RU2091382C1 - Производные 4-ацетил-имидазо(4,5-в)индол-2-тиона, обладающие противогипоксической активностью и вирусингибирующей активностью в отношении вируса венесуэльского энцефаломиелита лошадей и способ их получения - Google Patents
Производные 4-ацетил-имидазо(4,5-в)индол-2-тиона, обладающие противогипоксической активностью и вирусингибирующей активностью в отношении вируса венесуэльского энцефаломиелита лошадей и способ их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2091382C1 RU2091382C1 SU4903335A RU2091382C1 RU 2091382 C1 RU2091382 C1 RU 2091382C1 SU 4903335 A SU4903335 A SU 4903335A RU 2091382 C1 RU2091382 C1 RU 2091382C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acetyl
- indolinone
- compounds
- virus
- thione
- Prior art date
Links
- 0 CC(C1*)NC2=C1C(*)c1ccccc21 Chemical compound CC(C1*)NC2=C1C(*)c1ccccc21 0.000 description 2
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Использование: в качестве препарата, обладающего противогипоксической активностью и вирусингибирующей активностью в отношении вируса венесуэльского энцефаломиелита лошадей. Сущность изобретения: продукт общей формулы
,
где R - атом водорода, метил, бензил. Реагент I: гидрохлорид 1-ацетил-2-амиламино-3-индолинона. Реагент III: роданид калия, в среде уксусной кислоты при кипячении. Реагент IV: 1-ацетил-2-алкилтио-уроидо-3-индолинон. Циклизация смесью фосфорного ангидрида и 87 %-ной фосфорной кислоты. Среда = диметиловый эфир диэтиленгликоля при 100 - 160oC. 2 с. п. ф-лы, 4 табл.
где R - атом водорода, метил, бензил. Реагент I: гидрохлорид 1-ацетил-2-амиламино-3-индолинона. Реагент III: роданид калия, в среде уксусной кислоты при кипячении. Реагент IV: 1-ацетил-2-алкилтио-уроидо-3-индолинон. Циклизация смесью фосфорного ангидрида и 87 %-ной фосфорной кислоты. Среда = диметиловый эфир диэтиленгликоля при 100 - 160oC. 2 с. п. ф-лы, 4 табл.
Description
Изобретение относится к химии конденсированных азотсодержащих гетероциклических систем и конкретно касается трех новых соединений - 4-ацетилимидазо(4,5-в)индол-2-тиона (1а), 4-ацетил-3-метил-имидазо/4,5-в/индол-2-тиона (1б) 4-ацетил-3-бензилимидазо(4,5-в)индол-2-тиона (1в), описываемых общей формулой (I)
где R атом водорода (1а), метил (1б), бензил (1в).
где R атом водорода (1а), метил (1б), бензил (1в).
Соединения являются производными новой гетероциклической системы, а именно имидазо/4,5-в/индола типа A
В литературе описана гетероциклическая азотсодержащая система - 9H-имидазо /1,2-в/индола типа B (I)
Новизна предлагаемой системы имидазо(4,5-в)индола типа A состоит в том, что в молекуле этой системы имидазольный цикл сочленен с индольным по связи C C грани (в), в то время как в известной системе типа B связь этих гетероциклических ядер проходит по связи C=N грани (а).
В литературе описана гетероциклическая азотсодержащая система - 9H-имидазо /1,2-в/индола типа B (I)
Новизна предлагаемой системы имидазо(4,5-в)индола типа A состоит в том, что в молекуле этой системы имидазольный цикл сочленен с индольным по связи C C грани (в), в то время как в известной системе типа B связь этих гетероциклических ядер проходит по связи C=N грани (а).
Конденсированные имидазолы, сочленение которых проходит по грани (в), в литературе не описаны.
Представителями новой гетероциклической системы типа A являются соединения общей формулы (I).
При изучении их биологической активности установлено, что они обладают свойством защитить мозг при аноксии и проявляют вирусингибирующую активность в отношении вируса венесуэльского энцефаломиелита лошадей (ВЭЛ).
