г; 2,8 ммоль), карбонилдиимидазола (500 мг; 3,1 ммоль) и N-метил-гидроксиламина гидрохлорида (300 мг; 3,5 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл), получая N-гидрокси-N-метил-3-(3- этокси-4-метоксифенил)-3-(1 -оксоизоиндолинил)пропионамид в виде твердого вещества белого цвета (650 мг, 61%-ный выход): т.пл. 122,0-124,5oС; 1H ЯМР (CDCl3) δ 1.43 (t, J = 7.0 Гц, 3Н, СН3), 3.14 (s, 3H, NСН3), 3.37-3.48 (m, 2H, СН2), 3.86 (s, 3H, СН3), 4.02 (q, J = 7.0 Гц, 2H, CH2), 4.11 (d, J = 17.2 Гц, NCHH), 4.51 (d, J = 17.2 Гц, 1Н, NCHH), 5.95 (dd, J = 6.5, 10.9 Гц, 1Н, NCH), 6.83-6.97 (m, 3H, Аr), 7.34-7.55 (m, 3H, Ar), 7.81 (d, J = 7.1 Гц, 1Н, Аr), 9.44 (шир. s, 1H, ОН); 13С ЯМР (DMSO-d6) δ 14.71, 36.04, 38.11, 48.14, 52.36, 55.95, 64.52, 111.42, 112.42, 119.45, 122.95, 123.63, 128.06, 130.57, 131.88, 141.72, 148.65, 149.18, 170.00, 170.17. Аналитич. рассчитано для C21H24N2O5: С 65.61; Н 6.29; N 7.29. Обнаружено: С 65.56; Н 6.26; N 7.09.
ПРИМЕР 22
N-гидрокси-3-(3-(1- метил)этокси-4-метоксифенил) -3-(1- оксоизоиндолинил)пропионамид
N-гидрокси-3-(3-(1- метил)этокси-4-метоксифенил)-3 -(1-оксоизоиндолинил)-пропионамид готовят по методике из Примера 1 из 3-(3-(1-метил )этокси-4- метоксифенил)-3-(1-оксоизоиндолинил)пропановой кислоты (500 мг; 1,35 ммоль), карбонилдиимидазола (230 мг; 1,42 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорида (120 мг; 1,75 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), получая N-гидрокси-3-(3-(1- метил)этокси-4-метоксифенил)-3-(1 -оксоизоиндолинил)пропионамид в виде твердого вещества белого цвета (4,1 г; 79%-ный выход): т. пл. 173,0-174,0oС; 1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 1.19 (d, J= 8.2 Гц, 3Н, СН3), 1.23 (d, J= 8.2 Гц, 3Н, СН3), 2.82-2.85 (m, 2H, CH2), 3.71 (s, 3Н, СН3), 4.11 (d, J = 17.5 Гц, NCHH), 4.46-4.58 (m, 2H, СН, NCHH), 5.73 (t, J = 7.5 Гц, 1H, NCH), 6.86-6.93 (m, 3H, Ar), 7.47-7.69 (m, 4H, Ar), 8.83 (шир. s, 1H, ОН), 10.60 (1H, NH); 13С ЯМР (DMSO-d6) δ 21.99, 22.09, 35.17, 46.41, 51.35, 55.67, 70.61, 112.48, 115.08, 119.79, 122.97, 123.62, 178.05, 131.51, 132.04, 132.45, 141.83, 146.71, 149.63, 166.23, 167.07. Аналитич. рассчитано для C21H24N2O5: С 65.61; Н 6.29; N 7.29. Обнаружено: С 60.58; Н 6.18; N 6.47.
ПРИМЕР 23
3-(3-этокси-4-метоксифенил) -N-гидрокси-3-(3- гидроксифталимидо)пропионамид
3-(3-этокси-4- метоксифенил)-N-гидрокси-3-(3- гидроксифталимидо)пропионамид готовят по методике из Примера 1 из 3-(3-этокси-4-метоксифенил) -3-(3-гидроксифталимидо)пропановой кислоты (0,70 г; 1,8 ммоль), карбонилдиимидазола (690 мг; 4,25 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорида (380 мг; 5,47 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл), получая 3-(3-этокси-4-метоксифенил) -N-гидрокси-3-(3-гидроксифталимидо)пропионамид в виде твердого вещества желтого цвета (580 мг, 80%-ный выход): т.пл. 209,0-210,0oС; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1.31 (t, J = 6.9 Гц, 3Н, СН3), 3.08 (d, J = 7.9 Гц, 2Н, СН3), 3.71 (s, 3Н, СН3), 3.97 (q, J = 6.9 Гц, 2Н, СН2), 5.62 (t, J = 7.9 Гц, 1Н, NCH), 6.88 (шир. s, 2Н, Аr), 6.99 (шир. s, 1Н, Аr), 7.18 (d, J = 8.3 Гц, 1Н, Аr), 7.22 (d, J = 7.1 Гц, 1Н, Аr), 7.58 (dd, J = 7.4, 8.2 Гц, 1Н, Аr), 8.88 (шир. s, 1H, ОН), 10.58 (шир. s, 1H, NH); 13С ЯМР (DMSO-d6) δ 24.73, 44.31, 59.77, 65.49, 73.77, 121.76, 122.40, 123.84, 124.29, 129.66, 133.41, 141.53, 143.24, 146.04, 157.66, 158.49. 165.49, 176.14, 176.39, 177.51. Аналитич. рассчитано для C20H20N2O7: С 60.00; Н 5.03; N 7.00. Обнаружено: С 59.99; Н 5.08; N 7.03.
ПРИМЕР 24
3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N- гидрокси-3-(4- гидроксифталимидо)-пропионамид
3-(3-этокси-4- метоксифенил)-N-гидрокси-3-(4- гидроксифталимидо)-пропионамид готовят по методике из Примера 1 из 3-(3-этокси-4-метоксифенил) -3-(4-гидроксифталимидо)пропановой кислоты (4,0 г; 10,4 ммоль), карбонилдиимидазола (2,02 г; 12,46 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорида (1,13 г; 16,3 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл), получая 3-(3-этокси-4-метоксифенил) -N-гидрокси-3-(4-гидроксифталимидо)пропионамид в виде твердого вещества желтого цвета (1,8 г; 44%-ный выход): т.пл. 143,5-146,0oС; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1.31 (t, J = 6.9 Гц, 3Н, СН3), 3.09 (d, J = 7.9 Гц, 2Н, CH2), 3.72 (s, 3Н, СН3), 3.98 (q, J = 6.9 Гц, 2Н, СН2), 5.62 (t, J = 7.9 Гц, 1H, NCH), 6.89 (шир. s, 2H, Аr), 7.01 (шир. s, 1H, Аr), 7.09-7.12 (m, 2H, Аr), 7.66-7.69 (m, 1H, Аr), 8.88 (шир. s, 1H, ОН), 10.59 (шир. s, 1H, NH); 13C ЯМР (DMSO-d6) δ 24.71, 44.39, 60.08, 65.47, 73.75, 119.72, 121.76, 122.36, 129.66, 130.53, 131.37, 135.32, 141.49, 144.08, 157.68, 158.51, 173.43, 176.09, 177.49. Аналитич. рассчитано для C20H20N2O7 + 0.35 Н2O: С 59.07; Н 5.13; N 6.89. Обнаружено: С 58.84; Н 5.05; N 7.26.
ПРИМЕР 25
3-(3-этокси-4- метоксифенил)-N-гидрокси-3-(3- метилфталимидо)пропионамид
3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-3-(3- метилфталимидо)-пропионамид готовят по методике из Примера 1 из 3-(3-этокси-4-метоксифенил)- 3-(3-метилфталимидо)пропановой кислоты (1,50 г; 3,91 ммоль), карбонилдиимидазола (698 мг; 4,30 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорида (330 мг; 4,75 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), получая 3-(3-этокси-4- метоксифенил)-N-гидрокси-3-(3 -метилфталимидо)пропионамид в виде твердого вещества белого цвета (1,4 г; 90%-ный выход): т.пл. 165,0-166,5oС; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1.32 (t, J = 6.9 Гц, 3Н, СН3), 2.61 (s, 3Н, СН3), 3.10 (d, J= 7.9 Гц, 2Н, СН2), 3.72 (s, 3Н, СН3), 3.98 (q, J= 7.0 Гц, 2Н, СН2), 5.66 (t, J = 7.8 Гц, 1H, NCH), 6.87-6.90 (m, 2H, Ar), 7.02 (шир. s, 1H, Аr), 7.57-7.69 (m, 3Н, Аr), 8.80 (шир. s, 1H, ОН), 10.59 (шир. s, 1H, NH); 13С ЯМР (DMSO-d6) δ 14.71, 16.99, 34.21, 49.95, 55.45, 63.73, 111.72, 112.38, 119.70, 120.76, 127.79, 131.27, 131.67, 134.06, 136.66, 137.29, 147.65, 148.51, 166.06, 167.55, 168.31. Аналитич. рассчитано для C21H22N2O6 + H2O: С 60.57; Н 5.81; N 6.73. Обнаружено: С 60.83; Н 5.72; N 6.53.
ПРИМЕР 26
