RU2140418C1 - Способ получения соли клавулановой кислоты - Google Patents
Способ получения соли клавулановой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2140418C1 RU2140418C1 RU96117347A RU96117347A RU2140418C1 RU 2140418 C1 RU2140418 C1 RU 2140418C1 RU 96117347 A RU96117347 A RU 96117347A RU 96117347 A RU96117347 A RU 96117347A RU 2140418 C1 RU2140418 C1 RU 2140418C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- clavulanic acid
- solution
- salt
- organic solvent
- water
- Prior art date
Links
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical class OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 title claims abstract description 123
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 102
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 94
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 claims abstract description 87
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 75
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 55
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 54
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims abstract description 45
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims abstract description 38
- -1 salt compound Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims abstract description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 51
- ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M potassium clavulanate Chemical group [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M 0.000 claims description 43
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 33
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 23
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 22
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical group CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 17
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical group CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 8
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 claims description 7
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 7
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 8
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000187433 Streptomyces clavuligerus Species 0.000 description 3
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 3
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical class CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFRUQSUMDFNBLG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,5-trichlorophenoxy)ethyl 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(OCCOC(=O)C(Cl)(Cl)Cl)C=C1Cl FFRUQSUMDFNBLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 2-Methylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(C)C(O)=O NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940038649 clavulanate potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- MFIGJRRHGZYPDD-UHFFFAOYSA-N n,n'-di(propan-2-yl)ethane-1,2-diamine Chemical compound CC(C)NCCNC(C)C MFIGJRRHGZYPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 1
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Описывается способ получения соли клавулановой кислоты, в котором клавулановая кислота в растворе полностью или частично не смешивающегося с водой органического растворителя контактирует в зоне высокой турбулентности и/или напряжения сдвига с соединением соли-предшественника, чтобы образовать раствор соли клавулановой кислоты в водной фазе, затем органический растворитель и водные фазы физически разделяются на стадии разделения, за которой следует дальнейшая стадия обработки, в которой указанная соль клавулановой кислоты выделяется из раствора в виде твердого вещества. Технический результат - уменьшение степени гидролитического разрушения целевого продукта. 26 з.п. ф-лы, 4 ил. !
Description
Это изобретение относится к новому способу получения солей клавулановой кислоты.
Клавулановая кислота (Z(-2R,5R)-3-(2-гидроксиэтилиден)-7- оксо-4-окса-1-азобицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновая кислота) является ингибитором β-лактамазы, которая коммерчески используется как компонент фармацевтических составов, обычно в форме ее солей. Клавулановая кислота производится промышленностью посредством культуры микроорганизмов Streptomyces clavuligerus, например, как описано в патенте Великобритании 1508977.
Клавулановая кислота или ее соли могут быть экстрагированы из культуральной среды различными способами, но обычно клетки S. clavuligerus сначала удаляются из культуральной среды такими методами как фильтрация или центрифугирование до проведения экстракции.
Клавулановая кислота или ее соли могут быть экстрагированы из осветленной культуральной среды различными методами. Экстракция растворителем из охлажденной осветленной культуральной среды, доведенной до кислых значений pH, и методы, которые используют анионную природу клавулановой кислоты при нейтральных значениях pH, такие как использование анионообменных смол, как было найдено, являются особенно приемлемыми. Следующий преимущественный метод состоит в образовании эфира клавулановой кислоты, очистке эфира и регенерации из него кислоты или ее соли.
Процессы экстракции для получения клавулановой кислоты или ее солей могут отвлеченно быть разделены на процесс первичного выделения, за которым следует процесс дальнейшей очистки.
Подходящие процессы первичного выделения включают экстракцию растворителей свободной клавулановой кислоты. В процессе экстракции растворителей клавулановая кислота экстрагируется в органический растворитель из охлажденной осветленной культуральной среды, которая может быть бульоном, доведенным до кислого значения pH.
В одном из способов экстракции растворителем свободной клавулановой кислоты осветленную среду охлаждают и понижают pH до значений в интервале от 1 до 2 добавлением кислоты при смешивании с, по существу, несмешивающимся с водой органическим растворителем. Подходящие кислоты, используемые для снижения pH, включают хлористоводородную, серную, азотную, фосфорную или подобные минеральные кислоты. Подходящие органические растворители включают н-бутанол, этилацетат, н-бутилацетат и метилизобутилкетон и другие подобные растворители. Метилизобутилкетон является особенно подходящим растворителем для использования в экстракции подкисленного фильтрата культуры. После разделения фаз клавулановая кислота найдена в растворе в органической фазе.
Клавулановая кислота может быть обратно экстрагирована из органической фазы в новую водную фазу, используя большую растворимость в воде, например, солей щелочных или щелочноземельных металлов клавулановой кислоты, чем в органических растворителях. Таким образом, клавулановая кислота может быть обратно экстрагирована из органического растворителя в водный раствор или суспензию оснований щелочных или щелочноземельных металлов, таких как гидрокарбонат натрия, буфер гидрофосфата калия или карбоната кальция или вода при поддержании pH приблизительно нейтральным, например pH 7. Этот водный экстракт после разделения фаз может быть сконцентрирован при пониженном давлении. Высушивание вымораживанием также может быть применено, чтобы обеспечить получение неочищенной твердой соли клавулановой кислоты. Такие твердые образцы устойчивы при хранении в сухом твердом виде при температуре -20oC. Подобный способ описан в патенте Великобритании 1563103. Этот способ может быть модифицирован известными путями, например использованием дополнительных стадий очистки фазы органического растворителя, чтобы удалить высокомолекулярные примеси из загрязненной клавулановой кислоты.
Дальнейший способ вторичной очистки клавулановой кислоты является способом, описанным, например, в патенте EP 0026044, в котором раствор загрязненной клавулановой кислоты в органическом растворителе контактирует с трет-бутиламином, с образованием соли трет-бутиламина клавулановой кислоты, которую затем выделяют, отделяя таким образом клавулановую кислоту от примесей, остающихся в органическом растворителе, соль затем превращают обратно в клавулановую кислоту или в производное клавулановой кислоты, такое как соль щелочного металла или эфир. Другие известные процессы вторичной очистки клавулановой кислоты связаны с использованием других органических аминов, таких как диэтиламин, триалкил мизинит амины (с диметиланилин и N,N'-диизопропилэтилендиамин), чтобы образовать соли и/или другие производные этих соединений с клавулановой кислотой. Эти способы очистки имеют присущий им недостаток: они могут вводить следы амина или оставлять остаточные следы солей клавулановой кислоты с амином в конечном продукте.
Такие процессы обратной экстракции представляют проблему, когда получают клавуланат калия, так как клавуланат калия особенно чувствителен к воде. В обычных процессах обратной экстракции клавуланат калия может оставаться в контакте с водой в течение длительного времени, обычно около часа или более, поскольку концентрация раствора клавуланата калия постепенно создается при относительно мягком смешивании и обычно используемых условиях разделения и это может привести к интенсивному гидролитическому разрушению.
