MXPA00001018A - Acidos alcanohidroxamicos sustituidos y metodos para reducir niveles de tnf alfa - Google Patents

Abstract

Losácidos alcanohidroxámicos imido y amido sustituidos, reducen los niveles de TNFa e inhiben la fosfodiesterasa en un mamífero. Una modalidad típica en la 3-( 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)- N-hidroxi-3- ftalimido-propionamida.

Description

ÁCIDOS ALCANOHIDROXAMICOS SUSTITUIDOS Y MÉTODO PARA REDUCIR NIVELES DE TNFa DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta solicitud es una continuación en parte de la solicitud Norteamericana Serie No. 08/903,975, presentada el 31 de julio de 1997. La presente invención se refiere a ácidos alcanohidroxámicos imido y amido substituidos, el método para reducir los niveles del factor de necrosis tumoral a en un mamífero a través de la administración de los mismos,- y a composiciones farmacéuticas de dichos derivados. El factor de necrosis tumoral a, ~~o TNFa, es una citocina, la cual es liberada principalmente a través de fagocitos mononucleares en respuesta a un número de inmuestimuladores . Cuando se administra a animales o seres humanos, ocasiona inflamación, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragia, coagulación y respuestas de fase aguda similares a aquellas vistas durante infecciones agudas y estados de choque. La producción excesiva o no regulada de TNFa ha sido implicada en un número de condiciones de enfermedad. Estas incluyen endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico (Tracey et. al., Nature 330, 662,664 (1987) y Hinshaw et. al., Circ. Shock 30, 279-292 (1990); caquexia (Dezube et . al. Lancet. 335 (8690), 662 (1990)) y síndrome de dificultad respiratoria en adultos, en donde la concentración de TNFa en un exceso de 12, 000 pg/ml ha sido detectada en aspiraciones pulmonares en pacientes con SIDA (Millar et. al., Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)). La infusión sistémica de TNFa recambínate también dio como resultado cambios típicamente vistos en ARDS (Ferrai-Baliviera et. al., Arch. Surg. 124(12), 1400,1405 (1989)}. El TNFa parece estar involucrado en enfermedades de reabsorción de huesos, incluyendo artritis. Cuando se activan, los leucocitos producirán reabsorción de huesos, una actividad la cual los datos sugieren que el TNFa contri±>uye. (Bertolini y otros, Nature 319, 516-518 (1986) y Johnson et. al., Endodrinology 124(3), 1424-1427 (1989.) ) . El TNFa también ha mostrado que estimula la reabsorción de huesos e inhibe la formación ósea in vitro e in vivo a través de la estaimulación de formación de osteoclasto y activación combinada con inliibición de la función de osteoblasto. Aunque el TNFa puede estar involucrado en muchas enfermedades de reabsorción de huesos, incluyendo artritis, el enlace más fuerte con La_ enfermedad es la asociación entre la producción de TNFa por tejidos de tumor o huésped e hipercalcemia asociada maligna (Calci. Tissue Inst. (US) 46(Supl), S3-1O (1990)). En la reacción de injerto contra huésped, los niveles elevados de TNFa en el suero han sido asociados con complicaciones mayores después de transplantes de médula ósea alogénicos agudos . (Holler et. al., Blood, 75(4), 1011-1016 (1990)}. La malaria cerebral es un síndrome neurológico hiperagudo letal asociado con altos niveles de TNFa en la sangre y la complicación más severa que ocurre en pacientes con malaria. Los niveles de TNFa en el suero se correlacionan directamente con la severidad de la enfermedad y la prognosis en pacientes con ataques de malaria agudos (Grau et. al., N, Engl. J.Med.320 (24) , 1586-1591 (1989)). Se sabe que el TNFa de angiogénesis inducido por macrófago es mediado por TNFa. Leibovich et. al. (Nature, 329, 630-632 (1987)) mostró que el TNFa induce in vivo la formación de__vasos sanguíneos capilares en la córnea de rata y el desarrollo de membranas corioalantoicas en pollos a dosis muy bajas y sugiere que el TNFa es un candidato para inducir angiogénesis en inflamación, reparación de heridas, y crecimiento de tumor. La producción de TNFa también ha sido asociada con condiciones cancerosas, particularmente tumores inducidos (Ching et. al., Brit. J. Cáncer 81955), 72, 339-343, y Koch, Progress in Medicinal Chemistry, 22, 166-242 (19857) • El TNFa también juega un papel importante en el área de enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas . La deposición de partículas de sílice conduce a silicosis, una enfermedad de falla respiratoria progresiva ocasionada por una reacción fibrótica. El anticuerpo a TNFa completamente bloqueó la fibrosis del pulmón inducida por sílice en ratones (Pignet et. al., Nature, 344, 245,247 (1990)).~Los altos niveles de producción de TNFa (en el suero y en macrófagos aislados) han sido demostrados en modelos de_ animal de fibrosis inducida por sílice y asbesto (Bissonnette et. al., Inflamation 13(3), 329-339 (1989)) . También se ha encontrado que los macrófagos alveolares de pacientes con sarcoidosis pulmonar liberan espontáneamente cantidades masivas de TNFa con macrófagos de donares normales (Baugh an et. al., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42 (1990)) . El TNFa también es implicado en la respuesta inflamatoria que sigue a la reperfusión, denominada daño por reperfusión, y es una causa principal de daño de tejido después de la pérdida de sangre (Vedder et. al., PNAS 87, 2643-2646 (1990)) . El TNFa también altera las propiedades de células endoteliales y tiene varias actividades procoagulantes, tal que produce un incremento en la actividad procoagulante del factor de tejido y la supresión de la trayectoria- C de proteína anticoagulante, así como sub-regular la expresión de trambomodulina (Sherry et. al., J, Cell Biol.. 107, 1269-1277 (1988)). El TNFa tiene actividad pro-inflamatorias, las cuales junto con su producción temprana (durante la etapa inicial de un evento inflamatorio) lo hace probablemente un mediador del daño de tejido en varios trastornos aipportantes incluyendo, pero no ljnitándose a, infarto al miocardio, choque y choque circulatorio. De importancia específica puede ser la expresión inducida por TNFa de jnoléculas de adhesión, tal como moléculas de adhesión intercelular (ICAM) o moléculas de adhesión del leucosito endotelial (ELAM) en células endoteliales (Munro et. al., Am. J. Path. 135(1), 121-132 _(1989) ) . "" _ El bloqueo de TNFa con anticuerpos anti-TNFa monoclonal ha mostrado ser benéfico en artritis reumatoide (Elliot et. al., Int. J. Pharmac. 1995 17(2), 141-145)) . Los altos niveles de TNFa están asociados con la enfermedad de Crohn (von Dulleman et . al., gastroenterology; 1995 109(1), 129-135) ) y el beneficio clínico ha sido logrado con el tratamiento de anticuerpo de TNFa. Además, ahora se sabe que el TNFa es un potente activador de la replicación de retrovirus, incluyendo la activación de VIH-1. (Duh et. al., Proc. ?at. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poli et al. Proc ?at .Acad 2670 (1990); Clouse et. al., J. Immunol, 142, 431-438 (1989); Poli et. al., AIDS Res. Hum. Retrovirus 191-197 (1992)) . El SIDA resulta de la infección de linfocitos _ T con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) . Por lo menos tres tipos o_ cepas de VIH han sido identificados, es decir, VIH-1, VIH-2 y VIH-3. Como una consecuencia de la infección por VIH, la inmunidad mediada por la célula T es dañada e infecta a individuos que manifiestan severas infeccione.s oportunistas y/o neoplasmas . El VIH que entra en linfocitos T .requiere la activación del linfocito T. Otros virus, tales como el VIH-1, VIH-2, infectan los linfocitos T después de la activación de la célula T y dicha expresión de proteína de virus y/o replicación es mediada o mantenida por dicha activación de la célula T. Una vez que el linfocito T activado es infectado con VIH, el linfocito T debe continuar mantenido en un estado activado para permitir la expresión del gen VIH y/o la replicación del VTH. Las citocinas, específicamente TNFa, están implicadas en la expresión de la proteína del VIH mediada por la célula T activada y/o la replicación de virus jugando un papel importante en el mantenimiento de la activación del linfocito T.. Por lo tanto, la interferencia con la actividad de citocina tal como a través de la prevención o inhibición de la producción de citocina, notablemente TNFa, en un individuo infectado por VIH ayuda a limitar el mantenimiento del linfocito T causado por la infección por VIH . Los monocitos , macrófagos y células relacionadas , tales como células Kupffer y de glía , también han sido implicadas en el mantenimiento de la infección por VIH . Estas células , como las células T , son obj etivos para replicación viral y el nivel de replicación viral depende del estado de activación de las células . (Rosenberg et . al . , The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 ( 1989 ) ) . Se ha mostrado que las citocinas , tales como TNFa, activan la replicación de VIH en monocitos y/o macrófagos ( Poli et . al . , Proc . Natl . Acad . Sci . 87 , 782-784 ( 1990 ) ) , por lo tanto , la prevención o inhibición de la producción de citocina o actividad ayuda a limitar la progresión del VIH para células T . Estudios .adicionales han. identificado a TNFa como un factor común en la activación del VIH in vitro y ha probado ser un mecanismo claro de acción a través de una proteina reguladora nuclear encontrada en el citoplasma de células (Osborn et. al., PNAS 86, 2336-2340) . Esta evidencia sugiere que una reducción de la síntesis de TNFa puede tener un efecto mínimo en infecciones por VIH, reduciendo la transcripción y de esta manera la producción del virus . La replicación viral del SIDA de VIH latente en líneas de célula T y macrófago puede ser inducida a través de TNFa (Polks et. al., PNAS, 86, 2365-23~6B (198^9)) . Una mecanismo molecular para el virus de inducción de actividad es sugerido por la habilidad del TNFa para activar una proteína reguladora de gen (NFkB) encontrada en el citoplasma de células, la cual promueve la replicación del VIH a través de la unió a una secuencia de gen de regulación viral (LTR) (Osborn et. al., PNAS 86, 2336-2340 (1989)) . El TNFa en caquexia asociada con SIDA es sugerido por los niveles elevados de TNFa en el suero y los altos niveles de producción espontánea de TNFa en monocitos de sangre periférica de pacientes (Wright et. al., J. Im unol 141(1), 99-104 (1988)) . El TNFa ha sido implicado en varios papeles con otras infecciones virales, tales como el virus de citomegalia (CMV) , virus de influenza, adenovirus, y la familia de herpes de virus por las razones anteriormente observadas . El factor nuclear kB (NFkB) es un activador trañscripcional pleiotrópico (Lenardo et. al., Cell, 1989, 58, 227-29) . El NFkB ha sido implicado como un activador transcripcional en una variedad de enfermedades estados inflamatorios y se cree que regula los niveles de citocina incluyendo, pero no limitándose a, TNFa y también que es un activador de la transcripción del VIH (Dbaibo et. al., J. Biol.. Chem. 1993, 17762-66; Duh et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie et. al., Nature 1991, 350, 709-12; Bos as et. al. J. Acquired I mune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki et. al., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki et . al.. Biochem and Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki et. al., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 171, 35-47; y Staal et . al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87. 9943-47). De" esfa Tañera, la inhibición de la unión de NFkB puede regular la transcripción del gen(s) de citocina y a través de esta modulación et. al. mecanismos puede ser útil en la inhibición de una multitud de estados de enfermedad. Los compuestos aquí descritos pueden inhibir la acción de NFkB en el núcleo y de esta manera son útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades incluyendo, pero no limitándose a, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, otras condiciones artríticas, choque séptico, sepsis, choque endotóxico, injerto contra enfermedad huésped, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, esclerosis múltiple, lupus "eritematoso sistémico , ENL en lepra , VIH , SI DA, e infecciones oportunistas en SIDA . Los niveles de TNFa y de NFkB son influenciados por un lazo de realimentación recíproca . Como se observó anteriormente , los compuestos de la presente invención afectan los niveles tanto de TNFa como de NFkB . Muchas funciones celulares son . mediadas por los niveles de monofosfato de adenosina 3 ' , 5 ' -cíclico (cAMP) . Dichas funciones celulares pueden contribuir a condiciones inflamatorias y enfermedades, incluyendo asma, inflamación y otras condiciones (Lowe y Cheng, Drugs of the Future 17 (9) , 799-807 (1992) . Se ha mostrado que la elevación del cAMP en leucocitos inflamatorios inhibe su activación, y la liberación subsecuente de mediadores inflamatorios, incluyendo TNFa y NFkB. Los niveles incrementados de cAMP también, conducen al_ relajamiento del músculo liso de vías respiratorias . Las fosfodiesterasas controlan el nivel de cAMP a través de hidrólisis y se ha mostrado que los inhibidores de fosfodiésterasa incrementan los niveles de cAMP. La reducción de los niveles de TNFa y/o el incremento de los niveles de cAMP de esta manera contribuye a una estrategia terapéutica valiosa para el tratamiento de muchas enfermedades inflamatorias , infecciosas , inmunológicas o malignas . Estas incluyen , pero no se restringen a , choque séptico, sepsis , choque endotóxico , choque hemodinámico y síndrome de sepsis , daño por reperfusión post-isquémica , malaria , infección micobacteriana , meningitis , psoriasis , falla cardiaca congestiva, enfermedad fibrótica, caquexia, rechazo de injerto, cáncer, enfermedad autoinmune, infecciones oportunistas en SIDA, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, otras condiciones artríticas, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, ENL en lepra, daño por radiación y daño alveolar hiperóxico. Los esfuerzos anteriores dirigidos a la supresión de los efectos de TNFOLJan_ variado de \a*_ utilización de esteroides tal como dexametasoca y prednigsolona para el uso de anticuerpos tanto policlonales como monoclonales. {Beutler et al., Science 234, 470-474 (1985); WO 92/11383}. La inhibición de la matriz metalopreteinasa (MMP) ha sido asociada con la inhibición de TNF. Mohler et al., Nature, 370, 218-220. (1994) . Las MMP, o matrixinas son una familia de endopeptidasas de zinc unidas a la membrana y secretadas que juega un papel clave tanto en la degradación de tejidos fisiológicos y patológicos. Véase Yu et al., Drugs & Aging, 1997, (3) :229-244; Wojtowicz-Praga et al., Int. New Drugs, 16:61-75 (1997). Estas enzimas son capaces -de degradar los componentes de la matriz extracelular, incluyendo colágenos fibrilares y no fibrilares fibronectina, laminina, y licoproteínas de membrana. Comúnmente, existe un equilibrio delicado entre la división celular, la síntesis de matriz, y la degradación de matriz (bajo el control de . citocinas} , factores de crecimiento e interacciones de matriz celular. Bajo condiciones patológicas, sin embargo, este equilibrio puede ser desestabilizado. Las condiciones y enfermedades asociadas con niveles de MMP indeseados incluyen, pero no se limitan a metástasis tumoral, invasión y crecimiento, artritis reumatoide, osteoartritis, osteopenias tal como osteoporosis, periodontüis, gingivitis, y ulceración epidermal de la cornea o gástrica. ~ ^ zr La actividad MMP incrementada ha sido detectada en un.. amplio rango de cánceres, Denis et al, Invest. New Drugs, 15: 175-185 (1987) , y con TNF, las MMP se cree que están involucradas en el proceso invasivo de angiogénesis y metástasis tumoral . La presente invención se basa en el desabrimiento de que ciertas clases de compuestos polipéptidos descritos más ampliamente en la presente disminuyen los niveles de TNFa, incrementa los niveles de cAMP e inhibe la fosfodiesterasa _ En particular, la invención se relaciona a (a) compuestos de la fórmula: ~ "_ en donde , „ cada uno de R1 y R2, cuando se toman independientemente de otro, es hidrógeno, alquilo inferior, o R1 y R2, cuando se toman juntos, junto con los átomos de carbono representados al cual cada uno está unido, es o-fenileno, o-naftaleno o ciclohexen-1, 2-diilo, sustituido o sin sustituir con 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo; R3 es fenilo sustituido con de uno a cuatro_ sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquiltio de_l a 10 átomos de carbono, benciloxi, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilidenmetilo de C4-C6, alquilidenmetilo de C3-C10, indaniloxi, y halo; R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o bencilo; R* es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5 es -CH2-, -CH2-CO-, -CO-, -S02-, -S-, o -NHCO-; y n tiene un valor de 0, 1 ó 2; y (b) las sales de adición de ácido del compuesto que contienen un átomo de nitrógeno capaz de ser protonado. A menos que se defina de otra forma, el término alquilo indica una cadena de hidrocarburo ramificada o lineal univalente saturada, que contiene de 1 a 8 átomos de carbono. Representativos de tales grupos alquilo son- metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terbutilo. Alcoxi se refiere **&* un grupo alquilo unido al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno etéreo. Representativos de tales grupos alcoxi son metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, y ter-butoxi . Los compuestos de la Fórmula I son usado_s, bajo la supervisión de profesionales calificados, para inhibir los efectos indeseables de TNFa e inhiben la fosfodiesterasa. Los ~ compuestos pueden ser administrados oral, rectal o parenteralmente, solos o en combinación con otros agentes terapéuticos incluyendo antibióticos, esteroides, etc., a un mamífero con necesidad de tratamiento. _ _ Los compuestos de la presente invención también pueden ser usados tópicamente en el tratamiento o profilaxis de estados de enfermedad tópica mediada o exacerbada por producción de TNFa excesiva, respectivamente, tal como infecciones virales, tal como aquellas provocadas por el virus herpes o conjuntivitis viral, psoriasis, dermatitis atópica, etc. El compuesto también puede ser usado en el tratamiento veterinario de mamíferos como_ de -humanos con necesidad de prevención o inhibición de producción de TNFa.