3-(3-ацетоамидофталимидо)-3-(3- этокси-4-метоксифенил)- N-гидроксипропионамид
3-(3-ацетоамидофталимидо)-3-(3- этокси-4-метоксифенил)-N- гидроксипропионамид готовят по методике из Примера 1 из 3-(3-ацетоамидофталимидо)-3-(3- этокси-4-метоксифенил)пропановой кислоты (2,0 г; 4,7 ммоль), карбонилдиимидазола (1,14 г; 7,03 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорида (651 мг; 9,37 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл), получая 3-(3-ацетоамидофталимидо)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N -гидроксипропионамид в виде твердого вещества белого цвета (1,0 г; 48%-ный выход): т.пл. 117,0-119,0oС; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1.31 (t, J = 6.9 Гц, 3Н, СН3), 2.19 (s, 3Н, СН3), 3.09 (d, J = 7.9 Гц, 2Н, СН2), 3.72 (s, 3Н, СН3), 3.98 (q, J = 7.0 Гц, 2Н, СН2), 5.65 (t, J = 7.8 Гц, 1Н, NCH), 6.87-6.95 (m, 2Н, Ar), 6.99 (шир. s, 1H, Аr), 7.54 (d, J = 6.9 Гц, 1Н, Аr), 7.77 (t, J = 7.45 Гц, 1H, Аr), 8.41-8.47 (m, 1H, Аr), 8.80 (шир. s, 1H, ОН), 9.71 (s, 1H, NH), 10.59 (шир. s, 1H, NH); 13С ЯМР (DMSO-d6) δ 24.69, 34.20, 44.09, 60.04, 65.48, 73.79, 121.78, 122.43, 126.69, 127.97, 129.64, 135.83, 141.00, 141.44, 145.75, 146.38, 157.70, 158.59, 175.97, 177.13, 178.19, 179.22. Аналитич. рассчитано для С22Н23N3O7 + 0.3 Н2O: С 59.14; Н 5.32; N 9.40. Обнаружено: С 59.32; Н 5.33; N 9.02.
ПРИМЕР 27
3-(4-ацетоамидофталимидо)-3-(3-этокси -4-метоксифенил)-N-гидроксипропионамид
3-(4-ацетоамидофталимидо)-3-(3-этокси -4-метоксифенил)-N-гидроксипро-пионамид готовят по методике из Примера 1 из 3-(4-ацетоамидофталимидо)-3-(3-этокси -4-метоксифенил)пропановой кислоты (2,0 г; 4,7 ммоль), карбонилдиимидазола (836 мг; 5,16 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорида (391 мг; 5,63 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл), получая 3-(4-ацетоамидофталимидо)-3-(3 -этокси-4-метоксифенил)-N-гидроксипропионамид в виде твердого вещества желтого цвета (0,9 г; 43%-ный выход): т.пл. 138,0-140,0oС; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1.31 (t, J = 6.9 Гц, 3Н, СН3), 2.12 (s, 3Н, СН3), 3.09 (d, J = 7.9 Гц, 2Н, СН2), 3.72 (s, 3Н, СН3), 3.98 (q, J = 6.9 Гц, 2Н, СН2), 5.64 (t, J = 7.8 Гц, 1H, NCH), 6.89 (шир. s, 2Н, Аr), 7.01 (шир. s, 1H, Аr), 7.77-7.86 (m, 2H, Аr), 8.17 (шир. s, 1H, Аr), 8.80 (шир. s, 1H, ОН), 10.58 (шир. s, 2H, 2NH); 13С ЯМР (DMSO-d6) δ 14.69, 24.18, 34.27, 50.15, 55.43, 63.69, 111.68, 112.26, 112.46, 119.63, 123.11, 124.37, 124.79, 131.26, 132.76, 114.87, 147.65, 148.48, 165.98, 167.26, 169.22. Аналитич. рассчитано для С22Н23N3O7: С 59.86; Н 5.25; N 9.52. Обнаружено: С 59.49; Н 5.24; N 9.40.
ПРИМЕР 28
3-(3-этокси-4-метоксифенил) -N-гидрокси-3-(1,3-диоксо-2,3- дигидро-1Н-бензо[е]изоиндол-2'-ил)пропионамид
3-(3-этокси-4-метоксифенил) -N-гидрокси-3-(1,3-диоксо-2,3- дигидро-1Н-бензо[е] изоиндол-2'-ил)пропионамид готовят по методике из Примера 1 из 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-3-(1,3-диоксо-2,3- дигидро-1Н-бензо[е] изоиндол-2'-ил)-пропановой кислоты (1,50 г; 3,57 ммоль), карбонилдиимидазола (609 мг; 3,76 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорида (287 мг; 4,13 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл), получая 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-3-(1,3 -диоксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[е] изоиндол-2'-ил)пропионамид в виде твердого вещества желтого цвета (1,14 г; 74%-ный выход): т.пл. 160,0oС; 1H ЯМР (DMSO-d6)
Figure 00000010
1.31 (t, J = 6.9 Гц, 3Н, СН3), 3.15 (d, J = 7.8 Гц, 2Н, CH2), 3.72 (s, 3H, СН3), 3.99 (q, J = 7.0 Гц, 2Н, СН2), 5.72 (t, J = 7.7 Гц, 1Н, NCH), 6.88-7.07 (m, 3H, Ar), 7.71-7.88 (m, 3H, Ar), 8.15 (d, J = 8.0 Гц, 1Н, Ar), 8.37 (d, J = 8.2 Гц, 1Н, Ar), 8.78 (m, 2H, ОН, Ar), 10.62 (шир. s, 1H, NH); 13С ЯМР (DMSO-d6) δ 14.70, 34.40, 50.12, 55.44, 63.72, 111.72, 112.36, 118.39, 119.68, 122.79, 126.22, 127.09, 128.84, 129.16, 129.88, 130.75, 131.30, 135.48, 136.18, 147.70, 148.51, 168.09, 168.13, 168.89. Аналитич. рассчитано для С24Н22N2O6 + 0.4 Н2O: С 65.27; Н 5.20; N 6.34. Обнаружено: С 65.30; Н 5.17; N 6.46.
ПРИМЕР 29
3-(4-трет-бутилфталимидо)-3-(3- этокси-4-метоксифенил) -N- гидроксипропионамид
3-(4-трет-бутилфталимидо)-3-(3- этокси-4-метоксифенил)-N- гидроксипропионамид готовят по методике из Примера 1 из 3-(4-трет-бутилфталимидо) -3-(3-этокси-4-метоксифенил)пропановой кислоты (2,0 г; 4,7 ммоль), карбонилдиимидазола (800 мг; 4,93 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорида (377 мг; 5,43 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл), получая 3-(4-тpeт-бутилфталимидо)-3- (3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидроксипропионамид в виде твердого вещества белого цвета (1,77 г; 85%-ный выход): т.пл. 127,5-129,5oС; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1.24-1.44 (m, 12H, 4СН3), 3.09 (d, J = 7.9 Гц, 2H, СН2), 3.71 (s, 3H, СН3), 3.97 (q, J = 6.9 Гц, 2H, СН2), 5.66 (t, J = 7.8 Гц, 1H, NCH), 6.89 (шир. s, 2H, Ar), 7.01 (шир. s, 1H, Ar), 7.76-7.87 (m, 3H, Ar), 8.79 (шир. s, 1H, ОН), 10.59 (шир. s, 1H, NH); 13С ЯМР (DMSO-d6) δ 14.73, 30.76, 34.29, 35.48, 50.14, 55.46, 63.72, 111.69, 112.27, 119.59, 119.98, 123.07, 128.75, 131.28, 131.45, 131.55, 147.69, 148.49, 158.32, 166.07, 167.53, 167.85. Аналитич. рассчитано для С24Н28N2O6: С 65.44; Н 6.41; N 6.36. Обнаружено: С 64.34; Н 6.29; N 7.04.
ПРИМЕР 30
3-(3,4-диметоксифенил)-N- гидрокси-3-(1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н- бензо[е]изоиндол-2'-ил)пропионамид