Следует отметить, что в литературе отсутствуют сведения о биологической активности известной системы B и ее производных.
В настоящее время в медицинской практике и в литературе отсутствуют сведения о соединениях, обладающих комплексов вышеуказанных свойств. Не известны также соединения, обладающие вирусингибирующей активностью в отношении вируса ВЭЛ.
В ряду имидазоиндолов не описаны соединения, проявляющие защитные свойства при аноксии мозга. Описаны соединения с противогипоксическими свойствами в ряду триазиноиндолов. Например, таким свойством обладает гидрохлорид 3-(3-диметиламинопропилтио)-1,2,4-триазино/5,6-в/индола формулы (C)
Это соединение принято в качестве аналога предлагаемых соединений по одному свойству, а именно противогипоксическому. Соединение формулы (C) проявляет относительно невысокую защитную активность при аноксии мозга и не обладает вирусингибирующей активностью (2).
Это соединение принято в качестве аналога предлагаемых соединений по одному свойству, а именно противогипоксическому. Соединение формулы (C) проявляет относительно невысокую защитную активность при аноксии мозга и не обладает вирусингибирующей активностью (2).
Цель изобретения соединения, обладающие противогипоксической активностью и вирусингибирующей активностью в отношении венесуэльского энцефаломиелита лошадей и способ их получения.
Цель достигается химической структурой новых соединений формулы 1а-в - производных новой гетероциклической системы имидазо(4,5-в)индола, обладающих вышеуказанными свойствами.
Предлагаемые соединения представляют собой кристаллические вещества светло-серого цвета, трудно растворимые в большинстве органических растворителей.
Структура соединений подтверждена данными элементного анализа и спектральными характеристиками, приведенными в табл. 1.
Предлагаемый способ получения производных 4-имидазо(4,5-в) индолов общей формулы (1) заключается в том, что 1-ацетил-2-алкиламино-3-индолинон в виде гидрохлорида общей формулы (II), где R имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с роданидом калия в среде уксусной кислоты при кипячении, образующийся 1-ацетил-2-алкилтиоуреидо-3-индодинон общей формулы (III), где R имеет вышеуказанные значения, выделяют и подвергают циклизации смесью фосфорного ангидрида и 87-ной фосфорной кислоты, взятых в весовом соотношении (33oC40): (67oC60) соответственно, в среде диметилового эфира диэтиленгликоля (диглима) при 100-160oC.
Схема предлагаемого способа
a) R H; б) R CH3; в) R CH2C6H5
Исходные соединения IIа-в-гидрохлориды 1-ацетил-2-алкиламино-3-индолиноны новые (в литературе не описаны); физикохимические свойства их приведены в табл. 1.
a) R H; б) R CH3; в) R CH2C6H5
Исходные соединения IIа-в-гидрохлориды 1-ацетил-2-алкиламино-3-индолиноны новые (в литературе не описаны); физикохимические свойства их приведены в табл. 1.
Пример 1. Получение соединения 1а-4-ацетилимидазо(4,5-в)индол-2-тиона:
а). Получение исходного соединения гидрохлорида 1-ацетил-2-амино-3-индолинона (IIа).
а). Получение исходного соединения гидрохлорида 1-ацетил-2-амино-3-индолинона (IIа).
К раствору 7 г (0,04 моль) 1-ацетил-3-индолинона в 100 мл диоксана при 20oC прибавляют раствор 6,4 г (0,04 моль) брома в 100 мл диоксана. К смеси, содержащей образующийся 1-ацетил-2-бром-3-индолинон, добавляют 120 мл 1 н раствора аммиака в диоксане. Смесь перемешивают 30 мин, выпавший осадок бромида аммония отфильтровывают, промывают эфиром. Фильтрат, содержащий 1-ацетил-2-амино-3-индолинон, объединяют с промывной жидкостью и прибавляют 50 мл 1,5 н раствора хлористого водорода в эфире. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат над фосфорным ангидридом в вакууме.