El TNFa mediado para tratamiento, terapéutica o profilácticamente, en animales incluidos estados de enfermedad tales como aquellos notados anteriormente, pero en particular infecciones virales. Los ejemplos incluyen virus de inmunodeficiencia felina, virus de anemia .infecciosa equina, virus de artritis caprina, virus visna, y virus maedi, así como otros lentivirus. La invención también se relaciona a compuesto que inhiben MMP, composiciones del mismo, y su uso en el tratamiento de enfermedades y desórdenes asociados con producción indeseada de actividad de MMP. Estos „compuestos son capaces de inhibir ruptura de tejido conectivo, y son útiles en el tratamiento, o prevención de condiciones que implican ruptura de tejido. Esto incluye, pero no se limita a, metástasis de tumor, invasión y crecimiento, artritis reumatoide, osteoartritis, osteopenias tales como osteoporosis, periodontitis, gingivitis y epidemia de cornea o ulceración gástrica. La invención además comprende compuestos que inhiben MMP de la Fórmula I, y métodos de tratamiento que comprenden administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a la Fórmula I . Los compuestos de la Fórmula I son fácilmente preparados haciendo reaccionar un ácido carboxílico de la fórmula: II en el que cada uno de R1, R2, R3, R5 y n son como se definen anteriormente, con clorhidrato de hidroxilamina o clorhidrato de alcoxiamina en presencia de un agente de acoplamiento. La reacción generalmente es conducida en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano bajo una atmósfera inerte tal como nitrógeno. Las temperaturas ambiente pueden ser empleadas . Cuando la reacción está sustancialmente completa, los productos pueden ser £áci 1 mente- -aislados simplemente a través de la adición de agua. Los compuestos de la Fórmula II, que son aquí utilizados como intermediarios son descritos en la Patente Norteamericana No. 5,605,914, la descripción de la cual se incorpora aquí para referencia. Brevemente, tales intermediarios pueden ser preparados a través de la reacción de un aminoácido de la fórmula: I?I en donde R14 es hidroxi o un grupo protector, con un anhídrido ácido, una N-carbetoximida, un dialdehído, o un ácido o-bromo aromático. Los grupos, protectores utilizados aquí indican grupos que generalmente no son encontrados en los compuestos finales terapéuticos, pero los cuales son intencionalmente introducidos en algunos estados de la síntesis para grupos protectores que de otra manera podrían ser alterado en el curso de las manipulaciones químicas. Tales grupos protectores son removidos a una última etapa de la síntesis y compuestos relacionando tales grupos protectores de esta forma son de importancia primaria como intermediarios químicos (aunque algunos derivados también exhiben actividad biológica) . Por consiguiente, la estructura precisa del grupo protector no es crítica. Numerosas reacciones de la formación y remoción de tales grupos protectores se describen en. un número de trabajos estándares incluyendo, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York, 1973; Greene, Th . W. "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981; "The Peptides", Vol. I, Schróder and Lubke, Academic Press, London and New York, 1965; "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4th Edition, Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, las descripciones de las cuales son incorporadas aquí para referencia. En cualquiera de las reacciones anteriores, un compuesto nitro puede ser empleado con el grupo nitro siendo convertido a un grupo amino por hidrogenación catalítica. Alternativamente, un grupo protector amino puede ser separado para" producir el compuesto amino correspondiente. Un grupo amino puede ser protegido como una amida utilizando un grupo acilo el cual es selectivamente removible bajo condiciones suaves, especialmente benciloxicarbonilo, formilo, o un grupo alcanoilo Inferior el cual es ramificado en la posición 1 o a al grupo carbonilo, particularmente alcanoilo terciario tal como pivaloilo, un grupo alcanoilo inferior él cual es sustituido en la posición a al grupo carbonilo, como por ejemplo, trifluoroacetilo . Los compuestos de la Fórmula I poseen por lo menos un centro de quiralidad (designado por " *" ) y pueden existir co o- isómeros ópticos. Ambos de los racematos de estos isómeros y los isómeros individuales mismos, tal como los diastereoisómeros cuando estos son dos centros _ quirales , están dentro del alcance de la presente invención. Los racematos pueden ser usados como tales o pueden ser separados en sus isómeros individuales mecánicamente como por cromatografía utilizando un absórbante quiral. Alternativamente, los isómeros individuales pueden ser preparados en forma quiral o separados químicamente de una mezcla para formar sales con un ácido o base quiral, tal como el enantiómero individual de ácido 10-canforsulfónico, ácido canfórico, ácido a-bromocanfórico, ácido etoxiacético, ácido tartárico, ácido di-acetiltartárico, ácido málico, ácido pirrolidon-5-carboxílico, y similares, y luego liberar una o ambas de las bases resueltas, opcionalmente repitiendo el proceso, así como obtener cualquiera o ambas sustancialmente libres de la otra, es decir, en una forma que tiene una pureza óptica de >95%. La presente invención también se relaciona a sales de adición de ácido no tóxicas fisiológicamente aceptables del compuesto de la Fórmula I. Tales sales incluyen aquellas derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como, sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido maleico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico, ácido embónico, ácido enántico, y similares. La presente invención también se relaciona a las sales no tóxicas fisiológicamente aceptables del compuesto de la Fórmula I con bases tales como la sal de sodio, la sal de potasio, la sal de aluminio y similares. Un primer subgrupo preferido abarca compuestos de la fórmula: IV. en la cual R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R4' es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5 es C=0 o CH2; cada uno de R6 y R7, independientemente del otro, es nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxir carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono, bicicloalquilo de 6 a 10 átomos de carbono, indaniloxi, cicloalquilindenmetilo de C4-C6, alquilidenmetilo de C3-Cm, o halo; cada uno de R8, R9, R10 y R11 independientemente de los otros, es hidrógeno, nitro, ciano, tpfluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo; y n tiene un valor de 1. Entre los compuestos de la Fórmula IV, aquel en el que cada uno de R8, R9, R10 y R11 es hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y aquel en el que uno de R8, R9, R10 y R11 es amino, hidroxi, o metilo y el resto de R8, R9, R10 y R11 son hidrógeno son particularmente preferidos. Un subgrupo preferido adicional abarca los compuestos de la fórmula: V. en la cual R4' es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5 es C=0 o CH2T cada uno de R12 y R13, independientemente del otro alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono; cicloalquilidenmetilo de C -C6, alquilidenmetilo de C3-C10, o indaniloxi; y cada uno de R8, R9, R10 y R11 independientemente de los otros, es hidrógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo. Entre los compuestos de la Fórmula V, aquel en el cual cada uno de R8, R9, R10 y R11 es hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y aquel en el cual uno de R8, R9, R10 y R11 es amino o hidroxi y el resto de R8, R9, R10 y R11 son hidrógeno son particularmente preferidos. Los compuestos particularmente preferidos incluyen hidroxi-3- ( 1-oxoisoindolinil) propionamida, 3- (3-etoxi-4-metóxifenil) -N-metoxi-3- (1-oxoisoindolinil) propio-ñamida, N-benziloxi-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-ftalími-dopropionamida, N-benziloxi-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (3-nitroftalimido) propionamida, N-benziloxi-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- ( 1-oxoisoindolinil) propionamida, 3- (3-etoxi-4-metóxifenil) -N-hidroxi-3-ftalimidopropionamida, N-hidroxi-3- (3, 4-dimetoxifenil) -3-ftalimidopropionamida, 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (3-nitroftalimido) -propionamida, N-hidroxi-3- (3, 4-dimetoxifenil) -3- (1-oxo-isoindolinil) propionamida, 3- ( 3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- ( 4-metil-ftalimido) propionamida, 3- (3-ciclopen-tilaxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3-ftalimidopropionamida, 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- ( 1 , 3-dioxo-2, 3-dihidro-l-H-benzo [f] isoindol-2-il) propionamida, N-hidroxi-3- {3- (2-propoxi) -4-metoxifenil } -3-ftalimidopropionamida, 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (3, 6-difluoroftalimido) -N-hidroxipropionamida, 3- ( 4-aminoftalimido) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxipropionamida, 3- (3-aminoftalimido) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxipropionamida, N-hidroxi-3- (3, 4-dimetoxifenil) -3- (1-oxoisoindolinil) -propionamida, 3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (1-oxoisoindolinil) propionamida, y N-benziloxi-3- (_3-etoxi-4-metoxifenil ) -3- ( 3-nitroftalimido) propionamida . Las formas de dosis orales incluyen tabletas, cápsulas, grageas, y formas similares, formas farmacéuticas comprimidas que contienen de 1 a 100 mg de fármaco por unidad de dosis. Las soluciones salinas isotónicas que contienen de 20 a 100 mg/ml pueden ser usadas para administración parenteral que incluye rutas intramuscular, intratecal, intravenosa e intraarterial de administración . La administración rectal puede ser efectuada a través del uso de supositorios formulados de portadores convencionales tales como manteca de cacao. ""- — Composiciones farmacéuticas así comprenden uno o más compuestos de la Fórmula I asociada con al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. En la preparación de tales composiciones, los ingredientes activos son usualmente mezclados con, o diluidos por un excipiente o encerrados dentro tal como un portador el -cual puede estar en la forma de una cápsula o bolsita. Cuando el excipiente sirve como un diluyente, éste puede ser un sólido, semisólido, o material líquido que actúa como un vehículo, portador, o medio para el ingrediente activo. Así, las composiciones pueden estar en la forma de tabletas, pildoras, polvos, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, cápsulas de gelatina suaves y duras, supositorios, " soluciones inyectables estériles y polvos . de empacado estériles. Ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón, goma acacia, silicato de calcio, celulosa micrócristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua-, jarabe, y metilcelulosa, las formulaciones pueden adicionalmente incluir agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral, agentes humectantes, emulsificantes y agentes de suspensión, agentes conservadores tales como metil y propilhidroxibenzoatos, agentes edulcorantes o agentes saborizantes. Las composiciones preferiblemente son formuladas en forma de unidad de dosis, que significan unidades físicamente discretas adecuadas como una dosis unitaria, o una fracción predeterminada de una dosis unitaria a ser administrada en un régimen de dosis solo o múltiple a sujetos humanos y otros mamíferos, cada una conteniendo una cantidad predeterminada de .material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con un excipientes farmacéuticamente adecuado. Las composiciones pueden ser formuladas ya sea para proveer una liberación inmediata, sostenida o retardado del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos bien conocidos en la técnica. Los ensayos inmunoabsorbentes de enzima enlazada para TNFa pueden ser realizados en una manera convencional. El PBMC es aislado de donadores normales por centrifugación de densidad Ficoll-Hypaque . Las células son cultivadas en RPMI suplementado con 10% de suero AB+, 2mM de L-glutamina, 100 -U/ml de penicilina, y 100 mg/ml de estreptomicina. Los fármacos son disueltos en dimetilsulfóxido (Sigma Chemical) y diluciones adicionales son realizadas en RMPI suplementados. La concentración de dimetilsulfóxido final en la presencia o ausencia del fármaco en las suspensiones.de PBMC es 0.25% por peso. Los fármacos son analizados a diluciones medias-largas iniciando a 50 mg/ml. Los fármacos son agregados a PBMC (106 células/ml) en 96 placas de pozos una hora antes de la adición de LPS. El PBMC (106 células/ml) en la presencia o ausencia del fármaco son estimulados por tratamiento, con 1 mg/ml de LPS de Salmonella minneso ta R595 (List ^Biological Labs, Campbell, CA) . Las células son entonces incubadas a 37°C durante 18-20 horas. Los sobrenadantes son cosechados y analizados inmediatamente por niveles de TNFa o mantenidos congelados a -70°C (durante no más de 4 días) hasta el ensayo. La concentración de TNFa en el sobrenadante es determinada por equipo -de ELISA TNFa (ENDOGEN, Boston, MA) de acuerdo a las direcciones de fabricación. La fosfodiesterasa puede ser determinada en modelos convencionales. Por ejemplo, usando el método de Hill_ and Mitchell, células U937 de la línea celular promonocltica humana son desarrollados a IxlO6 células/ml y recogidos por centrifugación. Una bolita celular de células de lxlO6 se lava en una solución salina amortiguada de fosfato y luego congelada a -70°C para finalizar la purificación o inmediatamente lisar en amortiguador de homogenización fría (20 mM Tris-HCl, pH 7.1. , 3 mM de 2-mercaptoetanol, 1 mM de cloruro de magnesio, 0.1 mM de ácido etilenglicol-bis- (ß-aminoetiléter) -N,N,N' ,N' -tetraacético (EGTA), 1 µM de fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) , y 1 µg/ml de leupeptina) . Las células son homogenizadas corT 20~ golpes en un homogeneizador Dounce y el sobrenadante que contiene la fracción citosólica son obtenidos por centrifugación. El sobrenadante entonces es cargado en una columna Sephacryl S-200 equilibrada en amortiguador de homogeneización. La fosfodiesterasa es eluida en amortiguador de homogeneización a una relación de aproximadamente 0.5 mL/minutos y las fracciones son analizadas por actividad de fosfodiesterasa -/+ rolipram. Las fracciones que contienen actividad de fosfodiesterasa (sensibilidad de rolipram) son estancadas y alicuotadas para uso final. El ensayo de fosfodiesterasa es llevado a cabo en base a un procedimiento descrito por Hill y Mitchell. El ensayo se llevo a cabo en un volumen total de 10Q µl conteniendo varias concentraciones de compuestos Celgene, 50 mM de Tris-HCl, pH 7.5, 5 mM de cloruro de magnesio, y 1 µM de cAMP del cual 1% fue 3H cAMP . Las reacciones" son incubadas a 30°C durante 30 minutos y terminadas por ebullición durante 2 minutos. La cantidad de fosfodiesterasa IV que contiene el extracto usada para estos experimentos es predeterminada tal que las reacciones están dentro del rango lineal y consumida a menos de 15% del sustrato total. Siguiendo la terminación de reacción, lars muestras son enfriadas a 4°C y luego tratadas con 10 µl 10 mg/ml de veneno de serpiente durante 15 minutos a 30°C. El sustrato no usado luego se remueve agregando 200 µl de una resma de intercambio de ion de amonio cuaternario (AGI-X8, BioRad) durante 15 minutos. Las muestras son entonces _giradas a 3000 rpm, 5 minutos y 50 µl de la fase acuosa son tomados para conteo. Cada punto de datos es llevado a cabo en duplicado y la actividad es expresada como—porcentaje de control. El IC50 del compuesto es entonces determinado de las curvas de respuesta de dosis de un mínimo de tres experimentos independientes . Los siguientes ejemplos servirán para tipificar además la naturaleza de esta invención, pero "no deberá interpretarse como una limitación en el alcance de la misma, cuyo escape es definido solamente por las reivindicaciones anexas . EJEMPLO 1 3- (3-Etoxl-4-metoxifenll) -N-hidroxl -3- (1- oxo±so±ndol±n±l) prop±onam±da. Una mezcla de ácido 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (1-oxoisoindolinil) propanoico (15.0 g, 42.7 mmoles) y N,N'-carbonildiimidazol (7.27 g, 44.8 mmoles) en tetrahidrofurano (50 mL) bajo nitrógeno se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución resultante se agregó clorhidrato de hidroxilamina (3.86 g, 55.5 mmoles) . La suspensión resultante se agitó durante 18 horas. A la suspensión se le agregó agua (150 mL) y la agitación fue continuada durante 1 hora. La suspensión se filtró, el sólido se lavó con agua (5 X 30 L) y éter (2 X 20 mL) , y luego fue secado en un vacío durante toda la noche (60°C, < 1 torr) para dar 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (1-oxo?soindo-linil) propíonamida como un sólido blanco p.f. 167-168 °C; 1H NMR (DMSO-d6) d 1.29 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3) 2.81-2.86 (m, 2H, CH2) , 3.72 (s, 3H, CH3), 3.96-4.04 (m, 2H, CH2)", 4.13 (d, J = 17.5 Hz, IH, CHÍf) , 4.54 (d, J = 17.5 Hz, 1H, NCHH) , 5.73 (t, J = 7.9 Hz, IH, NCff) , 6.84-6.92 (m, 3H, Ar) , 7.43 -7.68 (m, 4H, Ar) , 8.83 (s amplio, ÍH, OH) , 10.61 (s amplio, ÍH, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 14.68, 35.04, 46.22, 51.20, 55.44, 63.73, 111.85, 112.19, 119.21, 122.78, 123.43", 127.83, 131.29, 131.85, 132.27, 141.67, 147.85, 148.42, 165.99, 166.82. Anal. Caled, para C20H22N2oO5 : C, 64.85; H, 5.99; N, 7.56. Encontrado: C 64.73; H, 6.17; N, 7.36. _— - En una forma similar, 3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (4-metilftalimido) propionamida se preparó del ácido 3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- ( 4-metilftalimido) propanoico (2.0_ g, 4.7 mmoles), carbonildiimidazol (842 mg, 5.19 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (426 mg, 6.13 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) . El producto es un sólido blanco (1.34 g, 65% de rendimiento): (1.34 g, 65% yield) : p.f. 112.0-116.0 °C; XH NMR (DMS0-d6) d 1.56-1.87 (m, 8H, C5H8) , 2.47 (s,3H. Cff3) , 3.09 (d, J = 7.8 Hz, 2H, CH2 ) , 3.70 (s, 3H. CH3 ) , 4.71 -4.74 (m, ÍH, OCH) , 5.65 (t, J = 7.8 Hz, ÍH. NCH) , 6.88 (s amplio, 2H, Ar) , 7.01 amplio, ÍH, Ar) , 7.61- 7.76 (m, 3H, Ar) 79 (s amplio, ÍH, OH) , 10.59 (s amplio, ÍH, NH) 13 C NMR (DMSO-d6) d 21.34. 23.5, 32.19, 34.29, 50.12, 55.54, 79~56, 112.06, 114.10, 119.65, 123.05, 123.5a, 128.62, 131.27, 131760, 134.92, 145.58, 146.72, 149.13, 166.03, 167^.64, 167.75: Anal. Caled, para C24H26N206 1.2 H20 : C, 62.65; H, 6.22; N, 6.09. Encontrado: C, 62.56; H, 6.12; N, 5.87. EJEMPLO 2 3- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (4 — metll£ta.llmldo)proplonamlda. A. Una solución agitada de ácido 3-amino-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propanoico (3.00 g, 12.5 mmoles) y anhídrido 4-metilftálico (2.13 g, 12.5 mmoles, 95%) en ácido acético fue calentada a reflujo bajo nitrógeno durante 18 horas. La mezcla fue permitida enfriar__a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo para dar un aceite. El aceite resultante fue agitado con acetato de _ etilo (10 mL) , hexano (10 mL) y agua (30 mL) durante 30 minutos. La suspensión resultante se filtró. El sólido se lavó con agua (3 x: 10 mL) y hexano (3 x 10 mL) , y luego fue secada en un horno al vacío durante la noche (60°C, < 1 torr) para dar el ácido 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (4-metilf alimido) -propanoico como un sólido blanco (3.4 g, 71% yield) : p.f. 134.0-136.0 °C; XH NMR (DMSO-d6) d 1.31 (t, J = 6.9 Hz. 3H, CH3) , 2-47 (s, 3H, CH3) , 3.23 (dd. J = 6.7, 16.5 Hz, ÍH. CHH) , 3.50 (dd, J = 9.2, 16.5 Hz, ÍH, CHH) , 3.72 (s, 3H, CH3 ) , 3.97 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2), 5.58 (dd, J = 6.7, 9.1 Hz, ÍH, NCH) , 6.90-6.95 (m, 2H, Ar) , 7.01 (s amplio, ÍH, Ar) , 7.61-7.76 (m, 3H, Ar) , 12.4 (s amplio, ÍH, OH) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 14.65, 21.32, 36.09, 50.04, 55.45, 63.72, 111.79, 112.15, 119.29, 123.08, 123.58, 128.51, 131.35, 131.49, 134.95, 145.63, 147.75, 148.53, 167.67, 167.78, 171.72; Anal. Caled, para C2?H2j.N06: C, 65.79; H, 5.52; N, 3.65. Encontrado: C, 65.46; H, 5.57; N, 3.31. B. Se preparó la 3- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- ( 4-metilftalimido) propionamida por el procedimiento del Ejemplo 1 del ácido 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (4-metil-ftalaimido) propanoico _(2.40 g, 6.26 mmoles), N,N'-carbonildiimidazol (1.12 g, 6.91 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (530 mg, 7.62 mmoles) en tetrahidrofurano (8 mL) para producir 3- (3-etoxi-4-metoxifenil ) -N-hidroxi-3- (4- etilftalimido) propionamida como un sólido blanco. (2.19 g, 88% de rendimiento): p.f. 180.0-181.5 °C; ?ti NMR (DMSO-d6) d 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3) , 2.49 (s, 3H, CH3) , 3.09 (d, J = 7.9 Hz 2H, CH2) , 3.71 (s, 3H, CH3 ) , 3.97 (q, j ' = 7.0 Hz, 2H, CH2 ) , 5.65 (t, J = 7.9 Hz, 1H, NCH), 6.89 (s amplio, 2H, Ar) , 7.01 (s amplio, ÍH, Ar) , 7.61-7.74 (m, 3H, Ar) , 8.78 (s amplio, ÍH, OH), 10.57 (s amplio, ÍH, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 14.67, 21.33, 34.31, 50.14, 55.45, 63.72, 111.75, 112~.33, 119.61, 123.03, 123.52, 128.63, 131.32, 131.61~, 134.88. 