[go: up one dir, main page]

RU2141822C1 - Новые гранулы для регулируемого высвобождения и фармацевтические препараты, содержащие такие гранулы - Google Patents

Новые гранулы для регулируемого высвобождения и фармацевтические препараты, содержащие такие гранулы Download PDF

Info

Publication number
RU2141822C1
RU2141822C1 RU96107106A RU96107106A RU2141822C1 RU 2141822 C1 RU2141822 C1 RU 2141822C1 RU 96107106 A RU96107106 A RU 96107106A RU 96107106 A RU96107106 A RU 96107106A RU 2141822 C1 RU2141822 C1 RU 2141822C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
granules
hydrophilic polymer
controlled release
active substance
cores
Prior art date
Application number
RU96107106A
Other languages
English (en)
Other versions
RU96107106A (ru
Inventor
Стубберуд Ларс
Арвидссон Ханс
Original Assignee
Астра Актиеболаг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астра Актиеболаг filed Critical Астра Актиеболаг
Publication of RU96107106A publication Critical patent/RU96107106A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2141822C1 publication Critical patent/RU2141822C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине, конкретно к новым гранулам с регулируемым высвобождением, содержащим ядра из инертного материала, которые обволакиваются слоем, содержащим лекарственное средство, и к способу их получения. Гранулы с регулируемым высвобождением имеют характеристики, которые могут противостоять механическому напряжению при уплотнении. 2 с. и 8 з.п. ф-лы, 4 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к гранулам для регулируемого высвобождения и новым фармацевтическим препаратам, содержащим ядро (сердцевину), которое окружено слоем, содержащим лекарственный препарат, например, слоем, содержащим активное соединение, т. е., практически нерастворимое активное соединение, предпочтительно - фуросемид, к применению упомянутых препаратов и к способу их получения.
Предпосылки создания изобретения
Настоящее изобретение предлагает новый фармацевтический многокомпонентный дозовый препарат с самыми подходящими характеристиками, который может противостоять механическому напряжению, т.е., напряжению при уплотнении. Такие благоприятные механические характеристики являются преимуществом, когда имеют дело с многокомпонентными дозовыми системами, обладающими свойствами корректируемого или регулируемого высвобождения.
Обычной проблемой многокомпонентных дозовых систем, сконструированных так, чтобы они обладали свойствами корректируемого или регулируемого выделения, является их чувствительность к механическому напряжению, например, уплотнению, приводящему к разрыву и растрескиванию регулирующей мембраны (Bechard and Leroux 1992) или дроблению ядра (Magnati and Celik 1994).
Многокомпонентные дозовые системы могут быть загружены в капсулы или саше, требуя, таким образом, достаточных механических свойств для сопротивления. Может быть даже выгодным уплотнить множество единиц в таблетки, подвергая системы достаточному механическому давлению.
Согласно настоящему изобретению, проблема механической пригодности, упомянутая выше, преодолевается за счет использования инертных и нерастворимых ядер из частиц стекла или песка или растворимых ядер, таких как сахарные шарики, способных противостоять механическому давлению, в сочетании с пластифицирующим слоем гидрофильного полимера, содержащего активное вещество, необязательно, с дополнительными слоями полимера, не содержащего активное вещество, располагающимися между ядром и мембраной, регулирующей высвобождение.
Известный уровень техники
В реферате PDD 7397 AAPS congress, USA, Pharmaceutical Research (supplement), 1993, упоминается, что покрытие шариков обеспечивает физическую защиту сердцевины шарика, которая должна оставаться целой и обладать подходящими механическими свойствами, чтобы сопротивляться дроблению при прессовании таблетки. Однако обнаружено, что дробление имеет место в 18-42% случаев для этилцеллюлозных шариков.
В Drug Development and Industrial Pharmacy, 18(8), 1927-1944 (1992), описываются пленки, изготовленные из псевдолатексной дисперсии этилцеллюлозы, пластифицированной 24% DBS, пригодные для регулируемого высвобождения малеата хлорфенирамина из небольших шариков размером 250-840 мкм. Однако такие пленки не обладают подходящими механическими свойствами, чтобы противостоять силам давления, не разрушаясь, и, таким образом, свойства регулируемого высвобождения спрессованных шариков теряются в ходе процесса.
В "Compaction studies on pellets", L.Maganti and M. Celik, International Journal of Pharmaceutics 95 (1993) 29-42, описываются характеристики уплотнения шариков, т.е., ядрышек, изготовленных из микрокристаллической целлюлозы, дикальцийфосфата, лактозы и HCl-пропанола, и делается заключение, что шарики обладают эластической деформацией и свойством хрупкого дробления, что дает в результате брикеты с пониженной прочностью на разрыв.
В "Compaction studies on pellets", L.Maganti and M. Celik, International Journal of Pharmaceutics, 103 (1994) 55-67, описывается, что добавление материала, образующего покрытие, изменяет деформационные характеристики непокрытых шариков. Кроме того, показано, что покрытые шарики теряют свои характеристики длительного выделения после прессования.
Патент США 4713248 описывает многокомпонентную формулировку, содержащую активное вещество, покрытое водорастворимой пленкой, содержащей гомогенное сочетание диспергируемого в воде пленкообразующего агента и полимера, который придает покрытию сжимаемость.
Европейский патент ЕР 361874 описывает способ получения ядра путем обрызгивания серединных гранул дисперсией низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, и, при необходимости, с одновременным применением опудривающего средства. Дисперсия или опудривающее средство могут быть смешаны с активным ингредиентом. Полученные гранулы обладают увеличенной прочностью и улучшенными дезинтеграционными свойствами.
Европейские патенты EP 277874 и EP 475536 описывают технические приемы нанесения покрытия на ядра напылением порошка, содержащего активное лекарственное средство и низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу. Как описывается в EP 361874, ядра обладают повышенной твердостью и имеют подходящие дезинтеграционные свойства.
В европейском патенте EP 277127 описываются гранулы с регулируемым высвобождением, покрытые мембраной, регулирующей высвобождение лекарственного средства. Фармацевтически активное соединение растворяют в растворителе и наносят на нерастворимый материал ядра с пористостью менее 15%.
Ни в одной из этих публикаций не описываются многокомпонентные системы или гранулы с регулируемым высвобождением, содержащие растворимое ядро, или же нерастворимое ядро с пористостью менее 15%, покрытые слоем фармацевтического практически нерастворимого (US XXIII) активного вещества, диспергированного в или гомогенно смешанного с гидрофильным полимером, проявляющие, таким образом, превосходные механические свойства.