Получают 6,8 г (75% считая на 1-ацетил-3-индолинон)гидрохлорида 1-ацетил-2-амино-3-индолинона в виде розовых кристаллов.
Аналогично получают 1-ацетил-2-метиламино-3-индолинон (IIб) (73% считая на 1-ацетил-3-индолинон) и 1-ацетил-2-бензиламино-3-индолинон (IIв) (93% считая на 1-ацетил-3-индолинон).
Продукты используют для дальнейшего синтеза без кристаллизации.
Элементный анализ и физико-химические константы соединений IIа (R H), IIб (R CH3 и IIв (R CH2C6H5 приведены в табл. 1.
б). Получение промежуточного продукта 1-ацетил-2-тиоуреидо-3-индолинона (IIIа).
Смесь 4,5 г (0,02 моль) гидрохлорида 1-ацетил-2-амино-3-индолинона, 2,0 (0,021 моль) роданида калия и 10 мл ледяной уксусной кислоты при интенсивном перемешивании нагревают до кипения. Смесь кипятят 1 мин, затем охлаждают и прибавляют 10 мл воды, полученную густую пасту тщательно перемешивают. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, изопропанолом и сушат в вакууме над фосфорным ангидридом.
При этом получают 3,9 г (79% считая на 1-ацетил-2-амино-3-индолинон) 1-ацетил-2-тиоуреидо-3-индолинона (IIIа) в виде кристаллов сиреневого цвета.
Аналогично получают 1-ацетил-2-метилтиоуреидо-3-индолинон (IIIб, 89% считая 1-ацетил-2-метиламино-3-индолинон) и 1-ацетил-2-бензилтиоуреидо-3-индолинон (IIIв, 59% считая на 1-ацетил-2-бензиламино-3-индолинон).
Продукты используют для дальнейшего синтеза без кристаллизации.
Элементный анализ и физико-химические константы соединений IIIа (R H), IIIб (R CH3) и IIIв (R CH2C6H5) приведены в табл. 1.
в). Получение целевого продукта 1а.
Смесь 1 г (0,004 моль) 1-ацетил-2-тиоуреидо-3-индолинона, 4 мл циклизующей смеси (приготовленной из 0,32 г фосфорного ангидрида, 0,48 г 87-ной фосфорной кислоты) и 3 мл диглима, кипятят 5 мин. После охлаждения отфильтровывают выпавший осадок, промывают изопропанолом и сушат в вакууме над фосфорным ангидридом.
Получают 0,46 г (50% считая на 1-ацетил-2-тиоуреидо-3-индолинон) 4-ацетилимидазо (4,5-в)индол-2-тиона в виде светло-серых кристаллов.
Аналогично получают 4-ацетил-3-метилимидазо(4,5-в)индол-2-тион (1б, 89% считая на 1-ацетил-2-метилтиоуреидо-3-индолинон), и 4-ацетил-3-бензилимидазо(4,5-в)индол-2-тион (1в, 68% считая на 1-ацетил-2-бензилтиоуреидо-3-индолинон.
Элементный анализ и физико-химические константы соединений 1а (R H), 1б (R CH3) и 1в (R CH2C6H5) приведены в табл. 1.
Полученные продукты не содержат примесей по данным TCX и могут быть использованы без дальнейшей очистки.
Изучение биологической активности заявляемых соединений.
Для изучения противовирусной активности производных 4-ацетилимидазо(4,5-в)индол-2-тиона использовали первично трипсинизированную культуру фибробластов эмбриона курицы (ФЭК), которую получали путем трипсинизации 9 дневных куриных эмбрионов. Клеточный монослой инфицировали 10-100 ТПЦД50 вируса венесуэльского энцефаломиелита лошадей (ВЭЛ) штамм N 230 и помещали в термостат при 37oC на 1 ч для адсорбции. Затем в инфицированную культуру вносили изучаемые вещества.
Соединения использовали в концентрациях, составляющих 1/4, 1/8, 1/16 максимально переносимой концентрации (МПК), которую предварительно определяли в результате выявления цитотоксического действия вещества на клетки.
