[go: up one dir, main page]

RU2057748C1 - Способ получения производных гидразона или их солей неорганических кислот - Google Patents

Способ получения производных гидразона или их солей неорганических кислот Download PDF

Info

Publication number
RU2057748C1
RU2057748C1 SU914895338A SU4895338A RU2057748C1 RU 2057748 C1 RU2057748 C1 RU 2057748C1 SU 914895338 A SU914895338 A SU 914895338A SU 4895338 A SU4895338 A SU 4895338A RU 2057748 C1 RU2057748 C1 RU 2057748C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
mmol
indanone
compounds
compound
amidino
Prior art date
Application number
SU914895338A
Other languages
English (en)
Inventor
Станек Ярослав
Фрей Ерг
Караватти Ждорджо
Original Assignee
Циба-Гейги АГ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Циба-Гейги АГ filed Critical Циба-Гейги АГ
Application granted granted Critical
Publication of RU2057748C1 publication Critical patent/RU2057748C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C337/00—Derivatives of thiocarbonic acids containing functional groups covered by groups C07C333/00 or C07C335/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C337/06—Compounds containing any of the groups, e.g. thiosemicarbazides
    • C07C337/08—Compounds containing any of the groups, e.g. thiosemicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. thiosemicarbazones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/10—Hydrazines
    • C07C243/20—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/06—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides
    • C07C281/08—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones
    • C07C281/12—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones the carbon atom being part of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
    • C07C281/18—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. guanylhydrazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/06—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being four-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Materials For Photolithography (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
  • Wire Bonding (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)

Abstract

Сущность изобретения: в способе получения производных гидразона, продукт-производные гидразона формулы, приведенной в тексте описания, или их солей неорганических кислот. Реагент 1: производное амидино-1-инданон, реагент 2 производное 2'-амидиногуанидин. 1 з.п.ф-лы

Description

Изобретение относится к способам получения новых соединений, которые обладают свойствами ингибитора фермента S-аденозилметиониндекарбоксилазы (SAMDC) и могут найти применение в фармацевтической промышленности.
Ранее Freedlander B. L. и French F.A. в "Саncer Res." 18, 360-363 описывали производное гидразона метилглиоксаль бисгуанилгидразона, проявляющее свойство ингибитора SAMDC.
Согласно настоящему изобретению предлагается способ получения ранее не известных производных гидразона общей формулы I
Figure 00000001