3-(3,4-диметоксифенил)-N-гидрокси-3-(1,3 -диоксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[е] изоиндол-2'-ил)пропионамид готовят по методике из Примера 1 из 3-(3,4-диметоксифенил)-3-(1,3 -диоксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[е] изоиндол-2'-ил)-пропановой кислоты (0,90 г; 2,2 ммоль), карбонилдиимидазола (382 мг; 2,36 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорида (180 мг; 2,59 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл), получая 3-(3,4-диметоксифенил)-N-гидрокси-3-(1,3-диоксо-2,3-дигидро-1 Н-бензо[е] изоиндол-2'-ил)пропионамид в виде твердого вещества желтого цвета (150 мг, 15%-ный выход): т.пл. 218,0-220,0oС; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 3.17 (d, J= 7.8 Гц, 2Н, СН2), 3.72 (s, 3Н, СН3), 3.75 (s, 3Н, СН3), 5.74 (t, J = 7.8 Гц, 1Н, NCH), 6.88-7.01 (m, 2Н, Аr), 7.08 (шир. s, 1Н, Аr), 7.75-7.89 (m, 3Н, Аr), 8.17 (d, J = 8.0 Гц, 1Н, Аr), 8.40 (d, J = 8.2 Гц, 1Н, Аr), 8.78-8.81 (m, 2H, ОН, Аr), 10.62 (шир. s, 1H, NH); 13С ЯМР (DMSO-d6) δ 34.42, 50.11, 55.48, 111.29, 111.66, 118.35, 119.59, 123.77, 126.21, 127.08, 128.80, 129.13, 129.84, 130.73, 131.38, 135.44, 136.16, 148.35, 148.53, 168.06, 168.09, 168.86. Аналитич. рассчитано для C23H20N2O6: С 65.71; Н 4.79; N 6.66. Обнаружено: С 65.06; Н 4.62; N 6.44.
ПРИМЕР 31
3-(3,4-диметоксифталимидо)-3-(3 -этокси-4-метоксифенил)-N-гидроксипропионамид
3-(3,4-диметоксифталимидо)-3-(3-этокси- 4-метоксифенил)-N-гидроксипропионамид готовят по методике из Примера 1 из 3-(3,4-диметоксифталимидо)-3-(3-этокси- 4-метоксифенил)-N-гидроксипропановой кислоты (0,83 г; 1,9 ммоль), карбонилдиимидазола (501 мг; 3,09 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорида (268 мг; 3,86 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл), получая 3-(3,4-диметоксифталимидо)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидроксипропионамид в виде твердого вещества белого цвета (130 мг, 15%-ный выход): т.пл. 158,0; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1.31 (t, J= 7.0 Гц, 3Н, СН3), 3.08 (d, J = 7.8 Гц, 2H, СН2), 3.72 (s, 3Н, СН3), 3.92 (s, 3Н, СН3), 3.94 (s, 3Н, СН3), 3.97 (q, J = 7.0 Гц, 2Н, СН2), 5.62 (t, J = 7.9 Гц, 1Н, NCH), 6.89 (шир. s, 2Н, Аr), 7.00 (шир. s, 1Н, Аr), 7.35-7.38 (m, 1Н, Аr), 7.54 (d, J = 8.0 Гц, 1Н, Аr), 8.78 (шир. s, 1H, ОН), 10.56 (шир. s, 1H, NH); 13С ЯМР (DMSO-d6) δ 14.65, 34.25, 50.03, 55.44, 56.61, 61.73, 63.71, 105.66, 111.74, 112.41, 117.11, 119.52, 119.68, 121.53, 123.48, 131.33, 147.61, 148.49, 157.65, 165.39, 166.00, 166.82. Аналитич. рассчитано для C22H24N2O8: С 59.45; Н 5.44; N 6.30. Обнаружено: С 58.01; H 5.32; N 6.02.
ПРИМЕР 32
Таблетки, содержащие каждая 50 мг N-гидрокси-3-(3,4-диметоксифенил)-3-(1-оксоизоиндолинил)пропионамида, готовят следующим образом:
Состав (на 1000 таблеток), г:
N-Гидрокси-3-(3,4-диметоксифенил)-3-(1-оксоизоиндолинил)-пропионамид - 50,0
Лактоза - 50,7
Крахмал из пшеницы - 7,5
Полиэтиленгликоль 6000 - 5,0
Тальк - 5,0
Магния стеарат - 1,8
Деминерализованная вода - Сколько потребуется
Сначала твердые ингредиенты продавливают через сито с размером ячейки 0,6 мм. Затем смешивают активный ингредиент, лактозу, тальк, магния стеарат и половину крахмала. Другую половину крахмала суспендируют в 40 мл воды и эту суспензию добавляют к кипящему раствору полиэтиленгликоля в 100 мл воды. Полученную пасту добавляют к порошкообразным веществам и смесь гранулируют, если необходимо, с добавлением воды. Гранулят высушивают в течение ночи при 35oС, продавливают через сито с размером ячейки 1,2 мм и прессуют с получением таблеток диаметром приблизительно 6 мм, вогнутых с обеих сторон.
ПРИМЕР 33
Таблетки, содержащие каждая 100 мг N-гидрокси-3-(3,4-диметоксифенил)-3-фталимидопропионамида, могут быть приготовлены следующим образом:
Состав (на 1000 таблеток), г:
N-Гидрокси-3-(3,4-диметоксифенил)-3-фталимидопропионамид - 100,0
Лактоза - 100,0
Крахмал из пшеницы - 47,0
Магния стеарат - 3,0
Сначала все твердые ингредиенты продавливают через сито с размером ячейки 0,6 мм. Затем смешивают активный ингредиент, лактозу, магния стеарат и половину крахмала. Другую половину крахмала суспендируют в 40 мл воды и эту суспензию добавляют к 100 мл кипящей воды. Полученную пасту добавляют к порошкообразным веществам и смесь гранулируют, если необходимо, с добавлением воды. Гранулят высушивают в течение ночи при 35oС, продавливают через сито с размером ячейки 1,2 мм и прессуют с получением таблеток диаметром приблизительно 6 мм, вогнутых с обеих сторон.
ПРИМЕР 34
Таблетки для жевания, содержащие каждая 75 мг 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-3-фталимидопропионамида, могут быть приготовлены следующим образом:
Состав (на 1000 таблеток), г:
3-(3-Этокси-4-метоксифенил)- N-гидрокси-3-фталимидопропионамид - 75,0
Маннит - 230,0
Лактоза - 150,0
Тальк - 21,0
Глицин - 12,5
Стеариновая кислота - 10,0
Сахарин - 1,5
5%-ный Раствор желатина - Сколько потребуется
Сначала все твердые ингредиенты продавливают через сито с размером ячейки 0,25 мм. Смешивают маннит и лактозу, гранулируют с добавлением раствора желатина, продавливают через сито с размером ячейки 2 мм, высушивают при 50oС и снова продавливают через сито с размером ячейки 1,7 мм. Тщательно смешивают 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-3-фталимидопропионамид, глицин и сахарин, добавляют маннит, лактозный гранулят, стеариновую кислоту и тальк, все тщательно смешивают и прессуют с получением таблеток диаметром приблизительно 10 мм, вогнутых с обеих сторон и имеющих бороздку для разламывания на верхней стороне.
ПРИМЕР 35
Таблетки, содержащие каждая 10 мг N-бензилокси-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-3-(1-оксоизоиндолинил)пропионамида, могут быть приготовлены следующим образом:
Состав (на 1000 таблеток), г:
N-Бензилокси-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-3-(1-оксоизо-индолинил)пропионамид - 10,0
Лактоза - 328,5
Кукурузный крахмал - 17,5
Полиэтиленгликоль 6000 - 5,0
Тальк - 25,0
Магния стеарат - 4,0
Деминерализованная вода - Сколько потребуется
Сначала твердые ингредиенты продавливают через сито с размером ячейки 0,6 мм. Тщательно смешивают активный имидный ингредиент, лактозу, тальк, магния стеарат и половину крахмала. Другую половину крахмала суспендируют в 65 мл воды и эту суспензию добавляют к кипящему раствору полиэтиленгликоля в 260 мл воды. Полученную пасту добавляют к порошкообразным веществам, все смешивают и гранулируют, если необходимо, с добавлением воды. Гранулят высушивают в течение ночи при 35oС, продавливают через сито с размером ячейки 1,2 мм и прессуют с получением таблеток диаметром приблизительно 10 мм, вогнутых с обеих сторон и имеющих желобок для разламывания на верхней стороне.