Изобретатели открыли усовершенствованный способ получения соли клавулановой кислоты, в котором уменьшена степень разрушения.
Настоящее изобретение включает способ получения соли клавулановой кислоты, в котором клавулановая кислота или ее лабильное производное в растворе полностью или частично несмешивающегося с водой органического растворителя контактирует в зоне контакта, которая является зоной высокой турбулентности и/или напряжения сдвига, с соединением соли-предшественника соли, образующей катион с противоположным анионом в растворе или суспензии, причем противоположный анион способен к обмену с клавуланат-анионом в присутствии воды, так что в водной фазе образуется раствор соли клавулановой кислоты, затем органический растворитель и водные фазы физически разделяют на стадии разделения, за которой следует дальнейшая стадия обработки, в которой указанную соль клавулановой кислоты выделяют из раствора в виде твердого вещества.
Подходящие соли клавулановой кислоты, получение которых осуществимо этим способом, включают соли щелочных и щелочноземельных металлов. Особенно предпочтительной солью является клавуланат калия, широко используемый в фармацевтических составах, в которых клавуланат функционирует как ингибитор бета-лактамазы.
Подходящие органические растворители включают растворители, описанные выше, например н-бутиловый спирт, этилацетат, н-бутилацетат, и кетоны общей формулы R1COR2, где R1 и R2 - независимо представляет собой C1-20-алкильные группы, в частности, метилизобутилкетон. Раствор клавулановой кислоты может содержать примеси, например высокомолекулярные примеси, такие, какие могут присутствовать, если раствор был получен способом первичного выделения, как описано выше, но предпочтительно был подвергнут предварительной очистке, чтобы удалить по крайней мере некоторые из примесей. Подходящие процессы предварительной очистки включают фильтрацию и обработку абсорбентом-углеродом. Раствор может также содержать небольшие количества растворенной или суспендированной воды, но предпочтительно, если раствор был получен в результате способа первичного выделения, подвергнуть его какому-либо способу обезвоживания, например центрифугированию, чтобы удалить капельки суспендированной воды.
Подходящая концентрация раствора для раствора клавулановой кислоты или ее лабильного производного приблизительно от 500 до 20,00 мгк/мл (от 0.0025M до 0.1M), например около 1,000 - 5,000 мкг/мл (то есть 0.005M до 0.025M), обычно около 3,000 - 1,000 мкг/мл (то есть 0.015M - 0.005M), выраженная в единицах содержания клавулановой кислоты. Подходящие лабильные производные клавулановой кислоты включают легко расщепляемые эфиры, такие как силильные эфиры. Термин "клавулановая кислота", как далее здесь используется, относится как к свободной клавулановой кислоте, так и к ее лабильным производным.
Подходящая соль, образующая катионы - катионы щелочных и щелочноземельных металлов, в частности калия. Подходящие противоположные ионы включают основные анионы, такие как гидрокарбонат или гидрофосфат и, в частности, анионы слабых органических карбоновых кислот типа кислот формулы R-CO2H, где R является C1-20 алкильным радикалом, например C1-8 алкильный радикал. Подходящие карбоновые кислоты включают уксусную, пропионовую и этилгексановую, такую как 2-этилгексановая кислота.
Подходящими соединениями соли-предшественника, включающими эти ионы, являются гидрокарбонат натрия или калия, гидрофосфат калия или карбонат кальция и, в частности, в случае получения клавуланата калия, 2-этилгексанат калия. Другие подходящие соединения соли-предшественника включают ионообменные смолы, которые могут быть твердыми или жидкими и которые включают солеобразующий катион, такой как калий, который может образовывать соль с клавулановой кислотой.
Клавулановую кислоту или ее производное можно привести в контакт в растворе с соединением соли-предшественника растворением или суспендированием соединения-предшественника в растворителе, смешением двух растворов или раствора и суспензии. Один и тот же органический растворитель может использоваться для клавулановой кислоты и предшественника. В случае использования 2-этилгексаната калия в качестве соединения соли-предшественника, такой раствор в органическом растворителе типа метилизобутилкетона может соответственно быть от 0.5 до 5.0 M, например от 1.0 до 3.0 M, соответственно 2.0 + 0.5 M 2-этилгексаната калия.
Воду можно поставлять в зону контакта рядом способов, как показано ниже, и один или большее количество этих способов могут использоваться альтернативно или совместно. Например, соединение соли-предшественника может самостоятельно быть растворено или суспендировано в воде или воде, содержащей растворенный органический растворитель, и контактировать как таковое с раствором клавулановой кислоты. Например, раствор клавулановой кислоты может содержать растворенную или суспендированную воду, например, как упомянуто выше. Например, соединение соли-предшественника может быть растворено или суспендировано в органическом растворителе, например в том же самом растворителе, в котором растворена клавулановая кислота, и эти растворители могут сами включать растворенную или суспендированную воду. Например, метилизобутилкетон может использоваться как такой органический растворитель для клавулановой кислоты и предшественника и может включать от 0.1 до 7.5 объемн.% растворенной воды, обычно от 1 до 3%, например 2.0 + 0.5%. Например, воду можно поставлять, добавляя ее или водную среду, такую как вода, содержащая растворенный органический растворитель, к раствору клавулановой кислоты и раствору или суспензии соли-предшественника в органическом растворителе, поскольку они контактируют в зоне контакта.
Когда растворенная вода присутствует в органических растворителях, используемых в способе изобретения, например, как описано выше, она может впоследствии быть отделена как водная фаза эффектом "высаливания", поскольку она накапливает растворенную соль клавулановой кислоты.
Рабочие условия способа, например концентрации реагентов, относительные пропорции используемых растворов, скорости потока, времена контакта и т.д., выбраны такими, чтобы inter alia как можно больше клавулановой кислоты было экстрагировано из раствора в органическом растворителе в водную фазу в качестве раствора ее соли и чтобы в водной фазе образовался концентрированный раствор соли клавулановой кислоты. В случае клавуланата калия, в предпочтительном воплощении изобретения, выбраны такие рабочие условия, чтобы получить концентрацию клавуланата калия в водной фазе приблизительно от 10 до 40 мас.% (приблизительно от 0.4 до 1.7 M), например от 20 до 30 мас.% (приблизительно от 0.8 до 1.2 M). Вышеуказанная концентрация раствора клавуланата калия, как было найдено, целесообразна для получения оптимизированного выхода и улучшенной чистоты на дальнейшей стадии обработки.
В способе контроль концентрации соли клавулановой кислоты типа клавуланата калия в отделенной водной фазе, например, по плотности, оптически и т.д. , является подходящим путем определения и контроля других рабочих условий.