О противовирусной активности соединений судили по снижению инфекционного титра вируса в пробирках с леченным изучаемыми соединениями монослоем клеточной культуры по сравнению с контролем (монослой клеточной культуры без изучаемого соединения). Результаты выражали в lg ТЦД50. О широте противовирусного действия судили по величине химиотерапевтического индекса (ХТИ), который определяли как по величине максимально переносимой концентрации соединения к минимально активной.
Результаты представлены в табл. 1а.
Изучение противовирусной активности соединений проведено в 4 опытах на 450 пробирках с выраженным монослоем культуры клеток. Цитотоксичность соединений изучена в предварительных опытах на 80 пробирках.
Анализируя полученные результаты можно заключить, что предлагаемые соединения проявляют выраженную достоверную противовирусную активность, ингибируя репликацию вируса ВЭЛ, являющегося возбудителем особо вирусных инфекций человека и животных. Наиболее активным из изученных соединений является соединение 1б.
Цитотоксичность предлагаемых соединений для культуры клеток ФЭК невелика и составляет 20 мкг/мл для всех изученных соединений/
Предлагаемые соединения мало токсичны для животных. При введении peros. 1 раз в день в течение 5 дн белым неинбредным мышам с массой тела 14 -16 г (80 шт. ) соединения не вызывали гибели животных в дозах, превышающих 1000 мг/кг.
Предлагаемые соединения мало токсичны для животных. При введении peros. 1 раз в день в течение 5 дн белым неинбредным мышам с массой тела 14 -16 г (80 шт. ) соединения не вызывали гибели животных в дозах, превышающих 1000 мг/кг.
Таким образом, предлагаемые соединения обладают противовирусным действием в отношении возбудителя особо опасных инфекций человека и животных вируса венесуэльского энцефаломиелита лошадей. Зависимость между химической структурой и выраженностью противовирусного эффекта, а также невысокая токсичность соединений для животных указывают на перспективность дальнейшего поиска противовирусных средств в этом химическом ряду.
Изучение противогипоксической активности проводили на белых крысах-самцах массой 200 220 г по 25 животных в группе. Указанную форму гипоксии воспроизводили с помощью отключения искусственного дыхания у крыс, собственная дыхательная активность которых была угнетена введением миорелаксантов (тубокурарин, 0,5 мг/кг внутрибрюшинно). У животных регистрировали ЭКоГ. Через 30 с после исчезновения электрической активности мозга возобновляли ревентиляцию. О выживаемости судили по восстановлению электрогенеза мозга. Препарат вводили внутрибрюшинно в дозах 25, 50 и 100 мг/кг за 1 ч до опыта, в каждом опыте использовали по 100 животных. Заявляемые соединения - 4-ацетилимидазо(4,5-в)индол-2-тион (1а), 4-ацетил-3-метилимидазо(4,5-в)индол-2-тион 1(б) и 4-ацетил-3-бензилимидазо(4,5-в)-индол-2-тион (1в) сравнивали с известным аналогом того же, что и соединения 1а-в, назначения гидрохлоридом 3-(3-диметиламинопропилтио)-1,2,4-триазино(5,6-в)индола (C).
Контроль группа животных той же партии, что и указанная выше, но получавшие вместо исследуемых соединений физиологический раствор. Исследуемые соединения вводили животным в виде суспензии в воде с добавлением Твина-80.
Количество животных, восстановивших электрогенез, по отношению к контролю выражали в
Результаты исследования представлены в табл. 2.
Результаты исследования представлены в табл. 2.
Как видно из табл. 2, предлагаемые соединения в наиболее эффективной дозе (50 мг/кг) превосходят известный аналог C по противогипоксическому действию при тяжелой аноксии. Восстановление электрической активности мозга при использовании соединений 1а-в достигается у 160 225 животных против 140% для аналога (контроль принят за 100%).
