RU2066318C1 - Производные 1-бензил-3-оксиметилиндазола или их соли с фармацевтически приемлемыми основаниями и промежуточные вещества для их получения - Google Patents
Производные 1-бензил-3-оксиметилиндазола или их соли с фармацевтически приемлемыми основаниями и промежуточные вещества для их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2066318C1 RU2066318C1 SU904743128A SU4743128A RU2066318C1 RU 2066318 C1 RU2066318 C1 RU 2066318C1 SU 904743128 A SU904743128 A SU 904743128A SU 4743128 A SU4743128 A SU 4743128A RU 2066318 C1 RU2066318 C1 RU 2066318C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- derivatives
- benzyl
- pharmaceutically acceptable
- salts
- oxymethylindazole
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- -1 1-benzylindazol-3-yl Chemical group 0.000 claims description 8
- AKQDXNFPEFHRLS-UHFFFAOYSA-N (1-benzylindazol-3-yl)methanol Chemical class C12=CC=CC=C2C(CO)=NN1CC1=CC=CC=C1 AKQDXNFPEFHRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 150000005152 1-benzylindazoles Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisobutyric acid Chemical compound CC(C)(O)C(O)=O BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBIQENSCDNJOIY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)(O)C(O)=O MBIQENSCDNJOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 3-octanone Chemical compound CCCCCC(=O)CC RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 4-heptanone Chemical compound CCCC(=O)CCC HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N Heptan-2-one Natural products CCCCCC(C)=O CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- BYFMCKSPFYVMOU-UHFFFAOYSA-N bendazac Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCC(=O)O)=NN1CC1=CC=CC=C1 BYFMCKSPFYVMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005149 bendazac Drugs 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- NGAZZOYFWWSOGK-UHFFFAOYSA-N ethyl-n-butyl-ketone Natural products CCCCC(=O)CC NGAZZOYFWWSOGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N methyl n-propyl ketone Natural products CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N n-butyl methyl ketone Natural products CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- VABCUHVDJWIYBC-UHFFFAOYSA-N (1-benzyl-3H-indazol-2-yl)methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1N(CC2=CC=CC=C12)CO VABCUHVDJWIYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical class C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- ULPMRIXXHGUZFA-UHFFFAOYSA-N (R)-4-Methyl-3-hexanone Natural products CCC(C)C(=O)CC ULPMRIXXHGUZFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFCHFHIRKBAQGU-UHFFFAOYSA-N 3-hexanone Chemical compound CCCC(=O)CC PFCHFHIRKBAQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPQAKYPOZRXKFA-UHFFFAOYSA-N 6-Undecanone Chemical compound CCCCCC(=O)CCCCC ZPQAKYPOZRXKFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229920005439 Perspex® Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- WSGCRAOTEDLMFQ-UHFFFAOYSA-N nonan-5-one Chemical compound CCCCC(=O)CCCC WSGCRAOTEDLMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013021 overheating Methods 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Использование: в качестве препарата, обладающего обезболивающей активностью. Сущность: производные 1-бензил-3-оксиметилиндазол-3-ил, R и R' одинаковые или различные -Н, С1-2-алкил, R'''-H или их соли. Производные 1-бензил-индазола 2, где А-1-бензилиндазол-3-ил, W-OH, OМe, где Ме - атом щелочного металла или отщепляемая группа, выбираемая из группы, состоящей из галогенов или радикалов: Z-SO2-O-, где Z - арил или алкил, как промежуточные вещества для получения производных 1-бензил-3-оксиметилиндазола. Соединения 1 получают взаимодействия 2 с кетоном RCOR' и хлороформом в присутствии гидроксида щелочного металла. Соединения ф-лы 1, 2. 2 табл.
A-CH2-O-CRR'-COOR''' (1)
A-CH2-W (2).
A-CH2-W (2).
Description
Настоящее изобретение относится к способу получения простых эфиров 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола с алифатическими 2-гидроксикислотами, их солей с фармацевтически приемлемыми основаниями.
Более конкретно, первой целью настоящего изобретения является получения соединения формулы:
A CH2 CRR' COOR'', (1),
где А представляет ядро 1-бензилиндазол-3-ила- формулы:
R и R' могут быть одинаковы или различны и представляют Н или С1 - С5 алкил, R''' представляет Н или остаток алифатического насыщенного спирта с 1-4 атомами углерода; и если R''' Н, соли соединения (1) с фармацевтически приемлемыми основаниями.