Клавулановая кислота и соединение соли-предшественника должны быть введены так, чтобы имелся начальный стехиометрический избыток соединения соли-предшественника по отношению к клавулановой кислоте. Например, предшественник может быть введен в молярном соотношении клавулановая кислота: соединение-предшественник от 1 : 1.1 до 1 : 2, обычно от 1 : 1.1 до 1 : 1.5, чтобы гарантировать, что имеется теоретически достаточное количество соединения соли-предшественника, чтобы соединиться со всей клавулановой кислотой в зоне контакта.
Количество воды, присутствующей в области, в которой клавулановая кислота и соединение соли-предшественника контактируют, должно соответственно быть около минимального количества, необходимого для того, чтобы практически достигнуть желаемой концентрации соли в водной фазе, например, как обсуждалось выше, для клавуланата калия.
В зоне контакта желательно достигнуть по возможности быстрого и эффективного контакта между компонентами, то есть раствором клавулановой кислоты, раствором соединения соли-предшественника и водой, присутствующей или в органических растворителях, или введенной в зону контакта в виде отдельной фазы. Желательно, чтобы в зоне контакта любая вода и/или водная фаза, которая присутствует как отдельная фаза, присутствовала в форме, которая имеет высокую площадь поверхности контакта с органической фазой, и например, водная фаза может быть дисперсной эмульсионной фазой, то есть распределенной в форме, такой, как маленькие капельки, чтобы создать высокую площадь поверхности контакта между двумя фазами.
Эффективный контакт между компонентами может соответственно быть достигнут с использованием известных устройств смешивания, которые обеспечивают высокую степень турбулентности жидкости и напряжения сдвига в зоне контакта, где жидкости, введенные в миксер, смешиваются, и которые являются способными к разбиванию отдельной воды или водной фазы в маленькие капельки. Такие миксеры известны и выбор подходящего устройства смешивания, чтобы достигнуть желаемого результата, не затруднит специалиста в данной области. Вышеупомянутые компоненты могут быть введены в зону контакта каждый отдельно или, наоборот, они могут быть смешаны предварительно или смешиваться противотоком к зоне контакта и затем вводиться в зону контакта вместе.
Подходящие устройства смешивания включают известные действующие миксеры, например типа, в котором один или более элементов создания турбулентности расположены в пределах трубопровода, через который компоненты текут. Другим подходящим типом миксера является гомогенизатор, например типа, в котором две жидкие фазы выводятся давлением через смещенный клапан. Подходящие устройства смешивания могут также включать впадины, подвергнутые высокой турбулентности и/или напряжению сдвига посредством турбин, пропеллеров и т.д.
Другим и предпочтительным типом миксера является камера, в которой введенные жидкости подвергаются интенсивному вращательному движению, например вихревая камера типа, раскрытого в общем в Европейском патенте ЕР-0153843-А (Руководство атомной энергетики Великобритании, содержание которого включено здесь в качестве ссылки), вихревая камера, включающая камеру по существу круглого сечения, например, в общем цилиндрической по форме и имеющей по крайней мере одно тангенциальное входное отверстие и осевой выход. В таком миксере компоненты подаются через тангенциальное входное отверстие(я) и подвергаются вращательному движению, приводящему к полному смешиванию. Компоненты могут подаваться через единственное тангенциальное входное отверстие, если они уже смешаны перед входом в вихревую камеру, или каждый может подаваться через отдельное тангенциальное входное отверстие, чтобы смешиваться в вихревой камере.
Методика смешивания, описанная выше, приводит к образованию эмульсии мелких капелек водной фазы, включающей водный раствор соли клавулановой кислоты, диспергированной в объеме фазы органического растворителя. Водная фаза и фаза растворителя затем физически разделяются на стадии разделения. Разделение может быть выполнено, используя известные устройства разделения, в частности центрифужные разделители. Подходящим типом центрифужного разделителя является дисковая центрифуга. Такие дисковые центрифуги обычно состоят из камеры большей частью круглого внутреннего сечения, в пределах которой имеется центральный стек диска и пустое пространство между внешним краем стека диска и стенами камеры. Из-за высокого соотношения органической фазы к водной фазе, используемого в способе этого изобретения, как обсуждено выше, желательно, чтобы пустое пространство было относительно малым. Конструкция и действие такой центрифуги хорошо известно специалистам в данной области.
Эмульсия может подаваться из смешивающего устройства непосредственно на устройство разделения, лучше с по возможности коротким временем передачи, чтобы минимизировать гидролитическое разрушение солей, таких как клавуланат калия. С другой стороны, может использоваться миксер типа, описанного в Европейском патенте ЕР-153843-А, который включает вихревую камеру, как описано выше, и имеющий присоединенный разделитель, который включает колонку, образующую продолжение выхода и имеющую при или присоединенные к концу, удаленному от вихревой камеры, расположенные с промежутками отверстия, посредством чего жидкости различной плотности, введенные в камеру через входное отверстие(я), перемещаются во вращательном движении через камеру и прохождение потока вращающейся жидкости из камеры вдоль колонки приводит к центрифужному разделению жидкостей, причем разделенные жидкости выходят из колонки через раздельные отверстия.
Используя компоненты и устройства смешивания и разделения, как обсуждено выше, компоненты могут быть поданы в устройство смешивания и эмульсия органической и водной фазы, которая образуется в смешивающем устройстве, может быть подана в устройство для разделения, причем водная фаза выходит как отделенная фаза из устройства для разделения. Относительные соотношения компонентов, подаваемых в устройство для смешивания, будут изменяться с условиями, главным образом, с концентрацией и растворителем, используемым в растворе клавулановой кислоты. В определении этих соотношений, как упомянуто выше, предпочтительно контролировать концентрацию соли клавулановой кислоты в водной фазе, выходящей из устройства для разделения, и регулировать ввод соединения соли-предшественника и, если необходимо, ввод любой добавляемой воды в соответствии с тем, как определено экспериментом, чтобы достичь и поддерживать желаемую концентрацию.
Обычно при использовании концентраций клавулановой кислоты и 2-этилгексаната калия, обсужденных выше, объемное отношение вода: органический растворитель в зоне контакта может быть в диапазоне от 1:50 до 1:300, например от 1:150 до 1:250, соответственно около 1:800 + 20. Соответственно это отношение воды может быть достигнуто введением дополнительной воды при приемлемой скорости потока воды в зону контакта или, наоборот, удалением избыточной воды приемлемым промышленным методом обезвоживания.
Например, используя обычные концентрации клавулановой кислоты в метилизобутилкетоне и концентрации 2-этилгексаната калия в метилизобутилкетоне/воде, описанные выше, чтобы получить обычные концентрации клавуланата калия в водной фазе, обсужденные выше, относительное объемное соотношение раствор клавулановой кислоты: раствор 2-этилгексаната калия: вода, вводимое в устройство смешивания, может быть около 180 ± 25:2 ± 0.2:1 ± 0.2. Абсолютные используемые объемы будут конечно зависеть от размеров используемых устройств смешивания и разделения и количества используемого раствора клавулановой кислоты, например, после первичного процесса выделения.