или их солей неорганических кислот, где R1 водород, или низший алкил; R2 водород или гидрокси, А прямая связь или -(СН2)-. Способ заключается в том, что соединение формулы II
Figure 00000002
где значения R1 приведены выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы III
H2N
Figure 00000003
R2 где значение R2 определено выше, в присутствии неорганической кислоты.
Для получения предпочтительного производного гидразона-4-амидино-1-инданон-2l-амидиногидразона или его фармацевтически применимой неорганической соли в качестве исходного соединения формулы II используют 4-амидино-1-инданон, а в качестве соединения формулы III используют 2-амидиногидразон.
Используемые понятия настоящей заявки имеют, в основном, следующие значения.
"Низший" обозначает радикал, содержащий до 7, в частности, до 4 С-атомов.
"Низший алкил" это, например, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, неопентил, н-гексил или н-гептил, предпочтительнее этил, и, прежде всего, метил.
"Галоид" это, в частности, хлор или бром, но может быть также фтор или йод.
Соли предлагаемых в изобретении соединений представляют собой, в первую очередь, применяемые в фармацевтической промышленности нетоксичные соли с неорганическими кислотами, такими как соляная, серная и фосфорная кислоты. В присутствии нескольких основных групп могут получаться моно- или полисоли.
Для выделения или очистки соединений могут быть использованы также непригодные для фармацевтики соли, например перхлораты. Для использования в качестве лекарств берутся только применяемые в фармацевтической промышленности нетоксичные соли.
В зависимости от структурных особенностей предлагаемые в изобретении соединения могут существовать в форме смеси изомеров или чистых изомеров. Если, например, R1 означает низший алкил, то соответствующие соединения формулы I могут иметь форму рацематов или чистых энантиомеров.
Предлагаемые в изобретении соединения обладают ценными, особенно в фармакологическом отношении, свойствами. В частности, они обнаруживают сильное специфическое ингибирующее действие на фермент S-аденозилметиониндекарбоксилазу (SAMDC). Известно, что SAMDC как ключевой фермент играет важную роль в синтезе полиаминов, характерном практически для всех клеток млекопитающих, включая человека. Под действием SAMDC регулируется концентрация полиамина в клетках. Ингибирование фермента SAMDC приводит к снижению концентрации полиаминов. Поскольку снижение концентрации фермента вызывает торможение роста клеток, прем препаратов, содержащих ингибирующие SAMDC-вещества, может "заморозить" рост эукариотических и прокариотических клеток или даже "убить" клетки или ингибировать механизм деления клеток.
Ингибирование фермента SAMDC можно определять, например, по методу Williams-Ashman и Schenone, Biochem. Biophys. Res. Commun. 46, 288 (1972). При этом путем измерения при разных концентрациях ингибирующего вещества определяют JC50-значение, то есть ту концентрацию ингибирующего вещества, при которой активность фрагмента SAMDC снизилась до половины контроля без ингибирующего вещества. Сравнительным соединением служил метилглиоксаль бис-гуанилгидразона (МГБГ), известны из уровня техник. Полученные данные приведены в таблице. Предлагаемые в изобретении соединения имеют минимальные значения JC50-0,005 мкМ.
Из этих примеров видно, что все указанные соединения имеют лучшие результаты ингибирования, чем сравнительное соединение МГБГ. Из этого можно сделать вывод, что, в общем, все соединения, полученные согласно изобретению, имеют лучшие результаты ингибирования, чем сравнительное соединение. Таким образом, способ получения новых соединений по изобретению представляет собой технический прогресс.
Исследованные до сих пор соединения формулы I в опытах на животных имеют значение токсичности от низкого до среднего. Эта классификация также подтверждается до сих пор в клеточных культурах.
Другое преимущество предлагаемых в изобретении соединений состоит в том, что они, обладая сильным ингибирующим действием на SAMDC, ограниченно ингибируют диаминооксидазу и совместимы с ней. Торможение диаминооксидазы по данным J.Jaenne и D.R.Morris, Biochem. 218, 974 (1984), является неблагоприятным явлением, так как может приводить к накапливанию путресцина и косвенному активированию SAMDC. Поэтому соединения формулы I используются, например, для лечения злокачественных и доброкачественных опухолей. Они способны вызывать регрессию опухоли, а также торможение процесса размножения клеток и роста клеток микрометастаз. Кроме того, они могут применяться, например, для лечения протозоинфекций, таких как трипаносомиаз, малярия и воспаление легких, вызванного Pneumocystis carinii.
В качестве селективных ингибиторов SAMDC могут быть использованы соединения формулы I сами по себе или в комбинации с другими фармакологически-активными веществами. Можно иметь в виду, например, комбинацию с (а) ингибиторами других ферментов в биосинтезе полиаминов, например, ингибиторами орнитин-декарбоксилазы, (б) ингибиторами протеинкиназы С, (в) ингибиторами тирозинпротеинкиназы, (г) цитокиназы, (д) отрицательными регуляторами роста, (е) ингибиторами ароматазы, (ж) антиэстрогенами или (з) классическими цитостатическими веществами.
В последующем более подробном описании метода а) символы А, R1 и R2 имеют значения, указанные в формуле I, если никаких других значений не приводится.
Метод (а).
Реакция конденсации протекает при известных уже условиях с образованием гидразонов. Реакция катализируется кислотой.
Промежуточные продукты формулы II получают путем обработки соединения формулы IV
Figure 00000004