145.54, 147.67, 148.52, 166.02, 167.62, 15T.73 ;~ Aña1. C led." para C22H22N206: C, 63.31; H, 5.57; N, 7.03. Encontrado: C," 63.29; H, 5.69; N, 6.86. EJEMPLO 3 3- (3-Ciclopentlloxl-4-metoxlfenll) -N-h±drox±-3- f allm±doproplonamida A. Una mezcla de ácido 3-amino-3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) propanoico (3.00 g, 10.8 mmoles) y carbonato de sodio (1.20 g, 11.3 mmóles) en acetonitrilo (30 mL) y agua (30 mL) bajo nitrógeno se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. A la solución resultante se le agregó N-etoxicarbonil ftalimida (2.36 g, 10.8 mmoles) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mayoría del solvente se removió in va cuo . A la solución se le agregó ácido clorhídrico (6N) hasta el pH de la solución < 1 para dar una suspensión y la agitación se continuó durante 1 hora. La suspensión se filtró, el sólido se lavó con agua (2 X 10 mL) , y luego fue secado en un vacío durante la noche (60°C, < 1 torr) para producir ácido 3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -3-ftalimidopropanoico como un sólido blanco "(3.0 g, 68% de rendimiento): p.f. 168.0-169.0 °C; 1R NMR (DMSO-d6) d 1.55-1.88 (m, 8H, C5H8) , 3.27 (dd, J = 6.9, 16.5 Hz, ÍH, CHH) , 3.51 (dd, J = 8.9, 16.5 Hz, ÍH, CHH), 3.71 (s, 3H, CH3) , 4.71-4.75 (m, ÍH, CH) , 5.61 (dd, J = 6.9, 8.8 Hz, ÍH, NCH) , 6.87-6.95 (m, 2H, Arj , 7.03 (s amplio, ÍH, Ar) , 7.81-7.91 (m, 4H, Ar) , 12.4 (s amplio, ÍH, OH); 13C NMR (DMSO-d6) d 23.51, 32.14, 32.17 , " 36.07, 50.08, 55.52, 79.57, 112.15, 113.97, 119.39, 123.17, 131.09, 131.19, 134.66, 146.77, 149.16, 167.67, 171.72; Anal. Caled, para C23H23N06: C, 67.47; H, 5.66; N, 3.42. Encontrado: C, 67.21; H, 5.46; N, 3.45. B. Se preparó la 3- (3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3-ftalimidopropionamida por el procedimiento del Ejemplo 1 del ácido 3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -3-ftalimidopropanoico (1.50 g, 3.67 mmoles), N, N' -carbonilimidazol (653 mg, 4.03 mmoles) y~ clorhidrato de hidroxilamina (308 mg, 4.43 mmoles) en " tetrahidrofurano (5 mL) para producir 3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3-ftalimidopropionamida como un .sólido blanco (1.45 g, rendimiento del 93%) : (1.45 g, 93% de rendimiento) : p.f. 169.0-171.0 °C; ?H NMR (DMSO-d6) d 1.54-1.85 (m, 8H, C5H8) , 3.09 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH2) , 3.69 (s, ~3H,~Cff3 , 4.70-4.72 (m, 1H, CH) . 5.67 (t, J = 7.9 Hz, ÍH. NCH) , 6.87 (s amplio, 2H, Ar) , 7.01 (s amplio, 1H, Ar) , 7.79-7.87 (m, 4H. Ar) , 8.78 (s amplio,. 1H, OH). 10.58 (1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 23.51, 32.17. 34.23. 50.19, 55.53. 79.57, 112.08, 114.167 119.69, 123.11. 131.16. 131.20, 134.59, 146.73, 149.17, 166.-01, 167.63; Anal. Caled. para C23H23 206: C, 65.08; H, 5.70; N, 6.60. Encontrado: C, 64.73; H, 5.60; N, 6.53. EJEMPLO 4 N- ±drox±-N-met±l-3- (3-etoxl-4 -metoxifenll) -3- (1 - oxo±soindol±nil) prop±onam±da Se preparó la N-Hidroxi-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) - 3- ( 1-oxoisoindolinil) propionamida por el procedimiento del Ejemplo 1 del ácido 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (1-oxoiso-indolinil) propanoico (1.0 g, 2.8 mmoles), carbonildiimidazol (500 mg, 3.1 mmoles) y clorhidrato de N-metilhidroxilamina (300 mg, 3.5 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) para producir N-hidroxi-N-metil-3- ( 3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (1-oxoisoindslinil) propionamida como un sólido blanco (650 mg, rendimiento del 61%): p.f. 122.0-124.5 °C; XH NMR (CDC13) d 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH3) 3.14 (s, 3H, NCH3) , 3.37-3.48 (m, 2H, CH2) , 3.86 (s, 3H, CH3) , 4.02 (q, J = 7.0 Hz . 2H, CH2) , 4.11 (d, J = 17.2 Hz, NCHH) , 4.51 (d, J = 17.2 Hz, ÍH, NCHH) , 5.95 (dd, J = 6.5, 10.9 Hz, ÍH. NCH) , 6.83-6.97 (m, 3H, Ar) , 7.34-7.55 (m. 3H, Ar) , 7.81 (d. J = 7.1 Hz, 1H. Ar) . 9.44 (s amplio, 1H, OH); 13C NMR (DMSO-d6) d 14.71, 36.04, 38.11, 48.14, 52.36, 55.95/ 64.52, 111.42, 112.42", 119.45, 122.95, 123.63, 128.06, 130.57, 131.88, 141.72, 148.65, 149.18, 170.00, 170.17; Anal. Caled, para C2?H2_4N205y C, 65.61; H, 6.29; N, 7.29. Encontrado: C, 65.56; H, 6.26; N7"7.09. EJEMPLO 5 3- (3~C±clopent±lox±-4~metox±fen±l) -N-h±drox±-3- (4- met±lftal±m±do) prop±onam±da. Se preparó la 3- (3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (4-metilftalimido) propionamida por el procedimiento del Ejemplo 1 del ácido 3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (4-metilftalimido) propanoico (2.0 g. 4.7 mmoles), carbonildiimidazol (842 mg, 5.19 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (426 mg, 6.13 mmoles) en tetrahidrafurano (10 L) " para producir 3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (4-metilftalimido) propionamida como tm ' sólido blanco (1.34 g, rendimiento del 65%): p.f. 112.0-116.0 °C; XH NMR (DMSO-d6) d 1.56-1.87 (m, 8H, C5tf8) , 2.47 (s," 3H, CH3) , 3.09 (d, J = 7.8 Hz, 2H, CH2) , 3.70 (s," 3H, CH3) , 4.71-4.74 (m, ÍH, OCH), 5.65 (t, " " = 7.8 Hz, ÍH, NCH) , 6.88" (s amplio, 2H, Ar) , 7.01 (s amplio, 1H, A ) , 7.61-7.76 (m, 3H, Ar), "8.79 (s amplio, ÍH, OH), 10.59 (s amplio, ÍH, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 21.34, 23.53, 32.19, 34.29, 50.12, 55.54, 79.56, 112.06, 114.10, 119.65, 123.05, 123.53, 128.62, 131.27, 131.-60, 134.92, 145.58, 146.72, 149.13,"" 166.03, 167.64", 167.75: Anal. Caled, para C24H26N206 1.2 H20: C, 62.65; H, 6.22; N, 6.09. Encontrado: C, 62.56; H, 6.12; N, 5.87. EJEMPLO 6 3- ( 3-Etox±- 4 -metox±fen±l) -N-h±drox±-3- (1 , 3-d±oxo-2 , 3-d±h±dro- _ lH-benzo [fJ±so±ndol-2-±l) prop±onam±da A. Se preparó el ácido 3- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -3- ( 1 , 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-benzo [f]isoindol-2-il) -propanoico de acuerdo al Ejemplo 2A del ácido 3-amino-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propanoico (3.00 g, 12.5 mmoles), anhídrido 2,3-naftalendicarboxilico- (2.59 g, 12.5 mmoles) en ácido acético" (20 mL) para producir el ácido 3- (3-etoxi-4-métoxifenil) -3-( 1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-benzo [f]isoindol-2-il) propanoico como un sólido blanquecino (4.9 g, rendimiento del 93%) : p.f. 193.0-194.0 °C; 1H NMR (DMSO-d6) d 1.32 (t, "J = 6.9 Hz, 3H, CH3) . 3.34 (dd, J = 1 . 1 , 16 Hz, ÍH, CHH) , 3.57 (dd, J = 8.9, 16 Hz, ÍH, CHH), 3.74 (s, 3H, CH3) , 4.02 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2) , 5.71 (dd, J = 7, 8 Hz, ÍH, NCH) , 6.91-6.98 (m, 2H, Ar) , 7.09 (s amplio, ÍH, Ar) , 7.74-7.78 (m, 2H, Ar) , 8.23-8.27" ( ; 2H, Ar) , 8.50 (s amplio, 2H, Ar) , 12.5 (s amplio, ÍH, OH); 13C NMR (DMSO-d6) d 14.62, 36.03, 50.28, 55."43, 63.71, 111.79,112.28, 119.45, 124.55, 126.87, 129.27,' 130.24, 131.24, 135.03, 147.74, 148.57, 167.29, 171.75;. Anal. Caled, para C24H21N206: C, 68.73; H, 5.05; N, 3.3*"4\ "Encontrado: C, 68.5"9; H, 5.25; N, 3.17. B- Se preparó la 3- (3-Etoxi-4-metoxifenil ) -N-hidroxi-3- ( 1 , 3-dioxo-2, 3-dihidro-IH-benzo [ f]-isoindol-2-il) propionamida por el procedimiento del Ejemplo 1 del ácido 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-benzo [ f]isoindol-2-il) propanoico (2.00 g, 4.77 mmoles), N,N'~ carbonildiimidazol (889 mg, 5.48 mmoles) y clorhidrato de_ hidroxilamina (419 mg, 6.03 mmoles) en tetrahidrofurano (8 mL) para producir 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- ( 1 , 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-benzo [f]isoindol-2-il) propionamida como_ un sólido blanquecino (1.6 g, rendimiento del 77%) : p.f. 197/0-199.0 ~°C; 1H NMR (DMSO-d6) d 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH3 ) , 3.11-3.28 (m, 2H, CH2 ) , 3.73 (s, 3H, CH3"7 , 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 2H, CH2) 5.79 (t, J = 7.8 Hz, 1H, NCH) , 6.87-7.09 (m, 2H, Ar) , 7.10 (s amplio, ÍH, Ar) , 7.74-7.78 (m, 2H, Ar) , 8.23-8.27 (m, 2H, Ar) . 8.49 (s amplio, 1H, Ar) , 8.85 (s amplio, 1H, OH), 10.66 (s amplio ÍH, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 14.63, 34.27, 50.42, 55.45, 63.73, 111.73, 112.45, 119.82, 124.50, 127.04, 129.28, 130.26, 131.20, 135.03", 147.69, 148.58, 166.07, 167.30; Anal. Caled, para C24H22N20e: C, 66Í35; H, 5.10; N, 6.45. Encontrado: C, 66.22; H, 5.24; N, 6.08. EJEMPLO 7 3- (3-Etox±-4-metox±fen±l) -N-metox±-3- (1- oxo±so±ndol±n±l) prop±onam±da Una mezcla de ácido 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (1-oxoisoindolinil) propanoico (500 mg, 1.41 mmoles) y N,N'-carbonildiimidazol (250 mg, 1.54 mmoles) en cloruro de metiieno (30 mL) bajo nitrógeno se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución se agregó clorhidrato de O-metilhidroxilamina (175 mg, 2.09 mmoles) seguido por la adición de 1-met?lpiperidina (0.26 mL, 2.14 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego fue calentada a reflujo durante 14 horas. La mezcla de reacción enfriada se lavó con ácido clorhídrico (ÍN, 25 mL) , bicarbonato de sodio saturado (25 mL) , salmuera (25 mL) , y luego secada sobre carbonato de sodio y sulfato da. sodio. La remoción del solvente in vacuo dio un sólido el cual fue agitado con éter (10 mL) durante 30 minutos. Esta suspensión se filtró y el sólido se lavó con éter (2 X 1Q mL) para dar 3- ( 3-etoxi-4-metoxifenil) -N-metoxi-3- (1-oxoisoindol-inil) -propionamida como un sólido blanco (360 mg, rendimiento del 67%) : p.f. 138.0-139.5 °C. H NMR (CDC13) d 1.41 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3) , 2.95 (dd, J = 4.6, 14.5 Hz, ÍH, CHH), 3.53 (dd, J = 11.2, 14.5 Hz, ÍH, CHH), 3.62 (s, 3H. CH3) , 3.84 (s, 3H, CH3) , 4.02 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2) , 4.23 (d J = 17.1 Hz. ÍH, NCHH), 4.46 (d, J = 17 Hz . ÍH, NCHH), 5.49 (dd, J = 4.4, 10.3 Hz, ÍH, NCH) , 6.78-6.99 (m, 3H, Ar, ) , 7.27-7.51 ( , 3H, Ar) , 7.78 (dd, J = 7.4 Hz, ÍH, Ar) , 10.08 (s amplio, ÍH, NH) ; 13C NMR (CDC13) d 14.66, 37.52, 49.48, 54"794, 5.91, 64.01, 64.41, 111.37, 112.12, 119.26, 122.75, 123.54, 128.04, 131.38, 131.68, 132.58, 141.44, 148.56, 149.15, 167.81, 169-47. Anal. Caled, para C2?H24N2?5 : C, 65.61; H, 6.29; N, 7.29. Encontrado: C, 65.23; H, 6.52; N, 6.88. EJEMPLO 8 N-Bens±lox±-3- (3-etox±-4-metox±fen±l) -3-ftal±m±doprop±onam±da Se preparó N-Benciloxi-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-ftalímidopropionamida por el procedimiento del Ejemplo 1 del ácido 3- (3-etoxi-4-metoxifenil ) -3-ftalimido-propanoico (869 mg, 2.36 mmoles), N, N' -carbonildimidazol (410 mg, 2.53 mmoles) y clorhidrato de O-bencilhidroxilamina (444 mg, 2.78 mmoles) en tetrahidrofurano (6 mL) para producir N-benciloxi-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-ftalimidopropionamida como un sólido blanco. (1.05 g, rendimiento del 94%) : p.f. 165.0-166.0 °C; 1H NMR (CDC13) d 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH3) . 2.95 (dd, J = 5.8, 14.0 Hz, ÍH, CHH) , 3.49 (t, J = 12.1 Hz, ÍH, CHH) , 3.83 (s, 3H, CH3) , 4.07 (q, J = 7.0 Hz, 2H, CH2) , 4.77 (s amplio, 2H, PhCH2) , 5.83 (dd, J = 6.0. 10.0 Hz, ÍH, NCH) . 6.79 (d, J = 8.0 Hz, ÍH, Ar) . 