Изложение сущности изобретения
Заявители обнаружили, что упомянутая выше проблема может быть решена с помощью новых фармацевтических препаратов в соответствии с настоящим изобретением. Изобретение предлагает новую многокомпонентную дозовую формулировку с регулируемым высвобождением, обладающую клиническими и фармацевтическими преимуществами, и с отличными характеристиками при прессовании, противостоящими изменению профилей растворимости, и, следовательно, не изменяющую биологическую доступность и клиническое действие при прессовании.
При формировании фармацевтического препарата по настоящему изобретению обнаружено, что добавление в слой гидрофильного полимера вместе с активным веществом в определенных соотношениях, причем соотношение активного вещества и ядра в гранулах находится в определенных пределах, дает благоприятные механические свойства, препятствующие растрескиванию, в особенности, регулирующей мембраны, при механическом сжатии, например, при заполнении капсул или саше, или во время прессования.
Активное вещество, согласно изобретению, диспергируют в растворе гидрофильного полимера и наносят на ядро (сердцевину). Принцип настоящего изобретения можно осуществить путем применения наслоения порошка, т.е., одновременного напыления на ядро водного раствора гидрофильного полимера и активного вещества в виде лекарственного порошка. Также можно использовать раствор активного вещества, растворенного в растворителе, нанося его на ядро. Затем наносят мембрану, регулирующую высвобождение, чтобы обеспечить свойства регулируемого высвобождения. Эта мембрана также может содержать дополнительные полимеры, т.е. используемые в качестве материалов покрытия в фармацевтике.
Техника наслаивания согласно изобретению дает многокомпонентные системы, которые проявляют достаточную пластичность и гибкость, чтобы противостоять растрескиванию или разрыву, релирующей высвобождение мембраны в процессе прессования, т.е. не обнаруживается значительных изменений в характеристиках профиля высвобождения спрессованных, имеющих покрытие шариков по сравнению с непрессованными покрытыми шариками. Сочетание полимерного слоя на ядре и регулирующей высвобождение мембраны, содержащей полимерные вещества, как описано выше, также является благоприятным для улучшения свойств для прессования множества единиц.
Препарат состоит из большого числа маленьких инертных и нерастворимых частиц - ядер, на которые наслоено активное соединение, например, фуросемид, диспергированное в гидрофильном полимере.
Ядра имеют размер 0,1-2 мм, предпочтительно - 0,1-0,5 мм, и наиболее предпочтительно - 0,1-0,3 мм, и состоят из нерастворимого инертного материала, т. е. нерастворимого в воде или в физиологических жидкостях, такого как частицы стекла или песка (диоксид кремния), или ядра являются растворимыми, такими как сахарные шарики. Применяемые материалы для ядер, в соответствии с изобретением, могут представлять собой также инертные нерастворимые пластические материалы, т.е. сферические или почти сферические ядерные гранулы, изготовленные из поливинилхлорида, полистирола, или любой другой фармацевтически приемлемый нерастворимый синтетический полимерный материал в виде гранул или шариков.
Материал ядер должен иметь стандартизированный размер и форму, предпочтительно - сферическую, и должен обладать достаточно высокой плотностью, чтобы были возможны процессы флюидизации.
Фармацевтически активное соединение наносят на материал ядра, предпочтительно, путем распыления в псевдоожиженном слое техникой распыления сверху (top) или кругового (wurster) распыления из дисперсии соединения в полимерном растворе. Для осуществления процесса распыления из дисперсии размер частиц активного соединения должен быть небольшим, как правило, менее 100 мкм, предпочтительнее - менее 30 мкм.
Таким образом, активное соединение, вместе с полимером, образует на нерастворимой сердцевине компактный слой. Образующиеся в результате частицы, т. е. гранулы с регулируемым высвобождением, имеют размер 0,2- 3,0 мм, предпочтительнее - 0,2-1,5 мм, наиболее предпочтительно - 0,2-0,9 мм, когда гранулы заполняют капсулы, и 0,3-1,5 мм для таблетирования.
Гидрофильный полимер придает гранулам пластические свойства и даже действует как связующее. Подходящими гидрофильными полимерами являются такие полимеры, как поливинилпирролидон, полиалкиленгликоли, такие как полиэтиленгликоль, желатин, поливиниловый спирт, крахмал и его производные, производные целлюлозы, такие как гидроксиметилпропилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, пропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлоза, или любой другой фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер.
Частицы, образующие ядра, могут быть покрыты активным веществом, диспергированным в гидрофильных полимерах, техникой наслаивания порошка, т.е. активные вещества наносят на ядра в сухой форме в виде порошка. В это же время на ядра наносят полимер в виде раствора, таким образом, что растворитель, предпочтительно - вода, испаряется, и полимер наносится на ядра вместе с активным веществом, т.е. с образованием гомогенной дисперсии.
Соотношение активного вещества и гидрофильного полимера может составлять от 10:1 до 1:2 при таблетировании, предпочтительно - от 5:1 до 1:1, наиболее предпочтительно - от 2:1 до 1:1, и для наполнения капсул, предпочтительно, от 10:1 до 5:1.
Соотношение активного вещества и инертных нерастворимых частиц может составлять от 5:1 до 1:2, предпочтительно - от 2:1 до 1:2.
Предпочтительными активными веществами являются фуросемид, карбамазепин, ибупрофен, напроксен, пробенецид, индометацин, кетопрофен, спиронолактон, фелодипин, нифедепин, дипиридамол, пиндолол, нитразепам или декстрометорфан, особенно предпочтительным является фуросемид.
Описанный выше способ также может быть использован для других фармацевтических веществ, при условии, что они могут быть диспергированы в жидкости, содержащей растворенный гидрофильный полимер, особенно предпочтительными являются растворы гидрофильного полимера на основе воды. Возможно даже растворить активное вещество в жидкости, содержащей растворенный полимер, перед напылением на ядра.