сероводородом с преобразованием в соответствующий тиокарбоксамид [-С(= S)-NH2] Последний можно получать и другим способом, исходя из аналогичного карбоксамида [-С(=О)-NH2] путем реакции с реагентом Lawessoud [2,4-бис-(4-метоксифенил)-2,4-дитиоксо-1,3,2,4-дитиа- дифосфетаном]
Тиокарбоксамиды при взаимодействии, например, с низшим алкилйодидом или три-низшим алкилоксонийтетрафторборатом подвергаются S-алкилированю и превращаются в гидройодид имино-низший-алкилтиоэфира [C(= NH)-S-алкил-HJ] или тетрафторборат этого иминотиоэфира, которые при реакции с аммиаком легко превращаются в желаемые карбоксимидамиды формулы II (ср. S.Patai (изд.) Химия амидинов и имидатов, Wiley, Лондон, 1975, стр.303-304).
Другой вариант получения соединений формулы II состоит в том, что соединения формулы IV обрабатывают, например, этанолом и соляной кислотой в хлороформе или диэтиловом эфире с образованием соответствующего гидрохлорида иминоэтилового эфира. Последний при взаимодействии, например, с метанолом может преобразовываться в желаемый карбоксимидамид формулы II. Однако в некоторых случаях этот метод осуществить невозможно, ввиду стерического затруднения, обусловленного наличием групп А и R1.
Исходные соединения формулы IV сами по себе достаточно известны и получаются аналогично описанным ранее соединениям.
Соединения формулы IV можно, например, получать через внутримолекулярное ацилирование w-фенил-низших алкановых кислот формулы V
Figure 00000005
OH где w4 циано или его предшественник, и их производных, например, ангидридов или хлорангидридов кислот по методу Фриделя-Крафтса. В качестве катализаторов, в случае использования свободных кислот, могут использоваться, например, полифосфорная кислота, а также хлорангидридов и ангидридов кислот, например, AlCl3.
При этой реакции предпочтительно использовать соединения формулы V, где w4 не цианогруппа, а ее предшественник, например, галоид, в частности бром, или защищенная аминогруппа, например, ацетиламино. Тогда после стадии циклизации предшественник цианогруппы известным способом может преобразовываться в цианогруппу, например, если это-бром, при взаимодействии с цианидом меди (I), или, если ацетиламиногруппа отщеплением защитной ацетильной группы, диазотированием и взаимодействием с цианидом меди (I).
Соединения формулы IV можно получать, например, в процессе окисления, например, трехокисью хрома (CrO3), из соответствующих некарбонильных соединений формулы VI:
Figure 00000006
где w4 циано-группа или ее предшественник, имеющий указанное значение. В случае использования группы-предшественника, последняя в процессе окисления преобразуется в циано-группу по описанному методу.
Получение аминогуанидинов формулы III хорошо известно. Аминомочевины (полукарбазиды) получают, например, тем же методом, что и соответствующие простые мочевины.
Соединения, включая их соли, можно получать также в форме гидратов. Их кристаллы могут содержать, используемый для кристаллизации, растворитель.
Указанные реакции могут проводиться при известных условиях в присутствии или отсутствии растворителей и разбавителей, преимущественно таких, которые являются инертными в условиях реакции и растворяют исходные реагенты, в присутствии или отсутствии катализаторов, конденсируемых средств или нейтрализующих агентов, в зависимости от типа реакции и/или реакционных компонентов при повышенных, нормальных и пониженных температурах, например, в температурном диапазоне от -70 до 190оС, преимущественно от -20 до 150оС, например, при температуре кипения применяемого растворителя при атмосферном давлении или в закрытом сосуде под давлением и/или в атмосфере инертного газа, например, в атмосфере азота.
Возможно использование соединений формулы I в фармацевтических препаратах, содержащих их в качестве активного вещества. Особенно важны препараты энтерального, в частности, орального и парентерального применения. Препараты могут содержать одно активное вещество или еще носитель, что предпочтительно. Дозировка активного вещества зависит от стадии заболевания, его специфики, возраста, массы и индивидуального состояния больного, а также способа применения лекарства.
Фармацевтические препараты содержат от ≈0,1 до ≈95% активного вещества, причем одноразовые дозы содержат преимущественно от 1 до 90% а недозируемые формы соответственно от ≈0,1% до ≈20% Дозировочные формы, такие как драже, таблетки или капсулы, содержат от ≈1 до ≈500 мг активного вещества.
Фармацевтические препараты получают с помощью таких известных методов, как, например, смешивание, гранулирование, дражирование, растворение. Таким образом можно получать фармацевтические составы для орального применения, комбинируя активное веществ с одним или несколькими твердыми веществами-носителями. Полученная смесь гранулируется, и гранулят после добавления вспомогательных веществ перерабатывается в таблетки и драже.