ПРИМЕР 36
Желатиновые капсулы сухого заполнения, содержащие каждая 100 мг N-бензилокси-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-3-фталимидопропионамида, могут быть приготовлены следующим образом:
Состав (на 1000 капсул), г:
N-Бензилокси-3-(3-циклопентилиден-метил-4-метоксифенил)-3-фталимидопропионамид - 100,0
Микрокристаллическая целлюлоза - 30,0
Натрия лаурилсульфат - 2,0
Магния стеарат - 8,0
Натрия лаурилсульфат просеивают в N-бензилокси-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-3-фталимидопропионамид через сито с размером ячейки 0,2 мм и эти два компонента тщательно смешивают в течение 10 минут. Затем через сито с размером ячейки 0,9 мм добавляют микрокристаллическую целлюлозу и опять все тщательно смешивают в течение 10 минут. И наконец, через сито с размером ячейки 0,8 мм добавляют магния стеарат, после перемешивания в течение еще 3 минут данную смесь порциями по 140 мг каждая вносят в желатиновые капсулы сухого заполнения размера 0 (удлиненные).
ПРИМЕР 37
Раствор для инъекции или инфузии 0,2%-ный может быть приготовлен, например, следующим образом:
3-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-3-фталимидопропионамид, г - 5,0
Натрия хлорид, г - 22,5
Фосфатный буфер рН 7,4, г - 300,0
Деминерализованная вода, мл - До 2500
3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-N- гидрокси-3-фталимидопропионамид растворяют в 1000 мл воды и фильтруют через микрофильтр. Добавляют буферный раствор и весь объем доводят до 2500 мл водой. Для получения стандартных лекарственных форм в стеклянные ампулы вносят порции по 1,0 или 2,5 мл каждая (каждая ампула содержит соответственно 2,0 или 5,0 мг имида).
ПРИМЕР 38
3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси -3-(3-диметиламинофталимидо) пропионамид
3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси- 3-(3-диметиламинофталимидо)-пропионамид готовят по методике из Примера 1 из 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-3-(3- диметиламинофталимидо)пропановой кислоты (0,31 г; 0,75 ммоль), карбонилдиимидазола (140 мг; 0,86 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорида (66 мг; 0,95 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), получая 3-(3-этокси- 4-метоксифенил)-N-гидрокси-3-(3-диметиламинофталимидо)пропионамид в виде твердого вещества желтого цвета (280 мг, 87%-ный выход): т.пл. 187,0-188,6oС; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1.31 (t, J = 7.0 Гц, 3Н, СН3), 3.01 (s, 6Н, СН3), 3.08 (d, J = 7.9 Гц, 2Н, СН2), 3.71 (s, 3Н, СН3), 3.97 (q, J = 6.9 Гц, 2Н, СН2), 5.63 (t, J= 7.9 Гц, 1Н, NCH), 6.88 (шир. s, 2H, Аr), 7.00 (шир. s, 1H, Аr), 7.19 (m, 2H, Аr), 7.57 (dd, J= 7.1, 8.3 Гц, 1Н, Ar), 8.78 (шир. s, 1H, ОН), 10.57 (шир. s, 1H, NH); 13C ЯМР (DMSO-d6) δ 14.66, 34.42, 42.96, 49.88, 55.45, 63.72, 111.75, 112.41, 112.71, 113.74, 119.63, 122.32, 131.61, 133.94, 134.92, 147.60, 148.43, 149.75, 166.11, 166.76, 167.56. Аналитич. рассчитано для С22Н25N3О6: С 61.82; Н 5.89; N 9.83. Обнаружено: С 61.79; Н 5.90; N 9.58.
ПРИМЕР 39
3-(6,8-диоксо(2Н-1,3- диоксолано[4,5-е]изоиндолин-7-ил)) -3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидроксипропионамид
3-(6,8-диоксо(2Н-1,3-диоксолано[4,5 -е]изоиндолин-7-ил))-3-(3- этокси-4-метоксифенил)-N-гидроксипропионамид готовят по методике из Примера 1 из 3-(6,8-диоксо(2Н-1,3-диоксолано[4,5 -е] изоиндолин-7-ил))-3-(3- этокси-4-метоксифенил)пропановой кислоты (1,20 г; 2,90 ммоль), карбонилдиимидазола (517 мг; 3,19 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорида (255 мг; 3,66 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл), получая 3-(6,8-диоксо(2Н-1,3-диоксолано[4,5-е]изоиндолин-7- ил))-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидроксипропионамид в виде твердого вещества беловатой окраски (960 мг, 77%-ный выход): т.пл. 203.0oС (с разложением); 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1.31 (t, J = 6.6 Гц, 3Н, СН3), 3.08 (d, J = 7.5 Гц, 2Н, СН2), 3.72 (s, 3Н, СН3), 3.97 (q, J = 6.9 Гц, 2Н, CH2), 5.62 (t, J = 7.3 Гц, 1H, NCH), 6.33 (s, 2Н, СН2), 6.89 (шир. s, 2Н, Аr), 6.99 (шир. s, 1Н, Аr), 7.22 (d, J = 7.7 Гц, 1Н, Аr), 7.37 (d, J = 7.6 Гц, 1Н, Аr), 8.80 (шир. s, 1H, ОН), 10.58 (шир. s, 1H, NH); 13С ЯМР (DMSO-d6) δ 14.67, 34.18, 50.12, 55.46, 63.75, 104.31, 110.73, 111.76, 111.96, 112.37, 118.56, 119.62, 124.15, 131.25, 143.56, 147.66, 148.53, 154.12, 164.74, 165.99, 166.59. Аналитич. рассчитано для C21H20N2O8+ 1 Н2O: С 56.50; H 4.97; N 6.28. Обнаружено: С 56.22; H 4.63; N 6.28.
ПРИМЕР 40
3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N- гидрокси-3-(3,4-диметилфталимидо)пропионамид
3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N- гидрокси-3-(3,4-диметилфталимидо)пропионамид готовят по методике из Примера 16 из N-бензилокси-3-(3-этокси -4-метоксифенил)-3-(3,4-диметилфталимидо)пропанамида (0,63 г; 1,25 ммоль), Pd(OH)2/C (100 мг) и водорода (50 ф/кв. дюйм; 344,75 кПа) в этилацетате и метаноле (по 30 мл каждого), получая 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-3-(3,4- диметилфталимидо)пропионамид в виде твердого вещества белого цвета (430 мг, 84%-ный выход): т.пл. 197,0-202,5oС; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1.31 (t, J= 7.2 Гц, 3Н, СН3), 2.35 (s, 3Н, СН3), 2.56 (s, 3Н, СН3), 3.09 (d, J = 7.9 Гц, 2Н, СН2), 3.71 (s, 3Н, СН3), 3.97 (q, J = 6.9 Гц, 2Н, СН2), 5.65 (t, J = 7.9 Гц, 1H, NCH), 6.89 (шир. s, 2H, Аr), 7.00 (шир. s, 1H, Аr), 7.59 (шир. s, 2H, Аr), 8.78 (шир. s, 1H, ОН), 10.56 (шир. s, 1H, NH); 13С ЯМР (DMSO-d6) δ 13.22, 14.65, 19.33, 34.21, 49.88, 55.43, 63.72, 111.75, 112.40, 119.62, 120.39, 127.76, 129.33, 131.36, 134.71, 136.50, 145.13, 147.62, 148.48, 166.02, 167.32, 168.65. Аналитич. рассчитано для C22H24N2O6 + 0.3 Н2O: С 63.24; Н 5.93; N 6.70. Обнаружено: С 63.11; Н 5.88; N 6.67.
Пример получения 3-(1,3-диоксо(2-2,4 -дигидроизохинолил))-3-(3-этокси-4- метоксифенил)пропангидроксамовой кислоты
СС-8056: TNFα IC50 = 2,3 мкМ; PDE4 IС50 =0 ,34 мкМ
Figure 00000011