Условия высокой турбулентности и/или напряжения сдвига в зоне контакта позволяют проводить способ, заявляемый в изобретении, чрезвычайно быстро, так что, когда клавуланат калия получается в процессе, время, в течение которого водная фаза должна быть в контакте с органической фазой, и, следовательно, время, в течение которого клавуланат калия находится в водном растворе, должно быть очень коротким. Общее время, в течение которого органическая фаза и водная фаза находятся в контакте, может быть меньше, чем один час. Предпочтительно, если органическая фаза и водная фаза находятся в контакте в течение времени, существенно меньшего, чем это время, соответственно 15 минут или меньше, более предпочтительно 10 минут или менее, еще лучше 5 минут или менее, идеально по возможности столь малое время, сколько возможно для достижения подходящей степени переноса клавуланат-иона из органической фазы в водную фазу в качестве его соли. Соответственно время, в течение которого компоненты процесса находятся в контакте в зоне контакта и на стадии разделения, может быть от 0.5 до 3 минут, например время пребывания органической фазы в зоне контакта может быть от 0.5 до 2.0 минут, например 1 минута ± 15 секунд, и время пребывания на стадии разделения может соответственно быть от 1,5 до 3,0 минут, например 2 минуты ± 15 секунд. Время, в течение которого компоненты находятся в области контакта и на стадии разделения по предлагаемому способу, может зависеть от масштаба процесса, но общие принципы и специфические особенности способа, изложенные в этом описании, обеспечивают руководство для специалистов в данной области, чтобы проводить процесс, подходящий для использования в индустриальном масштабе.
В ходе процесса по данному изобретению происходит переход иона клавуланата из органической фазы раствора в водную фазу. Некоторое образование соли клавулановой кислоты будет происходить, пока фазы находятся в контакте, и в то время, когда проходит разделение на стадии разделения. Как объяснено выше, предпочтительно, чтобы этот перенос происходил по возможности быстрее. Приемлемо более чем 75%, предпочтительно более чем 80%, например 90% перехода клавуланат-иона из органической фазы за время, когда органическая фаза и водная фаза находятся в контакте на стадии контакта и разделения предлагаемого способа. Экстракция этой части ионов клавуланата в водную фазу является контролируемым параметром процесса и может быть использована как параметр контроля, чтобы управлять, например, вводом компонентов.
Продуктом стадии разделения процесса является концентрированный водный раствор соли клавулановой кислоты, например клавуланат калия, который может также содержать растворенный органический растворитель, неиспользованное соединение соли-предшественника и другие примеси и т.д., причем продукт содержит остаточную клавулановую кислоту в растворе вместе с отдельной фазой органического растворителя. Отработанный раствор клавулановой кислоты в органическом растворителе может быть повторно подвергнут двух- или более стадийному процессу в соответствии с этим изобретением и, необязательно, после стадий смешивания и разделения способа в соответствии с настоящим изобретением, как описано выше, чтобы экстрагировать дополнительную часть клавулановой кислоты в виде соли. Соответственно, таким образом, 90% или более от общего количества исходной клавулановой кислоты в растворе в органическом растворителе может быть экстрагировано в водную фазу в виде соли клавулановой кислоты, например 93% или более обычно 96-98%. Экстракция этой предельной доли клавулановой кислоты является, в свою очередь, измеряемой характеристикой водной фазы, которая может быть использована как параметр контроля, как кратко описано выше.
В одном поглощении такого двухстадийного процесса продукт в водной фазе на стадии разделения второй стадии, включающий водный раствор соли клавулановой кислоты и непрореагировавшее остаточное соединение соли-предшественника, например соответственно клавуланат калия и 2-этилгексанат калия, может подаваться обратно в зону контакта первой стадии способа как источник водной среды.
В таком случае соединение соли-предшественника и любая дополнительная вода могут быть введены в зону контакта на второй стадии и не будет необходимости в начальном прямом вводе соединения соли-предшественника и/или воды в зону контакта на первой стадии процесса. В процессе данного воплощения должно быть добавлено достаточное количество соединения соли-предшественника для обеспечения стехиометрического избытка по отношению к клавулановой кислоте, присутствующей как в зонах контакта, так и на стадиях разделения. В двухстадийном процессе этого воплощения продукт водной фазы раствора соли клавулановой кислоты собирают со стадии разделения первой стадии процесса.
Концентрированный водный раствор соли клавулановой кислоты, полученной как продукт со стадии разделения в соответствии с изобретением независимо от того, является ли процесс одно- или многостадийным, подвергается дальнейшей стадии обработки для того, чтобы выделить соль клавулановой кислоты в виде твердого вещества, предпочтительно в виде кристаллов соли продукта, например клавуланата калия. Хотя водный раствор может быть подвергнут известным процессам, таким как сушка вымораживанием, чтобы выделить твердое вещество, предпочтительно примешивать к водному раствору органический растворитель, необязательно с охлаждением, чтобы осадить соль из раствора в кристаллической форме. В случае клавуланата калия изопропиловый спирт является подходящим органическим растворителем для осаждения кристаллов.
Какую бы дальнейшую методику обработки ни использовали, желательно подвергнуть водный раствор соли клавулановой кислоты этой дальнейшей обработке как можно скорее, чтобы минимизировать гидролитическое разложение соли, особенно клавуланата калия. Соответственно поэтому весь процесс от начального контакта между клавулановой кислотой или ее лабильным производным до осаждения кристаллической соли продукта занимает менее одного часа. Водный раствор может, например, быть взят непосредственно с выхода стадии разделения, например центрифужного разделителя, и мешан с органическим растворителем, чтобы вызвать осаждение кристаллов. Например, выход концентрированного водного раствора клавуланата калия может быть помещен в избыток органического растворителя, например охлажденного изопропилового спирта.
Необязательно водный раствор может быть далее очищен, например, обработкой гранулированным древесным углем с последующей фильтрацией, и эта очистка водного раствора может быть выполнена до или после примешивания органического растворителя на стадии осаждения кристаллов. Сформированные кристаллы могут быть выделены обычными методами, например фильтрацией с последующей сушкой.
Способ изобретения может осуществляться как непрерывный или полунепрерывный процесс или как периодический процесс.
Способ этого изобретения обеспечивает соли клавулановой кислоты, например клавуланат калия, свободные от следов примесей, вводимых известными процессами очистки, таких как амины, используемые в способе очистки, упомянутом выше. Хотя соли клавулановой кислоты, свободные от таких примесей, известны в лабораторном масштабе, производство в больших масштабах таких солей, в частности клавуланата калия, для использования приготовлений фармацевтических составов является новым.