7.06-7.09 (m, 2H. Ar) , 7.25-7.85 (m, 5H, Ar) , 7.66-7.71 & 7.74-7.79 (2ms, 4H, Ar) , 8.34 (s amplio, ÍH, NH) ; 13C NMR (CDCI3) d 14.68, 35.66, 51.54, 55.88, 64.34, 78.13, 111.30, 12.52, 120.08, 123.29, 128.52, 128.67, 129.06, 131.26, 131.76, 133.98, 134.98, 148.31/ 149.15, 167.38, 168.26. Anal. Caled, para C27H26N206': C, 68.34; H, 5.52; N, 5.90. Encontrado: C, 68.36; H, 5.47; N 5.74. EJEMPLO 9 N-Benc±lox±-3- (3-etox±~4-metox±fen±l) -3- (3- n±troftal±m±do) prop±onam±da Se preparó N-Benciloxi-3- ( 3-etoxi-4-metoxifenil) -3-(3-nitroftalimido) propionamida por el procedimiento del Ejemplo 1 del ácido 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (3-nitroftalimido) propanoico (1.30 g, 3.14 mmoles), N,N'-carbonildiimidazol (533 mg, 3.28 mmoles) y clorhidrato de O-bencilhidroxilamina (550 mg, 3.45 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) para producir N-benciloxi-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (3-nitroftalimido) propionamida como un sólido amarillo (1.4 g, rendimiento del 86%): p.f. 137.0-139.0 °C; 1H NMR DMSO-d6) d 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H, CH3) , 3.05-3.16 (m, 2H,~CH2), 3.72 (s, 3H, CH3) , 4.09 (q, J - 6.8 Hz, 2H, ~CH2) , 4."64 (s," 2H, PhCH2) , 5.68 (t, J = 7.8 Hz, ÍH, NCH) , 6.87-7.02 (m. 3H, Ar) , 7.23-7.41 (m, 5H, Ar) , 8.11 (d, J = 8.1 Hz, ÍH, Ar) , 8.48 (s, ÍH, Ar) , 8.62 (dd. J = 1.8, 8.2 Hz, ÍH, Ar) , 11.24 (s amplio, ÍH, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 14.64, 34.17, 50.76, 55.45, 63.71, 76.67, 111.68, 112.37, 118.02, 119.76, 124.70, 128.16, 128.62, 129.75, 130.42, 132.52, 135.74, 135.79, 147773, 148.69, 151.50, 165.73, J65.99, 166.17. AñálT Caled, para C27H25N308: C, 62.42; H, 4.85; N, 8.09. Encontrado :~ C, 62.34; H, 4.71; N, 8.05. EJEMPLO 10 N-Benc±lox±-3- (3-etox±-4-metox±fen±l) -3- (1- oxo±so±ndol±n±l) prop±onam±da Se preparó la N-Benciloxi-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- ( 1-oxoisoindolinil ) propionamida por el procedimiento del Ejemplo 1 del ácido 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- ( 1-oxoisoindolinil) propanoico {1.78 g, 5.00 mmoles), N,N'-carbonildiimidazol (850 mg, 5.24 mmoles) y clorhidrato de O-bencilhidroxilamina (940 mg, 5.89 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) para producir N-benciloxi-3- ( 3-etoxi-4-metox?fenil) -3- ( 1-oxoisoindolinil) propionamida como un sólido blanco (1.73 g, rendimiento del 75%): p.f. 132.0-133.0 °C; XH NMR (DMSO-d6) d 1.29 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 2.83 (d, J = 7.8 Hz, 2H, CH2) , 3.72 (s, 3H, CH3) , 3.93-4.02 (m, 2H", CH2) 4.09 (d, ~ J = 17.5 Hz, ÍH, NCHH), 4.51 (d, J = 17.5 Hz . ÍH, ÑCHH) . 4.59 (d", J = 11.3 Hz, 1H, PhCHH) , 4.66 (d, J = 11.2 Hz, ÍH, PhCHH) . 5 74 (t, j = 7.8 Hz, 1H, NCH) , 6.83-6.93 (m,""3ir, rT^ .21-7.29 & 7.45-7.59 (m, 8H, Ar) , 7.68 (d. J = 7.4 Hz, ÍH, Ar) , 11.17 (s amplio, ÍH, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 14.66, 35.08. 46.18, 51.29, 55.43, 63.71, 76.69, 111.82, 112.11, 119.25, 122.82, 123.44, 127.85, 128.17, 128.75, 131.31, 131.61, 132.17, 135.86, 141.68, 147.88, 148.45, 166.26, 166.88. Anal. Caled, para C27H28N205, : C, 70.42; H, 6.13; N, 6.08. Encontrado: C, 70.31; H, 6.07; N, 5.88. EJEMPLO 11 3- (3-Etox±-4-metox±fen±l) -N-h±drox±-3-ftal±m±doprop±onam±da Se preparó la 3- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3-ftalimidopropionamida por el procedimiento del Ejemplo 1 del ácido 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-ftalmidopropanoico (1.00 g, 2.71 mmoles}, N,N' -carbonildiimidazol (461 mg, 2.84 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (208 mg, 2.99 mmoles) en tetrahidrofurano (6 mL) para producir 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3-ftalimidopropionamida como un sólido blanco (800 mg, rendimiento del 77%) : p.f. 163.0-165.0 °C; XH NMR "(DMSO-d6) d 1.31 (t, J = 6.9 Hz . 3H, CH3) , 3. I (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH2) , 3.72 (s, 3H, CH3) , 3.97 fq, ¡J = 6.9 Hz, 2H. C Hi) , 5.67 (t, J = 7.8 Hz, ÍH, NCH), 6.90 (s amplio, 2H, Ar) , 7.02 (s amplio, ÍH, Ar) , 7.86 (s amplio, 4H, Ar) 8.79 (s amplio, ÍH, OH), 10.59 (s amplio, ÍH. NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 14.67, 34.22, 50.18, 55.44, 63.71, 111.73, 112.36, 119.65, 123.11, 131.18, 131.21, 134.56, 147.67, 148.53, 165.97, 167-61. Anal. Caled, para C20H2flN2O6: C, 62749; H, 5.24; N", 7.29. Encontrado: C. 62.43; H, 5.04; N,7.20. EJEMPLO 12 N-H±drox±~3- (3 , 4-d±mßtox±fen±l) -3-ftal±m±doprop±onam±da Se preparó la N-Hidroxi-3- (3, 4-dimetoxifenil) -3-ftalimidopropionamida por el procedimiento del Ejemplo 1 del ácido 3- (3, 4-dimetoxifenil) -3-ftalimidopropanoico (1.82_ g, .12 mmoles), N, N' -carbonildiimidazol (870 mg, 5.39 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (391 mg, 5.63 mmoles) en tetrahidrofurano (8 mL) para producir N-hidroxi-3- (3, 4-dimetoxifenil) -3-ftalimidopropionamida como un sólido blanco (1.52 g, rendimiento del 80%): p.f. 186.5^188.0 °C; XH NMR (DMS0-d6) d 3.12 (d, J = 7.8 Hz, 2H, CH2) , 3.72 (s, 3H, OCH3) , 3.74 (s, 3H, OCH3) , 5.69 (t, J = 7.8 Hz, ÍH," ÑCH) ,"" 6.91-6.92 (m, 2H, Ar) . 7.03 (s amplio, ÍH, Ar) , 7.85 (s amplio, 4H, Ar) , 8.82 (s, 1H, OH) , 10.62 (s amplio, ÍH. NH) : 13C NMR (DMSO-d6) d 34.33, 50.25, 55.52, 111.27, 111.67, 119.65, 123.17, 131.26, 134.63, 148.41, 148.56, 166.07, 167.69. Anal. Caled, para C19H18N206: C, 61.62; H, 4.90; N, 7.56. Encontrado: C, 61.29; H, 4.72; N,"7.47. " " EJEMPLO 13 3- (3-Etox±-4-metox±fen±l) -N-h±drox±-3- (3- n±troftal±m±do) prop±onam±da - Se preparó la 3- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- ( 3-nitroftalimido) propionamida por el procedimiento del Ejemplo 1 del ácido 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (3-nitro-ftalimido) propanoico (3.64 g, 8.86 mmoles), N,N' -carbonil-diimidazol (1.50 g, 9.25 mmoles) y clorhidrato! de hidroxilamina (672 mg, 9.67 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mL) para producir 3- (3-etoxi-4-metoxifenil ) -?-hidroxi-3- (3-nitroftalimido) propionamida como un sólido, amarillo (2.92 g, rendimiento del 77%) : p.f. 162.5- 163.5 °C; XH ?MR (DMSO-d6) d 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3) , 3.02 (dd, J = 7.5, 14.8 Hz. ÍH, CHH), 3.17 (dd, .J = 8.3. 14.8 Hz, ÍH, CHH), 3.72 (s, 3H, C H3) , 4.00 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2) , 5.68 (t, ¿T = 1 . 1 Hz, ÍH, ?CH) , 6.87-6.96 (m," 2H, Ar) , 7.01 (s amplío," ÍH, Ar) , 8.05 (t,.J = 7.7 Hz, ÍH, Ar) , 8.15 (d, J = 7.0 Hz, ÍH, Ar) . 8.27 (d, J = Hz, ÍH, Ar) , 8.82 (s, ÍH, OH), 10.62 (s amplio, ÍH, ?H) ; 13C ?MR (DMSO-d6) d 14.66, 33.92, 50.59. 55.46, 63.74, 111.69, 112.59, 119.89, 122.48, 126.91, 128.43, 130.42, 133.13. 136.35, 144.33, 147.67, 148.67, 162.99, 165.70, 165.87. Anal. Caled, para C2oHi9?3Oa + 0.4 mol acetato de etilo: C, 55.83; H, 4.86; ?, 8.96. Encontrado: C, 55.86; H, 4.94; ?. 8.73. EJEMPLO 14 N-H±drox±-3- { 3- (2-propox±) -4-metox±fen±l} -3- ftal±m±doprop±onam±da Se preparó la ?-Hidroxi-3- { 3- (2-propoxi) -4-metoxifenil } -3-ftalimidopropionamida por el procedimiento del Ejemplo 1 del ácido 3- { 3- (2-propoxi) -4-metoxifenil } -3-ftalimidopropanoico (2.0 g, 5.2 mmoles), carbonildiimidazol (1.02 g, 6.29 mmoles), y clorhidrato de hidroxilamina (481 mg, 6.92 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) para producir N-hidroxi-3- { 3- (2-propoxi) -4-metoxifenil } -3-ftalímidopropis-namida como un sólido blanco (1.42 g, rendimiento del 68%) : (1.42 g, 68% yield) : p.f., 119.0-121.0 °C; XH NMR (DMSO-de) d 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 3H, CH3) , 1.243 (d, J~= 6.0 Hz, 3H, CH3) , 3.12 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH2) , 3.71 (s, 3H, CH3) , 4.45-4.51 (m, ÍH, CH) , 5.68 (t, J= 7.9 Hz, ÍH, NCH), 6.91 (s amplio, 2H, Ar) , 7.05 (s amplio, ÍH, Ar) , 7.84-7.86 (m, 4H, Ar) , 8.79 (s amplio, ÍH, OH), 10.60 (ÍH, NH) ; 13C NMR (DMSO-de) d 21.80, 21.88, 34.19, 50.13, 55.49, 70.44, 112.18, 114.97, 120.12, 123.11, 131.13, 131.21, 134.59, 146.37, 149.51, 165.99, 167.62; Anal. Caled, para C2?H22N206 0.9 H20: C, 60.83; H, 5.79; N, 6.76. Encontrado: C, 60.83; H, 5.731 N, 6.56; H20, 4.02. _ EJEMPLO 15 3- ( 3-Etox±- 4 -metox±fen±l) -3- (3 , 6-d±fl oroftal±m±do) -N- h±drox±prop±onam±da Se preparó la 3- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -3- (3, 6-difluoroftalimido) -N-hidroxipropionamida por el procedimiento del Ejemplo 1, del ácido 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (3, 6-difluoroftalimido) propanoico (580 mg, 1.43 mmoles), carbo-nildiimidazol (255 mg, 1.57 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (120 mg, 1.73 mmoles) en tetrahidrofurano (8 mL) para producir 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (3, 6-difluoroftalimido) -N-hidroxipropionamida como un sólido blanco (340 mg, rendimiento del 57%) . p.f., 171.0-172.0 °C; XH NMR (DMSO-de) d 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3) , 3."03 (dd, J= 7.9, 14.8 Hz, ÍH, CHH), 3.16 (dd, J = 8.1, 14.9 Hz, ÍH, CHH), 3.71 (s, 3H, CH3) , 3.91 (q, J = 6.9 Hz, 2H," CH2) , 5162 (t, J = 7.8 Hz, 1H, NCH). 6.878-6.95 (m, 2H, Ar) , 6.99 "(s amplio, ÍH, Ar) , 7.74 (t, J H-F = 5.8 Hz, 2H, Ar) , 8.81 (s amplio, ÍH, OH), 10.61 (s amplio, 1H, NH) ; 13C NMR (DMS0-d6) d 14.64, 33. a8, 50.29, 55.44, 63.71, 111.64, 112.44, 118.02 (t, J C-F = 9.2 Hz), 119.77, 125.47 (t, J C-F = 15 Hz) , 130.42, 147.65, 148.59, 152.93 (dd, J C-F = 4.2, 261 Hz), 163.49, 165.84; Anal. Caled, para C20H?aN2O6F2 : C, 57.14; H, 4.32; N, 6.66. Encontrado: C, 56.93; H, 4.37; N, 6.31. ~~ EJEMPLO 16 3- (4-Am±noftal±m±do) -3- (3-etox±-4-metox±fen±l) -N- h±drox±prop±onam±da Una mezcla de N-benciloxi-3- (3-etoxi-4-metóxifenil) -3- (4-nitroftalimido) -propionamida (2.""3" g, 4.42 mmoles) y Pd(OH)2/C (600 mg) en acetato de etilo/metanol/tetrahidrofurano (150 mL cada uno) fue sacudido bajo hidrógeno. Después de 24 horas la suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite, y luego fue lavada con metanol (30 mL) y cloruro de metiieno (30 mL) . EÍ filtrado fue concentrado in vacuo para dar un aceite. El aceite fue agitado con acetato de etilo (10 mL) para producir 3- (4-aminoftalimido) -3- ( 3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxipropio-namida como un sólido amarillo (1.8 g, rendimiento del 100%) : p.f. 193.0-195.0 °C; XH NMR (DMSO-d6) d 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3) , 3.05 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH2) , 3.71 (s, 3H, CH3) , 3.96 (q, J = 7.0 Hz, 2H, CHZ ) , 5.57 (t, J" = 7."9 Hz," lH, NCH) , 6.47 (s amplio, 2H, NH2) , 6.77 (dd, . J = 2.0/ 8.3 Hzi 1H, Ar) , 6.83-6.88 (m, 3H, Ar) , 6.99 (s amplio. ÍH, Ar) , 7.45 (d, J = 8.3 Hz, ÍH, Ar) , 8.78 (s amplio, ÍH, OH) , 10.55 (ÍH, NH) ; 13C NMR (DMSO-dß) d 14.69, 34.51, 49.75, 55.45, 63.73, 106.82, 111.74, 112.38, 116.312, 116.73, 119.60, "124.89", 131.85, 134.18, 147.62, 148.42, 155.00, 166.111, 167.70, 168.00; Anal. Caled, para C20H2?N3O6: C, 60.14; H, 5.30; N, 10.52. -Encontrado: C, 60.00; H, 5.34, N, 10.30. EJEMPLO 17 N-H±drox±-3- (3 , 4-d±metox±fen±l) -3- (1- oxo±so±ndol±n±l) prop±onam±da Se preparó la N-Hidroxi-3- (3, 4-dimetoxifenil) 3- ( 1-oxoísoindolinil) propionamida por el procedimiento del Ejemplo 1 del ácido 3- (3, 4-dimetoxifenil) -3- (1-oxoisoindol-inil) propanoico (5.00 g, 14.7 mmoles), carbonildiim dazol (2.49 g, 15.4 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (1.30 g, 19.1 mmoles) en tetrahidrofurano (15 mL) para producir N-hidroxi-3- ( 3, 4 -dimetoxifenil) -3- ( l-oxoisoindolinll) propiona-mida como un sólido blanco (4.1 g, rendimiento del 79%) : p.f. 188.5-189.5 °C; ?ti NMR (DMSO-d6) d 2.82-2.87 (m, 2H, CH2) , 3.71 (s, 3H, CH3) , 3.74 (s, 3H. CH3) , 4.15 (d, J = 17.5 Hz, NCHH), 4.63 (d, J = 17.5 Hz, ÍH, NCHH), 5.74 (t, J = 7.7 Hz, ÍH, NCH), 6.85-6.93 (m, 3H, Ar) , 7.45-7.69 (m, 4H,~~ Ar) , 8.83 (s amplio, ÍH, OH). 