Проведена оценка токсического действия предлагаемых соединений 1а-в. О токсичности соединений судят по величинам их средних летательных доз, рассчитанных по известному методу [3] Исследование проводили на белых нелинейных мышах-самцах массой 16 22 г. Соединения 1а-в вводят внутрибрюшинно однократно в виде суспензии в воде с добавлением Твина-80 в дозах 1600 2000 мг/кг. На каждую дозу соединения используют 10 животных. Наблюдения за состоянием экспериментальных животных проводят в течение 3 сут. Гибель животных наблюдается в течение 2 сут. Выживаемость животных в группе представлена в табл. 3.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что соединения (1а-в) можно отнести к малотоксичным веществам. Для них величины ЛД50 при внутрибрюшинном введении находятся в пределах 1800 1950 мг/кг. Они менее токсичны, чем известный аналог C того же назначения, для которого величина ЛД50 при внутрибрюшинном введении составляет 560 мг/кг. Предлагаемые соединения 1а-в обладают достаточной фармакологической широтой.
Таким образом, предлагаемые соединения обладают противогипоксическим действием и проявляют высокую защитную активность при аноксии мозга. Зависимость между химическим строением и выраженностью противогипоксического эффекта, а также невысокая токсичность этих соединений для животных свидетельствует о перспективности дальнейшего поиска противогипоксических средств в этом химическом ряду.
В табл. 4 приводится зависимость степени протекания реакции от вида циклизующего агента и растворителя по качественным оценкам ТСХ при 100 - 160oC.
Как показал эксперимент, попытка провести циклизацию промежуточного продукта III без циклизующих средств, в одном диглиме, при кипячении или под действием вышеуказанной циклизующей смеси в соответствии диглима не привела к желаемому результату: целевой продукт не образуется.
Claims (2)
1. Производные 4-ацетиламидазо(4,5-b)индол-2-тиона общей формулы I
где R водород, метил, бензил,
обладающие противогипоксической и вирусингибирующей активностью в отношении вируса венесуэльского энцефаломиелита лошадей.
где R водород, метил, бензил,
обладающие противогипоксической и вирусингибирующей активностью в отношении вируса венесуэльского энцефаломиелита лошадей.
2. Способ получения производных 4-ацетилимидазо(4,5-b)индол-2-тиона по п. 1, отличающийся тем, что 1-ацетил-2-алкиламино-3-индолинон в виде гидрохлорида общей формулы II
где R имеет указанные значения,
подвергают взаимодействию с роданидом калия в среде уксусной кислоты при кипячении, образующийся 1-ацетил-2-алкилтиоуреидо-3 индолинон общей формулы III
где R имеет указанные значения,
выделяют и подвергают циклизации смесью фосфорного ангидрида и 87%-ной фосфорной кислоты, взятых в массовом соотношении 33 40 67 60 соответственно, в среде диметилового эфира диэтиленгликоля при 100 - 160oС.