Следовательно, дальнейшим аспектом этого изобретения является фармацевтическая композиция для лечения бактериальных инфекций, которая включает соль клавулановой кислоты, например, как описано выше, в частности клавуланат калия, причем композиция является по существу свободной от органических аминов, таких как т-бутиламин, диэтиламин, три(низший алкил) амины, метиланилин или NN'-диизопропилэтилендиамин (как свободных аминов, так и их производных или солей).
Соответственно композиция содержит менее чем 0,05 мас.%, например менее чем 0,005 мас. %, предпочтительно менее чем 0,0005 мас.%, желательно менее чем 0,00005 мас.% органических аминов по отношению к массе соли клавулановой кислоты, присутствующей в композиции.
Композиция может также включать одно или более соединений антибиотиков, соответственно антибиотики β-лактама, такие как пенициллин и цефалоспорины. Подходящие антибиотики включают антибиотики, с которыми клавулановая кислота объединена в известных составах антибиотиков, например амоксициллин (например, в форме тригидрата) и тикарциллин. Композиция может включать соль клавулановой кислоты и антибиотик в соотношении в пределах, известных для использования в таких композициях, например от 12:1 до 1:1 по массе, выраженных в единицах исходной клавулановой кислоты и антибиотика.
Композиция может также содержать другие известные добавки и вспомогательные вещества, например наполнители, связующие агенты, разрыхлители, шипучий элемент, красители, душистые вещества, осушители и т.д., например перечисленные для использования с составами, содержащими клавуланат калия в патенте Великобритании GB 2005538. Композиция может также содержать материалы, такие как производные целлюлозы, например микрокристаллические целлюлозы типа Avicel (торговая марка) или Syloid (торговая марка), двуокись кремния или сахарозу вместе с клавуланатом калия. Композиция может, например, включать смесь клавуланата калия с производным целлюлозы, двуокисью кремния или сахарозой, например, в отношении по массе 1:1.
Изобретение также предлагает способ использования соли клавулановой кислоты, являющейся по существу свободной от органических аминов, как описано выше, в приготовлении фармацевтического состава для лечения бактериальных инфекций.
Изобретение далее проиллюстрировано примерами со ссылкой на соответствующие чертежи, в которых:
Фиг. 1 показывает устройство смешивания в форме вихревой камеры, имеющей три тангенциальных входных отверстия и осевой выход.
Фиг. 1 показывает устройство смешивания в форме вихревой камеры, имеющей три тангенциальных входных отверстия и осевой выход.
Фиг. 2 показывает полную схематическую диаграмму одностадийного способа изобретения.
Фиг. 3 показывает полную схематическую диаграмму двухстадийного способа изобретения.
Фиг. 4 показывает схематическую диаграмму способа первичного выделения клавулановой кислоты.
На фиг. 1 показана полная (11) вихревая камера, состоящая из, по существу, цилиндрической камеры (12), имеющей соответствующие первый, второй и третий тангенциальные входные отверстия (13), (14), (15) и единственный осевой выход (16), который показан в боковом разрезе на фиг.1А, и вид сечения фиг.1А плоскостью А-А показан на фиг. 1В. В действии первая, вторая и третья жидкости (не показаны) вводятся со скоростью через соответствующие первое, второе и третье тангенциальные входные отверстия (13), (14), (15) в направлении, показанном стрелками, и образуется вихревой поток в пределах камеры (12), в котором первая, вторая и третья жидкости смешиваются. Поток смешанных первой, второй и третьей жидкостей покидает камеру (12) в направлении, показанном стрелкой, через осевой выход (16), образованный в трубчатом продлении (17) стен камеры (12).
На фиг. 2 в вихревую камеру (21) типа, показанного на фиг.1, вводится поток раствора клавулановой кислоты в метилизобутилкетоне с концентрацией приблизительно 3000 мгк/мл через первое тангенциальное входное отверстие (22). Через второе тангенциальное входное отверстие (23) вводится поток раствора 2-этилгексаната калия в метилизобутилкетоне +2 объемн.% воды концентрации приблизительно 2М в 2-этилгексанате калия. Через третье тангенциальное входное отверстие (24) вводится поток воды.
Внутренний диаметр вихревой камеры (21) составляет приблизительно 10 см и высота приблизительно 2,5 см. Соответствующие скорости потока через (22), (23) и (24) около 3,5 литр/мин, 34 мл/мин и 18 мл/мин, причем объем раствора 2-этиленгексаната калия, добавленный через (23), такой, чтобы поддержать 1,3 : 1, молярный избыток вводимого 2-этилгексаната калия по отношению к клавулановой кислоте.
В условиях крутящегося потока внутри вихревой камеры (21) происходит полное смешивание соответствующих компонентов, введенных через входные отверстия (22), (23) и (24), и вода распределяется в эмульсии в виде мелких капелек. Время пребывания смеси в вихревой камере (21) составляет приблизительно 1 минуту. В конце этого времени эмульсия выходит из осевого выхода (16) миксера (21) и подается по линии (25) в центрифужный разделитель (26).
Центрифужный разделитель (26) является промышленной дисковой центрифугой, модифицированной, по существу, внутренним тороидальным вкладышем (не показан), который минимизирует внутреннее пустое пространство между стеком диска и внутренней стенкой кожуха. Центрифужный разделитель (26) разделяет фазу органического растворителя и водную фазу, причем фаза органического растворителя выходит через выход (27), а водная фаза - через выход (28). Время пребывания в центрифуге (26) составляет приблизительно 2 минуты.
Концентрация клавуланата калия в растворе, выходящем из (27), проверяется, например по плотности, и используется, чтобы контролировать скорость ввода воды через входное отверстие (24), причем поток уменьшается, если концентрация падает, и наоборот. Подбирают оптимальную концентрацию приблизительно 20-25 мас.% клавуланата калия в растворе, выходящем из (27). Концентрированный водный раствор, выходящий из (28), перемещается в резервуар (29), содержащий четырехкратный объемный избыток изопропилового спирта, добавленный через входное отверстие (30), до тех пор, пока эквивалент 25б клавулановой кислоты не будет собран в резервуаре (29). Затем добавляется гранулированный углеродный абсорбент (приблизительно 10-20 мас.% от массы жидкости) и смесь в резервуаре (29) перемешивается в течение 5 минут. Затем добавляется дополнительный объем изопропилового спирта в резервуаре (29) через входное отверстие (30) и смесь перемешивается в течение еще 20 минут. Гранулированный углерод затем удаляется фильтрацией на целитном фильтре (31), причем слой фильтра затем промывается минимальным количеством смеси изопропиловый спирт : вода 7:1.