A CH2 CRR' COOR'', (1),
где А представляет ядро 1-бензилиндазол-3-ила- формулы:
R и R' могут быть одинаковы или различны и представляют Н или С1 - С5 алкил, R''' представляет Н или остаток алифатического насыщенного спирта с 1-4 атомами углерода; и если R''' Н, соли соединения (1) с фармацевтически приемлемыми основаниями.
Совершенно очевидно, что кода R и R' отличны друг от друга, соединение формулы 1 может существовать в виде единственного энантиомера или в виде рацемической смеси. Таким образом, настоящим изобретением охватываются как рацемические смеси, так и индивидуальные энантиомеры, полученные либо выделением обычными способами из рацемических смесей, либо стереоспецифичным синтезом. При отсутствии основных указаний в приведенных примерах исходные состояния, имеющие асимметрический атом углерода, используют в виде рацемических смесей.
Известно соединение бендазак формулы:
A-O-CH2-COOH (BZ)),
где А принимает вышеуказанное значение, наделенное противовоспалительной активностью (патент США 3470194). Непрекращавшиеся несколько лет исследования этого соединения показали, что бендазак и его соли с фармацевтически приемлемыми основаниями проявляет активность при лечении некоторых дислепимий (патент США 4352813), пигментозного ретинита (Европейский патент В 131317) и катаракта (патент США 4451477), а также было обнаружено, что бендазак и его соли могут предотвращать помутнение контактных линз (Европейский патент А 255967).
A-O-CH2-COOH (BZ)),
где А принимает вышеуказанное значение, наделенное противовоспалительной активностью (патент США 3470194). Непрекращавшиеся несколько лет исследования этого соединения показали, что бендазак и его соли с фармацевтически приемлемыми основаниями проявляет активность при лечении некоторых дислепимий (патент США 4352813), пигментозного ретинита (Европейский патент В 131317) и катаракта (патент США 4451477), а также было обнаружено, что бендазак и его соли могут предотвращать помутнение контактных линз (Европейский патент А 255967).
Настоящее изобретение основано на открытии того, что введение метиленовой группы (-СН2-) между ядром 1-бензилиндазол-3-ила (А) и боковой цепью (-O-CH2-COOH) меняет фармакологические свойства бендазака, в отличие от которого соединения формулы 1 наделены обезболивающей активностью (пример 3).
Способ настоящего способа для получения соединения формулы 1, включает:
реакцию по обычной методике соединения формулы (II а) с кетоном и хлороформом в присутствии щелочи согласно следующему уравнению реакции:
где А принимает вышеуказанные значения, Y означает гидроксил, R и R' могут быть одинаковы или различны, и представляют С1-C5 - алкил, получают по обычным методикам при желании соль кислоты формулы (I) с фармацевтически приемлемым основанием или эфир кислоты формулы I с насыщенным алифатическим спиртом с 1-4 атомами углерода.
реакцию по обычной методике соединения формулы (II а) с кетоном и хлороформом в присутствии щелочи согласно следующему уравнению реакции:
Реакцию рекомендуется проводить при температуре кипения реакционной смеси в течение времени от 30 минут до 12 часов.
Типичные примеры фармацевтически приемлемых неорганических оснований, приемлемых для использования, включают: щелочные или щелочноземельные металлы, более конкретно: натрий, калий и кальций. Типичными примерами органических фармацевтически приемлемых оснований являются первичные и вторичные амины, возможно замещенные гидроксилами или карбоксилами. Конкретные примеры таких органических оснований включают, метиламин, изопропиламин, гексиламин, диэтиламин, атаноламин, 2-гидроксиметил-2-амино-1,3-пропандиол, глюкамин, глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, серин, треонин, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, аргинин, лизин, цистин, цистеин, метионин, фенилаланин, тирозин, триптофан и гистидин.
К типичным представителям спиртов, рекомендуемых для использования относятся спирты с прямой цепью.
В практической медицине соединения настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемые соли могут быть введены как таковые, но рекомендуется их вводить в виде фармацевтических композиций.
Такие композиции содержат эффективное количество одного или нескольких соединений формулы I или их солей с фармацевтически приемлемыми органическими или неорганическими основаниями в смеси с жидкими или твердыми фармацевтическими наполнителями, пригодными для системного введения, например: перорально, ректально или парентерально или местно в виде аэрозоля или офтальмическим введением.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть твердыми, например, иметь вид таблеток, пилюль, капсул и медленно действующих препаратов или быть полутвердыми, такими как: свечи, кремы и мази, или быть жидкими, т. е. в виде растворов, суспензий и эмульсий.