Раствор 3-{ [2-(карбоксиметил) фенил]карбониламино}-3-(3- этокси-4-метоксифенил)пропановой кислоты (1,5 г, 3,7 ммоль) и карбонилдиимидазола (1,3 г, 8,0 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Раствор нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов. К раствору добавили гидроксиламингидрохлорид (330 мг, 4,7 ммоль) при комнатной температуре. Через 6 часов к раствору добавили воду (60 мл). Водный раствор экстрагировали этилацетатом (2х75 мл). Объединенные органические слои промывали HCl (50 мл, 1 М), водой (50 мл), гидрокарбонатом натрия (50 мл, насыщ.), рассолом (50 мл) и сушили над сульфатом магния. После фильтрации и удаления растворителя под вакуумом получили продукт в виде масла. Это масло перемешали в эфире (10 мл) с получением суспензии. Суспензию отфильтровали с получением желтого твердого вещества. Это твердое вещество перекристаллизовали из этанола с получением 3-(1,3-диоксо(2- 2,4-дигидроизохинолил))-3-(3-этокси-4- метоксифенил)пропангидроксамовой кислоты в виде желтого твердого вещества (250 мг, 17% выход), т.пл. 177,0-179.5oС;
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1.29 (t, J = 6.9 Гц, 3Н, СН3), 2.83 (dd, J=6.3, 14.8 Гц, 1Н, СНН), 3.24-3.29 (m, 1Н, СНН), 3.71 (s, 3Н, СН3), 3.96 (q, J=6.9 Гц, 2Н, СН2), 4.15 (s, 2H, NСН2), 6.43 (dd, J=7, 8.6 Гц, 1Н, NCH), 6.82-6.88 (m, 2H, Ar), 6.96 (br s, 1H, Ar), 7.37 (d, J=7.6 Гц, 1Н, Ar), 7.62 (t, J=7.1 Гц, 1Н, Ar), 8.00 (d, J=7.4 Гц, 1Н, Аr), 8.76 (br s, 1H, OH), 10.58 (br s, 1H, NH); 13С ЯMP (DMSO-d6) δ 14.69, 34.17, 36.57, 50.28, 55.44, 63.72, 111.45, 112.91, 119.87, 125.24, 127.21, 127.32, 128.06, 131.55, 133.43, 135.28, 147.32, 148.05, 164.55, 166.01, 170.19. Подсчитано для C21H22N2O6+H2O: С 60.88; Н 5.44; N 6.46. Обнаружено: С 60.57; Н 5.81; N 6.73.