Гранулы покрывают полимерной мембраной, корректирующей и регулирующей высвобождение лекарственного средства. Полимерная мембрана может высвобождать лекарственное средство в соответствии с различным профилем высвобождения, например, в зависимости от pH, энтросолюбильного покрытия таблетки, независимо от pH, с или без времени задержки. Наиболее важным применением является независимое от pH высвобождение в интервале pH 1-8. Примерами подходящих полимерных материалов являются этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилфталат (например, HP 55), фталат ацетата целлюлозы, триметиллитат ацетата целлюлозы, Eudragit®RL, Eudragit®RS. Этилцеллюлоза может использоваться одна или в сочетании, например, с водорастворимым полимером, таким как гидроксипропилметилцеллюлоза, чтобы отрегулировать проницаемость покрывающего слоя. В сочетании с водорастворимым полимером могут использоваться также сополимеризаты эфиров акриловой и метакриловой кислот, или другие упомянутые выше пленкообразователи. Другими фармацевтически приемлемыми полимерами, которые могут быть включены в пленочный слой, являются поливинилпирролидон, полиалкиленгликоли, такие как полиэтиленгликоль, и производные целлюлозы, такие как гидроксипроилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, пропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, карбоксиметилэтилцеллюлоза, метилгидроксипропилцеллюлоза. Этилцеллюлоза доступна в сортах, имеющих разную вязкость. Подходящими являются сорта с различной вязкостью. Подходят даже дисперсии этилцеллюлозы на основе воды.
Eudragit® является торговым наименованием ряда образующих пленочное покрытие веществ на основе акриловой смолы, производимых Rohm Pharma. Например, Eudragit®RL и RS представляют собой сополимеры, синтезированные из эфиров акриловой и метакриловой кислоты с низким содержанием четвертичных аммониевых групп. Молярное соотношение таких аммониевых групп и остальной части нейтральных эфиров (мет) акриловой кислоты составляет 1:20 для Eudragit®RL и 1: 40 для Eudragit®RS , что приводит в результате к различной проницаемости. Другие варианты Eudragit® , которые можно использовать, представляют собой Eudragit®L , Eudragit®S и Eudragit®E.
К полимерному раствору для улучшения технических свойств мембраны или модификации характеристик высвобождения могут добавляться пигменты и/или пластификаторы. Примерами пластификаторов, которые могут использоваться, являются эфиры лимонной кислоты, ацетилированные моноглицериды и триацетат глицерина.
Для получения мембраны, корректирующей и регулирующей высвобождение активного вещества, могут использоваться, как будет понятно специалистам в этой области техники, органические растворы или водные дисперсии полимеров (например, Aquacoat® , Surelease®, Eudragit®E 30D, Eudragit®L 30D .
При использовании фармацевтических препаратов по настоящему изобретению получают ряд преимуществ.
Покрытые гранулы или многие единицы, описанные выше, являются подходящими для получения покрытых гранул, засыпаемых в капсулы или саше. Особенно выгодно, в соответствии с изобретением, когда такие гранулы прессуют в таблетки. При использовании фармацевтического препарата согласно настоящему изобретению возможно прессовать покрытые гранулы в таблетки без изменения профиля растворимости, которое может быть следствием механических напряжений во время процесса прессования. Сочетание описанного здесь способа наслоения и описанной здесь формулировки пленки с регулируемым высвобождением, содержащей пленкообразователь и полимерное вещество, является особенно благоприятным для получения отличных характеристик для прессования без изменения профилей растворимости и, следовательно, биологической доступности и клинического эффекта в процессе прессования.
Применение органических растворителей увеличивает выбросы в окружающую среду, взрывоопасность и опасность, если не применяют дорогостоящих процедур рециркуляции. С точки зрения окружающей среды, настоящее изобретение является особенно полезным, так как можно наслаивать на материал ядра активные вещества, такие как фуросемид и т.п., или другие водонерастворимые вещества, используя дисперсию активного соединения в водном растворе гидрофильного полимера, т.е. без применения растворов в органических жидкостях.
Подобные преимущества с точки зрения окружающей среды получают при использовании наслаивания порошка, т.е. при одновременном напылении водного раствора гидрофильного полимера и активного соединения - в виде сухого порошка - на материал сердцевины гранул.
Другим преимуществом формулировок согласно настоящему изобретению является применение вместе с активным фармацевтическим средством гидрофильного полимера. Такой прием может создать больше возможностей для регулирования профиля растворимости гранул с фуросемидом без покрытия и с покрытием при величинах pH менее 4.
Препарат согласно настоящему изобретению является особенно подходящим, когда желательно регулируемое и постоянное высвобождение лечебного средства. Способ регулируемого высвобождения терапевтически активного вещества, например, фуросемида, является другим аспектом изобретения. При этом, благодаря приобретению эластичности и благоприятных механических свойств, устраняются растрескивание и разрыв регулирующей высвобождение мембраны.
Фармацевтические препараты
Вышеупомянутые формулировки, содержащие многокомпонентные дозовые системы с регулирующей высвобождение мембраной, могут быть получены обычными способами, такими как техника с псевдоожиженным слоем с распылением сверху или с круговым распылением, или техника с наслоением порошка, или любым другим техническим приемом, хорошо известным специалистам в этой области техники.
Когда шарики прессуют в таблетки, их смешивают с обычными эксципиентами, чтобы получить благоприятные свойства по наполнению, связыванию, смазке и дезинтеграции. Примерами эксципиентов являются микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, распыляемая в сухом состоянии лактоза, дикальцийфосфат, предварительно желатинированный крахмал, крахмалы и их производные, такие как натрийкрахмалгликолят, мальтодекстрин, сорбит, мальтит, целлюлоза и ее производные, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, прессуемый сахар, стеариновая кислота, стеарат магния, стеарилфумарат натрия, тальк, коллоидальный диоксид кремния или любой другой обычный эксципиент, применяемый при приготовлении таблеток, что будет очевидно для специалиста в этой области техники.
Эксципиенты, т.е. наполнители и связующие, содержащиеся в таблетке, могут использоваться как непосредственные эксципиенты при прессовании, или они могут быть изготовлены в виде гранул с подходящими для прессования характеристиками. Дезинтеграторы могут добавляться, а могут и не добавляться. Смазки, как правило, добавляют. Количество наполнителей и связующих, включенных, в конце концов, в гранулы, может находиться в интервале от 25 до 75% от общей массы таблетки. Чтобы получить еще более подходящие характеристики для прессования, это количество должно составлять от 40 до 75% от общей массы таблетки.