10.60 (ÍH, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 35.11, 46.26, 51.25, 55.50, 111.09, 111.76, 119.19, 122.79, 123.43, 127.84, 131.29, 131.91, 132.27, 141.6B , 148.27, 148.69, 166.03, 166.84; Anal. Caled. para C?9H2oN2?5: C, 64.04; H, 5.667 N, 7.86. -Encontrado: C. 64.08; H, 5755; N, 7.86. ~~ EJEMPLO 18 3- (3-C±clopent±lox±-4-metox±fen±l) -N-h±drox±-3- (1- oxo±so±ndol±n±l) prop±onam±da Se preparó la 3- (3-Ciclopent?loxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- ( 1-oxoisoindoliml) propionamida por el procedimiento del Ejemplo 1 del ácido 3- (3-c?clopentiloxi-4-metoxifenil) -3- (l-oxolsoindolinil) propa-noico (1.00 g, 2.53 mmoles), carbonildiimidazol (430 mg, 2.66 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (230 mg, 3.29 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mL) para producir 3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- ( 1-oxoisomdol-inil) propionamida como un sólido blanco (950 mg, rendimiento del 91%) : p.f. 183.0-184.5 °C; XH NMR (DMSO-d6) d 1.54-1.82 (m, 8H, C5H8) , 2.82-2.S6 (m, 2H, CH2) , 3.70 (s, 3H, CH3) , 4.13 (d, J = 17.5 Hz, NCHH), 4.55 (d, J = 17.5 Hz, ÍH, NCHH), 4.73 (m, ÍH, CH) , 5.74 (t, J = 7.6 Hz, ÍH, NCH) , 6.85-6.93 (m, 3H, Ar) , 7.47-7.70 (m, 4H, Ar) , 8.84 (s amplio, ÍH, OH) , 10.60 (ÍH, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 23.50, 32.11, 32.18, 46.20, 51.17, 55.53, 79.52, 112.21, 114.00, 119.14, 122.78, 123.43, 127.85, 131.31, 131.86, 132.27, 141.65, 146.87, 149.07, 166104, 166.91: Anal. Caled, para C23H26N205 0.7 HT20 : C, "65.30;" H, 6.53; N, 6.62. Encontrado: C 65.59: H 6.38; N, 6.65; H20, 2.94. EJEMPLO 19 N-Benc±lox±-3- (3-etox±-4-metox±fen±l) -3- (4- ni troftalim±do) prop±onam±da Se preparó la N-Benciloxi-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- ( 4-nitroftalimido) propionamida por el procedimiento del Ejemplo 1 del ácido 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- ( 4-nitroftalimido) ropanoico (2.84 g, 6.85 mmoles), carbonildiimidazol (1.22 g, 7.52 mmoles) y clorhidrato de O-bencilhidroxilamina (1.32 g, 8.27 mmoles) en tetrahidrof rano (15 mL) para producir N-benciloxi-3- ( 3-etoxi-4-metoxifenil) - 3- ( 4-nitroftalimido) propionamida como un sólido amarillo (2.1 g, rendimiento del 29%): p.f. 159.0-161.0 °C; XH NMR (DMSO-de) d 1.30 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3) , 3.03 Tdd, J = 1.1, 14.8 Hz, ÍH, CHH), 3.15 (dd, J = 8.0, 14.9 Hz, ÍH, CHH), 3.72 (s, 3H, CH3) , 3.96 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2) , 4.64 (s, 2H, PhCH2) , 5.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H, NCH), 6.87-6.95 (m. 2H, Arl, 6.99 (s amplio, ÍH, Ar) , 7.23-7.41 (m, 5H, Ar) , 8.06 (t, J = 1.1 Hz , ÍH, Ar) , 8.14-8.18 (m, ÍH, Ar) , 8.26-8.31 (m, IH, Ar) , 11.24 (s amplio, 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 14.66, 34.09, 50.62, 55.46, 63.72, 76.69, 111.86, 112.46, 119.83, 122.47, 126.94, 128.18, 128.67. 130.28, 133.08, 135.79, 136.38", 144.36, 147.69, 148.68, 162.99, 165.69, 166.18. Anal. Caled, para C27H25N308: C, 62.42; H, 4.85; N, 8.09. Encontrado: C, 62.12; H, 4.9; N,7.82. EJEMPLO 20 3- (3-Am±noftal±m±do) -3- (3-etox±-4-metox±fen±l) -N- h±drox±prop±onam±da Una mezcla de N-benciloxi-3- (3-etox?-4-metoxifenil) -3- (3-nitroftalimido) -propionamída (1.32 g, 2.54 mmoles) y 10% de Pd/C (230 mg) en acetato de etilo/metanol (150 mL, cada uno) se sacudió ba o 50-60 psi de H2. Después de 3 días, la suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite, y la almohadilla lavada con metanol (75 mL) y cloruro de metiieno (75 mL) . "El filtrado fué concentrado in vacuo para dar un aceite. El aceite se agitó con éter (20 mL) para producir 3- (3-aminoftalimido) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxipropionamida como un sólido amarillo (650 mg, rendimiento del 64%): p.f. 143.0-145.0 °C; XH NMR (DMS0-d6) d 1.39 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3) , 3.16 (d, J = 7.8 Hz, 2H, CH2) , 3.79 (s, 3H, CH3) , 4.05(q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2) , 5.68(t, J = 7.8 Hz", ÍH, NCH), 6.55 (s amplio, 2H, NH2) , 6.98-7.08 (m, 5H, Ar) , 7.47-7.53 (m, ÍH, Ar) , 8.88"(s amplio, 1H, OH), 10.66 (ÍH, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 14.70. 34.37, 49.65, 55.47,63.75, 108.64, 110.68, 111.77, 112.39, ]19.61, 121.40, 131.69, 132.03, 135.19, 146.48, 147.65, 148.47, 166.14, 167.81, 169.18; Anal. Caled, para C2oH2?N306: C, 60.14; H. 5.30; N, 10.52. Encontrado: C, 59.76; H, 5.21; N, 10.30. EJEMPLO 21 N-H±drox±-N-met±l-3- (3-etox±-4-metox±fen±l) -3- (1- oxo±so±ndol±n±l) prop±onam±da Se preparó la N-Hidroxi-3- (3-etoxi-4-metox?fenil) -3- (1-oxoisoindolinil) propionamida por el procedimiento del Ejemplo 1 del ácido 3- (3-etox?-4-metoxifenil) -3- (1-oxoiso-indolinil) propanoico (1.0 g, 2.8 mmoles), carbonildiimidazol (500. mg, 3.1 mmoles), y clorhidrato de N-metil-hidroxilamma (300" mg, 3.5 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) para producir N-hidroxi-N-metil-3- (3-etoxi-4-metox?fenil) -3- ( 1-oxoisoindolinil) pro-pionamida como un sólido blanco (650 mg, rendimiento del 61%): p.f. 122.0-124.5 °C; XH NMR (CDCL3) d 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH3) , 3.14 (s, 3H, NCH3) , 3.37-3.48 (m, 2H, CH2), 3.86 (s, 3H, CH3) , 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H, CH2) , 4.11 (d, J = 17.2 Hz, NCHH), 4.51 (d, J = 17.2 Hz, ÍH, NCHH), 5.95 (dd. J = 6.5, 10.9 Hz, ÍH, NCH), 6.83-6.97 (m, 3H, Ar) , 7.34-7.55 (m, 3H, Ar) , 7.81 (d, J= 7.1 Hz", ÍH, Ar), 9.44 (s amplio, ÍH, OH); 13C NMR (DMS0-d6) d 14.71, 36.04, 38.11, 48.14, 52.36, 55.95, 64.52, 111.42, 112.42", 119~.45, 122-.95, 123.63, 128.0F, 130.57, 131.88, 141.72, 148.65, 149.18, 170.00, 170.17; Anal. Caled, para C2?H2 N205: C, 65.61; H, 6.29; N, 7.29. Encontrado: C, 65.56; H, 6.26; N, 7.09. EJEMPLO 22 N-H±drox±-3- (3- (1-met±l) etox±-4-metox±fen±l) -3- (1- oxo±so±ndol±n±l) prop±onam±da Se preparó la N-Hidroxi-3- (3- (1-metil) etoxi-4-metoxifenil) -3- (1-oxoisoindolinil) propionamida por el procedimiento del Ejemplo 1 del ácido 3- (3-1-metil) etoxi-4-metoxifenil) -3- ( 1-oxoisoindolinil) propanoico (500 mg, 1.35 mmoles), carbonildiimidazol (230 mg, 1.42 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (120 mg, 1.75 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mL) para producir N-h?droxi-3- (3- ( 1-metil) etoxi-4-metoxifenil) -3- (l-oxoisoindolinll) pro-pionamida como un sólido blanco (4.1 g, rendimiento al 79%) : p.f. 173.0-174.0 °C; XH NMR (DMSO-d6) d 1.19 (d, J = 8.2 Hz, 3H, CH3) , 1.23 (d, J = 8.2 Hz, 3H, CH3) , 2.82-2.85 (m, 2H, CH2) , 3.71 (s, 3H, CH3) , 4.11 (d, J = 17.5 Hz, NCHH), 4.46-4.58 (m, 2H, CH, NCHH), 5.73 (t, J = 7.5 Hz, ÍH, NCH), 6.8~6-6.93 (m, 3H, Ar) , 7.47-7.69 (m, 4H, Ar) , 8.83 (s amplio, ÍH, OH), 10.60 (ÍH, NH) ; 13C NMR (DMS0-d6) d 21.99, 22.09, 35.17, 46.41, 51.35, 55.67, 70.61, 112.48, 115.08, "119.79, 122.97", 123.62, 178.05, 131.51. 132.04, 132.45, 141.83, 14^.71. 149.63, 166.23, 167.07; Anal. Caled, para C21H24N205 :"" C, 65.61; 11, 6.29; N, 7.29. Encontrado: C, 60.58; H, "6.18; Ñ," "6.47. EJEMPLO 23 3- (3-Etox±-4-metox±fen±l) -N-h±drox±- 3 - (3- h±drox±ftal±m±do) prop±onam±da Se preparó la 3- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (3-hidroxiftalimido) propionamida por el procedimiento del Ejemplo 1 del ácido 3- (3-etoxi-4-metoxi.fenil) -3- (3-hidroxiftalimido) propanoico (0.70 g, 1.8 mmoles), carbonildiimidazol (690 mg, 4.25 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (380 mg, 5.47 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) para producir 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- ( 3-hidroxi-ftalimido) propio-namida como un sólido amarillo (580 mg, rendimiento del 80%): p.f. 209.0-210.0 °C; XH NMR (DMSO-d6) d 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H. CH3) , 3.08 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH2) , 3.71 (s, 3H, CH3) , 3.97 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2) , 5.62 (t, J = 7.9 Hz, ÍH, NCH), 6.88 (s amplio, 2H, Ar) , 6.99 (s amplio, 1H, Ar) , 7.18 (d, J = 8.3 Hz, ÍH, Ar) , 7.22 (d, J = 7.1 Hz, ÍH, Ar) , 7.58 (dd, " = 7.4 , 8.2 Hz, ÍH, Ar) . 8.88 (s amplio, ÍH, OH) , 10.58 (s amplio, ÍH, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 24.73, 44.31, 59.77, 65.49, 73.77, 121.76, 122.40, 123.84, 124.29, 129.66, 133.41, 141.53, 143.24, 146.04, 157.66, 158-49, 165.49, 176.14, 176.39, 177.51; Anal. "Caled, para" C20H20N2O7: C, 60.00; H, 5.03; N, 7.00. Encontrado: C, 59.99; H, 5.08; N, 7.03. "" " " EJEMPLO 24 3- (3-Etox±-4-metox±fen±l) -N-h±drox±-3- (4- h±drox±ftal±m±do) prop±onam±da Se preparó la 3- (3-Etoxi-4-metsxifenil) -N-hidroxi-3- (4-hidroxiftalimido) ropionamida por el procedimiento del Ejemplo 1 del ácido 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (4-hidroxiftalimido) prspanoico (4.0 g, 10.4 mmoles), carbonildiimidazol (2.02 g, 12.46 mmoles}"-"y clorhidrato de hidroxilamina (1.13 g, 16.3 mmoles) en tetrahidrófurano (20" mL) para producir 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (4-hidroxiftalimido) ropionamida como un sólido amarillo (1.8 g, rendimiento del 44%) : p.f. 143.5-146.0 °C; XH NMR (DMSO-d6) d 1.31 (t, J = 6.9 Hz. 3H. CH3) , 3.09 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH2) . 3.70 (s, 3H, CH3) , 3.98 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2) , 5.62 (t, J = 7.9 Hz, ÍH. NCH), 6.89 (s amplio. 2H, Ar) , 7.01 (s amplio, ÍH, Ar) , 7.09-7.1 (m, 2H, Ar) , 7.66-7.69 " (m; Iff, Ar) , 8.88 (s amplio, 1H, OH), 10.59 (s amplio, ÍH, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 94.71, 44.39, 60.08, 65.47, 73.75, 119.72, 121.76, 120.36, 129.66, 130.53, 131.37, 135.32, 141.49, 144.08, 157.68, 158.51, 173.43, 176.09, 177.49; Anal. Caled, 'para- C20H20N2O7 + 0.35 11-0: C, 59.07; H, 5.13; N, 6.89. Encontrado": C. 58.84; H, 5.05; N, 7.26. EJEMPLO 25 3- (3-Etox±-4-metox±fen±l) -N-h±drox±-3- (3- met±lftal±m±do) prop±onam±da Se preparó la 3- ( 3-Etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (3-metilftalimido) propionamida por el procedimiento del Ejemplo 1 del ácido 3- ( 3-etoxi-4-metoxifenil ) -3- ( 3-metilftalimido) propanoico 1.50 3.91 mmoles ) carbonildiimidazol (698 mg, 4.30 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (330 mg," 4775 mmoles) en tetrahidrofurano 75 mL) para producir 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (3-metilftal-imido) propionamida como un sólido blanco (1.4 g, rendimiento del 90%): pXf. 165.0-166.5 °C; XH NMR (DMSO-d6) d 1.32 (t. J = 6.9 Hz. 3H, CH3) , 2.61 (s, 3H, CH3) , 3.10 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH2 ) , 3.72 (s, 3H, CH3) , 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 2H, CH2) , 5.66 (t, J = 7.8 Hz, ÍH, NCH) , 6.87-6.90 (m, 2H," Ar) , 7.02 (s amplio, ÍH, Ar) , 7.57-7.69 (m, 3H, Ar) , 8.80 (s amplio, ÍH, OH), 10.59 (s amplio, ÍH, NH) ; 13c NMR (DMS0-d6) d 14.71, 16.99, 34.21, 49.95, 55.45, 63.73, 111.72, 112.38, 119.70, 120.76, 127.79, 131.27, 131.67, "134.06, 136.66, 137-29, 147.65, 148.51, 166.06, 167.55, 168.31; Anal. Caled. para C2?H22N206 + H20 : C, 60.57; H, 5.81; N, 6.73, Encontrado: C, 60.83; H, 5.72; NT" 6.53. EJEMPLO 26 3- (3-Acßtoam±doftal±m±do) -3- (3-etox±-4-metox±fßn±l) -N- h± drox±prop±onam± da " Se preparó la 3- (3-Acetoamidoftalimido) -3- ( 3-etoxi-4 -metoxifenil) -?