Кроме традиционных наполнителей композиции могут включать приемлемые в фармацевтических целях добавки, такие как: консерванты, стабилизаторы, эмульгаторы, регулирующие осмотическое давление соли, буферные системы, отдушки и красители.
В случае необходимости при конкретном лечении композиции настоящего изобретения могут включать другие совместимые активные компоненты, совместное введение которых приносит лечебную пользу.
В лечебной практике эффективное количество вводимого соединения настоящего изобретения может меняться в широком интервале в зависимости от известных факторов, таких как: конкретный вид лечения, вида фармацевтической композиции, пути введения и эффективности конкретного применяемого соединения изобретения. Однако, оптимальное эффективное количество может быть легко определено обычным способом.
Фармацевтические композиции могут быть приготовлены обычными способами из практики химика-фармацевта с применением смешивания, гранулирования и прессования, когда это необходимо, или смешивания и растворения различным образом компонентов с получением целевого конечного продукта.
В целом, в случае системного введения ежедневная дозировка соединения I предпочтительно задается таким образом, чтобы его уровень в тканях достигал 10-5-10-3М, и такой уровень обычно достигается при дозах в 0,5-100 мг/кг. В свою очередь в случае местного употребления рекомендуется использовать фармацевтическую композицию (примочки для глаз, кремы, мази и т. п.), содержащие 0,1-5% мас. соединения формулы I или соответствующее количество его фармацевтически приемлемой соли.
С целью дальнейшей иллюстрации изобретения ниже приводятся следующие примеры.
П р и м е р 1.
Простой эфир 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола с 2-гидрокси-2-метилпропионовой кислотой.
В круглодонную колбу, снабженную мощной мешалкой, последовательно вносят 1,9 г NaOH, 10 г ацетона и 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола, полученного вышеописанным способом. Затем добавляют 1,6 г хлороформа (экзотермичная реакция) и смесь нагревают на водяной бане два часа. Добавляют воду, реакционную смесь промывают этилацетатом и подкисляют. Перекристаллизацией полученного в результате продукта из смеси гексана с этилацетатом (1:1) получают простой эфир 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола с 2-гидрокси-2-метилпропионовой кислотой (соединение I, R R' CH3, R'' H), т. пл. 132-134oС.
П р и м е р 2.
Простой эфир 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола с 2-гидрокси-2-этилпропионовой кислотой.
К суспензии 5,9 г 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола, полученного вышеописанным способом, 12 г NaOH и 35 мл метилэтилкетона по каплям в течение примерно 30 минут прибавляют раствор 6 мл хлороформа и 6,8 мл метилэтилкетона. По окончании прибавления реакционную смесь кипятят 60 минут. Затем охлаждают, добавляют воду, водную фазу отделяют и подкисляют. Образовавшееся масло экстрагируют диэтиловым эфиром, и после испарения растворителя получают масло, которое затвердевает и перекристаллизацией которого из смеси гексана с этилацетатом (1:1) получают простой эфир 1-бензил-2-гидроксиметилиндазола с 2-гидрокси-2-этилпропионовой кислотой (соединение I, R=CH3, R'=C2H5, R"'= H), т. пл. 115 116oC. По методике примера 4, но использованием 2- и 3-пентанона, 2- и 3-гексанона, 2-, 3- и 4-гептанона, 3-октанона, 5-нонанона и 6-ундеканона вместо метилэтилкетона получают соединения формулы I со значениями R, R' и R"', приведенными ниже. R=CH3, R'=C3H7, R"'=H, R=C2H5, R'= C2H5, R''=H, R=CH3, R'=C4H9, R"'=H, R=C2H5, R'=C3H7, R"'=H, R=CH3, R'=C5H11, R"'= H, R= C2H5, R'=C4H9, R"'=H, R=C3H7, R'=C3H7, R"'=H, R=C2H5, R'=C5H11, R"'=H, R=C4H9, R'=C4H9, R"'=H, R=C5H11, R6=C5H11, R"'=H
П р и м е р 3.
П р и м е р 3.
Обезболивающая активность соединений настоящего изобретения может быть выявлена в испытании с горячей пластинкой, а также в испытании с вызванным фенилхиноном вытягиванием у мышей.