Фармацевтические препараты по настоящему изобретению могут вводиться перорально. Особый интерес представляют вещества, такие как фуросемид, которые являются отличными лекарственными средствами против сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертензия, застойная сердечная недостаточность и эдема, особенно, для лечения гипертензии. Могут использоваться и другие активные вещества, например, вещества для лечения различных болезненных состояний, такие как диуретики, противоэпилептики, противовоспалительные средства, аналгетики.
Следующие далее примеры описывают изобретение более детально.
Пример 1
Ядра
Диоксид кремния (0,1-0,3 мм) - 1000 г
Очищенная вода - 2000 г
Фуросемид (90% < 25 мкм) - 1000 г
Поливинилпирролидон, К-30 - 500 г
Полимерный слой
Этилцеллюлоза - 60,3 г
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 13,3 г
Триэтилцитрат - 6,0 г
Этанол - 1446,5 г
Примеры 2-4
Ядра
Диоксид кремния (0,1-0,3 мм) - 800 г
Очищенная вода - 1480 г
Фуросемид (90% < 10 мкм) - 800 г
Поливинилпирролидон К-30 - 400 г
Полимерные слои
Пример 2
Этилцеллюлоза - 292 г
Гидроксипропилцеллюлоза - 108 г
Этанол - 3500 г
Пример 3
Этилцеллюлоза - 266 г
Гидроксипропилцеллюлоза - 134 г
Этанол - 3500 г
Пример 4
Этилцеллюлоза - 240 г
Гидроксипропилцеллюлоза - 160 г
Этанол - 3500 г
В грануляторе с псевдоожиженным слоем фуросемид, диспергированный в растворе поливинилпирролидона (К-30) в воде, разбрызгивают на ядра из диоксида кремния. На 800 г полученных таким образом ядер наносят покрытие из полимерного раствора, содержащего этилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу и - в случае примера 1 - триэтилцитрат, в случае примеров 2-4 - этилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу, путем разбрызгивания раствора упомянутых веществ в этаноле.
Примеры формулировок 5-7
Шарики, сформированные в соответствии с примером 1, прессуют в таблетки, содержащие фуросемид в количестве 30-60 мг. Маленькие гранулы таблетируют при смешении с добавками, содержащими, например, микрокристаллическую целлюлозу, такую как Авицел® , которая улучшает свойства для таблетирования и облегчает распад таблетки для выделения в свободном состоянии отдельных гранул.
Состав для одной таблетки (мг)
Пример 5
Шарики с покрытием (пример 1) - 171,8 г
Микрокристаллическая целлюлоза (Авицел®PH 200) - 171,8 г
Натрийкрахмалгликолят - 13,7
Стеарат магния - 0,4
Пример 6
Шарики с покрытием (пример 1) - 171,8
Микрокристаллическая целлюлоза (Авицел®PH 102) - 171,8
Стеарилфумарат натрия - 0,3
Пример 7
Шарики с покрытием (пример 1) - 171,8
Микрокристаллическая целлюлоза (Авицел®PH 102) - 171,8
Натрийкрахмалгликолят - 13,7
Стеарилфумарат натрия - 0,3
Многие отдельные шарики, описанные в примере 1, смешивают с равным количеством микрокристаллической целлюлозы, и затем смешивают с 4% натрийкрахмалгликолята (примеры 5 и 7). Подмешивают стеарил магния (пример 5) или стеарилфумарат натрия (пример 6 и пример 7), и смеси прессуют в таблетки на однопуансонном таблеточном прессе при давлении сжатия 8 кН (±1 кН) и 4 кН (±1кН) и скорости сжатия 35 об/мин. Используют пуансон с плоской рабочей поверхностью диаметром 1,13 см.
Характеристика таблеток по примеру 5
Таблетки рассыпаются на многие отдельные шарики в 1000 мл очищенной воды при 37oC за время в пределах 30 секунд.
Растворение in vitro таблеток, спрессованных при 8 кН, содержащих 60 мг фуросемида, в соответствии с методом USP Paddle в 1000 мл буфера, pH 6,8, приводится в табл. 1.
Пример для сравнения 1
Ядра
Диоксид кремния (0,15-0,25 мм) - 1000 г
Очищенная вода - 1950 г
Фуросемид (90% < 25 мкм) - 1000 г
Поливинилпирролидон К-90 - 50 г
Полимерный слой - Сравн. 1
Дисперсия этилцеллюлозы, 30% (Aquacoat®) - 170 г
Ацетилтрибутилцитрат - 13 г
В грануляторе с псевдоожиженным слоем фуросемид, диспергированный в растворе поливинилпирролидона (К-90) в воде, разбрызгивают на ядра из диоксида кремния. На 800 г сформированных таким образом шариков наносят покрытие из водной дисперсии этилцеллюлозы (Aquacoat®), содержащей добавленный пластификатор - ацетилтрибутилцитрат. После завершения процедуры нанесения покрытия покрытые шарики греют в течение 17 часов при 70oC.
Затем полученные гранулы, как описано в примере 5, смешивают с равным количеством микрокристаллической целлюлозы, и затем смешивают с 4% натрийкрахмалгликолята и 0,1% стеарата магния, и прессуют в таблетки на однопуансонном таблеточном прессе при давлении сжатия 8 кН (±1 кН) и при скорости сжатия 35 об/мин. Используют пуансон с плоской рабочей поверхностью диаметром 1,13 см. Таблетки содержат 60 мг фуросемида.
Таблица 1 иллюстрирует картину высвобождения in vitro для гранул с покрытием из этилцеллюлозы.
Как видно из табл. 1, шарики, когда они спрессованы в таблетки в соответствии с примером 5, демонстрируют свойства длительного или растянутого высвобождения, даже когда они спрессованы в таблетки, в то время как шарики, полученные в соответствии с примером для сравнения 1, выделяют фуросемид относительно быстро. Количество этилцеллюлозы и пластификатора в шариках составляет 8 мас.% в примере 5 и в примере для сравнения 1.
Пример 8
Шарики, сформированные в соответствии с примером 1, загружают в твердые желатиновые капсулы.
Примеры 9 и 10
Ядра
Диоксид кремния (0,1-0,3 мм) - 1000 г
Очищенная вода - 1900 г
Фуросемид (90% < 25 мкм) - 1000 г
Поливинилпирролидон, К-90 - 100 г
Полимерный слой
Пример 9
Дисперсия этилцеллюлозы, 30% (Aquacoat) - 128 г
Ацетилтрибутилцитрат - 10 г
Пример 10
Дисперсия этилцеллюлозы, 30% (Aquacoat) - 170 г
Ацетилтрибутилцитрат - 13 г
В грануляторе с псевдоожиженным слоем фуросемид, диспергированный в растворе поливинилпирролидона (К-90) в воде, распыляют на ядра из диоксида кремния. На 800 г сформированных таким образом гранул наносят покрытие из водной дисперсии этилцеллюлозы (Aquacoat), содержащей добавленный пластификатор - ацетилтрибутилцитрат. После завершения процедуры нанесения покрытия шарики греют при 70oC в течение 17 часов.