-hidroxipropion-amida por el procedimiento del Ejemplo 1 del ácido 3- (3-acetoamidoftalimido) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propanoico (2.0 g, 4.7 mmoles), carbonildiimidazol (1.14 g, 7.03 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (651 mg, 9.37 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) para producir 3- (3-acetoamidoftalimido) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxipropionamida como un sólido -blanco ( 1..0 g, rendimiento del 48%): p.f. 117.0-119.0 °C; XH NMR (DMSO-de) d 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3) , 2.19 (s, 3H, CH3) , 3.09 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH2) , 3.72 (s, 3H, CH3) , "3.98 (q, J = 7.0 Hz, 2H, CH2) , 5.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H, NCH), 6.87-6.95 (m, 2H, Ar) , 6.99 (s amplio, ÍH, Ar) , 7.54 (d, J = 6.9 Hz, ÍH, Ar) , 7.77 (t, J = 7.45 Hz, ÍH, Ar) , 8.41-8.47 (m, ÍH, Ar) , 8.80 (s amplio, ÍH, OH), 9.71 (s, 1H, NH) , 10.59 (s amplio, 1H, NH) : 13C NMR (DMSO-d6) d 24.69, 34.20, 44.09, 60.04, 65.48, 73.79, 121.78, 122.43, 126.69, 127.97, 129. , 135.83, 141.00, 141.44, 145.75, 146.38, 157.70, 158.59, 175.97, 177.13, 178.19, 179.22; Anal Caled for C22H23N3?7 + 0.3 H20: C, 59.14; H, 5.32; N, 9.40. Found: C, 59.32; H, 5."33;"N, 9.02. EJ?MPLO 27 3- (4-Acetoam±doftal±m±do) -3- (3-etox±-4-metox±fßn±l) -N- h±drox±prop±onam±da Se preparó la 3- ( 4-Acetoamidoftalimido) -3- (3-etoxí-4-metoxifenil) -N-hidroxirpopionamida por el procedimiento del. Ejemplo 1 del ácido 3- (4-acetoamidoftalimido) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propanoico (2.0 g, 4.7 mmoles), carbonil-diimidazol (836 mg, 5.16 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (391 mg, 5.63 mmoles) en tetrahidrofurano (8 mL) para producir 3- ( -acetoamidoftalimido) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxipropionamida como un sólido amarillo ;0.9, rendimiento del 43%): p.f. 138.0-140.0 ÜC; iH NMR (DMSO-de) d 1.31 (t, J = 6.9 Hz . 3H, CH3) , 2.12 (s, 3H, CH3) , 3.09 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH2) , 3.72 (s, 3H, CH3) . "3.98 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2) , 5.64 (t, J = 7.8 Hz . ÍH. NCH), 6.89 (s amplio, 2H, Ar) , 7.01 (s amplio, ÍH, Ar) , 7.77-7.86 (m, 2H, Ar) , 8.17 (s amplio, ÍH, Ar) , 8.80 (s amplio, ÍH, OH), 10.58 (s amplio, 2H, 2NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 14.69, 24.18, 34.27, 50.15, 55.43, 63.69, 111.68, 112.26, 112.46, 119.63, 193.11, 124.37, 124.79, 131.267 132.76, 114.87, 147.65, 148.48, 165.98, 167.26, 169.2; Anal Caled for C22H23N307 : C, 59.86; H, 5.25; N, 9.52. Found: C, 59.49; H, 5.24; N. 9".40. EJEMPLO 28 3- (3-Etox±-4-metox±fen±l) -N-h±drox±-3- (1 , 3-d±oxo-2 , 3-d±h±dro- lH-benzo [eJ±so±ndol-2 ' -±l) prop±onam±da Se preparó la 3- (3-Etoxi-4-metoxifenil} -N-hidroxi- 3- (1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-benzo [e]-isoindol-2' - . il) propionamida por el procedimiento del. Ejemplo 1 del ácido 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-benzo [e]isoindol-2' -il) propanoico (1.50 g, 3.57 mmoles), carbonildiimidazol (609 mg, 3.76 mmoles) ""y- clorhidrato de hidroxilamina (287 mg, 4.13 mmoles) en tetrahidrofurano (8 mL) para producir 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- ( 1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-benzo [e]isoindol-2' -il) -propionamida como un sólido amarillo (1.14 g, rendimiento del 74%) : p.f. 160-0 °C; XH NMR (DMSO-d6) d 1.31 (t, J = 6.9 Hz . 3H, CH3) , 3.15 (d, J = 7.8 Hz, 2H, CH2) , 3.72 (s, 3H, CH3) , 3.99 (q, J = -7.0 Hz, 2H, CH2) , 5.72 (t, J = 7.7 Hz . ÍH, NCH), 6.88-7.07 (m, 3H, Ar) , 7.71-7.88 (m, 3H, Ar) , 8.15 (d, J = 8.0 Hz, ÍH, Ar) , 8.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H, Ar) , 8.78 (m, 2H, OH, Ar) , 10.62 (s amplio, ÍH, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 14.70, 34.40, 50.12, 55.44, 63.72, 111.72, 112.36, 118.39, 119768, 122.79, 126.22, 127.09, 128.84, 129.16, 129.88"," 130.75, 131.30," 135-48, 136.18, 147.70, 148.51, 168.09, 168."I3, 168.89; Anal." Caled, para C24H22N206 + 0.4 H20 : C, 65.27; H, 5.20; N, 6.34. Encontrado: C, 65.30; H, 5.17; N, 6.46. EJEMPLO 29 3- (4-ter-But±lftal±m±do) -3- (3-etox±-4-metox±fen±l) -N- ±drox±prop±onam±da Se preparó la 3- (4-ter-Butilftalimido) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxipropionamida por el procedimiento del Ejemplo 1 del ácido 3- (4-ter-butilftalimido) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propanoico (2.0 g, 4.7 mmoles) carbonildiimidazol (800 mg, 4.93 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (377 mg .43 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) para producir 3- (4-ter-butilftalimido) -3- (3-etoxi-4-metoxifeniI) -N-hidroxipropionamida como un sólido blanco (1.77, 85% dé rendimiento) : p.f 127.5-129.5 °C; 1H NMR (DMS0-d6) d 1.24- 1.44 (m, 12H, 4CH3) , 3.09 (d, J = 7.9 Hz, 2H/" CH2) , 3.77 (s, 3H, CH3) , 3.97 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2), 5.6"6"(t, 7 = 7. ~ Hz," 1H, NCH), 6.89 (s amplio, 2H, Ar) , 7.01 (s amplio, ÍH, Ar) , 7.76-7.87 (m, 3H, Ar) , 8.79 (s amplio, ÍH, OH), 10.59 (s amplio, ÍH, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 14.73, 30.76, 34.29," 35.48, 50.14, 55.46, 63.72, 111.69, 112.27, 119.59, 119.98," 123.07, 128.75, 131.28, 131.45, 131.55, 147.69, 148.49, 158.32, 166.07, 167.53, 167.85; Anal. CalcdT"" para C24H28N206:" C, 65.44; H, 6.41; N, 6.36. Encontrado: C, 64.34, H, 6.29; N, 7.04. EJEMPLO 30 3- (3 , 4-d±metox±fen±l) -N-h±drox±-3- (1, 3-d±oxo-2 , 3-d±h±dro-lH- benzo [eJ-±so±ndol-2 ' - ±1) prop±onam±da Se preparó la 3- (3 , 4-Dimetoxifeníl ) -N-hidroxi-3-(1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-benzo [e]isoindol-2' -il) propionamida por el procedimiento del Ejemplo 1 del ácido 3- (3, 4-dimetoxifenil ) -3- (1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-benzo [e]?soindol-2 ' -il) propanoico (0.90 g, 2.2 mmoles), carbonildiimidazol (382 mg, 2.36 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (180 mg, 2.59 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) para producir 3^_ (3, 4 -dimetoxi fenil) -N-hidroxi-3- ( 1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-benzo [e]isoindol-2' -il) -propionamida como un sólido amarillo (150 mg, rendimiento del 15%) : p.f. 218.0-220.0 °C; XH NMR (DMSO-de) d 3.17 (d, J = 7.8 Hz, 2H, CH2 ) , 3.72 (s. 3H, CH3) , 3.75 (s, 3H, CH3) , 5.74 (t, J = 7.8 Hz," lH, NCH)," 6.88-7.01 (m. 2H, Ar) . 7.08 (s amplio, ÍH, Ar) , 7.75-7.89 (m, 3H, Ar) , 8.17 (d, J = 8.0 Hz, ÍH, Ar) , 8.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H, Ar) , 8.78-8.81 (m, 2H, OH, Ar) , 10.62 (s amplio, 1H, NH) ; 13C NMR (DMSO-dg) d 34.42, 50.11, 55.48, 111.29, 111.66, 118.35, 119.59, 123.77, 126.21, 127.08, 128.80, 129.17, 129.84," 130.73, 131.38, 135.44, 136.16, 148.35, 148.53, 168.06, 168.09, 168.86; Anal. Caled. .para C23H20N2O6: C, 65.71; H, 4.79; N, 6.66. Encontrado: C, 65.06; H, 4.62"; "N, 6.44. EJEMPLO 31 3- (3 , 4-D±metox±ftalam±do) -3- (3-etox±-4-metox±fen±l) -N- h±drox±prop±onam±da Se preparó la 3- (3, 4-Dimetoxiftalamido) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidropropionamida por el procedimiento del Ejemplo 1 del ácido 3- ( 3, 4-Dimetoxiftalamido) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxipropanoico (0.83 g, 1.9 mmoles), carbonildiimidazol (501 mg, 3.09 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (268 mg, 3.86 mmoles) en tetrahidrofurano (10 L) para producir __3- (3, 4-dimetoxiftalamido) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxipropionamida como un sólido blanco (130 mg, rendimiento del 15%): p.f. 158.0; *H NMR (DMSO-d6) d 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH3) , 3.08 (d, J = 7.8 Hz, 2H, CH2) , 3.72 (s, 3H, CH3) , 3.92 (s, 3H. CH3) , 3.94 (s, 3H, CH3) , 3.97 (q, ~J = 7.0 Hz, 2H", CH2) , 5.62 (t, J = "7.9 Hz7 ÍH, NCH), 6.89 (s amplio, 2H, Ar) , 7.00 (s amplio, 1H, Ar) , 7.35-7.38 (m, ÍH, Ar) , 7.54 (d, J = 8.0 Hz, ÍH, Ar) , 8.78 (s amplio, ÍH, OH) , 10.56 (s amplio, ÍH, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 14.65, 34.25, 50.03, 55.44, 56.61, 61.73, 63.71," 105. "66, 111.74, 112-41, 117.11, 119.52, 119.68, 121.53, 123.48, 131.33, 147.61, 148.49, 157.65, 165.39, 166.00, 166/ffZ Anal. Caled, para C22H24N208 : C, 59.45; H, 5.44; N, 6.30. Encontrado: C, 58.01; H, 5.32; N. 6.02. EJEMPLO 32 Las tabletas que contienen cada una 50 mg de N-hidroxi-3- (3, -dimetoxifenil) -3- ( 1-oxoisoindolinil) propionamida, son preparadas en la siguiente manera: Constituyentes (para 1000 tabletas) N-hidroxi-3- (3, 4-dimetoxifenil) - 3- (1-oxoisoindolinil) - propionamida 50.0 g lactosa 50.7 g almidón de trigo 7.5 g polietilenglicol 6000 5.0 g "~ _ talco 5.0 g estearato de magnesio 1.8 g agua desmineralizada q.s. Los ingredientes sólidos son primero ~ forzados a través de un tamiz de malla de 0.6 mm de ancho. El ingrediente activo, lactosa, talco, estearato de magnesio y la mitad del almidón entonces son mezclados. La otra mitad del almidón es suspendida en 40 mL de agua y esta suspensión es agregada a una solución en ebullición del polietilenglicol en 100 mL de agua. El granulado es secado durante la noche a 35°C, forzado a través de un tamiz de malla de 1.2 mm de ancho y comprimido para formar tabletas de aproximadamente 6 mm de diámetro que son cóncavos en ambos lados . EJEMPLO 33 Las tabletas, que cada una contiene 100 mg de N-hidroxi-3- (3, -dimetoxifenil) -3-ftalimidopropionamida, pueden ser preparadas en la siguiente manera: Constituyentes (para 1000 tabletas) N-hidroxi-3- (3, 4-dimetoxifenil) - 3-ftalamido- propionamida 100.0 g lactosa 100.0 g almidón de trigo 47.0 g estearato de magnesio 3.0 g Todos los ingredientes sólidos son primero forzados a través de un tamiz de malla de 0.-6- mm de ancho. El ingrediente activo, lactosa, estearato de magnesio y la mitad del almidón son entones mezclados. La otra mitad del almidón es suspendida en 40 L de agua y esta suspensión es agregada a 100 mL de ebullición de agua. La pasta resultante es agregada a la sustancias pulverulentas y la mezcla es granulada, si es necesario con la adición de agua. El granulado es secado durante la noche a 35°C, forzado a través de un tamiz de malla de 1.2 mm de ancho y comprimido para formar tabletas de aproximadamente 6 mm de diámetro los cuales son cóncavos en ambos lados.