В качестве веществ-носителей могут быть использованы наполнители, такие как сахар, например, лактоза, сахароза, маннит или сорбит, целлюлозные препараты и/или фосфаты кальция, например, трикальций-фосфат или кислый фосфат кальция, кроме того, связывающие средства, такие как крахмал самого различного происхождения (маисовый, пшеничный, рисовый или картофельный), метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон, и/или, по желанию, карбоксиметилкрахмал, поливинилпирролидон с поперечными сетчатыми структурами, альгиновая кислота ил ее соль, например, альгинат натрия.
Добавляемые вспомогательные вещества это, в первую очередь, средства, регулирующие поток и смазывание, например, кремневая кислота, тальк, стеариновая кислота или ее соли, такие как стеарат магния и кальция, и/или полиэтиленгликоль и его производные.
Зернышки драже заключают в подходящие, устойчивые в отношении желудочного сока, покрытия, используя для этой цели концентрированные растворы сахара, содержащие гуммиарабик, тальк поливинилпирролидон, полиэтиленглколь и/или двуокись титана, растворы лака в подходящих органических растворителях или смеси растворителей, а для получения устойчивых к желудочному соку покрытий растворы соответствующих целлюлозных препаратов, таких как фталат ацетилцеллюлозы и фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. В таблетки или зерна драже с покрытиями могут добавляться красители или пигменты, например, для идентификации или маркировки различных доз активного вещества.
Применяемые перорально фармацевтические составы представляют собой мягкие, закрытые желатиновые капсулы с использованием мягчителей, таких как глицерин или сорбит. Капсулы могут содержать активное вещество в форме гранулята, например, в смеси с наполнителями, такими как крахмал, связывающими веществами, например, тальком или стеаратом магния, а также стабилизаторами. В мягких капсулах активное вещество растворяется или суспендируется, главным образом, в подходящих жидких вспомогательных веществах, таких как жирные масла, парафиновое масло или жидкие полиэтиленгликоли, также с добавлением стаблизаторов.
Другие, применяемые через рот, лекарственные формы это приготовляемые обычным способом сиропы, содержащие активное вещество, например, в суспендированном виде в концентрации от 0,1 до 10% предпочтительнее порядка 1% или в этих пределах, которое вводится в виде однократной дозы при отмеривании 5-10 мл сиропа. Кроме того, широко используются порошкообразные или жидкие концентраты в различных средах, например, в молоке. Такие концентраты могут расфасовываться в виде однократных доз.
Фармацевтические препараты для ректального применения представляют собой свечи, изготовленные из комбинации активного вещества с суппозиторной основой. В качестве свечной (суппозиторной) массы используются, например, натуральные или синтетические триглицериды, парафиновые углеводороды, полиэтиленгликоли или высшие алканолы.
Для парентерального применения используются, в первую очередь, водные растворы активного вещества в растворимой в воде форме, например, водорастворимые соли, и ли суспензии для инъекций в воде, содержащие вещества повышенной вязкости, например, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, сорбит и/или декстран и иногда стабилизаторы.
При этом активное вещество вместе с вспомогательными средствами может существовать также в виде лиофилизата и перед парентеральным введением растворяться при добавлении подходящих растворителей.
Растворы для парентерального применения могут быть аналогичны растворам для внутривенного введения.
Фармпрепараты для лечения, включающие в качестве действующего начала соединения формулы I могут иметь терапевтическое и профилактическое применение. При этом при массе тела 70 кг ежедневная доза колеблется от 1 до 1000 мг, предпочтительно от 25 до 100 мг при оральном и от 2 до 50 мг при парентеральном применении.
Последующие примеры иллюстрируют изобретение; температуры приводятся в градусах Цельсия. Используемые сокращения: ДМФ=N,N-диметилформамид, эфир-диэтиловый эфир, МС (FAB)=масс-спектр ("бомбардировка тяжелыми атомами").
П р и м е р 1. 4-Амидино-1-инданон-2l-амидиногидразон-гидрохлорид.
Раствор 3,8 г (27,9 ммолей) бикарбоната аминогуанидина в 200 мл воды и 14,7 мл 2 н.соляной кислоты нагревают до 60оС при перемешивании в течение 30 мин разбавляют раствором 5,85 г (27,8 ммолей) гидрохлорида 4-аминодино-1-инданона в 200 мл метанола. Реакционную смесь кипятят в течение 24 ч до флегмы и после охлаждения выпаривают досуха. Остаток суспендируют в 50 мл этанола, фильтруют, промывают этанолом и эфиром. Получают указанное в заголовке соединение, содержащее 1 моль кристаллической воды, с т.пл. > 330оС; до 330оС не происходило разложения. МС (FAB):(M+H)+=231; 1Н ЯМР (D2O) δ=8,08 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,58 (t, 1H); 3,35 (m, 2H); 2,96 (m, 2H).
Исходные соединения получают следующим образом.
а) 4-Тиокарбамоил-1-инданон.
Раствор 12,1 г (77 ммолей) 4-циано-1-инданона [Coll.Czechoslov. Chem. Commun. 43, 3227 (1978)] в 200 мл пиридина и 10,6 мл (77 ммолей) триэтиламина насыщают при 40оС в течение 3 ч сероводородом и перемешивают при той же температуре еще 16 ч. После охлаждения реакционную смесь выпаривают досуха, и остаток разбавляют 300 мл воды. Выкристаллизовывающийся продукт желтого цвета отсасывают, промывают водой, высушивают и перекристаллизовывают из эфира уксусной кислоты. Получают соединение а) с точкой плавления 197оС (при разложении).