И наконец, шарики засыпают в жесткую желатиновую капсулу. Каждая капсула содержит 60 мг фуросемида.
Растворение капсул in vitro в соответствии с методом USP Paddle в 1000 мл буфера, pH 6,8, приводится в табл. 2.
Примеры формулировок 11-24
Шарики, сформированные в соответствии с вышеприведенными примерами 2-4, прессуют в таблетки, содержащие фуросемид в количестве 60 мг.
Составы для одной таблетки (мг)
Пример 11
Шарики с покрытием (пример 2) - 221
Микрокристаллическая целлюлоза (Авицел, крупнозернистая) - 331
Натрийкрахмалгликолят - 22
Стеарат магния - 0,28
Пример 12
Шарики с покрытием (пример 2) - 221
Микрокристаллическая целлюлоза (Авицел РН 302) - 331
Натрийкрахмалгликолят - 22
Стеарат магния - 0,28
Пример 13
Шарики с покрытием (пример 2) - 221
Микрокристаллическая целлюлоза (Авицел, крупнозернистая) - 331
Стеарилфумарат натрия - 0,20
Пример 14
Шарики с покрытием (пример 2) - 221
Микрокристаллическая целлюлоза (Авицел, крупнозернистая) - 331
Кросповидон - 22
Стеарилфумарат натрия - 0,20
Многие отдельные шарики, описанные в примере 2, смешивают с 60% микрокристаллической целлюлозы, и затем смешивают с 4% натрийкрахмалгликолята (примеры 11 и 12) или с кросповидоном (пример 14). Подмешивают стеарат магния (примеры 11 и 12) или стеарилфумарат натрия (примеры 13 и 14), и смеси прессуют в таблетки на однопуансонном таблеточном прессе при давлении сжатия 8 кН (±0,4 кн) при скорости сжатия 30 об/мин. Используют пуансоны с плоской рабочей поверхностью диаметром 1,13 см.
Пример 15
Шарики с покрытием (пример 3) - 221 мг
Микрокристаллическая целлюлоза (Авицел, крупнозернистая) - 221 мг
Натрийкрахмалгликолят - 18 мг
Стеарат магния - 0,22 мг
Пример 16
Шарики с покрытием (пример 3) - 221 мг
Микрокристаллическая целлюлоза (Авицел РН 302) - 221 мг
Натрийкрахмалгликолят - 18 мг
Стеарат магния - 0,22 мг
Пример 17
Шарики с покрытием (пример 3) - 221 мг
Микрокристаллическая целлюлоза (Авицел, крупнозернистая) - 331 мг
Стеарат магния - 0,28 мг
Натрийкрахмалгликолят - 22 мг
Пример 18
Шарики с покрытием (пример 3) - 221 мг
Микрокристаллическая целлюлоза (Авицел, крупнозернистая) - 221 мг
Стеарилфумарат натрия - 0,18 мг
Пример 19
Шарики с покрытием (пример 3) - 221 мг
Микрокристаллическая целлюлоза (Авицел, крупнозернистая) - 221 мг
Кросповидон - 18 мг
Стеарилфумарат натрия - 0,18 мг
Многие отдельные шарики, описанные в примере 3, смешивают с 50 или 60% микрокристаллической целлюлозы, и затем смешивают с 4% натрийкрахмалгликолята (примеры 15-17) или кросповидона (пример 19). Подмешивают стеарат магния (примеры 15-17) или стеарилфумарат натрия (примеры 18 и 19), и смеси прессуют в таблетки на однопуансонном таблеточном прессе при давлении сжатия 12 кН (±0,6 кН) и 16 кН (±0,8 кН) при скорости сжатия 30 об/мин. Используют пуансоны с плоской рабочей поверхностью с диаметром 1,13 см.
Пример 20
Шарики с покрытием (пример 4) - 223 мг
Микрокристаллическая целлюлоза (Авицел, крупнозернистая) - 334 мг
Натрийкрахмалгликолят - 22 мг
Стеарат магния - 0,28 мг
Пример 21
Шарики с покрытием (пример 4) - 223 мг
Микрокристаллическая целлюлоза (Авицел РН 302) - 334 мг
Натрийкрахмалгликолят - 22 мг
Стеарат магния - 0,28 мг
Пример 22
Шарики с покрытием (пример 4) - 223 мг
Микрокристаллическая целлюлоза (Авицел, крупнозернистая) - 334 мг
Стеарилфумарат натрия - 0,20 мг
Пример 23
Шарики с покрытием (пример 4) - 223 мг
Микрокристаллическая целлюлоза (Авицел, крупнозернистая) - 334 мг
Кросповидон - 22
Стеарилфумарат натрия - 0,28 мг
Многие отдельные шарики, описанные в примере 4, смешивают с 60% микрокристаллической целлюлозы, и затем смешивают с 4% натрийкрахмалгликолята (примеры 20 и 21) или кросповидона (пример 23). Подмешивают стеарат магния (примеры 20 и 21) или стеарилфумарат натрия (примеры 22 и 23), и смеси прессуют в таблетки на однопуансонном таблеточном прессе при давлении сжатия 8 кН (±0,4 кН) и 16 кН (±0,8 кН) при скорости сжатия 30 об/мин. Используют пуансоны с плоской рабочей поверхностью с диаметром 1,13 см.
Характеристика таблеток, сформованных в соответствии с формулировками примеров 11-21
Таблетки распадаются на многие отдельные шарики в 1000 мл очищенной воды при 37oC за время в пределах 3 минут.
Растворение in vitro в соответствии со способом USP Paddle в 1000 мл буфера, pH 6,8, таблеток, спрессованных при 8,12 и 16 кН, содержащих 60 мг фуросемида, приводится в табл. 3.