Claims (15)

1. Производное гидроксамовой кислоты, выбранное из группы, состоящей из (а) соединений формулы
Figure 00000012

где R1 и R2 каждый независимо - водород или R1и R2 соединены друг с другом и вместе с атомами углерода, к которым каждый из них присоединен, представляют собой о-фенилен или о-нафтилен, незамещенный или замещенный заместителями в количестве 1-4, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из нитро, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, ациламино, алкила из 1-10 атомов углерода, алкокси из 1-10 атомов углерода, цикпоалкокси из 3-6 атомов углерода, инданилокси и галогено;
R3 - фенил, замещенный заместителями в количестве 1-4, выбранными из группы, состоящей из алкила из 1-10 атомов углерода, алкокси из 1-10 атомов углерода и циклоалкокси из 3-6 атомов углерода;
R4 - водород, алкил из 1-10 атомов углерода, фенил или бензил;
R4' - водород или алкил из 1-6 атомов углерода;
R5 - -СН2-, -СН2-СО-, -СО-;
n = 0,1 или 2;
(б) полученных присоединением кислоты солей указанных соединений, которые содержат атом азота, способный протонироваться.
2. Производное гидроксамовой кислоты по п.1, где указанное соединение имеет формулу
Figure 00000013

в которой R4 и R4' каждый независимо - водород или алкил из 1-4 атомов углерода;
R5 - -СН2-, -СН2-СО- или -СО-;
R6 и R7 каждый независимо - алкил из 1-4 атомов углерода, алкокси из 1-4 атомов углерода или циклоалкокси из 3-6 атомов углерода;
R8-R11 каждый независимо - водород, нитро, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, ациламино, алкил из 1-10 атомов углерода, алкокси из 1-10 атомов углерода, инданилокси и галогено;
n=1.
3. Производное гидроксамовой кислоты по п.2, где каждый из R8-R11 - галогено, алкил из 1-4 атомов углерода или алкокси из 1-4 атомов углерода.
4. Производное гидроксамовой кислоты по п.2, где один из R8-R11 - амино, а остальные - водород.
5. Производное гидроксамовой кислоты по п.2, где один из R8-R11 - алкил, а остальные - водород.
6. Производное гидроксамовой кислоты по п.2, где R8-R11 - водород.
7. Производное гидроксамовой кислоты по п.1. где указанное соединение имеет формулу
Figure 00000014

в которой R4 - водород или алкил из 1-4 атомов углерода;
R5 - С=O или СН2;
R12 и R13 каждый независимо - алкокси из 1-4 атомов углерода, циклоалкокси из 3-6 атомов углерода или С6-С10 бициклоалкокси; и
R8-R11 каждый независимо - водород, нитро, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, ациламино, алкил из 1-10 атомов углерода, алкокси из 1-10 атомов углерода, инданилокси и галогено.
8. Производное гидроксамовой кислоты по п.7, где R4 - водород.
9. Производное гидроксамовой кислоты по п.7, где каждый из R8-R11 - водород, галогено, алкил из 1-4 атомов углерода или алкокси из 1-4 атомов углерода.
10. Производное гидроксамовой кислоты по п.7, где один из R8-R11 - амино, гидрокси или алкил, а остальные из R8-R11 - водород.
11. Производное гидроксамовой кислоты по п.1, где указанное соединение выбирают из группы, состоящей из 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-3-(1-оксоизоиндолинил)пропионамида, 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-метокси-3-(1-оксоизоиндолинил)пропионамида, N-бензилокси-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-3- фталимидопропионамида, N-бензилокси-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-3-(3-нитрофталимидо)пропионамида, N-бензилокси-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-3-(1-оксоизоиндолинил)пропионамида, 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-3-фталимидопропионамида, N-гидрокси-3-(3,4-диметоксифенил)-3-фталимидопропионамида, 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-3-(3-нитрофталимидо)пропионамида, N-гидрокси-3-(3,4-диметоксифенил)-3-(1-оксоизоиндолинил)пропионамида, 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-3-(4-метилфталимидо)пропионамида, 3-(3-цикпопентилокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-3-фталимидопропионамида, 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-3-(1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[f] изоиндол-2-ил)пропионамида, N-гидрокси-3-{3-(2-пропокси)-4-метоксифенил} -3-фталимидопропионамида, 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-3-(3,6-дифторфталимидо)-N-гидроксипропионамида, 3-(4-аминофталимидо)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидроксипропионамида, 3-(3-аминофталимидо)-3-(3-метокси-4-метоксифенил)-N-гидроксипропионамида, 3-(3-аминофталимидо)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидроксипропионамида, 3-(3-аминофталимидо)-3-(3-циклопентокси-4-метоксифенил)-N-гидроксипропионамида, N-гидрокси-3-(3,4-диметоксифенил)-3-(1-оксоизоиндолинил)пропионамида, N-бензилокси-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-3-(3-нитрофталимидо)пропионамида, 3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-3-(1-оксоизоиндолинил)пропионамида, 3-(3-метилфталимидо)-3-(3-цикпопентокси-4-метоксифенил)-N-гидроксипропионамида, 3-(4-метилфталимидо)-3-(3-циклопентокси-4-метоксифенил)-N-гидроксипропионамида, 3-(3-гидроксифталимидо)-3-(3-циклопентокси-4-метоксифенил)-N-гидроксипропионамида, 3-(4-гидроксифталимидо)-3-(3-циклопентокси-4-метоксифенил)-N-гидроксипропионамида, 3-(3-метилфталимидо)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидроксипропионамида, 3-(4-метилфталимидо)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидроксипропионамида, 3-(3-гидроксифталимидо)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидроксипропионамида, 3-(4-гидроксифталимидо)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидроксипропионамида, N-гидрокси-N-метил-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-3-(1-оксоизоиндолинил)пропионамида, 3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-3-(4-этилфталимидо)пропионамида, 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-3-(3-гидроксифталимидо)пропионамида, 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-3-(4-гидроксифталимидо)пропионамида, 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-3-(3-метилфталимидо)пропионамида, 3-(3-ацетоамидо-фталимидо)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидроксипропионамида, 3-(4-ацето-амидофталимидо)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидроксипропионамида, 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-3-(1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[е] изо-индол-2'-ил)пропионамида, 3-(4-трет-бутилфталимидо)-3-(3-этокси-4-метокси-фенил)-N-гидроксипропионамида, 3-(3,4-диметоксифенил)-N-гидрокси-3-(1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[е]изоиндол-2'-ил)пропионамида, 3-(3,4-диметоксифталимидо)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидроксипропионамида, 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-3-(3-диметиламинофталимидо)пропионамида, 3-(6,8-диоксо(2Н-1,3-диоксолано[4,5-е] изоиндолин-7-ил))-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидроксипропионамида и 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-гидрокси-3-(3,4-диметил-фталимидо)пропионамида.
12. Способ снижения нежелательных уровней TNFα у млекопитающего введением ему эффективного количества активного ингредиента, отличающийся тем, что в качестве активного ингредиента используют соединения по п.1.
13. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении нежелательных уровней TNFα, содержащая активный ингредиент в комбинации с носителем, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит соединения формулы (1) по п.1.
14. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении нежелательных уровней матриксных металлопротеиназ, содержащая активный ингредиент в комбинации с носителем, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит соединения формулы (1) по п.1.
15. Способ ингибирования нежелательных уровней матриксных металлопротеиназ у млекопитающего введением ему эффективного количества активного ингредиента, отличающийся тем, что в качестве активного ингредиента используют соединения по п.1.
RU2000102639/04A 1997-07-31 1998-07-30 ЗАМЕЩЕННЫЕ ГИДРОКСАМОВЫЕ КИСЛОТЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ СНИЖЕНИЯ УРОВНЕЙ TNFα RU2199530C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US90397597A 1997-07-31 1997-07-31
US08/903,975 1997-07-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2000102639A RU2000102639A (ru) 2001-10-27
RU2199530C2 true RU2199530C2 (ru) 2003-02-27

Family

ID=25418328

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2000102639/04A RU2199530C2 (ru) 1997-07-31 1998-07-30 ЗАМЕЩЕННЫЕ ГИДРОКСАМОВЫЕ КИСЛОТЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ СНИЖЕНИЯ УРОВНЕЙ TNFα