А. Испытание с горячей пластинкой
Обезболивающую активность испытывают по методике Woolfe и Масd onald (I. Pharmacol. Exp. Ther. 80, 300, 1944), Eddy и др. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 98, 121, 1950), Janssen и Jagene an (J. Pharm. Pharmacol. 9, 381, 1957), которая была модифицирована.
Обезболивающую активность испытывают по методике Woolfe и Масd onald (I. Pharmacol. Exp. Ther. 80, 300, 1944), Eddy и др. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 98, 121, 1950), Janssen и Jagene an (J. Pharm. Pharmacol. 9, 381, 1957), которая была модифицирована.
1. Оборудование для испытания с "Горячей пластинкой": каталожный N фирмы U go Basile (Корнерио-Варез, Италия).
Алюминиевую пластинку нагревают электричеством с помощью батареи, по всей поверхности испытаний. Температурный регулятор чувствует изменение температуры пластинки и регулирует подачу напряжения с целью свести к минимуму перегрев. Потенциометр позволяет установить заданную температуру в интервале 45-62oС (± 0,2oС).
2. Создание дискомфорта.
Мышь (одну) помещают на пластинку, нагретую до 55 ± 0,2oC. Для удерживания зверька в пределах "площади испытания" используют прозрачный цилиндр из перспекса диаметром 19 см и высотой 13 см. Зверек проявляет дискомфорт одной из следующих реакций (Ed dy и др. J. Pharmacol. Exp. Ther. 98, 121, 1950):
отдергивание задних лапок (S)
выворачивание и облизывание подошв задних лапок (L),
танец около ограничивающего цилиндра (D)
подъем одной из задних лапок и прижимание ее к телу (а).
отдергивание задних лапок (S)
выворачивание и облизывание подошв задних лапок (L),
танец около ограничивающего цилиндра (D)
подъем одной из задних лапок и прижимание ее к телу (а).
Эта реакция обычно проявляется при убывании обезболивающего действия лекарства.
подпрыгивание с попыткой выйти из ограничивающего цилиндра (J).
3. Измерение продолжительности реакции.
Время реакции определяют с помощью встроенного электронного таймера, отсчитывающего каждые 0,1 сек и приводимого в действие с помощью педального выключателя. Таймер включают в момент, когда мышь попадает на пластинку, и выключают, когда зверек проявляет одну из вышеописанных реакций. Сразу же после этого зверька снимают с пластинки и отмечают время пребывания в секундах, соответствующие показаниям таймера и отмеченные символами ( S, D, A, J) для каждого конкретного типа наблюдаемой реакции (см. пункт 2).
4. Отсчет времени Базовый отсчет: два отсчета проводят до введения лекарства соответственно при 20 и 10 минутах. Среднее значение для этих двух отсчетов служит "нормальным временем реакции" (Janssen и Jagenean, J. Pharm. Pharmacol. 9, 381, 1957).
Отсчет после введения лекарства. Отсчет проводят при 10-20-30-40-50-60-90-120 минутах после введения лекарства.
Удлинение времени расчета. Максимальное увеличение времени отсчета не должно превышать 30 секунд, чтобы избежать повреждения лап зверьков. После указанного времени при отсутствии реакции зверька снимают с пластинки и отмечают время реакции как ">30", цифра 30 используется при расчетах (Eddy и Leinbach, J. Pharm. Exp. Ther. 107, 385, 1953).
5. Положительные реакции
Данный параметр означает "конечную точку" для подсчета ЭД50 и определяется следующим образом (Janssen и Jagenean, J. Pharm. Pharmacol, 9, 381, 1957). Реакция считается положительной, если время реакции, по меньшей мере, единожды >30 или если в, по меньшей мере, 3 отсчетах время реакции в 3 или более раз превышает нормальное время реакции.
Данный параметр означает "конечную точку" для подсчета ЭД50 и определяется следующим образом (Janssen и Jagenean, J. Pharm. Pharmacol, 9, 381, 1957). Реакция считается положительной, если время реакции, по меньшей мере, единожды >30 или если в, по меньшей мере, 3 отсчетах время реакции в 3 или более раз превышает нормальное время реакции.
6. Подопытные группы и введение лекарства.
Для каждого продукта и каждой дозы образуют группы из двух зверьков при максимальном количестве 14 штук. Лекарство в основном вводят внутрибрюшинно или подкожно.