Пример 24
Ядро
Диоксид кремния (0,1-0,3 мм) - 800 г
Очищенная вода - 1480 г
Напроксен - 800 г
Поливинилпирролидон, К-30 - 400 г
Полимерный слой
Этилцеллюлоза - 266 г
Гидроксипропилцеллюлоза - 134 г
Этанол - 3500 г
Состав одной таблетки (мг)
Шарики с покрытием (пример 24) - 247
Микрокристаллическая целлюлоза (Авицел, крупнозернистая) - 370
Натрийкрахмалгликолят - 25
Стеарат магния - 0,31
Многие отдельные шарики, описанные в примере 24, смешивают с 60% микрокристаллической целлюлозы, и затем смешивают с 4% натрийкрахмалгликоглята. Подмешивают стеарат магния, и смесь прессуют в таблетки на однопуансонном таблеточном прессе при давлении сжатия 8 кН (±0,4 кН) при скорости сжатия 30 об/мин. Используют пуансоны с плоской рабочей поверхностью с диаметром 1,13 см. Растворение in vitro, в соответствии с методом USP Paddle, в 1000 мл буфера, pH 7,4, таблеток, спрессованных при 8 кН, содержащих 60 мг напроксена, приводится в табл. 4.
Используя описанные здесь принципы, получают воспроизводимые и регулируемые способы получения многоединичных систем, прессуемых в таблетки или загружаемых в капсулы. Кроме того, такой новый принцип формулирования дает превосходные многоединичные системы, противостоящие механическим напряжениям, и придает достаточную гибкость и пластичность, чтобы избежать растрескивания и разрыва регулирующих высвобождение мембран.

Claims (10)

1. Гранулы с регулируемым высвобождением размером 0,2-3,0 мм, содержащие ядра (сердцевины) из нерастворимого или растворимого инертного материала размером 0,1-2 мм, на которые необязательно, наслоен первый внутренний слой гидрофильного полимера, причем на упомянутые ядра или на упомянутые ядра, на которые, необязательно, наслоен первый внутренний слой гидрофильного полимера, наслаивают активное вещество, диспергированное в гидрофильном полимере, причем соотношение активного вещества и гидрофильного полимера находится в интервале от 10:1 до 1:2 и отношение активного вещества к инертному или растворимому ядру находится в интервале от 5:1 до 1:2, причем упомянутое активное вещество, необязательно, наслаивается наружным слоем гидрофильного полимера и наружной мембраной для регулируемого высвобождения активного вещества, при этом упомянутые гранулы обладают механическими характеристиками и свойствами высвобождения.
2. Гранулы с регулируемым высвобождением по п.1, отличающиеся тем, что соотношение активного вещества и гидрофильного полимера составляет от 2:1 до 1:2.
3. Гранулы с регулируемым высвобождением по п.1, отличающиеся тем, что ядра имеют размер 0,1-0,3 мм.
4. Гранулы с регулируемым высвобождением по п.3, отличающиеся тем, что на ядро наслаивают активное вещество, диспергированное в гидрофильном полимере, на которое, в свою очередь, наслаивают наружную мембрану высвобождения.
5. Гранулы с регулируемым высвобождением по п.4, отличающиеся тем, что гидрофильный полимер представляет собой поливинилпирролидон.
6. Гранулы с регулируемым высвобождением по п.1, отличающиеся тем, что имеют размер 0,2-1,5 мм.
7. Гранулы с регулируемым высвобождением по п.4, отличающиеся тем, что активное вещество представляет собой фуросемид.
8. Гранулы с регулируемым высвобождением по п.1, отличающиеся тем, что частицы используют в производстве медицинского препарата для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких, как гипертензии, застойная сердечная недостаточность и эдема.
9. Способ получения гранул с регулируемым высвобождением по п.1, отличающийся тем, что фармацевтически активное соединение, представляющее собой активное вещество, имеющее размер частиц менее 100 мкм, диспергируют в растворе гидрофильного полимера, разбрызгивают на нерастворимые инертные ядра или на упомянутые ядра, на которые, необязательно, наслоен первый внутренний слой гидрофильного полимера, и получают слой активного соединения и затем наносят разбрызгиванием наружную мембрану для регулируемого высвобождения и необязательно, перед слоем для регулирования высвобождения может быть распылен наружный слой гидрофильного полимера.
10. Способ по п.8, отличающийся тем, что гидрофильный полимер представляет собой поливинилпирролидон.
RU96107106A 1994-07-08 1995-06-07 Новые гранулы для регулируемого высвобождения и фармацевтические препараты, содержащие такие гранулы RU2141822C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9402422-1 1994-07-08
SE9402422A SE9402422D0 (sv) 1994-07-08 1994-07-08 New beads for controlled release and a pharmaceutical preparation containing the same
PCT/SE1995/000676 WO1996001621A1 (en) 1994-07-08 1995-06-07 New beads for controlled release and a pharmaceutical preparation containing the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU96107106A RU96107106A (ru) 1998-07-27
RU2141822C1 true RU2141822C1 (ru) 1999-11-27

Family

ID=20394677

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96107106A RU2141822C1 (ru) 1994-07-08 1995-06-07 Новые гранулы для регулируемого высвобождения и фармацевтические препараты, содержащие такие гранулы

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5783215A (ru)
EP (1) EP0723434A1 (ru)
JP (1) JPH09502738A (ru)
CN (1) CN1134108A (ru)
AU (1) AU700949B2 (ru)
BR (1) BR9506026A (ru)
CA (1) CA2170526A1 (ru)
CZ (1) CZ73196A3 (ru)
EE (1) EE03280B1 (ru)
FI (1) FI961056L (ru)
HU (1) HUT75772A (ru)
IL (1) IL114448A (ru)
MX (1) MX9600858A (ru)
NO (1) NO960837D0 (ru)
NZ (1) NZ289947A (ru)
PL (1) PL313386A1 (ru)
RU (1) RU2141822C1 (ru)
SE (1) SE9402422D0 (ru)
SK (1) SK30396A3 (ru)
TR (1) TR199500822A2 (ru)
TW (1) TW460300B (ru)
WO (1) WO1996001621A1 (ru)
ZA (1) ZA955545B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2744270C2 (ru) * 2015-12-28 2021-03-04 ЭсЭсПи КО., ЛТД., ДЖАПАН Прессованный фармацевтический препарат