где R имеет указанные значения,
подвергают взаимодействию с роданидом калия в среде уксусной кислоты при кипячении, образующийся 1-ацетил-2-алкилтиоуреидо-3 индолинон общей формулы III
где R имеет указанные значения,
выделяют и подвергают циклизации смесью фосфорного ангидрида и 87%-ной фосфорной кислоты, взятых в массовом соотношении 33 40 67 60 соответственно, в среде диметилового эфира диэтиленгликоля при 100 - 160oС.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU4903335 RU2091382C1 (ru) | 1991-01-21 | 1991-01-21 | Производные 4-ацетил-имидазо(4,5-в)индол-2-тиона, обладающие противогипоксической активностью и вирусингибирующей активностью в отношении вируса венесуэльского энцефаломиелита лошадей и способ их получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU4903335 RU2091382C1 (ru) | 1991-01-21 | 1991-01-21 | Производные 4-ацетил-имидазо(4,5-в)индол-2-тиона, обладающие противогипоксической активностью и вирусингибирующей активностью в отношении вируса венесуэльского энцефаломиелита лошадей и способ их получения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2091382C1 true RU2091382C1 (ru) | 1997-09-27 |
Family
ID=21556076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU4903335 RU2091382C1 (ru) | 1991-01-21 | 1991-01-21 | Производные 4-ацетил-имидазо(4,5-в)индол-2-тиона, обладающие противогипоксической активностью и вирусингибирующей активностью в отношении вируса венесуэльского энцефаломиелита лошадей и способ их получения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2091382C1 (ru) |
-
1991
- 1991-01-21 RU SU4903335 patent/RU2091382C1/ru active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. Can. J.Chem. 1968. 46(15), 2629-31. 2. Авторское свидетельство СССР N 1598431, кл. C 07 D 487/04, 1989. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU713320B2 (en) | Improved antiviral compounds | |
| SU1349700A3 (ru) | Способ получени (2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо-/2,1- @ /хиназолинил)оксиалкиламидов,их оптических изомеров или фармакологически приемлемых солей с кислотами | |
| ES2215045T3 (es) | Metodo para la produccion de tiazolidina. | |
| JPS6345261A (ja) | 新規キノロン誘導体およびその塩 | |
| JPH04506222A (ja) | Ｎ−置換複素環誘導体およびその製法 | |
| JPH0840892A (ja) | 癌細胞に対して活性を有する白金錯体 | |
| JPH07107066B2 (ja) | 置換インドキノキサリン類 | |
| PT752992E (pt) | Derivados de imidazo¬1,2-a|indeno¬1,2-e|pirazin-4-ona e composicoes farmaceuticas que os contem | |
| RU2091382C1 (ru) | Производные 4-ацетил-имидазо(4,5-в)индол-2-тиона, обладающие противогипоксической активностью и вирусингибирующей активностью в отношении вируса венесуэльского энцефаломиелита лошадей и способ их получения | |
| EP0018857B1 (fr) | Pyrimido et imidazo-pyrido-indole-diones, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| DE1795022B2 (ru) | ||
| EP0519971B1 (en) | NOVEL PHARMACEUTICALLY ACTIVE COMPOUNDS WHICH CAN BE FORMED FROM 1,3,4,6,7,8-HEXAHYDRO-2H-PYRIMIDO-(1,2-a)-PYRIMIDINE | |
| JPS63132832A (ja) | アミノ酸誘導体鎮痙薬 | |
| CN115894450A (zh) | 一种新型多环类化合物及其组合物和用途 | |
| ES2876004T3 (es) | Formulaciones farmacéuticas que contienen derivados de 3-(4-cinamil-L-piperazinil) amino de 3-formilrifamicina S | |
| JPH0122261B2 (ru) | ||
| CZ21498A3 (cs) | Izolovaná krystalická forma anhydrátu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlor-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluor-cyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny a antibakteriální farmaceutický prostředek | |
| DE2213028A1 (de) | Homocysteinthiolacton-Abkömmlinge und Verfahren zu deren Herstellung | |
| CA1301171C (en) | 1,12b-disubstituted octahydroindolo ¬2,3-a| quinolizine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI59251C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny 5-(4-allyl-1-piperazinyl)karbonyloxi-6-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-7-oxi-2,3-6,7-tetrahydro-5h-oxatino(1,4)(2,3-c)pyrrol anvaendbar saosom ett laekemedel | |
| Foye et al. | Antiradiation compounds XVI: N‐heterocyclic aminoethyl disulfides and aminoethanethiosulfuric acids | |
| US3105834A (en) | 2-(5-nitro-2-furyl)-imidazo [1, 2-alpha]-pyridine or-pyrimidine | |
| RU2151152C1 (ru) | Полиморфы 6-n-(l-ala-l-ala)-тровафлоксацина | |
| RU2032660C1 (ru) | Способ получения комплексов на основе ациклических аминов, обладающих радиопротекторными свойствами | |
| SU839222A1 (ru) | Аминоалкил- @ -диазокетоны в качестве полупродуктов дл синтеза соединений,обладающих противоопухолевой активностью |