В. Испытание с вытягиванием под действием фенилхинона. Испытания проводят на мышах по модифицированной методике Неnders or и Forsaith (J. Pharm acol. Exp. Ther. 125, 237, 1959).
Вызывающее боль средство: 0,08% (20 мг) (20 мг 20 мл) фенилхинона (2-фенил-1,4-бензхинона), суспендированного в кукурузном масле согласно Luo x, Smith и Salem (Arzneim. Forsch. 28, 1644, 1978).
Группы подопытных животных и введение фенилхинона. Образуют группы из 4 мышей (20-30 г) и каждую мышь метят пикриновой кислотой (насыщенный раствор в спирте). Каждому зверьку парентерально вводят фенилхинон (10 мл кг для каждого зверька весом выше 25 г и 0,25 мл для каждого зверька весом ниже 25 г), помещают в прозрачную пластиковую клетку (23,5 х 13,7 х 13,1 см) и наблюдают в течение 20 минут после введения фенилхинона.
Подсчет вытягиваний и оценка. Наблюдатель регистрирует число вытягиваний для каждого зверька с помощью счетчика нажимного действия.
Вытягивание классифицируют следующим образом:
полное сокращение брюшной полости, периодическое искривление туловища и вытягивание задних лапок;
половинчатое сокращение брюшной полости и некоторое искривление туловища.
полное сокращение брюшной полости, периодическое искривление туловища и вытягивание задних лапок;
половинчатое сокращение брюшной полости и некоторое искривление туловища.
Каждые два вытягивания наблюдатель регистрирует как одно полное.
Введение лекарства. Продукты вводят перорально (OS) или подкожно (Sc) при -30 или -20 минутах после введения фенилхинона. Троим животным в каждой группе вводят различные продукты, четвертому животному вводят носитель.
Действие соединения примера 3 и ссылочного лекарства на реакцию мышей в испытаниях с применением фенилхинона и горячей пластинки приведены в нижеследующей таблице 1.
Статическая оценка в сравнении с контролем (Стьюдент-тест и метод расходящихся кривых): (1) р 0,05; (2) р 0,01.
не испытывалось.
Краткое описание условий эксперимента.
Величины DL50 определяли при введении единичной дозы продукта внутрибрюшинно. Смертность наблюдали в течение 14 суток. Результаты обрабатывали методом Литчфилда-Уилкоксона.
Полученные данные сведены в таблицу 2.
Claims (4)
1. Производные 1-бензил-3-оксиметилиндазола общей формулы
A-СН2-O-СRR'-СOOR''',
где A 1-бензилиндазол-3-ил;
R и R', одинаковые или различные, водород, C1 C2-алкил;
R''' водород,
или их соли с фармацевтически приемлемыми основаниями.
A-СН2-O-СRR'-СOOR''',
где A 1-бензилиндазол-3-ил;
R и R', одинаковые или различные, водород, C1 C2-алкил;
R''' водород,
или их соли с фармацевтически приемлемыми основаниями.
2. Производные по п.1, отличающиеся тем, что R и R' оба метил и R''' - водород.
3. Производные 1-бензилиндазола общей формулы
A-СН2-W,
где A 1-бензилиндазол-3-ил;
W ОН, ОMе, где Mе атом щелочного металла или отщепляемая группа, выбираемая из группы, состоящей из галогенов или радикалов общей формулы
Z-SO2-O-,
где Z арил или алкил,
как промежуточные вещества для получения производных 1-бензил-3-оксиметилиндазола.
A-СН2-W,
где A 1-бензилиндазол-3-ил;
W ОН, ОMе, где Mе атом щелочного металла или отщепляемая группа, выбираемая из группы, состоящей из галогенов или радикалов общей формулы
Z-SO2-O-,
где Z арил или алкил,
как промежуточные вещества для получения производных 1-бензил-3-оксиметилиндазола.