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2758459B1 (fr) * 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
FR2758461A1 (fr) * 1997-01-17 1998-07-24 Pharma Pass Composition pharmaceutique presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
CA2230748C (en) * 1997-03-14 2010-08-03 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
SE9702533D0 (sv) 1997-07-01 1997-07-01 Astra Ab New oral formulation
FR2771291B1 (fr) * 1997-11-21 2000-02-25 Ethypharm Lab Prod Ethiques Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques
UA65607C2 (ru) * 1998-03-04 2004-04-15 Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. Фармацевтическая композиция (варианты) и способ ее приготовления
CO5070568A1 (es) 1998-05-22 2001-08-28 Eurand Internatrional Spa Proceso de aplicacion de capas y aparato para efectuarlo
SE9803871D0 (sv) * 1998-11-11 1998-11-11 Pharmacia & Upjohn Ab Therapeutic method and formulation
DE19842753A1 (de) * 1998-09-18 2000-03-23 Bayer Ag Agitationsunabhängige pharmazeutische Retardzubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6245913B1 (en) 1999-06-30 2001-06-12 Wockhardt Europe Limited Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole
US7863331B2 (en) 1999-07-09 2011-01-04 Ethypharm Pharmaceutical composition containing fenofibrate and method for the preparation thereof
FR2795961B1 (fr) 1999-07-09 2004-05-28 Ethypharm Lab Prod Ethiques Composition pharmaceutique contenant du fenofibrate micronise, un tensioactif et un derive cellulosique liant et procede de preparation
EE05191B1 (et) 1999-11-11 2009-08-17 Pharmacia Ab Farmatseutiline kompositsioon, mis sisaldab tolterodiini, ja selle kasutamine
CA2456034A1 (en) * 2001-08-03 2003-02-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release medicines
US8101209B2 (en) 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
JP2005516020A (ja) * 2001-12-20 2005-06-02 ファルマシア・コーポレーション ゼロ次持続放出剤形およびその製造方法
US20030181488A1 (en) * 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
CO5400144A1 (es) 2002-03-11 2004-05-31 Novartis Ag Compuestos organicos
US7022342B2 (en) * 2002-03-28 2006-04-04 Andrx Corporation, Inc. Controlled release oral dosage form of beta-adrenergic blocking agents
BR0312445A (pt) * 2002-06-07 2005-05-10 Ranbaxy Lab Ltd Sistemas multiunitários para disponibilização de fármaco de liberação modificada
US7803402B2 (en) * 2002-07-06 2010-09-28 Sanjeev Khandelwal Pharmaceutical preparations
FR2842736B1 (fr) * 2002-07-26 2005-07-22 Flamel Tech Sa Formulation pharmaceutique orale sous forme d'une pluralite de microcapsules permettant la liberation prolongee de principe(s) actif(s) peu soluble(s)
US9107804B2 (en) 2002-12-10 2015-08-18 Nortec Development Associates, Inc. Method of preparing biologically active formulations
JP2006516574A (ja) 2003-02-05 2006-07-06 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ランソプラゾール安定化方法
WO2004105735A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Controlled release pharmaceutical compositions of tolterodine and processes for their preparation
US8802139B2 (en) 2003-06-26 2014-08-12 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
FR2861990B1 (fr) * 2003-11-10 2006-02-10 Nouveaux Produits Pharma Comprimes faiblement doses a reseau de polymeres
ES2662903T3 (es) * 2003-11-25 2018-04-10 Smithkline Beecham (Cork) Limited Base libre de carvedilol, sales, formas anhidras o solvato de la misma, composiciones farmacéuticas correspondientes, formulaciones de liberación controlada, y procedimientos de tratamiento o administración
US20070224269A1 (en) * 2004-06-10 2007-09-27 Rubino Orapin P Controlled Release Pharmaceutical Formulation
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
SI1915137T1 (sl) 2005-08-10 2013-12-31 Add Advanced Drug Delivery Technologies, Ltd. Pripravek z nadzorovanim sproščanjem za peroralno dajanje
US20070141151A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Silver David I Lansoprazole orally disintegrating tablets
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
DK1993559T3 (en) 2006-02-03 2016-10-03 Opko Renal Llc Treatment of vitamin D deficiency and MALFUNCTION with 25-hydroxyvitamin D2 and 25-hydroxyvitamin D3
WO2007097770A1 (en) * 2006-02-24 2007-08-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Metoprolol succinate e.r. tablets and methods for their preparation
CN101453993A (zh) 2006-04-03 2009-06-10 伊萨·奥迪迪 含有机溶胶涂层的受控释放递送物件
WO2007122478A2 (en) * 2006-04-20 2007-11-01 Themis Laboratories Private Limited Multiple unit compositions
WO2007122015A1 (en) * 2006-04-21 2007-11-01 Synthon B.V. Tolterodine beads
TW200806282A (en) * 2006-05-05 2008-02-01 Wyeth Corp Solid dosage formulations
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
SI2679228T1 (en) 2006-06-21 2018-06-29 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. THERAPY WITH THE USE OF VITAMIN D ADDITIONAL FIBER AND HORMON RESISTANCE OF VITAMIN D
US20090252787A1 (en) * 2006-07-28 2009-10-08 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Granular pharmaceutical compositions
SI2148661T1 (sl) 2007-04-25 2013-04-30 Cytochroma Inc. Nadzorovano oralno sproščanje sestavkov, ki vsebujejo spojino vitamina D in voskasti naosilec
CA2683514C (en) 2007-04-25 2019-07-09 Proventiv Therapeutics, Llc Method of safely and effectively treating and preventing secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease
DK2148684T3 (da) 2007-04-25 2013-04-22 Cytochroma Inc Fremgangsmåde til behandling af vitamin D-insufficiens og -deficiens
US20090017111A1 (en) * 2007-07-03 2009-01-15 Van Den Heuvel Dennie J M Tolterodine bead
CA2629099A1 (en) * 2008-04-01 2009-10-01 Pharmascience Inc. Novel oral controlled release pharmaceutical formulations