б) 4-Амидино-1-инданон-гидрохлорид.
Раствор 9,8 г (51,3 ммоля) 4-тиокарбамоил-1-инданона в 500 мл абсолютного метиленхлорида разбавляют при комнатной температуре в атмосфере аргона 10,8 г (54 ммоля) триэтилоксоний-тетрафторборатом. Через 16 ч к реакционному раствору добавляют смесь 4,2 г карбоната калия и 4,2 г воды. Затем смесь короткое время перемешивают, фильтруют и фильтрат промывают водой. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Полученный таким образом сырой этилтиоиминоэфир растворяют в 160 мл абсолютного этинола, разбавляют 3,3 г (60 ммолей) хлорида аммония и нагревают в течение 20 ч до флегмы. После охлаждения реакционную смесь выпаривают досуха. Соединение б) очищают хроматографией на 1000 мл Амберлита
Figure 00000007
(смола ЕR180) с использованием воды как вымывающего средства и перекристаллизовывают из смеси этанол/эфир. Точка плавления продукта 215-218оС (при разложении).
П р и м е р 2. 4-Амидино-1-инданон-2l-(N-гидроксиамидино)-гидразон- дигидрохлорид.
Раствор 316 мг (1,5 ммоля) 4-амидино-1-инданон-гидрохлорида (пример 1б) в 7 мл метанола разбавляют раствором 394 мг (1,5 ммоля) 1-амино-3-гидроксигуанидин-4-толуолсульфоната в 6 мл воды и 0,75 мл (1,5 ммоля) 2н.соляной кислоты. Затем смесь нагревают 2 ч до флегмы, перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, выпаривают и остаток очищают хроматографией (на фармацевтической колонке SR-28-100) на кизельгеле OPTY-UPC12 (в качестве элюента используют воду, 5-мл фракции, скорость прогона 27,5 мл/ч). Фракции 56-78 соединяют, выпаривают и остаток выкристаллизовывают из этанола. Получают указанное в заголовке соединение в виде воскообразных кристаллов. МС (FAB): (M+N)+=247; 1H ЯМР (D2O): δ=8,06 (d, 1H); 7,73 (d, 1H); 7,58 (t, 1H); 3,36 (m, 2H); 2,98 (m, 2H).
П р и м е р 3. 5-Амидино-1-тетралон-2l-амидиногидразон-дигидрохлорид.
Раствор 0,41 (3 ммоля) бикарбоната аминогуанидина в 31,5 мл 0,1 н. соляной кислоты разбавляют 0,675 г (3 ммоля) гидрохлоридом 5-амидино-1-тетралона и в течение 72 ч кипятят до флегмы. После охлаждения выпаривают досуха и перекристаллизовывают из смеси метанол/эфир указанное в заголовке соединение с точкой плавления > 330оС; до 330оС разложение не происходило. МС (FAB): (M+H)+= 245; 1H ЯМР (DMSO-d6): δ=11,3 (s, 1H); 9,5 (m, 4H); 8,65 (d, 1H); 7,92 (m, 3H); 7,52 (d, 1H); 7,46 (t, 1H); 2,7-2,85 (m, 4H); 1,9 (m, 4H).
Исходное соединение получают следующим образом.
а) 5-Циано-1-тетралон.
Раствор 1,0 г (4,4 ммоля) 5-бром-1-тетралона [J.Org. Chem. 49- 4226 (1984)] в 1,3 мл ДМФ разбавляют 0,41 г (4,5 ммоля) цианида меди (I) и перемешивают в течение 6 ч при 160оС. После этого реакционную смесь охлаждают до 80оС и добавляют раствор 1,6 г гексагидрата хлорида железа (III) в 2,5 мл воды и 0,44 мл концентрированной соляной кислоты. Перемешивают еще 45 мин, охлаждают, разбавляют смесь водой и экстрагируют толуолом. Органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Получают исходное соединение а) в виде желто-оранжевых кристаллов. ИК (СН2С2): 2220, 1690 см-1; 1Н ЯМР (CDCl3): δ= 8,26 (q, 1H); 7,91 (q, 1H); 7,43 (t, 1H); 3,21 (t, 2H); 2,72 (t, 2H); 2,23 (m, 2H).
б) 5-Тиокарбамоил-1-тетралон.
аналогично примеру 1а, 10,6 г (62 ммоля) 5-циано-1-тетралона в 200 мл пиридина и 8,6 мл триэтиламина обрабатывают сероводородом. В результате получают соединение б) в виде желтых кристаллов. Точка плавления вещества 200-205оС.
в) 5-Амидино-1-тетралон-гидрохлорид.
Аналогично примеру 1б, 8,6 г (42 ммоля) 5-тиокарбамоил-1-тетралона обрабатывают 8,8 г (44 ммоля) триэтилоксонийтетрафторбората и 2,6 г (49 ммолей) хлорида аммония. Получают указанное в заголовке соединение в), имеющее вид слегка розоватых кристаллов. МС (FAB):(M+H)+=189.
П р и м е р 4. 4-Амидино-2-метил-1-инданон-2l-амидиногидразон- дигидрохлорид.
Раствор 1,0 г (5,0 ммолей) 4-амидино-2-метил-1-инданон гидрохлорида перемешивают с 0,68 г (5,0 ммолями) бикарбоната амидиногуанидина в 10 мл 0,5 н. соляной кислоты в течение 120 ч при 25оС. Выкристаллизовавшийся продукт отсасывают, промывают небольшим количеством воды и высушивают. Получают указанное в заголовке соединение с точкой плавления > 330оС; до 330оС разложение не происходило. МС (FAB):(M+Н)+=245; 1H ЯМР (D2O): δ=7,95 (d, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,48 (t, 1H); 3,45 (m, 2H); 2,85 (d, 1H); 1,12 (d, 3H).
Исходные соединения получают описанным ниже способом.
а) 4-Тиокарбамоил-2-метил-1-инданон.
По аналогии с примером 1а, 11,1 г (65 ммолей) 4-циано-2-метил-1-инданона (см. патент США 3956363) в 200 мл пиридина и 9,7 мл триэтиламина обрабатывают сероводородом. После обработки получают соединение а) в виде желтых кристаллов с точкой плавления 195-198о (с разлож.); 1Н ЯМР (DMSO-d6): δ=9,81 (d, 1H); 7,71 (m, 2H); 7,48 (m, 1H); 3,48 (m, 1H); 2,81 (m, 2H); 1,23 (s, 3H); 1,19 (s, 3H).
б) 4-Амидино-2-метил-1-инданон-гидрохлорид.