4. Производные по п.3, где отщепляемая группа представляет собой хлор, бром или группа общей формулы Z-SO2-O-, где Z метил, фенил или п-метилфенил.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| MD95-0055A MD355C2 (ru) | 1989-02-07 | 1994-12-28 | Способ получения производных 1-бензил-3-оксиметилиндазола или их солей с фармацевтически приемлемыми основаниями |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8947620A IT1230441B (it) | 1989-02-07 | 1989-02-07 | Eteri della serie dell'indazolo |
| IT47620A/89 | 1989-02-07 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU914895526A Division RU2055071C1 (ru) | 1989-02-07 | 1991-06-05 | Способ получения простых эфиров 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола с алифатическими 2-гидроксикислотами |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2066318C1 true RU2066318C1 (ru) | 1996-09-10 |
Family
ID=11261479
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU904743128A RU2066318C1 (ru) | 1989-02-07 | 1990-02-06 | Производные 1-бензил-3-оксиметилиндазола или их соли с фармацевтически приемлемыми основаниями и промежуточные вещества для их получения |
| SU914895526A RU2055071C1 (ru) | 1989-02-07 | 1991-06-05 | Способ получения простых эфиров 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола с алифатическими 2-гидроксикислотами |
| SU914895540A RU2044729C1 (ru) | 1989-02-07 | 1991-06-05 | Способ получения простых эфиров 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола или их фармацевтически приемлемых солей |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU914895526A RU2055071C1 (ru) | 1989-02-07 | 1991-06-05 | Способ получения простых эфиров 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола с алифатическими 2-гидроксикислотами |
| SU914895540A RU2044729C1 (ru) | 1989-02-07 | 1991-06-05 | Способ получения простых эфиров 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола или их фармацевтически приемлемых солей |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4999367A (ru) |
| EP (1) | EP0382276B1 (ru) |
| JP (1) | JP2870925B2 (ru) |
| KR (1) | KR0145525B1 (ru) |
| CN (2) | CN1046505C (ru) |
| AR (1) | AR247386A1 (ru) |
| AT (1) | ATE127115T1 (ru) |
| AU (1) | AU624895B2 (ru) |
| BG (1) | BG50273A3 (ru) |
| CA (1) | CA2009503C (ru) |
| CZ (1) | CZ280121B6 (ru) |
| DD (2) | DD295363A5 (ru) |
| DE (2) | DE382276T1 (ru) |
| DK (1) | DK0382276T3 (ru) |
| EG (1) | EG19170A (ru) |
| ES (1) | ES2020171T3 (ru) |
| FI (1) | FI102678B (ru) |
| GE (1) | GEP19971030B (ru) |
| GR (2) | GR910300073T1 (ru) |
| HU (1) | HU204793B (ru) |
| IL (1) | IL93132A (ru) |
| IN (1) | IN170957B (ru) |
| IT (1) | IT1230441B (ru) |
| LT (1) | LT3604B (ru) |
| LV (1) | LV10612B (ru) |
| NZ (1) | NZ232258A (ru) |
| PE (1) | PE25091A1 (ru) |
| PH (1) | PH26552A (ru) |
| PL (2) | PL163720B1 (ru) |
| PT (1) | PT93067B (ru) |
| RO (1) | RO106252B1 (ru) |
| RU (3) | RU2066318C1 (ru) |
| SK (1) | SK278441B6 (ru) |
| UA (1) | UA26852C2 (ru) |
| YU (1) | YU47943B (ru) |
| ZA (1) | ZA90644B (ru) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1253703B (it) * | 1991-04-22 | 1995-08-23 | Angelini Francesco Ist Ricerca | Uso di acidi metossi alcanoici dell'indazolo per preparare un farmaco attivo nel trattamento di malattie autoimmunitarie |
| IT1293795B1 (it) * | 1997-07-28 | 1999-03-10 | Angelini Ricerche Spa | Farmaco attivo nel ridurre la produzione di proteina mcp-1 |
| US5943270A (en) * | 1997-11-26 | 1999-08-24 | Intel Corporation | Two-transistor DRAM cell for logic process technology |
| US7514463B2 (en) | 2004-08-20 | 2009-04-07 | University Of Kansas | Lonidamine analogues and their use in male contraception and cancer treatment |
| ITMI20062254A1 (it) | 2006-11-24 | 2008-05-25 | Acraf | Uso di un acido metossi-alcanoico dell'indazolo per preparare una composizione farmaceutca |
| PT2254869T (pt) | 2008-03-07 | 2017-07-18 | Acraf | Novos derivados de 1-benzil-3-hidroximetilindazole e suas utilizações no tratamento de doenças com base na expressão de cx3cr1 e p40 |