Country Status (20)

Country Link
US (3) US6214857B1 (ru)
EP (1) EP1035848B1 (ru)
JP (1) JP2001511448A (ru)
KR (1) KR100716475B1 (ru)
CN (1) CN1265590A (ru)
AT (1) ATE238052T1 (ru)
AU (1) AU737008B2 (ru)
BR (1) BR9815895A (ru)
CA (1) CA2295295A1 (ru)
CZ (1) CZ299873B6 (ru)
DE (1) DE69813876T2 (ru)
ES (1) ES2196592T3 (ru)
FI (1) FI119841B (ru)
HU (1) HUP0003761A3 (ru)
NO (1) NO315043B1 (ru)
NZ (1) NZ502379A (ru)
PT (1) PT1035848E (ru)
RU (1) RU2199530C2 (ru)
TR (1) TR200000221T2 (ru)
WO (1) WO1999006041A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2420517C2 (ru) * 2004-08-13 2011-06-10 Астразенека Аб Изоиндоловые соединения и их применение в качестве потенциирующих факторов метаботропного глутаматного рецептора

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6429221B1 (en) * 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US6518281B2 (en) * 1995-08-29 2003-02-11 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
CN1263731C (zh) * 1996-08-12 2006-07-12 赛尔金有限公司 新的治疗免疫剂及其在降低细胞因子水平中的应用
HUP0003761A3 (en) * 1997-07-31 2001-04-28 Celgene Corp Warren Substituted alkanohydroxamic acids and pharmaceutical compositions containing them
CA2319173A1 (en) * 1998-02-11 1999-08-19 Jingwu Duan Novel cyclic sulfonamide derivatives as metalloproteinase inhibitors
US7629360B2 (en) * 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
US6667316B1 (en) * 1999-11-12 2003-12-23 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US7182953B2 (en) 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
US6699899B1 (en) * 1999-12-21 2004-03-02 Celgene Corporation Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFα levels
US8030343B2 (en) * 2000-06-08 2011-10-04 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
DK2087908T3 (en) 2001-06-26 2018-07-23 Amgen Inc ANTIBODIES AGAINST OPGL
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US7276529B2 (en) 2002-03-20 2007-10-02 Celgene Corporation Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US7208516B2 (en) 2002-03-20 2007-04-24 Celgene Corporation Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
NZ536050A (en) 2002-04-12 2007-11-30 Celgene Corp Methods of identifying modulators of angiogenesis using stem cells with the proviso the stems cells are not totipotent
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
US20100129363A1 (en) * 2002-05-17 2010-05-27 Zeldis Jerome B Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers
WO2003097040A1 (en) 2002-05-17 2003-11-27 Celgene Corporation Methods and compositions using selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of cancers and other diseases
AU2003250482A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Phthalimide derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
CN1713905A (zh) * 2002-10-15 2005-12-28 细胞基因公司 用于治疗骨髓增生异常综合征的选择性细胞因子抑制药
US20040087558A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
US20050203142A1 (en) * 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US7776907B2 (en) * 2002-10-31 2010-08-17 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of macular degeneration using cyclopropyl-N-{2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide
JP2006509743A (ja) * 2002-10-31 2006-03-23 セルジーン・コーポレーション 黄斑変性の治療および管理のための選択的サイトカイン阻害薬の使用方法およびそれを含む組成物
NZ540384A (en) * 2002-11-06 2008-06-30 Celgene Corp Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of myeloproliferative diseases
JP2006508131A (ja) * 2002-11-06 2006-03-09 セルジーン・コーポレーション 癌および他の疾患を治療および管理するための選択的サイトカイン阻害薬を用いる方法および組成物
BR0316259A (pt) * 2002-11-18 2005-10-04 Celgene Corp Métodos de inibir a produção de tnf-alfa e a atividade de pde4, de tratar ou prevenir uma doença ou um distúrbio, de controlar os nìveis de camp em uma célula e de produzir um composto, composição farmacêutica e composto
KR20050086715A (ko) * 2002-11-18 2005-08-30 셀진 코포레이션 (-)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-２-일)-프로피온아미드를 포함하는 조성물 및 그의 사용방법
CN1802353A (zh) 2002-12-30 2006-07-12 细胞基因公司 氟烷氧基取代的1,3－二氢－异吲哚化合物及其药物用途
US20040175382A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-09 Schafer Peter H. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
BRPI0408113A (pt) * 2003-03-06 2006-03-01 Celgene Corp métodos para tratar ou prevenir um distúrbio do sistema nervoso central, para controlar um distúrbio do sistema nervoso central e para reduzir ou evitar um efeito adverso associado com a administração de um ingrediente ativo secundário em um paciente que sofre de um distúrbio do sistema nervoso central, e, composição farmacêutica
CN100427465C (zh) * 2003-03-12 2008-10-22 细胞基因公司 N-烷基-异羟肟酸-异吲哚基化合物及其药物用途
MXPA05009535A (es) * 2003-03-12 2005-11-16 Celgene Corp Compuestos de acido n - alquil - hidroxamico - isoindolilo y sus usos farmaceuticos.
EP1605896B1 (en) 2003-03-12 2013-09-18 Celgene Corporation 7-amino- isoindolyl compounds amd their pharmaceutical uses
US7320992B2 (en) * 2003-08-25 2008-01-22 Amgen Inc. Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use
DE10340739A1 (de) * 2003-09-04 2005-04-07 Satia Gmbh Verfahren zur enzymatischen Herstellung von Mono- und Diacylglycerid-haltigen Emulgatoren
JP2007524656A (ja) * 2003-10-23 2007-08-30 セルジーン・コーポレーション 疼痛を治療、改変および管理するための選択的サイトカイン阻害薬を含む組成物ならびにその使用方法
US20050142104A1 (en) * 2003-11-06 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
BRPI0418743A (pt) * 2004-04-14 2007-09-18 Celgene Corp métodos de tratamento, prevenção ou controle de uma sìndrome mielodisplásica, de redução ou evitação de um efeito adverso associado com a administração de um segundo ingrediente ativo em um paciente sofrendo de uma sìndrome mielodisplásica, composição farmacêutica, forma de dosagem unitária única, e, kit
BRPI0510166A (pt) * 2004-04-23 2007-10-02 Celgene Corp método para tratar, prevenir ou controlar hipertensão pulmonar, e, composição farmacêutica
AU2004319815A1 (en) * 2004-05-05 2005-12-01 Celgene Corporation Methods and compositions using selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of cancers and other diseases
AU2004319814A1 (en) * 2004-05-05 2005-12-01 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of myeloproliferative diseases
US7405237B2 (en) 2004-07-28 2008-07-29 Celgene Corporation Isoindoline compounds and methods of their use
US20070190070A1 (en) * 2004-09-03 2007-08-16 Zeldis Jerome B Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
CA2585423A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-11 Celgene Corporation Methods and compositions using pde4 modulators for treatment and management of central nervous system injury
US20080138295A1 (en) * 2005-09-12 2008-06-12 Celgene Coporation Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
WO2008016534A1 (en) 2006-07-31 2008-02-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. Urotensin ii receptor antagonists
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
PA8782701A1 (es) 2007-06-07 2009-01-23 Janssen Pharmaceutica Nv Antagonistas del receptor de urotensina ii
US9114138B2 (en) 2007-09-14 2015-08-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′] bipyridinyl-2′-ones
ATE546448T1 (de) * 2008-08-02 2012-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Urotensin-ii-rezeptorantagonisten
CN102143955B (zh) 2008-09-02 2013-08-14 Omj制药公司 作为代谢型谷氨酸受体调节剂的3-氮杂二环[3.1.0]己烷衍生物
CA2744138C (en) 2008-11-28 2015-08-11 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
UA103791C2 (ru) 2009-02-10 2013-11-25 Селджин Корпорейшн Композиция, которая включает модулятор pde4, и способ ее применения для лечения, профилактики или сопровождения туберкулеза
NZ596053A (en) 2009-05-12 2013-05-31 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CN102439008B (zh) 2009-05-12 2015-04-29 杨森制药有限公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其用于治疗或预防神经和精神病症的用途
US9408831B2 (en) 2010-04-07 2016-08-09 Celgene Corporation Methods for treating respiratory viral infection
KR101913868B1 (ko) 2010-06-15 2018-12-28 셀진 코포레이션 건선의 치료를 위한 바이오마커
EP2661435B1 (en) 2010-11-08 2015-08-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
US9271967B2 (en) 2010-11-08 2016-03-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
US9012448B2 (en) 2010-11-08 2015-04-21 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
CN102993153B (zh) * 2012-12-29 2015-05-13 吉首大学 异黄酮-n-甲基氧肟酸类尿素酶抑制剂及其合成和用途
CN102993152B (zh) * 2012-12-29 2015-04-01 吉首大学 尿素酶抑制剂异黄酮氧肟酸化合物及其合成和用途
CN102976974B (zh) * 2012-12-29 2015-01-21 吉首大学 苯基苄基丙酰-n-甲基氧肟酸类尿素酶抑制剂及其合成和用途
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
KR102461134B1 (ko) 2014-01-21 2022-10-28 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
LT3431106T (lt) 2014-01-21 2021-02-10 Janssen Pharmaceutica Nv Deriniai, apimantys 2 potipio metabotropinio glutamaterginio receptoriaus teigiamus alosterinius moduliatorius arba ortosterinius agonistus, ir jų panaudojimas
WO2015175956A1 (en) 2014-05-16 2015-11-19 Celgene Corporation Compositions and methods for the treatment of atherosclerotic cardiovascular diseases with pde4 modulators
WO2015200177A1 (en) 2014-06-23 2015-12-30 Celgene Corporation Apremilast for the treatment of a liver disease or a liver function abnormality
US10011611B2 (en) 2015-08-14 2018-07-03 Reaction Biology Corp. Histone deacetylase inhibitors and methods for use thereof
US10682336B2 (en) 2015-10-21 2020-06-16 Amgen Inc. PDE4 modulators for treating and preventing immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)
KR102445637B1 (ko) * 2017-11-28 2022-09-22 솔브레인 주식회사 레벨링제 및 이를 포함하는 전기도금 조성물
US11767295B2 (en) 2018-04-17 2023-09-26 Tianjin Hemay Pharmaceutical Co., Ltd. Isoindole derivative