По аналогии с примером 1б, 10,2 г (50 ммолей) исходного соединения а) обрабатывают 11,0 (55 ммолей) тетрафторбората триэтилоксония и 3,2 г (60 ммолей) хлорида аммония. Получают соединение б) в виде розовых кристаллов. Соединение вводят в дальнейшую реакцию.
П р и м е р 5. 4-Амидино-3-метил-1-инданон-2-амидиногидразон- дигидрохлорид.
Раствор 300 мг (1,3 ммоля) 4-амидино-3-метил-1-инданон-гидрохлорида в 6 мл воды разбавляют 300 мг (2,3 ммоля) бикарбоната аминогуанидина в 4 мл 0,5 н. соляной кислоты и перемешивают в течение 24 ч при 80оС. Реакционную смесь охлаждают, выпаривают и остаток очищают методом хроматографии на 180 мл Амберлита
Figure 00000008
(смола ER180) при использовании воды в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение перекристаллизовывают из смеси метанол/эфир. Точка плавления >330оС; до 330оС разложение не происходило. Rf=0,18 (кизельгель), метиленхлорид/метанол/концентрированный аммиак 5:3:1; МС (FAB):(M+Н)+=245; 1H ЯМР (D2O): δ=7,97 (d, 1H); 7,64 (d, 1H); 7,49 (t, 1H); 3,86 (m, 1H); 3,17 (q, 1H); 2,49 (d, 1H); 1,24 (d, 3H).
Исходные соединения получают следующим образом.
а) 4-Циано-3-метилинданон.
Смесь 2,6 г (11,5 ммолей) 4-бром-3-метил-1-инданона [J.Org.Chem. 22, 1019 (1957)] и 1,14 г (12,7 ммолей) цианида меди (I) в 2,5 мл ДМФ перемешивают в течение 6 ч при 170оС. После этого реакционную смесь охлаждают до 100оС и последовательно разбавляют 50 мл толуола и раствором 4,5 г (16,5 ммолей) гексагидрата хлорида железа в 7 мл воды и 1,7 мл концентрированного раствора соляной кислоты. Перемешивают в течение 20 мин при 70оС, затем охлаждают и разбавляют смесь толуолом и водой. Органическую фазу отделяют, промывают водой, полунасыщенным раствором кислого карбоната натрия и еще раз водой, просушивают и выпаривают. Остаток перегоняют при 100-120о/0,05 мбар в трубке с паровым расширением. Получают продукт, соответствующий исходному а) с точкой плавления 109-111оС; ИК (СН2Сl2): 2220, 1710 см-1, 1Н ЯМР (CDCl3, d6): δ=7,92 (m, 2H); 7,52 (t, 1H); 3,73 (m, 1H); 3,03 (q, 1H); 2,40 (q, 1H); 1,55 (d, 3H).
б) 4-Тиокарбамоил-3-метилинданон.
По аналогии с примером 1а, 1,45 г (8,47 ммолей) исходного соединения а) в 25 мл пиридина и 1,2 мл триэтиламина обрабатывают сероводородом. Получают соединение б) в виде бледно-желтых кристаллов с точкой плавления 198-200о; 1Н ЯМР (DMSO-d6): δ=9,78 (s, 1H); 7,65 (m, 2H); 7,46 (m, 1H); 3,98 (m, 1H); 2,95 (q, 1H); 1,25 (d, 3H).
d) 4-Амидино-3-метил-1-инданон-гидрохлорид.
По аналогии с примером 1б, 0,96 г (4,68 ммоля) исходного соединения б) обрабатывают 1,0 г (4,93 ммоля) тетрафторбората триэтилоксония и 0,3 (6 ммолей) хлорида аммония. Получают соединение в) в виде бежевых кристаллов. 1Н ЯМР 9DMSO-d6): δ= 9,59 (s, 4H); 7,65 (m, 2H); 7,46 (m, 1H); 3,98 (m, 1H); 2,95 (q, 1H); 2,26 (q, 1H); 1,25 (d, 3H).
П р и м е р 6. 4-Амидино-2-этил-1-инданон-2''-амидиногидразон-дигидрохлорид.
3-(2-Бромфенил)-2-этилпропионовую кислоту (патент Германии 2733868) подвергают циклизации с полифосфорной кислотой с образованием соответствующего 1-инданона и, по аналогии с примером 3, превращают в указанное в заголовке соединение. Т.пл. > 250оС; 1Н ЯМР (D2O): δ=7,95 (d, 1H); 7,68 (d, 1H); 7,48 (t, 1H); 3,34 (m, 2H); 2,98 (d, 1H); 1,25-1,75 (bm, 2H); 0,84 (t, 3H).
П р и м е р 7. 4-Амидино-2-н-бутил-1-инданон-2l-амидиногидразон-дигидрохло- рид.
3-(2-Бромфенил)-2-н-бутилпропионо- вую кислоту (Германский патент 2733868) подвергают циклизации при нагревании с полифосфорной кислотой с образованием соответствующего Г-инданона и, по аналогии с примером 3, превращают в указанное в заголовке соединение, т.пл. 220-223оС (разл.); 1Н ЯМР (DMSO/D2O): δ= 8,19 (d, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,52 (t, 1H); 3,38 (m, 2H); 2,90 (d, 1H); 1,08-1,65 (bm, 2H); 0,76 (t, 3H).
П р и м е р 8. Фармацевтические препараты.
а) Капсулы, содержащее 0,25 г активного вещества, например, одно из соединений примеров 1-22 получают следующим образом. Состав (для 550 капсул), г Активное вещество 1250 Тальк 180 Пшеничный крахмал 120 Стеарат магния 80 Лактоза 20
Порошкообразные вещества просеивают через сито с размером отверстий 0,6 мм и смешивают. Порции смеси по 0,33 г с помощью специальной машины для капсулирования заключают в желатиновые капсулы.
б) Изготавливают 10000 таблеток, содержащих по 5 мг активного вещества, например, соединений, полученных в соответствии с примерами 1-8. Состав, г Активное вещество 50,000 Молочный сахар 2535,00 Маисовый крахмал 125,00 Полиэтиленгликоль 150,00 Стеарат магния 40,00 Стерильная вода по потреб-
ности q/s
Метод приготовления таблеток.
Все порошкообразные компоненты просеивают через сито с размером отверстий 0,6 мм. Затем активное вещество, молочный сахар, стеарат магния и половинное количество крахмала смешивают в миксере. Вторую половину крахмала суспендируют в 65 мл воды и полученную суспензию добавляют к кипящему раствору полиэтиленгликоля в 260 мл воды. Образующуюся пасту вводят в порошкообразную смесь и при добавлении воды гранулируют. Гранулят высушивают в течение ночи при 35оС, пропускают через сито с размером отверстий 1,2 мм и прессуют в таблетки с нанесенными бороздками для разделения на две половинки.