| AU2009221063B2 (en) | 2008-03-07 | 2013-03-21 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. | 1-benzyl-3-hydroxymethylindazole derivatives and use thereof in the treatment of diseases based on the expression of MCP-1, and CX3CR1 |
| MX2010009625A (es) | 2008-03-07 | 2010-09-28 | Acraf | Derivados de 1-bencil-3-hidroximetilindazol y uso de los mismos en el tratamiento de enfermedades basadas en la expresion de mcp-1, cx3cr1 y p40. |
| CA2766235C (en) | 2009-08-03 | 2017-04-04 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F.S.P.A. | Process for the preparation of 1-benzyl-3-hydroxymethyl-1h-indazole and its derivatives and required magnesium intermediates |
| UA108742C2 (uk) | 2009-09-23 | 2015-06-10 | Фармацевтична композиція для лікування запальних захворювань, опосередкованих mcp-1 | |
| JP2015523546A (ja) | 2012-05-01 | 2015-08-13 | トランスレイタム メディカス インコーポレイテッド | 失明性疾患を処置および診断するための方法 |
| US8999292B2 (en) | 2012-05-01 | 2015-04-07 | Translatum Medicus Inc. | Methods for treating and diagnosing blinding eye diseases |
| EP2850062B1 (en) | 2012-05-18 | 2017-07-19 | Sanofi | Pyridine derivatives and their use in the treatment of conditions associated with pathological thrombus formation |
| JP6257596B2 (ja) | 2012-05-18 | 2018-01-10 | サノフイ | ピラゾール誘導体およびｌｐａｒ５アンタゴニストとしてのその使用 |
| CN108047136B (zh) * | 2017-12-20 | 2021-07-09 | 长春普华制药股份有限公司 | 一种苄达酸的精制方法 |
| US11753382B2 (en) | 2019-06-25 | 2023-09-12 | Translatum Medicus Inc. | Processes of making 2-((1-benzyl-1H-indazol-3-yl)methoxy)-2-methylpropanoic acid and its derivatives |
| CN113929627A (zh) * | 2021-10-19 | 2022-01-14 | 吕梁学院 | 一种宾达利的合成方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL28032A (en) * | 1966-08-29 | 1971-08-25 | Acraf | Indazol-3-yl-oxyalkanoic acids and process for the preparation thereof |
| US3470298A (en) * | 1969-01-29 | 1969-09-30 | Acraf | Topical anti-inflammatory composition containing (indazole-3-yl)-oxyalkanoic acids |
| IT1131779B (it) | 1980-07-29 | 1986-06-25 | Acraf | Sale dell'acido (1-benzil-1h-indazol-3-il)-ossiacetico con la lisina e procedimento per la sua preparazione |
| IT1189052B (it) | 1981-11-27 | 1988-01-28 | Acraf | Trattamento della cataratta |
| IT1194564B (it) | 1983-04-18 | 1988-09-22 | Acraf | Impiego del bendazac e dei suoi sali nel trattamento della retinite pigmentosa |
| IT1197805B (it) | 1986-08-01 | 1988-12-06 | Acraf | Metodo per il tratamento di lenti a contatto |
-
1989
- 1989-02-07 IT IT8947620A patent/IT1230441B/it active
-
1990
- 1990-01-22 IL IL9313290A patent/IL93132A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-01-23 ES ES90200167T patent/ES2020171T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-23 AT AT90200167T patent/ATE127115T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-23 EP EP90200167A patent/EP0382276B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-23 DE DE199090200167T patent/DE382276T1/de active Pending
- 1990-01-23 DE DE69021902T patent/DE69021902T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-23 DK DK90200167.6T patent/DK0382276T3/da active
- 1990-01-24 US US07/470,118 patent/US4999367A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-26 NZ NZ232258A patent/NZ232258A/en unknown
- 1990-01-29 ZA ZA90644A patent/ZA90644B/xx unknown
- 1990-01-30 PE PE1990164654A patent/PE25091A1/es unknown
- 1990-01-30 IN IN81/CAL/90A patent/IN170957B/en unknown
- 1990-02-02 AU AU49066/90A patent/AU624895B2/en not_active Expired
- 1990-02-05 PL PL90283638A patent/PL163720B1/pl unknown
- 1990-02-05 YU YU20690A patent/YU47943B/sh unknown
- 1990-02-05 RO RO144074A patent/RO106252B1/ro unknown
- 1990-02-05 PL PL90285287A patent/PL163730B1/pl unknown
- 1990-02-06 RU SU904743128A patent/RU2066318C1/ru active
- 1990-02-06 FI FI900577A patent/FI102678B/fi active IP Right Grant
- 1990-02-06 AR AR90316095A patent/AR247386A1/es active
- 1990-02-06 EG EG6290A patent/EG19170A/xx active