ES2593356T3 (es) 2008-04-02 2016-12-07 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Métodos, composiciones, usos y kits útiles para la deficiencia de la vitamina D y trastornos relacionados
JP2012500823A (ja) * 2008-08-29 2012-01-12 グラクソ グループ リミテッド １−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその塩を含んでなる剤形
WO2011013082A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Ranbaxy Laboratories Limited Multi-layered, multiple unit pharmaceutical compositions
US20140112995A1 (en) * 2009-07-31 2014-04-24 Ranbaxy Laboratories Limited Multi-layered, multiple unit pharmaceutical compositions
WO2011095388A1 (en) 2010-02-04 2011-08-11 Synthon Bv Tolterodine bead
RS60087B1 (sr) 2010-03-29 2020-05-29 Opko Ireland Global Holdings Ltd Postupci i kompozicije za snižavanje nivoa paratireoidnog hormona
KR101847947B1 (ko) 2013-03-15 2018-05-28 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형
AU2014246617A1 (en) 2013-12-23 2015-07-09 Sun Pharmaceutical Industries Limited Multi-layered, multiple unit pharmaceutical compositions
US10220047B2 (en) 2014-08-07 2019-03-05 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin D and articles therefor
GB201417828D0 (en) 2014-10-08 2014-11-19 Cereno Scient Ab New methods and compositions
WO2016174664A1 (en) 2015-04-29 2016-11-03 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
IL243707A0 (en) 2016-01-20 2016-05-01 Galmed Res And Dev Ltd Treatment to regulate the microbiota in the intestine
US11173168B2 (en) 2016-03-28 2021-11-16 Eirgen Pharma Ltd. Methods of treating vitamin D insufficiency in chronic kidney disease
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
CN108272766B (zh) * 2018-03-21 2020-07-07 江苏四环生物制药有限公司 一种甲钴胺分散迟释片及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1985003436A1 (en) * 1984-02-10 1985-08-15 A/S Alfred Benzon Diffusion coated multiple-units dosage form
DK62184D0 (da) * 1984-02-10 1984-02-10 Benzon As Alfred Diffusionsovertrukket polydepotpraeparat
SE450087B (sv) * 1985-10-11 1987-06-09 Haessle Ab Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial
US5026560A (en) * 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
FR2610327B1 (fr) * 1987-01-30 1989-08-25 Charbonnages Ste Chimique Interpolymere composite a plusieurs couches, son procede de preparation, son application au renforcement de matrices thermoplastiques rigides et compositions renforcees correspondantes
US4891223A (en) * 1987-09-03 1990-01-02 Air Products And Chemicals, Inc. Controlled release delivery coating formulation for bioactive substances
NZ230763A (en) * 1988-09-27 1991-10-25 Takeda Chemical Industries Ltd Production of granules having a core by spraying the cores with a dispersion of hydroxypropylcellulose, optionally incorporating an active ingredient
US5084287A (en) * 1990-03-15 1992-01-28 Warner-Lambert Company Pharmaceutically useful micropellets with a drug-coated core and controlled-release polymeric coat
EP0447168A3 (en) * 1990-03-16 1993-01-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Long acting granular pharmaceutical composition
DE69111287T2 (de) * 1990-04-18 1995-12-21 Asahi Chemical Ind Kugelförmige Keimkerne, kugelförmige Granulate sowie Verfahren zu deren Herstellung.

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2744270C2 (ru) * 2015-12-28 2021-03-04 ЭсЭсПи КО., ЛТД., ДЖАПАН Прессованный фармацевтический препарат

Also Published As

Publication number Publication date
BR9506026A (pt) 1997-10-14
MX9600858A (es) 1997-06-28
SK30396A3 (en) 1997-09-10
TR199500822A2 (tr) 1996-06-21
SE9402422D0 (sv) 1994-07-08
ZA955545B (en) 1996-01-08
IL114448A0 (en) 1995-11-27
PL313386A1 (en) 1996-06-24
NO960837L (no) 1996-02-29
CZ73196A3 (en) 1996-08-14
CN1134108A (zh) 1996-10-23
NO960837D0 (no) 1996-02-29
HUT75772A (en) 1997-05-28
IL114448A (en) 1999-09-22
FI961056L (fi) 1996-05-06
AU700949B2 (en) 1999-01-14
JPH09502738A (ja) 1997-03-18
US5783215A (en) 1998-07-21
NZ289947A (en) 1998-07-28
TW460300B (en) 2001-10-21
HU9600575D0 (en) 1996-07-29
FI961056A0 (fi) 1996-03-07
WO1996001621A1 (en) 1996-01-25
AU2993695A (en) 1996-02-09
EE03280B1 (et) 2000-08-15
CA2170526A1 (en) 1996-01-25
EP0723434A1 (en) 1996-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2141822C1 (ru) Новые гранулы для регулируемого высвобождения и фармацевтические препараты, содержащие такие гранулы
KR100371523B1 (ko) 테오필린 서방성 정제
RU2385712C2 (ru) Рецептура с контролируемым высвобождением
JP3015105B2 (ja) 粉末被覆経口投与剤形
EP1416920B1 (en) Multiplex drug delivery system suitable for oral administration
US4927640A (en) Controlled release beads having glass or silicon dioxide core
JP4971159B2 (ja) プラミペキソール又はその薬学的に許容しうる塩を含有する徐放性ペレット製剤、その製法及び使用
US6805881B1 (en) Multiple unit controlled food effect-independent release pharmaceutical preparations and method for preparing the same
JP2005516020A (ja) ゼロ次持続放出剤形およびその製造方法
WO2008140459A1 (en) Solid form
JPS6327424A (ja) 徐放性製剤およびその製造法
WO2010140111A1 (en) Pharmaceutical compositions containing a combination of an antihistamine and a decongestant
JP2001507359A (ja) 徐放性シサプリドミニ錠剤製剤
EP2599477A1 (en) 4-Phenylbutyric acid sustained release formulation
JP2001500150A (ja) ［Ｒ―（Ｚ）］―α―（メトキシイミノ）―α―（１―アザビシクロ［２．２．２］オクト―３―イル）アセトニトリル一塩酸塩の制御放出投与形態
CN1713896B (zh) 球形体、其制备方法以及药物组合物
EP1839649A1 (en) Coated formulations for tolterodine
CN103768071B (zh) 一种治疗糖尿病的口服制剂
US20090136550A1 (en) Modified release formulations of diltiazem
RU2727721C2 (ru) Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением, содержащая ривастигмин
TW201609196A (zh) 控制釋放製劑及其製備方法
KR20090128918A (ko) 염산 알푸조신이 함유된 서방형 제제의 제조
MXPA99002404A (en) Controlled release dosage form of [r-(z)]-alpha-(methoxyimino)-alpha-(1-azabicyclo[2.2. 2]oct-3-yl)acetonitrile monohydrochloride
Sanghi et al. FORMULATION AND EVALUTATION OF DUAL RELEASE MULTIPLE UNIT TABLET FORMULATION