Claims (2)

1. Способ получения производных гидразона общей формулы I
Figure 00000009

где А прямая связь или CH2-;
R1 водород, низший алкил;
R2 водород, гидрокси;
или их солей неоганических кислот, отличающийся тем, что соединение общей формулы II
Figure 00000010

где R1 и А имеют указанные значения,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III
Figure 00000011

где R2 имеет указанное значение
и процесс ведут в присутствии неорганической кислоты.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что для получения 4-амидино-1-инданон-2-амидиногидразона или его фармацевтически приемлемой соли неорганической кислоты в качестве исходного соединения общей формулы II используют 4-амидино-1-инданон, а в качестве исходного соединения общей формулы III используют 2-амидиногуанидин.
SU914895338A 1990-05-07 1991-05-06 Способ получения производных гидразона или их солей неорганических кислот RU2057748C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1538/90 1990-05-07
CH153890 1990-05-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2057748C1 true RU2057748C1 (ru) 1996-04-10

Family

ID=4212764

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU914895338A RU2057748C1 (ru) 1990-05-07 1991-05-06 Способ получения производных гидразона или их солей неорганических кислот
RU9292004359A RU2066311C1 (ru) 1990-05-07 1992-10-23 Амидиногидразонпроизводные или их кислотно-аддитивные соли и средство, обладающее ингибирующим действием на фермент samdc

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU9292004359A RU2066311C1 (ru) 1990-05-07 1992-10-23 Амидиногидразонпроизводные или их кислотно-аддитивные соли и средство, обладающее ингибирующим действием на фермент samdc

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0456133B1 (ru)
JP (1) JP2565602B2 (ru)
KR (1) KR100203234B1 (ru)
AT (1) ATE119878T1 (ru)
AU (1) AU645799B2 (ru)
CA (1) CA2041832C (ru)
CY (1) CY2080B1 (ru)
CZ (1) CZ279340B6 (ru)
DE (1) DE59104930D1 (ru)
DK (1) DK0456133T3 (ru)
ES (1) ES2069768T3 (ru)
FI (1) FI107916B (ru)
GR (1) GR3015574T3 (ru)
HU (1) HU218221B (ru)
ID (1) ID1040B (ru)
IE (1) IE66157B1 (ru)
IL (1) IL98008A (ru)
NO (1) NO175097C (ru)
NZ (1) NZ238033A (ru)
PT (1) PT97571B (ru)
RU (2) RU2057748C1 (ru)
SA (1) SA91120283B1 (ru)
SK (1) SK279136B6 (ru)
TW (1) TW202428B (ru)
ZA (1) ZA913391B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5395855A (en) * 1990-05-07 1995-03-07 Ciba-Geigy Corporation Hydrazones
RU2081108C1 (ru) * 1991-10-16 1997-06-10 Циба-Гейги АГ Аддитивные соли кислот с основанием и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью
DE69301494T2 (de) * 1992-04-03 1996-10-17 Innothera Lab Sa Indan-1,3-Dion und Indan-1,2,3-Trionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihrer therapeutische Verwendung
ES2103166B1 (es) * 1992-08-26 1998-04-01 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la obtencion de amidinohidrazonas biciclicas.
FR2710639B1 (fr) * 1993-10-01 1995-12-22 Innothera Lab Sa Dérivés d'indane cétoniques, leur procédé d'obtention, leur application thérapeutique.
DE69633557T2 (de) * 1995-01-26 2005-10-13 Novartis Ag Imdazol-derivate, deren herstellung und deren verwendung als s-adenosylmethionin decarboxylase (=samdc) inhibitoren
EP1408028A1 (en) * 2002-10-09 2004-04-14 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) S-adenosyl methionine decarboxylase inhibition for the treatment of a herpes simplex virus infection
EP1834669A1 (en) * 2006-03-15 2007-09-19 Heinrich-Pette-Institut Use of specific hydrazone compounds for the treatment of viral infections
EP1884515A1 (en) 2006-07-31 2008-02-06 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted indanyl sulfonamide compounds, their preparation and use as medicaments
CN102627593A (zh) * 2012-02-23 2012-08-08 河南师范大学 具有抗癌活性的1，4-二羟基-2-甲酰基-9，10蒽醌缩氨硫脲新化合物及制备方法
US10544093B2 (en) * 2014-07-02 2020-01-28 Inflectis Bioscience O-alkyl-benzylideneguanidine derivatives and therapeutic use for the treatment of disorders associated an accumulation of misfolded proteins