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU717044A1 (ru) * 1978-03-06 1980-02-25 Пермский государственный фармацевтический институт Амиды -фталимидомасл ной кислоты,про вл ющие противосудорожную активность
WO1997023457A1 (en) * 1995-12-26 1997-07-03 Celgene Corporation Imides as pde iii, pde iv and tnf inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4077998A (en) * 1975-10-28 1978-03-07 Morton-Norwich Products, Inc. Phthaloyl amino acid hydroxamic acids
US4173652A (en) 1976-12-18 1979-11-06 Akzona Incorporated Pharmaceutical hydroxamic acid compositions and uses thereof
US4820828A (en) 1987-03-04 1989-04-11 Ortho Pharmaceutical Corporation Cinnamohydroxamic acids
US5605914A (en) * 1993-07-02 1997-02-25 Celgene Corporation Imides
US5463063A (en) * 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
US6225351B1 (en) 1995-07-26 2001-05-01 Pfizer Inc. N-(aroyl) glycine hydroxamic acid derivatives and related compounds
HUP0003761A3 (en) * 1997-07-31 2001-04-28 Celgene Corp Warren Substituted alkanohydroxamic acids and pharmaceutical compositions containing them

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU717044A1 (ru) * 1978-03-06 1980-02-25 Пермский государственный фармацевтический институт Амиды -фталимидомасл ной кислоты,про вл ющие противосудорожную активность
WO1997023457A1 (en) * 1995-12-26 1997-07-03 Celgene Corporation Imides as pde iii, pde iv and tnf inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Telegdi et al. Data Base Chemical Abstracts On STN, AN 1991:38337, 1990, 96(6), р.285-286. Nikolic et al. Data Base Chemical Abstracts On STN, AN 1995:463886, 1995, 45(1), р.15-24. Matokevic-Sosa et al. Data Base Chemical Abstracts On STN, AN 1994:271087, 1993, 43(3), р. 185-194. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2420517C2 (ru) * 2004-08-13 2011-06-10 Астразенека Аб Изоиндоловые соединения и их применение в качестве потенциирующих факторов метаботропного глутаматного рецептора

Also Published As

Publication number Publication date
US6214857B1 (en) 2001-04-10
CZ2000256A3 (cs) 2000-06-14
KR100716475B1 (ko) 2007-05-10
EP1035848A1 (en) 2000-09-20
NO315043B1 (no) 2003-06-30
TR200000221T2 (tr) 2000-09-21
US20040006096A1 (en) 2004-01-08
JP2001511448A (ja) 2001-08-14
CN1265590A (zh) 2000-09-06
FI20000061L (fi) 2000-03-02
EP1035848B1 (en) 2003-04-23
EP1035848A4 (en) 2001-05-23
DE69813876D1 (de) 2003-05-28
DE69813876T2 (de) 2004-01-29
BR9815895A (pt) 2001-01-16
US7091356B2 (en) 2006-08-15
AU8674198A (en) 1999-02-22
FI119841B (fi) 2009-04-15
AU737008B2 (en) 2001-08-09
US20010049371A1 (en) 2001-12-06
HUP0003761A3 (en) 2001-04-28
ES2196592T3 (es) 2003-12-16
NO996529L (no) 2000-03-28
ATE238052T1 (de) 2003-05-15
KR20010022429A (ko) 2001-03-15
CA2295295A1 (en) 1999-02-11
WO1999006041A1 (en) 1999-02-11
NO996529D0 (no) 1999-12-28
HUP0003761A2 (en) 2001-03-28
PT1035848E (pt) 2003-09-30
CZ299873B6 (cs) 2008-12-17
NZ502379A (en) 2002-10-25
US6656964B2 (en) 2003-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2199530C2 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ГИДРОКСАМОВЫЕ КИСЛОТЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ СНИЖЕНИЯ УРОВНЕЙ TNFα
US7345062B2 (en) Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFαlevels
EP1462449B9 (en) Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha levels
HK1038696B (en) Substituted phenethylsulfones and method of reducing tnf-alpha and pde-iv levels
KR100614216B1 (ko) 치환된 알카노하이드록삼산을 유효성분으로 함유하는약학적 조성물
MXPA00001018A (es) Acidos alcanohidroxamicos sustituidos y metodos para reducir niveles de tnf alfa
HK1069581B (en) Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing tnf-alpha levels
HK1075890B (en) Substituted 1,3,4-oxadiazoles for use in the treatment or prophylaxis of diseases

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20100731