- 1990-02-06 HU HU90689A patent/HU204793B/hu unknown
- 1990-02-06 PT PT93067A patent/PT93067B/pt active IP Right Grant
- 1990-02-06 SK SK563-90A patent/SK278441B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1990-02-06 JP JP2027007A patent/JP2870925B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-06 PH PH40002A patent/PH26552A/en unknown
- 1990-02-06 UA UA4743128A patent/UA26852C2/uk unknown
- 1990-02-06 CZ CS90563A patent/CZ280121B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-02-06 BG BG091122A patent/BG50273A3/xx unknown
- 1990-02-07 DD DD90342349A patent/DD295363A5/de unknown
- 1990-02-07 KR KR1019900001453A patent/KR0145525B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-02-07 DD DD90337657A patent/DD291995A5/de unknown
- 1990-02-07 CN CN90100599A patent/CN1046505C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-07 CA CA002009503A patent/CA2009503C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-20 US US07/632,117 patent/US5112986A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-06-05 RU SU914895526A patent/RU2055071C1/ru active
- 1991-06-05 RU SU914895540A patent/RU2044729C1/ru active
- 1991-11-15 GR GR91300073T patent/GR910300073T1/el unknown
-
1993
- 1993-06-22 LV LVP-93-647A patent/LV10612B/lv unknown
- 1993-07-26 GE GEAP19931214A patent/GEP19971030B/en unknown
- 1993-08-17 LT LTIP872A patent/LT3604B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-09-15 CN CN93117740A patent/CN1034016C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-11-22 GR GR950403284T patent/GR3018165T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Патент США № 3470194, кл. С 07 D 231/56, 1980. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2066318C1 (ru) | Производные 1-бензил-3-оксиметилиндазола или их соли с фармацевтически приемлемыми основаниями и промежуточные вещества для их получения | |
| US4258058A (en) | Phenoxyalkylcarboxylic acid compounds and thrombocyte-aggregation inhibition | |
| US3261859A (en) | Basically substituted phenyl acetonitrile compounds | |
| IL22818A (en) | 4-Alcohol Acetic Acetic Acids and their History, Processes for Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them | |
| PL91728B1 (ru) | ||
| PT86874B (pt) | Processo para a preparacao de derivados da cromona e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US3402198A (en) | 2-(phenoxy), 2-(phenylthio) and 2-(anilino) substituted 2-alkylideneacetic acid derivatives | |
| JPH0114898B2 (ru) | ||
| JPH08193050A (ja) | ９，１０− ジオキソアントラセン−２− カルボン酸誘導体及び該化合物を含む組成物 | |
| GB1586486A (en) | 3-amino-2-phenyl-benzo(b)thiophenes and compounds | |
| IT9021305A1 (it) | Derivati aminopropanolici, procedimenti per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono | |
| US3792082A (en) | Esters of halophenoxyisobutyric acid and hydroxy-aliphatic acid derivatives | |
| US20050203180A1 (en) | Cinnamic acid dimers, their preparation and the use thereof for treating neurodegenerative disease | |
| SU697500A1 (ru) | Салициланилиды, обладающие антигельминтной активностью | |
| US3497554A (en) | Novel organic compounds | |
| FR2540493A1 (fr) | Oxime ethers basiques et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| SE447899B (sv) | Vattenlosliga derivat av 6,6'-metylen-bis(2,2,4-trimetyl-1,2-dihydrokinolin), sett for deras framstellning samt farmaceutisk beredning innehallande dem. | |
| US3551491A (en) | 4 - halothymyl - (n - ethyl - n - beta - chloroethyl - 1- and-2 - amino propyl(2) and (1)) ether and salts thereof | |
| SI9010206A (sl) | Etri 1-benzil-3-hidroksimetil-indazola z alifatskimi 2-hidroksi kislinami | |
| KR800000251B1 (ko) | 3-아미노-2-하이드록시 프로판의 디치환 페놀 에텔 유도체의 제조방법 | |
| SU845419A1 (ru) | Замещенные салициланилиды,обладающие антигельминтной активностью | |
| CS199283B2 (en) | Method of preparing aryloxyalkyl aminobenzoic acids and esters thereof | |
| JPH0412267B2 (ru) | ||
| CS209866B2 (cs) | Způsob výroby substituovaných amidů kyseliny skořicové |