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7407469A (nl) * 1974-06-01 1975-12-03 Akzo Nv Nieuwe amidinohydrazonverbindingen.
DE3416695A1 (de) * 1984-05-05 1985-11-07 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Amidinohydrazone von tetralin-, chromon-, thiochromon- und tretrahydrochinolin-derivaten, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
HUT58695A (en) * 1988-12-27 1992-03-30 Du Pont Process for producing substituted semicarbazone derivatives and artropodicide compositions containing them as active components

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Freedlander B.L., French F.A. Cancer Res 18, 360 - 363. *

Also Published As

Publication number Publication date
HUT57183A (en) 1991-11-28
ES2069768T3 (es) 1995-05-16
ATE119878T1 (de) 1995-04-15
SK279136B6 (sk) 1998-07-08
RU2066311C1 (ru) 1996-09-10
HK1000919A1 (en) 1998-05-08
NO911777L (no) 1991-11-08
CA2041832C (en) 2002-09-17
NO911777D0 (no) 1991-05-06
ID1040B (id) 1996-10-25
NO175097B (no) 1994-05-24
IL98008A (en) 1996-08-04
PT97571B (pt) 1999-04-30
IL98008A0 (en) 1992-06-21
JP2565602B2 (ja) 1996-12-18
FI912164A0 (fi) 1991-05-03
CY2080B1 (en) 1998-10-16
NZ238033A (en) 1993-01-27
CS131791A3 (en) 1992-03-18
JPH04225946A (ja) 1992-08-14
EP0456133B1 (de) 1995-03-15
CA2041832A1 (en) 1991-11-08
KR910019964A (ko) 1991-12-19
FI912164L (fi) 1991-11-08
DK0456133T3 (da) 1995-05-22
IE911530A1 (en) 1991-11-20
EP0456133A1 (de) 1991-11-13
DE59104930D1 (de) 1995-04-20
FI107916B (fi) 2001-10-31
PT97571A (pt) 1992-01-31
SA91120283B1 (ar) 2005-12-17
AU7596791A (en) 1991-11-07
AU645799B2 (en) 1994-01-27
HU218221B (hu) 2000-06-28
TW202428B (ru) 1993-03-21
IE66157B1 (en) 1995-12-13
CZ279340B6 (cs) 1995-04-12
ZA913391B (en) 1991-12-24
GR3015574T3 (en) 1995-06-30
NO175097C (no) 1994-08-31
KR100203234B1 (ko) 1999-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2664241B2 (ja) アリールヒドラゾン
US5064832A (en) Biaryl compounds
RU2057748C1 (ru) Способ получения производных гидразона или их солей неорганических кислот
AU653024B2 (en) Substituted diaminophthalimides and analogues
US5663336A (en) Substituted diaminophthalimides and analogues
HU207843B (en) Process for producing diurea derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5238941A (en) Arylhydrazones and pharmaceutical compositions thereof
RU2081108C1 (ru) Аддитивные соли кислот с основанием и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью
EP0116628B1 (en) 1-acyl-3-pyridylmethylguanidines and their use as antihypertensive agents
US4707498A (en) Fluorinated diaminoalkyne derivatives
US3758546A (en) Methoxy amine derivatives and process for preparing them
US5118697A (en) Cyclic beta-ketoamide ACAT inhibitors
JPH0251422B2 (ru)
JPH04312576A (ja) ビピリジル
KR20030019190A (ko) 2-(4-알킬-1-피페라지닐)-벤즈알데하이드 및 -벤질리데닐화합물의 제조 방법
HK1000919B (en) Hydrazones
JPS6134428B2 (ru)
HK1011353A1 (en) Diaminocyclobutene-3,4-diones as smooth muscle relaxants
HK1011353B (en) Diaminocyclobutene-3,4-diones as smooth muscle relaxants