Фильтр затем выливается в 2,5 литра изопропилового спирта (добавленного через входное отверстие 32)) в резервуаре (33) для того, чтобы кристаллизовать клавуланат калия. Суспензия кристаллов и маточной жидкости в резервуаре (33) перемешивается и охлаждается до 3-5oC в течение 1 час. Кристаллы затем выделяются фильтрацией на фильтре (34) перед сбором и вакуумной сушкой (35). Выход процесса составляет приблизительно 90% в расчете на начальную клавулановую кислоту, присутствующую в растворе в метилизобутилакетоне раствора ввода, входящего в (22).
Понятно, что две или более комбинации миксера (21) и центрифужного разделителя (26) могут быть использованы параллельно, чтобы увеличить производительность способа этого изобретения.
В модификации методики, показанной на фиг. 2, чтобы обеспечить двухстадийный способ, продукт органического растворителя из выхода (28) может быть подан в дополнительную систему (36), состоящую из миксера (21) и центрифужного разделителя (26) через осевой выход (16) дополнительного миксера (21) и дополнительный раствор 2-этилгексаната калия и вода могут быть введены через соответствующие тангенциальные входные отверстия (23), (24) дополнительного миксера. Это приводит к разделению еще одной порции водной фазы, включающей концентрированный раствор клавуланата калия, который может быть объединен через линию (37) с раствором клавуланата калия, полученным с первой стадии процесса, в резервуаре (29) и подвергнут дальнейшим стадиям обработки, кратко описанным выше. Реализацией способа в виде двухстадийного процесса таким путем выход может быть увеличен до приблизительно 96-98%.
В дальнейшей двухстадийной модификации вышеупомянутого способа, показанного на фиг.3, в вихревой миксер (41) типа, показанного на фиг. 1, но имеющего два тангенциальных входных отверстия (42), (43), вводят поток раствора клавулановой кислоты в метилизобутилкетоне концентрации приблизительно 3000 мкг/мл через тангенциальное входное отверстие (42) при скорости потока приблизительно 3,5 литра в минуту. В тангенциальное входное отверстие (43) вводится водный поток, полученный с последующей стадии способа, описанной ниже. Размеры вихревого миксера (41) аналогичны размерам вихревого миксера (21).
Время пребывания смеси в миксере (41) составляет приблизительно 1 минуту, в конце этого время полученная эмульсия выходит из осевого выхода (16) миксера (41) и подается по линии (44) к центрифужному разделителю (45) конструкции, подобной разделителю (26). Время пребывания смеси в центрифужном разделителе (45) составляет приблизительно 2 минуты, водная фаза продукта из центрифуги (45), включающая концентрированный водный раствор клавуланата калия, подается через линию (46) в резервуар (47), соответствующий резервуару (29) фиг. 2, где она может быть смешана с изопропиловым спиртом, введенным через линию (48), и подвергается дальнейшей обработке и стадиям выделения, идентичным стадиям (30-35), показанным на фиг. 2.
Органическая фаза продукта из центрифуги (45), включающая отработанный раствор клавулановой кислоты в метилизобутилкетоне, подается по линии и через осевой входное отверстие (49) во второй миксер (50), подобный миксеру (41). Через тангенциальные входные отверстия (51, 51) вводятся соответственно потоки раствора 2-этилгексаната калия в метилизобутилкетоне (приблизительно 2М, скорость потока приблизительно 34 мл в минуту) и воды (скорость потока приблизительно 18 мл в минуту). Время пребывания смеси в миксере (50) составляет приблизительно 1 минуту.
Эмульсия из осевого выхода (16) миксера (50) проходит через линию (53) к центрифужному разделителю (54), подобному разделителю (45), причем время пребывания в разделителе (54) составляет приблизительно 1 минуту. Фаза органического растворителя выходит из разделителя (54) через линию (55). Водная фаза выходит после разделителя (54) в виде водного раствора клавуланата калия и остаточного 2-этилгексаната калия, и подается обратно через линию (56) в тангенциальное входное отверстие (43) миксера (41) как ввод водной фазы, упомянутой выше.
Концентрация клавуланата калия в растворе, выходящем из (46), проверяется, как в процессе, описанном выше, и используется, чтобы контролировать ввод воды через входное отверстие (52), причем используется оптимальная концентрация приблизительно 20-25 мас. % от массы клавуланата калия в водном растворе.
Полный выход процесса на фиг. 3 составляет приблизительно 96-98%, в расчете на начальную клавулановую кислоту, присутствующую в растворе, входящем в (42).
На фиг.4 схематично показан способ, по которому сырой бульон культуры S. clavuligerus может быть использован, для приготовления раствора клавулановой кислоты в органическом растворителе подходящего качества для использования в способе настоящего изобретения.
Сырой бульон проходит через (61) в резервуар (62), где он подкисляется уксусной кислотой и смешивается с флоккулянтом. Смесь затем фильтруется в роторном вакуумном фильтре (63) и центрифугируется в центрифуге (64), чтобы удалить остающиеся твердые осколки. Клавулановая кислота затем адсорбируется на колонке с ионообменной смолой (65) и элюируется как более концентрированная, например 1500-50000 мкг/мл, например 5000-50000 мкг/мл водный раствор. Подходящие ионообменные смолы и условия элюирования описаны, например, в патенте Великобритании 1563103. Этот водный раствор затем экстрагируется в экстракторе (66) в органический растворитель, такой как метилизобутилкетон. Этот органический раствор клавулановой кислоты может затем быть обезвожен, используя центрифугу (67), и пропущен через слой углеродного абсорбента (68) перед подачей в (69) в виде, подходящем для использования в качестве сырья в (22) или (42), вышеуказанных процессов, показанных на фиг. 2 и 3.
Claims (27)
1. Способ получения соли клавулановой кислоты, отличающийся тем, что клавулановая кислота или ее лабильное производное в растворе полностью или частично не смешивающегося с водой органического растворителя контактирует в зоне контакта, которая является зоной высокой турбулентности и/или напряжения сдвига, с соединением соли - предшественника, соли, образующей катион с противоположным анионом в растворе или суспензии, причем противоположный анион способен к обмену с клавуланат-анионом в присутствии воды так, что в водной фазе образуется раствор соли клавулановой кислоты, затем органический растворитель и водные фазы физически разделяются на стадии разделения, за которой следует дальнейшая стадия обработки, на которой указанную соль клавулановой кислоты выделяют из раствора в виде твердого вещества.
2. Сопособ по п.1, отличающийся тем, что соль является клавуланатом калия.
3. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что органический растворитель выбирают из н-бутилового спирта, этилацетата, н-бутилацетата и кетонов общей формулы
R1COR2,
где R1 и R2 независимо являются С1 - С10 алкильными группами.
R1COR2,
где R1 и R2 независимо являются С1 - С10 алкильными группами.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что органическим растворителем является метилизобутилкетон.
5. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что концентрация раствора клавулановой кислоты составляет приблизительно от 500 до 20000 мкг/мл (0,0025 М к 0,1 М) клавулановой кислоты.
6. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что противоположный анион соединения соли-предшественника выбирают из гидрокарбоната, карбоната или гидрофосфата и анионов слабой органической карбоновой кислоты формулы
R-CO2H,
где R является С1 - С20 алкильным радикалом.
R-CO2H,
где R является С1 - С20 алкильным радикалом.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что соединение соли-предшественника выбирают из гидрокарбоната натрия или калия, гидрофосфата калия или карбоната кальция и 2-этилгексаната калия.
8. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что соединение соли-предшественника вводят в контакт с раствором клавулановой кислоты растворением или суспендированием соединения-предшественника в растворителе и смешиванием двух растворов или раствора и суспензии.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что 2-этилгексанат калия является солью-предшественником и используется в растворе в органическом растворителе при концентрации раствора от 0,5 до 5,0 М 2-этилгексаната калия.
10. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что вода подается в зону контакта с соединением соли-предшественника, растворенным или суспендированным в воде, содержащей растворенный органический растворитель, и контактирует как таковая с раствором клавулановой кислоты.
11. Способ по любому из пп.1 - 10, отличающийся тем, что вода подается в зону контакта с раствором клавулановой кислоты, содержащим растворенную или суспендированную воду.
12. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что вода подается в зону контакта с соединением соли-предшественника, растворенным или суспендированным в органическом растворителе, и растворитель включает растворенную или суспендированную воду.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что метилизобутилкетон используется как органический растворитель для клавулановой кислоты и предшественника и включает от 0,1 до 7,5 об.% растворенной воды.
14. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что вода подается в зону контакта добавлением воды или водной среды к раствору клавулановой кислоты и раствору или суспензии соли-предшественника в органическом растворителе по мере того, как они приводятся в контакт в зоне контакта.
15. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что рабочие условия способа выбирают так, чтобы по возможности больше клавулановой кислоты экстрагировалось из раствора в органическом растворителе в водную фазу в виде раствора ее соли и так, чтобы в водной фазе образовался концентрированный раствор соли клавулановой кислоты.
16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что солью клавулановой кислоты является клавуланат калия и концентрация клавуланата калия в водной фазе составляет приблизительно от 10 до 40 мас.% (приблизительно от 0,4 до 1,7 М).
17. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что объемное отношение вода : органический растворитель в зоне контакта находится в диапазоне от 1 : 50 до 1 : 300.
18. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором контакт между компонентами достигается использованием действующего миксера типа, в котором один или более элементов создания турбулентности расположены в пределах трубопровода, через который направляет компоненты, или гомогенизатора, или вихревой камеры типа, включающего камеру, по существу, круглого сечения и имеющую по крайней мере одно тангенциальное входное отверстие и осевой выход, или впадину, в которой интенсивная турбулентность и/или напряжение сдвига производится турбиной или пропеллером.
19. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что полученной солью клавулановой кислоты является клавуланат калия и солью-предшественником является 2-этилгексанат калия, используемый в растворе метилизобутилкетона, и вода добавляется в зону смешивания, относительно объемные соотношения раствор клавулановой кислоты : раствор 2-этилгексаната калия : вода, введенная в смешивающее устройство, могут быть около 180 ± 25 : 2 ± 0,2 : 1 ± 0,2.
20. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что общее время, в течение которого органическая фаза и водная фаза находятся в контакте, составляет 1 ч или менее.
21. Способ по п.21, отличающийся тем, что получаемой солью клавулановой кислоты является клавуланат калия и клавуланат калия остается в водном растворе в течение 1 ч или менее.
22. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что более 75% клавуланат-ионов переносится из органической фазы в течение времени, пока органическая фаза и водная фаза находятся в контакте.
23. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что продукт отработанной фазы органического растворителя, содержащий остаточную клавулановую кислоту в растворе, подвергают двух- или более стадийному процессу второй и необязательно последующий раз стадиям смешивания и разделения способа, как заявлено в п.1, чтобы экстрагировать дополнительное количество клавулановой кислоты в виде соли.
24. Способ по п.23, отличающийся тем, что в таком двухстадийном способе продукт водной фазы стадии разделения второй стадии, включающий водный раствор соли клавулановой кислоты и непрореагировавшее остаточное соединение соли-предшественника, подается обратно в зону контакта первой стадии способа как источник водной среды.
25. Способ по п.24, отличающийся тем, что соединение соли-предшественника и дополнительная вода вводятся в зону контакта второй стадии.
26. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что водный раствор соли клавулановой кислоты, полученный как продукт со стадии разделения по изобретению, смешивается с органическим растворителем и необязательно охлаждается, чтобы осадить соль из раствора в виде кристаллов.
27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что солью клавулановой кислоты является клавуланат калия и органический растворитель, с которым смешивают водный раствор, является изопропиловым спиртом.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9401969A GB9401969D0 (en) | 1994-02-02 | 1994-02-02 | Process |
| GB9401969.2 | 1994-02-02 | ||
| PCT/GB1995/000191 WO1995021173A1 (en) | 1994-02-02 | 1995-01-31 | Process for the preparation of a salt of clavulanic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU96117347A RU96117347A (ru) | 1998-11-27 |
| RU2140418C1 true RU2140418C1 (ru) | 1999-10-27 |
Family
ID=10749727
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96117347A RU2140418C1 (ru) | 1994-02-02 | 1995-01-31 | Способ получения соли клавулановой кислоты |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5965728A (ru) |
| EP (1) | EP0741732B1 (ru) |
| JP (1) | JP4074336B2 (ru) |
| KR (1) | KR100388769B1 (ru) |
| CN (1) | CN1065246C (ru) |
| AP (1) | AP610A (ru) |
| AT (1) | ATE202358T1 (ru) |
| AU (1) | AU688849B2 (ru) |
| BG (1) | BG63307B1 (ru) |
| BR (1) | BR9506919A (ru) |
| CA (1) | CA2182504C (ru) |
| CZ (1) | CZ294005B6 (ru) |
| DE (1) | DE69521415T2 (ru) |
| DK (1) | DK0741732T3 (ru) |
| ES (1) | ES2159626T3 (ru) |
| FI (1) | FI111949B (ru) |
| GB (1) | GB9401969D0 (ru) |
| GR (1) | GR3036602T3 (ru) |
| HU (1) | HU226597B1 (ru) |
| MX (1) | MX9603204A (ru) |
| NO (1) | NO314505B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ278927A (ru) |