EJEMPLO 34 Las tabletas para masticar, cada una contiene 75 mg de 3- (3-etoxi-4-metoxifenil ) -N-hidroxi-3-ftalimidopropionamida, pueden ser preparadas en la siguiente manera: Composición (para 1000 tabletas) 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) - N-hidroxi-3-ftalimido) - propionamida 75.0 g manitol 230.0 g lactosa...... 150.0 g talco 21.0 g glicina 12.5 g ácido esteárico 10.0 g sacarina 1.5 g solución de gelatina al 5%.. q.s. Todos los ingredientes sólidos son primero forzados a través de un tamiz de malla de 0.25 mm de ancho. El manitol" y la lactosa son mezclados, granulados con la adición de solución de gelatina, forzado a través de un tamiz de malla de 2 mm de ancho, secado a 50°C y nuevamente forzado a través de un tamiz de malla de 1.7 mm de ancho. 3- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3-ftalimidopropionamida, la glicina y la sacarina son cuidadosamente mezclada, el manitol, el granulado de lactosa, el ácido esteárico y el talco son agregados y la totalidad es mezclada finalmente y comprimido para formar tabletas^ de aproximadamente 10 mm de diámetro que son cóncavos en ambos lados y tienen una ranura de ruptura en el lado superior. ~ ~ ~~~ EJEMPLO 35 Las tabletas, cada" una conteniendo 10 mg de N-benciloxi-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- ( 1-oxoisoindolinil) -propionamida, pueden ser preparados en la siguiente manera: Composición (para 1000 tabletas) N-benciloxi-3- (3-etoxi-4- metoxifenil) -3- ( 1-oxoiso- indolinil) propionamida 10.0 g lactosa ~ 328.5 g almidón de maíz 17.5 g polietilenglicol 6000 5.0 g ~ . talco 25.0 g estearato de magnesio 4.0 g agua desmineralizada q.s. Los ingredientes sólidos son primero forzados a través de un tamiz de malla de 0.6 mm de ancho. Luego el ingrediente de imida activo, lactosa, talco, estearato de magnesio y mitad del almidón son mezclados íntimamente. La otra mitad del almidón es suspendida en 65 mL de agua y esta suspensión es agregada a una solución en ebullición del polietilenglicol en 260 mL de agua. La pasta resultante es agregada a las sustancias pulverulentas, y la totalidad es mezclada y granulada, si es necesario con la adición de agua. El granulado es secado durante la noche a 35°C, forzado a través de un tamiz de malla de 1.2 mm de ancho y comprimido para formar tabletas de aproximadamente 10 mm de diámetro, que" son cóncavos en ambos lados y tienen una muesca de ruptura en el lado superior. EJEMPLO 36 Las cápsulas de gelatina reílejías secas, cada una contienen 100 mg de N-benciloxi-3- (3-etoxi-4-metoxfenil) -3-ftalimidopropionamida, pueden ser preparadas en la siguiente manera: Composición (para 1000 cápsulas) _ N-benciloxi-3- (3-ciclopentiliden- metil-4-metoxifenil) -3- _ ftalimido-propionamida 100.0 g celulosa microcristalina.... 30.0 g laurilsulfato de sodio 2.0 g estearato de magnesio 8.0 g El laurilsulfato de sodio es tamizado en N-benciloxi-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-ftalimidopropionamida a través de un tamiz de malla de 0.2 mm de ancho y los dos componentes son íntimamente mezclados durante 10 minutos. La celulosa microcristalina es entonces agregada a través de un tamiz de malla de 0.9 mm de ancho y la totalidad es otra vez íntimamente mezclada durante 10 minutos. Finalmente, el estearato de magnesio es agregado a través de un tamiz de malla de 0.8 mm de ancho y, después mezclando durante 3 minutos adicionales, la mezcla es introducida en porciones de 140 mg cada una en tamaño 0 (alargado) cápsulas de gelatina rellenas secas. EJEMPLO 37 Una solución de inyección o infusión de 0.2% puede ser preparada, por ejemplo, en la siguiente manera: 3- ( 3-ciclopentiloxi- 4-metoxifenil) -N-hidroxi- 3-ftalimidopropionamida 5.0 g cloruro de sodio 22.5 g amortiguador de fosfato pH 7.4 300.0 g agua desmineralizada a 2500.0 mL Se disolvió 3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3-ftalimidopropionamida en 1000 mL de agua y se filtró a través de un microfiltro. La solución amortiguada es agregada y el total es hecho hasta de 2500 mL con agua. Las formas de unidad de dosis preparadas, porciones de 1.0 o 2.5 mL, cada una son introducidas en ámpulas de vidrio (cada una conteniendo respectivamente 2.0 o 5.0 mg de imida) . EJEMPLO 38 3- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (3- dimetilaminoftalimido) -propionamida Se preparó la 3- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (3-dimetilaminoftalimido) -propionamida por el procedimiento del Ejemplo 1 del ácido 3- ( 3-etoxi-4-metoxif"enil) -3- (3-dimetilaminoftalimido) propanoico (0.31 g, "" 0.75 mmoles)," carbonildiimidazol (140 mg, 0.86 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (66 mg, 0.95 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mL) para producir 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (3-dimetilaminoftalimido) propionamida como un sólido amarillo (280 mg, rendimiento del 87%): p.f. 187.0-188.6 °C; 1H NMR (DMSO-d6) d 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH3) , 3.01 (s. 6H, CH3) , 3.03 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH2) , 3.71 (s,"3H, CH3) , "3.97 {q, 7 =- 6.9 Hz, 2H, CH2) , 5.63 (t, J = 7.9 Hz,~"lH/" NCH) , 6.88 (s " amplio, 2H, Ar) , 7.00 (s amplio, ÍH, Ar) , 7.19' (m, 2H, Ar) , 7.57 (dd, J = 7.1, 8.3 Hz, ÍH, Ar) , 8.78 (br s, ÍH, OH), 10.57 (s amplio, ÍH, NH) ; 13C NMR (DMS0-d6) d 14.66, 34.42, 42.96, 49.88, 55.45, 63.72, 111.75, 112.41", 112.71, 113.74, 119.63, 122.32, 131.61, 133.94, 134.92, 147.60, 148.43, 149.75, 166.11, 166".76, 167.56; Anal. Caled, para C22H25N306:_ C, 61.82; H, 5.89; N, 9.83. Encontrado: C, 61.79; "H, 5.90; N," 9.58. EJEMPLO 39 3- (6,8-Dioxo(2H-l,3-dioxolano[4,5-e]isoindolin-7-il) ) -3- (3- etoxi-4- etoxifenil) -N-hiodrixpropionamida Se preparó la 3- ( 6, 8-Dioxo (2H-1 , 3-dioxolano [4 , 5-e]isoindolin-7-il) ) -3- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -N-hidroxipropionamida por el procedimiento del Ejemplo 1 del ácido 3- ( 6, 8 -dioxo (2H-1, 3-dioxolaño [4 , 5-e]iso?ndolin-7-?l) ) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) ropanoico (1.20 g, 2.90 mmoles), carbonildiimidazol (517 mg, 3.19 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (255 mg, 3.66 mmoles) en tetrahidrofurano (8 mL) para producir 3- ( 6, 8-Dioxo (2H-1 , 3-dioxolano [ 4 , 5-e]?soindolin-7-?l) ) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxipropionamida como un sólido blanquecino (960 mg, rendimiento del 77%) : p.f. 203.0° C (descompuesto); XH NMR (DMSO-d6) d 1.31 (t, J = 6.6 Hz, 3H, CH3) , 3.08 (d, J = 7.5 Hz, 2H, CH2) , 3.72 (s, 3H, CH3) , 3.97 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2), 5.62 (t, J 7.3 Hz, ÍH, NCH), 6.33 (s, 2H, CH2) , 6.89 (s amplio, 2H, Ar) , 6.99 (s amplio, ÍH, Ar) , 7.22 (d, J = 1 . 1 Hz, ÍH, Ar) , 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H, Ar) , 8.80 (s amplío, ÍH, OH), 10.58 (s amplio, ÍH, NH) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 14.67, 34.18, 50.12, 55.46, 63.75, 104.31, 110.73, 111.76, 111.96, 712.37, 118.56, 119.62, 124.15, 131.25, 143.56, 147.66, "748.53, 154.12, 164.74, 165.99, 166.59; Anal Caled, para C2?H20N¿O8 + 1 H20 C, 56.50; H, 4.97; N, 6.28. Encontrado: C, 56.22; H, 4.63; N, 6.28. Ejemplo 40 3- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -N- idroxi-3- (3,4- dimetilftalimido) propionamida Se preparó 3- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3— ( 3 , 4-dimetilftalimido) propionamida por el procedimiento del Ejemplo 16 de la N-benciloxi-3- ( 3-etoxi-4-metoxifenil ) -3- (3, 4-dimetilftalimido) propanamida (0.63 g, 1.25 mmoles) Pd(OH)2/C (100 mg) e hidrógeno (50 psi) en acetato de etilo y metanol (30 mL cada uno) para producir 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (3, 4-dimetilftalimido) propionamida como un sólido blanco (430 mg, rendimiento del 84%) : p.f. 197.0-202.5 °C; XH NMR (DMSO-d6) d 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3) , 2.35 (s, 3H, CH3) , 2.56 (s, 3H, CH3) , 3.09 (d7 J = 7.9 Hz, 2H, CH2) , 3.71 (s, 3H, CH3) , 3.97 (q, J = 679 Hz, 2H, CH2) , 5.65 (t, J = 7.9 Hz, ÍH, NCH), 6.89 (s amplio, 2H, Ar) , 7.00 (s amplio, 1H, Ar) , 7.59 (s amplio, 2H, Ar) , 8.78 (s amplio, ÍH, OH), 10.56 (s amplio, ÍH, NH) ; 13C NMR (DMSO-de) 13.22, 14.65, 19.33, 34.21, 49.88, 55.43, 63.72, 111.75, 112.40, 119.62, 120.39, 127.76, 129.33," 131. , 134.71, 136.50, 145.13, 147.62, 148.48, 166.02, 167.32, 168.65; Anal. Cale, para C22H24N206 + 0.3 H20 : C, 63.24; H," 5.93; N, 6.70. Encontrado: C, 63.11; H, 5.88; N, 6.67.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES 1. Un derivado de ácido hidro ám co seleccionado del grupo que consiste de (a) compuestos de la fórmula: en donde cada uno de R1 y R2, cuando se toman independientemente de otro, es hidrógeno, alquilo inferior, o R1 y R2, cuando se toman juntos, junto con los átomos de carbono representados al cual cada uno es unido, es o-fenileno, o-naftileno o cíclohexen-1, 2-diilo, sustituido o sin sustituir con 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, hidroxi, amino, alquilalmino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilidenmetilo de C -C6, alquilidenmetilo de C3-C?0, indaniloxi, y halo; R es fenilo sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de nitro, ciaño, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono, y halo; R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o bencilo; R4' es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5 es -CH2-, -CH2-CO-, -CO-, -S02-, o -NHC0-; y n tiene un valor de 0, 1 ó 2; y (b) las sales de adición acidas del compuesto que contienen un átomo de nitrógeno capaz de ser protonatado. 2. Un derivado ácido hidroxámico de conformidad con la. reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto .tiene la fórmula:
2. IV. en la que cada uno de R4 y R4' independientemente es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; RD es -CH; -CH2-CO-, o -CO-, cada uno de R y R , independientemente del otro, es nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono, o halo; cada uno de R8, R9, R10 y R11, independientemente de los otros es hidrógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamsilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono y halo; y n tiene un valor de 1.
3. 3. El derivado ácido hidroxámico de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque cada uno de R8, R9, R10, y R11 es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
4. 4. El derivado ácido hidroxámico de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque uno de R8, R9, R10, y R11 es amino y el resto de R8, R9, R10 y R11 son hidrógeno.
5. 5. El derivado ácido hidroxámico de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque uno de _R8, R9, R10, y R11 es alquilo, y el resto de R8, R9, R10 y R11 son hidrógeno .
6. 6. El derivado ácido hidroxámico de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R8, R9, R10, y R11 son hidrógeno.
7. 7. El derivado ácido hidroxámico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto tiene la fórmula: V. en la que R" es hidrógeno o alquilo deátomos de carbono; R5 es C=0 o CH2; cada uno de R12 y R13, independientemente del otro alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, circloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilidenmetilo de C -C6, alquilidenmetilo de C2-C?0, bicicloalcoxi de _ C6-C10 o indaniloxi; y cada uno de R8, R9, R10 y R11 independientemente de otros, es hidrógeno, nitro, ciano, ~ trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino," acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo .
8. 8. El derivado de ácido hidroxámico de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R4 es Hidrógeno.
9. 9. El derivado ácido hidroxámico de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque cada uno de R8, R9, R10 y R11 es hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
10. 10. El derivado ácido hidroxámico de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque uno de R8, R9, R10 y R11 es -amino, hidroxi, o alquilo y el resto de R8, R9, R10 y R11 son hidrógeno.
11. 11. El derivado ácido hidroxámico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3 ( 1-oxoisoindolinil) propionamida, 3-(3-etoxi-4-metoxifenil) -N-metoxi-3- (1-oxoísoindolinil) propionamida, N-benziloxi-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-ftaümidopro-pionamida, N-benziloxi-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (3-nitrof-talimido) propionamida, N-benziloxi-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- ( 1-oxoisoindolinil) propionamida, 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3-f alimidopropionamida, N-hidroxi-3— (3, -dimetoxi-feníl) -3-ftalimidopropionamida, 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (3-nitroftalimido) propionamida, N-hidroxi-3- (3, 4-dimetoxifenil) -3- ( 1-oxoisoindolinil ) propionamida, 3- ( 3-etoxi-4 -metoxifenil ) -N-hidroxi-3- ( 4-metilftalimido) propionamida, 3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3-ftalimidopropionamida, 3 - (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxí-3- ( 1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-benzo [f] isoindol-2-il) propionamida, N-hidroxi-3- {3- (2-propoxi) -4 -metoxifenil } -3-ftal-imidopropionamida, 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (3, 6-difluoroftalimido) -N-hidroxipropionamida, 3- (4-aminoftalimido) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxipropionamida, 3- (3-aminoftalimido) -3-(3-metoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxipropio-namida, 3- (3-a?ttino-ftalimido) -3- ( 3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxipropionamida, 3- (3-aminoftalimido) -3- (3-ciclopentoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxipropionamida, N-hidroxi-3- (3, 4-dime-toxifenil) -3- (1-oxoisoindolinil) propionamida, N-benziloxi-3- ( 3-etoxi-4 -meto-xifenil) -3- ( 3-nitroftalimido) propionamida; 3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- ( 1-oxoisoindoli-nil ) propionamida, 3- (3-metilftalimido) -3- (3-ciclopentoxi-4-métoxifenil) -N-hidroxipropionamida, 3- ( 4-metilftalimido) -3- (3-ciclopen-toxi-4-metoxifenil) -N-hidroxipropionamida, 3- ( 3-hidroxiftal-imido) -3- (3-ciclopentoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-propiona-mida, 3- ( 4-hidroxiftalimido) -3- (3-ciclopentoxi-4-metoxife-nil) -N-hidroxipropionamida, 3- (3-metilftalimido) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxipropionamida, 3- ( 4-metil-ftalimido) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxipropionamida, 3- (3-hidro-xiftalimido) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-propiona-mida, 3- (4-hidroxiftalimido) -3- (3-etoxi-4-metoxife-nil) -N-hidroxipropionamida, N-Hidroxi-N-metil-3- (3-etoxi-4-metoxife-nil) -3- (1-oxoisoindolinil) propionamida, 3- (3-Ciclo-pentiloxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (4-etilftalimido) -propionarnide, 3- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -hidroxi-3- (3-hidroxiftalimido) -propionamida, 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (4-hidro-xiftalimido) -propionamida, 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidro-xi-3- (3-metilftalimido) propionamida, 3- (3-acetoamido-ftalimido) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxipropionamida, 3- (4-Acetoamido-ftalimido) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxipropionamida, 3- (3-Etoxi-4-metoxife-nil) -N-hidroxi-3- (1,3-dioxo-9, 3-dihidro-l-H-enzo [e] isoindol-2 ' -il) prop-ionamida, 3- ( 4-tert-Butilftalimido) -3- (3-etoxi-4-metoxife-nil) -N-hidroxipropionamida, 3 (3, 4-dimetoxifenil) -N-hidroxi-3- (1, 3-dioxo-2 , 3^dihidro-l-H-benzo [e] -isoindol-2 ' -il) propionamida, 3- (3, 4-Dimetoxiftalimido) -3- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) N-hidroxipropionamida, 3- (3-Etoxi-4-metoxife-nil) -N-hidroxi-3- (3-d?metil-aminoftalimido) -propionamida, 3- ( 6, 8-Dioxo (2H-1 , 3-dioxola-ns [4 , 5-e] isoindolin-7-il) ) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxipropionamida, y 3- (3-Etoxi-4-metoxifenil ) -N-hidroxi-3- (3, 4-dimetilftalimido) ropionamida .
12. 12. El método de reducir niveles indeseables de TNFa en un mamífero, que comprenden administrar al mismo una cantidad efectiva de un derivado ácido hidroxámico de conformidad con la reivindicación 1.
13. 13. La composición farmacéutica que comprende una cantidad de un derivado ácido hidroxámico de conformidad con la reivindicación 1, suficiente en la administración en un régimen de dosis sencillo o múltiple para reducir niveles de TNFa en un mamífero en combinación con un portador.
14. 14. La composición farmacéutica "que comprende una cantidad de un derivado ácido hidroxámico de conformidad con la reivindicación 1, suficiente en la administración en un régimen de dosis sencillo o múltiple para inhibir niveles indeseables de metaloproteinasas de matriz en un mamífero en combinación con un portador.
15. 15. El método de inhibición de niveles indeseables de metaloproteinasas de matriz en un mamífero que comprende administrar al mismo una cantidad efectivo de un derivado ácido hidroxámico de conformidad con la reivindicación 1.