| OA (1) | OA10587A (ru) |
| PL (1) | PL181451B1 (ru) |
| PT (1) | PT741732E (ru) |
| RO (1) | RO115730B1 (ru) |
| RU (1) | RU2140418C1 (ru) |
| SI (1) | SI0741732T1 (ru) |
| SK (1) | SK282544B6 (ru) |
| UA (1) | UA48944C2 (ru) |
| WO (1) | WO1995021173A1 (ru) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT400033B (de) | 1992-03-10 | 1995-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben |
| SI9400107A (en) | 1994-03-02 | 1995-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804. |
| GB9500977D0 (en) * | 1995-01-19 | 1995-03-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| SI9500134B (sl) * | 1995-04-20 | 2004-04-30 | Lek, | Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline |
| GB9515809D0 (en) * | 1995-08-02 | 1995-10-04 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| AT403375B (de) * | 1995-11-15 | 1998-01-26 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur fällung von alkalisalzen der clavulansäure |
| ZA975198B (en) * | 1996-06-13 | 1997-12-15 | Smithkline Beecham Corp | Improved process for preparing potassium clavulanate. |
| WO1998042858A1 (en) * | 1997-03-24 | 1998-10-01 | Cipan-Companhia Industrial Produtora De Antibióticos, S.A. | Process for the isolation of a pharmaceutically acceptable alkali metal salt of clavulanic acid |
| EP0867515B1 (en) * | 1997-03-24 | 1999-12-08 | CIPAN-Companhia Industrial Produtora De Antibioticos, S.A. | Process for the isolation of a pharmaceutically acceptable alkali metal salt of clavulanic acid |
| DZ2456A1 (fr) | 1997-04-04 | 2003-01-18 | Smithkline Beecham Plc | Procédé de préparation de sels de l'acide clavulanique. |
| ATE410225T1 (de) | 2001-08-02 | 2008-10-15 | Lg Life Sciences Ltd | Verfahren zur herstellung von amino-geschützten 4-aminomethylene-pyrrolidin-3-on-derivaten, gemifloxacin und deren salze |
| CN109715156A (zh) | 2016-07-14 | 2019-05-03 | 尔察祯有限公司 | 用于治疗细菌感染的头孢布烯和克拉维酸的组合 |
| CN108822134B (zh) * | 2018-04-25 | 2021-06-25 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 克拉维酸叔丁胺盐的制备方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1508977A (en) * | 1974-04-20 | 1978-04-26 | Beecham Group Ltd | Beta-lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus |
| GB1543563A (en) * | 1975-02-07 | 1979-04-04 | Glaxo Lab Ltd | Beta-lactam antibiotic in purified form |
| SU656522A3 (ru) * | 1974-10-09 | 1979-04-05 | Бичам Груп Лимитед (Фирма) | Способ получени эфиров клавулановой кислоты |
| GB1578739A (en) * | 1976-07-23 | 1980-11-05 | Beecham Group Ltd | Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them |
| EP0026044B1 (en) * | 1979-08-24 | 1983-06-08 | Beecham Group Plc | Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use |
| EP0387178B1 (en) * | 1989-03-01 | 1997-01-02 | Smithkline Beecham Plc | Process for the preparation of clavulinic acid and pharmaceutically acceptable salts from fermentation broths of Streptomyces sp. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1563103A (en) * | 1975-10-13 | 1980-03-19 | Beecham Group Ltd | Process for the preparation of clavulanic acid |
| GB8404749D0 (en) * | 1984-02-23 | 1984-03-28 | Atomic Energy Authority Uk | Fluidic contactor |
-
1994
- 1994-02-02 GB GB9401969A patent/GB9401969D0/en active Pending
-
1995
- 1995-01-31 HU HU9602128A patent/HU226597B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-01-31 SI SI9530525T patent/SI0741732T1/xx unknown
- 1995-01-31 CA CA002182504A patent/CA2182504C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-31 MX MX9603204A patent/MX9603204A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-01-31 SK SK1003-96A patent/SK282544B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-01-31 AT AT95907075T patent/ATE202358T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-01-31 ES ES95907075T patent/ES2159626T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-31 NZ NZ278927A patent/NZ278927A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-01-31 JP JP52044595A patent/JP4074336B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-31 AU AU15412/95A patent/AU688849B2/en not_active Ceased
- 1995-01-31 RO RO96-01582A patent/RO115730B1/ro unknown
- 1995-01-31 UA UA96083392A patent/UA48944C2/ru unknown
- 1995-01-31 RU RU96117347A patent/RU2140418C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-01-31 PT PT95907075T patent/PT741732E/pt unknown
- 1995-01-31 PL PL95315782A patent/PL181451B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-01-31 EP EP95907075A patent/EP0741732B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-31 BR BR9506919A patent/BR9506919A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-01-31 CN CN95192179A patent/CN1065246C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-31 KR KR1019960704202A patent/KR100388769B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-31 DE DE69521415T patent/DE69521415T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-31 DK DK95907075T patent/DK0741732T3/da active
- 1995-01-31 AP APAP/P/1996/000838A patent/AP610A/en active
- 1995-01-31 CZ CZ19962294A patent/CZ294005B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-01-31 US US08/663,158 patent/US5965728A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-31 WO PCT/GB1995/000191 patent/WO1995021173A1/en active IP Right Grant
-
1996
- 1996-08-01 NO NO19963217A patent/NO314505B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-08-01 BG BG100765A patent/BG63307B1/bg unknown
- 1996-08-01 FI FI963050A patent/FI111949B/fi active
- 1996-08-02 OA OA60872A patent/OA10587A/en unknown
-
2001
- 2001-09-12 GR GR20010401463T patent/GR3036602T3/el not_active IP Right Cessation
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1508977A (en) * | 1974-04-20 | 1978-04-26 | Beecham Group Ltd | Beta-lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus |
| SU656522A3 (ru) * | 1974-10-09 | 1979-04-05 | Бичам Груп Лимитед (Фирма) | Способ получени эфиров клавулановой кислоты |
| GB1543563A (en) * | 1975-02-07 | 1979-04-04 | Glaxo Lab Ltd | Beta-lactam antibiotic in purified form |
| GB1578739A (en) * | 1976-07-23 | 1980-11-05 | Beecham Group Ltd | Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them |
| EP0026044B1 (en) * | 1979-08-24 | 1983-06-08 | Beecham Group Plc | Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use |
| EP0387178B1 (en) * | 1989-03-01 | 1997-01-02 | Smithkline Beecham Plc | Process for the preparation of clavulinic acid and pharmaceutically acceptable salts from fermentation broths of Streptomyces sp. |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2140418C1 (ru) | Способ получения соли клавулановой кислоты | |
| JP5184465B2 (ja) | クラブラン酸カリウムの製造方法 | |
| KR100293172B1 (ko) | 스트렙토마이세스sp. P6621 FERM P2804의 발효액으로부터 클라불란산과 제약학적으로 허용가능한 이들의 염을 단리하는 신규한 방법 | |
| US5994534A (en) | Process for the preparation of pharmaceutically acceptable salts of clavulanic acid | |
| JP4111998B2 (ja) | クラブラン酸抽出法 | |
| HK1012373B (en) | Process for the preparation of a salt of clavulanic acid | |
| AU706196C (en) | Clavulanic acid extraction process | |
| HK1004134B (en) | Clavulanic acid extraction process |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100201 |